Zasady tworzenia nowych postaci leku. Etapy rozwoju leku
Wstęp
Pomimo osiągnięć współczesnej anestezji, trwają poszukiwania mniej niebezpiecznych leków do znieczulenia, opracowywania różnych opcji wieloskładnikowego znieczulenia selektywnego, które mogą znacznie zmniejszyć ich toksyczność i negatywne skutki uboczne.
Tworzenie nowych substancji leczniczych obejmuje 6 etapów:
kreacja substancja lecznicza z wykorzystaniem modelowania komputerowego.
Synteza laboratoryjna.
Bioscreening i badania przedkliniczne.
Badania kliniczne.
Produkcja przemysłowa.
W Ostatnio Modelowanie komputerowe coraz częściej wkracza w technologię tworzenia nowych syntetycznych substancji leczniczych. Wstępnie przeprowadzone badanie komputerowe oszczędza czas, materiały i wysiłek podczas odkrywania leków analogowych. Jako przedmiot badań wybrano lek miejscowo znieczulający Dicain, który ma wyższy poziom toksyczności wśród swoich analogów, ale nie jest wymienny w praktyce okulistycznej i otorynolaryngologicznej. Aby zmniejszyć, utrzymać lub wzmocnić działanie miejscowo znieczulające, opracowywane są kompozycje zawierające dodatkowo leki przeciwhistaminowe, aminoblokery i adrenalinę.
Dikaina należy do klasy estrów P kwas -aminobenzoesowy (ester β-dimetyloaminoetylowy P chlorowodorek kwasu butyloaminobenzoesowego). Odległość C-N w grupie 2-aminoetanolu określa dwupunktowy kontakt cząsteczki dikainy z receptorem poprzez oddziaływania dipol-dipol i jonowe.
Podstawą modyfikacji cząsteczki dikainy w celu wytworzenia nowych środków znieczulających jest zasada wprowadzania do istniejącego anestezjoforu grup i fragmentów chemicznych, które wzmacniają oddziaływanie substancji z bioreceptorem, zmniejszają toksyczność i wytwarzają metabolity o pozytywnym działaniu farmakologicznym.
Na tej podstawie zaproponowaliśmy następujące opcje nowych struktur molekularnych:
Do pierścienia benzenowego wprowadzono „uszlachetniającą” grupę karboksylową, a grupę dimetyloaminową zastąpiono bardziej farmakoaktywną grupą dietyloaminową.
Alifatyczny N Rodnik -butylowy zostaje zastąpiony fragmentem adrenaliny.
Aromatyczna baza P-kwas aminobenzoesowy zastępuje się kwasem nikotynowym.
Pierścień benzenowy zastępuje się pierścieniem piperydynowym, co jest charakterystyczne dla skutecznego środka znieczulającego promedol.
W pracy przeprowadzono modelowanie komputerowe wszystkich tych struktur z wykorzystaniem programu HyperChem. Na kolejnych etapach projektowania komputera badano aktywność biologiczną nowych środków znieczulających za pomocą programu PASS.
1. Przegląd literatury
1.1 Leki
Pomimo ogromnego arsenału dostępnych leków, problemem jest znalezienie nowych, wysoce skutecznych leki pozostaje aktualne. Wynika to z braku lub niewystarczającej skuteczności leków w leczeniu niektórych chorób; obecność skutków ubocznych niektórych leków; ograniczenia dotyczące okresu ważności leków; długi okres trwałości leków lub ich postaci dawkowania.
Powstanie każdej nowej oryginalnej substancji leczniczej jest wynikiem rozwoju podstawowej wiedzy i osiągnięć nauk medycznych, biologicznych, chemicznych i innych, intensywnych badań eksperymentalnych oraz inwestycji dużych kosztów materiałowych. Sukcesy współczesnej farmakoterapii były wynikiem głębokich badań teoretycznych nad pierwotnymi mechanizmami homeostazy, molekularnymi podstawami procesów patologicznych, odkryciem i badaniem związków fizjologicznie aktywnych (hormonów, mediatorów, prostaglandyn itp.). Rozwój nowych środków chemioterapeutycznych ułatwił postęp w badaniach podstawowych mechanizmów procesów zakaźnych i biochemii mikroorganizmów.
Produkt leczniczy to kompozycja jednoskładnikowa lub złożona, posiadająca skuteczność zapobiegawczą i terapeutyczną. Substancja lecznicza to indywidualny związek chemiczny stosowany jako lek.
Postać dawkowania to stan skupienia leku, który jest wygodny w użyciu.
Produkt leczniczy to produkt leczniczy dozowany w postaci dawkowania odpowiedniej do indywidualnego stosowania, o optymalnej konstrukcji, z adnotacją o jego właściwościach i zastosowaniu.
Obecnie każda potencjalna substancja lecznicza przechodzi 3 etapy badań: farmaceutyczny, farmakokinetyczny i farmakodynamiczny.
Na etapie farmaceutycznym określa się korzystne działanie substancji leczniczej, po czym poddaje się ją przedklinicznym badaniom innych wskaźników. Przede wszystkim określa się toksyczność ostrą, tj. dawka śmiertelna dla 50% zwierząt doświadczalnych. Następnie w warunkach długotrwałego (kilkumiesięcznego) podawania leku w dawkach terapeutycznych określa się toksyczność podprzewlekłą. Jednocześnie obserwuje się możliwe skutki uboczne i zmiany patologiczne we wszystkich układach organizmu: teratogenność, wpływ na reprodukcję i układ odpornościowy, embriotoksyczność, mutagenność, rakotwórczość, alergenność i inne szkodliwe skutki uboczne. Po tym etapie lek może zostać dopuszczony do badań klinicznych.
Na drugim etapie – farmakokinetycznym – bada się losy leku w organizmie: drogi jego podawania i wchłaniania, dystrybucję w płynach biologicznych, przenikanie przez bariery ochronne, dostęp do narządu docelowego, drogi i szybkość biotransformacji, drogi wydalania z organizmu (z moczem, kałem, potem i oddechem).
Na trzecim etapie – farmakodynamicznym – badane są problemy rozpoznawania substancji leczniczej (lub jej metabolitów) przez cele i ich późniejsza interakcja. Celem mogą być narządy, tkanki, komórki, błony komórkowe, enzymy, kwasy nukleinowe, cząsteczki regulatorowe (hormony, witaminy, neuroprzekaźniki itp.), a także bioreceptory. Rozważane są zagadnienia strukturalnej i stereospecyficznej komplementarności oddziałujących struktur, funkcjonalnej i chemicznej zgodności substancji leczniczej lub metabolitu z jej receptorem. Oddziaływanie substancji leczniczej z receptorem lub akceptorem, prowadzące do aktywacji (stymulacji) lub dezaktywacji (hamowania) celu biologicznego i któremu towarzyszy reakcja całego organizmu, zapewniają głównie wiązania słabe – wodorowe, elektrostatyczne, van Der Waalsa, hydrofobowy.
1.2 Tworzenie i badania nowych leków. Główny kierunek poszukiwań
Tworzenie nowych substancji leczniczych okazało się możliwe w oparciu o postęp w dziedzinie chemii organicznej i farmaceutycznej, zastosowanie metod fizykochemicznych oraz badania technologiczne, biotechnologiczne i inne związków syntetycznych i naturalnych.
Ogólnie przyjętą podstawą tworzenia teorii ukierunkowanych poszukiwań określonych grup leków jest ustalenie powiązań pomiędzy działaniem farmakologicznym a cechami fizycznymi.
Obecnie poszukiwania nowych leków prowadzone są w następujących głównych obszarach.
