За цитиране:Щок В.Н., Федорова Н.В. СЪВРЕМЕННИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕТО НА ПАРКИНСОНИЗЪМ // BC. 1998. № 13. С. 4

Паркинсонизмът е синдром на увреждане на екстрапирамидната система, чиято патогенеза е свързана с прогресивна дегенерация на нигростриални неврони, в резултат на което синтезът на допамин и активността на допаминергичните системи намаляват, докато активността на холинергичните системи се увеличава относително или абсолютно. Като антипаркинсонови лекарства се използват антихолинергични лекарства, аминоадамантанови производни, DOPA-съдържащи лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата тип В, ​​инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза и агонисти на допаминови рецептори. При значително едностранно преобладаване на тремор и ригидност, които не се поддават на фармакотерапия, както и при тежки нежелани реакции на фона на последните, се прибягват до стереотоксични деструктивни операции. Някои перспективи се откриват чрез интрацеребрална трансплантация на допаминергични неврони на мезенцефалона на човешкия ембрион.

Паркинсонизмът е синдром, засягащ екстрапирамидната система, чиято патогенеза е свързана с прогресивна дегенерация на нигростриарни неврони, което води до намаляване на синтеза на допамин и активността на допаминовите системи и до относително или абсолютно повишаване на активността на холинергичните системи. Като антипаркинсонови средства се използват холинолитични лекарства, аминоадамантанови производни, DOPA-съдържащи агенти, инхибитори на моноаминооксидаза В, инхибитори на катехол-о-метил-трансфераза и агонисти на допаминови рецептори. Трябва да се препоръча стереотоксична деструктивна хирургия, ако преобладават само резистентен на лекарства тремор и ригидност и ако лекарствената терапия причинява значителни нежелани реакции. Интрацеребралното присаждане на допаминови неврони на човешкия ембрионален мезенцефалон дава определени перспективи.

В.Н. Сток, Н.В. Федорова
Руска медицинска академия за следдипломно образование, Център за екстрапирамидни заболявания на нервната система на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Клинична болница. С.П. Боткин
В.Н. Щок, Н.В. Федорова
Руска медицинска академия за следдипломно обучение, Център за експрапирамидни заболявания на нервната система, Министерство на здравеопазването на Руската федерация, Клинична болница S.P. Botkin

П Аркинсонизмът е синдром на увреждане на екстрапирамидната нервна система, характеризиращ се с комбинация от треперене, екстрапирамидна мускулна ригидност със симптом на "зъбно колело" и акинезия. С напредване на заболяването се появява и четвърти симптом – постурална нестабилност.
Има болест на Паркинсон, вторичен паркинсонизъм (съдов, лекарствен, посттравматичен, постенцефалитен и др.) и синдром на паркинсонизъм при дегенеративни и наследствени заболяванияЦНС (стрионигрална дегенерация, прогресивна супрануклеарна парализа, оливопонтоцеребеларна атрофия, идиопатична ортостатична хипотония, болести на Алцхаймер и Пик, хепатоцеребрална дегенерация, хорея на Хънтингтън, фамилна калцификация на базалните ганглии и др.). Въпреки различната етиология на тези заболявания, патогенезата на клиничните симптоми е сходна и е свързана с прогресивна дегенерация на нигростриалните неврони, което води до намаляване на синтеза на допамин и активността на допаминергичните системи, докато активността на холинергичните системи се увеличава относително или абсолютно. Всички основни подходите към фармакотерапията на паркинсонизма са насочени към коригиране на този дисбаланс на невротрансмитерите, които осигуряват активността на екстрапирамидната нервна система.

Таблица 1. Антихолинергици и аминоадамантанови производни

Антихолинергици		Аминоадамантанови производни	Съдържанието на активното вещество в 1 таблетка, g
Трихексифенидил	0,001 - 0,002 - 0,005	Амантадин хидрохлорид	0,1
Бипериден	0,002	Мидантана глюкуронид	0,2
Трипериден	0,002
Бенактизин	0,002
Арпенаум	0,05
Апрофен	0,025

Антипаркинсонови лекарства (PPS)

За фармакотерапия на паркинсонизъм се използват антихолинергици, аминоадамантанови производни, DOPA-съдържащи агенти (DSS), инхибитори на моноаминооксидазата (MAO) от тип B, инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза (COMT) и агонисти на допаминови рецептори (ADR).
Индивидуалната чувствителност към PPS е променлива. Прагът на ефекта на PPS се определя от минималната доза от един PPS, която намалява проявите на паркинсонизъм. Всички преподаватели могат да дадат странични ефекти. Прагът на нежелани реакции се определя от дозата на лекарството, която причинява нежелани реакции. „Пропастта“ между тези прагове определя границите на фармакотерапевтичния прозорец или стойността на оптималната индивидуална доза на всеки PPP.

Общото правило при предписване на който и да е PPS е да се започне лечение със суб-ефективна доза и след това да се увеличи много бавно (средно за 1-1,5 месеца), за да се избере дозата, която дава минимален ефект (дозата на прага на ефекта).
Необходимостта от този подход се обяснява с факта, че с напредването на заболяването дозата на прага на ефект се увеличава, а прагът на дозата, която причинява нежелани реакции, намалява, т.е. границите на фармакотерапевтичния прозорец.

Таблица 2. DOPA-съдържащи препарати

I. Препарати, съдържащи само леводопа
Леводопа			1 таблетка/капсула - 0,25 или 0,5 g				Максималната дневна доза е 3,0 g
II. Препарати, съдържащи леводопа в комбинация с периферен DDC инхибитор
Лекарство	Съдържанието на леводопа, mg			Съдържание на инхибитор, mg		Леводопа/DDC инхибитор			Максимална дневна доза, mg (таблетки)
Хапчета:
Синемет Наком
Капсули:
мадопар-125
мадопар-250									3 капсули
Хапчета:
Тидомет LS
Тидомет Плюс
Тидомет Форте
III. Препарати с продължително действие, съдържащи леводопа и DDC инхибитор
Капсули:
Мадопар HBS
Хапчета:
Sinemet CR
Наком Р

Лечение с антихолинергични лекарства

Антихолинергичните лекарства при паркинсонизъм спират относителното или абсолютно повишаване на активността на холинергичните системи. Въпреки факта, че различни лекарства от тази група са аналози (Таблица 1) , на практика често се отбелязва преобладаващата индивидуална чувствителност на пациентите към един от тях. За да се идентифицира индивидуалната чувствителност в началото на лечението, на всеки 3-4 месеца едно антихолинергично лекарство се заменя с друго. В бъдеще най-много ефективно лекарствоназначете за постоянен прием със замяната му 1 - 2 пъти годишно за период от 1 месец с друго антихолинергично лекарство, за да се избегне евентуално пристрастяване. Ако има съмнения относно ефективността на антихолинергичното лекарство, то се отменя. Влошаването на симптомите на паркинсонизъм след внезапно спиране показва, че предписаното лечение е било ефективно и след това лекарствата се възобновяват. Холинолитичните средства са противопоказани при глаукома и аденом на простатата. Страничните ефекти под формата на сухота в устата, замъглено зрение показват индивидуално предозиране и изискват корекция на единична и дневна доза.
Поради неблагоприятния ефект върху когнитивните функции, лечението с антихолинергици не се започва в напреднала и старческа възраст, както и при пациенти с деменция.

Таблица 3. МАО тип В инхибитори и COMT инхибитори

Таблица 4. Агонисти на допаминови рецептори

Лечение с аминоадамантанови производни

Лекарствата от този клас имат антихолинергични свойства и подобряват циркулацията на допамин в допаминергичните синапси. Аналози на амантадин хидрохлорид (вижте таблица 1) назначава 2 - 3 пъти на ден, 1 таблетка (0,1 g). По-често тези лекарства се добавят към антихолинергици или DSS с намаляване на ефекта им, но могат да се използват и като средство начална терапия. По правило първо се предписва половин доза (0,05 g) 2 до 3 пъти на ден и след това постепенно в продължение на 3 до 4 седмици се увеличава до средна дневна доза (0,3 g). Страничните ефекти при лечението с амантадин са тревожност, несистемно замаяност, поява на "мраморен" цвят на кожата на дисталните крайници, подуване на краката, зрителни илюзии. Мидантан глюкуронид - глудантан (0,2 g) е по-нисък по фармакотерапевтична активност от амантадин хидрохлорид, но рядко дава странични ефекти.

Дневната доза леводопа не трябва да надвишава 3 g, но дори и при продължително лечение тази доза причинява нежелани реакции.
До 80% от приетата през устата леводопа е подложена на "преждевременно" декарбоксилиране и само 1/5 от приетата доза достига до мозъка и се метаболизира от церебралния DDC с образуването на допамин, както и норепинефрин и адреналин. Ако нивото на катехоламините, образувани в мозъка, надвишава прага на страничните ефекти, тогава се появяват неврологични (дистония и дискинезия) и психични (халюцинации, възбуда, делириум, объркване) странични реакции. Тези прояви изискват намаляване на дозата, а понякога и отмяна на лекарството.

Лечение с леводопа в комбинация с периферни DDC инхибитори

Препарати, съдържащи леводопа с инхибитор на периферния DDC - карбидопа или бензеразид, са представени в табл. 2 . Периферните DDC инхибитори инхибират преждевременното декарбоксилиране на леводопа в стомашно-чревния тракт и кръвния поток(Фиг. 1) . Съотношението на количеството леводопа и DDC инхибитор в различните лекарства е различно(виж таблица 2 ). как повече съдържаниеинхибитор, толкова по-малък е рискът от странични ефекти от стомашно-чревния тракт и сърдечно-съдовата система.
При приемане на препарати от леводопа с DDC инхибитор честотата на сърдечно-съдовите и гастроентерологичните усложнения се намалява до 4-6%. В същото време инхибирането на "преждевременното" декарбоксилиране увеличава потока на приетата доза леводопа през BBB в мозъка с 5 пъти. Следователно, когато се заменя „чистата“ леводопа с лекарства с DDC инхибитор, се предписва 5 пъти по-ниска доза леводопа (по отношение на „чистата“ леводопа. Например, ако пациентът приема 3 g на ден“чиста” леводопа, тогава количеството леводопа на ден в състава на лекарства с периферен DDC инхибитор трябва да бъде 5 пъти по-малко (3000 mg: 5 = 600 mg) и ще бъде приблизително 2,5 таблетки Nakom или Sinemet (625 mg леводопа ), или 6 капсули мадопара-12 5, или 3 капсули Madopar-250 (600 mg леводопа).
Ако леводопа с инхибитор се прилага като начална терапия, започнете с подпрагови дози (напр. 1/4 Sinemet или Nakom два пъти дневно) с постепенно повишаване на дозатав рамките на 3-5 седмици.
Тъй като инхибиторът на периферния DDC не преминава през BBB и не влияе върху образуването на допамин, норепинефрин и адреналин в мозъка, рискът от неврологични и психиатрични странични ефекти остава същият, както при приема на "чист" леводопа. Следователно дневната доза на лекарството с DDC инхибитор в повечето случаи не трябва да надвишава 750 mg леводопа.
Употребата на витамин B6 в комбинация с „чиста” леводопа не е препоръчителна, като в същото време при лечение с леводопа препарати, съдържащи DDC инхибитор, възможно е назначаването на витамин В6.

