Използването на аналгетици с централно действие в практиката на поликлиничен ревматолог. Предимно централно действащи аналгетици Наркотични аналгетици Ноцицептивни централни аналгетици
Аналгетици (фармакология)
Аналгетици (от гръцки - an - отрицание, алгезис - чувство на болка) се нарича лекарствени вещества, които с резорбтивно действие селективно потискат усещането за болка. Болката е симптом на много заболявания и различни наранявания.
Усещанията за болка се възприемат от специални рецептори, които се наричат ноцицептори(от лат. noc e o - щета). Дразнители могат да бъдат механични и химични влияния. Ендогенни вещества като хистамин, серотонин, брадикинин и др., могат да причинят болкачрез въздействие върху ноцицепторите. Понастоящем са известни няколко типа и подвида на тези рецептори.
Тялото също има антиноцицептивна (болкова) система. Основните му елементи са опиоидни пептиди(енкефалини, ендорфини). Те взаимодействат със специфични опиоид(опиатни) рецептори, участващи в провеждането и възприемането на болка. Опиоидните пептиди, освободени както в мозъка, така и в гръбначния мозък, причиняват аналгезия (облекчаване на болката). При поява на силна болка се отбелязва повишено освобождаване на ендогенни аналгетични пептиди.
Аналгетиците, за разлика от лекарствата за анестезия, селективно потискат само чувствителността към болка и не нарушават съзнанието.
|
Аналгетици |
|
|
Опиоид Морфин хидрохлорид Морфилонг Омнопон тримеперидин Фентанил Бупренорфин Пентазоцин Трамадол Буторфанол |
Неопиоиден салицилати Ацетилсалицилова киселина Производни на пиразолон Метамизол натрий (аналгин) Анилинови производни Ацетаминофен (парацетамол, тиленол, калпол, солпадеин) |
Наркотични (опиоидни аналгетици)
Тази група включва вещества с централно действие, които могат селективно да потискат усещането за болка поради ефекта върху централната нервна система. Други видове чувствителност страдат малко.
Основно в механизма аналгетично действиена тези лекарства е тяхното взаимодействие с опиатните рецептори на централната нервна система, както и периферните тъкани, което води до активиране на ендогенната антиноцицептивна система и нарушаване на междуневронното предаване на болкови импулси към различни ниваЦНС. Опиоидните (наркотични) аналгетици възпроизвеждат ефекта на ендогенните опиоидни пептиди чрез активиране на опиоидните рецептори. В същото време болката от всякакъв произход се елиминира и се променя емоционалната окраска на болката, чувството на страх и очакването на болка се потискат.
Тяхното действие е придружено от развитие на еуфория (от гръцки. eu - добър, phero - Издържам), успокоително и хипнотичен ефект, депресия на дихателния център. Към опиоидните аналгетици се развива психическа и физическа лекарствена зависимост и внезапното им отменяне причинява симптоми на отнемане.
Показания за употребата на опиоидни аналгетици са:
Тежки наранявания и изгаряния;
Следоперативна болка;
инфаркт на миокарда;
Пристъпи на бъбречна и чернодробна колика, остър панкреатит;
Злокачествени неоперабилни тумори;
Остър белодробен оток.
Според естеството на действието върху опиатните рецептори всички опиоидергични лекарства се разделят на следните групи:
а) агонисти, които активират всички видове опиоидни рецептори (морфин, омнопон, промедол, фентанил, трамадол);
б) агонисти-антагонисти, които активират някои видове опиатни рецептори и блокират други (пентазоцин, буторфанол, бупренорфин);
в) антагонисти, които блокират всички видове опиоидни рецептори (налоксон, налтрексон).
зеленчук наркотични аналгетици
Най-широко приложение в медицинската практика има алкалоидът
морфин. Изолиран е от опиум (изсушен млечен сок от сънотворния мак). Предлага се под формата на соли на хидрохлорид и сулфат.
Морфинът има много централни ефекти. Основното за морфина е неговият аналгетичен ефект. Проявява седативен и хипнотичен ефект, в терапевтични дози предизвиква сънливост. При въвеждането на морфин се наблюдава свиване на зениците (миоза), което е свързано с възбуждане на центровете на окуломоторния нерв.
Морфинът силно потиска центъра на кашлицата и има изразено антитусивно действие. При въвеждането на морфин винаги има известна степен на респираторна депресия. Проявява се в намаляване на честотата и дълбочината на дишането. Често (при предозиране) се отбелязва ненормален дихателен ритъм.
Морфинът инхибира центъра за повръщане, но в някои случаи причинява гадене и повръщане, стимулирайки задействащата хеморецепторна зона.
Морфинът възбужда центъра на блуждаещите нерви, причинявайки брадикардия.
Морфинът също така има подчертан ефект върху много гладкомускулни органи, съдържащи опиоидни рецептори, повишавайки техния тонус. Поради това са възможни запек, спазъм жлъчните пътища, затруднено уриниране, бронхоспазъм. Следователно, когато се използва морфин за облекчаване на болката, той трябва да се комбинира с миотропни спазмолитици или М-антихолинергици (атропин и др.)
Стимулира освобождаването на хистамин от мастоцитите, което води до вазодилатация, намаляване на налягането в белодробната циркулация, поради което се използва при белодробен оток.
От стомашно-чревния тракт морфинът не се абсорбира достатъчно добре, значителна част от него се инактивира в черния дроб. Продължителността на аналгетичното действие на морфина е 4-6 часа. Прилага се парентерално (подкожно).
Омнопонсъдържа смес от опиумни алкалоиди, от които 48-50% е морфин, както и алкалоиди с миотропно спазмолитично действие (папаверин и др.). Фармакодинамиката на омнопон е подобна на тази на морфина, но спазмите на гладкомускулните органи са малко по-слаби.
Морфилонге 0,5% разтвор на морфин хидрохлорид в 30% разтвор на поливинилпиролидон, има удължено действие. Аналгетичният ефект продължава 22-24 часа. Въведете го 1 път на ден интрамускулно.
Синтетични наркотични аналгетици
Освен морфина и неговите производни, в медицинската практика широко се използват и полусинтетичните лекарства.
тримеперидин(промедол) - едно от най-разпространените лекарства, е производно на пиперидин. По отношение на аналгетичния ефект той е 2-4 пъти по-нисък от морфина. Продължителността на аналгетичния ефект е 3-4 часа. Той потиска дихателния център малко по-малко, има слаб спазмолитичен ефект върху гладката мускулатура на вътрешните органи, отпуска шийката на матката, но повишава тонуса и повишава контрактилната активност на миометриума.
Фентанилхимическа структура, подобна на промедол. Има много силен (100-400 пъти по-активен от морфина), но краткотраен (20-30 минути) аналгетичен ефект. Използва се главно за невролептоаналгезия в комбинация с дроперидол (комбинирано лекарство - Таламонал). Невролептоаналгезия - обща анестезия без изключване на съзнанието. Използва се за вендузи остра болкас миокарден инфаркт и белодробни, бъбречни и чернодробни колики.
Бупренорфин(бупренокс, нопан) превъзхожда 20-30 пъти морфина по аналгетична активност и действа по-дълго - 6-8 часа. Не потиска дишането и не предизвиква зависимост.
Трамадол(трамал, синтрадон) е синтетичен аналгетик със смесен тип действие (опиоид + неопиоид), неселективен агонист на опиатните рецептори. Приложимо за синдром на болкасилна и средна интензивност с различна етиология. Продължителността на аналгетичния ефект е 3-5 часа. В терапевтични дози практически не потиска дишането и не предизвиква лекарствена зависимост. Предписва се на пациенти на възраст над 14 години вътре, ректално, парентерално.
Пентазоцин(fortral, fortvin) е агонист-антагонист на опиоидните рецептори. Това е слаб наркотичен аналгетик, по-нисък от морфина по аналгетична активност, в същото време потиска дихателния център в много по-малка степен, причинява запек и е по-малко опасен по отношение на пристрастяването. Продължителността на действие е 3-4 часа.
Буторфанол(морадол, стадол) от фармакологични свойстваподобно на пентазоцин. По-активен от морфина 3-5 пъти.
Налоксон- специфичен антагонист на опиоидните рецептори, блокира всички видове тези рецептори. Елиминира не само респираторната депресия, но и повечето други ефекти на наркотичните аналгетици. Продължителността на действието е 2-4 часа. Използва се при отравяне с наркотични аналгетици.
Налтрексон2 пъти по-активен от налоксона, действа по-дълго - 24-48 часа. Използва се при лечение на опиоидни зависимости.
Опиоидните аналгетици са противопоказани при респираторна депресия, остри заболяваниякоремна кухина, черепно-мозъчни наранявания, деца под 2 години, с свръхчувствителносткъм лекарствата.