1. Badanie empiryczne tego lub innego rodzaju aktywności farmakologicznej różne substancje otrzymany chemicznie. Badanie to opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą istniejące substancje i za pomocą zestawu technik farmakologicznych określają ich przynależność do tej lub innej grupa farmakologiczna. Następnie spośród nich wybierane są najbardziej aktywne substancje i określany jest stopień ich działania farmakologicznego oraz toksyczności w porównaniu z istniejącymi lekami, które są stosowane standardowo.
2. Drugi kierunek polega na wybraniu związków z jednym pewien typ działanie farmakologiczne. Kierunek ten nazywany jest ukierunkowanym odkrywaniem leków.
Zaletą tego systemu jest szybsza selekcja farmakologiczna substancje czynne, jednak wadą jest brak identyfikacji innych, być może bardzo cennych rodzajów działania farmakologicznego.
3. Kolejnym kierunkiem poszukiwań jest modyfikacja struktur istniejących leków. Ta droga do znalezienia nowych leków jest obecnie bardzo powszechna. Chemicy syntetyczni zastępują jeden rodnik drugim w istniejącym związku, wprowadzają inne pierwiastki chemiczne do składu pierwotnej cząsteczki lub dokonują innych modyfikacji. Droga ta pozwala zwiększyć aktywność leku, uczynić jego działanie bardziej selektywnym, a także ograniczyć niepożądane aspekty działania i jego toksyczność.
Celowana synteza substancji leczniczych oznacza poszukiwanie substancji o określonych właściwościach farmakologicznych. W tej klasie najczęściej przeprowadzana jest synteza nowych struktur o domniemanej aktywności związki chemiczne, gdzie już wykryto substancje mające specyficzny wpływ na dany narząd lub tkankę.
Do podstawowego szkieletu pożądanej substancji można także dobrać te klasy związków chemicznych, do których zaliczają się substancje naturalne biorące udział w wykonywaniu funkcji organizmu. Ukierunkowana synteza substancji farmakologicznych jest trudniejsza do przeprowadzenia w nowych klasach chemicznych związków ze względu na brak niezbędnych wstępnych informacji na temat związku pomiędzy aktywnością farmakologiczną a strukturą substancji. W takim przypadku wymagane są dane dotyczące zalet substancji lub elementu.
Następnie do wybranego podstawowego szkieletu substancji dodawane są różne rodniki, które będą sprzyjać rozpuszczaniu substancji w lipidach i wodzie. Wskazane jest, aby zsyntetyzowana struktura była rozpuszczalna zarówno w wodzie, jak i tłuszczach, tak aby mogła zostać wchłonięta do krwi, przejść z niej przez bariery krew-tkanka do tkanek i komórek, a następnie wejść w kontakt z błonami komórkowymi lub przedostać się przez nie do komórkę i łączą się z cząsteczkami jądra i cytozolu.
Ukierunkowana synteza substancji leczniczych kończy się sukcesem, gdy możliwe jest znalezienie struktury, która pod względem wielkości, kształtu, położenia przestrzennego, właściwości elektronowo-protonowych i szeregu innych parametrów fizykochemicznych będzie odpowiadać regulowanej strukturze żywej.
Ukierunkowana synteza substancji ma nie tylko cel praktyczny - otrzymanie nowych substancji leczniczych o niezbędnych właściwościach farmakologicznych i właściwości biologiczne, ale także jest jedną z metod zrozumienia ogólnych i szczegółowych wzorców procesów życiowych. Aby zbudować teoretyczne uogólnienia, konieczne jest dalsze badanie wszystkich właściwości fizykochemicznych cząsteczki i wyjaśnienie decydujących zmian w jej strukturze, które determinują przejście z jednego rodzaju aktywności do drugiego.
Skład leków złożonych jest jednym z najbardziej skuteczne sposoby szukać nowych leków. Zasady formułowania leków wieloskładnikowych mogą być różne i zmieniać się wraz z metodologią farmakologii. Opracowano podstawowe zasady i reguły przygotowania produktów łączonych.
Najczęściej leki skojarzone obejmują substancje lecznicze, które wpływają na etiologię choroby i główne ogniwa w patogenezie choroby. Lek złożony zwykle obejmuje substancje lecznicze w małych lub średnich dawkach, jeśli występują między nimi zjawiska wzajemnego wzmacniania działania (wzmocnienie lub sumowanie).
Połączone środki, opracowane z uwzględnieniem tych racjonalnych zasad, wyróżniają się tym, że powodują znaczący efekt terapeutyczny przy braku lub minimalnych negatywnych skutkach. Ich ostatnia właściwość wynika z wprowadzenia niewielkich dawek poszczególnych składników. Istotną zaletą małych dawek jest to, że nie zakłócają one naturalnej ochrony lub mechanizmy kompensacyjne ciało.
Preparaty łączone również formułowane są w oparciu o zasadę włączania dodatkowych składników, które eliminują negatywne działanie substancji głównej.
Preparaty kombinowane formułowane są z dodatkiem różnych środków korygujących, które eliminują niepożądane właściwości głównych substancji leczniczych (zapach, smak, podrażnienie) lub regulują szybkość uwalniania substancji leczniczej z postaci dawkowania lub szybkość jej wchłaniania do organizmu krew.
Racjonalne formułowanie leków skojarzonych pozwala na celowe zwiększenie efektu farmakoterapeutycznego i wyeliminowanie lub ograniczenie ewentualnych negatywnych aspektów działania leków na organizm.
Łącząc leki, poszczególne składniki muszą być ze sobą kompatybilne pod względem fizykochemicznym, farmakodynamicznym i farmakokinetycznym.
3. O TWORZENIU NOWYCH LEKÓW
3. O TWORZENIU NOWYCH LEKÓW
Postęp farmakologii charakteryzuje się ciągłym poszukiwaniem i tworzeniem nowych, bardziej aktywnych i bezpieczne leki. Ich drogę od związku chemicznego do leku przedstawiono na schemacie 1.1.
Ostatnio w pozyskiwaniu nowych leków zyskują one coraz większe znaczenie. podstawowe badania. Dotyczą one nie tylko chemii (chemia teoretyczna, Chemia fizyczna itp.), ale także problemy czysto biologiczne. Powodzenie Biologia molekularna, genetyka molekularna, farmakologia molekularna zaczęła znacząco wpływać na tak stosowany aspekt farmakologii, jak tworzenie nowych leków. Rzeczywiście, odkrycie wielu endogennych ligandów, przekaźników wtórnych, receptorów presynaptycznych, neuromodulatorów, izolacja poszczególnych receptorów, rozwój metod badania funkcji kanałów jonowych i wiązania substancji z receptorami, postęp inżynierii genetycznej itp. - wszystko to odegrało decydującą rolę w określeniu najbardziej obiecujących kierunków projektowania nowych leków.
Oczywiste jest ogromne znaczenie badań farmakodynamicznych dla rozwiązywania stosowanych problemów współczesnej farmakologii. Tym samym odkrycie mechanizmu działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych zasadniczo zmieniło sposób poszukiwania i oceny takich leków. Nowy kierunek w farmakologii wiąże się z izolacją, szeroko zakrojonymi badaniami i wprowadzeniem prostaglandyn do praktyki medycznej. Odkrycie układu prostacyklina-tromboksan stanowiło poważną podstawę naukową do ukierunkowanych poszukiwań i praktycznego zastosowania leków przeciwpłytkowych. Uwolnienie enkefalin i endorfin pobudziło badania nad syntezą i badaniem peptydów opioidowych o różnym spektrum działania receptorowego. Ustalenie roli pompy protonowej w wydzielaniu kwasu solnego z żołądka doprowadziło do powstania nieznanych wcześniej leków – inhibitorów pompy protonowej. Umożliwiło to odkrycie śródbłonkowego czynnika rozkurczającego (NO).
