Cytostatyki to leki spowalniające proces podziału komórek. Utrzymanie życiowej aktywności organizmu opiera się na zdolności jego komórek do podziału, podczas gdy nowe komórki zastępują stare, a stare odpowiednio obumierają. Szybkość tego procesu jest determinowana biologicznie w taki sposób, aby w organizmie utrzymywana była ścisła równowaga komórek, przy czym warto zauważyć, że w każdym narządzie proces metaboliczny przebiega z inną szybkością.

Ale czasami tempo podziału komórek staje się zbyt wysokie, stare komórki nie mają czasu na śmierć. W ten sposób dochodzi do powstawania nowotworów, innymi słowy guzów. To właśnie w tym momencie się staje aktualna kwestia, o cytostatykach - czym są i jak mogą pomóc w leczeniu raka. Aby odpowiedzieć na to pytanie, należy wziąć pod uwagę wszystkie aspekty tej grupy leków.

Cytostatyki i onkologia

Najczęściej w praktyce lekarskiej zastosowanie cytostatyków występuje w onkologii w celu spowolnienia wzrostu guza. Czas wpływa na wszystkie komórki ciała, więc spowolnienie metabolizmu występuje we wszystkich tkankach. Ale tylko w nowotwory złośliwe działanie cytostatyków jest wyrażone w całości, spowalniając tempo postępu onkologii.

Cytostatyki i procesy autoimmunologiczne

Cytostatyki są również stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych, gdy w wyniku aktywności patologicznej układ odpornościowy Przeciwciała nie niszczą antygenów, które dostają się do organizmu, ale komórki własnych tkanek. Cytostatyki wpływają na szpik kostny, zmniejszając aktywność układu odpornościowego, w wyniku czego choroba ma szansę przejść do remisji.

Dlatego cytostatyki stosuje się w następujących chorobach:

• złośliwy guzy onkologiczne we wczesnych stadiach;
• chłoniak;
• białaczka;
• toczeń rumieniowaty układowy;
• artretyzm;
• zapalenie naczyń;
• Zespół Sjogrena;
• twardzina skóry

Po rozważeniu wskazań do przyjmowania leku i mechanizmu jego działania na organizm staje się jasne, jak działają cytostatyki, czym są iw jakich przypadkach należy je stosować.

Rodzaje cytostatyków

Cytostatyki, których lista znajduje się poniżej, nie ograniczają się do tych kategorii, ale zwyczajowo wyróżnia się te 6 kategorii leków.

1. Cytostatyki alkilujące - leki mające zdolność uszkadzania DNA komórek charakteryzujących się dużą szybkością podziałów. Pomimo wysoki stopień skuteczność, leki są trudne do tolerowania przez pacjentów, wśród konsekwencji przebiegu leczenia często występują patologie wątroby i nerek jako głównych układów filtracyjnych organizmu. Do takich funduszy należą:

• chloroetyloaminy;
• pochodne nitromocznika;
• siarczany alkilowe;
• etylenoiminy.

2. Alkaloidy cytostatyczne pochodzenia roślinnego- narkotyki podobna akcja, ale o naturalnym składzie:

• taksany;
• alkaloidy barwinka;
• podofilotoksyny.

3. Antymetabolity cytostatyczne - leki hamujące substancje biorące udział w procesie powstawania guza, hamując tym samym jego wzrost:

• antagoniści kwas foliowy;
• antagoniści puryny;
• antagoniści pirymidyny.

4. Cytostatyki-antybiotyki - środki przeciwdrobnoustrojowe o działaniu przeciwnowotworowym:

• antracykliny.

5. Hormony cytostatyczne - leki przeciwnowotworowe, które zmniejszają produkcję niektórych hormonów.

• progestyny;
• antyestrogen;
• estrogeny;
• antyandrogeny;
• inhibitory aromatazy.

6. Przeciwciała monoklonalne- sztucznie stworzone przeciwciała, identyczne z prawdziwymi, skierowane przeciwko określonym komórkom, m.in ta sprawa- guzy.

Przygotowania

Cytostatyki, których lista leków jest przedstawiona poniżej, są przepisywane wyłącznie na receptę i są przyjmowane wyłącznie pod ścisłymi wskazaniami:

• „cyklofosfamid”;
• „Tamoksyfen”;
• „flutamid”;
• „sulfasalazyna”;
• „Chlorambucyl”;
• „Azatiopryna”;
• „Temozolomid”;
• „hydroksychlorochina”;
• „metotreksat”.

Lista leków, które mieszczą się w definicji „cytostatyków” jest bardzo szeroka, ale to właśnie te leki są najczęściej przepisywane przez lekarzy. Leki są bardzo starannie dobierane indywidualnie do pacjenta, podczas gdy lekarz wyjaśnia pacjentowi jakie skutki uboczne powodują cytostatyki, czym są i czy można ich uniknąć.

Skutki uboczne

Proces diagnostyczny powinien potwierdzić, że dana osoba ma poważną chorobę, do leczenia której wymagane są cytostatyki. Skutki uboczne tych leków są bardzo wyraźne, są nie tylko trudne do tolerowania przez pacjentów, ale także stanowią zagrożenie dla zdrowia ludzkiego. Innymi słowy, przyjmowanie cytostatyków zawsze wiąże się z kolosalnym ryzykiem, ale w onkologii i chorobach autoimmunologicznych ryzyko nieleczenia jest większe niż ryzyko ewentualnych skutków ubocznych leku.

Głównym skutkiem ubocznym cytostatyków jest ich negatywne działanie na szpik kostny, a więc na cały układ krwiotwórczy. Na długotrwałe użytkowanie, co jest zwykle wymagane w terapii nowotwory onkologiczne, a przy procesach autoimmunologicznych możliwy jest nawet rozwój białaczki.

Ale nawet w przypadku, gdy można uniknąć raka krwi, zmiany w składzie krwi nieuchronnie wpłyną na pracę wszystkich układów. Jeśli lepkość krwi wzrasta, nerki cierpią, ponieważ na błony kłębuszków kładzie się duży ładunek, w wyniku czego mogą zostać uszkodzone.

Przyjmując cytostatyki należy być przygotowanym na trwałe Czuję się niedobrze. Pacjenci, którzy przeszli kurację lekami z tej grupy, stale zauważają uczucie osłabienia, senności i niemożności skupienia się na zadaniu. Typowe skargi obejmują ból głowy, który jest stale obecny i trudny do wyeliminowania za pomocą środków przeciwbólowych.

