Strona 12 z 102

Biotransformacja, czyli metabolizm, jest rozumiana jako zespół przemian fizykochemicznych i biochemicznych substancji leczniczych, które przyczyniają się do ich przekształcenia w bardziej polarne, a zatem rozpuszczalne w wodzie składniki (metabolity), które są łatwiej wydalane z organizmu. W większości przypadków metabolity leków są mniej aktywne farmakologicznie i mniej toksyczne niż związki macierzyste. Jednak biotransformacja niektórych substancji prowadzi do powstania metabolitów, które są bardziej aktywne niż substancje wprowadzane do organizmu.
W organizmie występują dwa rodzaje reakcji metabolizmu leków: niesyntetyczne i syntetyczne.

Biotransformacja leków do aktywnych metabolitów

lek rodzicielski	Aktywny metabolit
Allopurinol	Alloksantyna
Amitryptylina	Nortryptylina
Kwas acetylosalicylowy	Kwas salicylowy
Butadion	Oksyfenbutazon
Diazepam	Desmetylodiazepam
digitoksyna	Digoksyna
Kortyzon	Hydrokortyzon
Metylodopa	Metylonorepinefryna
Prednizon	Prednizolon
Nowokainamid	N-acetyl nowokainamid
propranolol	N-hydroksypropranolol
Spironolakton	kanrenon
Fenacetyna	Paracetamol
Chlordiazepoksyd	Desmetylochlordiazepoksyd

Rodzaje reakcji metabolizmu leków

Typ reakcji	Lekarstwo
Reakcje niesyntetyczne
(katalizowane przez enzymy retikulum endoplazmatycznego)
lub enzymy niemikrosomalne)
Utlenianie
Hydroksylacja alifatyczna lub utlenianie łańcucha bocznego	Tiopental, metoheksital, pentazocyna
Cząsteczki hydroksylacja aromatyczna,	Aminazyna, butadion, lidokaina, kwas salicylowy, fenacetyna, fenamina
lub hydroksylacja pierścienia aromatycznego
O-dealkilacja	fenacetyna, kodeina, metoksyfluran
N-dealkilacja	Morfina, kodeina, atropina, imizyna, izadryna, ketamina, fentanyl
S-dealkilacja	kwas barbiturowy
N-utlenianie	Aminazin, imizin, morfina
S-utlenianie	Aminazin
Deaminacja	Fenamina, histamina
Odsiarczanie	tiobarbiturany, tiorydazyna
Dehalogenacja	Halotan, metoksyfluran, enfluran
Powrót do zdrowia
Przywrócenie grupy azowej	Streptocide, fazadinium
Odzyskiwanie grupy nitrowej	Nitrazepam, chloramfenikol
Odzyskiwanie kwasów karboksylowych	Prednizolon
Redukcja katalizowana przez dehydrogenazę alkoholową	Etanol, hydrat chloralu
Hydroliza eteru	Kwas acetylosalicylowy, norepinefryna, kokaina, nowokainamid Lidokaina, pilokarpina, izoniazyd, nowokainamid, fentanyl
Hydroliza amidowa
Reakcje syntetyczne
Koniugacja z glukuronem	Kwas salicylowy, morfina, paracetamol, nalorfina, sulfonamidy Paracetamol, morfina, izadryna, salicylamid
kwas
Koniugacja z siarczanami Koniugacja z aminokwasami:
glicyna	kwas salicylowy, kwas nikotynowy
glutation	Kwas izonikotynowy
glutamina	Paracetamol
Acetylowanie	Nowokainamid, sulfonamidy
Metylacja	Norepinefryna, histamina, kwas nikotynowy, tiouracyl

Wszystkie niesyntetyczne reakcje metabolizmu leków można podzielić na dwie grupy: katalizowane przez enzymy retikulum endoplazmatycznego (mikrosomalne) i katalizowane przez enzymy o innej lokalizacji (niemikrosomalne). Reakcje niesyntetyczne obejmują utlenianie, redukcję i hydrolizę.
Reakcje syntetyczne opierają się na sprzęganiu leków z substratami endogennymi (kwas glukuronowy, siarczany, glicyna, glutation, grupy metylowe i woda). Połączenie tych substancji z lekami następuje poprzez szereg grup funkcyjnych: hydroksylową, karboksylową, aminową, epoksydową. Po zakończeniu tej reakcji cząsteczka leku staje się bardziej polarna, a przez to łatwiejsza do usunięcia z organizmu.
Ponieważ wszystkie leki doustne przechodzą przez wątrobę przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego, można je podzielić na dwie grupy - z wysokim i niskim klirensem wątrobowym. W przypadku substancji leczniczych z pierwszej grupy typowy jest wysoki stopień ekstrakcji przez hepatocyty z krwi. Zdolność wątroby do metabolizowania tych leków zależy od szybkości ich dostarczania do niej, tj. od przepływu krwi w wątrobie.
W przypadku drugiej grupy leków klirens wątrobowy nie zależy od szybkości przepływu krwi, ale od wydolności układów enzymatycznych wątroby, które metabolizują te leki. Te ostatnie mogą mieć wysoki (difenina, chinidyna, tolbutamid) lub niski stopień wiązania z białkami (teofilina, paracetamol). Dlatego metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym i dużej zdolności wiązania białek zależy najprawdopodobniej od szybkości ich wiązania z białkami, a nie od szybkości przepływu krwi w wątrobie.
Na biotransformację leków w organizmie wpływa wiele czynników: wiek, płeć, środowisko, dieta, choroby itp.
Ponieważ wątroba jest głównym narządem metabolizmu leków, każdy z jej stanów patologicznych wpływa na farmakokinetykę leków. W chorobach wątroby, takich jak marskość, zaburzona jest nie tylko funkcja hepatocytów, ale także ich krążenie krwi. W związku z tym zmienia się zwłaszcza farmakokinetyka i biodostępność leków o wysokim klirensie wątrobowym (tab. 1 i 2). Zwiększenie biodostępności leków o wysokim klirensie wątrobowym przy podawaniu doustnym pacjentom z marskością wątroby tłumaczy się z jednej strony spadkiem metabolizmu, z drugiej zaś obecnością zespoleń portokawalnych, dzięki którym lek wchodzi do krążenia ogólnoustrojowego, omijając wątrobę. Metabolizm leków o wysokim klirensie wątrobowym podawanych dożylnie jest zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby, ale stopień tego spadku jest bardzo różny. Wahania tego parametru najprawdopodobniej zależą od zdolności hepatocytów do metabolizowania leków, w zależności od charakteru przepływu krwi przez wątrobę.
Tabela 1
Zmiany biodostępności i klirensu leków o wysokim stopniu ekstrakcji przez hepatocyty w chorobach wątroby

