Większość zatruć spowodowanych jest wchłonięciem substancji toksycznej i jej przedostaniem się do krwi. Dlatego najszybsze i najskuteczniejsze działanie trucizny objawia się, gdy jest wprowadzana bezpośrednio do krwioobiegu. Na przykład spożywanie alkoholu lub różnych narkotyków przez kobietę w czasie ciąży ma szkodliwy wpływ na dziecko. Płód jest szczególnie wrażliwy podczas rozwoju płodowego na salicylany i alkohol, co może następnie prowadzić do wrodzonych wad rozwojowych. W czasie ciąży alkohol łatwo przenika przez łożysko do krwi płodu, osiągając w nim takie samo stężenie jak we krwi matki, a to ze względu na anatomiczne cechy ukrwienia płodu.

Toksyczność (gr. Toxikon - trucizna) jest najważniejszą cechą środków i innych trucizn, która determinuje ich zdolność do wywoływania w organizmie patologicznych zmian prowadzących do utraty zdolności bojowej (zdolności do pracy) lub śmierci.

Toksyczność 0 V jest określana ilościowo na podstawie dawki. Dawka substancji wywołująca pewien efekt toksyczny nazywana jest dawką toksyczną (D)

Dawka toksyczna, która powoduje uszkodzenia o równym stopniu nasilenia, zależy od właściwości 0V lub trucizny, drogi ich przenikania do organizmu, rodzaju organizmu oraz warunków stosowania 0V lub trucizny.

W przypadku substancji wnikających do organizmu w stanie ciekłym lub aerozolowym przez skórę, przewód pokarmowy lub przez rany niszczący wpływ na każdy typ organizmu w warunkach stacjonarnych zależy tylko od ilości 0V lub trucizny, którą można wyrazić w dowolnej masie jednostki. W chemii 0V jest zwykle wyrażane w miligramach.

W truciznach oznacza się je eksperymentalnie na różnych zwierzętach, dlatego częściej stosuje się pojęcie specyficznej toksdozy - dawki odniesionej do jednostki żywej wagi zwierzęcia i wyrażonej w miligramach na kilogram.

Istnieją toksodozy śmiertelne, obezwładniające i progowe

Interakcja substancji toksycznej lub produktów jej przemiany w organizmie z elementami strukturalnymi biosystemów, która leży u podstaw rozwijającego się procesu toksycznego, nazywana jest mechanizmem działania toksycznego. Interakcja odbywa się w wyniku reakcji fizykochemicznych i chemicznych.

Proces toksyczny inicjowany przez reakcje fizykochemiczne jest z reguły wynikiem rozpuszczenia substancji toksycznej w określonych środowiskach (wodnych lub lipidowych) komórek i tkanek organizmu. W tym przypadku właściwości fizykochemiczne ośrodka rozpuszczalnika (pH, lepkość, przewodność elektryczna, siła oddziaływań międzycząsteczkowych itp.) ulegają znacznym zmianom. Cechą tego typu interakcji jest brak ścisłej zależności jakości rozwijającego się efektu od właściwości chemicznych cząsteczki toksycznej. Na tkanki działają zatem wszelkie kwasy, zasady, silne utleniacze, niektóre rozpuszczalniki organiczne i pozbawione specyficznej aktywności związki wielkocząsteczkowe.

Częściej efekt toksyczny opiera się na reakcjach chemicznych substancji toksycznej z pewnym elementem strukturalnym żywego układu. Składnik strukturalny systemu biologicznego, z którym substancja toksyczna wchodzi w interakcje chemiczne, nazywa się jego „receptorem” lub „celem”.

Mechanizmy toksycznego działania ogromnej większości chemikaliów są obecnie nieznane. W związku z tym wiele klas cząsteczek i kompleksów molekularnych, które tworzą organizm, opisanych poniżej, uważa się w większości tylko za prawdopodobne receptory (cele) działania trucizn. Rozpatrywanie ich z tej perspektywy jest uzasadnione, ponieważ działanie niektórych dobrze zbadanych toksyn opiera się na interakcji z przedstawicielami tych szczególnych klas biomolekuł.

1. Definicja pojęcia „receptor” w toksykologii

Pojęcie „receptora” jest bardzo pojemne. Najczęściej w biologii używa się go w następujących znaczeniach:

1. Ogólna koncepcja. Receptory to miejsca stosunkowo specyficznego wiązania na biosubstracie ksenobiotyków (lub cząsteczkach endogennych), pod warunkiem, że proces wiązania jest zgodny z prawem działania mas. Całe cząsteczki białek, kwasów nukleinowych, polisacharydów, lipidów lub ich fragmentów mogą pełnić rolę receptorów. W odniesieniu do fragmentu biocząsteczki, który jest bezpośrednio zaangażowany w tworzenie kompleksu z substancją chemiczną, często stosuje się termin „region receptorowy”. Na przykład receptorem tlenku węgla w organizmie jest cząsteczka hemoglobiny, a regionem receptorowym jest jon żelazawy zamknięty w pierścieniu hemu porfiryny.

2. Receptory selektywne. W miarę ewolucyjnej złożoności organizmów powstają specjalne kompleksy molekularne - elementy układów biologicznych, które mają wysokie powinowactwo do poszczególnych substancji chemicznych pełniących funkcje bioregulatorów (hormonów, neuroprzekaźników itp.). Obszary systemów biologicznych, które mają największe powinowactwo do poszczególnych specjalnych bioregulatorów, nazywane są „receptorami selektywnymi”. Substancje, które oddziałują z selektywnymi receptorami zgodnie z prawem działania masowego, nazywane są selektywnymi ligandami receptora. Oddziaływanie endogennych ligandów z selektywnymi receptorami ma szczególne znaczenie dla utrzymania homeostazy.

Wiele selektywnych receptorów składa się z kilku podjednostek, z których tylko część ma miejsca wiązania ligandów. Często termin „receptor” jest używany w odniesieniu tylko do takich podjednostek wiążących ligand.

3. Receptory trwałe to receptory selektywne, których budowa i właściwości są kodowane za pomocą specjalnych genów lub trwałych kompleksów genowych. Na poziomie fenotypu modyfikacja receptora przez rekombinację genów jest niezwykle rzadka. Zmiany w składzie aminokwasowym białka tworzącego receptor selektywny, zachodzące niekiedy podczas ewolucji w wyniku przekształceń poligenetycznych, z reguły mają niewielki wpływ na cechy funkcjonalne tego ostatniego, jego powinowactwo do endogennych ligandów i ksenobiotyków.

Receptory stałe obejmują:

Receptory dla neuroprzekaźników i hormonów. Podobnie jak inne receptory selektywne, receptory te są również zdolne do selektywnej interakcji z niektórymi ksenobiotykami (leki, toksyny). W tym przypadku ksenobiotyki mogą działać zarówno jako agoniści, jak i antagoniści endogennych ligandów. W rezultacie aktywowana lub tłumiona jest pewna funkcja biologiczna, która jest pod kontrolą tego aparatu receptorowego;

Enzymy to struktury białkowe, które selektywnie oddziałują z substratami, których konwersję katalizują. Enzymy mogą również oddziaływać z substancjami obcymi, które w tym przypadku stają się albo inhibitorami, albo allosterycznymi regulatorami ich działania;

Białka transportowe - selektywnie wiążą endogenne ligandy o określonej strukturze, przeprowadzając ich osadzanie lub przenoszenie przez różne bariery biologiczne. Substancje toksyczne oddziałujące z białkami transportowymi działają również jako ich inhibitory lub regulatory allosteryczne.

4. Receptory o zmiennej strukturze. Są to głównie przeciwciała i receptory wiążące antygen limfocytów T. Receptory tego typu powstają w komórkach prekursorowych dojrzałych form komórkowych w wyniku indukowanej zewnętrznie rekombinacji 2–5 genów kontrolujących ich syntezę. Jeśli rekombinacja zachodziła w procesie różnicowania komórek, to w dojrzałych elementach syntetyzowane będą tylko receptory o określonej strukturze. W ten sposób powstają selektywne receptory dla specyficznych ligandów, a proliferacja prowadzi do pojawienia się całego klonu komórek zawierających te receptory.

Jak wynika z powyższych definicji, w biologii termin „receptor” jest używany głównie do oznaczania struktur, które są bezpośrednio zaangażowane w percepcję i przekazywanie sygnałów biologicznych i są zdolne do selektywnego wiązania, oprócz endogennych ligandów (neuroprzekaźników, hormonów, podłoża), niektóre związki obce.

W toksykologii (jak również w farmakologii) termin „receptor” odnosi się do dowolnego elementu strukturalnego żywego (biologicznego) układu, z którym chemicznie oddziałuje substancja toksyczna (lek). W tej interpretacji pojęcie to zostało wprowadzone do chemobiologii na początku XX wieku przez Paula Ehrlicha (1913).

Zakres charakterystyk energetycznych oddziaływania receptor-ligand jest niezwykle szeroki: od tworzenia słabych, łatwych do zerwania wiązań, po tworzenie nieodwracalnych kompleksów (patrz wyżej). Charakter oddziaływania i struktura utworzonego kompleksu zależą nie tylko od struktury substancji toksycznej, konformacji receptora, ale także od właściwości pożywki: pH, siły jonowej itp. Zgodnie z prawem działania mas, liczba utworzonych kompleksów substancja-receptor zależy od energii oddziaływania (powinowactwa) oraz zawartości obu składników reakcji (substancji i jej receptora) w układzie biologicznym.

Receptory mogą być „ciche” i aktywne. Receptor „cichy” jest składnikiem strukturalnym układu biologicznego, którego oddziaływanie z substancją nie prowadzi do powstania odpowiedzi (na przykład wiązania arsenu przez białka tworzące włosy, paznokcie). Aktywny receptor to strukturalny składnik układu biologicznego, którego interakcja ze środkiem toksycznym inicjuje proces toksyczny. W celu uniknięcia trudności terminologicznych, termin „struktura docelowa” jest często używany zamiast terminu „receptor” w celu określenia elementów strukturalnych, z którymi toksyna inicjuje proces toksyczny.

Przyjmowane są postulaty:

Toksyczny efekt substancji jest tym bardziej wyraźny, im większa jest liczba aktywnych receptorów (struktur docelowych) wchodzących w interakcję z substancją toksyczną;

Toksyczność substancji jest tym większa, im mniejsza jej ilość wiąże się z „cichymi” receptorami, im skuteczniej działa na aktywny receptor (strukturę docelową), tym ważniejszy jest receptor i uszkodzony układ biologiczny dla utrzymania homeostazy organizmu. cały organizm.

Każda komórka, tkanka, narząd zawiera ogromną liczbę potencjalnych receptorów różnego typu („wyzwalających” różne reakcje biologiczne), z którymi mogą oddziaływać ligandy. W związku z powyższym wiązanie liganda (zarówno substancji endogennej, jak i ksenobiotyku) z danym typem receptora jest selektywne tylko w pewnym zakresie stężeń. Wzrost stężenia ligandu w biosystemie prowadzi do poszerzenia zakresu typów receptorów, z którymi oddziałuje, aw konsekwencji do zmiany jego aktywności biologicznej. Jest to również jeden z podstawowych przepisów toksykologii, potwierdzony licznymi obserwacjami.

Cele (receptory) skutków toksycznych mogą być:

Elementy strukturalne przestrzeni międzykomórkowej;

Elementy strukturalne komórek ciała;

Elementy strukturalne systemów regulacji aktywności komórkowej.

2. Działanie toksyny na elementy przestrzeni międzykomórkowej

Każda komórka ciała jest otoczona wodnym medium - płynem śródmiąższowym lub międzykomórkowym. W przypadku komórek krwi płynem międzykomórkowym jest osocze krwi. Główne właściwości płynu międzykomórkowego: jego skład elektrolitowy i pewne ciśnienie osmotyczne. Skład elektrolitu determinowany jest głównie zawartością jonów Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3- itp.; ciśnienie osmotyczne - obecność białek, innych anionów i kationów. Płyn międzykomórkowy zawiera liczne substraty metabolizmu komórkowego, produkty metabolizmu komórkowego, cząsteczki regulujące aktywność komórek.

W płynie międzykomórkowym substancja toksyczna może zmienić swoje właściwości fizyczne i chemiczne, wejść w interakcje chemiczne z jej elementami strukturalnymi. Zmiana właściwości płynu śródmiąższowego natychmiast prowadzi do reakcji komórek. Możliwe są następujące mechanizmy działania toksycznego, ze względu na interakcję toksykanta ze składnikami płynu międzykomórkowego:

1. Efekty elektrolitowe. Naruszenie składu elektrolitów obserwuje się w przypadku zatrucia substancjami zdolnymi do wiązania jonów. Tak więc przy zatruciu fluorkami (F-), niektórymi środkami kompleksującymi (Na2EDTA, DTPA itp.), innymi toksynami (glikol etylenowy, który metabolizuje się z utworzeniem kwasu szczawiowego), jony wapnia są wiązane we krwi i płynie śródmiąższowym, rozwija się ostra hipokalcemia, której towarzyszą zaburzenia układu nerwowego aktywność, napięcie mięśniowe, krzepnięcie krwi itp. Naruszenie równowagi jonowej w niektórych przypadkach można wyeliminować poprzez wprowadzenie do organizmu roztworów elektrolitów.