Остро отравяне с опиоидни аналгетици
Основните признаци на интоксикация са: объркване, повърхностно необичайно дишане (от типа на Cheyne-Stokes), рязко свити зеници, цианоза на лигавиците, хипотония, загуба на съзнание. Смъртта настъпва в резултат на парализа на дихателния център. Помощта се състои в многократни стомашни промивки с 0,02% разтвор на калиев перманганат, затопляне на тялото на жертвата, използване на адсорбенти и солни лаксативи. Налоксонът се използва като антагонист, който елиминира всички възникващи симптоми. Въведете аналептици, направете изкуствено дишане.
Хроничното отравяне с опиоидни аналгетици (пристрастяване) се развива във връзка с лекарствена зависимост, която възниква поради способността на наркотичните аналгетици да предизвикват еуфория. При продължителна употреба на тези лекарства се развива пристрастяване, така че наркозависимите се нуждаят от по-високи дози от тези вещества, за да постигнат еуфория. Рязкото спиране на приема на лекарството предизвиква лекарствена зависимост, води до феномена на абстиненция (депривация).
Лечението на наркоманията се извършва в болница по специални методи.
Ненаркотични (неопиоидни) аналгетици
Ненаркотичните аналгетици включват различни лекарства химическа структура, които за разлика от опиоидите не предизвикват еуфория, пристрастяване и лекарствена зависимост. Имат аналгетично, противовъзпалително и антипиретично действие. Тези лекарства са ефективни главно при възпалителни болки: главоболие, зъбни, ставни, мускулни, невралгични, ревматични, но са неактивни при травматични и други силни болки.
Основните ефекти на неопиоидните аналгетици са свързани със способността им да инхибират синтеза простагландини- вещества с висок биологична активност. Простагландините се образуват от арахидоновата киселина под въздействието на ензима циклооксигенази(COX). (фиг. 16). Известни са два вида от този ензим: COX-1 и COX-2. COX-1 осигурява синтеза на простагландини, които изпълняват регулаторна функция в много тъкани на тялото (участват в регулирането на кръвообращението, функциите на стомашно-чревния тракт, бъбреците, матката и други органи). Под влияние на COX-2, по време на увреждане и възпаление, се образуват простагландини, които стимулират възпалителен процес, повишават съдовата пропускливост, повишават чувствителността на рецепторите за болка. (фиг. 17).
Ориз. 16 Схема на образуване на простагландини
Неопиоидните аналгетици неселективно инхибират COX-1 и COX-2. Болкоуспокояващо, противовъзпалително и антипиретични ефектитези лекарства са свързани с инхибирането на COX-2, докато многобройни нежелани реакции се появяват във връзка с инхибирането на COX-1 (гастротоксичност и др.).
Gastropro- Увеличете Намалете Възпаление Болка Треска
Защитна агрегация агрегация
Действие на тромбоцитите на тромбоцитите
Ориз. 17 Класификация на циклооксигеназата
Неопиоидните аналгетици потискат предимно лека до умерена болка, в чийто произход основна роля играят простагландините. Лекарствата, които инхибират синтеза на простагландини, отслабват възпалителния отговор, следствие от което е техният аналгетичен ефект. В допълнение, те елиминират повишената чувствителност на рецепторите за болка и в централната нервна система инхибират ефекта на простагландините върху провеждането на болкови импулси.
Антипиретичният ефект на неопиоидните аналгетици се проявява в намаляване повишена температуратяло поради повишен топлообмен (съдовете на кожата се разширяват, изпотяването се увеличава). При треска се повишава нивото на простагландините в мозъка, които засягат центъра на терморегулацията. Неопиоидните аналгетици инхибират синтеза и намаляват нивото на простагландини в ЦНС. Ефективни са само при повишена температура (над 38,5 0 С) и не повлияват нормална температуратяло.
Производни на салицилова киселина
Ацетилсалицилова киселина (аспирин) - синтетично лекарство, което има аналгетичен, противовъзпалителен, антипиретичен ефект и в малки дози (75–325 mg на ден) инхибира тромбоцитната агрегация и се използва за предотвратяване на тромбоза при пациенти с сърдечно-съдови заболявания. Той е селективен инхибитор на COX-1. Аспиринът се абсорбира добре, когато се приема перорално. Предписва се самостоятелно или в комбинация с други лекарства под формата на комбинирани лекарства: цитрамон, кофицил, аскофен, томапирин, цитрапар, аскаф и др., както и под формата на разтворими таблетки, съдържащи аскорбинова киселина- Произвеждат се "Аспирин УПСА", "Аспирин-С", "Форталгин-С" и др. инжекционна формааспирин - Асписол. Използват се и салицилати Натриев салицилатИ Салициламид.
Нежеланите странични ефекти се проявяват чрез диспептични разстройства, шум в ушите, загуба на слуха, алергични реакции, кървене, бронхоспазъм ("аспиринова" астма). Поради нарушение на синтеза на простагландини в стомашната лигавица и дразнещ ефект, салицилатите причиняват увреждане на нея: язва, кръвоизлив. При деца при вирусни инфекциивъзможно развитие на синдром на Reye с увреждане на мозъка, черния дроб. В този случай те не се препоръчват за деца под 12 години.
Таблетките ацетилсалицилова киселина се препоръчват да се приемат след хранене, натрошени преди употреба и измити с много вода.
Производни на пиразолон
Метамизол-натрий (аналгин) има противовъзпалителен, антипиретичен ефект, но аналгетичният ефект е по-изразен. Разтваря се добре във вода, така че често се използва за парентерално приложение. Включен в комбинираните лекарства " Темпалгин», « Пенталгин», « Беналгин", както и в комбинация със спазмолитици в състава на лекарства" Баралгин», « Спазган», « Максиган”, ефективен при спазматични болки.
Нежелани реакции: потискане на хемопоезата (агранулоцитоза), алергични реакции, гастротоксичност. В процеса на лечение е необходимо да се контролира кръвния тест.
Анилинови производни
Ацетаминофен(парацетамол, панадол) има аналгетичен и антипиретичен ефект и почти никакъв противовъзпалителен ефект. Използва се предимно при главоболие, невралгии, наранявания, треска. Широко използвани в педиатрията под формата на сиропи и ефервесцентни таблетки- Е фералган,тиленол,Калпол,Солпадейн,Парацети други лекарства практически не предизвикват дразнене на стомашната лигавица. Възможни нарушения на чернодробната и бъбречната функция. Антагонистът на парацетамола е ацетилцистеин.
Ненаркотичните аналгетици са противопоказани при стомашна язва и дванадесетопръстника, нарушена чернодробна и бъбречна функция, бронхоспазъм, нарушена хемопоеза, бременност, кърмене.
|
Име на лекарството, синоними, Условия за съхранение |
Форма за освобождаване |
Методи на приложение |
|
Морфин хидрохлорид (А) |
Таблетка (кап.) 0,01;0,03; 0,06; 0,1. усилвател 1% разтвор - 1 ml |
1 табл. (главни букви) 2-3 пъти на ден Под кожата, 1 мл |
|
Morphilongum (A) |
усилвател 0,5% разтвор - 2 ml |
1 ml на мускул |
|
Омнопонум (А) |
усилвател 1% и 2% разтвор - 1 мл |
Под кожата, 1 мл |
|
Тримеперидин (Промедол) (А) |
Раздел. 0,025 усилвател 1% и 2% разтвор - 1 мл |
1-2 маси. за болка Под кожата (във вена) 1-2 мл |
|
фентанил (A) |
усилвател 0,005% разтвор - 2,5 мл и 10 мл |
В мускул (във вена) 1-2 мл |
|
Трамадол (трамалум) (А) |
капачки (таблица) 0,05 Свещи 0.1 усилвател 5% разтвор - 1 ml, 2 мл |
1 капачка. при болка 3-4 пъти на ден Една свещ на ректума 1-4 пъти на ден Мускулно (венозно) 1-2 ml 2-3 пъти на ден |
|
Налоксон (A) |
усилвател 0,04% разтвор - 1 мл |
Под кожата, в мускула, в вена 1-2 мл |
|
Ацетилкалицилова киселина (аспирин) |
Раздел. 0,25; 0,3; 0,325; 0,5 |
1-3 маси. 3-4 пъти на дни след хранене внимателно смилане пий голямо количество вода |
|
Асписолум (B) |
Flac. 0,5 и 1,0 |
В мускула (във вената) 5 ml (пред-р- потопете в 5 мл вода за инжекции) |
|
Метамизол - натрий (Analginum) (B) |
Раздел. 0,25; 0,5 усилвател 25% и 50% разтвор -1ml; 2 ml; 5 мл |
1/2 табл. 2-3 пъти на ден след ядене В мускул (във вена) 1- 2 ml 2-3 пъти на ден |
|
"Baralginum" (B) |
Официален раздел. усилвател 2 ml и 5 ml |
1 табл. 2-4 пъти на ден В мускул (във вена) 2- 5 ml 2-3 пъти на ден |
|
Реопирин (Pyrabutolum) (B) |
Официален драже усилвател 5 мл |
1-2 таблетки 3-4 пъти дневно ден след ядене 3-5 мл на мускул (дълбоко) 2-4 пъти на ден |
|
Ацетаминофен (парацетамол) (B) |
Раздел. (кап.) 0,2; 0,25; 0,5 Свещи 0,125; 0,25; 0,3; 0,5 Окачване 70, 100 и 250 мл |
1-2 маси. (кап.) 2-4 пъти на ден след хранене 1 свещ в права линия черво до 4 пъти на ден Вътре, в зависимост от възрастта, до 4 пъти на ден |
Контролни въпроси
1. Обяснете фармакодинамиката на наркотичните аналгетици.