Lekarstwo	Indeks wątrobiany ekstrakcja	Ścieżka wstępy	Klirens osocza, %	Biodostępność 0,
Labetalol
				zaginiony
Lidokaina
Pentazocyna
propranolol

Notatka. W / w - dożylnie; r / o - wewnątrz przez usta.

Klasyfikacja farmakokinetyczna leków wydalanych z organizmu głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego

Lekarstwo	Wskaźnik ekstrakcji hepatocytów	wiązanie białek, %
z dużym prześwitem
Labetalol
Lidokaina
Pentazocyna
propranolol
Niski klirens High® Wiązanie białek
Aminazin
Diazepam
digitoksyna
tolbutamid
Z niskim klirensem i niską zdolnością wiązania białek
Lewomycetyna
Paracetamol
Teofilina
Tiopental

Metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym, takich jak teofilina i diazepam, również ulega zmianie w marskości wątroby na skutek uszkodzenia hepatocytów, co objawia się spadkiem klirensu.W ciężkich przypadkach marskości wątroby, gdy stężenie albuminy we krwi spada , metabolizm leków kwasowych, które aktywnie wiążą się z białkami (np. fenytoiny i tolbutamidu), zmienia się wraz ze wzrostem wolnej frakcji leków. Ogólnie rzecz biorąc, w chorobie wątroby klirens leku jest na ogół zmniejszony, a okres półtrwania leku wydłuża się w wyniku zmniejszonego przepływu krwi przez wątrobę i ekstrakcji hepatocytów oraz zwiększonej objętości dystrybucji leku. Z kolei zmniejszenie ekstrakcji leków przez hepatocyty wynika ze zmniejszenia aktywności enzymu, naruszenia wychwytywania cząsteczek leku i / lub ich wiązania z tkankami wątroby i białkami osocza krwi.
Należy pamiętać, że wraz z uszkodzeniem wątroby wzrasta toksyczne działanie wielu leków na ośrodkowy układ nerwowy, a zatem odsetek encefalopatii dramatycznie wzrasta. Znany jest zespół wątrobowo-nerkowy, w którym zmniejsza się funkcja filtracji-reabsorpcji nerek, co również negatywnie wpływa nie tylko na metabolizm, ale także na wydalanie leków. Dlatego w chorobach wątroby (w zależności od ich ciężkości) niektóre leki są przeciwwskazane lub należy je stosować ostrożnie (barbiturany, narkotyczne leki przeciwbólowe, inhibitory monoaminooksydazy, fenotiazyny, steroidy androgenne itp.).
Biotransformacja mikrosomalna
W hepatocytach najpełniej reprezentowany jest zestaw układów enzymatycznych do końcowego utleniania szerokiej gamy ksenobiotyków (grecki „xenos” - obcy, „bios” - życie), tj. Substancje obce ludzkiemu ciału. Wśród nich jest większość leków.
Istotne jest, że transformacja mikrosomalna to przede wszystkim substancje rozpuszczalne w tłuszczach, które łatwo przenikają przez błony do retikulum endoplazmatycznego i tam wiążą się z jednym z cytochromów układu P446-P455 (często tylko cytochrom P450 jest wskazywany przez pierwszy znaleziony enzym tego układu ). Te cytochromy są podstawowymi składnikami systemu enzymów oksydacyjnych.
Szybkość biotransformacji leku przez układ oksydazowy typu mieszanego zależy od stężenia cytochromu P450, liczby różnych form cytochromu P450 i ich powinowactwa do substratu, stężenia cytochromu c-reduktazy oraz szybkości odzysku kompleks „lek-cytochrom P450”. Szybkość biotransformacji może również zależeć od konkurencji między substratami endogennymi i egzogennymi.
Enzymy mikrosomalne katalizują powstawanie glukuronidów i utlenianie wielu leków, podczas gdy redukcja i hydroliza tych ostatnich są związane nie tylko z enzymami mikrosomalnymi, ale także niemikrosomalnymi.
Dalsze utlenianie leków następuje pod wpływem enzymów oksydacyjnych, takich jak oksydazy i reduktazy, z obowiązkowym udziałem NADP i tlenu cząsteczkowego. Niespecyficzne oksydazy katalizują procesy deaminacji amin pierwszo- i drugorzędowych, hydroksylacji łańcuchów bocznych i pierścieni aromatycznych związków heterocyklicznych, tworzenia sulfotlenków i dealkilacji.
Koniugacja leków z kwasem glukuronowym odbywa się również pod wpływem enzymów mikrosomalnych. To jeden z najważniejszych sposobów biotransformacji kwasów karboksylowych, alkoholi, fenoli. Poprzez sprzęganie z udziałem enzymów mikrosomalnych z organizmu wydalane są estrogeny, glukokortykoidy, progesteron, alkaloidy opium i inne narkotyczne środki przeciwbólowe, amidopiryna, salicylany, barbiturany, antybiotyki i wiele innych substancji.
Pod wpływem leków może rozwinąć się zarówno indukcja (wzrost aktywności), jak i depresja enzymów mikrosomalnych. Istnieje duża grupa substancji zaangażowanych w metabolizm wątrobowy, aktywujących, hamujących, a nawet niszczących cytochrom P450. Te ostatnie obejmują grupę środków miejscowo znieczulających, takich jak ksikain, sovkain, bencain, leki przeciwarytmiczne, takie jak inderal, visken, eraldin itp.
Bardziej istotna jest grupa substancji, które indukują syntezę enzymatycznych białek wątroby, najwyraźniej przy udziale reduktazy NADPH2-cytochromu P450, cytochromu P420, N- i O-demetylaz mikrosomów, jonów Mg++, Ca++, Mn++. Są to heksobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenylobutazon, kofeina, etanol, nikotyna, butadion, leki przeciwpsychotyczne, amidopiryna, chlorcyklizyna, difenhydramina, meprobamat, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, benzonal, chinina, kordiamina i wiele pestycydów zawierających chlor. Wykazano, że mikrosomalna glukuronylotransferaza bierze udział w aktywacji enzymów wątrobowych przez te substancje. Jednocześnie wzrasta synteza RNA i białek mikrosomalnych. Ważne jest również to, że induktory zwiększają nie tylko metabolizm leków w wątrobie, ale także ich wydalanie z żółcią.
Wszystkie te substancje jedynie 2-4 razy przyspieszają procesy metabolizmu wątrobowego indukując syntezę enzymów mikrosomalnych. Co więcej, przyspiesza się metabolizm nie tylko leków podawanych razem z nimi lub na ich tle, ale także ich samych.