Kobiety w okresie leczenia zwykle doświadczają naruszeń cykl miesiączkowy i niemożność poczęcia dziecka.

Zaburzenia układ trawienny objawiać się nudnościami i biegunką. Często powoduje to naturalną chęć człowieka do ograniczenia diety i zmniejszenia ilości spożywanego pokarmu, co z kolei prowadzi do anoreksji.

nie jest niebezpieczny dla zdrowia, ale nieprzyjemna konsekwencja przyjmowanie cytostatyków to wypadanie włosów na głowie i ciele. Po zatrzymaniu kursu z reguły wznawia się wzrost włosów.

Na tej podstawie można podkreślić, że odpowiedź na pytanie o cytostatyki – co to jest, zawiera informacje nie tylko o korzyściach tego typu narkotyków, ale także o dużym zagrożeniu dla zdrowia i samopoczucia podczas ich stosowania.

Zasady przyjmowania cytostatyków

Ważne jest, aby zrozumieć, że cytostatyk ma bezpośredni wpływ na aktywność układu odpornościowego, hamując go. Dlatego w trakcie osoba staje się podatna na wszelkie infekcje.

Aby zapobiec zakażeniu należy zachować wszelkie środki bezpieczeństwa: nie pojawiać się w zatłoczonych miejscach, nosić bandaż z gazy ochronnej oraz stosować fundusze lokalne ochrona antywirusowa ( maść oksolinowa), unikaj hipotermii. Jeśli infekcja infekcja drog oddechowych Jeśli jednak tak się stanie, należy natychmiast udać się do lekarza.

Jak ograniczyć skutki uboczne?

Współczesna medycyna pozwala zminimalizować nasilenie działań niepożądanych występujących podczas przyjmowania cytostatyków. Specjalne preparaty blokując odruch wymiotny w mózgu, umożliwiają zachowanie prawidłowego stanu zdrowia i sprawności podczas leczenia.

Z reguły tabletkę przyjmuje się wcześnie rano, po czym zaleca się zwiększenie schemat picia do 2 litrów wody dziennie. Cytostatyki są wydalane głównie przez nerki, więc ich cząsteczki mogą osadzać się w tkankach Pęcherz moczowy mający działanie drażniące. Spożywanie dużej ilości płynów oraz częste opróżnianie pęcherza umożliwia zmniejszenie nasilenia działań niepożądanych cytostatyków poprzez pęcherz moczowy. Szczególnie ważne jest dokładne opróżnienie pęcherza przed pójściem spać.

Badania w trakcie leczenia

Przyjmowanie cytostatyków wymaga regularnego badania organizmu. Przynajmniej raz w miesiącu pacjent powinien wykonać badania wykazujące wydolność nerek, wątroby, układu krwiotwórczego:

• kliniczne badanie krwi;
• biochemiczne badanie krwi na poziom kreatyniny, ALT i AST;
• pełna analiza moczu;
• wskaźnik CRP.

Znając zatem wszystkie istotne informacje o tym, dlaczego cytostatyki są potrzebne, czym są, jakie są rodzaje leków i jak prawidłowo je przyjmować, można liczyć na korzystne rokowanie w leczeniu chorób onkologicznych i autoimmunologicznych.

Cytostatyki(od cyto… i gr. statikós – zdolny do zatrzymania, zatrzymania), różne w struktura chemiczna substancje lecznicze blokowanie podziałów komórkowych. Mechanizmy tłumienia niektórych etapów podział komórek te leki są różne. Zatem czynniki alkilujące oddziałują bezpośrednio z DNA; antymetabolity hamują metabolizm w komórce, konkurując z normalnymi metabolitami prekursorowymi kwasy nukleinowe. Niektóre antybiotyki przeciwnowotworowe blokują syntezę kwasów nukleinowych, a alkaloidy roślinne blokują segregację chromosomów podczas podziału komórki. Efekt końcowy działania cytostatyków – selektywna supresja dzielących się komórek – jest pod wieloma względami podobny do efektu biologicznego promieniowania jonizującego, chociaż mechanizmy ich cytostatycznego działania są odmienne. Wiele środków cytostatycznych jest zdolnych głównie do hamowania wzrost guza lub hamować reprodukcję normalne komórki niektóre tkaniny.

Zdolność cytostatyków do hamowania rozmnażania się komórek wykorzystywana jest przede wszystkim w chemioterapii nowotworów złośliwych (leki przeciwnowotworowe). Ponieważ nowotwory złośliwe zawierają zestawy różne komórki(przy nierównych szybkościach reprodukcji, cechach metabolicznych), często przeprowadza się równoczesne leczenie kilkoma środkami cytostatycznymi, co zapobiega nawrotom nowotworu, co jest spowodowane rozmnażaniem się komórek opornych na dany lek. Zastosowanie kombinacji leków cytostatycznych umożliwiło wydłużenie oczekiwanej długości życia (do przypadków praktycznego wyzdrowienia) u pacjentów z limfogranulomatozą, ostrą białaczką limfoblastyczną u dzieci, nabłoniakiem kosmówkowym i niektórymi innymi rodzajami nowotworów.

Niektóre leki cytostatyczne stosowane są jako leki immunosupresyjne – w celu zahamowania reakcji immunologicznych w chorobach autoimmunologicznych spowodowanych pojawieniem się przeciwciał przeciwko tkankom własnym organizmu oraz w przeszczepach narządów (Transplantacja), gdy konieczne jest zahamowanie produkcji przeciwciał skierowanych do tkanek przeszczepiony organ. To działanie cytostatyków wynika z zatrzymania podziału odpowiednich (tzw. immunokompetentnych) komórek limfatycznych. Narażenie na duże dawki cytostatyków prowadzi do tzw. choroby cytostatycznej, która charakteryzuje się zahamowaniem hematopoezy, zmianami chorobowymi przewód pokarmowy, komórki skóry, wątroba. To ogranicza dawki terapeutyczneśrodki cytostatyczne, zwłaszcza w leczeniu nowotworów.

Wszystkie leki przeciwnowotworowe według mechanizmu działania, struktura chemiczna a źródło odbioru można podzielić na związki alkilujące, antymetabolity, antybiotyki przeciwnowotworowe, preparaty ziołowe, enzymy oraz grupę różnych leków (tabela 9.5).