2. Efekty pH. Zatruciu wieloma substancjami, pomimo wysokiej pojemności buforowej płynu międzykomórkowego, może towarzyszyć znaczne naruszenie właściwości kwasowo-zasadowych środowiska wewnętrznego organizmu. Tak więc zatrucie metanolem prowadzi do gromadzenia się kwasu mrówkowego w organizmie, powodując ciężką kwasicę. Zmiana pH płynu śródmiąższowego może być również konsekwencją wtórnych efektów toksycznych i rozwijać się w wyniku naruszenia procesów bioenergetycznych, hemodynamiki (kwasica/zasadowica metaboliczna) i oddychania zewnętrznego (kwasica/zasadowica gazowa). W ciężkich przypadkach pH można znormalizować, wprowadzając poszkodowanemu roztwory buforowe.

3. Wiązanie i inaktywacja elementów strukturalnych płynu międzykomórkowego i osocza krwi. Osocze krwi zawiera elementy strukturalne o wysokiej aktywności biologicznej, które mogą stać się celem toksyn. Należą do nich np. czynniki układu krzepnięcia krwi, enzymy hydrolityczne (esterazy), które niszczą ksenobiotyki itp. Konsekwencją takiego działania może być nie tylko odurzenie, ale także allobioza. Na przykład hamowanie aktywności karboksyloesteraz w osoczu krwi przez fosforan tri-o-krezylu (TOCP), który niszczy związki fosforoorganiczne (OP), prowadzi do znacznego wzrostu toksyczności tych ostatnich.

4. Naruszenie ciśnienia osmotycznego. Znaczące naruszenia ciśnienia osmotycznego krwi i płynu śródmiąższowego podczas zatrucia mają z reguły charakter wtórny (upośledzone funkcje wątroby, nerek, toksyczny obrzęk płuc). Rozwijający się efekt niekorzystnie wpływa na stan funkcjonalny komórek, narządów i tkanek całego organizmu.

3. Działanie toksyn na elementy strukturalne komórek

Elementy strukturalne komórek, z którymi oddziałują toksyny, to z reguły:

Kwasy nukleinowe;

Lipidowe elementy biobłon;

Selektywne receptory dla endogennych bioregulatorów (hormonów, neuroprzekaźników itp.).

TOKSYKOMETRIA

ZALEŻNOŚĆ „EFEKT DAWKI” W TOKSYKOLOGII

Spektrum przejawów procesu toksycznego jest zdeterminowane strukturą substancji toksycznej. Jednak nasilenie rozwijającego się efektu jest funkcją ilości środka aktywnego.

Do oznaczenia ilości substancji działającej na obiekt biologiczny stosuje się pojęcie dawki. Np. wprowadzenie toksyny w ilości 500 mg do żołądka szczura ważącego 250 g i królika ważącego 2000 g oznacza, że ​​zwierzęta otrzymały dawki odpowiednio 2 i 0,25 mg/kg (pojęcie " dawka” zostanie omówiona bardziej szczegółowo poniżej).

Zależność „dawka-efekt” można prześledzić na wszystkich poziomach organizacji żywej materii: od molekularnej po populacyjną. W takim przypadku w zdecydowanej większości przypadków zostanie zarejestrowany ogólny wzór: wraz ze wzrostem dawki wzrasta stopień uszkodzenia systemu; w proces zaangażowanych jest coraz więcej jego elementów składowych.

W zależności od skutecznej dawki, prawie każda substancja w określonych warunkach może być szkodliwa dla organizmu. Dotyczy to substancji toksycznych, które działają zarówno miejscowo, jak i po resorpcji do mediów wewnętrznych.

Na manifestację zależności „dawka-skutek” istotny wpływ ma wewnątrz- i międzygatunkowa zmienność organizmów. Rzeczywiście, osobniki należące do tego samego gatunku różnią się znacznie między sobą pod względem cech biochemicznych, fizjologicznych i morfologicznych. Różnice te wynikają w większości przypadków z ich cech genetycznych. Jeszcze bardziej wyraźne, ze względu na te same cechy genetyczne, są różnice międzygatunkowe. Pod tym względem dawki konkretnej substancji, w której powoduje ona uszkodzenie organizmów tego samego, a ponadto różnych gatunków, czasami bardzo się różnią. W konsekwencji zależność „dawka-efekt” odzwierciedla właściwości nie tylko substancji toksycznej, ale także organizmu, na który działa. W praktyce oznacza to, że ilościową ocenę toksyczności opartą na badaniu zależności dawka-skutek należy przeprowadzić w eksperymencie na różnych obiektach biologicznych, a do przetwarzania uzyskanych danych konieczne jest odwołanie się do metod statystycznych.

Zależność dawka-efekt pod względem śmiertelności

4.1.3.1. Ogólne reprezentacje

Ponieważ śmierć po działaniu substancji toksycznej jest reakcją alternatywną realizowaną zgodnie z zasadą „wszystko albo nic”, efekt ten jest uważany za najwygodniejszy do określenia toksyczności substancji, służy do określenia wartości mediany śmiertelności dawka (LD50).

Definicję ostrej toksyczności w kategoriach „śmiertelności” przeprowadza się metodą tworzenia podgrup (patrz powyżej). Wprowadzenie substancji toksycznej odbywa się jednym z możliwych sposobów (dojelitowo, pozajelitowo) w kontrolowanych warunkach. Należy wziąć pod uwagę, że sposób podawania substancji w największym stopniu wpływa na wielkość toksyczności.

Wykorzystywane są zwierzęta tej samej płci, wieku, wagi, utrzymywane na określonej diecie, w odpowiednich warunkach akomodacji, temperatury, wilgotności itp. Badania powtarza się na kilku typach zwierząt laboratoryjnych. Po podaniu badanego związku chemicznego prowadzi się obserwacje w celu określenia liczby martwych zwierząt, zazwyczaj w ciągu 14 dni. W przypadku aplikacji substancji na skórę bezwzględnie konieczne jest zarejestrowanie czasu kontaktu, a także określenie warunków aplikacji (z zamkniętej lub otwartej przestrzeni przeprowadzono ekspozycję). Oczywiście stopień uszkodzenia skóry i nasilenie efektu resorpcji jest funkcją zarówno ilości nałożonego materiału, jak i czasu jego kontaktu ze skórą. Dla wszystkich sposobów narażenia innych niż wdychanie, dawka narażenia jest zwykle wyrażana jako masa (lub objętość) substancji badanej na jednostkę masy ciała (mg/kg; ml/kg).

W przypadku narażenia inhalacyjnego dawkę narażenia wyraża się jako ilość badanej substancji obecnej w jednostce objętości powietrza: mg/m3 lub części na milion (ppm – części na milion). Przy tej metodzie ekspozycji bardzo ważne jest uwzględnienie czasu ekspozycji. Im dłuższa ekspozycja, tym wyższa dawka ekspozycyjna, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Informacje uzyskane na temat zależności dawka-odpowiedź dla różnych stężeń substancji we wdychanym powietrzu powinny być uzyskane przy tym samym czasie ekspozycji. Doświadczenie można skonstruować w inny sposób, a mianowicie różne grupy zwierząt doświadczalnych wdychają substancję w tym samym stężeniu, ale w różnym czasie.

Do przybliżonej oceny toksyczności wdychanych substancji czynnych, która jednocześnie uwzględnia zarówno stężenie substancji toksycznej, jak i czas jej narażenia, zwyczajowo stosuje się wartość „toksydozy” obliczoną według wzoru zaproponowanego przez Habera w początek wieku:

W = C t , gdzie

W - toksoda (mg min/m3)

С - stężenie substancji toksycznej (mg/m3)

t - czas ekspozycji (min)

Zakłada się, że przy krótkotrwałej inhalacji substancji ten sam efekt (śmierć zwierząt laboratoryjnych) zostanie osiągnięty zarówno przy krótkiej ekspozycji na duże dawki, jak i dłuższej ekspozycji na substancje o niższych stężeniach, natomiast produkt stężenia czasowego dla substancja pozostaje niezmieniona. Najczęściej do scharakteryzowania bojowych środków chemicznych używano definicji toksodozy substancji.

Interpretacja i praktyczne wykorzystanie wyników

Z reguły głównym wnioskiem, jaki toksykolog wyciąga przy ustalaniu pozytywnej zależności dawka-skutek, jest istnienie związku przyczynowego między narażeniem na badaną substancję a rozwojem procesu toksycznego. Informacje o zależnościach należy jednak interpretować wyłącznie w odniesieniu do warunków, w jakich zostały uzyskane. Na jego charakter wpływa wiele czynników i jest on specyficzny dla każdej substancji i gatunku biologicznego, na którego przedstawiciela działa substancja. W związku z tym należy wziąć pod uwagę szereg czynników:

1. Dokładność charakterystyk ilościowych wartości LD50 osiąga się poprzez staranne eksperymentowanie i odpowiednią obróbkę statystyczną wyników. Jeżeli podczas powtarzania doświadczenia w celu określenia toksyczności uzyskuje się dane ilościowe inne niż uzyskane wcześniej, może to wynikać ze zmienności właściwości użytego obiektu biologicznego i warunków środowiskowych.

2. Najważniejszą cechą niebezpieczeństwa substancji jest czas zgonu po ekspozycji na toksynę. Tak więc substancje o tej samej wartości LD50, ale o różnych czasach śmierci, mogą stwarzać różne zagrożenia. Substancje szybko działające są często postrzegane jako bardziej niebezpieczne. Jednak substancje „opóźnione” o bardzo długim okresie utajenia są często podatne na kumulację w organizmie i dlatego są również niezwykle niebezpieczne. Wśród szybko działających toksyn znajdują się chemiczne środki bojowe (FOV, kwas cyjanowodorowy, drażniące itp.). Substancje opóźnione to polichlorowcowane węglowodory wielopierścieniowe (chlorowcowane dioksyny, dibenzofurany itp.), niektóre metale (kadm, tal, rtęć itp.) i wiele innych.

3. Pełniejsza interpretacja uzyskanych wyników oceny toksyczności, oprócz określenia cech ilościowych, wymaga szczegółowego zbadania przyczyn śmierci (patrz odpowiedni rozdział). Jeśli substancja może powodować różne potencjalnie śmiertelne skutki (zatrzymanie oddechu, zatrzymanie akcji serca, zapaść itp.), konieczne jest zrozumienie, który ze skutków jest wiodący, a także czy zjawisko to może powodować powikłania reakcji na dawkę relacja. Na przykład różne skutki biologiczne mogą powodować śmierć w ostrych i opóźnionych fazach zatrucia. Tak więc zatrucie dichloroetanem może prowadzić do śmierci zwierzęcia doświadczalnego już w pierwszych godzinach z powodu depresji ośrodkowego układu nerwowego (działanie narkotyczne, nieelektrolitowe). W późnych okresach zatrucia zwierzę umiera z powodu ostrej niewydolności nerek i wątroby (działanie cytotoksyczne). Oczywiście jest to również ważne przy określaniu ilościowej charakterystyki toksyczności. Tak więc azotyn tert-butylu, po podaniu dootrzewnowym myszom i zarejestrowaniu działania śmiertelnego w ciągu 30 minut, ma wartość LD50 613 mg/kg; przy rejestracji zgonów w ciągu 7 dni LD50 wynosi 187 mg/kg. Śmierć w pierwszych minutach najwyraźniej następuje w wyniku osłabienia napięcia naczyniowego i tworzenia się methemoglobiny, w późnym okresie, z powodu uszkodzenia wątroby.

4. Wartość LD50 uzyskana w eksperymencie ostrym nie jest cechą charakterystyczną toksyczności substancji podczas jej powtarzanego narażenia podostrego lub przewlekłego. Zatem dla substancji o dużej zdolności do akumulacji wartość śmiertelnego stężenia substancji toksycznej w środowisku oznaczana po pojedynczym wstrzyknięciu może być znacznie wyższa niż stężenie powodujące śmierć podczas długotrwałego narażenia. Dla substancji słabo kumulujących się różnice te mogą nie być tak znaczące.

W praktyce dane dawka-odpowiedź oraz wartości LD50 są często wykorzystywane w następujących sytuacjach:

1. Scharakteryzować ostrą toksyczność substancji podczas rutynowych badań toksykologicznych i porównać toksyczność kilku związków chemicznych.