Biotransformacja niemikrosomalna

Chociaż enzymy niemikrosomalne biorą udział w biotransformacji niewielkiej liczby leków, nadal odgrywają ważną rolę w metabolizmie. Wszystkie rodzaje koniugacji, z wyjątkiem glukuronidu, oraz wszystkie rodzaje utleniania, redukcji i hydrolizy leków są katalizowane przez enzymy niemikrosomalne. Takie reakcje sprawiają, że

wkład w biotransformację wielu powszechnie stosowanych leków, w tym aspiryny i sulfonamidów. Niemikrosomalna biotransformacja leków zachodzi głównie w wątrobie, ale także w osoczu i innych tkankach.
Przy podawaniu doustnym substancje lecznicze, wchłaniane przez błonę śluzową jelit, przedostają się najpierw do układu wrotnego, a następnie do układu krążenia, czyli nie mogą ominąć wątroby.
Intensywne i liczne reakcje metaboliczne zachodzą już w ścianie jelita, gdzie opisane są prawie wszystkie znane reakcje syntetyczne i niesyntetyczne. Na przykład izadryna ulega koniugacji z siarczanami, hydralazyna - acetylacja. Ponadto niektóre substancje lecznicze są metabolizowane przez nieswoiste enzymy (penicyliny, chlorpromazyna) lub bakterie jelitowe (metatreksat, lewodopa). Ponadto procesy te mogą mieć duże znaczenie praktyczne. Udowodniono zatem, że u niektórych pacjentów wchłanianie chloropromazyny jest ograniczone do minimum ze względu na jej znaczny metabolizm w jelicie. Zwracając uwagę na możliwe drogi przemian leków w jelicie, należy podkreślić, że główne procesy biotransformacji zachodzą w wątrobie.
Substancje lecznicze, jeszcze przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego, mogą być metabolizowane podczas przechodzenia przez ścianę przewodu pokarmowego i przez wątrobę. Proces ten, zwany „efektem pierwszego przejścia”, zmniejsza biodostępność leku.
Stopień metabolizmu leków podczas pierwszego przejścia zależy od zdolności metabolicznej enzymów dla danego leku, szybkości reakcji metabolicznych i szybkości wchłaniania. Tak więc, jeśli substancja lecznicza jest podawana doustnie w małej dawce, a pojemność enzymów i jej tempo metabolizmu są znaczące, wówczas większość leku ulega biotransformacji, zmniejszając w ten sposób jego biodostępność. Wraz ze wzrostem dawki leku układy enzymatyczne biorące udział w metabolizmie pierwszego przejścia mogą być nasycone, a biodostępność leku wzrasta.
Leki z „efektem pierwszego przejścia” przez wątrobę

Alprenolol	Izoproterenol	Okprenolol
Aldosteron	Kortyzon	azotany organiczne
Acetylosalicyl	Labetalol	Pentazocyna
	Lidokaina	propranolol
Werapamil	metoprolol	rezerpina
Hydralazyna		Fenacetyna
	metoklopamid	Fluorouracyl
Imipramina	Metylotestosteron

Induktory utleniania mikrosomalnego (według L. E. Kholodova, V. P. Yakovleva)

Antypiryna	Glutetymid
Barbiturany:	Diazepam *
amibarbital	Karbamazepina
apobarbital	Meprobamat *
barbital	Ryfampicyna
butobarbital	Spironolakton *
winbarbital	Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
heptabarbital	(niektóre)
sekobarbital	Fenytoina
fenobarbital	Chlorimipramina

Przypuszczalnie ma zdolność indukowania enzymów.
Leki, których biotransformacja w organizmie ulega przyspieszeniu pod wpływem induktorów enzymatycznych (fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina)

Fenobarbital	Ryfampicyna	Fenytoina
Amidopiryna	Antypiryna	Antypiryna
Aminazin	warfaryna	Hydrokortyzon
Antypiryna	Heksobarbital	Deksametazon
warfaryna	Hydrokortyzon	digitoksyna
Hydrokortyzon	Glikodiazyna	Dikumaryna
Gryzeofulwina		tyroksyna
Diazepam	digitoksyna	Fenytoina
digitoksyna
Dikumaryna	Noretysteron
Doksycyklina	Środki antykoncepcyjne, weź
Nitrogliceryna	wrzucony do środka
Zażywane środki antykoncepcyjne	Ryfampicyna
umyte w środku Ryfampicyna Testosteron Fenylobutazon Fenytoina Fenobarbital Chinina	tolbutamid

15. Biotransformacja leków w organizmie, jej główne sposoby, ich charakterystyka. Czynniki wpływające na biotransformację.