Schemat 1.1.Kolejność tworzenia i wprowadzania leków.
Notatka. Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej - Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej.
wyjaśnić mechanizm rozszerzającego naczynia działania m-cholinomimetyków. Prace te przyczyniły się także do wyjaśnienia mechanizmu wazodylatacyjnego działania nitrogliceryny i nitroprusydku sodu, co jest istotne dla dalszych poszukiwań nowych fizjologicznych związki aktywne. Badanie mechanizmów fibrynolizy pozwoliło stworzyć cenny, selektywnie działający fibrynolityk – tkankowy aktywator profibrynolizyny. Można podać wiele takich przykładów.
Tworzenie leków rozpoczyna się zwykle od badań chemików i farmakologów, których twórcza współpraca jest podstawą „projektowania” nowych leków.
Poszukiwania nowych leków rozwijają się w następujących kierunkach.
I. Synteza chemiczna leków A. Synteza kierowana:
1) reprodukcja składników odżywczych;
2) tworzenie antymetabolitów;
3) modyfikacja cząsteczek związków o znanych aktywność biologiczna;
4) badanie struktury substratu, z którym lek oddziałuje;
5) połączenie fragmentów struktur dwóch związków o niezbędnych właściwościach;
6) synteza na podstawie badań przemiany chemiczne substancje w organizmie (proleki; środki wpływające na mechanizmy biotransformacji substancji).
B. Sposób empiryczny:
1) znaleziska przypadkowe;
2) selekcja.
II. Pozyskiwanie leków z surowców leczniczych i izolowanie poszczególnych substancji:
1) pochodzenie zwierzęce;
2) pochodzenie roślinne;
3) z minerałów.
III.Izolacja substancji leczniczych będących produktami życiowej aktywności grzybów i mikroorganizmów; biotechnologia (inżynieria komórkowa i genetyczna)
Jak już wspomniano, leki obecnie otrzymuje się głównie na drodze syntezy chemicznej. Jednym z ważnych sposobów syntezy kierowanej jest reprodukcja składników odżywczych, powstają w organizmach żywych. Na przykład adrenalina, norepinefryna, γ -kwas aminomasłowy, prostaglandyny, szereg hormonów i inne związki fizjologicznie czynne.
Wyszukaj antymetabolity (antagoniści naturalnych metabolitów) również doprowadziły do opracowania nowych leków. Zasadą tworzenia antymetabolitów jest synteza strukturalnych analogów naturalnych metabolitów, które mają odwrotne działanie do metabolitów. Na przykład środki przeciwbakteryjne, sulfonamidy, mają podobną budowę do kwasu paraaminobenzoesowego (patrz poniżej), który jest niezbędny do życia mikroorganizmów i jest jego antymetabolitem. Zmieniając strukturę fragmentów cząsteczki acetylocholiny, możliwe jest także otrzymanie jej antagonistów. Poniżej
Podano budowę acetylocholiny i jej antagonisty, hygronium, blokera zwojów. W obu przypadkach istnieje wyraźna analogia strukturalna w każdej parze związków.
Jednym z najczęstszych sposobów znajdowania nowych leków jest modyfikacja chemiczna związków o znanej aktywności biologicznej. Głównym zadaniem takich badań jest stworzenie nowych leków (bardziej aktywnych, mniej toksycznych), wypadających korzystnie na tle już znanych. Związkami wyjściowymi mogą być substancje naturalne pochodzenia roślinnego (Rys. I.8) i zwierzęcego, a także substancje syntetyczne. Tym samym na bazie hydrokortyzonu wytwarzanego przez korę nadnerczy zsyntetyzowano wiele znacznie bardziej aktywnych glukokortykoidów, które w mniejszym stopniu oddziałują na metabolizm wody i soli niż ich prototyp. Znane są setki syntetyzowanych sulfonamidów, barbituranów i innych związków, z których do praktyki medycznej wprowadzono jedynie pojedyncze substancje, których budowa zapewnia niezbędne właściwości farmakoterapeutyczne. Takie badania szeregów związków mają również na celu rozwiązanie jednego z głównych problemów farmakologii - wyjaśnienia związku pomiędzy budową chemiczną substancji, ich fizyczne i chemiczne właściwości i aktywność biologiczna. Ustalenie takich wzorców pozwala na bardziej ukierunkowaną syntezę leków. W tym przypadku ważne jest, aby dowiedzieć się, które grupy chemiczne i cechy strukturalne determinują główne działanie badanych substancji.
W ostatnich latach pojawiły się nowe podejścia do tworzenia narkotyków. Podstawą nie jest substancja biologicznie czynna, jak to miało miejsce wcześniej, ale substrat, z którym ona oddziałuje (receptor, enzym itp.). Do takich badań wymagane są najbardziej szczegółowe dane na temat trójwymiarowej struktury makrocząsteczek, które są głównym „celem” leku. Obecnie istnieje bank takich danych, obejmujący znaczną liczbę enzymów i kwasy nukleinowe. Do postępu w tym kierunku przyczyniło się wiele czynników. Przede wszystkim udoskonalono analizę dyfrakcji promieni rentgenowskich i rozwinięto spektroskopię opartą na jądrowym rezonansie magnetycznym. Ta ostatnia metoda otworzyła zasadniczo nowe możliwości, ponieważ umożliwiła ustalenie trójwymiarowej struktury substancji w roztworze, tj. w stanie niekrystalicznym. Kolejnym istotnym punktem było to, że za pomocą inżynierii genetycznej udało się uzyskać wystarczającą ilość substratów do szczegółowych badań chemicznych i fizykochemicznych.
Wykorzystując dostępne dane o właściwościach wielu makrocząsteczek, można symulować ich strukturę za pomocą komputera. Daje to jasny obraz geometrii nie tylko całej cząsteczki, ale także jej aktywnych centrów oddziałujących z ligandami. Badane są cechy topografii powierzchni
Ryż. I.8.(I-IV) Otrzymywanie leków z surowców roślinnych i tworzenie ich syntetycznych substytutów (na przykładzie leków kuraropodobnych).
I.Pochodzi z wielu roślin Ameryka Południowa Indianie wyizolowali truciznę strzałową – kurarę, która powoduje paraliż mięśni szkieletowych.
a, b - rośliny, z których uzyskuje się kurarę;V - doniczki z suszoną dynią z kurarą i indyjskimi narzędziami myśliwskimi;G - polowanie z kurarą. Indianie umieszczali małe, lekkie strzały z grotami nasmarowanymi kurarą w długich rurkach (pistoletach pneumatycznych); z energicznym wydechem myśliwy wysłał strzałę do celu; Kurara została wchłonięta w miejscu trafienia strzałą, nastąpił paraliż mięśni, a zwierzę stało się ofiarą myśliwych.
II.Powstał w 1935 roku struktura chemiczna Jednym z głównych alkaloidów kurary jest tubokuraryna.
III.W medycynie oczyszczoną kurarę zawierającą mieszaninę alkaloidów (leki kuraryna, intokostryna) zaczęto stosować w 1942 roku. Następnie zaczęto stosować roztwór alkaloidu chlorku tubokuraryny (lek znany również jako „tubaryna”). Chlorek tubokuraryny stosuje się w celu rozluźnienia mięśni szkieletowych podczas operacji chirurgicznych.