TOKSYKOKINETYKA

Toksykokinetyka to dział toksykologii, który bada wzorce, a także jakościową i ilościową charakterystykę resorpcji, dystrybucji, biotransformacji ksenobiotyków w organizmie i ich eliminacji (ryc. 1).

Rysunek 1. Etapy interakcji między organizmem a ksenobiotykiem

Z punktu widzenia toksykokinetyki organizm jest złożonym, niejednorodnym układem składającym się z dużej liczby przedziałów (odcinków): krwi, tkanek, płynu pozakomórkowego, zawartości wewnątrzkomórkowej, o różnych właściwościach, oddzielonych od siebie barierami biologicznymi. Bariery obejmują błony komórkowe i wewnątrzkomórkowe, bariery histohematyczne (na przykład krew-mózg), tkanki powłokowe (skóra, błony śluzowe). Kinetyka substancji w organizmie polega w istocie na ich pokonywaniu barier biologicznych i dystrybucji między przedziałami (ryc. 2).

W trakcie odbioru, dystrybucji, usuwania substancji, procesy jej mieszania (konwekcji), rozpuszczania w mediach biologicznych, dyfuzji, osmozy i filtracji przez bariery biologiczne.

Specyficzna charakterystyka toksykokinetyki zależy zarówno od właściwości samej substancji, jak i cech strukturalnych i funkcjonalnych organizmu.

Rysunek 2. Schemat ruchu substancji w głównych przedziałach ciała

Najważniejsze cechy substancji, które wpływają na jej parametry toksykokinetyczne to:

Współczynnik dystrybucji w układzie olej/woda – określa zdolność akumulacji w odpowiednim środowisku: rozpuszczalny w tłuszczach – w lipidach; rozpuszczalny w wodzie - w wodzie;

Wielkość cząsteczki - wpływa na zdolność dyfuzji w środowisku i przenikania przez pory błon i barier biologicznych;

Stała dysocjacji - określa względną część cząsteczek toksycznych, które zdysocjowały w warunkach wewnętrznego środowiska organizmu, tj. stosunek cząsteczek w postaci zjonizowanej i niezjonizowanej. Zdysocjowane cząsteczki (jony) słabo penetrują kanały jonowe i nie penetrują barier lipidowych;

Właściwości chemiczne – określają powinowactwo substancji toksycznej do chemicznych i biochemicznych pierwiastków komórek, tkanek i narządów.

Właściwości organizmu wpływające na toksykokinetykę ksenobiotyków.

Właściwości przedziału:

Stosunek wody i tłuszczu w komórkach, tkankach i narządach. Struktury biologiczne mogą zawierać mało (tkanka mięśniowa) lub dużo tłuszczu (błony biologiczne, tkanka tłuszczowa, mózg);

Obecność cząsteczek, które aktywnie wiążą substancję toksyczną. Na przykład w kościach znajdują się struktury, które aktywnie wiążą nie tylko wapń, ale także inne metale dwuwartościowe (ołów, stront itp.).

Właściwości barier biologicznych:

Grubość;

Obecność i wielkość porów;

Obecność lub brak mechanizmów aktywnego lub ułatwionego transportu chemikaliów.

Zgodnie z dotychczasowymi poglądami siła działania substancji na organizm jest funkcją jej stężenia w miejscu interakcji ze strukturą docelową, co z kolei determinowane jest nie tylko dawką, ale także parametrami toksykokinetycznymi ksenobiotyk. Toksykokinetyka formułuje odpowiedź na pytanie, w jaki sposób dawka i sposób działania substancji na organizm wpływa na rozwój procesu toksycznego?

METABOLIZM KSENOBIOTÓW

Wiele ksenobiotyków po dostaniu się do organizmu ulega biotransformacji i jest wydalanych w postaci metabolitów. Biotransformacja opiera się głównie na enzymatycznych przemianach cząsteczek. Biologicznym znaczeniem zjawiska jest przekształcenie substancji chemicznej w formę dogodną do wydalania z organizmu, a tym samym skrócenie czasu jej działania.

Metabolizm ksenobiotyków przebiega dwufazowo (ryc. 1).

Rysunek 1. Fazy metabolizmu związków obcych

W pierwszej fazie przemiany redoks lub hydrolitycznej cząsteczka substancji zostaje wzbogacona o polarne grupy funkcyjne, dzięki czemu jest reaktywna i lepiej rozpuszczalna w wodzie. W drugiej fazie zachodzą syntetyczne procesy sprzęgania półproduktów metabolicznych z cząsteczkami endogennymi, w wyniku których powstają związki polarne, które są wydalane z organizmu za pomocą specjalnych mechanizmów wydalania.

Różnorodność właściwości katalitycznych enzymów biotransformacyjnych oraz ich niska specyficzność substratowa pozwala organizmowi na metabolizowanie substancji o bardzo różnych strukturach. Jednocześnie u zwierząt różnych gatunków iu ludzi metabolizm ksenobiotyków nie jest taki sam, ponieważ enzymy zaangażowane w przemianę obcych substancji są często specyficzne gatunkowo.

Chemiczna modyfikacja cząsteczki ksenobiotycznej może skutkować:

1. Osłabienie toksyczności;

2. Zwiększona toksyczność;

3. Zmiana charakteru efektu toksycznego;

4. Rozpoczęcie procesu toksycznego.

Metabolizmowi wielu ksenobiotyków towarzyszy powstawanie produktów, które mają znacznie gorszą toksyczność od substancji pierwotnych. Tak więc tiocyjaniany powstałe podczas biokonwersji cyjanków są kilkaset razy mniej toksyczne niż oryginalne ksenobiotyki. Hydrolityczne rozszczepienie jonu fluoru z cząsteczek sarinu, somanu, diizopropylofluorofosforanu prowadzi do utraty zdolności tych substancji do hamowania aktywności acetylocholinesterazy i znacznego zmniejszenia ich toksyczności. Proces utraty toksyczności przez substancję toksyczną w wyniku biotransformacji określany jest jako „detoksykacja metaboliczna”.

PODSTAWY EKOTOKSYKOLOGII

Rozwój przemysłu jest nierozerwalnie związany z poszerzaniem gamy stosowanych chemikaliów. Charakterystyczną cechą nowoczesnego rolnictwa i leśnictwa jest wzrost ilości stosowanych pestycydów, nawozów i innych chemikaliów. Jest to obiektywna przyczyna stałego wzrostu zagrożenia chemicznego środowiska, tkwiącego w samej naturze ludzkiej działalności.

Kilkadziesiąt lat temu odpady z produkcji chemicznej były po prostu wyrzucane do środowiska, a pestycydy i nawozy były rozpylane niemal w sposób niekontrolowany, w oparciu o względy utylitarne, na rozległe terytoria. Jednocześnie uważano, że substancje gazowe powinny szybko rozpraszać się w atmosferze, ciecze powinny częściowo rozpuszczać się w wodzie i być odprowadzane z miejsc uwolnienia. I chociaż produkty stałe były w dużej mierze gromadzone w regionach, potencjalne zagrożenie emisją przemysłową uznano za niskie. Stosowanie pestycydów i nawozów dało efekt ekonomiczny wielokrotnie większy niż szkody wyrządzone naturze przez toksyny.

Jednak już w 1962 roku ukazała się książka Rachel Carson Silent Spring, w której autorka opisuje przypadki masowych śmierci ptaków i ryb w wyniku niekontrolowanego stosowania pestycydów. Carson doszedł do wniosku, że obserwowany wpływ zanieczyszczeń na dziką przyrodę zwiastuje nadchodzącą katastrofę również dla ludzi. Ta książka przykuła uwagę wszystkich. Towarzystwa ochrony środowiska pojawiły się przepisy rządowe regulujące uwalnianie ksenobiotyków. Ta książka w rzeczywistości zapoczątkowała rozwój nowej gałęzi nauki - toksykologii.

Ekotoksykologia została wyróżniona jako niezależna nauka przez Rene Trouta, który po raz pierwszy, w 1969 roku, połączył ze sobą dwa zupełnie różne tematy: ekologię (według Krebsa, naukę o związkach determinujących rozmieszczenie i zamieszkanie istot żywych) oraz toksykologię . W rzeczywistości ta dziedzina wiedzy obejmuje, oprócz wskazanych, elementy innych nauk przyrodniczych, takich jak chemia, biochemia, fizjologia, genetyka populacyjna itp.

Wraz z postępem rozwoju sama koncepcja UEkotoksykologii przeszła pewną ewolucję. W 1978 roku Butler uznał ekotoksykologię za naukę badającą toksyczne działanie środków chemicznych na organizmy żywe, zwłaszcza na poziomie populacji i społeczności w obrębie pewnych ekosystemów. Levine i wsp. zdefiniowali ją w 1989 roku jako naukę o przewidywaniu wpływu chemikaliów na ekosystemy. W 1994 roku W. i T. Forbes podali następującą definicję ekotoksykologii: Dziedzina wiedzy, która podsumowuje środowiskowe i toksykologiczne skutki zanieczyszczeń chemicznych na populacje, społeczności i ekosystemy, śledząc losy (transport, transformacja i usuwanie) takich zanieczyszczeń w środowisku.

Tak więc ekotoksykologia, według autorów, bada rozwój niekorzystnych skutków, które objawiają się pod wpływem zanieczyszczeń na wiele różnych organizmów żywych (od mikroorganizmów po ludzi), z reguły na poziomie populacji lub ekosystemów jako całości, a także losy substancji chemicznej w systemie biogeocenoza.

Później w ramach ekotoksykologii zaczęto wyodrębniać jako niezależny kierunek jeden z jej działów, zwany Utoksykologią środowiska (toksykologia środowiskowa).

Istnieje tendencja do używania terminu ekotoksykologia tylko w odniesieniu do zasobu wiedzy dotyczącej wpływu chemikaliów na ekosystemy, z wyłączeniem ludzi. Tak więc, według Walkera i wsp. (1996), ekotoksykologia jest badaniem szkodliwego wpływu chemikaliów na ekosystemy. Eliminując ludzkie obiekty z kręgu obiektów rozpatrywanych przez ekotoksykologię, definicja ta określa różnicę między ekotoksykologią a toksykologią środowiskową, określa przedmiot badań tej ostatniej. Proponuje się, aby termin „Utoksykologia środowiskowa” był używany wyłącznie do badań bezpośredniego wpływu zanieczyszczeń środowiskowych na ludzi.

W procesie badania wpływu substancji chemicznych obecnych w środowisku na ludzi i społeczności ludzkie, toksykologia środowiskowa operuje już ustalonymi kategoriami i koncepcjami toksykologii klasycznej iz reguły stosuje jej tradycyjną metodologię eksperymentalną, kliniczną, epidemiologiczną. Przedmiotem badań są mechanizmy, dynamika rozwoju, przejawy niekorzystnego wpływu toksyn i produktów ich przemian w środowisku na człowieka.

Dzieląc się ogólnie tym podejściem i pozytywnie oceniając jego praktyczne znaczenie, należy jednak zauważyć, że różnice metodologiczne między ekotoksykologią a toksykologią środowiskową są całkowicie zatarte, gdy badaczowi powierzono zadanie oceny pośredniego wpływu zanieczyszczeń na populacje ludzkie (np. z powodu toksycznej modyfikacji bioty) lub przeciwnie, aby poznać mechanizmy działania substancji chemicznych w środowisku na przedstawicieli określonego gatunku istot żywych. Pod tym względem, z teoretycznego punktu widzenia, Utoksykologia środowiska jako nauka jest tylko szczególnym problemem UEotoksykologii, podczas gdy metodologia, aparat pojęciowy i struktura nauk są takie same.

1. Ksenobiotyczny profil środowiska

Z punktu widzenia toksykologa, abiotyczne i biotyczne elementy tego, co nazywamy środowiskiem, są złożone, czasami zorganizowane w specjalny sposób, aglomeraty, mieszaniny niezliczonych cząsteczek.

W przypadku ekotoksykologii przedmiotem zainteresowania są tylko cząsteczki o biodostępności, tj. zdolny do interakcji niemechanicznej z żywymi organizmami. Z reguły są to związki, które są w stanie gazowym lub ciekłym, w postaci roztworów wodnych, adsorbowanych na cząstkach gleby i różnych powierzchniach, substancje stałe, ale w postaci drobnego pyłu (wielkość cząstek poniżej 50 mikronów), i wreszcie substancje, które dostają się do organizmu wraz z pożywieniem.

Część biodostępnych związków jest wykorzystywana przez organizmy uczestniczące w procesach ich wymiany plastycznej i energetycznej z otoczeniem, m.in. działać jako zasób dla środowiska. Inne, wchodzące do organizmu zwierząt i roślin, nie są wykorzystywane jako źródło energii czy tworzywo sztuczne, ale działając w odpowiednich dawkach i stężeniach są w stanie znacząco zmodyfikować przebieg normalnych procesów fizjologicznych. Takie związki nazywane są obcymi lub ksenobiotykami (obcymi dla życia).