2. Обяснете ефекта на морфина върху централната нервна система, дишането, стомашно-чревния тракт.
3. Дайте сравнително описание на лекарствата от опиоидни аналгетици, характеристиките на тяхното действие.
4. Показания за употреба на аналгетици, нежелани реакции.
5. Какви са мерките за помощ при отравяне с опиоидни аналгетици.
6. Каква е особеността на действието на трамадол?
7. Какви лекарства се използват при лечението на наркомания?
Тестове за фиксиране
1. Посочете черти на характеранаркотични аналгетици.
а) Премахване на болката, причинена от възпалителния процес
B) Елиминира болка от всякакъв произход c) Може да предизвика еуфория d) Увеличава обема на белодробната вентилация e) Има противовъзпалителен ефект f) Причинява лекарствена зависимост
2. Каква е средната продължителност на аналгетичния ефект на морфина?
а) 20-30 мин. б) 4-5 часа. в) 8-10 часа.
3. Какви са признаците на остро отравяне с морфин?
а) Кома б) Респираторна депресия в) Свиване на зеницата
г) изпотяване
4. Маркирайте основните показания за употребата на наркотични аналгетици.
а) травматична болка б) главоболие в) болка при инфаркт на миокарда г) мускулна и болка в ставитед) Следоперативна болка
5. Аналгетичният ефект на опиоидните аналгетици се дължи на:
а) Възбуждане на опиоидните рецептори б) Инхибиране на опиоидните рецептори
ГЛАВА 8 ОБЕЗБОЛЯВАЩИ (АНАЛГЕТИЦИ) ЛЕКАРСТВА
ГЛАВА 8 ОБЕЗБОЛЯВАЩИ (АНАЛГЕТИЦИ) ЛЕКАРСТВА
Причината за остра и хронична болка може да бъде както органични, така и психогенни разстройства. Болката възниква при увреждане на кожата, лигавиците, връзките, мускулите, ставите, вътрешните органи. Често болката се дължи на дисфункция на нервна система. Това са така наречените невропатични болки, свързани с директна травма на периферни нерви или мозъчна тъкан, с исхемия, инфекция, туморен растеж и др.
Като се има предвид много високото разпространение патологични процесипридружен от болка 1, която може да продължи месеци и години, значението на болкоуспокояващите едва ли може да бъде надценено. Премахването или облекчаването на болката с аналгетици подобрява физическото и психическо състояниепациент, което има положителен ефект върху неговия професионален и социален живот.
Усещанията за болка се възприемат от специални рецептори, които се наричат "ноцицептори" 2. Те се намират в окончанията на дървесно разклонени аферентни влакна, разположени в кожата, мускулите, ставните капсули, периоста, вътрешни органии т.н. Увреждащите (ноцицептивни) стимули могат да бъдат механични, термични и химични ефекти. Причината за болка често е патологичен процес (например възпаление). Известни ендогенни вещества, които, действайки върху ноцицепторите, могат да причинят болка (брадикинин, хистамин, серотонин, калиеви йони и др.). Простагландините (например Е 2) повишават чувствителността на ноцицепторите към химическо (и термично) дразнене.
Импулсите, причинени от болковото дразнене, се разпространяват по C- и A δ - влакната и навлизат в задните рога гръбначен мозък(фиг. 8.1). Тук се случва първото превключване от аферентни влакна към интеркаларни неврони. От тук вълнението се разпространява по няколко начина. Един от тях са възходящите аферентни пътища. Те провеждат възбуждане към надлежащите отдели - ретикуларната формация, таламуса, хипоталамуса, базалните ганглии, лимбичната система и кората на главния мозък. Комбинираното взаимодействие на тези структури води до възприемане и оценка на болката, последвано от поведенчески и автономни реакции. Вторият начин е предаването на импулси към двигателните неврони на гръбначния мозък, което се проявява чрез двигателен рефлекс. Третият път се осъществява чрез възбуждане на невроните на страничните рога, в резултат на което се активира адренергичната (симпатикова) инервация.
Функционирането на невроните на дорзалните рога на гръбначния мозък се регулира от супраспиналната антиноцицептивна система. Последният е представен от комплекс от структури 3, които упражняват низходящ инхибиторен ефект върху предаването на болкови стимули от първичните аферентни влакна към интеркаларните неврони. Например, доказано е, че електрическата стимулация на периакведукталното сиво вещество или ретикуларното ядро на парагиантните клетки или микроинжектирането в
1 Хроничната болка засяга 8-30% от възрастното население.
2 От лат. noceo- щета.
3 Те включват ядрата на средния мозък (периакведуктално сиво вещество - периакведуктално сиво),продълговатия мозък (голямо ядро на рафа - nucleus raphe magnus;големи клетки, гигантски клетки, парагигантни клетки и странични ретикуларни ядра - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis;синьо петно - locus coeruleus)и т.н.
Ориз. 8.1.Начини за провеждане на болка. NR - ноцицептивно дразнене; Серот. - серотонинергични влакна; Норадр. - норадренергични влакна; Енк. - енкефалинергични влакна; минус - спирачен ефект.1 - периакведуктално сиво вещество;2 - голямо ядро за шев;3 - синьо петно 4 - едроклетъчно ретикуларно ядро;5 - гигантоклетъчно ретикуларно ядро;6 - парагиантно клетъчно ядро.
енкефалините причиняват намаляване на чувствителността към болка. Низходящото инхибиране възниква поради серотонинергични, норадренергични и, очевидно, пептидергични (енкефалинергични и т.н.) неврони.
Трябва да се има предвид и наличието на значителен брой различни ендогенни пептиди, включително такива с аналгетична активност. (енкефалини, β-ендорфини, динорфини, ендоморфини),както и обезболяващи 1 свойства (например вещество Р). Последните причиняват или засилват болката. В допълнение, наскоро е изолиран ендогенен пептид, наречен ноцицептин.Той специфично взаимодейства със специални рецептори, които се различават от опиоидните рецептори 2 и участва в регулирането на ноцицепцията (намалява прага на болката). Друг пептид - ноцистатинима антиноцицептивно действие. В тъканите на мозъка се образуват и много други биологично активни вещества, които могат да играят ролята не само на медиатори, но и на модулатори на предаването на болкови стимули 3 . Някои неврохормони също действат като последните.
Пептидите с аналгетична активност (опиоиди) взаимодействат със специфични опиоидни рецептори, които се намират в повечето образувания, участващи в провеждането и възприемането на болката. Идентифицирани са няколко типа опиоидни рецептори, различаващи се по чувствителност към ендогенни и екзогенни опиоиди.
С възбуждането на всеки тип рецептор, определено физиологични ефекти(Таблица 8.1).
Таблица 8.1.Видове опиоидни рецептори: ендогенни лиганди, локализация, ефекти
Синонимите са дадени в скоби.
Идентифицирани са също редица подвидове опиоидни рецептори с определено функционално значение. И така, супраспиналната аналгезия е свързана с μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - и δ 2 -подтипове, а спиналната - с μ 2 -, δ 2 - и k 1 -подтипове.
1 Алгезис(гръцки) - усещане за болка.
2 ORL1 - опиоид-подобен рецептор (протеин като опиоиден рецептор).Той се нарича още N/OFQ (ноцицептин/орфанин FQ) рецептор, OP 4 или NOP.
3 За ванилоидни (капсаицин) рецептори и техните лиганди вижте стр. 165.
По този начин в тялото функционира сложна неврохуморална антиноцицептивна система. В случай на неговата недостатъчност (с прекомерно изразен или продължителен увреждащ ефект), болковите усещания трябва да бъдат потиснати с помощта на болкоуспокояващи.
Аналгетици 1- лекарства, които с резорбтивно действие селективно потискат чувствителността към болка. Те не изключват съзнанието и не потискат други видове чувствителност. Въз основа на фармакодинамиката на съответните лекарства те се разделят на следните групи.
аз Средства с преобладаващо централно действиеА. Опиоидни (наркотични) аналгетици
1. Агонисти
2. Агонисти-антагонисти и частични агонисти
B. Неопиоидни лекарства с аналгетично действие
1. Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици (пара-аминофенолни производни)
2. Препарати от различни фармакологични групис аналгетичен компонент на действие
II. Средства с преобладаващо периферно действие
Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици (производни на салицилова киселина, пиразолон и др.; вижте глава 24 в раздела "Нестероидни противовъзпалителни средства"). Тази глава ще обсъди аналгетиците, които действат предимно върху централната нервна система.