Tabela 9.5. Klasyfikacja leków przeciwnowotworowych (WHO).

Leki alkilujące

Podstawą działania biologicznego całej grupy (Tabela 9.6) jest reakcja - związanie grupy alkilowej (metylowej) cytostatyka z grupami nukleofilowymi DNA i białek, a następnie przerwanie łańcuchów polinukleotydowych.

Alkilowanie cząsteczek DNA, tworzenie wiązań krzyżowych i pęknięć prowadzi do zakłócenia ich funkcji w procesach replikacji i transkrypcji, a ostatecznie do niezrównoważonego wzrostu i śmierci komórek nowotworowych. Bez wyjątku wszystkie środki alkilujące są powszechnymi truciznami dla komórki, z przewagą efektu nieselektywnego względem fazy.

Mają one szczególnie wyraźny wpływ uszkadzający na szybko dzielące się komórki. Większość środków alkilujących dobrze wchłania się w przewodzie pokarmowym, jednak ze względu na silne miejscowe działanie drażniące wiele z nich podaje się dożylnie.

Pomimo ogólny mechanizm działania, większość leków z tej grupy różni się od siebie spektrum działania na nowotwory, a także skutkami ubocznymi, chociaż wszystkie hamują hematopoezę, a w dłuższej perspektywie i przy długotrwałym stosowaniu wiele z nich może powodować guzy wtórne.

Do związków alkilujących należy również prospidyna, która zmniejsza przepuszczalność jonów błon plazmatycznych i zmienia aktywność enzymów związanych z błoną. Uważa się, że o selektywności jego działania decydują różnice w budowie i funkcjach błon plazmatycznych komórek nowotworowych i prawidłowych.

Preparaty z grupy nitrozomoczników są również czynnikami alkilującymi, które wiążą zasady DNA i fosforany, prowadząc do pęknięć i usieciowania jego cząsteczki w komórkach nowotworowych i prawidłowych. Ze względu na dużą rozpuszczalność w tłuszczach pochodne nitrozomocznika przenikają przez barierę krew-mózg, co powoduje ich szerokie zastosowanie w leczeniu pierwotnych i przerzutowych złośliwych guzów mózgu.

Leki mają dość szerokie spektrum działania, ale także wysoką toksyczność. Wśród pochodnych III generacja otrzymano nowe wysoce aktywne, ale mniej toksyczne związki. Wśród nich najciekawsza jest fotemustyna (mustoforan), która charakteryzuje się dużą szybkością przenikania do wnętrza komórki oraz przez barierę krew-mózg.

Fotemustyna jest najskuteczniejsza w przypadku rozsianego czerniaka, a w szczególności jego przerzutów do mózgu, z guzy pierwotne mózgu (glejaki) i ich nawroty po operacjach i/lub radioterapii.

Antymetabolity to strukturalne analogi „naturalnych” składników (metabolitów) kwasów nukleinowych (analogi puryn i pirymidyn). Wchodząc w relacje konkurencyjne z normalnymi metabolitami, zaburzają syntezę DNA i RNA. Wiele metabolitów ma specyficzność względem fazy S i albo hamuje enzymy syntezy kwasu nukleinowego, albo zaburza strukturę DNA po wstawieniu analogu.

Spośród antymetabolitów pirymidyny najczęściej stosowany jest analog tyminy. 5-fluorouracyl (5FU). Inny lek z tej grupy, ftorafur, uważany jest za formę transportu 5FU. W przeciwieństwie do 5FU, ftorafur pozostaje dłużej w organizmie, jest mniej toksyczny i lepiej rozpuszcza się w lipidach. dlatego przenika przez barierę krew-mózg i jest stosowany w guzach mózgu.

Antymetabolity pirymidyny są szeroko stosowane w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego i piersi. Wśród analogów antyenzymu pirymidyny najbardziej znana jest cytarabina (cytosar), której docelowym enzymem jest polimeraza DNA, dlatego wrażliwość komórek na cytarabinę jest największa w fazie S (blokuje przejście z fazy G1 do fazy S i powoduje ostrą S- faza śmierci komórki).

Cytarabina w małych dawkach powoduje jedynie chwilową blokadę syntezy DNA w komórkach fazy S, co umożliwia jej zastosowanie w takich dawkach do „synchronizowania” komórek nowotworowych i zwiększania ich wrażliwości na inne leki cyklozależne.

Jest prawdopodobne, że zdolność cytarabiny do stymulacji apoptozy w komórkach złośliwych jest realizowana właśnie przy niewielkich uszkodzeniach DNA. Spośród antymetabolitów pirymidynowych za najbardziej obiecujący uważa się gemcytabinę (Gemzar), która skuteczniej niż inne hamuje syntezę DNA.

Antymetabolity puryn obejmują 6-merkaptopurynę. Różni się od naturalnych metabolitów tym, że atom tlenu w nim jest zastąpiony siarką. Lek ten hamuje de novo syntezę puryn w guzach, a także wchodzi w skład kwasów nukleinowych i zaburza ich funkcję, co prowadzi do śmierci komórek nowotworowych.

Główna wada ten antymetabolit - zdolność do powodowania rozwoju lekooporności komórek nowotworowych podczas powtarzanych cykli leczenia. Z grupy antymetabolitów purynowych do praktyki klinicznej wprowadzono trzy nowe leki: fludarabinę, kladrybinę i pentostatynę. Fludarabina hamuje syntezę DNA i przede wszystkim uszkadza komórki między fazą G1 a G.

Kladrybina jest antymetabolitem adenozyny wchodzącym w skład DNA, co prowadzi do pęknięć w jego niciach. Zasadniczo komórki w fazie S umierają, ale komórki, które się nie dzielą, również ulegają uszkodzeniu. Pentostatyna prowadzi do gromadzenia się w komórce metabolitów adenozyny, które hamują syntezę DNA. Oba te leki wykazały wysoka aktywność z chłoniakami nieziarniczymi, białaczkami.

DO aktywne leki o antymetabolitowym mechanizmie działania jest hydroksymocznik (hydrea) – silny inhibitor syntezy DNA. Szybka odwracalność działania tego leku decyduje o jego stosunkowo niskiej toksyczności i czyni go dobrym synchronizatorem podziałów komórkowych, co umożliwia zastosowanie hydroksymocznika jako radiosensybilizatora w wielu guzach litych.