IV.Następnie otrzymano wiele syntetycznych leków podobnych do kurary. Tworząc je, wywodzili się ze struktury chlorku tubokuraryny, który posiada 2 centra kationowe (N+ - N+), położone w pewnej odległości od siebie.
podłoża, charakteru jego elementów konstrukcyjnych oraz możliwe typy interakcja międzyatomowa z substancjami endogennymi lub ksenobiotykami. Natomiast modelowanie komputerowe cząsteczek, wykorzystanie systemów graficznych i pokrewne metody statystyczne pozwalają nam uzyskać w miarę pełny obraz trójwymiarowej struktury substancji farmakologicznych i rozkładu ich pól elektronowych. Takie podsumowanie informacji na temat substancji fizjologicznie czynnych i substratu powinno ułatwić efektywne projektowanie potencjalnych ligandów o wysokiej komplementarności i powinowactwie. Do tej pory o takich możliwościach można było tylko marzyć, ale teraz stają się one rzeczywistością.
Inżynieria genetyczna otwiera dodatkowe możliwości badania znaczenia poszczególnych składników receptora dla ich specyficznego wiązania z agonistami lub antagonistami. Metody te umożliwiają tworzenie kompleksów z pojedynczymi podjednostkami receptora, substratami bez przypuszczalnych miejsc wiązania ligandów, strukturami białkowymi o zaburzonym składzie lub sekwencji aminokwasów itp.
Nie ulega wątpliwości, że stoimy u progu zasadniczych zmian w taktyce tworzenia nowych leków.
Uwagę zwraca możliwość tworzenia nowych leków w oparciu o badanie ich przemian chemicznych w organizmie. Studia te rozwijają się w dwóch kierunkach. Pierwszy kierunek związany jest z tworzeniem tzw. proleków. Są albo kompleksami „substancja nośnikowa – substancja czynna”, albo są bioprekursorami.
Tworząc kompleksy „substancja-nośnik-substancja czynna” najczęściej mamy na myśli transport ukierunkowany. „Substancja nośnikowa” jest zwykle połączona z substancją czynną poprzez wiązania kowalencyjne. Substancja czynna uwalnia się pod wpływem odpowiednich enzymów w miejscu działania substancji. Pożądane jest, aby nośnik był rozpoznawany przez komórkę docelową. W tym przypadku można osiągnąć znaczną selektywność działania.
Funkcję nośników mogą pełnić białka, peptydy i inne związki. Możesz więc dostać np przeciwciała monoklonalne na specyficzne antygeny nabłonka gruczołu sutkowego. Takie przeciwciała nośnikowe, w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, można oczywiście badać w leczeniu rozsianego raka piersi. Z hormony peptydowe Jako nośnik interesująca jest β-melanotropina, która jest rozpoznawana przez komórki czerniaka złośliwego. Glikoproteiny mogą oddziaływać dość selektywnie z hepatocytami i niektórymi komórkami wątrobiaka.
Przy stosowaniu γ-glutamylo-DOPA, która w nerkach ulega przemianom metabolicznym prowadzącym do uwolnienia dopaminy, obserwuje się selektywne rozszerzenie naczyń nerkowych.
Czasami do transportu leków przez błony biologiczne wykorzystuje się „substancje nośnikowe”. Wiadomo zatem, że ampicylina jest słabo wchłaniana z jelita (około 40%). Jej estryfikowany lipofilowy prolek – bakampicylina – wchłania się z przewodu pokarmowego w 98-99%. Sama bakampicylina jest nieaktywna; działanie przeciwbakteryjne objawia się tylko wtedy, gdy ampicylina jest rozszczepiana przez esterazy w surowicy krwi.
Aby ułatwić przejście przez bariery biologiczne, zwykle stosuje się związki lipofilowe. Oprócz podanego już przykładu, możemy wymienić ester cetylowy kwasu γ-aminomasłowego (GABA), który w przeciwieństwie do GABA łatwo przenika do tkanki mózgowej. Dobrze przechodzi rogówka oczy farmakologicznie obojętny ester dipivaliny i adrenaliny. W tkankach oka ulega hydrolizie enzymatycznej, co prowadzi do miejscowego wytworzenia adrenaliny. Pod tym względem dipivalinowy ester epinefryny, zwany dipivefryną, jest skuteczny w leczeniu jaskry.
Inny rodzaj proleków nazywany jest bioprekursorami (lub prekursorami metabolicznymi). W odróżnieniu od kompleksu „substancja nośnikowa-substancja czynna”, opierającego się na czasowym połączeniu obu składników, bioprekursor jest nowym Substancja chemiczna. W organizmie powstaje z niego kolejny związek – metabolit, będący substancją czynną. Przykłady powstawania aktywnych metabolitów w organizmie są dobrze znane (prontozylo-sulfanilamid, imipramina-desmetyloimipramina, L-DOPA-dopamina itp.). W oparciu o tę samą zasadę został zsyntetyzowany pro-2-RAM, które w przeciwieństwie do 2-RAM dobrze przenika do centralnego układu nerwowego, gdzie uwalniany jest aktywny reaktywator acetylocholinoesterazy 2-RAM.
Oprócz zwiększenia selektywności działania, zwiększenia lipofilności i co za tym idzie biodostępności, można zastosować proleki
do tworzenia leków rozpuszczalnych w wodzie (do podawania pozajelitowego), a także do eliminowania niepożądanych właściwości organoleptycznych i fizykochemicznych.
Drugi kierunek, oparty na badaniu biotransformacji substancji, polega na badaniu mechanizmów ich przemian chemicznych. Znajomość procesów enzymatycznych zapewniających metabolizm substancji umożliwia tworzenie leków zmieniających aktywność enzymów. Na przykład zsyntetyzowano inhibitory acetylocholinoesterazy (prozeryna i inne leki antycholinesterazowe), które wzmacniają i przedłużają działanie naturalnego mediatora acetylocholiny. Otrzymywano także inhibitory enzymu MAO, który bierze udział w inaktywacji noradrenaliny, dopaminy i serotoniny (m.in. antydepresyjny nialamid itp.). Znane są substancje indukujące (wzmacniające) syntezę enzymów biorących udział w procesach detoksykacji związków chemicznych (np. fenobarbital).
Oprócz ukierunkowanej syntezy, empiryczna droga otrzymywania leków nadal ma pewne znaczenie. W wyniku przypadkowych odkryć do praktyki medycznej wprowadzono szereg leków. Zatem spadek poziomu cukru we krwi stwierdzony po zastosowaniu sulfonamidów doprowadził do syntezy ich pochodnych o wyraźnych właściwościach hipoglikemicznych. Obecnie są szeroko stosowane w leczeniu cukrzyca(butamid i podobne leki). Działanie teturamu (antabuse), stosowanego w leczeniu alkoholizmu, odkryto także przypadkowo w związku z jego przemysłowym zastosowaniem do produkcji gumy.
Jednym z rodzajów poszukiwań empirycznych jest projekcja 1. W tym przypadku wszelkie związki chemiczne, które mogą być przeznaczone również do celów nieleczniczych, bada się pod kątem aktywności biologicznej za pomocą różnych technik. Badania przesiewowe są bardzo pracochłonną i nieefektywną metodą empirycznego poszukiwania substancji leczniczych. Czasami jednak jest to nieuniknione, zwłaszcza jeśli badana jest nowa klasa związków chemicznych, których właściwości na podstawie budowy są trudne do przewidzenia.
W arsenale leków, oprócz leków syntetycznych, znaczące miejsce zajmują preparaty i poszczególne substancje z surowców leczniczych(pochodzenie roślinne, zwierzęce i mineralne; tabela I.2). W ten sposób otrzymywano wiele szeroko stosowanych leków nie tylko w postaci mniej lub bardziej oczyszczonych preparatów (galenowych, nowogalenowych, organomedycyny), ale także w postaci pojedynczych związków chemicznych (alkaloidy 2, glikozydy 3). W ten sposób alkaloidy morfina, kodeina, papaweryna są izolowane z opium, rezerpina jest izolowana z serpentyny Rauwolfia, a glikozydy nasercowe digoksyna i digoksyna są izolowane z naparstnicy. gruczoły wydzielania wewnętrznego- hormony.