Ksenobiotyczny profil biogeocenozy stanowi ogół substancji obcych zawartych w środowisku (woda, gleba, powietrze i organizmy żywe) w postaci (stan skupienia) umożliwiającej im wchodzenie w interakcje chemiczne i fizykochemiczne z obiektami biologicznymi ekosystemu . Profil ksenobiotyczny należy uznać za jeden z najważniejszych czynników środowiskowych (obok temperatury, oświetlenia, wilgotności, warunków troficznych itp.), który można opisać za pomocą cech jakościowych i ilościowych.

Ważnym elementem profilu ksenobiotycznego są substancje obce zawarte w narządach i tkankach istot żywych, gdyż wszystkie one prędzej czy później są konsumowane przez inne organizmy (tj. mają biodostępność). Natomiast chemikalia utrwalone w ciałach stałych, nierozpuszczalnych w powietrzu i nierozpuszczalnych w wodzie (skały, stałe produkty przemysłowe, szkło, plastik itp.) nie mają biodostępności. Można je uznać za źródła kształtowania profilu ksenobiotycznego.

Profile ksenobiotyczne środowiska, powstałe w toku procesów ewolucyjnych zachodzących na planecie przez miliony lat, można nazwać naturalnymi profilami ksenobiotycznymi. Są różne w różnych regionach Ziemi. Istniejące w tych rejonach biocenozy (biotopy) są w pewnym stopniu przystosowane do odpowiadających im naturalnych profili ksenobiotycznych.

Różne kolizje przyrodnicze, a w ostatnich latach działalność gospodarcza człowieka, niekiedy znacząco zmieniają naturalny profil ksenobiotyczny wielu regionów (zwłaszcza zurbanizowanych). Substancje chemiczne, które gromadzą się w środowisku w nietypowych ilościach i powodują zmiany w naturalnym profilu ksenobiotycznym, działają jak ekozanieczyszczenia (zanieczyszczenia). Zmiana profilu ksenobiotycznego może wynikać z nadmiernej akumulacji jednego lub wielu ekozanieczyszczeń w środowisku.

Nie zawsze prowadzi to do szkodliwych konsekwencji dla dzikiej przyrody i populacji. Jako ekotoksyk można uznać jedynie ekozanieczyszczenia nagromadzone w środowisku w ilości wystarczającej do zainicjowania procesu toksycznego w biocenozie (na dowolnym poziomie organizacji materii ożywionej).

Jednym z najtrudniejszych praktycznych zadań ekotoksykologii jest określenie parametrów ilościowych, przy których ekozanieczyszczenie przekształca się w ekotoksykant. Przy jego rozwiązywaniu należy wziąć pod uwagę, że w warunkach rzeczywistych na biocenozę oddziałuje cały profil ksenobiotyczny środowiska, modyfikując jednocześnie aktywność biologiczną pojedynczego zanieczyszczenia. Dlatego też w różnych regionach (różne profile ksenobiotyków, różne biocenozy) ilościowe parametry przemiany zanieczyszczenia w ekotoksynę są ściśle mówiąc różne.

2. Ekotoksykokinetyka

Ekotoksykokinetyka - dział ekotoksykologii, w którym rozważa się losy ksenobiotyków (ekozanieczyszczeń) w środowisku: źródła ich powstawania; dystrybucja w abiotycznych i biotycznych elementach środowiska; przemiany ksenobiotyczne w środowisku; eliminacja ze środowiska.

2.1. Kształtowanie profilu ksenobiotycznego. Źródła zanieczyszczeń dostających się do środowiska

Naturalne źródła biodostępnych ksenobiotyków, według WHO (1992), obejmują: cząstki pyłu przenoszonego przez wiatr, aerozol soli morskiej, aktywność wulkaniczna, pożary lasów, cząstki biogenne, biogenne substancje lotne. Kolejnym źródłem ksenobiotyków w środowisku, którego znaczenie stale wzrasta, jest działalność człowieka.

Najważniejszym elementem charakterystyki ekotoksykologicznej zanieczyszczeń jest identyfikacja ich źródeł. Rozwiązanie tego problemu nie jest łatwe, ponieważ czasami substancja przedostaje się do środowiska w znikomych ilościach, czasami w postaci zanieczyszczeń do substancji całkowicie nieszkodliwych. Wreszcie powstanie ekozanieczyszczenia w środowisku jest możliwe w wyniku abiotycznych lub biotycznych przemian innych substancji.

2.2. trwałość

Liczne procesy abiotyczne (zachodzące bez udziału organizmów żywych) i biotyczne (zachodzące z udziałem organizmów żywych) w środowisku mają na celu eliminację (usunięcie) ekozanieczyszczeń. Wiele ksenobiotyków, przedostając się do powietrza, gleby, wody, powoduje minimalne szkody w ekosystemach, ponieważ czas ich ekspozycji jest znikomy. Substancje odporne na procesy degradacji iw efekcie długo utrzymujące się w środowisku z reguły są potencjalnie niebezpiecznymi ekotoksynami.

Stałe uwalnianie trwałych zanieczyszczeń do środowiska prowadzi do ich akumulacji i przekształcenia w ekotoksyny dla najbardziej wrażliwej (wrażliwej) części biosystemu. Po ustaniu uwalniania uporczywej substancji toksycznej pozostaje ona w środowisku przez długi czas. Tak więc w wodach jeziora Ontario w latach 90. stwierdzono wysokie stężenia mireksu pestycydowego, którego stosowanie zaprzestano pod koniec lat 70. XX wieku. W akwenach poligonu US Air Force na Florydzie, gdzie w celach badawczych w latach 1962 - 1964 rozpylano Środek Orange, 10 lat później osad zawierał 10 - 35 ng/kg TCDD (w normie, według standardów amerykańskich - 0,1 opak./kg, Rosja - 10 opak./kg).

Do substancji długo utrzymujących się w środowisku należą metale ciężkie (ołów, miedź, cynk, nikiel, kadm, kobalt, antymon, rtęć, arsen, chrom), wielopierścieniowe węglowodory polichlorowcowane (polichlorowane dibenzodioksyny i dibenzofurany, polichlorowane bifenyle itp.). ), niektóre pestycydy chloroorganiczne (DDT, heksachloran, aldryna, lindan itp.) i wiele innych substancji.

2.3. Transformacja

Zdecydowana większość substancji ulega różnym przemianom w środowisku. Charakter i szybkość tych przemian decydują o ich trwałości.

2.3.1. Transformacja abiotyczna

Na trwałość substancji w środowisku wpływa duża liczba procesów. Główne z nich to fotoliza (zniszczenie pod wpływem światła), hydroliza, utlenianie.

Fotoliza. Światło, zwłaszcza promienie ultrafioletowe, może rozrywać wiązania chemiczne, a tym samym powodować degradację chemikaliów. Fotoliza zachodzi głównie w atmosferze oraz na powierzchni gleby i wody. Szybkość fotolizy zależy od natężenia światła i zdolności substancji do jego pochłaniania. Najbardziej wrażliwe na fotolizę są nienasycone związki aromatyczne, takie jak wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA), ponieważ aktywnie pochłaniają energię świetlną. Światło przyspiesza inne procesy degradacji substancji: hydrolizę i utlenianie. Z kolei obecność w mediach fotooksydantów, takich jak ozon, tlenki azotu, formaldehyd, akroleina, nadtlenki organiczne znacznie przyspiesza proces fotolizy innych zanieczyszczeń (przedstawionych dla WWA).

Hydroliza. Woda, szczególnie po podgrzaniu, szybko niszczy wiele substancji. Wiązania eterowe np. w cząsteczkach związków fosforoorganicznych są bardzo wrażliwe na działanie wody, co warunkuje umiarkowaną stabilność tych związków w środowisku. Szybkość hydrolizy w dużym stopniu zależy od pH. W wyniku przemian chemikaliów w środowisku powstają nowe substancje. Jednak ich toksyczność może czasami być wyższa niż środka macierzystego.

Transformacja biotyczna

Degradacja abiotyczna substancji chemicznych zwykle przebiega powoli. Ksenobiotyki degradują się znacznie szybciej przy udziale bioty, zwłaszcza mikroorganizmów (głównie bakterii i grzybów), które wykorzystują je jako składniki odżywcze. Proces niszczenia biotycznego zachodzi przy udziale enzymów. Biotransformacje substancji opierają się na procesach utleniania, hydrolizy, dehalogenacji, rozszczepiania cyklicznych struktur cząsteczki, eliminacji rodników alkilowych (dealkilacji) itp. Degradacja związku może zakończyć się jego całkowitym zniszczeniem, tj. mineralizacja (powstawanie wody, dwutlenku węgla, innych prostych związków). Możliwe jest jednak tworzenie produktów pośrednich biotransformacji substancji, które czasami mają wyższą toksyczność niż oryginalny środek. Zatem konwersja nieorganicznych związków rtęci przez fitoplankton może prowadzić do powstania bardziej toksycznych organicznych związków rtęci, w szczególności metylortęci. Podobne zjawisko miało miejsce w Japonii nad brzegami zatoki Minamato w latach 50. i 60. XX wieku. Rtęć, która dostała się do wód zatoki wraz ze ściekami zakładu w celu produkcji związków azotowych, została przekształcona przez biotę w metylortęć. Ten ostatni był skoncentrowany w tkankach organizmów morskich i ryb, które służyły jako pokarm dla miejscowej ludności. W rezultacie u osób spożywających ryby rozwinęła się choroba charakteryzująca się złożonym zespołem objawów neurologicznych, a u noworodków odnotowano wady rozwojowe. W sumie zarejestrowano 292 przypadki choroby Minamato, 62 z nich zakończyło się śmiercią.

2.4. Procesy eliminacji niezwiązane ze zniszczeniem

Niektóre procesy zachodzące w środowisku przyczyniają się do eliminacji ksenobiotyków z regionu, zmieniając ich rozmieszczenie w składnikach środowiska. Zanieczyszczenie o wysokiej prężności pary może łatwo wyparować z wody i gleby, a następnie przenieść się z prądem powietrza w inne rejony. Zjawisko to leży u podstaw wszechobecności stosunkowo lotnych insektycydów chloroorganicznych, takich jak lindan i heksachlorobenzen.

Ważnym sposobem redystrybucji zanieczyszczeń w środowisku jest również ruch cząstek toksyn lub gleby, na której substancje są adsorbowane przez wiatr i prądy atmosferyczne. Pod tym względem typowy jest przykład wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych (benzpireny, dibenzpireny, benzantracyny, dibenzantraceny itp.). Benzpiren i pokrewne związki pochodzenia zarówno naturalnego (głównie wulkanicznego), jak i antropogenicznego (emisje z przemysłu metalurgicznego, rafinacji ropy naftowej, elektrowni cieplnych itp.) Są aktywnie włączane w biosferyczny cykl substancji, przemieszczających się z jednego środowiska do drugiego. W tym przypadku z reguły są one związane z cząstkami stałymi pyłu atmosferycznego. Drobny pył (1-10 mikronów) długo utrzymuje się w powietrzu, większe cząsteczki pyłu dość szybko osadzają się na glebie i wodzie w miejscu powstawania. Popioły z erupcji wulkanicznych zawierają duże ilości tych substancji. Jednocześnie im wyższa emisja, tym większa odległość rozpraszania zanieczyszczeń.

Sorpcja substancji na cząsteczkach zawieszonych w wodzie, a następnie sedymentacja, prowadzi do ich eliminacji z słupa wody, ale kumulacji w osadach dennych. Opady znacznie zmniejszają biodostępność zanieczyszczenia.

Redystrybucję substancji rozpuszczalnych w wodzie ułatwiają deszcze i ruch wód gruntowych. Na przykład herbicyd atrazyna, stosowany do ochrony roślin liściastych w rolnictwie i parkach USA, jest tam wszechobecny w wodach powierzchniowych. Według niektórych raportów nawet 92% badanych zbiorników wodnych w Stanach Zjednoczonych zawiera ten pestycyd. Ponieważ substancja jest dość stabilna i łatwo rozpuszczalna w wodzie, migruje do wód gruntowych i tam się gromadzi.

2.5. Bioakumulacja

Jeżeli zanieczyszczenie środowiska nie może przedostać się do organizmu, zwykle nie stanowi dla niego znaczącego zagrożenia. Jednak w środowisku wewnętrznym wiele ksenobiotyków może gromadzić się w tkankach (patrz rozdział UToksykokinetyka). Proces, w którym organizmy gromadzą toksyny usuwając je z fazy abiotycznej (woda, gleba, powietrze) oraz z pożywienia (transfer troficzny) nazywamy bioakumulacją. Bioakumulacja ma szkodliwe konsekwencje zarówno dla samego organizmu (osiągnięcie szkodliwego stężenia w tkankach krytycznych), jak i dla organizmów, które wykorzystują ten biologiczny gatunek jako pokarm.