8.1. ОПИОДНИ (НАРКОТИЧНИ) АНАЛГЕТИЦИ И ТЕХНИТЕ АНТАГОНИСТИ
Фармакологичните ефекти на опиоидните аналгетици и техните антагонисти се дължат на взаимодействие с опиоидните рецептори, които се намират както в централната нервна система, така и в периферните тъкани.
Въз основа на принципа на взаимодействие на аналгетиците от тази група с опиоидните рецептори, те могат да бъдат представени като следните групи.
Агонисти
Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Антагонисти и частични агонисти агонисти Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин
Много опиоидни аналгетици принадлежат към първата група вещества. Въпреки това, агонисти-антагонисти също могат да бъдат използвани в това качество, ако те са доминирани от свойствата на агонисти (например пентазоцин), както и частични агонисти. Тъй като тези аналгетици взаимодействат с опиоидните рецептори, те се наричат опиоиди.
Опиоидните аналгетици имат изразен инхибиращ ефект върху централната нервна система. Проявява се с аналгетично, хипнотично, антитусивно действие. В допълнение, повечето от тях променят настроението (възниква еуфория) и причиняват наркотична зависимост (психическа и физическа).
Групата на опиоидните аналгетици включва редица лекарства, получени както от растителни суровини, така и синтетично.
1 За произхода на термина "аналгетик" вижте Глава 5.
Опиоидни рецепторни агонисти
Алкалоидът 1 морфин се използва широко в медицинската практика. Изолиран е от опиум 2, който е замразен млечен сок, изтичащ от разрези в главите на сънотворния мак - Papaversomniferum(фиг. 8.2). Опиумът, предназначен за медицински цели, трябва да съдържа поне 10% морфин. Общо опиумът съдържа повече от 20 алкалоида.
Според химическата структура някои алкалоиди на опиума принадлежат към фенантренови производни, докато други принадлежат към изохинолинови производни.
Производните на фенантрен (морфин, кодеин и др.) Се характеризират главно с депресивен ефект върху централната нервна система (аналгетик, антитусивен), а за алкалоидите от изохинолиновата серия (папаверин и др.) - директен спазмолитичен ефект върху гладките мускули.
В този раздел от опиумните алкалоиди само морфинът ще се разглежда като типичен представителопиоидни (наркотични) аналгетици.
Основното за морфина е аналгетичният ефект. Морфинът има доста изразена селективност на аналгетичното действие. Други видове чувствителност (тактилна, температурна чувствителност, слух, зрение
nie) в терапевтични дози не потиска.
Механизмът на аналгетичното действие на морфина не е напълно изяснен. Въпреки това има всички основания да се смята, че той се състои от следните основни компоненти: 1) инхибиране на процеса на междуневронно предаване на болкови импулси в централната част на аферентния път и 2) нарушения в субективно-емоционалното възприятие, оценка на болката и реакция към него 3.
Механизмът на аналгетичното действие на морфина се дължи на взаимодействието му с опиоидните рецептори (μ > κ ≈ δ), на които той е агонист. Стимулирането на опиоидните рецептори от морфин се проявява чрез активиране на ендогенната антиноцицептивна система и нарушено междуневронно предаване на болкови стимули на различни нива на ЦНС. Така, директно
Ориз. 8.2. сънотворен мак - Papaver somniferum L. (съдържа алкалоиди морфин, кодеин, папаверин и др.).
1 За значението на термина "алкалоид", вижте раздел 1.3.
2 От гръцки. опос- сок. Опиумът се получава чрез ръчно нарязване на незрели макови глави и след това събиране на изсушения на въздух млечен сок.
3 Отзад последните годинипоявиха се данни за наличието на периферен компонент на аналгетичното действие в опиоидите. По този начин беше показано, че в експеримента при условия на възпаление опиоидите намаляват чувствителността към болка към механично въздействие. Очевидно опиоидергичните процеси участват в модулирането на болката във възпалените тъкани.
В.А. СЕРТЪРНЪР (1783-1841). През 1806 г. той изолира алкалоида морфин от сънотворния мак. Това е първият алкалоид, получен в пречистена форма.
инхибиторния ефект на морфина върху гръбначните неврони. В този случай има нарушение на междуневронното предаване на възбуждане на нивото на задните рога на гръбначния мозък. Също така важен е ефектът на морфина върху супраспиналните ядра, участващи в низходящия контрол на активността на невроните в задните рога на гръбначния мозък. Експериментално е доказано, че въвеждането на морфин в някои от тези ядра (например в периакведукталното сиво вещество, в ретикуларните парагиантни клетки и ядрата на гигантските клетки) причинява аналгезия. Важността на низходящата система се доказва и от факта, че разрушаването на голямото ядро на конеца значително намалява аналгетичния ефект на морфина. По този начин инхибиторният ефект на морфина върху предаването на болкови импулси в гръбначния мозък от първичните аферентни влакна към интерневроните се състои от увеличаване на низходящите инхибиторни ефекти и директен инхибиторен ефект върху междуневронното предаване в гръбначния мозък. Тези видове действие са локализирани както върху постсинаптичните неврони, така и на нивото на пресинаптичните окончания. В последния случай, морфинът, чрез стимулиране на пресинаптичните опиоидни рецептори в окончанията на първичните аференти, намалява освобождаването на медиатори (напр. глутамат, субстанция Р), участващи в предаването на ноцицептивни стимули. Инхибирането на постсинаптичните неврони се дължи на тяхната хиперполяризация (поради активиране на постсинаптичните К+ канали). Нарушаването на междуневронното предаване в гръбначния мозък от морфина намалява интензитета на импулсите, навлизащи по възходящите аферентни пътища, а също така намалява двигателните и вегетативни реакции(фиг. 8.3).
Промяната във възприемането на болката очевидно е свързана не само с намаляването на потока от болкови импулси към горните региони, но и с успокояващия ефект на морфина. Последното, очевидно, влияе върху оценката на болката и нейното емоционално оцветяване, което има важностза моторни и вегетативни прояви на болка. Ролята на психическото състояние за оценка на болката е много висока. Достатъчно е да се отбележи, че положителен ефектплацебо за някои болки достига 35-40%.
Седативният ефект на морфина може да се дължи на неговия ефект върху невроните на мозъчната кора, върху активиращата възходяща ретикуларна формация на мозъчния ствол, както и върху лимбичната система и хипоталамуса. Например, известно е, че морфинът инхибира реакцията на активиране на мозъчната кора (потиска десинхронизацията на ЕЕГ към външни стимули), както и реакцията на лимбичната система и хипоталамуса към аферентни импулси.
Един от типични проявипсихотропно действие на морфина - състоянието, което предизвиква еуфория 1,който е във високо настроение,
1 От гръцки. ЕС- Глоба, fero- Ще изтърпя.
Ориз. 8.3.Възможни точки на приложение на действието на морфина.
Аналгетичният ефект на морфина се дължи на неговия стимулиращ ефект върху опиоидните рецептори на различни нива на централната нервна система.
1 - влияние върху пресинаптичните рецептори на първичните аференти (води до намаляване на освобождаването на медиатори, като вещество Р, глутамат);2 - влияние върху постсинаптичните рецептори на невроните на задния рог на гръбначния мозък, което води до инхибиране на тяхната активност;3, 4 - активирането на антиноцицептивната система на средния мозък и продълговатия мозък (централно сиво вещество, raphe nuclei) засилва низходящия инхибиторен ефект върху провеждането на болкови импулси в задни рогагръбначен мозък;5 - инхибиране на междуневронното предаване на болкови импулси на нивото на таламуса;6 - при възпаление, намаляване на чувствителността на окончанията на аферентните нерви. PAG - периакведуктално сиво вещество; LC - синьо петно; NRM - голямо ядро на шева; НА - адренергични влакна; Енк. - енкефалинергични влакна; Серот. - серотонинергични влакна; минус - инхибиращ ефект.
усещане за духовен комфорт, положително възприятие заобикаляща средаи житейски перспективи независимо от реалността. Еуфорията е особено изразена при многократна употреба на морфин. Някои хора обаче изпитват обратното: лошо чувство, негативни емоции (дисфория 1).
В терапевтични дози морфинът предизвиква сънливост, а при благоприятни условияподпомага развитието на съня 2 . Сънят, предизвикан от морфин, обикновено е повърхностен и лесно се прекъсва от външни стимули.
Една от проявите на централното действие на морфина е понижаване на телесната температура, свързано с инхибиране на терморегулаторния център, разположен в хипоталамуса. Обаче отчетлива хипотермия се наблюдава само при въвеждането на големи дози морфин. Морфинът обаче може да има стимулиращ ефект върху определени центрове на хипоталамуса. По-специално, това води до увеличаване на секрецията на антидиуретичен хормон (вазопресин) и намаляване на диурезата.
Наблюдавано при въвеждането на морфин (особено в токсични дози), свиването на зениците (миоза) също има централен произход и е свързано с възбуждане на центровете на окуломоторния нерв. Последното очевидно е вторично и възниква в резултат на ефекта на морфина върху горните отдели на централната нервна система. Това предположение се основава на факта, че морфинът не причинява миоза при кучета с декортикация.