1 Z angielskiego na ekran- przesiać.
2 Alkaloidy to azotowe związki organiczne występujące głównie w roślinach. Wolne alkaloidy to zasady [stąd nazwa alkaloidy: al-qili(arabski) - alkalia, eidos(grecki) - widok]. W roślinach występują zwykle w postaci soli. Wiele alkaloidów ma wysoką aktywność biologiczną (morfina, atropina, pilokarpina, nikotyna itp.).
3 Glikozydy to grupa związków organicznych pochodzenia roślinnego, które rozkładają się pod wpływem enzymów lub kwasów na cukrze, czyli glikonie (z gr. glikys- słodki) i część bezcukrową, czyli aglikon. Jako leki stosuje się wiele glikozydów (strofantyna, digoksyna itp.).
Tabela I.2.Preparaty pochodzenia naturalnego
Niektóre leki tak produkty przemiany materii grzybów i mikroorganizmów.
Pomyślny rozwój tej ścieżki doprowadził do powstania nowoczesnych biotechnologia, kładąc podwaliny pod stworzenie nowej generacji leków. Przemysł farmaceutyczny przechodzi już duże zmiany, a radykalnych zmian należy spodziewać się w najbliższej przyszłości. Dzieje się tak za sprawą szybkiego rozwoju biotechnologii. W zasadzie biotechnologia jest znana od dawna. Już w latach 40. XX w. zaczęto produkować penicylinę w drodze fermentacji z kultury niektórych rodzajów grzybów pleśniowych penicillium. Technologię tę wykorzystano także w biosyntezie innych antybiotyków. Jednak w połowie lat 70. tak było nagły skok w rozwoju biotechnologii. Dzieje się tak za sprawą dwóch głównych odkryć: rozwoju technologii hybrydom (inżynieria komórkowa) oraz metody rekombinacji DNA (inżynieria genetyczna), które zdeterminowały postęp współczesnej biotechnologii.
Biotechnologia jest multidyscypliną, w której główną rolę odgrywa biologia molekularna, obejmująca genetykę molekularną, immunologię, różne dziedziny chemii i szereg dyscyplin technicznych. Główną treścią biotechnologii jest wykorzystanie systemów i procesów biologicznych w przemyśle. Zazwyczaj do uzyskania niezbędnych związków wykorzystuje się mikroorganizmy, hodowle komórkowe, tkanki roślinne i zwierzęce.
W oparciu o biotechnologię stworzono dziesiątki nowych leków. W ten sposób otrzymano insulinę ludzką; hormon wzrostu; interferony; interleukina-2; czynniki wzrostu regulujące hematopoezę – erytropoetyna, filgrastym, molgramostim; lepirudyna, antykoagulant (rekombinowana wersja hirudyny); fibrynolityczna urokinaza; aktywator tkankowy alteplazy profibrynolizyny; lek przeciwbiałaczkowy L-asparaginaza i wiele innych.
Dużym zainteresowaniem cieszą się także przeciwciała monoklonalne, które można zastosować w leczeniu nowotworów (np. lek z tej grupy – trastuzumab – jest skuteczny w przypadku raka piersi, a rytuksymab – w przypadku limfogranulomatozy). Do grupy przeciwciał monoklonalnych zalicza się także lek przeciwpłytkowy abciximab. Ponadto jako antidotum stosuje się przeciwciała monoklonalne, zwłaszcza w przypadku zatrucia digoksyną i innymi glikozydami nasercowymi. Jedno z takich antidotum jest sprzedawane pod nazwą Fabuł odpornościowy digoksyny (Digibind).
Jest rzeczą oczywistą, że rola i perspektywy biotechnologii w odniesieniu do tworzenia nowych generacji leków są bardzo duże.
Podczas badań farmakologicznych potencjalne leki Szczegółowo badana jest farmakodynamika substancji: ich specyficzna aktywność, czas trwania działania, mechanizm i lokalizacja działania. Ważnym aspektem badań jest farmakokinetyka substancji: wchłanianie, dystrybucja i przemiana w organizmie, a także drogi eliminacji. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, toksyczność pojedynczej dawki i długotrwałe użytkowanie, teratogenność, rakotwórczość, mutagenność. Konieczne jest porównanie nowych substancji ze znanymi lekami z tych samych grup. W farmakologicznej ocenie związków stosuje się różnorodne metody badawcze fizjologiczne, biochemiczne, biofizyczne, morfologiczne i inne.
Duże znaczenie ma badanie skuteczności substancji o odpowiednich właściwościach stany patologiczne(farmakoterapia eksperymentalna). Więc, efekt terapeutyczny substancje przeciwdrobnoustrojowe testuje się na zwierzętach zakażonych patogenami niektórych infekcji, leki przeciwnowotworowe - na zwierzętach z nowotworami doświadczalnymi i samoistnymi. Ponadto pożądane jest posiadanie informacji o osobliwościach działania substancji na tle tych stanów patologicznych, w których można je stosować (na przykład miażdżyca, zawał mięśnia sercowego, zapalenie). Kierunek ten, jak już zauważono, nazwano „farmakologią patologiczną”. Niestety istniejące modele eksperymentalne rzadko w pełni odpowiadają temu, co obserwuje się w klinice. Niemniej jednak w pewnym stopniu imitują warunki przepisywania leków, przybliżając tym samym farmakologię eksperymentalną do medycyny praktycznej.
Wyniki badań substancji obiecujących jako leki przekazywane są do Komitetu Farmakologicznego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, w skład którego wchodzą eksperci różnych specjalności (głównie farmakolodzy i klinicyści). Jeżeli Komisja Farmakologiczna uzna przeprowadzone badania eksperymentalne za wyczerpujące, proponowany związek przekazywany jest do klinik posiadających niezbędne doświadczenie w badaniu substancji leczniczych. To jest bardzo ważny etap, ponieważ lekarze mają ostatnie słowo w ocenie nowych leków. Dużą rolę w tych badaniach odgrywają farmakolodzy kliniczni, których głównym zadaniem jest badanie kliniczne farmakokinetyki i farmakodynamiki substancji leczniczych, w tym nowych leków, i na tej podstawie opracowywanie najskuteczniejszych i nieszkodliwych metod ich stosowania.
Na badanie kliniczne nowe leki powinny opierać się na szeregu zasad (tabela I.3). Przede wszystkim należy je zbadać na dużej liczbie pacjentów. W wielu krajach jest to często poprzedzone testami na zdrowych osobach (ochotnikach). Bardzo ważne jest, aby każdą nową substancję porównać z dobrem znane leki tej samej grupy (np.
Tabela I.3.Zasady badanie kliniczne nowe leki (ich skuteczność farmakoterapeutyczna, skutki uboczne i toksyczne)
opioidowe leki przeciwbólowe – z morfiną, glikozydy nasercowe – ze strofantyną i glikozydami naparstnicy). Nowy lek musi różnić się od istniejących na lepsze.
Podczas badania klinicznego substancji konieczne jest stosowanie obiektywnych metod w celu ilościowego określenia zaobserwowanych efektów. Kolejnym wymogiem w przypadku badań klinicznych substancji farmakologicznych jest kompleksowe badanie z wykorzystaniem dużego zestawu odpowiednich technik.