Клинична патоморфоза на паркинсонизма в дългосрочен ход на заболяването и лечение на DSS

С рационален подбор на оптималната индивидуална доза, изразена фармакологична терапевтичен ефект DSS без поява на нежелани реакции обикновено продължава 4-7 години, след което дори при приемане на обичайната оптимална доза се отбелязват различни нежелани реакции и промени в типичната клинична картина на паркинсонизма (клинична патоморфоза) с появата на редица на явления.
Феноменът на изчерпване на ефекта от еднократна доза се дължи на съкращаване на продължителността на действие на лекарствата. Ефектът на лекарствата е значително намален и дори изчезва след кратки периоди от време след приема на леводопа (например след 2 до 3 часа), в резултат на което симптомите на заболяването се възобновяват. Такива промени в двигателната активност обикновено са ясно свързани с времето на прилагане на лекарството и се определят като обикновени двигателни колебания. Феноменът "включване-изключване" е, че ефектът от следващата единична доза леводопа след определено време след приема на лекарството (30-60 минути) настъпва много бързо - в рамките на 5-15 минути ("включване") продължава 1-1,5 часа и също толкова бързо изчезва („изключване“). При бързо включване състоянието може да се промени от почти пълна неподвижност до почти пълна отпуснатост. Значителните колебания в двигателната активност през деня не е задължително да настъпят внезапно и не винаги са ясно свързани с приема на лекарства. Ефектът от еднократна доза става недостатъчен, забавя се във времето, а понякога следващата доза може изобщо да не даде. терапевтичен ефект. Такива непредвидими флуктуации в двигателната активност се наричат ​​„сложни моторни флуктуации“.
Феноменът на "замръзване" се проявява чрез състояние на внезапна пароксизмална акинезия. Има акинезия на началото на движението (начални затруднения в движението), "акинезия на завоя", "акинезия на прага". Акинезия често е придружена от стъпване на вода или постурална нестабилност.

Фармакологични подходи за корекция на проявите на моторни флуктуации

Ако проявите на клинична патоморфоза се появят в определено време след приема на DSS, тогава тяхното намаляване може да се постигне чрез промяна на честотата на приложение, стойността на всяка единична доза сутрин, следобед или вечер. Възможностите на такъв подход обаче са ограничени.
Оказа се по-ефективен фармакологична корекцияс помощта на дългодействащи DSS, МАО тип В инхибитори, агонисти на допаминови рецептори.

Дългодействащ DSS (DSSPD)

Производствената технология на DSSPD осигурява постепенно освобождаване и следователно абсорбция на леводопа и DDC инхибитор от перорална таблетка (sinemet CR, nakom R) или капсула (madopar HBS; вижте таблица 2) . Когато приемате тези лекарства, по-стабилно ниво на концентрация на лекарството в кръвта и по-равномерен синтез на допамин от лекарства в мозъка може да намали тежестта на простите и сложни двигателни колебания, намалява честотата и степента на лекарствените дискинезии, които възникват при приемане DSS с непродължително действие.
Бионаличността на Sinemet CR и Madopar HBS е по-малка от тази на традиционни лекарства(синемет и мадопара). Следователно, в случай на замяна на традиционните DSS с дългодействащи лекарства, дозата на леводопа за получаване на същия антипаркинсонов ефект може да бъде увеличена с 20-30%. Когато приемате DSSPD, честотата на прием през деня може да бъде намалена. Ако тези лекарства се използват в началото на лечението на пациенти с паркинсонизъм (в началния стадий), понякога може да се получи равномерен фармакотерапевтичен ефект, когато се приемат лекарствата 1 до 2 пъти на ден.

МАО инхибитори тип В

Тип B MAO инхибитори (Таблица 3) предотвратяват метаболитното разграждане на наличния допамин, образуван по време на ендогенен синтезот медицинска леводопа. Благодарение на това се поддържа по-високо и по-стабилно ниво на наличния допамин, изглаждат се проявите на феномена на изчерпване на дозата, включване-изключване и други прояви на моторни флуктуации.
В повечето случаи за постигане споменатия ефект, който обаче никога не е значително изразен, достатъчно е да приемате селегилин 5 mg 2 до 3 пъти на ден. Някои автори считат за необходима доза от 40 mg/ден.

COMT инхибитори

COMT естествено метаболизира L-DOPA до 3-0-methyldopa и допамина до 3-0-methyldopamine. Тези продукти не участват в изпълнението на функцията на допаминовите неврони. COMT инхибиторите пречат на метаболизма на допамина и неговия прекурсор. Инхибиторът на COMT, който не преминава през BBB и следователно метаболизира леводопа в „периферията“, е ентакапон, а инхибиторът, който преминава през BBB, т.е. действа както „в периферията“, така и в мозъка, е толкапон (Таблица 3 ) .
Добавянето на толкапон към DSS повишава и удължава стабилните плазмени нива на леводопа с 65%. Добавянето на COMT инхибитори повишава фармакотерапевтичната ефикасност и коригира моторните флуктуации в 83% от случаите по-често, отколкото добавянето на НЛР (69% от случаите).

Агонисти на допаминови рецептори

За разлика от всички НЛР лекарства, споменати по-горе (Таблица 4) са в състояние да действат директно върху постсинаптичните допаминови рецептори, „заобикаляйки“ дегенериралия допаминергичен неврон.
Коригиращият ефект на ADR върху проявите на клиничната патоморфоза се основава на комбинация от стимулиращ ефект върху постсинаптичните рецептори и модулиращ ефект върху функцията на пресинаптичния допаминергичен неврон.(фиг. 2) .
Пирибедил (агонист като D 1 и D 2 рецептори) се оказаха по-ефективни от бромокриптин (агонист на D 2 рецептори), когато се прилага като монотерапия и когато се добавя към DSS.

Използването на лекарства, които коригират клиничната патоморфоза, като начална терапия

През последните години бяха предложени лекарства, които коригират патоморфозата, за първоначално лечение на паркинсонизъм. Тактиката за избор на индивидуална оптимална доза е същата като при другите ПРЗ. Опитът показва, че по отношение на ефективността само DSRP може да се сравни с традиционните LTA. Лекарствата селегилин и ADR имат много по-нисък потенциал за антипаркинсонов ефект. Една от причините за използването на МАО инхибитори тип В като начална фармакотерапия е предположението, че дегенерацията на нигростриаталните неврони при паркинсонизъм се насърчава от повишена липидна пероксидация. Многоцентровото проучване Deprenyl-Tocopherol Antioxidant Therapy for Parkinsonism (DATATOR), което използва селегилин (10 mg дневно) и токоферол (2000 IU дневно), показва забавяне на прогресията на паркинсонизма. Хипотезата за ефективността на антиоксидантите при лечението на паркинсонизъм обаче не може да се счита за доказана.

Неврохирургично лечение на паркинсонизъм

Един от методите за лечение на паркинсонизъм са неврохирургичните операции: стереотаксични методи (разрушаване или стимулиране на определени структури на базалните ганглии) и интрацеребрална трансплантация на човешка ембрионална тъкан и мезенцефалон в подкорови структури.
Показания за стереотаксични деструктивни операции (вентролатерална таламотомия, палидотомия, таламо-субталамотомия и др.) са клинични формипаркинсонизъм със значително едностранно преобладаване на тремор и ригидност (хемипаркинсонизъм), които не се поддават на фармакотерапия, както и наличието на нежелани реакции при предписване на PPS.
Стереотактична стимулация - хронична електрическа стимулация на субкортикални структури чрез имплантирани електроди - се извършва с цел инхибиране на тремор и ригидност. Може да се комбинира с вентролатерална таламотомия.
Интрацеребралната трансплантация на допаминергични неврони на мезенцефалона на човешкия ембрион остава клинична и експериментална операция, чиято ефективност продължава да се изследва.
Имплантираните ембрионални неврони на мезенцефалона или сами произвеждат допамин, или повишават синтеза на невротрансмитер от леводопа, приемана от пациента. Интрацеребралната трансплантация не води до пълно изчезване на симптомите на заболяването, но значително подобрява перспективите за последваща фармакотерапия: при пациенти продължителността на действието на единична доза DSS се увеличава, тежестта на лекарствените дискинезии намалява, при някои случаи е възможно да се намали дневната доза PPS.

Литература:

1. Hoehn M, Jahr MD. Паркинсонизъм: начало, прогресия и смъртност. Неврология 1967; 17 (5): 427-42.
2. Koller WC. Класификация на паркинсонизма. Наръчник за болестта на Паркинсон (Изд. от W.C. Koller). Марсел Декер. Ню Йорк-Базел 1987; 99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Флуктуация на увреждането при болестта на Паркинсон; клинични аспекти. Двигателни разстройства (Ed. C. D. Marsden, S. Fahn). Лондон, Butterwoth 1982; 96-119.
4 Mouradian MM. Перорална терапия с леводопа с контролно освобождаване за болестта на Паркинсон. Преглед на болестта на Паркинсон 1991; 1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Моторни усложнения, свързани с хронична терапия с леводопа при болест на Паркинсон. Неврология 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanow C.W. Защитна терапия при болестта на Паркинсон. Научната основа залечение на болестта на Паркинсон (Ed. by C.W. Olanow и A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992; 225-56.

паркинсонизъмТова е синдром на недостиг на допамин в мозъка. Въз основа на това са разработени съвременни принципи заместителна терапия.

Всички ефекти на заместителната терапия са насочени към функционирането на синапса. Следователно е необходимо да се обозначат етапите на функциониране на синапса:

• "етап на синтез на допамин (допаминът се образува от аминокиселината - фенилаланин, тирозинът се образува от фенилаланин, допа се образува от тирозин, допаминът се образува от допа)
• освобождаване на допамин в синаптичната цепнатина
• етап на взаимодействие с рецептора
• етап на обратно захващане (80% от допамина се улавят отново)
• етап на разрушаване на DA (20% DA се унищожават в синаптичната цепнатина с помощта на 2 ензима MAO и COMT)

Въз основа на това се разграничават 5 принципа на заместващата терапия. (Задачите, които лекарят си поставя при работа с пациенти с паркинсонизъм.)