Biotransformacja leków- przemiany chemiczne leków w organizmie.

Biologiczne znaczenie biotransformacji leków: stworzenie substratu dogodnego do późniejszego wykorzystania (jako materiał energetyczny lub plastyczny) lub do przyspieszenia wydalania leków z organizmu.

Główny cel przemian metabolicznych leków: leki niepolarne → polarne (hydrofilowe) metabolity wydalane z moczem.

Istnieją dwie fazy reakcji metabolicznych leków:

1) przemiana metaboliczna (reakcje niesyntetyczne, faza 1)- przemiany substancji w wyniku mikrosomalnego i pozamikrosomalnego utleniania, redukcji i hydrolizy

2) koniugacja (reakcje syntetyczne, faza 2)- proces biosyntezy, któremu towarzyszy dodanie szeregu grup chemicznych lub cząsteczek związków endogennych do substancji leczniczej lub jej metabolitów poprzez a) tworzenie glukuronidów b) estry glicerolu c) sulfoestry d) acetylację e) metylację

Wpływ biotransformacji na aktywność farmakologiczną leków:

1) najczęściej metabolity biotransformacji nie wykazują aktywności farmakologicznej lub ich aktywność jest zmniejszona w stosunku do substancji macierzystej

2) w niektórych przypadkach metabolity mogą zachować aktywność, a nawet przewyższyć aktywność substancji macierzystej (kodeina jest metabolizowana do bardziej aktywnej farmakologicznie morfiny)

3) czasami podczas biotransformacji powstają substancje toksyczne (metabolity izoniazydu, lidokainy)

4) czasami podczas biotransformacji powstają metabolity o przeciwnych właściwościach farmakologicznych (metabolity nieselektywnych agonistów b2-adrenergicznych mają właściwości blokerów tych receptorów)

5) szereg substancji to proleki, które początkowo nie dają efektów farmakologicznych, ale podczas biotransformacji są przekształcane w substancje biologicznie czynne (nieaktywna L-dopa, przenikając przez BBB, zamienia się w mózgu w aktywną dopaminę, podczas gdy nie ma systemowej wpływ dopaminy).

Kliniczne znaczenie biotransformacji leków. Wpływ płci, wieku, masy ciała, czynników środowiskowych, palenia tytoniu, alkoholu na biotransformację narkotyków.

Kliniczne znaczenie biotransformacji leków: ponieważ dawka i częstotliwość podawania niezbędne do osiągnięcia skutecznych stężeń we krwi i tkankach mogą się różnić u pacjentów ze względu na indywidualne różnice w dystrybucji, szybkości metabolizmu i eliminacji leków, ważne jest uwzględnienie ich w praktyce klinicznej.

Wpływ na biotransformację leków różnych czynników:

ALE) Stan funkcjonalny wątroby: w jego chorobach klirens leków zwykle zmniejsza się, a okres półtrwania w fazie eliminacji wzrasta.

B) Wpływ czynników środowiskowych: palenie przyczynia się do indukcji cytochromu P450, w wyniku czego metabolizm leków ulega przyspieszeniu podczas utleniania mikrosomalnego

W) Wegetarianie spowolnienie biotransformacji leków

D) starsi i młodzi pacjenci charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na farmakologiczne lub toksyczne działanie leków (u osób starszych i u dzieci poniżej 6 miesiąca aktywność utleniania mikrosomalnego jest zmniejszona)

E) u mężczyzn metabolizm niektórych leków jest szybszy niż u kobiet, ponieważ androgeny stymulują syntezę mikrosomalnych enzymów wątrobowych (etanol)

MI) Dieta wysokobiałkowa i intensywna aktywność fizyczna: przyspieszenie metabolizmu leków.

ORAZ) Alkohol a otyłość spowolnić metabolizm leków

Metaboliczne interakcje leków. Choroby wpływające na ich biotransformację.

Interakcja metaboliczna leków:

1) indukcja enzymów metabolizmu leków - bezwzględny wzrost ich liczby i aktywności w wyniku ekspozycji na niektóre leki. Indukcja prowadzi do przyspieszenia metabolizmu leków i (zwykle, ale nie zawsze) do zmniejszenia ich aktywności farmakologicznej (ryfampicyna, barbiturany – induktory cytochromu P450)

2) hamowanie enzymów metabolizmu leków - hamowanie aktywności enzymów metabolicznych pod działaniem niektórych ksenobiotyków:

A) konkurencyjne oddziaływanie metaboliczne – leki o dużym powinowactwie do niektórych enzymów zmniejszają metabolizm leków o mniejszym powinowactwie do tych enzymów (werapamil)

B) wiązanie z genem indukującym syntezę niektórych izoenzymów cytochromu P450 (cymedyny)

C) bezpośrednia inaktywacja izoenzymów cytochromu P450 (flawonoidy)

Choroby wpływające na metabolizm leków:

A) choroba nerek (zaburzenie przepływu krwi przez nerki, ostra i przewlekła choroba nerek, skutki długotrwałej choroby nerek)

B) choroby wątroby (pierwotna i alkoholowa marskość wątroby, zapalenie wątroby, wątrobiaki)

C) choroby przewodu pokarmowego i narządów dokrewnych

C) indywidualna nietolerancja niektórych leków (brak enzymów acetylacji – nietolerancja aspiryny)

Biotransformacja, czyli metabolizm, rozumiana jest jako zespół przemian fizykochemicznych i biochemicznych leków, podczas których powstają polarne substancje rozpuszczalne w wodzie (metabolity), które są łatwiej wydalane z organizmu. W większości przypadków metabolity leków są mniej aktywne biologicznie i mniej toksyczne niż związki macierzyste. Jednak biotransformacja niektórych substancji prowadzi do powstania metabolitów, które są bardziej aktywne niż substancje wprowadzane do organizmu.