W przypadkach, gdy skuteczność substancji znacząca rola może odgrywać element sugestii (sugestii), stosuje się placebo 1 - postacie dawkowania, które wyglądem, zapachem, smakiem i innymi właściwościami imitują przyjmowany lek, ale nie zawierają substancji leczniczej (składają się wyłącznie z obojętnych substancji tworzących) . W przypadku „ślepej kontroli” lek i placebo podawane są na zmianę w kolejności nieznanej pacjentowi. Tylko lekarz prowadzący wie, kiedy pacjent przyjmuje placebo. W przypadku „podwójnej ślepej kontroli” informowana jest o tym osoba trzecia (ordynator oddziału lub inny lekarz). Ta zasada badania substancji pozwala na szczególnie obiektywną ocenę ich działania, ponieważ w wielu stanach patologicznych (na przykład przy pewnym bólu) placebo może dać pozytywny efekt u znacznej części pacjentów.
Wiarygodność uzyskanych danych różne metody, należy potwierdzić statystycznie.
Ważnym elementem badań klinicznych nowych leków jest compliance zasady etyczne. Na przykład wymagana jest zgoda pacjentów, aby uwzględnić je w konkretnym programie badań nad nowym lekiem. Badań nie należy przeprowadzać na dzieciach, kobietach w ciąży ani u pacjentów chorych psychicznie. Stosowanie placebo jest wykluczone, jeśli choroba zagraża życiu. Jednak rozwiązanie tych problemów nie zawsze jest łatwe, ponieważ w interesie pacjentów czasami konieczne jest podjęcie pewnego ryzyka. Aby rozwiązać te problemy, istnieją specjalne komisje etyczne, które
1 z łac. miejsce- Podobasz mi się.
dokonać przeglądu odpowiednich aspektów podczas testowania nowych leków.
W większości krajów badania kliniczne nowych leków zazwyczaj przechodzą przez 4 fazy.
1. faza.Przeprowadzono na małej grupie zdrowych ochotników. Ustalane są optymalne dawki, które powodują pożądany efekt. Wskazane są także badania farmakokinetyczne dotyczące wchłaniania substancji, ich okresu półtrwania i metabolizmu. Zaleca się, aby badania takie przeprowadzali farmakolodzy kliniczni.
2. faza.Przeprowadza się je na niewielkiej liczbie pacjentów (zwykle do 100-200) z chorobą, na którą proponuje się ten lek. Farmakodynamika (w tym placebo) i farmakokinetyka substancji są szczegółowo badane i rejestrowane są wszelkie występujące skutki uboczne. Zaleca się przeprowadzanie tej fazy badań w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych.
3. faza.Badanie kliniczne (randomizowane, 1 grupa kontrolowana) na dużej kohorcie pacjentów (do kilku tysięcy). Skuteczność (w tym „podwójna ślepa kontrola”) i bezpieczeństwo substancji są szczegółowo badane. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, w tym reakcje alergiczne i toksyczność leku. Dokonano porównania z innymi lekami z tej grupy. Jeżeli wyniki badania będą pozytywne, materiały zostaną przekazane oficjalna organizacja, co daje zgodę na rejestrację i dopuszczenie leku do praktycznego stosowania. W naszym kraju jest to Komitet Farmakologiczny Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, którego decyzje zatwierdza Minister Zdrowia.
Przemysł chemiczny i farmaceutyczny produkuje ogromną liczbę leków terapeutycznych i profilaktycznych. Zarejestrowany i notowany w naszym kraju Rejestr państwowy ponad 3 tysiące leków. Przed farmakologami i chemikami stoi jednak zadanie ciągłego poszukiwania i tworzenia nowych, skuteczniejszych środków terapeutycznych i profilaktycznych.
Szczególny sukces w tworzeniu nowych leków odniosła farmakologia i przemysł farmaceutyczny w drugiej połowie ubiegłego wieku. 30-40 lat temu 60-90% współczesnych leków nie było znanych. Opracowywanie i produkcja nowych leków to długi i ostrożny proces, wieloetapowy badania farmakologiczne oraz różnorodną działalność organizacyjną farmakologów, chemików, farmaceutów.
Tworzenie leków można podzielić na kilka etapów:
1) sporządzenie planu poszukiwań pojedynczej substancji lub całego preparatu, z którego można uzyskać różne źródła;
2) uzyskanie substancji, do których są przeznaczone;
3) badania pierwotne nowy lek u zwierząt laboratoryjnych. Jednocześnie badana jest farmakodynamika substancji (specyficzna aktywność, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizacja działania) oraz farmakokinetyka leku (wchłanianie, dystrybucja, przemiana w organizmie i wydalanie). Określ także efekt uboczny, toksyczność, rakotwórczość, teratogenność i immunogenność, skuteczność substancji w stanach patologicznych;
4) więcej szczegółowe badania wybrane substancje i porównanie ich ze znanymi lekami;
5) przekazanie obiecujących leków komisji farmakologicznej składającej się z ekspertów różnych specjalności;
6) badania kliniczne nowych leków. W tej chwili lekarze muszą być kreatywni, ściśle podejście naukowe przy ustalaniu dawek, schematów stosowania, ustalaniu wskazań, przeciwwskazań i skutki uboczne;
7) wtórne przedłożenie wyników badania klinicznego komisji farmakologicznej. W przypadku pozytywnej decyzji substancja lecznicza otrzymuje „metrykę urodzenia”, nadawana jest jej nazwa farmaceutyczna i wydawana jest rekomendacja dla produkcja przemysłowa;
8) rozwój technologii przemysłowej produkcji leków.
Źródła pozyskiwania leków obejmują:
· - minerały;
· - surowce pochodzenia roślinnego i zwierzęcego;
· - związki syntetyczne;
· - produkty przemiany materii mikroorganizmów i grzybów.
Obecnie poszukiwania substancji leczniczych prowadzone są w następujących obszarach:
· - synteza chemiczna leków;
· - pozyskiwanie leków z surowców leczniczych;
· - biosynteza substancji leczniczych – produktów przemiany materii mikroorganizmów i grzybów;
· - inżynieria genetyczna leków.
Synteza chemiczna leków dzieli się na dwa obszary:
· synteza kierowana;
· sposób empiryczny.
Synteza kierowana można przeprowadzić poprzez reprodukcję składników odżywczych syntetyzowanych przez organizmy żywe. W ten sposób otrzymano adrenalinę, noradrenalinę, oksytocynę itp. Synteza ukierunkowana obejmuje poszukiwanie antymetabolitów – antagonistów naturalnych metabolitów. Na przykład antymetabolity kwasu paraaminobenzoesowego, niezbędne do wzrostu i rozwoju mikroorganizmów, - leki sulfonamidowe. Tworzenie nowych substancji leczniczych może odbywać się poprzez chemiczną modyfikację cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej. W ten sposób zsyntetyzowano wiele skuteczniejszych leków sulfonamidowych. Szczególnie interesujący jest sposób tworzenia nowych leków oparty na badaniu przemian chemicznych leków w organizmie i produktach ich metabolizmu, a także mechanizmów przemian chemicznych substancji. Przykładowo podczas biotransformacji imizyny w organizmie powstaje dimetyloimipramina, która charakteryzuje się większą aktywnością. Nowe leki można także otrzymać łącząc struktury dwóch lub większej liczby znanych związków o wymaganych właściwościach.
Pewne znaczenie przy tworzeniu nowych leków ma także ścieżka empiryczna. W wyniku przypadkowych odkryć odkryto szereg leków. Około 40 lat temu firmy kosmetyczne zaczęły produkować kremy do golenia z dodatkiem substancji podrażniających włókna mięśniowe unoszące włosy (łatwiej się goli najeżona broda). Przez przypadek jeden dociekliwy fryzjer zauważył, że jego klienci są chorzy nadciśnienie po nałożeniu nowego kremu ciśnienie krwi maleje. Klonidyna, która była częścią kremu, jest obecnie powszechnie stosowana w celu redukcji ciśnienie krwi. Przypadkowo odkryto środek przeczyszczający fenoloftaleinę i budamid, lek przeciwcukrzycowy.