Do prawidłowego wzrostu komórek niezbędny jest kwas foliowy, który bierze udział w syntezie puryn i pirymidyn, a ostatecznie kwasów nukleinowych. Spośród antagonistów kwasu foliowego najczęściej stosowany jest metotreksat, który hamuje syntezę kwasu foliowego, który zaburza tworzenie puryn i tymidyny, a tym samym zaburza syntezę DNA.

Metotreksat jako antagonista kwasu foliowego jest typowym antymetabolitem. Spośród nowych antyfolanów można wymienić edatreksat, trimetreksat i pirytreksym.

Pojawił się w klasie antymetabolitów nowy inhibitor puryny i tymidyna - raltitreksid (tomudex) Tomudex, w przeciwieństwie do 5FU i metotreksatu. jest szybko wydalany przez nerki i przewód pokarmowy i nie ma efektu kumulacyjnego.

Pod względem działania terapeutycznego Tomudex jest pod tym względem zbliżony do połączenia 5FU z jego biochemicznym modulatorem leukoworyną, ale ma mniejszą toksyczność. Lek okazał się skuteczny u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Pod tym względem można to przypisać lekom pierwszego rzutu w tej lokalizacji.

alkaloidy roślinne

Preparaty ziołowe od dawna są włączone do praktyki leczenia chorób nowotworowych. Najbardziej znane alkaloidy barwinka znajdują się w barwinku różanym. Winkaalkapoidy (winblastyna, winkrystyna) różnią się nieznacznie budową chemiczną, podobnym mechanizmem działania, ale różnią się spektrum działania przeciwnowotworowego, a zwłaszcza skutkami ubocznymi.

Mechanizm ich działania sprowadza się do denaturacji tubuliny, białka mikrotubul wrzeciona podziału mitotycznego, co prowadzi do zatrzymania cykl komórkowy w mitozie (trucizny mitotyczne). Navelbine (winorelbina) to nowy alkaloid barwinka o działaniu hamującym tubulinę. Ograniczającą toksycznością leku jest neutropenia. Jednocześnie jest mniej neurotoksyczny niż inne alkaloidy barwinka, co pozwala na dłuższe podawanie go w większych dawkach.

Do preparatów ziołowych zaliczana jest także podofiplina (mieszanina substancji z korzeni podophyllum tarczycy), która wcześniej była stosowana miejscowo w brodawczakach krtani i pęcherza moczowego. Obecnie stosuje się półsyntetyczne pochodne podofiliny - etopozyd (VP-16, Vepezid) i tenipozyd (Vumon, VM-26).

Podofilotoksyny działają na podział komórek poprzez hamowanie enzymu jądrowego topoizomerazy II, który jest odpowiedzialny za zmianę kształtu („rozwijanie” i „skręcanie”) helisy DNA podczas replikacji. W rezultacie cykl komórkowy zostaje zablokowany w G2 i zahamowane zostaje wejście komórek nowotworowych w mitozę.

W ostatnie lata w leczeniu wielu guzy lite zaczęto powszechnie stosować taksoidy (paklitaksel, docetaksel). Pacpitaxep (taxotere) został wyizolowany w latach 60. XX wieku w Stanach Zjednoczonych z kory cisa pacyficznego, a docetaksel (taxotere) w latach 80. XX wieku z igieł cisa europejskiego.

Leki mają unikalny mechanizm działania, odmienny od znanych cytotoksycznych alkaloidów roślinnych. Celem taksoidów jest system mikrotubul tubulinowych komórki nowotworowej. Jednak nie niszcząc aparatu mikrotubul, powodują powstawanie wadliwych mikrotubul i nieodwracalne zatrzymanie podziału komórki. Różnice w działalność kliniczna te dwa taksoidy nie są świetne. Główną toksycznością ograniczającą dawkę obu leków jest neutropenia.

Antybiotyki przeciwnowotworowe

Dużą grupę leków przeciwnowotworowych stanowią produkty odpadowe grzybów, z których największe praktyczne zastosowanie znalazły antybiotyki antracyklinowe. Pomiędzy nimi szeroki zasięg doksorubicyna (adriamycyna, doxol), epirubicyna (farmorubicyna), rubomycyna (daunorubicyna) wykazują działanie przeciwnowotworowe.

Antybiotyki poprzez interkalację (tworzenie wstawek między parami zasad) powodują pęknięcia jednoniciowego DNA, uruchamiają mechanizm utleniania wolnorodnikowego z uszkodzeniem błon komórkowych i struktur wewnątrzkomórkowych.

Naruszenie struktury DNA prowadzi do zahamowania replikacji i transkrypcji w komórki nowotworowe. Leki są wysoce skuteczne w różnych guzach litych, ale mają wyraźną kardiotoksyczność, wymagającą specjalnej profilaktyki lekowej.

Spośród antybiotyków z grupy bleomycyny najszerzej stosowana jest bleomycyna, która selektywnie hamuje syntezę DNA, powodując powstawanie pojedynczych pęknięć DNA. W przeciwieństwie do innych antybiotyków przeciwnowotworowych, bleomecyna nie ma działania mielo- i immunosupresyjnego, ale może wywoływać zwłóknienie płuc.

Antracenodionowy antybiotyk mitoksantron jest inhibitorem toloizomerazy II. Jest skuteczny w białaczce w połączeniu z cytarabiną, a także w wielu guzach litych. W ostatnich latach wykazano wyraźne działanie przeciwbólowe połączenia mitoksantronu i małych dawek prednizolonu w przypadku mnogich przerzutów raka gruczołu krokowego do kości.

Inne cytostatyki

Mechanizmy działania przeciwnowotworowego cytostatyków nieuwzględnionych w powyższych grupach są bardzo różne.

Pochodne platyny

Bliskie związkom alkilującym są pochodne platyny (karboplatyna), dla których głównym celem jest DNA. Ustalono, że oddziałują one z DNA, tworząc międzycząsteczkowe i wewnątrzcząsteczkowe wiązania krzyżowe DNA-białko i DNA-DNA.

Preparaty platyny są podstawowe w różnych programach chemioterapii skojarzonej dla wielu guzów litych, ale są środkami wysoce emetogennymi i nefrotoksycznymi (cisplatyna).