W organizmie występują dwa rodzaje reakcji metabolizmu leków: niesyntetyczne i syntetyczne. Niesyntetyczne reakcje metabolizmu leków można podzielić na dwie grupy: katalizowane przez enzymy retikulum endoplazmatycznego (mikrosomalne) i katalizowane przez enzymy o innej lokalizacji (niemikrosomalne). Reakcje niesyntetyczne obejmują utlenianie, redukcję i hydrolizę. Reakcje syntetyczne opierają się na sprzęganiu leków z substratami endogennymi (kwas glukuronowy, siarczany, glicyna, glutation, grupy metylowe i woda). Połączenie tych substancji z lekami następuje poprzez szereg grup funkcyjnych: hydroksylową, karboksylową, aminową, epoksydową. Po zakończeniu reakcji cząsteczka leku staje się bardziej polarna i dlatego jest łatwiej wydalana z organizmu.

Wszystkie leki podawane doustnie przechodzą przez wątrobę przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego, dlatego dzielą się na dwie grupy - o wysokim i niskim klirensie wątrobowym. Substancje lecznicze z pierwszej grupy charakteryzują się wysokim stopniem ekstrakcji przez hepatocyty z krwi.

Zdolność wątroby do metabolizowania tych leków zależy od szybkości przepływu krwi. Klirens wątrobowy leków z drugiej grupy nie zależy od szybkości przepływu krwi, ale od zdolności układów enzymatycznych wątroby, które metabolizują te leki. Te ostatnie mogą mieć wysoki (difenina, chinidyna, tolbutamid) lub niski stopień wiązania z białkami (teofilina, paracetamol).

Metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym i wysokiej zdolności wiązania białek zależy przede wszystkim od szybkości ich wiązania z białkami, a nie od szybkości przepływu krwi w wątrobie.

Na biotransformację leków w organizmie ma wpływ wiek, płeć, środowisko, dieta, choroby itp.

Wątroba jest głównym narządem metabolizmu leków, więc każdy z jej stanów patologicznych wpływa na farmakokinetykę leków. W marskości wątroby zaburzona jest nie tylko funkcja hepatocytów, ale także krążenie krwi. Jednocześnie zmienia się zwłaszcza farmakokinetyka i biodostępność leków o wysokim klirensie wątrobowym z pominięciem wątroby. Metabolizm leków o wysokim klirensie wątrobowym podawanych dożylnie jest zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby, ale stopień tego spadku jest bardzo różny. Wahania tego parametru najprawdopodobniej zależą od zdolności hepatocytów do metabolizowania leków, w zależności od charakteru przepływu krwi w wątrobie. Metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym, takich jak teofilina i diazepam, również ulega zmianie w marskości wątroby. W ciężkich przypadkach, gdy stężenie albuminy we krwi zmniejsza się, odbudowuje się metabolizm leków kwaśnych, które aktywnie wiążą się z białkami (na przykład fenytoina i tolbutamid), wraz ze wzrostem stężenia wolnej frakcji leków. Na ogół w chorobach wątroby klirens leków jest zwykle zmniejszony, a ich okres półtrwania wydłuża się w wyniku zmniejszenia przepływu krwi w wątrobie i ich ekstrakcji przez hepatocyty, a także zwiększenia objętości dystrybucji lek. Z kolei zmniejszenie ekstrakcji leków przez hepatocyty wynika ze zmniejszenia aktywności enzymów mikrosomalnych. Istnieje duża grupa substancji biorących udział w metabolizmie wątrobowym, aktywujących, hamujących, a nawet niszczących cytochrom P 450. Te ostatnie obejmują xicain, sovkain, bencain, inderal, visken, eraldin itp. Bardziej istotna jest grupa substancji, które indukują syntezę enzymatycznych białek wątroby, najwyraźniej przy udziale reduktazy NADP.H 2 -cytochromu P 450, cytochromu P 420, N- i 0-demetylaz mikrosomów, jonów Mg2+, Ca2+, Mn2+ . Są to heksobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenylobutazon, kofeina, etanol, nikotyna, butadion, leki przeciwpsychotyczne, amidopiryna, chlorcyklizyna, difenhydramina, meprobamat, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, benzonal, chinina, kordiamina i wiele pestycydów zawierających chlor. Wykazano, że transferaza glukuronylowa bierze udział w aktywacji enzymów wątrobowych przez te substancje. Jednocześnie wzrasta synteza RNA i białek mikrosomalnych. Induktory poprawiają nie tylko metabolizm leków w wątrobie, ale także ich wydalanie z żółcią. Ponadto przyspiesza się metabolizm nie tylko podawanych z nimi leków, ale także samych induktorów.

Biotransformacja niemikrosomalna.

Chociaż enzymy niemikrosomalne biorą udział w biotransformacji niewielkiej liczby leków, nadal odgrywają ważną rolę w metabolizmie. Wszystkie rodzaje koniugacji, z wyjątkiem glukuronidu, redukcji i hydrolizy leków, są katalizowane przez enzymy niemikrosomalne. Takie reakcje przyczyniają się do biotransformacji wielu popularnych leków, w tym kwasu acetylosalicylowego i sulfonamidów. Niemikrosomalna biotransformacja leków zachodzi głównie w wątrobie, ale także w osoczu i innych tkankach.

Przy podawaniu doustnym substancje lecznicze wchłonięte przez błonę śluzową jelit przedostają się najpierw do układu wrotnego, a dopiero potem do krążenia ogólnoustrojowego. Intensywne i liczne reakcje metaboliczne zachodzą już w ścianie jelita (prawie wszystkie znane reakcje syntetyczne i niesyntetyczne). Na przykład izadryna ulega koniugacji z siarczanami, hydralazyna - acetylacja. Niektóre leki są metabolizowane przez niespecyficzne enzymy (penicyliny, aminazy) lub bakterie jelitowe (metotreksat, lewodopa), co może mieć duże znaczenie praktyczne. Tak więc u niektórych pacjentów wchłanianie chloropromazyny jest ograniczone do minimum ze względu na jej znaczny metabolizm w jelicie. Niemniej jednak należy podkreślić, że główne procesy biotransformacji zachodzą w wątrobie.