Prowadzona jest głównie empiryczna droga do odkrywania nowych leków poprzez screening(z angielskiego na ekran - przesiać). Ścieżka ta opiera się na testowaniu wielu związków chemicznych w celu zidentyfikowania nowych skuteczny lek. Jest to nieefektywny i pracochłonny sposób poszukiwania substancji leczniczych. Średnio na każde 5-10 tysięcy badanych związków przypada jeden oryginalny lek. Koszt jednego leku uzyskanego w ten sposób to około 7 milionów dolarów.
Biotechnologia- jeden z przyszłych kierunków otrzymywania leków z surowców pochodzenia roślinnego i zwierzęcego oraz mikroorganizmów.
Obiecującym kierunkiem farmakologii w tworzeniu nowych leków jest wykorzystanie osiągnięć inżynierii genetycznej. Zatem manipulacja genami umożliwiła stworzenie bakterii wytwarzających insulinę, ludzki hormon wzrostu i interferon. Leki te są setki razy tańsze niż ich naturalne odpowiedniki, a często można je otrzymać w bardziej oczyszczonej formie. A jeśli weźmiemy pod uwagę, że w organizmie człowieka i zwierzęcia występuje szereg substancji czynnych pochodzenia białkowego w znikomych ilościach i nawet do ich badania konieczne jest przetworzenie kilogramów biomateriału, to perspektywy dla tego kierunku w farmakologii stają się jasne . W oparciu o metody inżynierii genetycznej uzyskano białka regulujące odpowiedź immunologiczną; białka stanowiące podstawę szkliwa zębów; białka o wyraźnym działaniu przeciwzapalnym; białka stymulujące wzrost i rozwój naczyń krwionośnych.
W wielu krajach zaczęto już stosować genetycznie modyfikowany aktywator plazminogenu, który umożliwia szybkie i skuteczne rozpuszczanie skrzepów krwi w naczynia krwionośne. Coraz częściej stosuje się genetycznie zmodyfikowany czynnik martwicy nowotworu, skuteczny środek przeciwnowotworowy.
Standardy techniczne dotyczące wytwarzania produktu leczniczego i jego form, metody kontroli jakości są zatwierdzone przez Komitet Farmakopealny Rosji. Dopiero za jego zgodą lek zostaje dopuszczony do powszechnego użytku medycznego lub weterynaryjnego.
Opracowywaniem nowych leków zajmuje się wspólnie wiele dziedzin nauki, przy czym główną rolę odgrywają specjaliści z zakresu chemii, farmakologii i farmacji. Tworzenie nowego leku to szereg kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i zatwierdzone standardy agencje rządowe- Komitet Farmakopealny, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej ds. wprowadzania nowych leków.
Proces tworzenia nowych leków prowadzony jest zgodnie z międzynarodowe standardy- GLP (Dobra Praktyka Laboratoryjna), GMP (Dobra Praktyka Produkcyjna – Jakość
Praktyka) i GCP (Dobra Praktyka Kliniczna – Jakość praktyka kliniczna).
Wyrazem zgodności opracowywanego nowego leku z tymi standardami jest oficjalne zatwierdzenie procesu dalszych badań – IND (ang. Investigation New Drug).
Uzyskanie nowej substancji czynnej ( substancja aktywna lub kompleks substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.
Synteza chemiczna substancji leczniczych Droga empiryczna: badania przesiewowe, ustalenia przypadkowe; Synteza kierowana: reprodukcja struktury substancji endogennych, modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek; Ukierunkowana synteza (racjonalne projektowanie związku chemicznego), oparta na zrozumieniu „struktury chemicznej - efekt farmakologiczny».
Empiryczny sposób (z greckiego empeiria - doświadczenie) tworzenia substancji leczniczych opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą szereg związków chemicznych i ustalają za pomocą zestawu testy biologiczne(na poziomie molekularnym, komórkowym, narządowym i na całym zwierzęciu) obecność lub brak określonej aktywności farmakologicznej. Zatem obecność działania przeciwdrobnoustrojowego określa się na mikroorganizmach; działanie przeciwskurczowe – na izolowane narządy mięśni gładkich (ex vivo); działanie hipoglikemiczne – poprzez zdolność obniżania poziomu cukru we krwi u zwierząt doświadczalnych (in vivo). Następnie spośród badanych związków chemicznych wybiera się te najbardziej aktywne i porównuje stopień ich aktywności farmakologicznej oraz toksyczności z istniejącymi lekami, które są stosowane standardowo. Ta metoda selekcji substancji aktywnych nazywa się screeningiem leków (z ang. screen – przesiewać, sortować). W wyniku przypadkowych odkryć do praktyki medycznej wprowadzono szereg leków. W ten sposób ujawniono działanie przeciwdrobnoustrojowe barwnika azowego z bocznym łańcuchem sulfonamidowym (czerwony streptocid), w wyniku czego pojawiła się cała grupa środków chemioterapeutycznych - sulfonamidy.
Innym sposobem tworzenia substancji leczniczych jest otrzymywanie związków o określonym działaniu farmakologicznym. Nazywa się to ukierunkowaną syntezą substancji leczniczych. Pierwszym etapem takiej syntezy jest reprodukcja substancji powstających w organizmach żywych. W ten sposób syntetyzowano adrenalinę, noradrenalinę, szereg hormonów, prostaglandyny i witaminy.
Chemiczna modyfikacja znanych cząsteczek umożliwia tworzenie substancji leczniczych o bardziej wyraźnym działaniu efekt farmakologiczny i mniejsze efekt uboczny. Tak, zmień struktura chemiczna inhibitory anhydrazy węglanowej doprowadziły do powstania diuretyków tiazydowych, które mają silniejsze działanie moczopędne.
Wprowadzenie dodatkowych rodników i fluoru do cząsteczki kwasu nalidyksowego umożliwiło otrzymanie Nowa grupa środki przeciwdrobnoustrojowe- fluorochinolony o rozszerzonym spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego.
Celowana synteza substancji leczniczych polega na tworzeniu substancji o określonych właściwościach farmakologicznych. Syntezę nowych struktur o domniemanej aktywności najczęściej prowadzi się w tej klasie związków chemicznych, w której znaleziono już substancje o określonym kierunku działania. Przykładem jest tworzenie blokerów receptora H2-histaminowego. Wiadomo było, że histamina jest silnym stymulatorem wydzielania kwasu solnego w żołądku, a leki przeciwhistaminowe (stosowane w leczeniu reakcje alergiczne) nie eliminują tego efektu. Na tej podstawie stwierdzono, że istnieją podtypy histaminy – nowe receptory, które pełnią różne funkcje i te podtypy receptorów są blokowane przez substancje o różnej budowie chemicznej. Postawiono hipotezę, że modyfikacja cząsteczki histaminy może prowadzić do jej powstania selektywni antagoniści receptory histaminoweżołądek. W wyniku racjonalnego zaprojektowania cząsteczki histaminy w połowie lat 70. XX wieku pojawił się lek przeciwwrzodowy cymetydyna, pierwszy bloker receptora histaminowego H2.
Izolacja substancji leczniczych z tkanek i narządów zwierząt, roślin i minerałów
W ten sposób wyodrębnia się substancje lecznicze lub kompleksy substancji: hormony; preparaty galenowe, nowogalenowe, preparaty organiczne i substancje mineralne.
Izolacja substancji leczniczych będących produktami życiowej aktywności grzybów i mikroorganizmów metodami biotechnologicznymi (inżynieria komórkowa i genetyczna)
Biotechnologia zajmuje się izolowaniem substancji leczniczych będących produktami życiowego działania grzybów i mikroorganizmów.