Важно място във фармакодинамиката на морфина заема неговото действие върху продълговатия мозък и главно върху центъра на дишането. Морфинът (започвайки с терапевтични дози) потиска дихателния център, намалявайки неговата възбудимост към въглероден диоксид и рефлекторни ефекти. Първо, има намаляване на честотата на дишането, което се компенсира от увеличаване на тяхната амплитуда. Когато дозата се увеличи до субтоксична, дихателният ритъм намалява още повече, амплитудата на единичните вдишвания и минутният обем намаляват. Често има ненормален дихателен ритъм, вероятно периодично дишане(при токсични дози от веществото). При отравяне с морфин настъпва смърт от парализа на дихателния център.
Морфинът инхибира централните връзки кашличен рефлекси има изразена антитусивна активност.
Върху центъра на повръщане морфинът, като правило, действа депресивно. В някои случаи обаче може да причини гадене и повръщане. Това се дължи на възбуждащия ефект на морфина върху хеморецепторите на тригерната зона. (задействаща зона),разположен в долната част на IV вентрикула и активиращ центъра за повръщане (виж фиг. 15.3). Центърът на блуждаещите нерви, морфинът възбужда, особено в големи дози. Има брадикардия. Практически не засяга вазомоторния център. Спиналните рефлекси с въвеждането на морфин в терапевтични дози обикновено не се променят, в големи дози те се потискат.
По този начин ефектът на морфина върху централната нервна система е доста разнообразен (Таблица 8.2).
Морфинът има подчертан ефект върху много гладкомускулни органи, съдържащи опиоидни рецептори. За разлика от опиевите алкалоиди от изохинолиновата серия (например папаверин), морфинът стимулира гладките мускули, повишавайки техния тонус.
1 От гръцки. dys- отказ, fero- Ще изтърпя.
2 Морфинът получи името си от хипнотичен ефект(в чест на гръцкия бог на сънищата Морфей).
Таблица 8.2.Основни ефекти на морфина
От страна на стомашно-чревния тракт се наблюдава повишаване на тонуса на сфинктерите и червата, намаляване на чревната подвижност, което допринася за промотирането на съдържанието му и увеличаване на чревната сегментация. Освен това се намалява секрецията на панкреаса и отделянето на жлъчка. Всичко това забавя движението на химуса през червата. Това се улеснява и от по-интензивното усвояване на вода от червата и уплътняването на съдържанието му. В резултат на това се развива запек (обстипация).
Морфинът може значително да повиши тонуса на сфинктера на Оди (сфинктер на чернодробно-панкреатичната ампула) и жлъчните пътища, което нарушава потока на жлъчката в червата. Секрецията на панкреатичен сок също намалява.
Морфинът повишава тонуса и контрактилната активност на уретерите. Освен това тонизира сфинктера на пикочния мехур, което затруднява уринирането.
Под въздействието на морфина се повишава тонусът на бронхиалната мускулатура, което може да бъде свързано както с действието му върху мускулните опиоидни рецептори, така и с освобождаването на хистамин.
Морфинът практически няма ефект върху кръвоносните съдове.
В терапевтични дози обикновено не променя нивото на кръвното налягане. При увеличаване на дозата може да причини лека хипотония, която се дължи на леко инхибиране на вазомоторния център и освобождаването на хистамин. На фона на действието на морфина може да се развие ортостатична хипотония.
Морфинът не се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. Освен това значителна част от него се инактивира в черния дроб по време на първото про-
минавайки през него. В тази връзка, за по-бърз и по-изразен ефект, лекарството обикновено се прилага парентерално. Продължителността на аналгетичното действие на морфина е 4-6 часа, което се определя от доста бързата биотрансформация на морфина в черния дроб и екскрецията му от тялото 1 . Морфинът прониква слабо през кръвно-мозъчната бариера (около 1% от приетата доза навлиза в мозъчната тъкан). Морфинът в непроменена форма (10%) и неговите конюгати (90%) се екскретират главно от бъбреците и в малко количество (7-10%) от стомашно-чревния тракт, където влизат с жлъчката.
Като един от заместителите на морфина понякога се използва омнопон (пантопон), който е смес от хидрохлориди на 5 алкалоиди на опиум от серията фенантрен (морфин, кодеин, тебаин) и изохинолин (папаверин, наркотин). Фармакодинамиката на омнопон като цяло е подобна на тази на морфина. Една разлика е, че омнопон в по-малка степен от морфина повишава тонуса на гладката мускулатура.
В допълнение към морфина, много синтетични и полусинтетични лекарства са намерили приложение в медицинската практика. Структурите на някои от тях са показани по-долу.
Тези аналгетици включват пиперидинови производни, които имат спектър на рецепторно действие, подобен на този на морфина (μ > κ ≈ δ; таблица 8.3). Едно от широко използваните лекарства от тази серия е промедол (тримеперидин хидрохлорид). По аналгетична активност той е 2-4 пъти по-нисък от морфина 2 . Продължителността на действие е 3-4 ч. Гаденето и повръщането са по-редки от морфина. Малко по-малко потиска центъра на дишането.
Промедол (и аналгетик меперидин, подобен по структура и действие) претърпява биотрансформация в организма с образуването на невротоксичен N-деметилиран метаболит. Последният стимулира централната нервна система (възможни са тремор, мускулни потрепвания, хиперрефлексия, конвулсии). Метаболитът има дълъг "полуживот" (t 1/2 = 15-20 часа). Поради това промедол (и меперидин) се препоръчва само за краткотрайна употреба (до 48 часа).
1 Изолиран е метаболитът морфин-6-глюкуронид. Той е по-активен от морфина и действа малко по-дълго.
2 За постигане на желания ефект Promedol се използва в по-големи дози от морфина.
Таблица 8.3.Ефект на опиоидите върху различни видоверецептори
1 Данните на различни автори за тази група опиоиди са противоречиви.
Забележка. Плюс - агонисти; плюс в скоби - частични агонисти; минус - антагонисти.
Тонусът на гладкомускулните органи намалява (уретери, бронхи) или се повишава (черва, жлъчни пътища), но е по-нисък в спазмогенния ефект от морфина. В малка степен повишава контрактилната активност на миометриума. Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт.
Друг представител на пиперидиновите производни - фентанил (сентонил) - има много висока аналгетична активност. Според получените експериментални данни различни методиизследвания, той е 100-400 пъти по-активен от морфина 1 . Отличителна черта на фентанил е кратката продължителност на облекчаване на болката, която причинява (20-30 минути при интравенозно приложение). Ефектът се развива след 1-3 минути. Фентанилът причинява изразено (до спиране на дишането), но краткотрайно потискане на дихателния център.
Подобрява тонуса скелетни мускули, включително мускулите гръден кош. Последното се влошава белодробна вентилацияи усложнява изкуственото или асистираното дишане. За намаляване на мускулния тонус обикновено се използват антидеполяризиращи средства, подобни на кураре. Често има брадикардия (елиминирана с атропин). Метаболизира се в черния дроб. Въпреки това, прекратяването на ефекта се дължи главно на преразпределението на фентанил в тялото (има намаляване на концентрацията на фентанил в централната нервна система поради увеличаване на съдържанието му в периферните тъкани).
Синтезирани още по-активни аналози на фентанил - суфентанил цитрат и алфентанил. По отношение на фармакологичните свойства, включително страничните ефекти, и двете лекарства са в общи линии подобни на фентанил. Въпреки това, когато се прилагат парентерално, тяхното действие настъпва дори по-бързо от това на фентанил. Според продължителността на аналгезията и "полуживота" (t 1/2) те могат да бъдат подредени в следния ред: фентанил (t 1/2 = 3,6 часа) > суфентанил (t 1/2 = 2,7 часа) > алфентанил (t 1/2 = 1.3 h). Прекратяването на ефекта също е по-бързо при суфентанил и алфентанил. За разлика от фентанил и суфентанил, алфентанил има по-типичен хипотензивен ефект.
Трябва да се има предвид, че продължителността на ефекта на фентанил и неговите аналози зависи от възрастта на пациента (тя е по-голяма при възрастните хора) и от чернодробната функция (ефектът се увеличава значително при чернодробна цироза).
Всички агонисти на опиоидни рецептори развиват пристрастяване (включително кръстосано) и лекарствена зависимост (психическа и физическа).
Опиоидните аналгетици се използват при постоянна болка, свързана с травма, операция, инфаркт на миокарда, злокачествени тумори и др. Много от тези лекарства имат изразена антитусивна активност.
Фентанил се използва главно в комбинация с антипсихотика дроперидол (и двата са част от лекарството таламонал; синоним на innovar) за невролептаналгезия 2 .
1 Задайте фентанил в дози, които са 100 пъти или повече по-малки от дозата на морфин.