Metabolizm leków przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego podczas przechodzenia przez ścianę przewodu pokarmowego i wątrobę nazywany jest „efektem pierwszego przejścia”. Stopień metabolizmu leków podczas pierwszego przejścia zależy od zdolności metabolicznej enzymów dla danego leku, szybkości reakcji metabolicznych i wchłaniania. Jeśli substancja lecznicza jest stosowana doustnie w małej dawce, a pojemność enzymów i jej tempo metabolizmu są znaczne, wówczas większość leku ulega biotransformacji, zmniejszając w ten sposób jego biodostępność. Wraz ze wzrostem dawki leków układy enzymatyczne biorące udział w metabolizmie pierwszego przejścia mogą zostać nasycone, a biodostępność leku wzrasta.

Usuwanie leków z organizmu.

Istnieje kilka sposobów wydalania (wydalania) leków i ich metabolitów z organizmu. Najważniejsze z nich to wydalanie z kałem i moczem, mniejsze znaczenie ma wydalanie z powietrzem, potem, śliną i płynem łzowym.

Wydalanie z moczem

Aby ocenić szybkość wydalania substancji leczniczej z moczem, określa się jej klirens nerkowy:

clr=

gdzie Cu to stężenie substancji w moczu, a Cp w osoczu (µg/ml lub ng/ml), a V to szybkość oddawania moczu (ml/min).

Leki są wydalane z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego. Duże znaczenie ma również ich reabsorpcja w kanalikach nerkowych. Krew dostająca się do nerek jest filtrowana w kłębuszkach. W tym przypadku substancje lecznicze przenikają przez ścianę naczyń włosowatych do światła kanalików. Tylko ta część leku, która jest w stanie wolnym, jest filtrowana. Podczas przechodzenia przez kanaliki część leku jest ponownie wchłaniana i powraca do osocza krwi. Wiele leków jest aktywnie wydzielanych z naczyń włosowatych i płynu okołokanalikowego do światła kanalika. W niewydolności nerek zmniejsza się filtracja kłębuszkowa, a wydalanie różnych leków jest upośledzone, co prowadzi do wzrostu ich stężenia we krwi. Dawkę leków wydalanych z moczem należy zmniejszać wraz z postępem mocznicy. Wydzielanie kanalikowe kwasów organicznych może być blokowane przez probenecyd, co prowadzi do wydłużenia ich okresu półtrwania. Odczyn moczu wpływa na wydalanie przez nerki niektórych słabych kwasów i zasad, które szybciej są wydalane przy odczynie zasadowym, a te drugie przy odczynie kwaśnym.

Wydalanie z żółcią. Z wątroby substancje lecznicze w postaci metabolitów lub niezmienione biernie lub za pomocą aktywnych systemów transportowych dostają się do żółci. W przyszłości leki lub ich metabolity są wydalane z organizmu z kałem. Pod wpływem enzymów przewodu pokarmowego lub mikroflory bakteryjnej mogą być przekształcane w inne związki, które ulegają ponownej absorpcji i są ponownie dostarczane do wątroby, gdzie przechodzą nowy cykl przemian metabolicznych. Ten cykl nazywa się krążeniem jelitowo-wątrobowym. Na wydalanie leków z żółcią wpływa masa cząsteczkowa związków, ich charakter chemiczny, stan hepatocytów i dróg żółciowych oraz intensywność wiązania leku z komórkami wątroby.

Klirens leków przez wątrobę można określić, badając zawartość dwunastnicy uzyskaną sondą. Stopień wydalania leków z żółcią jest szczególnie ważny w leczeniu pacjentów z niewydolnością wątroby, a także chorobami zapalnymi dróg żółciowych.

Wydalanie z mlekiem. Wiele substancji leczniczych może przenikać do mleka matki. Z reguły stężenie leków w mleku matki jest zbyt niskie, aby mieć wpływ na noworodka. Jednak w niektórych przypadkach ilość leku wchłonięta z mlekiem może być niebezpieczna dla dziecka.

Odczyn mleka matki jest nieco bardziej kwaśny (pH7) niż osocze krwi, więc substancje o słabych właściwościach zasadowych, które stają się bardziej zjonizowane wraz ze spadkiem pH, można znaleźć w mleku w stężeniach równych lub wyższych niż w osoczu krwi. Preparaty niebędące elektrolitami łatwo przenikają do mleka, niezależnie od pH pożywki.

Informacje na temat bezpieczeństwa wielu leków dla noworodków nie są dostępne, dlatego farmakoterapię u kobiet karmiących piersią należy prowadzić ze szczególną ostrożnością.

Większość substancji leczniczych w organizmie ulega przekształceniom (biotransformacji). Występują przemiany metaboliczne (utlenianie, redukcja, hydroliza) i koniugacja (acetylacja, metylacja, tworzenie związków z kwasem glukuronowym itp.). W związku z tym produkty przemiany nazywane są metabolitami i koniugatami. Zwykle substancja ulega najpierw przemianom metabolicznym, a następnie koniugacji. Metabolity z reguły są mniej aktywne niż związki macierzyste, ale czasami są bardziej aktywne (bardziej toksyczne) niż substancje macierzyste. Koniugaty są zwykle nieaktywne.

Większość substancji leczniczych ulega biotransformacji w wątrobie pod wpływem enzymów zlokalizowanych w retikulum endoplazmatycznym komórek wątroby i zwanych enzymami mikrosomalnymi (głównie izoenzymy cytochromu P-450).

Enzymy te działają na lipofilowe substancje niepolarne, przekształcając je w hydrofilowe związki polarne, które są łatwiej wydalane z organizmu. Aktywność enzymów mikrosomalnych zależy od płci, wieku, chorób wątroby oraz działania niektórych leków.

Tak więc u mężczyzn aktywność enzymów mikrosomalnych jest nieco wyższa niż u kobiet (syntezę tych enzymów stymulują męskie hormony płciowe). Dlatego mężczyźni są bardziej odporni na działanie wielu substancji farmakologicznych.