1. Повишен синтез на допамин в мозъка. Самият допамин не преминава кръвно-мозъчната бариера. Следователно не се използва допамин, а неговият предшественик, дезоксифенилаланин (DOPA). Лявовъртящият изомер (L-DOPA) е много по-активен. L-DOPA преминава през кръвно-мозъчната бариера, превръща се в допамин и запълва недостига на допамин в мозъка. Но, абсорбирайки се в червата, L-DOPA претърпява декарбоксилиране в периферията, което причинява странични ефекти. Поради това са предложени комбинирани препарати, съдържащи L-DOPA и инхибитор на периферното декарбоксилиране, който не прониква през кръвно-мозъчната бариера. В тази връзка страничните ефекти на тези лекарства са по-слабо изразени.
   Такива лекарства са: Nacom и Sinemet (съдържащи 0,25 g леводопа и 0,025 g карбидопа) или Madopar (съдържащи 50 (100 или 200) mg леводопа и 12,5 (25 или 50) mg бензеразид).
   Лекарствата имат приблизително еднаква ефективност. Дозировката и времето на приемане на всяко от тези лекарства се избират индивидуално и зависят от терапевтичния ефект и тежестта на страничните ефекти. Лечението започва с малки дози (200-250 * mg от активното вещество - L-DOPA на ден, разпределени в 2-3 приема; * - тук и в бъдеще, когато се описват лекарства, съдържащи L-Dopa, дозата на L -посочен е DOPA). След това дозата се увеличава със 100 mg / ден след 5-7 дни до 500-600 mg / ден в 3-4 приема. Такава доза, като правило, дава добър терапевтичен ефект. Ако е необходимо, дозата на лекарството може да се увеличи до 1000 mg / ден, като постепенно се увеличава със 100 mg на всеки 2 седмици. Ако тези дози са неефективни, трябва да се постави под въпрос диагнозата болест на Паркинсон и да се обмисли симптоматичен паркинсонизъм.
   При употреба на лекарства могат да се появят следните нежелани реакции: гадене, повръщане, загуба на апетит, намаляване на налягането при преместване във вертикално положение, придружено от потъмняване в очите, замаяност и загуба на съзнание, нарушения сърдечен ритъм, както и редица специални явления (моторни флуктуации и дискинезии), които ще бъдат описани по-долу. Пациентите в напреднала възраст могат да получат объркване, халюцинации, психоза. Ако се появят нежелани реакции, намалете дозата на лекарството или спрете приема. В случай на гадене, повръщане и други явления от стомашно-чревния тракт, препоръчително е лекарството да се приема по време на или след хранене или Повече ▼приеми, като същевременно намалява съответно единична доза. За кратко време (в началото на лечението по време на адаптиране към лекарството) тези явления могат да бъдат преодоляни чрез приемане на motilium 10-20 mg 3 пъти на ден. Противопоказания за приемане на препарати L-dopa са както следва: тежка атеросклероза, хипертонична болестсъс значително повишаване на кръвното налягане, декомпенсирани заболявания вътрешни органи, тесноъгълна глаукома, заболявания на кръвта, меланом, свръхчувствителност към L-DOPA. Препаратите с леводопа са най-ефективни при акинетично-ригидната форма на паркинсонизъм (намаляват сковаността и премахват забавянето на движението) и са по-малко ефективни при треморната форма.
2. Директно стимулиране на допаминовите рецептори. Когато "черната" субстанция е увредена, по време на дегенеративен процес или в случай на пълно унищожаване на "черната" субстанция, без значение колко L-DOPA инжектирате, допаминът вече не може да се синтезира, тъй като ефективността на L -DOPA напълно зависи от способността на черните допаминергични неврони да декарбоксилират последните в ДОПАМИН. След това се използват директни агонисти на допаминови рецептори. Тези лекарства включват парлодел (бромокриптин), апоморфин, ропинирол, перголид, мирапекс (прамипексол), проноран (пирибедил). Сега мини клинични изпитванияоще няколко нови агонисти. От тях суманиролът, който е силно селективен D2 агонист, е най-близо до регистрация.
   Важно предимство на тези лекарства е, че тяхната ефективност практически не зависи от състоянието на пресинаптичния неврон, чиято дегенерация настъпва при болестта на Паркинсон. Освен това някои от тях mirapex (pramipexole), ropinirole имат невропротективен ефект, което е особено важно за забавяне на прогресията на заболяването и настъпването на инвалидизация.
   Предимствата на тази група лекарства:
   "имат по-дълъг полуживот
   "са D2 / D3 агонисти - рецептори, т.е. настъпва директна стимулация
   "не засилват липидната пероксидация и невроналната дегенерация, имат невропротективен ефект - мирапекс, ропинирол
   "удължават времето на "включване", изглаждат тежестта на симптомите в периода на "изключване".
   "позволяват да се намали дозата на L-DOPA с 25-30% в случай на комбинирана терапия
   недостатъци:
   "имат по-слаб ефект върху двигателния дефект, но в ранните етапи ефектът е сравним с ефективността на препаратите D-dopa
   "по-вероятно е да причини усложнения като ортостатична хипотония, гадене, психични разстройства
   По-долу ще бъде дадено кратко описание и препоръки за употребата на основните лекарства от тази група.
   Първият е създаден бромокриптин (парлодел), който е полусинтетично производно на мораво рогче. Той има по-мек ефект от препаратите с леводопа, но може да причини подобни странични ефекти. Доста често, особено в начален периодприемането на лекарството се появяват гадене, повръщане и ортостатична хипотония. При продължителна употреба може да се развие подуване на крайниците, флебит, перикардит, плеврална фиброза, халюцинации, психози, но дискинезията се появява много по-рядко, което е несъмнено предимство на лекарството. Лекарството се използва както като монотерапия, така и в комбинация с други лекарства (леводопа лекарства, намаляване на дозата на последното с 25-30%). Началната доза е 1,25-2,5 mg, приемана след вечеря. При добра поносимост (без гадене, припадъци) дозата се увеличава с 1,25 mg на всеки 3 дни до постигане на оптимален ефект. Средната дневна доза е 10-40 mg, честотата на приложение е 2-3 пъти. Противопоказания за допускане е свръхчувствителност към лекарството и други производни на мораво рогче. Трябва да се внимава при пациенти със сърдечни аритмии. Описани са случаи на развитие плеврален излив, белодробна и плеврална фиброза при продължителна употреба на високи дози бромокриптин.
   Pergolide (Permax) се предписва в доза от 50 mcg/ден, която се прилага в продължение на 2 дни, след което се увеличава със 100-150 mcg/ден всеки трети ден в продължение на 12 дни. След това дозата може да се увеличава с 250 mcg/ден на всеки трети ден до постигане на оптимален ефект. Средната дневна доза е 3 mg. Лекарството се приема 3 пъти на ден. Лекарството има положителен ефект върху двигателните флуктуации (по-специално върху синдрома на "on-off") и дискинезиите, които се появяват при приемане на лекарства, съдържащи леводопа. Противопоказанията и страничните ефекти са същите като при бромокриптин.
   Лизурид се използва и за лечение на паркинсонизъм. В допълнение към факта, че лекарството стимулира допаминовите рецептори, то има и антисеротонинов ефект. Поради това лизуридът често се използва за предотвратяване на пристъпи на мигрена. Недостатъците на лекарството са кратък полуживот, който изисква поне 4 пъти на ден и по-голяма тежест на страничните ефекти в сравнение с други лекарства от тази група.
   Mirapex или Pramipexole е селективен агонист на D2, D3 допаминовите рецептори, които са отговорни за регулирането на двигателната активност и има малък ефект върху D1 и D4 рецепторите, отговорни за умствените функции. Следователно, той е лишен от много от страничните ефекти, които се появяват при прием на неселективни допаминови агонисти. Клиниката по нервни болести на Военномедицинска академия има много положителен опит с прилагането на Mirapex при болестта на Паркинсон от 1998 г. Mirapeks не е предписан в следните случаи:

Ако имате едно от следните заболявания:
атриовентрикуларен блок II-III степенили синдром на слабост синусов възел, сърдечна честота в покой под 50 удара в минута;
застойна сърдечна недостатъчност клас III-IV (New York Heat Association);
миокарден инфаркт в рамките на 6 месеца преди началото на лечението с Mirapex;
други клинично значими сърдечни заболявания (напр. исхемична болест на сърцето, декомпенсирано сърдечно заболяване);
клинично значимо чернодробно заболяване и/или повишен общ билирубин или алкална фосфатазаи / или съдържанието на LDH, ALT, AST е повече от 1,5 пъти над горната граница на нормата;
клинично значимо бъбречно заболяване и/или плазмен креатинин, повече от 1,5 пъти над горната граница на нормата;
наличието на неопластичен процес;
хирургични интервенции през последните 6 месеца преди началото на лечението с mirapex, които биха могли да повлияят неблагоприятно върху възможността за участие в проучването или анамнеза за стереотаксични интервенции (например таламотомия, палидотомия или други подобни интервенции върху мозъка с цел намаляване на симптоми на паркинсонизъм)

Ако систоличното кръвно налягане в легнало положение е по-малко от 100 mm Hg или понижение на систолното кръвно налягане с 20 mm Hg или повече след 2 минути преход от легнало положение (в което пациентът е бил 5 минути) в изправено положение, и ако понижаването на кръвното налягане е придружено от симптоми ортостатична хипотония.

Трябва да се изключи употребата на следните лекарства през последните 3 месеца: метилфенидат, цинаризин, резерпин, амфетамин, МАО инхибитори (ниаламид, фенелзин, транилципромин).
Лекарството се прилага по 0,125 mg 3 пъти на ден през първата седмица, последвано от увеличаване на дозата всяка седмица до 1,5 mg 3 пъти на ден за седмата седмица.
Приемането на лекарството направи възможно значително намаляване на тежестта на водещите неврологични симптоми на заболяването, отслабване на проявите и съкращаване на продължителността на "изключените" периоди при пациенти, получаващи комбинирана терапия (с препарати L-DOPA) и имащи "включен" off", в някои случаи намалете дозата на L-DOPA с 25-30%. Противопоказания за употребата му са: атриовентрикуларен блок II-III степен, ортостатична хипотония, анамнеза за психотични разстройства.
Трябва да се отбележи, че лекарството се понася добре от пациентите. Като странични ефекти, които са отбелязани при пациентите, може да се отбележи гадене, сънливост, нестабилност на кръвното налягане, периферен оток на краката и повишаване на нивото на чернодробните трансаминази. Понякога на фона на приема на Mirapex могат да се развият халюцинации и психози, което изисква постепенното му премахване. Трябва да се отбележи, че психотичните разстройства се развиват много по-често и са много по-тежки при пациенти с когнитивни разстройства, достигащи до деменция.
Друго лекарство с миметичен ефект на допаминовите рецептори е апоморфинът. Наблюдава се намаляване на тежестта на основните симптоми на паркинсонизъм (особено тремор) след неговото подкожно инжектиране. Недостатъците на апоморфина включват кратък период на действие (около 2 часа), способността да предизвиква гадене, повръщане, постурална хипотония много по-често от други лекарства от тази група. Апоморфинът може да се използва като тест за определяне на чувствителността на пациента към стимуланти на D-рецепторите. За намаляване на гаденето, повръщането могат да се използват блокери на периферните DOPA рецептори (мотилиум). Motilium, приет през устата 2 часа преди приема на допаминови агонисти, значително облекчава, а в някои случаи напълно предотвратява тези странични ефекти.