W nowoczesne preparaty(karboplatyna, oksaliplatyna) nefrotoksyczność jest drastycznie zmniejszona, ale występuje mielodepresja (karboplatyna) i neurotoksyczność (oksaliplatyna).

Pochodne kamptotecyny

Początek lat 80. upłynął pod znakiem wprowadzenia do kliniki całkowicie nowych związków przeciwnowotworowych. Należą do nich inhibitory toloizomerazy I i II. Toloizomerazy normalnie odpowiadają za topologię DNA i jego trójwymiarową strukturę, biorą udział w replikacji DNA i transkrypcji RNA, a także w naprawie DNA i rearanżacji genomu w komórkach. Inhibitory toloizomerazy I powodują odwracalne uszkodzenia poszczególnych nici transkrypcji.

Leki hamujące aktywność toloizomerazy II prowadzą do odwracalnego uszkodzenia podwójnych nici podczas procesów transkrypcji, replikacji i naprawy. Inhibitory toloizomerazy stabilizują również kompleks DNA-toloizomeraza, czyniąc komórkę niezdolną do syntezy DNA.

Inhibitory toloizomerazy I, irynotekan (CAMPTO) i tolotekan (Hikamptin), blokują replikację DNA poprzez stabilizację kompleksu DNA-toloizomeraza I.

Leki są specyficzne dla fazy S

CAMPTO jest stosowany w leczeniu wielu nowotworów litych, ale jest uważany za jeden z najskuteczniejszych cytostatyków w leczeniu zaawansowanych rak jelita grubego, zwłaszcza w połączeniu z leukoworyną i 5-fluorouracypem. Działania niepożądane leku CAMPTO, wśród których najczęstsza jest biegunka, są całkowicie odwracalne.

Tolotekan jest strukturalnie podobny do CAMPTO, ale ma inne spektrum działania klinicznego (rak jajnika oporny na cisplatynę, rak drobnokomórkowy płuc, białaczka i mięsak u dzieci). Lek przenika przez barierę krew-mózg i ma działanie terapeutyczne w przerzutach do mózgu różnych guzów litych.

L-asparaginaza

Wiele guzów nie jest w stanie syntetyzować kwasu asparaginowego i polega na dopływie krwi do ekstrakcji stamtąd tego metabolitu. To właśnie na podstawie stwierdzonych różnic w biochemii komórek nowotworowych i prawidłowych celowo wdrożono zastosowanie L-asparaginazy.

Enzym niszczy asparaginę w organizmie i odpowiednio zmniejsza jej zawartość w płynie pozakomórkowym. Wzrost guzów, które nie są zdolne do syntezy asparaginy, w przeciwieństwie do normalnych tkanek, jest selektywnie hamowany w warunkach takiego „głodu” aminokwasowego. Efekt ten wyraźnie objawia się podczas leczenia lekiem ostra białaczka i chłoniaki nieziarnicze.

Charakteryzując grupy leków chemioterapeutycznych, nazwy leków przeciwnowotworowych z reguły podajemy zgodnie z międzynarodową nomenklaturą. Jednak różnorodność nazw rynek farmaceutyczny, aby uniknąć błędów, zmusza do wymienienia głównych synonimów wymienionych cytostatyków. całkowicie do siebie pasujące międzynarodowe standardy.

Uglyanitsa KN, Lud NG, Uglyanitsa N.K.

Cytostatyki to leki szeroko stosowane w leczeniu chorób onkohematologicznych. Ich działanie ma na celu częściowe zahamowanie lub całkowite zahamowanie podziałów wszystkich komórek, a zwłaszcza szybko dzielących się, dzięki czemu cytostatyki zapobiegają wzrostowi tkanka łączna. Oprócz chorób onkologicznych krwi stosuje się je w leczeniu chorób charakteryzujących się wysoką aktywnością komórkową warstw naskórka, ciężkimi i postępującymi patologiami. Ze względu na swoje silne działanie terapeutyczne są również przepisywane pacjentom opornym na zwykłe gatunki leczenie.

Rodzaje leków cytostatycznych, właściwości, mechanizm działania

Co to za narkotyki? istnieje duża grupa cytostatyki o różnym składzie, parametrach farmakokinetycznych, farmakodynamicznych. Każdy z nich działa na swój sposób i jest skuteczny w stosunku do określonych form. złośliwe formacje. Wszystkie leki obdarzone właściwościami cytostatycznymi, ze względu na pochodzenie, mechanizm działania na organizm, są warunkowo podzielone na kilka typów. Taka klasyfikacja pozwala na dobranie leku potrzebnego w każdym przypadku. Wizytę umawia wykwalifikowany lekarz po badaniu i ostatecznej diagnozie. Główne rodzaje cytostatyków:

• Substancje alkilujące - zmieniają strukturę DNA, zapobiegają procesowi podziału komórek poprzez przyłączenie grupy alkilowej do zasady guaniny łańcucha matrix DNA. Skuteczny w walce z nowotworami złośliwymi, ale także wpływa na zdrowe komórki, ma właściwości rakotwórcze, może wywoływać zmiany dziedziczne mutacje, zakłócają rozwój embrionalny. Do tej grupy należą: azotowe analogi gazu musztardowego, związki heterocykliczne zawierające azot, nitrozylowane pochodne mocznika, alkilosulfoniany.

• Antymetabolity - dzięki podobieństwo strukturalne zastąpić naturalne metabolity (produkty przemiany materii) w niektórych, krytycznie niezbędnych do przebiegu proces patologiczny, reakcje biochemiczne, blokując je. Charakteryzują się selektywnym działaniem – są to leki specyficzne dla cyklu, które działają na różne etapy biosynteza kwasów nukleinowych. Należą do nich: antagoniści pirymidyn, puryn, kwasu foliowego.

• Antybiotyki - hamują żywotną aktywność mikroorganizmów. Wykazują właściwości kardiotoksyczne, hamują działanie szpik kostny I tkanka limfatyczna. Tworzą stabilne kompleksy z DNA jądra komórkowego, które odpowiada za dokładne kopiowanie dzielącej się komórki, zapobiegając rozwijaniu się łańcuchów, co zaburza syntezę zależną od DNA. Twórz rodniki tlenowe efekt toksyczny uszkadzające komórki. Powodują pękanie nici DNA podczas replikacji. Antybiotyki są w stanie działać na niektóre rodzaje nowotworów. W skład grupy wchodzą następujące leki pochodzenia mikrobiologicznego: antracykliny, aktynomycyny, fleomycyny, bruneomycyna.