U noworodków układ enzymów mikrosomalnych jest niedoskonały, dlatego szereg leków (na przykład chloramfenikol) nie jest zalecanych w pierwszych tygodniach życia ze względu na ich wyraźne działanie toksyczne.

Aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby zmniejsza się w starszym wieku, dlatego wiele leków przepisywanych jest osobom po 60. roku życia w mniejszych dawkach w porównaniu do osób w średnim wieku.

W chorobach wątroby aktywność enzymów mikrosomalnych może spadać, biotransformacja leków ulega spowolnieniu, a ich działanie nasila się i wydłuża.

Znane leki indukujące syntezę mikrosomalnych enzymów wątrobowych, takie jak fenobarbital, gryzeofulwina, ryfampicyna. Indukcja syntezy enzymów mikrosomalnych za pomocą tych substancji leczniczych rozwija się stopniowo (około 2 tygodni). Przy jednoczesnym wyznaczaniu z nimi innych leków (na przykład glukokortykoidów, środków antykoncepcyjnych do podawania doustnego) działanie tych ostatnich może być osłabione.

Niektóre substancje lecznicze (cymetydyna, chloramfenikol itp.) zmniejszają aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych i dlatego mogą nasilać działanie innych leków.

Wycofanie (wydalanie)

Większość substancji leczniczych jest wydalana z organizmu przez nerki w postaci niezmienionej lub w postaci produktów biotransformacji. Substancje mogą dostać się do kanalików nerkowych, gdy osocze krwi jest filtrowane w kłębuszkach nerkowych. Wiele substancji jest wydzielanych do światła kanalików proksymalnych. Systemy transportowe, które zapewniają tę sekrecję, nie są bardzo specyficzne, więc różne substancje mogą konkurować o wiązanie z systemami transportowymi. W takim przypadku jedna substancja może opóźnić wydzielanie innej substancji, a tym samym opóźnić jej wydalanie z organizmu. Na przykład chinidyna spowalnia wydzielanie digoksyny, zwiększa się stężenie digoksyny w osoczu krwi i możliwe jest toksyczne działanie digoksyny (arytmie itp.).

Lipofilowe substancje niepolarne w kanalikach są reabsorbowane (reabsorbowane) przez dyfuzję bierną. Hydrofilowe związki polarne są w niewielkim stopniu ponownie wchłaniane i wydalane przez nerki.

Wydalanie (wydalanie) słabych elektrolitów jest wprost proporcjonalne do stopnia ich jonizacji (zjonizowane związki są mało resorbowane). Dlatego w celu przyspieszenia wydalania związków kwaśnych (np. pochodne kwasu barbiturowego, salicylany) należy zmienić odczyn moczu na stronę zasadową, a z wydalania zasad na kwaśną.

Ponadto substancje lecznicze mogą być wydalane przez przewód pokarmowy (wydalanie z żółcią), z sekretami gruczołów potowych, ślinowych, oskrzelowych i innych. Lotne substancje lecznicze są wydalane z organizmu przez płuca wraz z wydychanym powietrzem.

U kobiet w okresie karmienia piersią substancje lecznicze mogą być wydzielane przez gruczoły sutkowe i przedostawać się do organizmu dziecka z mlekiem. Dlatego matkom karmiącym piersią nie należy przepisywać leków, które mogą niekorzystnie wpływać na dziecko.

Biotransformację i wydalanie substancji leczniczych łączy termin „eliminacja”. Do scharakteryzowania eliminacji stosuje się stałą eliminacji i okres półtrwania.

Stała eliminacji pokazuje, ile substancji jest usuwane w jednostce czasu.

Okres półtrwania w fazie eliminacji to czas, w którym stężenie substancji w osoczu krwi zmniejsza się o połowę.

Farmakologia (definicja, jakie studia, główne zadania FM)

Farmakologia- nauka o oddziaływaniu związków chemicznych z organizmami żywymi.

Badania leków do leczenia i profilaktyki chorób

Zadaniem farmakologii jest odkrywanie nowych skutecznych i bezpiecznych leków

Farmakologia prywatna- wpływ poszczególnych leków na poszczególne narządy.

Farmakologia ogólna- nauka, która bada podstawowe wzorce interakcji substancji leczniczych i ciała ze sobą.

2. Rodzaje terapii lekowej.

zapobiegawcze (mające na celu zapobieganie zachorowalności);

Substytucja (stosowana w przypadku niedoboru naturalnych składników odżywczych. Terapia substytucyjna obejmuje preparaty enzymatyczne (pankreatyna, panzinorm itp.), leki hormonalne (insulina na cukrzycę, tarczyca na obrzęk śluzowaty), preparaty witaminowe (witamina D np. na krzywicę) .);

Etiotropowy (mający na celu wyeliminowanie przyczyny zachorowalności, na przykład antybiotyki na zapalenie płuc);

Objawowe (mające na celu wyeliminowanie objawów chorobowych (leki przeciwgorączkowe, przeciwbólowe);

Antidotum (mające na celu użycie antidotum na zatrucie, antidotum to antidotum).

- Sposoby biotransformacji leków. Reakcje, które pojawiają się przy wielokrotnym używaniu narkotyków

3. Główne rodzaje działania substancji leczniczych na organizm ludzki:

Akcja bezpośrednia.

Działanie odruchowe (validol podrażnia zimne receptory jamy ustnej, w wyniku czego rozszerzają się naczynia wieńcowe).

Działania odwracalne i nieodwracalne.

Działanie lokalne (maści do użytku zewnętrznego).

Główna rzecz

Efekt uboczny - niepożądany, zakłócający manifestację głównego efektu.

4. Czynniki determinujące działanie leków:

Sposoby biotransformacji leków.

Niektóre leki działają w organizmie i są wydalane w postaci niezmienionej, a niektóre ulegają biotransformacji w organizmie. W biotransformacji leków najważniejszą rolę odgrywają mikrosomalne enzymy wątrobowe. Istnieją dwa główne kierunki biotransformacji substancji leczniczych - przemiana metaboliczna i koniugacja.