3. Стимулиране на освобождаването на допамин от пресинаптичното пространство. Лекарствата от тази група са амантадин (симетрел), амантадин сулфат (ПК-Мерц) или мидантан. Антипаркинсоновите свойства на амантадин се свързват със способността му да повишава синтеза на допамин и неговото освобождаване по време на предаването на нервен импулс и да инхибира обратното захващане. Смята се, че лекарството има и централен антихолинергичен ефект. Смята се също, че амантадин има невропротективен (защитен за клетките на нервната система) ефект. Смята се, че последното е свързано със способността на лекарството да намалява невротоксичните ефекти на глутамата чрез блокиране на глутаматните NMDA рецептори. Препаратите с амантадин имат ниска токсичност и следователно почти нямат противопоказания и могат да се използват дълго време без развитие на странични ефекти. Възможни нежелани реакции са обезцветяване ("мрамориране") на кожата, по-често на краката, подуване на коленните стави и подбедрицата, гадене, световъртеж, нарушения на съня, илюзии, халюцинации. Консумацията на алкохол е забранена. Лекарството е противопоказано при остри и хронични болестичерен дроб и бъбреци, аденом на простатата, глаукома. Амантадин се предписва в доза от 100-200 mg 2-3 пъти на ден. Максималната дневна доза е 600 mg.
   Амантадин е ефективен под формата на монотерапия в началните стадии на паркинсонизъм и ви позволява да отложите назначаването на лекарства с леводопа. В някои случаи лекарството може да подобри състоянието на пациенти, които не понасят лечението с лекарства леводопа, както и да изглади проявата на двигателни колебания във феномена на изчерпване на дозата по време на лечение с лекарства леводопа. Важно свойстволекарство е способността да се намали тежестта на лекарствената дискинезия.
   Използван като допълнителни средствакъм препарати на леводопа при спиране на акинетична криза в случай на внезапно спиране на приема на лекарства, съдържащи леводопа. Амантадин сулфат (PK-Merz) се предписва интравенозно, 500 ml разтвор (200 mg) 1-3 пъти на ден.
   Акатинол (мемантин) също принадлежи към лекарствата от тази група. Механизмът му на действие не се различава принципно от този на амантадин. Доказана е способността му да блокира глутаматните рецептори от типа NMDA и по този начин да има невропротективен ефект. Това лекарство е особено полезно при наличие на когнитивни разстройства при пациент и предотвратява тяхното прогресиране. Проучва се способността на акатинола да повлиява скоростта на прогресиране на болестта на Паркинсон. Акатинол, в сравнение с амантадин, има по-малък ефект върху двигателните способности на пациентите. Понася се добре от пациентите, има минимум странични ефекти. Обикновено се използва следната схема: започва се с 5-10 mg сутрин, последвано от увеличаване на дозата с 10 mg на седмица. Максималната доза е 20-30 mg на ден.
4. Блокада на обратното поемане на допамин от пресинаптичните структури. Трицикличните антидепресанти - амитриптилин, мелипрамин и тетрацикличните антидепресанти - мапротилин (Ludiomil) могат да предотвратят обратното захващане на допамин (и някои други невротрансмитери - норепинефрин, серотонин).
   Амитриптилин има доста изразен седативен ефект, така че не може да се използва за акинезия. Въпреки това лекарството може да бъде много полезно при наличие на нарушения на съня и депресия в клиничната картина на пациентите. Лекарството е показано за преобладаване на треперене над ригидност и акминезия. Задайте амитриптилин в обичайните дози от 25 mg 3 пъти на ден. Ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 50 mg 3 пъти дневно. Лекарството е противопоказано при остри и хронични заболявания на черния дроб и бъбреците, аденом на простатата, глаукома.
   Мелипрамин, за разлика от амитриптилин, има активиращ ефект и се препоръчва при тежки акинетично-ригидни синдроми, особено ако те са придружени от патологична дневна сънливост (хиперсомния). Като правило, когато има тежка акинезия, е налице и хиперсомния. Обичайната дневна доза е 75 mg, разделена на 3 приема. Противопоказанията за употреба са същите като при амитриптилин.
5. Влияние върху катаболизма (блокиране на ензимите MAO и COMT). Както показват проучванията, от 10% до 20% от допамина, намиращ се в синаптичната цепнатина, се инактивира от ензимите моноаминооксидаза (МАО) и катехол-О-метил-трансфераза (КОМТ). Всички МАО ензими се разделят на две групи – МАО-А и МАО-В, в зависимост от способността им да дезаминират биогенни амини. MAO-A инактивира серотонина и норепинефрина, MAO-B участва в метаболизма на допамин. МАО-В инхибиторите включват умекс (депренил, селегилин). Въпреки това, както показва опитът, изолираната употреба на umex не води до забележим клиничен ефект върху основните симптоми на заболяването. Следователно, като правило, той се предписва в комбинация с препарати L-Dopa и потенцира ефекта на последния. Това ви позволява понякога да намалите дозата на L-Dopa. Съществуват експериментални данни за способността на умекс да намалява дегенерацията на допаминергичните неврони и по този начин да има невропротективен ефект. Този ефект обаче все още не е клинично потвърден при болни хора. Лекарството се предписва на 5-10 mg на ден (1-2 таблетки сутрин или 1 таблетка сутрин и вечер).
   Има група лекарства, които инхибират КОМТ - тасмар (толкапон), комтан (ентакапон). Чрез потискане на друг път на предимно периферен катаболизъм на L-Dopa (само tasmar проявява централна и периферна активност), тази група лекарства значително потенцира мозъчната си активност. Периферно действащите COMT инхибитори пречат на метилирането на леводопа в стомашно-чревния тракт и кръвния поток. Благодарение на това те поддържат определено ниво на леводопа, което след преминаване в централната нервна системаслужи като материал за синтеза на допамин в мозъка. COMT инхибиторите се използват като допълнителна терапия към допамин-съдържащи средства за прогресиращ паркинсонизъм, усложнен от двигателни флуктуации. В същото време понастоящем се приема, че назначаването на инхибитори на COMT едновременно с първия прием на препарати L-dopa ще намали риска от развитие на двигателни усложнения.
   Нашият опит с tasmar (Hoffmann-La Roche, Швейцария) потвърди високата ефективност на това лекарство. Tasmar е използван при пациенти с двигателни усложнения на терапията с L-Dopa (загуба на ефективност (дозата на L-Dopa надвишава 800-1000 mg на ден), дискинезия, феномен на "on-off"). Лекарството се предписва 100 mg 3 пъти на ден. При всички пациенти преди началото на лечението и на всеки 3 седмици се проследяват нивата на чернодробните трансаминази и билирубина. Лекарството се понася добре от пациентите. Приложението му даде възможност да се увеличи продължителността на периодите на "включване" 2 пъти, съответно да се намали продължителността на периодите на "изключване". В допълнение, всички пациенти са имали намалена доза L-Dopa по време на лечението с tasmar. За съжаление, понастоящем по-нататъшните клинични изпитвания на лекарството са спрени поради изолирани съобщения за неговия хепатотоксичен ефект. Entacapone (Orion, Финландия) има подобен ефект върху руския фармацевтичен пазар. 200 mg се приемат с всяка доза от лекарство, съдържащо L-dopa. Лечението с Comtan се понася добре, позволява да се удължи действието на препаратите L-dopa с 20-30%. Най-честата нежелана реакция е диария, повишена дискинезия.

Други антипаркинсонови лекарства.

• Централни антихолинергици.
  Централните антихолинергици са сред първите лекарства за лечение на паркинсонизъм и все още се използват широко от клиницистите днес. В тази връзка е препоръчително да се характеризират вече добре познатите от тях и да се представят сравнително нови лекарства в тази група. Известно е, че ацетилхолинът, съдържащ се в бледото топче, е допаминов антагонист (блокира освобождаването му, а също така има ефекти, противоположни на действията на допамина). Следователно назначаването на антихолинергични лекарства намалява ефектите на паркинсонизма. Тази група включва трихексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), триперидин (норакин), хемадрин (проциклидин). По отношение на терапевтичната ефикасност тези лекарства се различават малко един от друг, но има индивидуални характеристики на действието - понякога пациентите отбелязват най-добрия ефект от определено лекарство. Тъй като е необходимо да изберете лекарство за продължителна употреба, можете да се ръководите от следното. Първо се избира индивидуална доза и честота на приемане на най-често срещания и утвърден трехексифинидил - циклодол. При лечение с трихексифенидил първоначалната доза обикновено е 1 mg / ден, след което, ако е необходимо, дозата постепенно се увеличава с 1-2 mg след 3-5 дни до постигане на ефект (максимална дневна доза 6-8 mg) . Холинолитичните средства не трябва да се използват при пациенти в напреднала възраст и при лица с когнитивни увреждания, тъй като те могат да получат забавяне на вниманието, увреждане на паметта, халюцинации, делириум. Други нежелани реакции са сухота в устата, зрителни нарушения, запек, задържане на урина. Противопоказания за употреба са аденом на простатата, глаукома, предсърдно мъждене, обструктивна болест на червата, бременност.
  Централните антихолинергици при значителен брой пациенти са неефективни и причиняват изразени странични ефекти, а в комбинация с допаминергични лекарства в късните стадии на паркинсонизъм те не осигуряват значително повишаване на терапевтичния ефект, следователно, в напоследъкте се използват много по-рядко. Важно е да запомните постепенното спиране на антихолинергиците, за да избегнете психотични разстройства и синдром на отнемане.
• блокери .
  Анаприлин. Помага за намаляване на тремора и затова се използва като допълнително лекарство при треперещата форма на паркинсонизъм. При липса на противопоказания (блокада на сърдечната проводимост, хронична сърдечна недостатъчност, облитериращо съдово заболяване, артериална хипотония) лекарството се приема по 40-80 mg в 2-3 приема. При трепереща форма е възможна комбинация от циклодол с индерал или амитриптилин с индерал.
  По-модерните лекарства от тази група включват кардиоселективни -блокери - атенолол, метопролол, вискен, пропранолол. Техните предимства са по-малко странични ефекти, възможността за еднократна доза от лекарството.
  При силно треперене в комплексното лечение могат да се включат и бензодиазепини. Използвайте диазепам, седуксен, феназепам, клоназепам в обичайните терапевтични дози. При неуспешна корекция на тремора с всички изброени лекарства може да се използва изониазид (тубазид). Трябва обаче да се помни, че последното се отнася до доста токсични лекарства и лечението трябва да се извършва под строго медицинско наблюдение, контрол биохимични показателикръв. Лекарството не се предписва на пациенти с тегло под 60 kg.
• Лекарства, които подобряват мозъчното кръвообращение.
  Тези лекарства винаги се използват много широко от невролозите при пациенти в напреднала възраст с признаци на дисцикулаторна енцефалопатия, както и при пациенти с паркинсонизъм, въз основа на принципа „няма да се влоши, но може да помогне“. Но както показват проучванията от последните години и натрупаният клиничен опит, това твърдение за пациенти с паркинсонизъм може да бъде перифразирано - "не винаги ще бъде по-добре, но може да стане по-лошо". Остава да се отговори на два въпроса: първият - на кого (?) да се предписват такива лекарства и, вторият - кои (?) от тях могат да се предписват на пациенти с паркинсонизъм и кои не? Лекарствата, които подобряват мозъчното кръвообращение, са показани предимно при пациенти с така наречения съдов паркинсонизъм, който представлява приблизително 6-8% от всички форми на паркинсонизъм. При други пациенти употребата им трябва да бъде ограничена. Това могат да бъдат пациенти с болест на Паркинсон и съпътстваща дисциркулаторна (атеросклеротична или хипертонична) енцефалопатия. Кои лекарства са за предпочитане и кои трябва да се избягват напълно? Церебралните калциеви антагонисти - стугерон (цинаризин), флунаризин (сибелиум) са категорично противопоказани при пациенти с паркинсонизъм. Тъй като дългосрочната им употреба сама по себе си причинява синдром на паркинсонизъм. Нимотоп (нимодипин) може да се използва при изключителни случаи(например при субарахноидни кръвоизливи). Може да се прилага следните лекарствакоито подобряват мозъчното кръвообращение - инстенон, вазобрал, трентал, сермион, кавинтон. Освен това първите две могат да бъдат приписани на лекарствата по избор при тази категория пациенти. Общото им предимство е, че не понижават кръвното налягане и по този начин не обострят явленията на ортостатична хипотония, която често се среща при пациенти в късен стадий на заболяването. Vasobral е комбинация от алфа-дихидрокриптин мезилат и кофеин. Лекарството има съдоразширяващ, антимигренозен ефект, стимулира метаболитните процеси в централната нервна система. Алфа-дихидрокриптинът блокира алфа1 и алфа2 адренорецепторите на съдовите гладкомускулни клетки, тромбоцитите, стимулира серотонинергичните и най-важното допаминергичните рецептори на централната нервна система. Кофеинът засилва и регулира процесите на възбуждане в кората на главния мозък, повишава умствената и физическо представяне, повишава наличието на неврорецептори за дихидроергокриптин. Използваме следната схема за вазобрал: 4,0 ml перорално преди хранене 2 пъти на ден през първата седмица, след това 2,0 ml 3 пъти в продължение на 3 седмици и след това в продължение на 1 месец поддържаща доза от 2,0 ml сутрин и вечер.
  Instenon е комплексен препарат, съдържащ етиван (стимулира дихателните и вазомоторните центрове, има активиращ ефект върху лимбичната система и ретикуларната формация на мозъчния ствол, което води до адекватно функциониране на невроните на кората и подкоровите стволови структури), хексабендин (стабилизира механизмите на авторегулация на церебралния и коронарен кръвоток, стимулира метаболизма на невроните, активира анаеробната гликолиза и пентозния цикъл, улеснява синтеза и метаболизма на невротрансмитерите, възстановява синаптичната трансмисия), етофилин (увеличава сърдечния дебит, стимулира субкортикалните образувания на средния мозък , центрове - дихателен, вазомоторен, вегетативна регулация). Благодарение на този многокомпонентен механизъм на действие инстенон подобрява състоянието на пациенти с паркинсонизъм. Противопоказания за назначаването са синдром на вътречерепна хипертония, интрацеребрален кръвоизлив. Лекарството трябва да се прилага интравенозно капково бавно 2,0 ml инстенон, предварително разтворен в 200 ml 5% разтвор на глюкоза или в същия обем физиологичен разтвор в продължение на 10 дни. След това продължете приема на 1 драже инстенон-форте 3 пъти дневно за още 20 дни. По време на лечението се препоръчва да се избягва консумацията на големи количества кафе и чай.
  Trental и cavinton се използват в общоприети дозировки и схеми.

Нови лекарства.

Много от тях позволяват да се преодолеят тези трудни ситуации, които ще бъдат обсъдени в раздела за проблемите на терапията.