Środowisko wodne zapewnia najlepsze warunki do bioakumulacji związków. Żyją tu miriady organizmów wodnych, filtrując i przepuszczając przez siebie ogromne ilości wody, wydobywając jednocześnie toksyny zdolne do kumulacji. Hydrobionty gromadzą substancje w stężeniach czasami tysiące razy większych niż te zawarte w wodzie.

Czynniki wpływające na bioakumulację

Skłonność ekotoksyn do bioakumulacji zależy od wielu czynników. Pierwszym z nich jest trwałość ksenobiotyku w środowisku. Stopień nagromadzenia substancji w organizmie jest ostatecznie determinowany przez jej zawartość w środowisku. Substancje, które są szybko eliminowane, na ogół nie gromadzą się dobrze w organizmie. Wyjątkiem są warunki, w których zanieczyszczenie jest stale wprowadzane do środowiska (regiony w pobliżu przemysłu itp.).

Kwas cyjanowodorowy, mimo że jest związkiem toksycznym, ze względu na dużą lotność nie jest zdaniem wielu ekspertów potencjalnie niebezpiecznym zanieczyszczeniem ekologicznym. To prawda, że ​​do tej pory nie można było całkowicie wykluczyć, że niektóre rodzaje chorób, zaburzenia ciąży u kobiet mieszkających w pobliżu zakładów górniczych, w których cyjanek jest używany w dużych ilościach, nie są związane z przewlekłym działaniem substancji.

Po dostaniu się substancji do organizmu o ich losie decydują procesy toksykokinetyczne (patrz odpowiedni rozdział). Największą zdolność do bioakumulacji mają substancje rozpuszczalne w tłuszczach (lipofilowe), które powoli metabolizują w organizmie. Tkanka tłuszczowa z reguły jest głównym miejscem długotrwałego odkładania się ksenobiotyków. Tak więc wiele lat po ekspozycji, wysokie poziomy TCDD znaleziono w próbkach biopsyjnych tkanki tłuszczowej i osocza krwi weteranów armii amerykańskiej, którzy brali udział w wojnie w Wietnamie. Jednak wiele substancji lipofilowych ma skłonność do sorpcji na powierzchni różnych cząstek osadzanych z wody i powietrza, co zmniejsza ich biodostępność. Na przykład sorpcja benzpirenu przez kwasy huminowe trzykrotnie zmniejsza zdolność substancji toksycznej do bioakumulacji w tkankach ryb. Ryby ze zbiorników wodnych o niskiej zawartości zawieszonych cząstek w wodzie gromadzą więcej DDT niż ryby z eutroficznych zbiorników wodnych o wysokiej zawartości zawiesiny.

Substancje metabolizowane w organizmie gromadzą się w mniejszych ilościach, niż można by oczekiwać na podstawie ich właściwości fizykochemicznych. Międzygatunkowe różnice w wartościach czynników bioakumulacji ksenobiotyków są w dużej mierze zdeterminowane gatunkową charakterystyką ich metabolizmu.

Znaczenie bioakumulacji

Bioakumulacja może leżeć u podstaw nie tylko przewlekłych, ale również opóźnionych ostrych skutków toksycznych. Tak więc szybka utrata tłuszczu, w którym zgromadziła się duża ilość substancji, prowadzi do uwolnienia toksyny do krwi. Mobilizacja tkanki tłuszczowej u zwierząt jest często odnotowywana w okresie lęgowym. W regionach niesprzyjających ekologicznie może temu towarzyszyć masowa śmierć zwierząt w okresie dojrzewania. Trwałe zanieczyszczenia mogą być również przenoszone na potomstwo, ptaki i ryby - z zawartością woreczka żółtkowego, a ssaki - z mlekiem matki karmiącej. W takim przypadku możliwy jest rozwój efektów u potomstwa, które nie objawiają się u rodziców.

2.6. Biomagnifikacja

Substancje chemiczne mogą przechodzić przez łańcuchy pokarmowe od organizmów drapieżnych do organizmów konsumenckich. W przypadku substancji silnie lipofilnych ruchowi temu może towarzyszyć wzrost stężenia toksyny w tkankach każdego kolejnego organizmu – ogniwa w łańcuchu pokarmowym. Zjawisko to nazywa się biomagnifikacją. Tak więc DDT był używany do zabijania komarów w jednym z kalifornijskich jezior. Po obróbce zawartość pestycydu w wodzie wynosiła 0,02 części na milion (ppm). Po pewnym czasie DDT oznaczono w stężeniu 10 ppm w planktonie, 900 ppm w tkankach ryb planktożernych, 2700 ppm u ryb drapieżnych i 21000 ppm u ptaków rybożernych. Oznacza to, że zawartość DDT w tkankach ptaków, które nie były bezpośrednio narażone na działanie pestycydu, była 1 000 000 razy wyższa niż w wodzie i 20 razy wyższa niż w ciele ryb – pierwszego ogniwa w łańcuchu pokarmowym.

Wspomniana wcześniej książka Rachel Carson Silent Spring dostarcza takiego przykładu. Drzewa traktowano DDT w celu kontrolowania wektora bieli wiązu, Scolytes multistriatus, wektora bieli wiązu. Część pestycydu dostała się do gleby, gdzie została wchłonięta przez dżdżownice i nagromadzona w tkankach. Pleśniawki wędrowne, które jedzą głównie dżdżownice, rozwinęły zatrucie pestycydami. Część z nich zmarła, podczas gdy inne miały zaburzoną funkcję rozrodczą – składały sterylne jaja. W rezultacie kontrola chorób drzew doprowadziła do niemal wyginięcia drozdów wędrownych w kilku częściach Stanów Zjednoczonych.

3. Ekotoksykodynamika

3.1. Pojęcia ogólne

Ekotoksykodynamika to dział ekotoksykologii, który uwzględnia specyficzne mechanizmy rozwoju i formy procesu toksycznego wywołanego działaniem ekotoksyn na biocenozę i/lub poszczególne gatunki, które ją tworzą.

Mechanizmy, dzięki którym substancje mogą powodować niekorzystne skutki w biogeocenozach, są liczne i prawdopodobnie w każdym przypadku unikalne. Można je jednak sklasyfikować. W ten sposób można wyróżnić bezpośrednie, pośrednie i mieszane skutki ekotoksyn.

Działanie bezpośrednie to bezpośrednie uszkodzenie organizmów pewnej populacji lub kilku populacji (biocenoza) przez ekotoksykant lub kombinację ekotoksyn o danym ksenobiotycznym profilu środowiskowym. Przykładem substancji o podobnym mechanizmie działania na człowieka jest kadm. Metal ten gromadzi się w organizmie już przy minimalnej zawartości w środowisku, a po osiągnięciu krytycznego stężenia inicjuje proces toksyczny objawiający się uszkodzeniem układu oddechowego, nerek, immunosupresją i karcynogenezą.

Pośredni – jest to działanie profilu ksenobiotycznego środowiska na biotyczne lub abiotyczne elementy siedliska populacji, w wyniku czego warunki i zasoby środowiska przestają być optymalne dla jego istnienia.

Wiele toksyn może wywierać działanie zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie, tj. mieszane działanie. Przykładem substancji o mieszanym mechanizmie działania ekotoksycznego są w szczególności herbicydy 2,4,5-T i 2,4-D, zawierające niewielką ilość 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyny ( TCDD) jako zanieczyszczenie. Powszechne stosowanie tych substancji przez armię amerykańską w Wietnamie spowodowało znaczne szkody w florze i faunie kraju oraz bezpośrednio na zdrowiu ludzi.

3.2. Ekotoksyczność

Ekotoksyczność to zdolność danego ksenobiotycznego profilu środowiskowego do wywoływania niekorzystnych skutków w odpowiedniej biocenozie. W przypadkach, gdy naruszenie naturalnego profilu ksenobiotycznego wiąże się z nadmierną akumulacją tylko jednego zanieczyszczenia w środowisku, możemy warunkowo mówić o ekotoksyczności tylko tej substancji.

Zgodnie z ideą poziomów organizacji systemów biologicznych w ekologii zwyczajowo wyróżnia się trzy sekcje (G.V. Stadnitsky, A.I. Rodionov, 1996):

Autekologia - opis efektów ekologicznych na poziomie organizmu;

Demekologia – efekty ekologiczne na poziomie populacji;

Synekologia – efekty na poziomie biocenozy.

W związku z tym i niekorzystnymi skutkami ekotoksycznymi, wskazane jest rozważenie:

Na poziomie organizmu (autecotoksyczne) - objawiają się zmniejszeniem odporności na inne aktywne czynniki środowiskowe, zmniejszeniem aktywności, chorobami, śmiercią organizmu, karcynogenezą, zaburzeniami rozrodu itp.

Na poziomie populacji (demotoksyczne) - objawiają się śmiercią populacji, wzrostem zachorowalności, śmiertelnością, spadkiem wskaźnika urodzeń, wzrostem liczby wrodzonych wad rozwojowych, naruszeniem cech demograficznych (stosunek wieku, płci itp.), zmiana średniej długości życia, degradacja kulturowa.

Na poziomie biogeocenozy (synekotoksyczne) - objawiają się one zmianą w populacyjnym spektrum cenozy, aż do zaniku poszczególnych gatunków i pojawienia się nowych, które nie są charakterystyczne dla tej biocenozy, naruszeniem relacji międzygatunkowych.

W przypadku oceny ekotoksyczności tylko jednej substancji w odniesieniu do przedstawicieli tylko jednego gatunku istot żywych, cechy jakościowe i ilościowe przyjęte w toksykologii klasycznej (wartości toksyczności ostrej, podostrej, przewlekłej, dawki i stężenia, które powodują mutagenne, rakotwórcze i inne rodzaje efektów itp.). Jednak w bardziej złożonych systemach ekotoksyczność nie jest mierzona liczbami (ilościowo), ale charakteryzuje się wieloma wskaźnikami jakościowymi lub półilościowymi, poprzez koncepcje zagrożeniaF lub ryzyka ekologicznegoF.

W zależności od czasu działania ekotoksyn na ekosystem można mówić o ekotoksyczności ostrej i przewlekłej.

3.2.1. Ostra ekotoksyczność

Ostre toksyczne działanie substancji na biocenozę może być wynikiem wypadków i katastrof, którym towarzyszy uwolnienie do środowiska dużej ilości stosunkowo niestabilnej substancji toksycznej lub niewłaściwe użycie chemikaliów.

Historia już zna takie wydarzenia. Tak więc w 1984 roku w Bhopalu (Indie) doszło do wypadku w zakładzie amerykańskiej firmy chemicznej produkującej pestycydy UUnion CarbideF. W rezultacie do atmosfery dostała się duża ilość substancji pulmonotropowej, izocyjanianu metylu. Będąc lotną cieczą, substancja tworzyła niestabilne ognisko infekcji. Jednak około 200 tysięcy osób zostało otrutych, z czego 3 tysiące zmarło. Główną przyczyną śmierci jest ostry obrzęk płuc.

Inny znany przypadek ostrej katastrofy toksyczno-ekologicznej miał miejsce w Iraku. Rząd tego stanu zakupił dużą partię zboża jako nasion. Ziarno zostało potraktowane fungicydem metylortęciowym w celu zwalczania szkodników. Jednak ta partia ziarna przypadkowo trafiła na rynek i została wykorzystana do wypieku chleba. W wyniku tej katastrofy ekologicznej zatruto ponad 6,5 tys. osób, z czego około 500 zmarło.

W 2000 roku w Rumunii, w jednym z przedsiębiorstw zajmujących się wydobyciem metali szlachetnych, w wyniku wypadku doszło do wycieku kwasu cyjanowodorowego i produktów zawierających cyjanek. Ogromne ilości toksyn przedostały się do wód Dunaju, zatruwając wszystkie żywe istoty przez setki kilometrów w dół rzeki.

Największą katastrofą ekologiczną jest użycie wysoce toksycznych chemikaliów do celów wojskowych. W czasie I wojny światowej walczące kraje zużyły na polach bitew około 120 tysięcy ton substancji trujących. W rezultacie zatruto ponad 1,3 miliona ludzi, co można uznać za jedną z największych katastrof ekologicznych w historii ludzkości.

Ostre skutki ekotoksyczne nie zawsze prowadzą do śmierci lub ostrej choroby u ludzi lub innych narażonych gatunków. Tak więc wśród środków używanych w I wojnie światowej znalazła się również musztarda siarkowa. Substancja ta będąc kancerogenem spowodowała późną śmierć osób dotkniętych nowotworami.

3.2.2. Przewlekła ekotoksyczność

Efekty subletalne są zwykle związane z przewlekłą toksycznością substancji. Często oznacza to naruszenie funkcji rozrodczych, zmiany immunologiczne, patologię endokrynną, wady rozwojowe, alergię itp. Jednak chroniczne narażenie na toksyny może również prowadzić do śmierci wśród osobników niektórych gatunków.