Biotechnologia wykorzystuje systemy biologiczne i procesy biologiczne na skalę przemysłową. Powszechnie stosuje się mikroorganizmy, hodowle komórkowe, kultury tkanek roślinnych i zwierzęcych.
Antybiotyki półsyntetyczne otrzymywane są metodami biotechnologicznymi. Dużym zainteresowaniem cieszy się produkcja insuliny ludzkiej na skalę przemysłową z wykorzystaniem inżynierii genetycznej. Opracowano metody biotechnologiczne do produkcji somatostatyny, hormonu folikulotropowego, tyroksyny, hormony steroidowe.
Po uzyskaniu nowej substancji czynnej i ustaleniu jej głównej właściwości farmakologiczne Przechodzi szereg badań przedklinicznych.
Każdy lek, zanim zacznie być stosowany w medycynie praktycznej, musi przejść pewną procedurę badawczą i rejestracyjną, która z jednej strony zagwarantuje skuteczność leku w leczeniu danej patologii, a z drugiej strony jego bezpieczeństwo.
Badanie leku dzieli się na dwa etapy: przedkliniczny i kliniczny.
Na etapie przedklinicznym tworzona jest substancja lecznicza i lek jest testowany na zwierzętach w celu określenia profilu farmakologicznego leku, określenia toksyczności ostrej i przewlekłej, teratogennej (wady niedziedziczne u potomstwa), mutagennej (wady dziedziczne u potomstwa). potomstwo) i działanie rakotwórcze (transformacja nowotworowa komórki). Badania kliniczne prowadzone są na ochotnikach i dzielą się na trzy fazy. Pierwszą fazę przeprowadza się na niewielkiej ilości zdrowi ludzie i służy do określenia bezpieczeństwa leku. Druga faza przeprowadzana jest na ograniczonej liczbie pacjentów (100-300 osób). Określ tolerancję dawek terapeutycznych przez osobę chorą i oczekiwaną niepożądane skutki. Trzecia faza jest wykonywana duża liczba pacjentów (co najmniej 1000-5000 osób). Określ stopień nasilenia efekt terapeutyczny, wyjaśnić niepożądane skutki. W badaniu równoległym z grupą przyjmującą badany lek, rekrutowana jest grupa, która go otrzymuje standardowy lek porównanie (kontrola pozytywna) lub nieaktywny lek imitujący badany lek (kontrola placebo). Jest to konieczne, aby podczas leczenia tym lekiem wyeliminować element autohipnozy. Co więcej, nie tylko sam pacjent, ale także lekarz, a nawet kierownik badania, może nie wiedzieć, czy pacjent przyjmuje lek kontrolny, czy nowy. Równolegle z rozpoczęciem sprzedaży nowego leku koncern farmaceutyczny organizuje czwartą fazę badań klinicznych (badania postmarketingowe). Celem tej fazy jest identyfikacja rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych skutków ubocznych leku. Uczestnikami tej fazy są wszyscy lekarze przepisujący lek oraz pacjent, który go stosuje. W przypadku wykrycia poważnych braków lek może zostać wycofany przez koncern. Generalnie proces opracowywania nowego leku trwa od 5 do 15 lat.
Podczas badań klinicznych intensywność komunikacji i współpracy pomiędzy specjalistami z zakresu chorób podstawowych i farmakologia kliniczna, toksykologia, Medycyna kliniczna, genetyka, biologia molekularna, chemia i biotechnologia.
Oznaczenia parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych zaczęto określać zarówno na etapie przedklinicznych badań farmakologicznych i toksykologicznych, jak i na etapie badań klinicznych. Dobór dawek zaczęto opierać na ocenie stężeń leków i ich metabolitów w organizmie. Arsenał toksykologii obejmuje badania in vitro oraz eksperymenty na zwierzętach transgenicznych, które pozwoliły zbliżyć modele chorób do rzeczywistych istniejących chorób osoba.
Krajowi naukowcy wnieśli ogromny wkład w rozwój farmakologii. Iwan Pietrowicz Pawłow (1849–1936) kierował laboratorium doświadczalnym w klinice S. P. Botkina (1879–1890), kierował wydziałem farmakologii Wojskowej Akademii Medycznej w Petersburgu (1890–1895). Wcześniej, w 1890 r., został wybrany na kierownika katedry farmakologii na Cesarskim Uniwersytecie Tomskim. Działalność I. P. Pavlova jako farmakologa wyróżniała się szerokim zakresem naukowym, błyskotliwym projektowaniem eksperymentów i głębokim analiza fizjologiczna
dane farmakologiczne. Metody fizjologiczne stworzone przez I. P. Pawłowa umożliwiły zbadanie terapeutycznego wpływu glikozydów nasercowych (konwalia, adonis, ciemiernik) na serce i krążenie krwi, ustalenie mechanizmu antypirynowego działania antypiryny, zbadanie wpływu alkaloidy (pilokarpina, nikotyna, atropina, morfina), kwasy, zasady i gorycz podczas trawienia.
Genialnym zwieńczeniem twórczości naukowej I. P. Pawłowa była jego praca nad fizjologią i farmakologią wyższych aktywność nerwowa. Korzystanie z metody odruchy warunkowe Po raz pierwszy odkryto mechanizm działania alkoholu etylowego, bromków i kofeiny na ośrodkowy układ nerwowy. W 1904 roku badania I.P. Pavlovej otrzymali Nagrodę Nobla.
Nikołaj Pawłowicz Krawkow (1865–1924) – powszechnie uznany twórca współczesnego etapu rozwoju farmakologii domowej, twórca wielkiego szkoła naukowa, kierownik katedry Wojskowej Akademii Medycznej (1899 - 1924). Otworzył nowy eksperymentalny kierunek patologiczny w farmakologii, wprowadził do praktyki eksperymentalnej metodę izolowanych narządów, zaproponował i wraz z chirurgiem S.P. Fiodorowem przeprowadził w klinice znieczulenie dożylne hedonalem. N.P. Kravkov jest twórcą krajowej toksykologii przemysłowej, farmakologii ewolucyjnej i porównawczej, jako pierwszy zbadał wpływ leków na układ hormonalny. Dwutomowy przewodnik N.P. Krawkowa „Podstawy farmakologii” ukazał się 14 razy. Ku pamięci wybitnego naukowca ustanowiono nagrodę i medal za prace, które wniosły znaczący wkład w rozwój farmakologii.
Uczniowie N.P. Krawkowa Siergiej Wiktorowicz Aniczkow (1892–1981) i Wasilij Wasiljewicz Zakusow (1903–1986) przeprowadzili podstawowe badania nad środkami synaptotropowymi i lekami regulującymi funkcje ośrodkowego układu nerwowego.
Postępowe kierunki w farmakologii zostały stworzone przez M. P. Nikołajewa (badał wpływ leków na choroby układu sercowo-naczyniowego), V.I. Skvortsov (studiował farmakologię synaptotropową i tabletki nasenne), N.V. Vershinin (proponowane preparaty z syberyjskich roślin leczniczych i półsyntetycznej kamfory lewoskrętnej do praktyki lekarskiej), A.I. Cherkes (autor podstawowych prac z zakresu toksykologii i farmakologii biochemicznej glikozydów nasercowych), N.V. Lazarev (opracowane modele chorobowe do oceny skutków leków, główny specjalista w dziedzinie toksykologii przemysłowej), A. V. Valdman (twórca skutecznych leki psychotropowe), M. D. Mashkovsky (twórca oryginalnych leków przeciwdepresyjnych, autor popularnego poradnika farmakoterapii dla lekarzy), E. M. Dumenova (stworzyła Skuteczne środki do leczenia padaczki), A. S. Saratikov (sugerowane preparaty kamforowe, psychostymulanty-adaptogeny, środki hepatotropowe, induktory interferonu do stosowania klinicznego).