• Madopar GSS (хидродинамично балансирана система).
  Това е лекарство с продължително действие. Поради своята фармакокинетика, той навлиза в тялото по-бавно и в резултат на това ефективността на повлияване на отделните симптоми също е малко по-малка от тази на конвенционалния Madopar. Следователно се смята, че дозировката на тази форма на Мадопар е възможна с 30% -50% повече от дозировката на обикновения Мадопар. Тази форма ви позволява да намалите флуктуациите, да намалите дискинезията в пика на дозата, да намалите акинезията в края на дозата. Има по-мек ефект. Важно е също така, че Madopar GGS помага за решаването на така наречените нощни проблеми. Какво са те? Поради факта, че много пациенти страдат от неврогенни проблеми Пикочен мехури трябва да ставате често през нощта, за да отидете до тоалетната. Ставане от леглото вечер за много от тях сериозен проблем, неразрешими без външна помощи събуждат роднини, което създава "нощни" проблеми в семейството. Madopar GSS, приеман през устата преди лягане, значително улеснява нощното ставане и обръщане в леглото, което значително подобрява адаптацията не само на пациента, но и на неговите близки.
• Мадопар е бързодействащ, диспергиращ се.
  Тази форма на лекарството се абсорбира 2 пъти по-бързо от обикновения Madopar, което позволява на пациента да съкрати времето за включване (с ранна сутрешна акинезия) и да забави периода на изключване. Също така, тази форма на лекарството е удобна за използване като фармакологично тестово натоварване (бързо се абсорбира и пациентът може да бъде изследван на фона на това натоварване).

Основни принципи на терапията

1. Необходимо е да се предпише лечение от момента на установяване на диагнозата паркинсонизъм. Пациентът трябва да приема антипаркинсонови лекарства до края на живота си.
2. Съвременната терапевтична стратегия за лечение на болестта на Паркинсон се основава на забавеното приложение на L-Dopa-съдържащи лекарства при пациенти под 60-годишна възраст. Лечението трябва да започне с агонисти на допаминовите рецептори, амантадин, умекс (селегилин). Ако няма ефект, преминете към лекарства, съдържащи L-Dopa. При пациенти на възраст над 70 години не трябва да се предписват антихолинергици и лечението може да започне незабавно с употребата на средства, съдържащи леводопа.
3. Необходимо е да се избере оптималната доза и честота на приемане на антипаркинсонови лекарства, тъй като ефективността на лечението зависи от индивидуалната чувствителност към определено лекарство. Изборът започва с минималната доза. Приложената доза трябва да има най-голяма терапевтична ефективност (при която настъпва най-голяма корекция на симптомите на заболяването), но да не предизвиква странични ефекти. Необходимо е също така да се вземе предвид продължителността на действие на единична доза, тъй като с прогресирането на заболяването има изчерпване на ефекта на дозата. В този случай трябва да се стремите да използвате минималната ефективна доза и да не бързате да увеличавате дозата L-Dopa.
4. Друг от основните принципи е принципът на комбинираната терапия. основна цел, което е намаляване на дозата на L-DOPA или намаляване на скоростта на увеличаване на дозата на L-dopa с напредване на заболяването. Ако в началните етапи на заболяването се провежда монотерапия (с едно лекарство), тогава с намаляване на ефективността на използваното лекарство с прогресията на заболяването се предписват допълнително други лекарства (извършва се комбинирана терапия). Причината за предписване на комбинирана терапия е липсата на ефективност на монотерапията, появата на странични ефекти от доза от лекарството, която осигурява терапевтичен ефект, когато повече ниски дозиот използваното лекарство са неприемливи поради слаба ефикасност.
5. При използване на препарати на леводопа (съдържащи инхибитори на декарбоксилазата) във вариант на монотерапия не е препоръчително да се увеличава дозата над 750 mg на ден, но трябва да се премине към комбинирана терапия (разбира се, като се вземат предвид показанията и противопоказанията).
   6. При преминаване към друго лекарство, прилаганото преди това лекарство трябва да се прекрати постепенно.

Проблеми на терапията.

При лечението на болестта на Паркинсон, както и при лечението на всяко друго заболяване, възникват редица терапевтични проблеми.

1. Намаляване на прага на чувствителност към странични ефекти.
2. Намалена ефективност на терапията.
3. Когнитивно увреждане и появата на други психични разстройства.

Болестта на Паркинсон може да бъде разделена на два етапа: етап 1 - етап на благополучие, когато пациентът реагира добре на терапията и пациентът и лекарят са доволни от резултатите от лечението. Това е така нареченият "меден месец".
Но след 5-6 години започва етап 2 - появата на странични ефекти, които могат да бъдат разделени на ранни и късни.

И така, първият проблем на терапията е намаляването на чувствителността към странични ефекти.

Странични ефекти

• Ранни странични ефекти:

ортостатична хипотония
(опасно входящ остър мозъчно-съдов инцидент). Необходимо е да се установи кое лекарство дава ортостатична хипотония. Това може да се установи чрез последователна отмяна на всяко от лекарствата и повторно назначаване, ако е необходимо. Най-често ортостатичната хипотония се причинява от агонисти на допаминови рецептори и L-Dopa препарати. Ако е невъзможно да се спре напълно лекарството, е необходимо да се намали дозата му и да се опита да адаптира пациента към лекарството. Можете да добавите вазотонични средства - Gutron (мидодрин) 2,5-5 mg 2-3 пъти на ден, препоръчително е да легнете 1-1,5 часа след приема на лекарството, повечето пациенти могат да намалят тежестта на ортостатичната хипотония. В случаите, резистентни към тези лекарства, Cortineff се предписва 50 mg 1 път на ден вечер.

Гадене, повръщане
приемането на мотилиум (домперидон) 10 mg 2-3 пъти на ден може ефективно да помогне при тези проблеми. Също така понякога намалява тежестта на ортостатичната хипотония.

• Късни странични ефекти:

Орална хиперкинеза.
Постепенно се появява прекомерна активност на мускулите на устната кухина (облизване, ухилване, пляскане). Те са една от ранните прояви на дискинезия. Можете да намалите единичната доза, като същевременно поддържате дневната на същото ниво. Ако се развие тенденция към поява на хиперкинеза при по-ниска доза L-DOPA, се използва амантадин (PC-Merz) и комбинация с агонист на допаминов рецептор. Понякога е ефективно да се използват големи дози витамин B6 до 1000 mg на ден, когато се приемат през устата.

Психични разстройства.

когнитивно увреждане (деменция)

емоционално-афективни разстройства:
а) безпокойство
б) депресия
в) апатия
г) хипохондрия

психотичен:
а) илюзии
б) халюцинации
в) объркване
г) делириум
д) параноичен синдром

Прекомерното стимулиране на допаминергичните рецептори в лимбичните структури на мозъка може да провокира психотични разстройства при пациенти с паркинсонизъм. Най-често такива нарушения се причиняват от директни стимуланти на DOPA рецептора, особено в комбинация с големи дози L-Dopa-съдържащи лекарства и антихолинергици. Рискови фактори за развитие на психотични разстройства са деменция, напреднала възраст, тежест на заболяването (степен на увреждане), дехидратация, интеркурентни инфекции, продължително безсъние и нарушения на визуално-пространствената ориентация. Тревожността е първият признак на предпсихотични състояния. Пациентът трябва да бъде попитан: сънува ли? Препсихотичните състояния се характеризират с ярки, запомнящи се сънища. Появяват се допълнителни илюзии и/или зрителни халюцинации. Те се появяват първо, когато се събудите през нощта. Впоследствие, ако не се вземат мерки, през деня се появяват халюцинации (илюзии). Какви действия трябва да предприеме лекарят? Трябва да се опитате да намалите дозата на лекарството. Понякога е необходимо да отмените лекарството за няколко дни. Ако няма ефект и психотичните разстройства продължават, се предписват атипични антипсихотици (клозапин, лепонекс, азалептин) в минимални единични, дневни и курсови дози. За съжаление, в тази ситуация намаляването на тежестта на психотичните прояви се постига с цената на увеличаване на двигателните нарушения и лекарят е изправен пред труден компромис. Всеки психотичен епизод влошава прогнозата и перспективите на заболяването, така че е необходимо да се идентифицират ранните предупредителни признаци и възможните рискови фактори за тяхното развитие при всеки пациент.

• Съкращаване на времето на действие на единична доза от лекарството
  (намаляване на ефективността на терапията). Появата на този проблем изисква прехвърляне на пациента на комбинирана терапия, ако преди това е получил монотерапия. Често използван следните комбинации: всяко лекарство, съдържащо L-Dopa, което пациентът е приемал преди, остава в същата дозировка (Madopar, Sinemet, Nacom) и към него се добавя лекарство от групата на агонистите на допаминергичните рецептори, като постепенно се увеличава дозата на последното в съответствие с горната схема. Обикновено комбинацията се допълва с амантадин (дозата и схемата са дадени по-горе). В зависимост от преобладаването на определени симптоми в клиничната картина, възрастта на пациента, съпътстващи заболяванияможете допълнително да предписвате лекарства от други групи - антидепресанти, антихолинергици, -блокери и др. При недостатъчен ефект е възможно интравенозно капково приложение на амантадин сулфат (PC-Merz) 200 mg 1-3 пъти на ден. Ако в този случай ефективността на комбинираната терапия остане ниска, трябва допълнително да се предписват COMT инхибитори - тасмар, ентакапон. В този случай трябва да се вземат предвид всички предпазни мерки, споменати по-горе.
• Флуктуации на двигателен дефект и дискинезия.
  Тези явления се основават на промяна в чувствителността на постсинаптичните рецептори към колебания в концентрацията на L-Dopa в кръвната плазма. Те включват така наречения синдром на "on-off" или синдром на "on-off" с рязко увеличаване на акинезия по време на "off" периода, с различни дистонични прояви, както и генерализирани дискинезии (хиперкинези). По-често дискинезията е предвидима. По-малко непредсказуем.
  Има 3 вида дискинезии:

В пика на дозата (на висотата на действието на лекарството, дискинезия на "включения" период). Характеризира се с бурни движения, в които може да участва всеки мускул, но по-често мускулите на лицето, шията, крайниците. Най-честите са хореични, дистонични, миоклонични, хемибализъм, смесени варианти на хиперкинеза.

Бифазна дискинезия (рядък тип). В началото на действието на L-Dopa и в края на действието на L-Dopa. Характерни са и вегетативните реакции до тежки формисърдечни аритмии.

Дискинезия на "изключения" период (дистонична хиперкинеза, дистония на "изключен" период, дистония в края на дозата). Дистоничен спазъм: дистония "рано сутрин" - наблюдава се по време на сутрешното събуждане, когато пациентът все още не е имал време да приеме първата доза от лекарството. Винаги се появява в краката, придружено от болка.

Корекция:

1. Дискинезия "пикова доза".

Назначаване на амантадин (PK-Merz) и / или агонист на допаминови рецептори, последвано от намаляване на дозата на препаратите L-dopa.

В тежки случаи и при неефективност на лекарствената терапия, неврохирургично лечение (криодеструкция или електрическа стимулация на субталамичното ядро ​​или палидотомия)

2. Дискинезия "изключен" период.
   Целта е да се удължи действието на лекарството.
   Начини за решаване на проблема:

агонисти на допаминови рецептори в комбинация с umex

удължени форми на препарати, съдържащи L-Dopa: например Madopar HBS (HGS - хидродинамично балансирана система)

как помощни средствакъм изброените по-горе лекарства могат да се използват амантадини.

Заключение.

В заключение е необходимо да се дадат няколко общоприети препоръки днес:

1. Забавено приложение на лекарства, съдържащи L-DOPA при млади пациенти.
2. Използвайте най-ниската ефективна доза.
3. Не се опитвайте да увеличите дозата на L-DOPA.

селегилин (депренил) Прониква през BBB, блокира ензима MAO-B, който инактивира допамина. По този начин лекарството създава условия за повишаване на нивата на допамин. Обикновено се предписва с леводопа.

Странични ефекти: безсъние; анорексия; гадене; повръщане; дискинезия; чернодробна дисфункция.

Противопоказания: бременност и кърмене.

comt инхибитори

Толкапон - механизъм на действие: блокира ензима катехол-О-метилтрансфераза, участващ в инактивирането на леводопа и допамин.