Manifestacje działania ekotoksyn na ludzi mogą być bardzo zróżnicowane i przy pewnych poziomach intensywności ekspozycji są dość specyficzne dla działającego czynnika.

Mechanizmy ekotoksyczności

We współczesnej literaturze podaje się liczne przykłady mechanizmów działania chemikaliów na dziką przyrodę, co pozwala ocenić ich złożoność i nieoczekiwaność.

1. Bezpośrednie działanie toksyn, prowadzące do masowej śmierci wrażliwych gatunków. Stosowanie skutecznych pestycydów prowadzi do masowej śmierci szkodników: owadów (insektycydy) czy chwastów (herbicydy). Ten ekotoksyczny efekt buduje strategię stosowania chemikaliów. Jednak w niektórych przypadkach towarzyszą negatywne zjawiska. Tak więc w Szwecji w latach 50-60. Dicyjanoamid metylortęci jest szeroko stosowany do zaprawiania nasion zbóż. Stężenie rtęci w ziarnie przekraczało 10 mg/kg. Okresowe dziobanie zaprawianego ziarna przez ptaki prowadziło po kilku latach do masowej śmierci bażantów, gołębi, kuropatw i innych ziarnożernych ptaków z chronicznego zatrucia rtęcią.

Oceniając sytuację ekologiczną należy mieć na uwadze podstawowe prawo toksykologii: wrażliwość różnych typów organizmów żywych na chemikalia jest zawsze różna. Dlatego pojawienie się zanieczyszczenia w środowisku, nawet w niewielkich ilościach, może być szkodliwe dla przedstawicieli najbardziej wrażliwych gatunków. Tak więc chlorek ołowiu zabija rozwielitki w ciągu dnia, gdy jest zawarty w wodzie w stężeniu około 0,01 mg/l, co stanowi niewielkie zagrożenie dla przedstawicieli innych gatunków.

2. Bezpośrednie działanie ksenobiotyku, prowadzące do powstania warunków alobiotycznych i specjalnych form procesu toksycznego. Pod koniec lat 80. w wyniku infekcji wirusowych na Morzu Bałtyckim, Północnym i Irlandzkim zmarło około 18 000 fok. W tkankach martwych zwierząt stwierdzono wysoką zawartość polichlorowanych bifenyli (PCB). Wiadomo, że PCB, podobnie jak inne związki zawierające chlor, takie jak DDT, heksachlorobenzen, dieldryna, działają immunosupresyjnie na ssaki. Ich nagromadzenie w organizmie doprowadziło do zmniejszenia odporności fok na infekcje. Tym samym, nie powodując bezpośrednio śmierci zwierząt, zanieczyszczenie znacząco zwiększyło ich wrażliwość na działanie innych niekorzystnych czynników środowiskowych.

Klasycznym przykładem tej formy działania ekotoksycznego jest wzrost liczby nowotworów, spadek możliwości rozrodczych w populacjach ludzi żyjących w regionach skażonych ekotoksynami (terytoria Wietnamu Południowego - dioksyny).

3. Embriotoksyczne działanie ekozanieczyszczeń. Powszechnie wiadomo, że DDT gromadzące się w tkankach ptaków, takich jak krzyżówka, rybołów, bielik itp., prowadzi do przerzedzania skorupki jaja. W rezultacie pisklęta nie mogą się wykluć i umrzeć. Towarzyszy temu spadek liczebności ptaków.

Przykłady toksycznego wpływu różnych ksenobiotyków (w tym leków) na zarodki ludzkie i ssaki są szeroko znane (patrz rozdział Uteratogeneza).

4. Bezpośrednie działanie produktu biotransformacji zanieczyszczeń o nietypowym działaniu. Obserwacje terenowe ryb żyworodnych (karpiowatych) na Florydzie ujawniły populacje z dużą liczbą samic z wyraźnymi oznakami maskulinizacji (osobliwe zachowanie, modyfikacja płetwy odbytowej itp.). Populacje te znaleziono w rzece poniżej zakładu przetwórstwa orzechów. Początkowo sądzono, że spływ zawiera substancje maskulinizujące. Jednak badania wykazały, że w emisjach nie ma takich substancji: ścieki nie spowodowały maskulinizacji. Ponadto stwierdzono, że ścieki zawierały fitosteron (powstały podczas przetwarzania surowców), który raz w wodzie rzeki został wystawiony na działanie żyjących tu bakterii i przy ich udziale zamienił się w androgen. Ten ostatni również wywarł niekorzystny wpływ.

Ekotoksymetria

Ogólna metodologia

Ekotoksymetria to dział ekotoksykologii, w ramach którego rozważane są techniki metodologiczne umożliwiające ocenę (prospektywnie lub retrospektywnie) ekotoksyczności ksenobiotyków.

Wszystkie rodzaje klasycznych ilościowych badań toksykologicznych są w pełni wykorzystywane do określenia ekotoksyczności ksenobiotyków (patrz rozdział UToksykometria).

Toksyczność ostra ekozanieczyszczeń określana jest eksperymentalnie na kilku gatunkach, które są przedstawicielami różnych poziomów organizacji troficznej w ekosystemie (glony, rośliny, bezkręgowce, ryby, ptaki, ssaki). Amerykańska Agencja Ochrony Środowiska wymaga, aby przy określaniu kryteriów jakości wody zawierającej określoną substancję toksyczną określić jej toksyczność na co najmniej 8 różnych rodzajów organizmów słodkowodnych i morskich (16 testów).

Wielokrotnie podejmowano próby uszeregowania gatunków żywych istot według ich wrażliwości na ksenobiotyki. Jednak dla różnych toksyn stosunek wrażliwości istot żywych na nie jest inny. Ponadto wykorzystanie w ekotoksykologii gatunku standardowego F przedstawicieli pewnych poziomów organizacji ekologicznej w celu określenia ekotoksyczności ksenobiotyków, z naukowego punktu widzenia, nie jest poprawne, ponieważ wrażliwość zwierząt, nawet bliskich gatunków, czasami bardzo się różni. .

Przy ocenie ekotoksyczności należy wziąć pod uwagę, że chociaż prawie wszystkie substancje mogą powodować ostre efekty toksyczne, toksyczność przewlekła nie jest wykrywana dla każdego związku. Pośrednią wartością wskazującą na stopień zagrożenia substancji podczas jej przewlekłego działania jest stosunek stężeń powodujących skutki ostre (LC50) i przewlekłe (próg działania toksycznego). Jeżeli ten stosunek jest mniejszy niż 10, substancja jest uważana za o niskim ryzyku narażenia przewlekłego.

Oceniając chroniczną ekotoksyczność substancji, należy wziąć pod uwagę następujące okoliczności:

1. Określenie ilorazu zagrożenia to dopiero pierwszy krok w określaniu potencjału ekotoksycznego substancji. W warunkach laboratoryjnych progowe stężenia przewlekłego działania toksyn są określane przez ocenę śmiertelności, wzrostu i zdolności reprodukcyjnych grupy. Badanie innych skutków przewlekłego narażenia na substancje może czasami prowadzić do różnych cech liczbowych.

2. Badania toksyczności przeprowadza się na zwierzętach nadających się do trzymania w warunkach laboratoryjnych. Uzyskanych w ten sposób wyników nie można uznać za bezwzględne. Substancje toksyczne mogą powodować przewlekłe skutki u niektórych gatunków, a u innych nie.

3. Oddziaływanie substancji toksycznej z biotycznymi i abiotycznymi elementami środowiska może znacząco wpływać na jego toksyczność w warunkach naturalnych (patrz wyżej). Nie podlega to jednak badaniu pod pewnymi warunkami

Działy toksykologii

Toksymetria – ilościowa ocena toksyczności, pomiar zależności dawka-odpowiedź.

Toksykodynamika - badanie mechanizmów leżących u podstaw toksycznego działania różnych chemikaliów, wzorców powstawania procesu toksycznego, jego przejawów.

Toksykokinetyka - wyjaśnienie mechanizmów wnikania toksyn do organizmu, schematów dystrybucji, metabolizmu i wydalania.

Toksyczność zależy od dawki i ekspozycji. Również z izomerów. Izomery tionu i tiolu FOS. Wprowadzenie grup toksoforycznych.

Mechanizmy toksyczności

Sposoby wnikania pestycydów do organizmu zwierząt i ludzi.

1. Dystrybucja

Poruszanie się przez wodny składnik organizmu (układ limfatyczny i krwionośny). Substancje lipofilowe są wydalane trudniej niż hydrofilowe.

Czynniki wpływające na tempo dystrybucji:

Szybkość przepływu krwi do tkanki

Waga tkaniny

Zdolność substancji do poruszania się po błonach

Powinowactwo substancji do tkanki w porównaniu z krwią.

1. Interakcja ze sceną

2. Rozerwanie komórek, uszkodzenie

3. Śmierć lub odbudowa

Mechanizmy promujące przepływ krwi do miejsca działania:

Porowatość naczyń włosowatych

Specyficzny transport przez błony

Akumulacja w organellach komórkowych

Odwracalne wiązanie wewnątrzkomórkowe

Ruch utrudniający:

Wiązanie białek osocza (CHOS) - albumina, beta-globulina, ceruloplazmina, lipoproteiny alfa i beta, alfa-glikoproteina kwaśna.

Specyficzne bariery (hematoencefaliczne i łożyskowe).

Warstwa komórek glejowych pokrywająca powierzchnię naczyń włosowatych. Są myte z jednej strony krwią, z drugiej płynem międzykomórkowym.

Bariera łożyskowa - kilka warstw komórek między płynem płodowym a układem krążenia matki. Lipofilowy - poprzez dyfuzję centralny układ nerwowy odpowiada za biotransformację.

Nagromadzenie w tkankach zapasowych (CHOS w komórkach tłuszczowych; ołów – tkanka kostna).

Wiązanie z niespecyficznym miejscem działania (FOS - butyrylocholinesteraza)

Eksportuj z komórki

Wiązanie przez organy, tkanki: wątroba i nerki mają wysoką zdolność wiązania. Tkanka tłuszczowa: CHOS, pyretroidy. Tkanka kostna: fluor, ołów, stront.

Skutki toksyczne, klasyfikacja toksyczności

Wpływ na scenę:

Substancja toksyczna może zakłócić funkcję cząsteczki lub ją zniszczyć:

Dysfunkcja - hamowanie: pyretroidy blokują zamykanie kanałów jonowych, benzimidazole blokują polimeryzację tubuliny.

Naruszenie funkcji białek: reakcja z grupami tiolowymi białek (ftalimidów); zakłócenie funkcji DNA mutageny, czynniki rakotwórcze.

Wpływ na scenę:

Zniszczenie cząsteczki:

Zmiana cząsteczki poprzez sieciowanie i fragmentację: dwusiarczek węgla i środki alkilujące sieciują białka cytoszkieletu, DNA

Spontaniczna degradacja: wolne rodniki inicjują degradację lipidów poprzez usuwanie wodoru z kwasów tłuszczowych

Ostre efekty:

Dermatotoksyczność:

Właściwość substancji chemicznej do uszkadzania skóry przez bezpośredni kontakt lub działanie resorpcyjne z powodu wnikania substancji chemicznej do organizmu wraz z rozwojem efektów ogólnoustrojowych.

Chemiczne zapalenie skóry to proces, który rozwija się w wyniku miejscowego narażenia na toksyny i towarzyszy mu reakcja zapalna.

Kontakt niealergiczny – może działać drażniąco (działanie cytotoksyczne) i kauteryzując (niszczenie tkanek powłokowych). Drażniący – rozpuszczalniki organiczne, ditiokarbaminiany.

Kontakt alergiczny - po stosunkowo długim kontakcie.

Toksykoderma to patologiczny proces w skórze, który powstaje w wyniku resorpcyjnego działania substancji toksycznej. Choroba to trądzik chlorowy.

Pulmonotoksyczność jest właściwością substancji toksycznej, która powoduje zaburzenia oddechowe.

Podrażnienie - amoniak, chlor, fosfina.

Martwica komórek - zapalenie płuc, obrzęk płuc (kadm, FOS, dwutlenek siarki, parakwat, dichlorometan, nafta).

Zwłóknienie (tworzenie tkanek kolagenowych) - krzemica, azbestoza.

Enfisema – tlenek kadmu, tlenki azotu, ozon.

Hematotoksyczność - właściwość substancji toksycznej do zakłócania funkcji komórek krwi lub składu komórkowego krwi.

Naruszenie właściwości hemoglobiny, anemii, aplazji szpiku kostnego.