Przez przemianę metaboliczną rozumie się utlenianie, redukcję lub hydrolizę napływającej substancji leczniczej przez mikrosomalne oksydazy wątroby lub innych narządów.

Koniugacja jest rozumiana jako proces biochemiczny, któremu towarzyszy dodawanie różnego rodzaju grup chemicznych lub cząsteczek związków endogennych do substancji leczniczej lub jej metabolitów.

W wyniku przemian metabolicznych i koniugacji leki zwykle zmieniają lub całkowicie tracą swoją aktywność farmakologiczną.

Przemiany metaboliczne - utlenianie, redukcja, hydroliza.

Koniugacja - metylacja, acetylacja.

6. Reakcje zachodzące przy wielokrotnym używaniu narkotyków:

wciągający to stopniowy spadek odpowiedzi w wyniku ciągłej lub powtarzanej stymulacji w normalnych warunkach. (Na przykład podczas stosowania tabletek nasennych)

Tachyfilaksja- specyficzna reakcja organizmu, polegająca na szybkim zmniejszeniu efektu terapeutycznego przy wielokrotnym stosowaniu leku lub zmniejszeniu zdolności organizmu do reagowania wraz z rozwojem reakcji anafilaktycznych na wielokrotne podanie substancji powodujących rozwój tych reakcji podczas pierwszego podania. (Na przykład efedryna)

nałóg- silna skłonność, pociąg do narkotyków. Narkotyczne leki przeciwbólowe

Kumulacja- wzmocnienie działania leku przy jego wielokrotnym podawaniu. (Glikozydy nasercowe, alkohol)

Uczulenie(od Lat, sensibilis - wrażliwe), zwiększona reaktywna wrażliwość komórek i tkanek (na przykład reakcje alergiczne podczas przyjmowania antybiotyków)

7. Pojęcia farmakokinetyki, farmakodynamiki, chronofarmakologii.

Farmakokinetyka (kineo – ruch) Bada sposoby i mechanizmy przyjmowania, wchłaniania, dystrybucji w organizmie człowieka, metabolizmu i wydalania leku.

Farmakodynamika (dynamo – siła) – bada efekty biologiczne wywoływane przez te substancje lecznicze, lokalizację i mechanizm działania leków.

Chronofarmakologia - bada i opracowuje wzorce interakcji między lekami a ciałem z uwzględnieniem biorytmu.

8. Drogi podawania i wydalania leków, pojęcie biodostępności, główne mechanizmy wchłaniania substancji w organizmie, rodzaje dawek.

Drogi podawania leków.

Droga podania dojelitowego:

+ Nie wymaga sterylności.

+ Nie jest potrzebny personel medyczny.

- Powolny efekt

· - Niska biodostępność.

Pozajelitowa droga podania:

·+ Szybki efekt.

+ Wysoka biodostępność.

· - Wymaga sterylności.

· Wymagany personel medyczny.

· Bolesne.

·- Trudny.

Główne mechanizmy wchłaniania:

· Dyfuzja pasywna - główny sposób absorpcji.

· Filtracja przez czas membran.

· Transport aktywny.

· Pinocytoza - inwazja z wytworzeniem pęcherzyka i wakuoli.

Doustnie: usta - gardło - przełyk - żołądek - jelito cienkie - kosmki jelita cienkiego - żyła wrotna - wątroba.

Pojedyncza dawka - jednorazowo.

· Dzienna dawka - na dzień.

· Dawka początkowa – przez cały okres przyjmowania.

· Minimalna dawka – minimalna skuteczna dawka.

· Szerokość terapeutyczna – zakres dawek od minimalnie skutecznych do minimalnie toksycznych.

9. Międzynarodowe i handlowe nazwy leków, co to jest lista A (trująca) i B (silna) Pojęcie biodostępności. Etapy pozyskiwania leków. Pojęcia metoda ślepa, placebo.

Biodostępność to ilość niezmienionej substancji w osoczu krwi w stosunku do początkowej dawki leku, wyrażona w procentach (przy podaniu dożylnym - 100%). Biodostępność leku - ilość niezmienionego leku docierająca do osocza krwi w stosunku do ilości dawki początkowej. Przy podawaniu dojelitowym wartość biodostępności z powodu utraty substancji jest mniejsza niż przy podawaniu pozajelitowym. Dla biodostępności 100% przyjmuje się wartość leku wchodzącego do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu dożylnym.

Kroki do uzyskania leków:

1) Wytwarzanie produktu leczniczego w laboratorium (synteza związków chemicznych);

2) Weryfikacja (badanie na zwierzętach laboratoryjnych);

3) Badanie kliniczne na grupie osób.

placebo (obojętne)- są to postacie dawkowania, które imitują badany lek wyglądem, zapachem, smakiem i innymi właściwościami, ale nie zawierają substancji leczniczych.

metoda ślepa- pacjentowi w nieznanej kolejności podaje się dawkę leczniczą i placebo. Tylko lekarz prowadzący wie, kiedy pacjent przyjmuje placebo.

Międzynarodowa (niezastrzeżona) nazwa- unikalna nazwa substancji czynnej leku, rekomendowana przez Światową Organizację Zdrowia. (np. loperamid)

Nazwa handlowa (zastrzeżona)- jest to nazwa gotowego produktu leczniczego przeznaczonego do obrotu (np. Imodium)

Lista A- trujące leki, przechowywane w sejfie, sprzedawane na receptę. Lista B - silne leki sprzedawane na receptę.

10. Receptura, rodzaje postaci dawkowania, ich charakterystyka i substancje pomocnicze

Farmakopea Państwowa, oficjalne i główne recepty, ich właściwości Ziołowe i nowe preparaty ziołowe

Przepis- jest to pisemna prośba lekarza do apteki o wydanie pacjentowi leku w określonej postaci dawkowania i dawce, ze wskazaniem sposobu jego użycia.