Когато се използва заедно с леводопа, това позволява да се намали дозата на последния и да се осигури по-стабилна концентрация в мозъка.

Странични ефекти: гадене; повръщане; анорексия.

Противопоказания: бременност и кърмене; с повишено внимание при пациенти с тежко увредена чернодробна и бъбречна функция (на всеки 6 седмици от лечението е необходимо да се определят нивата на трансаминазите).

Вещества, които инхибират глутаматергичните ефекти (Nmda рецепторен блок)

Амантадин - Механизмът на действие блокира NMDA рецепторите и по този начин намалява стимулиращия ефект на кортикалните глутаматни неврони върху неостриатума, който възниква на фона на дефицит на допамин.

Лекарството действа бързо: подобрение настъпва след 1-2 дни, максималният ефект след няколко дни.

Странични ефекти: главоболие; дискинезия; диспепсия; с повишено внимание назначавайте пациенти с психични заболявания (може да се повиши възбудимостта на централната нервна система), тиреотоксикоза, епилепсия; не предписвайте лекарството вечер.

Лекарства, които намаляват активността на холинергичната система

Циклодол (Сертан) - механизмът на действие е свързан с централния и периферния М-антихолинергичен ефект. Препоръчва се при пациенти с преобладаване на тремор, тъй като най-ефективно елиминира тремора, има малък ефект върху ригидността и хипокинезията.

Използва се за лечение на пациенти с болестта на Паркинсон и при медикаментозно индуциран паркинсонизъм, причинен от антипсихотици.

Странични ефекти: суха уста; тахикардия; запек; възможна възбуда и халюцинации; при продължителна употреба се развива пристрастяване.

Противопоказания: глаукома; хипертрофия на простатата.

Бипериден (Акинетон) блокира централните и периферните холинергични рецептори. Във връзка с М-антихолинергичното действие има спазмолитични свойства.

Странични ефекти подобно на циклодола.

Противопоказания: глаукома; хипертрофия на простатата; склонност към тахикардия.

Задачи за самоконтрол

1. Избройте лекарствата за предотвратяване на големи пристъпи при епилепсия:

1. Карбамазепин. 2. Натриев валпроат. 3. Етосуксимид. 4. Дифенин (фенитоин). 5. Фенобарбитал.

____________________

2. Препарати за профилактика на малки пристъпи на епилепсия:

1. Етосуксимид. 2. Ламотрижин. 3. Карбамазепин. 4. Натриев валпроат. 5. Дифенин (фенитоин).

____________________

3. Посочете механизмите на антиепилептичното действие на натриевия валпроат:

А. Натрупване на GABA в мозъка

Б. Блокада на Na + - канали

Б. Блокада на Ca 2+ - канали

D. Потискане на централните ефекти на възбуждащите аминокиселини

D. Намаляване на съдържанието на норепинефрин в мозъка

____________________

4. Изисквания към антиепилептичните лекарства:

А. Ефективност при различни формиепилепсия

Б. Трябва да проявява седативен и хипнотичен ефект

Б. Не трябва да се натрупва, да предизвиква пристрастяване, лекарствена зависимост

D. Не трябва да предизвиква индукция на микрозомални чернодробни ензими

D. Трябва да бъде с ниска токсичност и широк спектър от терапевтични ефекти

____________________

5." епилептичен статус е

А. Краткотрайни генерализирани тонично-клонични конвулсии със загуба на съзнание, които след няколко минути се заменят с обща депресия на ЦНС

Б. Кратка загуба на съзнание и потрепване на мускулите на лицето и други мускулни групи

Б. Краткотрайни конвулсивни потрепвания на мускулите без загуба на съзнание

D. Пристъпи на поведенческо разстройство, несъзнателни немотивирани действия, които пациентът не помни

Д. Продължителни гърчове или чести гърчове на кратки интервали

____________________

6. Антиепилептично лекарство, използвано при малки пристъпи на епилепсия:

1. Фенобарбитал. 2. Дифенин (фенитоин). 3. Циклодол (трихексифенидил).

4. Карбамазепин. 5. Натриев валпроат

__________________

7. Лекарство за облекчаване на конвулсии при епилептичен статус:

1. Дифенин (фенитоин). 2. Циклодол (трихексифенидил). 3. Диазепам

5. Натриев валпроат. 6. Етосуксимид.

__________________

8. Антиепилептично лекарство, което блокира натриевите канали в мембраните на невроните в мозъка:

1. Дифенин (фенитоин). 2. Леводопа. 3. Диазепам. 4. Клоназепам. 5. Етосуксимид.

____________________

9. Антиепилептично лекарство, което взаимодейства с барбитуровите рецептори:

1. Дифенин (фенитоин). 2. Леводопа. 3. Фенобарбитал. 4. Клоназепам. 5. Етосуксимид.

_____________________

Няма съмнение, че всички специалисти, които срещат в ежедневието си медицинска практикаПри необходимостта от лечение на пациенти с болестта на Паркинсон е важно да имаме ясна представа кое звено в патогенезата на това тежко страдание се повлиява от едно или друго предписано лекарство. Трябва да се подчертае, че в клиничната неврология болестта на Паркинсон е един от редките и ярки примери, демонстриращи неразривната връзка между постиженията на фундаменталните невронауки и практическия успех на неврофармакологията. Понастоящем терапевтичният арсенал на невролозите включва редица антипаркинсонови лекарства с различни профили на действие, които осигуряват фундаменталната възможност за повлияване на ключовите нива на "каскадата" от невротрансмитерни нарушения, които са в основата на развитието на болестта на Паркинсон.

В съответствие със модерни идеиПатогенезата на болестта на Паркинсон може да бъде представена схематично по следния начин. На първия етап редица взаимодействащи „задействащи“ фактори (както екологични, така и генетично медиирани) инициират каскада от патохимични реакции, водещи до прогресивна дегенерация на допаминергичните неврони. Пациентът започва да усеща първите симптоми на заболяването едва когато около 70% от тези клетки вече са умрели (което съответства на 80% понижение на нивото на допамин в базалните ганглии). Намаляването на инхибиторния ефект на допамина върху невроните на стриатума води до относително преобладаване на активността на холинергичните системи на мозъка. От допълнително значение е екситотоксичният ефект на излишъка на невротрансмитера глутамат, дължащ се на разпадането на стриокортикалните връзки поради дегенерация на допаминергичния мезокортикален път.
(!!!) Трябва да се отбележи, че правилната диагноза, както и изборът на терапия в съответствие със стадия на болестта на Паркинсон и индивидуални характеристикиотделните пациенти са от основно значение; в противен случай лекарят ще трябва да се бори не само и не толкова със самата болест, но и с редица странични ефекти, причинени от неадекватна тактика на лечение.
Ситуацията се утежнява от факта, че нито един от наличните в момента лабораторни и инструментални методи за изследване (с изключение на позитронно-емисионната томография) не е информативен за потвърждаване на диагнозата болест на Паркинсон и тяхното използване е насочено главно към изключване на други възможни причини за синдром на паркинсонизъм.
(!!!) Ето защо много изследователи смятат, че при съмнение в диагнозата е по-целесъобразно лечението да не се започва незабавно, а да се оцени състоянието на пациента в динамика в рамките на 6 месеца.
Болестта на Паркинсон може да се предположи с голяма вероятност в случаи на комбинация от хипокинезия, ригидност, тремор в покой, постурална нестабилност с едностранни симптоми в началото на заболяването, стабилно прогресиране на двигателни нарушения; От особено диагностично значение е високата ефикасност на препаратите с леводопа при първото им назначаване.
Най-типичните критерии за изключване на болестта на Паркинсон включват: анамнеза за повтарящи се инсулти или травматично мозъчно увреждане със стъпаловидно прогресиране на симптомите на паркинсонизъм; появата на симптоми при приемане на антипсихотици, манганови производни (включително в състава наркотични вещества); окулогични кризи; Наличност церебеларни нарушения, супрануклеарна парализа на погледа, тежко когнитивно увреждане, падане в ранните стадии на заболяването; липса на ефект при предписване на високи дози леводопа лекарства.

Въз основа на патогенезата на болестта на Паркинсон модерна стратегиялечение тази болестспазването на редица основни принципи:
1. Непрекъснатост на лечението;
2.Превантивна насоченост;
3. Рационален избор и оптимална комбинация от антипаркинсонови лекарства;
4. Принципът на "разумна достатъчност" при избора на дозировки на лекарства с акцент върху качеството на живот и нивото на самообслужване.

Понастоящем са известни 6 основни групи антипаркинсонови лекарства:
леводопа препарати;
агонисти на допаминови рецептори;
инхибитори на ензимите на метаболизма на допамин - COMT и MAO-B;
амантадини;
централни антихолинергици;
инхибитори на обратното захващане на допамин.

Леводопа препарати

Леводопа е биологичен прекурсор на невротрансмитера допамин, чийто дефицит е в основата на клинични проявленияБолестта на Паркинсон. Предимствата на препаратите с леводопа са: тяхната висока ефективност по отношение на основните прояви на паркинсонизъм; скорост и "видимост" на действието; възможността за титриране на единична и дневна доза. от общо мнение, заместителната терапия с леводопа е общоприетият "златен стандарт" за лечение на болестта на Паркинсон (включително поради факта, че намаляването на симптомите на паркинсонизъм по време на приема на леводопа е един от критериите, потвърждаващи диагнозата болест на Паркинсон).

Първоначално "чистата" леводопа се използва при лечението на болестта на Паркинсон. Въпреки това, характеристиките на неговата фармакокинетика са такива, че под влиянието на периферната DOPA-декарбоксилаза в стомашно-чревния тракт и съдовия ендотел, леводопа се метаболизира с 80-90%. Това е причината за такива странични ефекти като гадене, повръщане, ортостатична хипотония. Само 10% от "чистата" леводопа прониква през кръвно-мозъчната бариера, след което се превръща в допамин. По този начин, за да се улесни доставянето на леводопа в мозъчната тъкан, да се намали тежестта на периферните странични ефекти и да се намали общата приета доза леводопа, тя обикновено се комбинира с периферен инхибитор на DOPA декарбоксилазата (карбидопа или бензеразид), който предотвратява окислителен метаболизъм на леводопа в периферните тъкани. Комбинираните препарати от този вид, които през последните 20 години почти напълно замениха "чистата" леводопа от практиката, включват такива добре познати лекарствени форми като комбинацията от леводопа + бенсерадид и леводопа + карбидопа.

Нова стъпка в заместителната терапия на болестта на Паркинсон беше синтезът на дългодействащи лекарства леводопа - Madopar GSS ("хидродинамично балансирана система"), sinemet-CR (от английски "Контролирано освобождаване"). Забавеното освобождаване на активното вещество в стомашно-чревния тракт осигурява по-дълъг ефект (до 8 часа), но относително ниската бионаличност на леводопа в тези лекарствени форми изисква увеличаване на общата доза на активното вещество средно с 30 %. Основната индикация за предписване е наличието на нощна, сутрешна акинезия и други прояви при пациента, показващи недостатъчността на вечерната доза от традиционната форма на леводопа (дистония на краката, болки и спазми в мускулите на краката, вегетативен симптоми и др.).

Малко по-различни цели бяха преследвани от въвеждането на клинична практикаинстантна форма на леводопа - Madopara dispersible. Това лекарство се използва за сутрешна акинезия, с ефекта на "пропускане на доза" леводопа, за корекция на акинетични и автономни атаки по време на неочаквано "изключване" - т.е. в случаите, когато е необходимо бързо "включване" на пациента.

По този начин съвременната концепция за антипаркинсонова терапия напълно позволява комбинираното използване през целия ден както на традиционни, така и на удължени и бързо разтворими форми на леводопа препарати.