Methemoglobina to hemoglobina, której żelazo jest trójwartościowe. Jego poziom to mniej niż 1%. Methemoglobinemia rozwija się pod wpływem ksenobiotyków, które albo bezpośrednio utleniają żelazo, które jest częścią struktury hemoglobiny, albo są przekształcane w podobne czynniki w organizmie. Szybkość tworzenia methemoglobiny przewyższa szybkość tworzenia hemoglobiny. Dinitrofenole, naftyloaminy itp.

Karboksyhemoglobinemia to tworzenie odpowiedniej substancji we krwi pod wpływem CO i karbonylków metali.

Hemolizie towarzyszą:

1. Wzrost zawartości koloidowo-osmatycznych właściwości krwi ze względu na wzrost zawartości białka.

2. Przyspieszone niszczenie hemoglobiny.

3. Trudności w dysocjacji oksyhemoglobiny.

4. Nefrotoksyczne działanie hemoglobiny.

Choroby:

Aplazja szpiku kostnego to zmniejszenie liczby komórek krwi.

małopłytkowość i białaczka.

Neurotoksyczność - zdolność pestycydu do zakłócania działania układu nerwowego jako całości. Miejsca działania: neuron, akson, otoczka mielinowa komórek, system transmisji impulsów nerwowych.

Neuron - neuronopatia (śmierć neuronów). Substancje: arsen, azydki, cyjanki, etanol, metanol, ołów, rtęć, metylortęć, bromek metylu, trimetylocyna, FOS.

Akson - aksonopatia. Akrylamid, dwusiarczek węgla, chlordekan, dichlorofenoksyoctan, FOS, pyretroidy, heksan.

Mielinopatia to uszkodzenie warstwy mielinowej. Ołów, trichlorfon.

Naruszenie działania układu nerwowego: COS, pyretroidy, awermektyny, fenylopirazydy, mykotoksyny, toksyny stawonogów.

Hepatotoksyczność: właściwość substancji chemicznych powodująca zaburzenia strukturalne i czynnościowe wątroby. Szkoda:

Zwyrodnienie tłuszczowe. Wczesne pojawienie się poprzedza martwicę. Powody:

Naruszenie procesów katabolizmu lipidów

Za dużo kwasów tłuszczowych w wątrobie

Uszkodzenie mechanizmów uwalniania trójglicerydów do osocza krwi

Martwica wątroby to proces zwyrodnieniowy prowadzący do śmierci komórki. Część - martwica ogniskowa, całkowicie - martwica całkowita. Towarzyszy temu uszkodzenie błon plazmatycznych i stłuszczenie. Substancje toksyczne: węglowodory alfa i aromatyczne, związki nitrowe, nitrozoaminy, aflatoksyny.

Cholestaza jest naruszeniem procesu wydzielania żółci. Toksyny: leki (sulfonamidy, estradiol), aniliny.

Marskość to tworzenie się włókien kolagenowych, które zaburzają prawidłową strukturę narządu, zaburzają wewnątrzwątrobowy przepływ krwi i wydzielanie żółci. Etanol, halowęglowodory.

Karcynogeneza

Nefrotoksyczność - zdolność pestycydu do zakłócania strukturalnych i funkcjonalnych zaburzeń nerek. I

Chromatografia to metoda rozdzielania i oznaczania substancji oparta na rozdzielaniu składników między dwiema fazami. Stała substancja porowata (sorbent) lub film cieczy na substancji stałej służy jako element stały. Faza ruchoma to ciecz lub gaz przepływający przez fazę stacjonarną (czasami pod ciśnieniem). Składniki analizowanej mieszaniny (sorbaty) wraz z fazą ruchomą przemieszczają się wzdłuż fazy stacjonarnej. Zwykle umieszcza się go w szklanej lub metalowej rurce zwanej kolumną. W zależności od siły oddziaływania z powierzchnią sorbentu składniki poruszają się wzdłuż kolumny z różną prędkością na skutek adsorpcji lub innego mechanizmu. Niektóre składniki pozostaną w górnej warstwie sorbentu, inne, w mniejszym stopniu oddziałując z sorbentem, będą znajdować się w dolnej części kolumny. A niektórzy opuszczą kolumnę razem z fazą ruchomą. Następnie substancje wchodzą do detektora. Najczęściej stosowane detektory jonizacji, których zasada działania opiera się na zmianie prądu jonów. Występuje pod działaniem źródła jonizacji - pola elektrycznego między elektrodami detektora. Wykorzystywane są następujące źródła jonizacji: emisja jonów elektronowych, izotopy promieniotwórcze, wyładowanie elektryczne.

Działanie toksyczne należy przypisać zakłóceniu cyklu mocznikowego we wczesnym okresie rozwoju hiperamonemii.

Jeden z objawów: zanim zapadnie głęboka śpiączka, często pojawiają się drgawki, zwłaszcza w młodym wieku.

Jednak przy dobrej kontroli zaburzeń metabolicznych rzadko występują napady objawowe.

W nieuleczalnej fenyloketonurii można wyróżnić następujące zaburzenia metabolizmu aminokwasów. Statystyki mówią, że takie napady padaczkowe rozwijają się w przedziale od 25% do 50% wszystkich badanych pacjentów.

Dobrze zbadany zespół Westa z hipoarytmią i napadami dziecięcymi jest najczęstszym objawem i jest całkowicie odwracalny przy leczeniu objawowym.

Niektórym napadom w okresie noworodkowym może towarzyszyć tzw. choroba syropu klonowego; w tym przypadku na elektroencefalogramie pojawia się rytm „grzbietowy”, podobny do rytmu w centralnych obszarach mózgu.

Po przepisaniu odpowiedniej diety napady ustępują, a padaczka nie rozwija się. W niektórych zaburzeniach metabolizmu aminokwasów drgawki mogą być jednym z głównych objawów.

Istnieje rodzaj ataków toksycznych, spowodowanych naruszeniem metabolizmu kwasów organicznych, w których ogniskiem ataku może być różnorodna kwasica organiczna lub może prowadzić do epizodów ostrej dekompensacji. Wśród nich najbardziej znaczące są kwasica propionowa i kwasica metylomalonowa.

Podczas prawidłowego leczenia napady padaczkowe występują bardzo rzadko i odzwierciedlają uporczywe uszkodzenie mózgu. W kwasicy glutarowej typu 1 napady padaczkowe mogą się rozwinąć i ustąpić po rozpoczęciu odpowiedniej terapii.

Wraz z niedoborem dehydrogenazy 2-metylo-3-hydroksymaślanu-CoA, określanym jako wrodzone zaburzenie kwasu odpowiedzialnego za otyłość ramienno-głowową i zaburzony metabolizm izoleucyny, często występuje ciężka padaczka.

Inny rodzaj napadów padaczkowych spowodowany działaniem toksycznym jest spowodowany naruszeniem metabolizmu pirymidyny i metabolizmu puryn. Takie ataki są charakterystyczne dla niedoboru bursztynianu adenylu, którego działanie „de novo” powoduje syntezę puryn.

Należy jednak zauważyć, że padaczka bardzo często rozwija się w okresie noworodkowym iw pierwszym roku życia. U takich pacjentów dodatkowo wykrywa się wyraźne zaburzenia psychomotoryczne i autyzm.

Diagnozę stawia się za pomocą zmodyfikowanego testu Bratton-Marshall, który służy do badania moczu. Należy stwierdzić, że nie ma skutecznego leczenia tej choroby, więc rokowania medyczne są bardzo niekorzystne. Statystyki pokazują, że drgawki rozwijają się u 50% wszystkich badanych pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej.

A ostatni typ napadów padaczkowych spowodowany toksycznymi efektami jest odnotowywany w praktyce medycznej jako hiperglikemia nieketotyczna.

Zaburzenie to spowodowane jest niewystarczającym rozkładem glicyny i objawia się dość wcześnie, w okresie noworodkowym, objawami takimi jak letarg, niedociśnienie, czkawka (pojawia się przed urodzeniem), a także oftalmoplegia.

Należy zauważyć, że wraz z zaostrzeniem śpiączki zaczynają rozwijać się bezdech i częste ogniskowe drgawki miokloniczne. W ciągu następnych kilku miesięcy (zwykle powyżej trzech) rozwija się ciężki, trudny do następstw zespół, który w większości przypadków objawia się częściowymi napadami ruchowymi lub dziecięcymi skurczami.

W młodym wieku elektroencefalogram wykazuje normalną aktywność tła, ale występują obszary ostrych fal padaczkowych (tak zwane błyski depresyjne), po których następuje powolna aktywność o wysokiej amplitudzie z hipoarytmią w ciągu następnych trzech miesięcy.

Rozpoznanie opiera się na wysokim stężeniu glicyny we wszystkich płynach ustrojowych i płynie mózgowo-rdzeniowym (wartość > 0,08). Za pomocą tomografu rezonansu magnetycznego pokazano normalny obraz lub hipoplazję lub agenezję.

Glicyna jest jednym z największych inhibitorów neuroprzekaźników w rdzeniu kręgowym i mózgu. Sugerowano, że nadmiar glicyny przesyca miejsce wiązania koantagonisty receptora NMDA, przyczyniając się do nadmiernego pobudzenia neuroprzekaźnictwa i toksyczności postsynaptycznej.

Badane pobudzające działanie toksyczne nadaktywnego receptora NMDA jest oczywistą przyczyną padaczki, a także częściowej tetraplegii i upośledzenia umysłowego. Potwierdzają to próby terapeutyczne antagonistów NMDA z częściowymi objawami na elektroencefalogramie. Tak ciężka postać padaczki, jak pokazuje praktyka, jest leczona konwencjonalnymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Należy pamiętać, że kryterium wieku jest również brane pod uwagę w klasyfikacji padaczki. Za jego pomocą wyróżnia się typowy, wczesny początek, pojawiający się w pierwszych dniach życia i nietypowy, późny początek, objawiający się w wieku 35 lat.

Opublikowane w czasopiśmie:
PRAKTYKA PEDIATRYCZNA, FARMAKOLOGIA, czerwiec 2006

S.S. POSTNIKOV, MD, profesor, Zakład Farmakologii Klinicznej, Rosyjski Państwowy Uniwersytet Medyczny, Moskwa Niestety nie ma nieszkodliwych leków, a ponadto najwyraźniej nie może być. Dlatego nadal mówimy o skutkach ubocznych jednej z najczęściej przepisywanych grup leków - środków przeciwbakteryjnych.

AMINOGLIKOZYDY (AMG)

Aminoglikozydy obejmują związki, które zawierają 2 lub więcej aminocukrów połączonych wiązaniem glikozydowym z rdzeniem cząsteczki, aminocyklitolem.

Większość pierwszych AMG to naturalne AB (grzyby z rodzaju Streptomices i Micromonospore). Najnowsze AMG - amikacyna (pochodna kanamycyny A) i netilmycyna (półsyntetyczna pochodna gentamycyny) uzyskano poprzez chemiczną modyfikację naturalnych cząsteczek.

AMH odgrywają ważną rolę w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne. Wszystkie AMG, zarówno stare (streptomycyna, neomycyna, monomycyna, kanamycyna), jak i nowe (gentamycyna, tobramycyna, sozymycyna, amikacyna, netylmycyna) mają szerokie spektrum działania, działanie bakteriobójcze, podobne właściwości farmakokinetyczne, podobne cechy reakcji niepożądanych i toksycznych ( oto- i nefrotoksyczność) oraz synergistyczne oddziaływanie z β-laktamami (Soyuzpharmacy, 1991).

AMH podawane doustnie są słabo wchłaniane i dlatego nie są stosowane w leczeniu infekcji poza jelitem.

Jednak AMG może być w dużym stopniu wchłaniany (zwłaszcza u noworodków) stosowany miejscowo z powierzchni ciała po irygacji lub aplikacji i ma działanie nefro- i neurotoksyczne (działanie ogólnoustrojowe).

AMH przenika przez łożysko, gromadzi się u płodu (około 50% stężenia matczynego) z możliwym rozwojem całkowitej głuchoty.

NEFROTOKSYCZNOŚĆ AMH

AMH prawie nie ulegają biotransformacji i są wydalane z organizmu głównie na drodze filtracji kłębuszkowej. Wskazuje się również na ich reabsorpcję przez kanaliki proksymalne. Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji, wszyscy przedstawiciele tej grupy AB są potencjalnie nefrotoksyczne(aż do rozwoju martwicy kanalików nerkowych z ostrą niewydolnością nerek), tylko w różnym stopniu. Na tej podstawie AMH można uporządkować w następującej kolejności: neomycyna > gentamycyna > tobramycyna > amikacyna > netylmycyna (E.M. Lukyanova, 2002).

Nefrotoksyczność AMH (2-10%) rozwija się częściej w polarnych grupach wiekowych (małe dzieci i osoby starsze) - efekt toksyczny zależny od wieku. Prawdopodobieństwo nefrotoksyczności wzrasta również wraz ze wzrostem dawki dobowej, czasem trwania leczenia (ponad 10 dni), a także częstością podawania i zależy od przebytej dysfunkcji nerek.