• Alkaloidy pochodzenia naturalnego, głównie pochodzenia roślinnego - wiążąc się z tubuliną ulegają przemianie naturalne właściwości To główne białko to mikrotubule, które działają jak szyny do transportu cząstek. W rezultacie zmniejsza się ruchliwość neutrofili i proces zapalny. Półsyntetyczne leki syntetyzowane z naturalnego alkaloidu hamują topoizomerazy ułatwiające rozwijanie łańcuchów DNA, co prowadzi do zablokowania procesów replikacji i transkrypcji, hamując wzrost nowotworów złośliwych. Oprócz działania przeciwnowotworowego mają różne skutki uboczne, m.in. zaburzenia neurologiczne. Są one klasyfikowane ze względu na źródła pochodzenia, są to: alkaloidy barwinka wyizolowane z wieloletniego ziela barwinka, podofilotoksyny – z korzeni liści nog, alkaloidy kolchicyny, taksany – z cisu, kamptotecyny – z liści chińskie drzewo kamptoteka.

• Leki hormonalne i antyhormonalne o różnej budowie - normalizują naturalną równowagę hormonalną w organizmie, blokują receptory androgenowe i estrogenowe, które bezpośrednio oddziałują z jądrowym DNA, neutralizując ich stymulujące działanie i opóźniając podziały zdegenerowanych komórek. Wraz z rozwojem nowotworów hormonozależnych zmniejszają uwalnianie hormonów płciowych – androgenów i estrogenów, zapewniając ich stabilne stężenie i zmniejszając ilość wytwarzanych gruczoły dokrewne hormony gonadotropowe. Takie leki obejmują: środki hormonalne, syntetyczne analogi hormony, antagoniści hormonów płciowych, antyandrogeny, antyestrogeny niesteroidowe i steroidowe, analogi gonadotropin, letrozol (inhibitor aromatazy, enzym syntetyzujący estrogen).

• Inne środki cytostatyczne, które różnią się od wymienionych leków strukturą i mechanizmem działania. Na przykład enzym L-asparaginaza - rozkłada asparaginę, blokuje syntezę białek, powodując śmierć komórek nowotworowych.

Wszystkie cytostatyki mają wysoki poziom aktywność biologiczna. Wraz z hamowaniem podziałów mitotycznych komórek pełnią funkcję immunosupresyjną.

Wskazania do wizyty

Głównym celem cytostatyków jest chemioterapia nowotworów złośliwych i spowolnienie reprodukcji prawidłowych komórek szpiku kostnego. To szybko dzielące się komórki są najbardziej wrażliwe na działanie cytostatyków. komórki błony śluzowej, skóra, włosy, tkanki nabłonkowe przewodu pokarmowego, dzieląc się normalna prędkość są mniej responsywni. Zwykle przepisywany jest kompleks leków, tk. nowotwory zawierają różne komórki, które są oporne na niektóre rodzaje leków. Połączone działanie kilku cytostatyków może zapobiegać nawrotom guza i zapobiegać aktywnemu postępowi choroby. Są skuteczne przeciwko nowotworom złośliwym różne rodzaje, trudność i części ciała. Wskazania to:

• wczesne stadia raka;

• choroba nowotworowa układu krwiotwórczego - białaczka;

• chłoniaki różne stopnie nowotwór złośliwy, nabłoniak kosmówkowy macicy, mięsaki;

• szpiczak mnogi, amyloidoza, plazmacytoma, choroba Franklina;

• choroby autoimmunologiczne, wpływając na stawy- reumatoidalne zapalenie stawów, reumatyzm, twardzina układowa, reaktywne i łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa;

• uszkodzenie stawów w toczniu rumieniowatym;

• układowe zapalenie naczyń;

• ciężkie choroby alergiczne, odrzucenie po przeszczepie;

• nowotwory układu pokarmowego, piersi, nowotwory jajnika, prostaty.

Zasady przyjmowania cytostatyków

Wysoka toksyczność, niska selektywność, niewielki zakres działania terapeutycznego cytostatyków wymagają od lekarza prowadzącego specjalistycznej wiedzy z zakresu chemioterapii cytostatycznej, umiejętności przewidywania bilansu efektu terapeutycznego i spodziewanych działań niepożądanych.

Tylko wysoko wykwalifikowany specjalista może wyznaczyć pożądany widok leku, dokładną dawkę i czas trwania podawania. Dawki i czas trwania kursu są indywidualizowane w zależności od rodzaju patologii, stadium choroby, skuteczności terapii i tolerancji. Samoleczenie lub niewłaściwe stosowanie jest niezwykle niebezpieczne.

Cytostatyki są produkowane w kilku formach:

• tabletki, kapsułki - można przyjmować przed, po i podczas posiłków. Bez żucia powinieneś pić gotowana woda w ilości co najmniej pół szklanki;

• proszek - przeznaczony do rozpuszczania w gotowana woda i spożycie wcześnie rano;

• roztwór do podawania dożylnego zastrzyki domięśniowe, wprowadzenie śródlędźwiowe - do kanału kręgowego.

Duże pojedyncze i całkowite dawki zwiększają efekt cytostatyczny, ale są obarczone uszkodzeniem tkanek nerek, wątroby, przewodu pokarmowego i nieodwracalnym zahamowaniem hematopoezy. Przepisując lekarz kieruje się zasadą minimalnie skutecznych dawek. Schematy terapii skojarzonej wymagają redukcji. Zgodnie z różnymi schematami stosuje się następującą dawkę, obliczoną na jednostkę powierzchni ciała:

• Niskie dawki - 100 mg / m2 lub mniej.

• Średni - do 1000 mg / m2.

• Wysoka - ponad 1000 mg / m2.