Въпреки отличния симптоматичен ефект, след 2-7 години от началото на терапията с леводопа, по-голямата част от пациентите развиват централни странични ефекти под формата на двигателни флуктуации (феноменът на „изхабяване“ на дозата, феноменът на „на -off”, замразяване) и различни по своята феноменология лекарствени дискинезии (хореиформна дискинезия на пиковата доза, дистония на крайната доза, бифазна дискинезия и др.). Механизмът на тяхното развитие е свързан с влошаване на функцията и намаляване на броя на пресинаптичните D2 допаминови рецептори в substantia nigra, както и с развитието на денервационна десенсибилизация и свръхчувствителност на постсинаптичните допаминови рецептори в стриаталната област. Такава "мозайка" на функционалното състояние на D2- (и частично D3-рецепторите) води до клинично противоположни усложнения: от феномена на "замръзване" до различни хиперкинези - хореични, миоклонични, торсионно-дистонични. Основните принципи за коригиране на двигателните усложнения, свързани с леводопа, са обсъдени по-долу в раздела за лечение на пациенти с напреднала болест на Паркинсон.

Изборът на индивидуална доза леводопа трябва да се извършва постепенно. Обикновено терапията започва с 50-100 mg от лекарството по отношение на чиста леводопа (1/4-1/2 табл. Madopara-125, Madopara-250) 3 пъти на ден. В бъдеще, при липса на ефект, дозата на леводопа се увеличава всяка седмица с 50-150 mg леводопа. Ако очакваният ефект не настъпи при приемане на 1000 mg (според някои автори, 1500 mg) от лекарството на ден, тогава по-нататъшното увеличаване на дозата е неподходящо и лекарят трябва отново да помисли за правилността на диагнозата си.

Когато се предписват комбинирани препарати на леводопа, трябва да се помни, че съотношението на активното вещество и инхибитора на DOPA-декарбоксилазата, както и изчисляването на общата доза на лекарството във всеки доза отса различни: в Madopar то е 4:1 (т.е. таблетката Madopar-250 съдържа 200 mg леводопа + 50 mg бензеразид, подобно съотношение в Madopar-125), докато в останалите е 10:1 (таблетката съдържа 250 mg леводопа + 25 mg карбидопа). Тези разлики трябва да се вземат предвид при замяна на едно лекарство с друго, като се направи подходящо преизчисляване на дозата (например при преминаване към Madopar

Агонисти на допаминови рецептори (DRA)

Първоначално НЛР са синтезирани като допълнително лечение за напреднали стадии на болестта на Паркинсон в комбинация с леводопа. Въпреки това, както беше показано по-късно, този клас лекарства е доста ефективен, когато се използва като монотерапия в ранните стадии на заболяването. През последните години се появи нова вълна от интерес към употребата на НЛР във връзка с експериментални доказателства за невропротективния ефект на тази група лекарства. Първото клинично потвърждение на тази важна позиция беше получено през 2002 г., когато в резултат на международно рандомизирано проучване беше демонстрирано забавяне на скоростта на невродегенерация при пациенти с болестта на Паркинсон по време на лечението на НЛР, потвърдено с помощта на изчислена емисия на един фотон томография на мозъка (SPECT).

(!!!) По този начин в момента групата ADR се счита за основна в цялостна стратегиялечение на болестта на Паркинсон на всички нейни етапи, особено при млади пациенти, фокусирано върху по-дългосрочна перспектива на антипаркинсонова терапия.

ADR действа "заобикаляйки" дегенериращите нигростриатални неврони, заобикаляйки пресинаптичната им част, директно върху допаминовите (DA) рецептори в подкоровите ганглии.
Понастоящем има 2 основни класа DA рецептори: D1 (подгрупи D1 и D5) и D2 (подгрупи D2, D3, D4). D2 рецепторите са широко разпространени в нигростриаталните, мезолимбичните и мезокортикалните пътища. Със стимулацията на D2 рецепторите симптоматичният ефект на ADR е свързан с ригидност, хипокинезия и тремор.

Ползите от ADR включват:

Ясна ефикасност срещу тремор (треморът не се повлиява добре от традиционна терапиялеводопа);

Липса на конкуренция с хранителните аминокиселини по време на стомашно-чревния и кръвно-мозъчния трансфер;

Няма нужда от по-нататъшно метаболизиране в централната нервна система, включително с участието на окислителни реакции;

По-дълъг (в сравнение с леводопа) полуживот и по-продължителна тонична стимулация на постсинаптичните рецептори;

Наличието на широк "терапевтичен прозорец" по отношение на антипаркинсоновите ефекти;
по-малък риск от развитие на дискинезии;

Антидепресивният ефект на редица лекарства (което е много важно, като се имат предвид редовните промени в емоционално-волевата сфера в напредналия стадий на болестта на Паркинсон);

невропротективно действие.

Лекарствата от групата на НЛР имат редица от следните странични ефекти: гадене, повръщане, сърдечни аритмии, постурална хипотония, халюцинации, нарушения на съня, периферни отоци, феномен на Рейно, белодробна и ретроперитонеална фиброза. Тези ефекти са по-изразени при НЛР, които са производни на мораво рогче. За да се сведат до минимум тези нежелани реакции по време на лечението, е необходимо да се извърши много бавно увеличаване (титриране) на общата дневна доза на лекарството.

Като цяло, при правилен индивидуален подбор на лекарства и постепенно увеличаване на дозата, НЛР показват добра поносимост и доста висока ефикасност. Така че, в ранните стадии на заболяването, когато ADR се използва като монотерапия, се наблюдава ясно подобрение на общите показатели на двигателната активност (средно с 20%); в допълнение, 50-60% от тези пациенти не се нуждаят от препарати с леводопа до края на третата година от лечението. В по-късните стадии на заболяването (в комбинация с леводопа), когато се използва ADR, се наблюдава намаляване на общата продължителност на периодите на прекъсване с 30-40%, двигателните колебания се „изглаждат“ и също така е възможно да се намалете общата дневна доза леводопа с 25-30%.

МАО-В инхибитори

Моноаминооксидаза тип B (MAO-B) е един от ключовите ензими, които метаболизират допамина в мозъка до неговия краен продукт, хомованилова киселина. Следователно инхибирането на този ензим прави възможно удължаването на ефектите на синаптичния допамин, което е теоретичната обосновка за употребата на този клас лекарства при болестта на Паркинсон. Важно е да се добави, че MAO-B инхибиторите са антиоксиданти, чийто защитен ефект е многократно възпроизведен в различни експериментални модели на паркинсонизъм. В тази връзка дълго време основната индикация за назначаването на МАО-В инхибитори е техният възможен невропротективен ефект при пациенти с болест на Паркинсон. Въпреки това трябва да се отбележи, че досега не са получени убедителни доказателства за наличието или отсъствието на тези свойства.

Най-известният от МАО-В инхибиторите е лекарството селегилин. Традиционната роля на селегилин при лечението на болестта на Паркинсон е лечението на началния стадий на заболяването (включително под формата на монотерапия, средната дневна доза е 5-10 mg). Въпреки това, поради доста слаб симптоматичен ефект и липса на доказателства за невропротективен ефект, МАО-В инхибиторите бързо губят своята популярност през последните години, отстъпвайки място на други класове антипаркинсонови лекарства (предимно лекарства от групата на НЛР).

COMT инхибитори

Тази група лекарства практически няма директен антипаркинсонов ефект. COMT инхибиторите са синтезирани за борба с усложненията на дългосрочната терапия с леводопа. Изпълнението на тази задача се осъществява чрез инхибиране на катехол-О-метилтрансфераза, ензим, който насърчава метилирането на леводопа в периферните тъкани; резултатът от употребата на COMT инхибитори е увеличаване на количеството леводопа в мозъка. Следователно, успоредно с назначаването на лекарства инхибитори на COMT, е необходимо и възможно да се намали дозата на приеманите лекарства леводопа.
Някои COMT инхибитори имат само периферен ефект (ентакапон). Ефективната еднократна доза ентакапон е 200 mg, средната дневна доза е от 600 до 1200 mg. Лекарството има положително влияниевърху двигателните флуктуации, особено при "изчерпване" на края на дозата. Друг COMT инхибитор, толкапон, поради способността си да прониква през кръвно-мозъчната бариера, има както периферни, така и централно действие. Толкапон също има способността да стабилизира нивото на S-аденил-L-метионин в мозъка, във връзка с което се проявяват антидепресивните свойства на лекарството. Въпреки всички тези предимства, толкапонът има доста изразена хепатотоксичност и поради това употребата му в Европа беше забранена.

холинолитици (антихолинергици)

Най-често срещаните антихолинергични лекарства включват: трихексифенидил, бипериден и трипериден.
Механизмът на тяхното действие е свързан с възстановяването на баланса между активността на холинергичната (относително преобладаваща) и допаминергичната система в стриаталните неврони. В момента лекарствата от тази група се използват доста рядко.
(!!!) Целта им е ограничена от голям брой странични ефекти - както периферни (нарушение на акомодацията, мидриаза, сухота в устата, запек, задържане на урина), така и централни (халюцинации, нарушени когнитивни функции поради влошаване на холинергичния дефицит в кората на полукълба на фона на прогресиращ атрофичен процес). Директни противопоказания за назначаване на антихолинергици са аденом на простатата, глаукома, редица форми на сърдечни аритмии, нарушения на паметта и атрофични промени в мозъка според невроизобразяване.
(!!!) Сред предимствата на антихолинергиците са тяхната сравнително ниска цена и доста висока ефективност по отношение на тремора в покой - един от най-трудните за лечение симптоми на болестта на Паркинсон.
Препоръчителната средна дневна доза за повечето лекарства е 4-8 mg.

(!!!) По принцип е за предпочитане да се използват антихолинергици в ранните стадии на заболяването (главно с преобладаващо треперещи форми на заболяването), при сравнително млади пациенти (под 65-годишна възраст).
(!!!) Понастоящем дългосрочната антихолинергична терапия, както и приемането на тези лекарства, не се препоръчват при пациенти в напреднала възраст.

Амантадини

В серията амантадини могат да се разграничат две основни подгрупи лекарства: амантадин хидрохлорид и амантадин сулфат.
Антипаркинсоновият ефект на амантадините е комплексен и се основава на следните свойства: блокиране на NMDA глутаматните рецептори, увеличаване на синтеза на допамин в черните неврони, увеличаване на освобождаването на допаминови везикули в синаптичната цепнатина и блокиране на обратното поемане на допамин в пресинаптичните терминали, лек антихолинергичен ефект.

В ранните и умерени стадии на заболяването амантадините имат умерен антипаркинсонов ефект; в напредналите стадии те също могат да намалят тежестта на двигателните усложнения на терапията с леводопа.
Оптималната доза е да приемате 200-300 mg амандатини на ден, разделени на 3 приема.
Страничните ефекти са редки и се проявяват като подуване (често в краката и стъпалата), сухота в устата, "мраморност" кожата, нарушения на съня, епизоди на възбуда и халюцинации. Амантадините обикновено се понасят добре от пациентите и в момента са може би едни от най-широко предписваните допълнителни антипаркинсонови лекарства.

Инхибиторите на обратното захващане на допамин все още нямат самостоятелно значение при лечението на болестта на Паркинсон и се считат за по-обещаващи. нов класлекарства, някои от които в момента са в интензивни клинични изпитвания. Отчасти, според техния механизъм на действие, амантадините, обсъдени по-горе, също могат да бъдат отнесени към този клас антипаркинсонови лекарства.

Въпреки значителния напредък в лечението на болестта на Паркинсон и подобряването на качеството на живот на пациентите, постигнато с помощта на всички горепосочени лекарства, като цяло съвременните терапевтични възможности все още не позволяват да се предотврати по-нататъшна дегенерация на допаминергичните неврони и прогресията на заболяването с достатъчна ефективност. В тази връзка в момента се разработват редица нови антипаркинсонови лекарства, фокусирани не толкова върху симптоматичния ефект, колкото върху патогенетичната основа на заболяването. Сред тях можем да споменем разработването на нови антиоксиданти (включително тези от групата на МАО-В инхибиторите), антагонисти на глутаматните рецептори с анти-екситотоксични свойства (рилузол, ремасемид), невротрофични лекарства (невропептиди) и антиапоптотични средства. Несъмнено бъдещето в лечението на болестта на Паркинсон е с рационална комбинация симптоматични средствас лекарства, които засягат различни връзки в патогенезата на заболяването.