Najbardziej pouczające wskaźniki uszkodzenia kanalików proksymalnych (cel toksycznych skutków AMH) to pojawienie się w moczu mikroglobulin (β2-mikroglobulina i α1-mikroglobulina), które normalnie są prawie całkowicie ponownie wchłaniane i katabolizowane przez kanaliki proksymalne i enzymy (podwyższony poziom N-acetylo-β-glukozaminidazy), a także białka o masie cząsteczkowej powyżej 33 kD, które są filtrowane przez kłębuszki. Z reguły markery te znajdują się po 5-7 dniach leczenia, są umiarkowanie wyraźne i odwracalne.

Naruszenie funkcji wydalania azotu przez nerki jako przejaw niewydolności nerek (wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy o ponad 20%) jest wykrywane tylko przy znacznym uszkodzeniu nerek z powodu długotrwałego stosowania dużych dawek AMG, nasilenia ich nefrotoksyczności diuretykami pętlowymi i/lub amfoterycyną B.

GENTAMYCYNA: nerki gromadzą około 40% AB rozprowadzanych w tkankach pacjenta (ponad 80% „nerkowej” AB w korze nerkowej). W warstwie korowej nerek stężenie gentamycyny przekracza ponad 100-krotnie stężenie obserwowane w surowicy krwi. Należy podkreślić, że gentamycyna charakteryzuje się wyższym stopniem reabsorpcji kanalikowej i większą akumulacją w korze nerkowej niż inne AMH. Gentamycyna gromadzi się również (choć w mniejszych ilościach) w rdzeniu i brodawkach nerek.

Gentamycyna, wchłaniana przez kanaliki proksymalne nerek, gromadzi się w lizosomach komórek. Będąc w komórkach hamuje fosfolipazę lizosomalną i sfingomielinazę, co powoduje fosfolipidozę lizosomalną, akumulację cząstek szpiku i martwicę komórek. Badanie mikroskopem elektronowym w eksperymencie i biopsja nerek u ludzi ujawniła obrzęk kanalików proksymalnych, zanik kosmków rąbka szczoteczkowego, zmiany w organellach wewnątrzkomórkowych po wprowadzeniu gentamycyny w średnich dawkach terapeutycznych. Leczeniu dużymi (>7 mg/kg na dobę) dawkami gentamycyny może towarzyszyć ostra martwica kanalików nerkowych z rozwojem ostrej niewydolności nerek i koniecznością hemodializy w niektórych przypadkach, czas trwania fazy skąpomoczu wynosi około 10 dni, natomiast , z reguły po odstawieniu leku następuje całkowite przywrócenie czynności nerek.

Czynniki zwiększające możliwość nefrotoksyczności gentamycyny to: przebyta niewydolność nerek, hipowolemia, jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych (hydrokortyzon, indometacyna, furosemid i kwas etakrynowy, cefalorydyna, cyklosporyna, amfoterycyna B), substancje nieprzepuszczające promieniowania; wiek pacjenta.

Częstość występowania reakcji nefrotoksycznych podczas leczenia gentamycyną waha się od 10-12 do 25%, a nawet 40%, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Reakcje te częściej obserwuje się przy maksymalnym stężeniu AB we krwi wynoszącym 12-15 µg/ml. Podkreśla się jednak celowość określenia minimalnych (resztkowych) stężeń, ponieważ wzrost tych wartości powyżej 1-2 μg / ml przed każdym kolejnym podaniem świadczy o akumulacji leku, a zatem o możliwej nefrotoksyczności. Stąd potrzeba monitorowania narkotyków pod kątem AMH.

Ototoksyczność AMH

Podczas stosowania streptomycyny, gentamycyny, tobramycyny często występują zaburzenia przedsionkowe, a kanamycyna i jej pochodna amikacyna wpływają głównie na słuch. Jednak ta selektywność jest czysto względna i wszystkie AMG mają „szerokie” spektrum ototoksyczności. W ten sposób gentamycyna przenika i utrzymuje się przez długi czas w płynie ucha wewnętrznego, w komórkach aparatu słuchowego i przedsionkowego. Jego stężenie w endo- i perylimfie jest znacznie wyższe niż w innych narządach i zbliża się do stężenia we krwi, a na poziomie 1 μg/ml utrzymuje się tam przez 15 dni po zaprzestaniu leczenia, powodując zmiany zwyrodnieniowe w komórkach zewnętrznych rzęsek. nabłonek głównego zakrętu ślimaka (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). W obrazie klinicznym zmiany te odpowiadają upośledzeniu słuchu w zakresie tonów wysokich, a wraz z postępem zwyrodnienia do wierzchołka ślimaka również tonów średnich i niskich. Wczesne odwracalne objawy zaburzeń przedsionkowych (po 3-5 dniach od rozpoczęcia stosowania leku) obejmują: zawroty głowy, szumy uszne, oczopląs, zaburzenia koordynacji. Przy długotrwałym stosowaniu AMG (ponad 2-3 tygodnie) ich wydalanie z organizmu spowalnia wraz ze wzrostem stężenia w uchu wewnętrznym, w wyniku czego mogą rozwinąć się poważne zmiany upośledzające narządy słuchu i równowagi. Jednak w przypadku gentamycyny nie było wystarczającej korelacji między jej stężeniem w uchu wewnętrznym a stopniem ototoksyczności i, w przeciwieństwie do kanamycyny, monomycyny i neomycyny, podczas leczenia gentamycyną praktycznie nie rozwija się głuchota. Jednocześnie istnieją wyraźne różnice między AMH w częstości występowania tych zaburzeń. Tak więc w jednym badaniu na 10 000 pacjentów stwierdzono, że amikacyna powoduje utratę słuchu w 13,9% przypadków, gentamycynę u 8,3% pacjentów, tobramycynę u 6,3%, a neomycynę u 2,4%. Częstość zaburzeń przedsionkowych wynosi odpowiednio 2,8; 3.2; 3,5 i 1,4%.

Reakcje ototoksyczne podczas leczenia gentamycyną występują znacznie rzadziej u dorosłych niż u dzieci. Teoretycznie noworodki są narażone na zwiększone ryzyko rozwoju reakcji ototoksycznych z powodu niedojrzałości mechanizmów eliminacji i niższego współczynnika filtracji kłębuszkowej. Jednak pomimo powszechnego stosowania gentamycyny u kobiet w ciąży i noworodków, ototoksyczność noworodków jest niezwykle rzadka.

Słuchowe i przedsionkowe działania toksyczne tobramycyny są również związane z jej przedawkowaniem, czasem trwania leczenia (>10 dni) i charakterystyką pacjenta – upośledzoną czynnością nerek, odwodnieniem, przyjmowaniem innych leków, które również mają ototoksyczność lub utrudniają eliminację AMH.

U niektórych pacjentów ototoksyczność może nie objawiać się klinicznie, w innych przypadkach pacjenci doświadczają zawrotów głowy, szumów usznych, utraty ostrości percepcji wysokich tonów w miarę postępu ototoksyczności. Oznaki ototoksyczności zwykle zaczynają pojawiać się długo po odstawieniu leku - efekt opóźniony. Znany jest jednak przypadek (V.S. Moiseev, 1995), w którym ototoksyczność rozwinęła się po pojedynczym wstrzyknięciu tobramycyny.

AMIKACYNA. Obecność w I pozycji cząsteczki amikacyny – kwasu 4-amino-2-hydroksybutyrylomasłowego zapewnia nie tylko ochronę AB przed destrukcyjnym działaniem większości enzymów wytwarzanych przez oporne szczepy bakteryjne, ale także powoduje mniejszą ototoksyczność w porównaniu z innymi AMG ( z wyjątkiem metylomycyny): słuchowe - 5%, przedsionkowe - 0,65% na 1500 leczonych tym AB. Jednak w innej serii badań (10 000 pacjentów) kontrolowanych audiometrią wykazano częstotliwość zaburzeń słuchu zbliżoną do gentamycyny, chociaż w eksperymencie stwierdzono, że amikacyna, podobnie jak inne AMG, przenika do ucha wewnętrznego i powoduje zmiany zwyrodnieniowe w komórek rzęsatych, jednak, podobnie jak w przypadku gentamycyny, nie stwierdzono związku między stężeniem amikacyny w uchu wewnętrznym a stopniem ototoksyczności. Wykazano również, że komórki rzęsate narządu słuchowego i przedsionkowego przetrwały, mimo że gentamycyna znajdowała się wewnątrz komórek i 11 miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Dowodzi to, że nie ma prostej korelacji między obecnością AMH a uszkodzeniem narządów słuchu i równowagi. Dlatego zasugerowano, że niektórzy pacjenci mają genetyczne predyspozycje do szkodliwego działania AMH (MG Abakarov, 2003). Stanowisko to zostało potwierdzone odkryciem w 1993 roku u 15 pacjentów z ubytkiem słuchu z 3 rodzin chińskich (po leczeniu AMG) mutacji genetycznej A1555G pozycji 12S RNA kodującej enzymy mitochondrialne, której nie wykryto u 278 pacjentów bez ubytku słuchu, którzy również otrzymał AMG. Doprowadziło to do wniosku, że zastosowanie AMH jest wyzwalaczem fenotypowego wykrycia tej mutacji.

W ostatnich latach coraz większą popularnością cieszy się nowy schemat dawkowania AMH – jednorazowa dawka gentamycyny (7 mg/kg) lub tobramycyny (1 mg/kg) w postaci pojedynczej 30-60 minutowej infuzji. Wynika to z faktu, że AMH mają działanie bakteriobójcze zależne od stężenia, a zatem stosunek Cmax/mic > 10 jest odpowiednim predyktorem efektu klinicznego i bakteriologicznego.

Wykazano skuteczność nowej metody podawania AMH w zakażeniach o różnej lokalizacji – brzusznej, oddechowej, moczowo-płciowej, skóry i tkanek miękkich, zarówno ostrych, jak i przewlekłych (mukowiscydoza). Jednak szczytowe stężenia AMH występujące przy takim schemacie dawkowania, często przekraczające 20 μg/ml, mogą teoretycznie stwarzać zagrożenie nefro- i ototoksycznością. Tymczasem badania D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter i in., 2001 wykazują, że pojedyncze podanie AMH nie tylko nie jest gorsze, ale nawet lepsze pod względem bezpieczeństwa niż zwykłe 3-krotne zastosowanie AMH, prawdopodobnie z powodu dłuższego okresu wypłukiwania.

TETRACYKLINY

Tetracykliny - osteotropowy i dlatego gromadzą się w tkance kostnej, szczególnie młodej, proliferując. W eksperymencie na psach odkładanie tetracykliny odnotowano również w zębach stałych.

Ze względu na swoją lipofilność tetracykliny przenikają przez barierę łożyskową i odkładają się w kościach płodu (w postaci pozbawionych aktywności biologicznej kompleksów chelatowych z wapniem), czemu może towarzyszyć spowolnienie ich wzrostu.

Stosowanie antybiotyków tetracyklinowych u dzieci w wieku przedszkolnym w niektórych przypadkach prowadzi do odkładania się leków w szkliwie i zębinie, co powoduje hipomineralizację zębów, ich ciemnienie (przebarwienia), hipoplazję szkliwa zębów, wzrost częstości próchnicy i zębów strata. Częstość występowania tych powikłań przy stosowaniu tetracyklin wynosi około 20%.

W przypadku nieostrożnego lub błędnego stosowania tetracyklin w dużej dawce (powyżej 2 g dziennie), tubulotoksyczność(martwica kanalików nerkowych) z ostrą niewydolnością nerek i koniecznością w niektórych przypadkach hemodializy.

Dlatego nie zaleca się stosowania tetracyklin u kobiet w ciąży, karmiących piersią (tetracyklina przenika do mleka matki) i dzieci poniżej 8 roku życia.

Podsumowując powyższe, chciałbym jeszcze raz podkreślić, że każdy lek (a więc antybiotyki) to broń obosieczna, co zresztą zostało zauważone i odzwierciedlone w staroruskiej definicji, gdzie słowo „eliksir” było używane w podwójnym znaczeniu - i jako lekarstwo i jako trucizna. Dlatego rozpoczynając farmakoterapię nie należy zostawiać pacjenta samego z lekiem w przyszłości, mówiąc mu (jak to często bywa w tej samej klinice) „wypij to (lek) przez tydzień lub dwa, a potem wróć”. Dla niektórych pacjentów to „później” może nie nadejść. Podkreślając efekt terapeutyczny w naszej świadomości medycznej, my (być może nieświadomie sami) umniejszamy znaczenie innej ważnej zasady leczenia - jego bezpieczeństwa. Ta utrata czujności sprawia, że ​​nie jesteśmy przygotowani do działania, gdy wystąpią reakcje niepożądane, które czasami mogą prowadzić do nieodwracalnych konsekwencji.