Zwykle przepisywana jest tygodniowa dawka leków przeznaczonych do podawania doustnego. Przyjmować według schematu: całkowitą tygodniową dawkę podzielić na 3 dawki co 12 godzin, następnie tydzień przerwy lub dzienna dawka małe dawki. Czas trwania terapii 2-4 tygodnie, w razie potrzeby po 6-9 tygodniach - druga dawka. W kolejnych kursach ważne jest, aby wziąć pod uwagę tolerancję przepisanych leków, stopień manifestacji działań niepożądanych - w przypadku wykrycia wyraźnych działań niepożądanych konieczne jest dostosowanie dawki. W ciężkie przypadki przepisać leki cytotoksyczne podawanie pozajelitowe- 1-3 rubli / tydzień, w odstępie 7 dni, kurs 10-20 zastrzyków. Do stłumienia bolesne objawy zapalenie naczyń, inne patologie autoimmunologiczne, dozwolone jest stosowanie dużych dawek leku w postaci kroplomierza do infuzji dożylnej.

Przeciwwskazania do stosowania

• nadwrażliwość na lek, skłonność do objawów alergicznych;

• niedobór odporności, odporność organizmu na działanie cytostatyków, skrajne wyczerpanie;

• naruszenia funkcji krwiotwórczej szpiku kostnego, niedokrwistość, brak leukocytów krwi, płytek krwi;

• infekcje, choroby charakter wirusowy- ospa wietrzna, półpasiec;

• dysfunkcja wątroby, nerek, serca, układu naczyniowego, kamienie nerkowe;

• rak pęcherza moczowego, choroby metaboliczne – dna moczanowa, cukrzyca, zmiany krwotoczne;

• wrzody przewodu pokarmowego, jamy ustnej;

• ciąża lub jej planowanie, karmienie piersią.

Skutki uboczne

Leczenie cytostatykami jest zwykle wielokursowe i wielocyklowe, obejmujące prawie wszystkie narządy i układy. Wątroba jest pierwszą, która zostaje dotknięta, z szybkim uszkodzeniem przez toksyny, aż do pojawienia się marskości wątroby. Nasilenie i częstość występowania działań niepożądanych zależy od rodzaju cytostatyków, dobrze dobranej dawki, sposobu i czasu trwania leczenia. Zgromadzone doświadczenie kliniczne onkologów i reumatologów wskazuje, że umiarkowane dawki są dobrze tolerowane przez pacjentów nieobciążonych ciężkimi ogólne warunki. Wielu zgłosiło działania niepożądane działania niepożądane należą do kategorii rzadkie zdarzenia. Dla większości cytostatyków charakterystyczne są następujące działania niepożądane:

• spadek w porównaniu z normą zawartości komórek we krwi pewien rodzaj, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzody przewodu pokarmowego, krwawienia;

• zwiększona aktywność patogenna i warunkowo chorobotwórcza mikroflora, spadek odporności organizmu, zaostrzenie choroby przewlekłe, nowotwór;

• wymioty, brak apetytu, płynny stolec, silne wyczerpanie;

• ból pleców, okolic brzucha, skurcze, osteoporoza;

• zmęczenie, osłabienie, migreny, zmniejszone witalność, zaburzenia snu;

• znaczna utrata owłosienia skóry głowy i ciała, zaburzenia miesiączkowania, obniżenie funkcji seksualnych u mężczyzn, prawdopodobieństwo zajścia w ciążę u kobiet;

• zapalenie pęcherza moczowego, trzustki, pojawienie się erytrocytów, białko w moczu, nefropatia, zastój żółci;

• niewydolność serca, dystonia naczyniowa;

• uczulony, wysypki skórne, gorączka, dreszcze, zapalenie płuc, uszkodzenie nerek.

Powszechnie przepisywane leki cytotoksyczne

Wszystkie leki z działanie cytostatyczne, są silne, są wydawane tylko na receptę. Najczęściej przepisywane:

• Azatiopryna - ma silne działanie immunosupresyjne, lekkie działanie przeciwnowotworowe, bierze udział w reakcjach metabolicznych. Obowiązuje o godz choroby ogólnoustrojowe, transplantacja tkanek i narządów, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca. Prezentowane w postaci tabletek, cena: 50 szt. - 270 rubli.

• Metotreksat jest przedstawicielem cytostatyków nowej generacji, zaliczanych do grupy antymetabolitów, antagonistów kwasu foliowego. Dzięki wyraźnemu działaniu immunosupresyjnemu ma oszczędny wpływ na normalne struktury, nie ma znaczącej toksyczności hematologicznej. Najbardziej aktywny, nawet w niskie dawki dla szybko dzielących się komórek. Dostępne w postaci: tabletek, 50 szt. - 530 rubli, koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg - 770 rubli, wypełniona strzykawka z igłą, 10 mg - 740 rubli.

• Prospidyna jest cytostatykiem typu alkilującego, który ma również właściwości przeciwzapalne. Niska toksyczność dla normalnych komórek, charakteryzująca się szerokim efekt terapeutyczny jest wskazany do wzmacniania radioterapii przeciwnowotworowej. Skuteczny w leczeniu raka gardła, krtani każdego stadium i postaci, guzów siatkówki, raka skóry i czerniaka. Wyprodukowany w postaci liofilizowanego proszku umieszczonego w ampułkach. Cena za 10 szt. 0,1 g - od 5000 rubli.

• Cyklofosfamid to nowoczesny lek przeciwnowotworowy należący do grupy leków alkilujących, substancja aktywna Cyklofosfamid. Ma wyraźną aktywność przeciwnowotworową i immunosupresyjną, hamuje subpopulacje B limfocytów. Wpływa na układ krwiotwórczy. Szeroko stosowany w chemioterapii różnego rodzaju nowotworów oraz w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Produkowany w postaci proszku przeznaczonego do infuzji kroplowych. Możesz go zamówić w aptece internetowej wyprodukowanej w Niemczech, gdzie jest sprzedawany pod nazwą Endoxan, w cenie 195 rubli. na fiolkę 200 mg.

• Chlorbutyna jest pochodną iperytu azotowego i jest środkiem alkilującym. Dobrze tolerowany, skuteczny przeciwko choroby złośliwe tkanka limfatyczna, rak jajnika, rak piersi. Stosowany w leczeniu reumatoidalne zapalenie stawów. Powoduje ryzyko rozwoju nieodwracalnej mielosupresji. Produkowany w formie tabletek, cena za słoiczek, 100 szt. - od 4000 rubli.

  • Nie pij napojów alkoholowych.

  • Oddawaj co miesiąc krew i mocz badanie laboratoryjne. Zrób badania nerek i wątroby. Monitoruj kwasowość moczu.

  • W okresie leczenia i w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu należy stosować środki antykoncepcyjne, które niezawodnie chronią przed ciążą.