Лечение на ранен стадий на болестта на Паркинсон.

Тактиката за лечение на пациент в ранните стадии на заболяването включва предварителна оценка на възрастта на пациента, тежестта на основните симптоми на паркинсонизъм и състоянието на когнитивните функции.
При млади здрави пациенти обикновено се препоръчва провеждането на монотерапия с лекарства от групата на НЛР с връзка (ако е необходимо) на амантадини, антихолинергици или МАО-В инхибитори. За засилване на ефекта от продължаващата монотерапия или минимална комбинирана терапия (без участието на леводопа) са важни различни нелекарствени методи - тренировъчна терапия, психотерапия, спазване на необходимия режим (достатъчно сън, изключване извънреден труд, нощно дежурство и др.), участие на пациента в съответни образователни програми и обучения.

Един от ключовите въпроси, по който все още няма консенсус, е кога да започне терапията с леводопа лекарства.
Повечето експерти смятат, че на практика, за да се избегне ранната поява на редица от проблемите, обсъдени по-горе (медикаментозни дискинезии, колебания в симптомите и др.), приложението на леводопа, особено при млади пациенти, не трябва да се форсира – при поне докато е възможно с помощта на други средства от първа линия (като НЛР) да се осигури достатъчно ниво на функционална активност и самообслужване на пациента. Добавянето на леводопа към терапията е необходимо при наличие на двигателни нарушения, които вече значително засягат способността за водене на самостоятелен начин на живот и не могат да бъдат спрени с други антипаркинсонови лекарства, но дори преди пациентът да достигне 3-ти стадий на заболяването според по скалата на Hoehn & Yahr.

Този проблем се решава малко по-различно при пациенти с болест на Паркинсон в по-късна възраст. Пациенти на възраст над 70 години, които имат по-кратка продължителност на живота и, като правило, по-изразени когнитивни увреждания, е показано да започнат терапия директно с препарати от леводопа, вкл. с неговите удължени форми, за да се предотвратят двигателни флуктуации (ако такава терапия се понася добре от пациентите и осигурява "еднородност" на ефекта през целия ден). Леводопа при такива пациенти трябва да се прилага в най-ниската ефективна доза. С оглед на по-голямата вероятност от развитие на халюцинации и други усложнения, допълнителното назначаване на НЛР, амантадини и особено антихолинергици трябва да се извършва с изключително внимание; последна групалекарствата при възрастни хора трябва да се избягват, ако е възможно - особено при дългосрочно, многогодишно лечение.

Лечение на късен стадий на болестта на Паркинсон

Късният стадий на болестта на Паркинсон, поради тежестта на дегенеративните промени в мозъка и необходимостта от продължителна употреба на лекарства с леводопа, естествено е придружен от развитието на различни допълнителни прояви (моторни флуктуации, дискинезии, "замръзване" феномен, падания, нарушения на съня, депресия и др.), някои от които са пряка последица от провежданата антипаркинсонова терапия.
За коригиране на двигателните колебания и дискинезии обикновено се препоръчва допълнително да се предписват лекарства, които удължават действието на леводопа (група ADR, амантадини) или стабилизират концентрацията му в кръвта (COMT инхибитори), увеличават честотата на приемане на лекарства с леводопа с преразпределение на обща дневна доза, комбинация от конвенционална леводопа с нейните удължени и бързоразтворими форми.
Често в хода на такава комбинирана терапия (особено в комбинация с НЛР и COMT инхибитори) е възможно леко да се намали общата дневна доза леводопа със задоволителен контрол на двигателните симптоми.
При необходимост могат да се предписват различни "коректори" на дискинезия и дистония - антиконвулсанти (клоназепам, хексамидин), миорелаксанти и др.
Важен нефармакологичен начин за осигуряване на по-„предвидим“ ефект на леводопа е спазването на диета с намалено съдържаниепротеини.

Много сериозен проблем в по-късните стадии на болестта на Паркинсон е развитието (или увеличаването) на постурална нестабилност. Нарушаването на постуралните рефлекси е изключително болезнен симптом за пациентите, тъй като причинява такива инвалидизиращи прояви на заболяването като чести падания (особено при внезапни промени в позицията на тялото), нарушения на ходенето с изразени про-, ретро- и латеропулсации, „замръзване“, когато ходене, промени в позата на тялото. Трябва да се отбележи, че нарушенията на баланса и паданията при болестта на Паркинсон се повлияват слабо от конвенционалната допаминергична терапия. Има хипотеза, че това може да се дължи на участието в патологичен процеснорадренергични структури. В тази връзка се препоръчва към режима на лечение да се добавят лекарства, които подобряват допаминергичното предаване (идазоксан, дроксидопа, някои агонисти на допаминови рецептори с подходящ неврофармакологичен профил). Значително внимание при корекцията на постуралните нарушения се обръща на използването на специфични нелекарствени подходи (използване на биофидбек според стабилограмата, специални комплекси от физиотерапия и др.).

В късния стадий на болестта на Паркинсон трябва да се обърне специално внимание на лечението на психичните усложнения (в тези случаи е необходимо последователно да се отменят антихолинергиците, селегилин, амантадин, ADR, ако е необходимо, назначаването на клозапин, оланзапин , тиаприд и други "атипични" антипсихотици), както и борбата с често развиващата се ортостатична хипотония (при такива пациенти се предписват флудрокортизон, симпатикомиметик мидодрин, препоръчва се увеличаване на приема на сол, течност, кафе с храна, носене на специални чорапи или еластични бинтове на краката).

И накрая, при липса на достатъчен ефект от консервативната терапия и развитието на трудноразрешими двигателни усложнения на заболяването, въпросът за хирургично лечение .
Два използвани в момента неврохирургични подхода - стереотаксично разрушаване на определени групи ядра на таламуса, глобус палидум, субталамична област или хронична високочестотна електрическа стимулация на дълбоки мозъчни структури с помощта на имплантирани електроди - принадлежат към методите на функционалната неврохирургия и са насочени към прекъсване на патологичното функциониращи палидо-таламо-кортикални невронни "контури".
Използването на тези операции в много случаи е придружено от намаляване на тежестта на тремора и други двигателни прояви на болестта на Паркинсон, включително предизвикани от леводопа дискинезии и двигателни флуктуации, което прави възможно комбинирането на неврохирургичния подход с традиционната фармакотерапия на заболяване. Друг метод за неврохирургично лечение - интрацеребрална имплантация на ембрионални мезенцефални клетки, произвеждащи допамин - несъмнено е обещаваща технология, която обаче не излиза извън границите на изключително ограничените експериментални протоколи. Много е вероятно бъдещето в хирургичното лечение на болестта на Паркинсон да принадлежи на интензивно развиващите се в момента технологии на стволови клетки, които имат висок потенциал за пролиферация и се считат за уникален източник на тъканно-заместителна терапия.

Инхибиторите на катехол-О-метилтрансфераза (COMT) са в състояние да засилят и удължат действието на леводопа чрез блокиране на ензима, който го метаболизира в периферните тъкани или централната нервна система (превръщането на леводопа в 3-о-метилдопа (3-OMD) , което е свързано с потенциални странични ефекти на леводопа). В момента се произвеждат 2 препарата - COMT инхибитори: толкапон (tasmar), който има както централно, така и периферно действие, и ентакапон (komtan), който действа само периферно. И двете лекарства намаляват тежестта на двигателните колебания приблизително в същата степен (поради увеличаване на продължителността на действие на леводопа и намаляване на дневната му доза). Употребата на толкапон обаче е ограничена поради риска от тежък токсичен хепатит.

Толкапон работи главно в периферията, навлизайки минимални количествав ЦНС. При хора е доказано, че толкапон инхибира COMT в тъканите. различни тела: черен дроб, черва, бъбреци, бели дробове, както и в еритроцитите. При здрави еритроцити това инхибиране е бързо и обратимо (по-малко от два часа), степента на инхибиране зависи от концентрацията на лекарството в тъканта (повече от 80% инхибиране се постига с доза от 200 mg). Когато се предписва толкапон заедно с леводопа, бионаличността на последния се увеличава 2 пъти. Поради намаляването на клирънса на леводопа се наблюдава увеличение на неговия полуживот от 2 до 3,5 часа, докато практически няма промени в максималната концентрация на леводопа и времето за достигането му.

Започвайки да се проявява при първото приемане на толкапон, ефектът продължава през целия период на приемане на лекарството. Установено е, че при приемане на толкапон плазмената концентрация на леводопа става по-постоянна и концентрацията на неговия метаболит 3-OMD намалява значително. Смята се, че намаляването на концентрацията на 3-OMD може да има допълнителен антипаркинсонов ефект. По този начин, действайки в периферията. Толкапон намалява метаболизма на леводопа, като по този начин увеличава доставката на последната към централната нервна система. Действайки в централната нервна система и блокирайки там метаболизма на леводопа и допамин, той удължава централната допаминергична активност.

Друго малко проучено свойство на толкапон е способността да се намали интензивността на синтеза на хомоцистеин. При пациенти, приемащи препарати от леводопа, се наблюдава повишаване на концентрацията на хомоцистеин. Благодарение на това свойство толкапон може хипотетично да намали медиираната от хомоцистеин прогресивна невронална дегенерация и да намали риска от деменция, съдови заболявания, полиневропатии при пациенти, приемащи леводопа.

Вещества, които инхибират глутаматергичните ефекти

Мидантан (Midantanum), амантадин. ( Фармакологични групи: антивирусни (с изключение на HIV) средства, допаминомиметици, антипаркинсонови средства). Първоначално лекарството е предложено като антивирусно средство, ефективно срещу вируси на грип A2. По-късно е установена неговата ефективност при паркинсонизъм. Механизмът на терапевтичното действие на мидантан при паркинсонизъм се обяснява с факта, че той стимулира освобождаването на допамин от невронните депа и повишава чувствителността на допаминергичните рецептори към медиатора (допамин); по този начин, дори при намаляване на образуването на допамин в базалните ганглии, се създават условия за нормализиране на протичащите в тях неврофизиологични процеси. Има също доказателства, че мидантанът инхибира генерирането на импулси в моторните неврони на централната нервна система [Блокира глутаматните NMDA рецептори (включително в substantia nigra), като по този начин намалява прекомерния стимулиращ ефект на кортикалните глутаматни неврони върху неостриатума, който се развива срещу на фона на недостатъчно освобождаване на допамин. Чрез намаляване на потока от йонизиран Ca2+ в невроните, той намалява възможността за тяхното разрушаване. В по-голяма степен повлиява сковаността (ригидност и брадикинезия).

Мидантан се използва при болест на Паркинсон и паркинсонизъм с различна етиология. Лекарството е ефективно главно при твърди и акинетични форми, има по-малък ефект върху хиперкинетичния синдром (тремор). Информацията за ефективността на мидантан като коректор на невролептичния синдром е противоречива. Според някои автори лекарството може да се използва за тази цел, според други употребата му е неподходяща, тъй като в средни дози е неефективна, а в големи дози може да изостри психопатологичните симптоми. Мидантан е бързодействащо лекарство, ефектът обикновено настъпва в първите дни на лечението. Лекарството може да се предписва самостоятелно и в комбинация с други антипаркинсонови лекарства: антихолинергици и L-dopa. Задайте мидантан вътре след хранене. Приемайте от 0,05 - 0,1 g, първо 2 пъти, след това 3 - 4 пъти на ден. Дневни дози от 0,2 - 0,4 г. Продължителността на курса на лечение е 2 - 4 месеца. Лекарството обикновено се понася добре. В някои случаи може да има главоболие, безсъние, замаяност, обща слабост, диспепсия. Ако е необходимо, намалете дозата. Мидантан е противопоказан при остри и хронични заболявания на черния дроб и бъбреците, както и по време на бременност. Поради възможното възбуждане на централната нервна система, лекарството трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с психични заболявания, тиреотоксикоза, епилепсия.