2 Невролептаналгезияе специален вид обща анестезия. Това се постига чрез комбинирано използване на антипсихотици (невролептици), като дроперидол (виж Глава 11; 11.1) и активен опиоиден аналгетик (фентанилова група).В този случай антипсихотичният (невролептичен) ефект се комбинира с изразена аналгезия. Съзнанието е запазено. И двете лекарства действат бързо и за кратко. Това улеснява влизането и излизането от невролептаналгезия. Ако към средствата за невролептаналгезия се добави азотен оксид, този метод на обща анестезия се нарича невролептанестезия. В допълнение, един от видовете обща анестезия, използвана по време на хирургични операции, е т.нар балансирана анестезия.Това означава комбинирано приложениебарбитурат с ултракъсо действие, опиоиден аналгетик, антидеполяризиращ мускулен релаксант и азотен оксид.
Опиоидните аналгетици се използват широко за премедикация преди хирургични интервенции. Дайте морфин и локална анестезия, тъй като засилва действието на локалните анестетици.
През последните години трансдермалната система с фентанил се използва успешно за лечение на хронична болка (пластири с фентанил се прилагат върху кожата на всеки 72 часа).
Когато се използват опиоидни аналгетици (например промедол) за облекчаване на болката при раждане, трябва да се има предвид, че всички те проникват през плацентарната бариера и причиняват депресия на дихателния център на плода. Ако въпреки предпазните мерки новороденото развие асфиксия, опиоидният аналгетичен антагонист налоксон се инжектира в пъпната вена.
За болка, причинена от спазми на жлъчните пътища или уретерите, както и пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, чревни колики, употребата на промедол и омнопон е по-показана, тъй като те повишават тонуса на гладката мускулатура по-малко от морфина. Въпреки това, тези лекарства в тези случаи е препоръчително да се прилагат в комбинация с m-антихолинергици (например с атропин) или миотропни спазмолитици (като папаверин). Понякога се предписват опиоидни аналгетици за силна кашлица, както и със задух, свързан с недостатъчност на лявата камера на сърцето.
Страничните ефекти могат да включват гадене, повръщане, брадикардия, запек и др. Лекарствата трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с дихателна недостатъчност, с нарушена чернодробна функция. Те са противопоказани при деца под 3 години и в старост(поради инхибиторния ефект върху центъра на дишането).
Агонисти-антагонисти и частични агонисти на опиоидните рецептори
Агонистите-антагонисти действат различно върху различните видове опиоидни рецептори: някои видове рецептори стимулират (агонистично действие), други блокират (антагонистично действие). Тези лекарства включват пентазоцин, буторфанол, налбуфин (виж таблици 8.3 и 8.4).
Таблица 8.4.Сравнителна характеристика на опиоидните аналгетици
Забележка. Броят на плюсовете показва тежестта на ефекта; ? - незначителен ефект.
Първото лекарство от този тип въведено през медицинска практика, беше пентазоцин (лексир, фортрал). В сравнение с производните на фенантрен, един от циклите отсъства в структурата на пентазоцин. Лекарството е δ- и κ-рецепторен агонист и μ-рецепторен антагонист. Той е по-нисък от морфина по аналгетична активност и продължителност на действие. Пентазоцинът привлече вниманието поради своя относително нисък (в сравнение с аналгетиците опиоидни агонисти) риск от лекарствена зависимост (не предизвиква еуфория; може да причини дисфория). Той е малко по-слаб от морфина, потиска дишането и по-рядко се развива запек, когато се използва. Пентазоцин предизвиква повишаване на налягането в белодробната артерия; повишава централното венозно налягане, което води до увеличаване на преднатоварването на сърцето. Увеличава работата на сърцето. Поради тези хемодинамични ефекти пентазоцин не трябва да се използва при инфаркт на миокарда. Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Пентазоцин също е антагонист на опиоидни агонисти аналгетици, но това действие е слабо изразено. Антагонизмът се проявява по-специално във факта, че когато пентазоцин се прилага на хора с лекарствена зависимост от агонисти на опиоидни аналгетици, те развиват синдром на абстиненция.
Агонисти-антагонисти също включват буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).
Буторфанолът е подобен по фармакологични свойства на пентазоцин. Той е κ-рецепторен агонист и слаб μ-рецепторен антагонист. По-активен от морфина 3-5 пъти. Подобно на пентазоцин, той повишава налягането в белодробната артерия и ускорява работата на сърцето, поради което не се препоръчва за употреба при инфаркт на миокарда. Дишането е по-малко депресиращо от морфина. Морфинът е по-малко вероятно да причини лекарствена зависимост. Въведете интравенозно или интрамускулно, понякога интраназално (след 3-4 часа).
Налбуфинът е κ-рецепторен агонист и слаб μ-рецепторен антагонист. По активност приблизително съответства на морфина. Фармакокинетиката е подобна на тази на морфина. На практика няма ефект върху хемодинамиката. Рядко причинява лекарствена зависимост (приблизително същата честота като пентазоцин). Въведете парентерално след 3-6 часа.
Бупренорфин (бупренекс) е частичен мю-рецепторен агонист. Той превъзхожда морфина 20-60 пъти по аналгетична активност и действа по-дълго (бавно се отделя от връзката с опиоидните рецептори). Ефектът се развива по-бавно от този на морфина. Влияе по-слабо от морфина стомашно-чревния тракт. Не повишава кръвното налягане жлъчен мехури панкреатичен канал. В по-малка степен той забавя движението на химуса през червата. Резорбира се относително добре от стомашно-чревния тракт (виж Таблица 8.5). Основната част от непромененото лекарство се екскретира от червата, метаболитите - от бъбреците. Потенциалът на лекарството е относително нисък. Оттеглянето протича по-малко болезнено от морфина.
Въведете парентерално и сублингвално (след 6 часа). При сублингвалния начин на приложение бионаличността съответства на приблизително 50%.
1 Разликите в аналгетичната активност се проявяват при различни дози лекарства. Въпреки това, за практиката е по-важна аналгетичната ефикасност на веществата, когато се използват в терапевтични дози. Оказва се, че последното е практически еднакво за всички опиоидни аналгетици, посочени в табл. 8.4.
Случайното или умишлено предозиране на опиоидни аналгетици води до остро отравяне. Проявява се със зашеметяване, загуба на съзнание, кома. Дишането е потиснато. Минутният обем на дишането постепенно намалява. Появява се необичайно и периодично дишане. Кожата е бледа, студена, лигавиците са цианотични. Един от диагностични признациостро отравяне с морфин и подобни вещества е остра миоза (обаче, при тежка хипоксия, зениците се разширяват). Циркулацията е нарушена. Телесната температура намалява. Смъртта настъпва от парализа на дихателния център.
Таблица 8.5.Фармакокинетика на някои аналгетици с централно действие
Забележка: i / n - интраназално, i / v - интравенозно, i / m - интрамускулно, s / c - подкожно, vn - вътре
Лечение остро отравянеопиоидни аналгетици е както следва. На първо място, е необходимо да се направи стомашна промивка, както и да се въведат адсорбенти и солни лаксативи. Това е особено важно в случай на ентерално приложение на вещества и тяхната непълна абсорбция.
С развити токсичен ефектизползвайте специфични опиоиден аналгетичен антагонистналоксон (наркан), който блокира всички видове опиоидни рецептори. Налоксонът няма свойства на агонист на опиоидните рецептори. Той елиминира не само респираторната депресия, но и повечето от другите ефекти на опиоидните аналгетици, включително агонисти-антагонисти. Предозирането на бупренорфин налоксон е значително по-малко ефективно. При перорално приложение лекарството се абсорбира, но по-голямата част от него се унищожава при преминаване през черния дроб. Налоксонът се прилага интравенозно и интрамускулно. Действието настъпва бързо (след около 1 минута) и продължава до 2-4 часа.
За венозно приложениесъздаден и дългодействащ (10 часа) антагонист налмефен.
При остро отравяне с опиоидни аналгетици може да се наложи изкуствено дишане. Поради понижаването на телесната температура такива пациенти трябва да се затоплят. Ако смъртта поради отравяне с опиоиди, които основно се метаболизират в тялото, като морфин, не е
започна през първите 6-12 часа, прогнозата се счита за благоприятна, тъй като през това време по-голямата част от приложеното лекарство се инактивира.
Налтрексонът също е универсален опиоиден аналгетичен антагонист. Той е около 2 пъти по-активен от налоксона и действа много по-дълго (24-48 часа). От страничните ефекти може да причини безсъние, гадене, спастична болка в корема, болки в ставите. Предназначен само за ентерална употреба. Използва се главно при лечение на опиоидни зависимости.
Както вече беше отбелязано, когато продължителна употребаопиоидни аналгетици развива лекарствена зависимост (психическа и физическа 1), която обикновено е причината хронично отравянетези лекарства.
Появата на лекарствена зависимост до голяма степен се дължи на способността на опиоидните аналгетици да предизвикват еуфория. В същото време се премахват неприятните емоции, умората, появяват се добро настроение, самочувствие и работоспособността се възстановява частично. Еуфорията обикновено се заменя с чувствителен, лесно прекъсващ се сън.
При многократна употреба на опиоидни аналгетици се развива пристрастяване. Следователно, наркозависимите се нуждаят от все по-високи дози от съответните вещества, за да постигнат еуфория.