  • Nie szczep się, nie przyjmuj metotreksatu jednocześnie z innymi lekami bez uprzedniej zgody lekarza. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu cytostatyków przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, m.in. podczas wizyty w gabinecie dentystycznym.

  • Podczas leczenia unikać kontaktu z zakażeni ludzie. Nie korzystaj z solarium. Ogranicz czas przebywania na słońcu, stosuj maści ochronne. Unikaj przypadkowych skaleczeń i obrażeń.

  • Aby chronić pęcherz, pij co najmniej 2 litry dziennie czysta woda, w małych porcjach. Często i całkowicie opróżniaj pęcherz.

  • Aby zwiększyć poziom hemoglobiny we krwi - aby zapewnić normalne odżywianie, więcej żywności zawierającej żelazo i witaminy. Weź dodatkowe witaminy z grupy B w dawce zalecanej przez lekarza, kwas foliowy jest zwykle przepisywany w dawce 1 mg / dzień. Weź to oddzielnie (w odstępie co najmniej 4 godzin) od sulfasalazyny.

  • Aby uniknąć sedymentacji, nie należy mieszać różnych cytostatyków w tej samej strzykawce, doksorubicyny z heparyną. Ostrożnie przyjmuj je jednocześnie z aminoglikozydami, lekami przeciwwrzodowymi, przeciwdrgawkowymi, przeciwbakteryjnymi, moczopędnymi działającymi w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych.

  Przed przystąpieniem do farmakoterapia cytostatyki, zaleca się zbadanie ich właściwości, mechanizmu działania, rozważenie możliwego ryzyka skutki uboczne. Należy pamiętać, że tylko wykwalifikowany specjalista może wybrać najbardziej skuteczny i bezpieczny lek.

Cytostatyki (od Cyto... i greckiego statikós - zdolny do zatrzymania, zatrzymania)

substancje lecznicze o różnej budowie chemicznej, które blokują podziały komórkowe. Mechanizmy hamowania niektórych etapów podziału komórki przez te leki są różne. Tak więc środki alkilujące (na przykład embikhin, cyklofosfamid) bezpośrednio oddziałują z DNA; antymetabolity hamują metabolizm w komórce, wchodząc w konkurencję z normalnymi prekursorowymi metabolitami kwasów nukleinowych (antagoniści kwasu foliowego – metotreksat; puryny – 6-merkaptopuryna, tioguanina; pirymidyny – 5-fluorouracyl, cytozyna-arabinozyd). Niektóre antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład chryzomallina, rubomycyna) blokują syntezę kwasów nukleinowych, a alkaloidy roślinne (na przykład winkrystyna) blokują segregację chromosomów podczas podziału komórki. Ostateczny efekt C. s. - selektywne hamowanie dzielących się komórek - pod wieloma względami podobne do biologicznego efektu promieniowania jonizującego (patrz Biologiczny efekt promieniowania jonizującego) , chociaż mechanizmy ich działania cytostatycznego są różne. Wiele C. s. są w stanie przede wszystkim hamować wzrost guza lub hamować reprodukcję normalnych komórek niektórych tkanek. Na przykład mielosan jest w stanie hamować przodkowe komórki krwiotwórcze szpiku kostnego, ale prawie nie ma wpływu na komórki limfatyczne i komórki nabłonek jelitowy, a cyklofosfamid hamuje komórki limfatyczne. Dlatego to cyklofosfamid jest stosowany jako środek tłumiący reakcje immunologiczne a mielosan jest skuteczny w leczeniu niektórych nowotworów wywodzących się z komórek krwiotwórczych szpiku kostnego (na przykład przewlekłej mysoleukemii).

Zdolność C. z. do zahamowania rozmnażania komórek jest stosowany przede wszystkim w chemioterapii nowotworów złośliwych (patrz Leki przeciwnowotworowe). Ponieważ nowotwory złośliwe zawierają zestawy różnych komórek (o nierównym tempie namnażania i charakterystyce metabolicznej), często kilka C. s. jest leczonych jednocześnie, co zapobiega nawrotom nowotworu, który jest spowodowany proliferacją komórek opornych na określony lek. Zastosowanie kombinacji C, s. umożliwił osiągnięcie wzrostu oczekiwanej długości życia (do przypadków praktycznego wyzdrowienia) u pacjentów z limfogranulomatozą, ostrą białaczką limfoblastyczną u dzieci, nabłoniakiem kosmówkowym i niektórymi innymi rodzajami nowotworów.

Niektóre C. z. stosowane jako leki immunosupresyjne - w celu stłumienia odpowiedzi immunologicznej w chorobach autoimmunologicznych (patrz Choroby autoimmunologiczne) , spowodowane pojawieniem się przeciwciał przeciwko tkankom własnym organizmu oraz podczas przeszczepu narządu (patrz Transplantacja) , gdy konieczne jest zahamowanie produkcji przeciwciał przeciwko tkankom przeszczepionego narządu. Ten efekt C. s. spowodowane zatrzymaniem podziału odpowiednich (tzw. immunokompetentnych) komórek limfatycznych. Ekspozycja na wysokie dawki C. s. prowadzi do tzw. choroba cytostatyczna, która charakteryzuje się zahamowaniem hematopoezy, uszkodzeniem przewodu pokarmowego, komórek skóry, wątroby. Ogranicza to terapeutyczne dawki C. s., w szczególności w leczeniu nowotworów.

Oświetlony.: Petrov R.V., Manko VM, Immunosupresanty. (Podręcznik), M., 1971; Sigidin Ya.A., Mechanizmy efekt terapeutyczny leki przeciwreumatyczne, M., 1972; Nowość w hematologii, wyd. AI Vorobiev i Yu.I. Lorie, M., 1974: Mashkovsky MD, Medicines, wydanie 7, t. 2, M., 1972.

AI Vorobyov. EG Bragina.

Wielka radziecka encyklopedia. - M .: Sowiecka encyklopedia. 1969-1978 .

Zobacz, jakie „środki cytostatyczne” znajdują się w innych słownikach:

- (syn. cytostatyki) leki hamujące podziały komórkowe; używany rozdz. arr. w leczeniu nowotworów złośliwych... Duży słownik medyczny - Anatomiczna terapeutyczna klasyfikacja chemiczna (ATC) Artykuły ogólne