Рязкото спиране на лекарството, което е причинило лекарствена зависимост, води до явления на депривация (оттегляне). Появяват се страх, безпокойство, копнеж, безсъние. Може да има безпокойство, агресивност и други симптоми. Много физиологични функции са нарушени. Понякога има колапс. В тежки случаи причината може да е абстиненция смъртност. Въвеждането на опиоиден аналгетик облекчава явленията на лишаване. Абстиненция възниква и ако на фона на съществуваща лекарствена зависимост на пациента се прилага налоксон (както и пентазоцин).
Постепенно хроничното отравяне нараства. Умствената и физическата работоспособност намалява, както и чувствителността на кожата, отслабването, жаждата, запекът, косопадът и др.
Лечението на лекарствена зависимост към опиоидни аналгетици е много трудна задача. Необходимо дългосрочно лечениев болницата. Постепенно намалете дозата и честотата на приложение на опиоидния аналгетик. Приложете опиоидни аналгетици с продължително действиес по-бавно прекратяване на ефекта (за повече подробности вижте учебници и ръководства по наркология и психиатрия). Въпреки това, радикално излекуване се наблюдава в относително малък процент от случаите. Повечето пациенти имат рецидив. В тази връзка е много важно превантивни действия: Строг контрол върху съхранението, предписването и отпускането на опиоидни аналгетици.
8.2. НЕОПИОДНИ ЛЕКАРСТВА С ЦЕНТРАЛНО ДЕЙСТВАНЕ С АНАЛГЕТИЧНО ДЕЙСТВИЕ
Интересът към неопиоидните аналгетици е свързан главно с търсенето на ефективни болкоуспокояващи, които не предизвикват пристрастяване. В този раздел се разграничават 2 групи вещества. Първият е неопиоидните лекарства, които се използват главно като болкоуспокояващи (ненаркотични лекарства).
1 Наркотичната зависимост към морфина се нарича морфинизъм.
аналгетици с централно действие). Втората група е представена от различни лекарства, които наред с основния ефект (психотропни, хипотензивни, антиалергични и др.) Имат и доста изразена аналгетична активност.
I. Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици с централно действие (производни на пара-аминофенол)
В този раздел производно на пара-аминофенол, парацетамол, ще бъде представено като централно действащ неопиоиден аналгетик.
Парацетамолът (ацетаминофен, панадол, тиленол, ефералган) 1, който е активен метаболит на фенацетин, се използва широко в медицинската практика.
Използваният преди това фенацетин се предписва изключително рядко, тъй като причинява редица нежелани странични ефекти и е относително токсичен. Така че, при продължителна употреба и особено при предозиране на фенацетин, могат да се образуват малки концентрации на метхемоглобин и сулфхемоглобин. Отбелязано лошо влияниефенацетин върху бъбреците (развива се т.нар. "фенацетин нефрит"). Токсичният ефект на фенацетин може да се прояви хемолитична анемия, жълтеница, кожни обриви, хипотония и други ефекти.
Парацетамолът е активен неопиоиден (ненаркотичен) аналгетик. Има аналгетичен и антипиретичен ефект. Предполага се, че механизмът на действие е свързан с неговия инхибиторен ефект върху тип 3 циклооксигеназа (COX-3) в централната нервна система, където синтезът на простагландин намалява. В същото време в периферните тъкани синтезът на простагландини практически не се нарушава, което обяснява липсата на противовъзпалителен ефект в лекарството.
Тази гледна точка обаче, въпреки своята привлекателност, не е общоприета. Данните, които са в основата на тази хипотеза, са получени при експерименти с COX при кучета. Поради това не е известно дали тези открития са валидни при хора и дали имат клинично значение. За по-обосновано заключение са необходими по-обширни изследвания и преки доказателства за съществуването при хората на специален ензим COX-3, участващ в биосинтезата на простагландини в централната нервна система и възможността за неговото селективно инхибиране от парацетамол. В момента въпросът за механизма на действие на парацетамола остава отворен.
По отношение на аналгетична и антипиретична ефикасност парацетамолът приблизително съответства на ацетилсалициловата киселина (аспирин). Бързо и напълно се абсорбира от храносмилателния тракт. Максимална концентрацияв кръвната плазма се определя след 30-60 минути. t 1 / 2 = 1-3 ч. В малка степен се свързва с плазмените протеини. Метаболизира се в черния дроб. Получените конюгати (глюкурониди и сулфати) и непроменен парацетамол се екскретират чрез бъбреците.
Лекарството се използва при главоболие, миалгия, невралгия, артралгия, болка в постоперативен период, с болка, причинена от злокачествени тумори, за намаляване на температурата по време на треска. Понася се добре. В терапевтични дози рядко предизвиква странични ефекти. Възможна кожа
1 Парацетамолът е част от много комбинирани лекарства(колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон-П и др.).
алергични реакции. За разлика от ацетилсалициловата киселина, той няма увреждащ ефект върху стомашната лигавица и не повлиява агрегацията на тромбоцитите (тъй като не инхибира COX-1). Основният недостатък на парацетамола е малката терапевтична ширина. Токсичните дози надвишават максималните терапевтични дози само 2-3 пъти. При остро отравяне с парацетамол е възможно сериозно увреждане на черния дроб и бъбреците. Те са свързани с натрупването на токсичен метаболит N-ацетил-р-бензохинонимин (Схема 8.1). В терапевтични дози този метаболит се инактивира чрез конюгация с глутатион. При токсични дози не настъпва пълно инактивиране на метаболита. Останалата част от активния метаболит взаимодейства с клетките и причинява тяхната смърт. Това води до некроза на чернодробните клетки и бъбречните тубули (24-48 часа след отравяне). Лечението на остро отравяне с парацетамол включва стомашна промивка, използване на активен въглен и прилагане на ацетилцистеин (увеличава образуването на глутатион в черния дроб) и метионин (стимулира процеса на конюгация). Въвеждането на ацетилцистеин и метионин е ефективно през първите 12 часа след отравянето, докато настъпят необратими промени в клетките.
НЕОПИОДНИ ЛЕКАРСТВА С ЦЕНТРАЛНО ДЕЙСТВАНЕ С АНАЛГЕТИЧНО ДЕЙСТВИЕ
Интересът към неопиоидните аналгетици е свързан главно с търсенето на ефективни болкоуспокояващи, които не предизвикват пристрастяване. В този раздел се разграничават 2 групи вещества.
Второгрупата е представена от различни лекарства, които наред с основния ефект (психотропни, хипотензивни, антиалергични и др.) също имат доста изразена аналгетична активност.
Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици с централно действие (пара-аминофенолни производни)
Този раздел ще представи производно на пара-аминофенол − − as
неопиоиден аналгетик с централно действие.
(ацетаминофен, панадол, тиленол, ефералган) 1 е активенметаболит на фенацетин, намира широко приложение в медицинската практика.
Използваният преди това фенацетин се предписва изключително рядко, тъй като причинява редица нежелани странични ефекти и е относително токсичен. И така, за дълго времеприложение и особено при предозиране на фенацетин, малъкконцентрация на метхемоглобин и сулфхемоглобин. Отбелязано е отрицателно въздействиефенацетин върху бъбреците (развива се т.нар. "фенацетин нефрит"). токсичендействието на фенацетин може да се прояви чрез хемолитична анемия, жълтеница, кожаобриви, хипотония и други ефекти.
Това е активен неопиоиден (ненаркотичен) аналгетик. За негосе характеризира с аналгетичен и антипиретичен ефект. Предполага се,че механизмът на действие е свързан с неговия инхибиторен ефект върху тип 3 циклооксигеназа (COX-3) в централната нервна система, където се наблюдава намаляване на синтеза на простагландини. В същото време, впериферните тъкани, синтезът на простагландини практически не се нарушава, което обяснявалипса на противовъзпалително действие на лекарството.
Тази гледна точка обаче, въпреки своята привлекателност, не е общоприета.Данните, послужили като основа за подобна хипотеза, са получени в експерименти наCOX кучета. Следователно не е известно дали тези заключения са валидни за хората и дали саклинично значение. За по-аргументиран извод, повечезадълбочени изследвания и преки доказателства за съществуването на специалнаензима COX-3, участващ в биосинтезата на простагландини в централната нервна система, и възможността за неговотоселективно инхибиране от парацетамол. В момента въпросът за механизмадействието на парацетамол остава отворено.
По отношение на аналгетична и антипиретична ефикасност парацетамолът е приблизително
съответства на ацетилсалицилова киселина (аспирин). Бързо и напълно се абсорбира от
храносмилателен тракт. Максималната плазмена концентрация се определя чрез
30-60 мин. t 1/2 = 1-3 ч. В малка степен се свързва с плазмените протеини.
Метаболизира се в черния дроб. Получените конюгати (глюкурониди и сулфати)И
непроменен парацетамол се екскретира чрез бъбреците.
Лекарството се използва при главоболие, миалгия, невралгия, артралгия, болка в
следоперативен период, с болка, причинена от злокачествени тумори, за
понижаване на температурата по време на треска. Понася се добре. В терапевтични дози
рядко предизвиква странични ефекти. Възможна кожа
Скрит текст
1 Парацетамолът е част от много комбинирани препарати (Coldrex, Solpadein, Panadein, Citramon-P и др.).
алергични реакции.
За разлика от ацетилсалициловата киселина, тя не го прави
увреждащ ефект върху стомашната лигавица и не засяга агрегацията
тромбоцити (тъй като не инхибира COX-1). Основният недостатък на парацетамола е малък
терапевтична широта. Токсичните дози надвишават максималната обща терапевтична доза
2-3 пъти. При остро отравяне с парацетамол, сериозно увреждане на черния дроб и
бъбреци. Те са свързани с натрупването на токсичен метаболит, N-ацетил-р-бензохинонимин. В терапевтични дози този метаболит се инактивира чрез конюгация с глутатион. При токсични дози не настъпва пълно инактивиране на метаболита. Останалата част от активния метаболит взаимодейства с клетките и причинява тяхната смърт. Това води до некроза на чернодробните клетки и бъбречни тубули(24-48 часа след отравяне). Лечението на остро отравяне с парацетамол включва стомашна промивка, приложение активен въглен, както и въведението ацетилцистеин(увеличава образуването на глутатион в черния дроб) и метионин(стимулира процеса на конюгация).
Въведение ацетилцистеин и метионинефективен през първите 12 часа след отравяне, докато настъпят необратими промени в клетките.
парацетамолшироко използван в педиатричната практика като аналгетик и
антипиретичен агент. Относителната му безопасност за деца под 12 години
поради недостатъчност на тяхната система от цитохроми Р-450 и следователно преобладава
сулфатен път на биотрансформация парацетамол. Въпреки това, токсични метаболити
се образуват.
Лекарства от различни фармакологични групи с аналгетичен компонент на действие
Представители на различни групи неопиоидни вещества могат да имат доста изразено
аналгетична активност.
Клонидин
Едно от тези лекарства е 2-агонистклонидинизползван като антихипертензивен агент. INОпитите с животни показват, че по отношение на аналгетичната активност, то
превъзхожда морфина. Аналгетичният ефект на клонидин е свързан с ефекта му върху
сегментно и отчасти на надсегментно ниво и се проявява главно в
участие? 2-адренергични рецептори. Лекарството инхибира реакцията на болка от страна на хемодинамиката.
Дишането не е потискащо. наркотична зависимостне се обажда.
Клиничните наблюдения потвърждават изразената аналгетична ефикасност
клонидин(с инфаркт на миокарда, в следоперативния период, с болка, свързана с
тумори и др.). Приложение клонидинограничено от неговото седативно и хипотензивноИмоти. Обикновено се инжектира под мембраните на гръбначния мозък.
амитриптилинИ имизин
амитриптилинИ имизина. Очевидно механизмът на тяхното обезболяване
действието е свързано с инхибиране на невронното поемане на серотонин и норепинефрин в
низходящи пътеки, които контролират провеждането на ноцицептивни стимули в задните рога
гръбначен мозък. Те са ефективни главно при хронични
болка. Въпреки това, когато се комбинира с определени антипсихотици (напр.
флуфеназин) те се използват и за силна болка, свързана с постхерпес
невралгия и фантомни болки.
азотен оксид
Облекчаването на болката е характерно за азотен оксидизползвани за инхалации
анестезия. Ефектът се проявява в субнаркотични концентрации и може да се използва
за вендузи силна болкав продължение на няколко часа.
Кетамин
Изразен аналгетичен ефект има и производното на фенциклидин кетамин, използвано за обща анестезия (за така наречената дисоциативна анестезия). Той е неконкурентен антагонист на NMDA глутаматния рецептор.
дифенхидрамин
Отделни антихистамини, които блокират хистаминовите Н1 рецептори,
също има аналгетични свойства (напр. Дифенхидрамин). Възможно е, че
хистаминергичната система участва в централната регулация на проводимостта и
усещане за болка. Редица антихистамини обаче имат по-широк спектър
действие и може да засегне и други системи за медиатор/модулатор на болката.
антиепилептични лекарства
Група антиепилептични лекарства, които блокират натриеви канали, —карбамазепин, натриев валпроат, дифенин, ламотрижин,
габапентини др.. Използват се за хронична болка. В частност,
карбамазепин намалява болката при невралгия тригеминален нерв. Габапентин
се оказа ефективен при невропатична болка (диабетна невропатия,
постхерпетична и тригеминална невралгия, мигрена).
други
Аналгетичен ефект е установен и при някои GABA рецепторни агонисти.
(баклофен 1, THIP2).
1 GABA B рецепторен агонист.
2 GABA A рецепторен агонист. Според химичната структура е 4,5,6,7 -
тетрахидро-изоксазоло(5,4-с)-пиридин-3-ол.
Аналгетичните свойства също са отбелязани в соматостатин и калцитонин.
Естествено, търсенето на високоефективни неопиоидни аналгетици на централната
действия с минимални странични ефекти и лишени от наркотична активност
е от особен интерес за практическата медицина.
1. Ненаркотични аналгетици с централно действие са неопиоидни лекарства, които се използват предимно като болкоуспокояващи.
Парацетамол (предимно централно действащ COX инхибитор)
Азотен оксид (анестетик)
Карбамазепин (блокер на Na + канали)
Амитриптилин (инхибитор на невронния серотонин и обратното захващане на NA)
Клонидин
2. Различни лекарства , който наред с основния ефект (психотропен, хипотензивен, антиалергичен) има и доста изразена аналгетична активност.
парацетамол е активен неопиоиден (ненаркотичен) аналгетик. Има аналгетичен и антипиретичен ефект. Механизмът на действие е свързан с неговия инхибиторен ефект върху тип 3 циклооксигеназа (COX 3), което води до намаляване на синтеза на простагландини в централната нервна система.
Приложение: с главоболие, миалгия, невралгия, артралгия, с болка в следоперативния период, с болка, причинена от злокачествени тумори, за намаляване на температурата по време на треска. В терапевтични дози рядко предизвиква странични ефекти. Възможни са кожни алергични реакции. За разлика от ацетилсалициловата киселина, той няма увреждащ ефект върху стомашната лигавица и не повлиява агрегацията на тромбоцитите. Основният недостатък на парацетамола е малката терапевтична ширина. Токсичните дози надвишават максималните терапевтични дози само 2-3 пъти.
Клонидин - представител на групата на неопиоидните вещества с аналитична активност, a2-адренергичен агонист, използван като антихипертензивен агент. Аналгетичният ефект на клонидин е свързан с неговото влияние на сегментарни нива и се проявява главно с участието на a2,-адренергичните рецептори. Лекарството инхибира реакцията на болка от страна на хемодинамиката. Дишането не е потискащо. Не предизвиква лекарствена зависимост.
Аналгетична ефикасност - при инфаркт на миокарда, в следоперативния период, с болка, свързана с тумори. Употребата на клонидин е ограничена от неговите седативни и хипотензивни свойства.
Амитриптилин и имизин : механизмът на тяхното аналгетично действие е свързан с инхибирането на невронното поемане на серотонин и NA в низходящите пътища, които контролират провеждането на ноцицептивни стимули в задните рога на гръбначния мозък. Тези антидепресанти са ефективни главно при хронична болка.
Азотният оксид е болкоуспокояващо средство за инхалационна анестезия.
Кетамин - за обща анестезия. Той е неконкурентен антагонист на NMDA глутаматния рецептор.
Група антиепилептични лекарства, които блокират натриевите канали - аналгетична активност: карбамазепин, дифенин.
Антипсихотици(класификация, механизъм на действие, фармакологични ефекти, показания за употреба, странични ефекти)
антипсихотици -голяма група психотропни лекарства, който има антипсихотичен, успокояващ и седативен ефект.
Антипсихотична активностсе крие в способността на лекарствата да елиминират продуктивни психични симптоми - налудности, халюцинации, двигателна възбуда, характерни за различни психози, както и да облекчат разстройствата на мисленето, възприемането на околния свят.
Механизъм на антипсихотично действиеневролептиците могат да бъдат свързани с инхибиране на допаминовите D2 рецептори в лимбичната система. Това също е свързано с появата страничен ефекттази група лекарства - екстрапирамидни нарушения на лекарствен паркинсонизъм (хипокинезия, ригидност и тремор). С блокадата на допаминовите рецептори от антипсихотици се свързва понижаване на телесната температура, антиеметичен ефект и повишено освобождаване на пролактин. На молекулярно ниво антипсихотиците конкурентно блокират допаминовите, серотониновите, a-адренергичните рецептори и М-холинергичните рецептори в постсинаптичните мембрани на невроните в централната нервна система и в периферията, а също така предотвратяват освобождаването на медиатори в синаптичната цепка и техните повторно поемане.
Седативно действие невролептиците се свързва с ефекта им върху възходящата ретикуларна формация на мозъчния ствол.