Глава 7 Клинична фармакология Инхалационни анестетици

В зората на анестезиологията за предизвикване и поддържане на обща анестезия са използвани само инхалационни анестетици - азотен оксид, етер и хлороформ. Етер иХлороформът отдавна е забранен за употреба в САЩ (главно поради токсичност и запалимост). В момента в арсенала на клиничната анестезиология има седем инхалационни анестетици: азотен оксид, халотан (халотан), метоксифлуран, енфлуран, изофлуран, севофлуран и десфлуран.

Курсът на обща анестезия е разделен на три фази: 1) индукция; 2) поддръжка; 3) събуждане. Инхалаторната анестезия е полезна при деца, тъй като те не понасят въвеждането на система за интравенозна инфузия. При възрастни, напротив, за предпочитане е бързото въвеждане в анестезия с неинхалаторни анестетици. При пациенти от всякаква възраст инхалационните анестетици се използват широко за поддържане на анестезията. Събуждането зависи главно от елиминирането на упойката от тялото.

Поради уникалния начин на приложение, инхалаторните анестетици проявяват полезни фармакологични свойства, които неинхалаторните анестетици не притежават. Например, доставянето на инхалационен анестетик директно в белите дробове (и в белодробните съдове) му позволява да достигне артериалната кръв по-бързо, отколкото интравенозно приложено лекарство. Изследването на връзката между дозата на лекарството, концентрацията на лекарството в тъканите и продължителността на действие се нарича фармакокинетика. Изследването на действието на лекарствата, включително токсичните реакции, се нарича фармакодинамика.

След като опише общата фармакокинетика (как тялото влияе на лекарството) и фармакодинамиката (как лекарството влияе на тялото) на инхалаторните анестетици, тази глава ще характеризира клиничната фармакология на отделните инхалаторни анестетици.

^ Фармакокинетика на инхалационни анестетици

Механизмът на действие на инхалаторните анестетици остава неизвестен. Общоприето е, че крайният ефект от тяхното действие зависи от постигането на терапевтични концентрации в мозъчната тъкан. След като влезе в дихателната верига от изпарителя, анестетикът преодолява редица междинни „бариери” преди да достигне до мозъка (Фиг. 7-1).

^ Фактори, влияещи върху фракционната концентрация на анестетика в инхалираната смес (Fi)

Свежият газ от анестезиологичния апарат се смесва с газа в дихателния кръг и едва тогава се доставя на пациента. Следователно концентрацията на анестетика в инхалираната смес не винаги е равна на концентрацията, зададена на изпарителя. Действителният състав на инхалираната смес зависи от потока свеж газ, обема на дихателния кръг и абсорбционния капацитет на анестезиологичния апарат и дихателния кръг. Колкото по-голям е потокът на свеж газ, толкова по-малък е обемът на дихателната верига и по-ниска е абсорбцията, толкова повече концентрацията на анестетика във вдишаната смес съответства на концентрацията, зададена на изпарителя]клинично е така

FSG (поток на свеж газ) в зависимост от настройките на анестетичния изпарител

И дозиметърът на медицинските газове F i (фракционна концентрация на анестетика в инхалираната смес) зависи от следното

Фактори:

1) Скорост на PSG

2) обем на дихателната верига

3) абсорбцията на анестетика в дихателната верига F A (фракционна алвеоларна концентрация на анестетика) се определя от редица фактори:

1) абсорбция на анестетика от кръвта [абсорбция = λ c/g x C(A-V)]

2) вентилация

3) ефект на концентрация и ефект на втори газ

А) ефект на концентрация

Б) ефектът от увеличения приток

F a (фракционна концентрация на анестетика в артериалната кръв) зависи от състоянието на вентилационно-перфузионните отношения

Ориз. 7-1.„Бариери” между апарата за анестезия и мозъка

Отговорът се изразява в бързото въвеждане в анестезия и бързото събуждане на пациента след нейното приключване.

^ Фактори, влияещи върху фракционната алвеоларна концентрация на анестетика ( фа )

Потокът на анестезия от алвеолите в кръвта

Ако анестетикът не влезе в кръвта от алвеолите, тогава неговата фракционна алвеоларна концентрация (FA) бързо ще стане равна на фракционната концентрация в инхалираната смес (Fi). Тъй като по време на индукцията анестетикът винаги се абсорбира до известна степен от кръвта на белодробните съдове, фракционната алвеоларна концентрация на анестетика винаги е по-ниска от неговата фракционна концентрация в инхалираната смес (FA / Fi pi определя клиничния ефект. Следователно, колкото по-висока е скоростта на навлизане на анестетика от алвеолите в кръвта, толкова по-голяма е разликата между Fi ифа , толкова по-бавно е въвеждането в анестезия.

Три фактора влияят върху скоростта на навлизане на анестетика от алвеолите в кръвта: разтворимостта на анестетика в кръвта, алвеоларния кръвен поток и разликата в парциалното налягане на алвеоларния газ и венозната кръв.

Слабо разтворимите анестетици (азотен оксид) се абсорбират от кръвта много по-бавно от разтворимите (халотан). Съответно, фракционната алвеоларна концентрация на халотан се повишава по-бавно и въвеждането в анестезия отнема повече време, отколкото при азотен оксид. Коефициентите на разпределение (Таблица 7-1) характеризират относителната разтворимост на анестетиците във въздуха, кръвта и тъканите.

^ ТАБЛИЦА 7-1. Коефициенти на разпределение на инхалаторни анестетици при 37 0 ° С

Упойка	Кръв/Газ	Мозък/кръв	Мускули/Кръв	Мазнини/кръв
Азотен оксид	0,47	1,1	1,2	2,3
Халотан	2,4	2,9	3,5	60
Метоксифлуран	12	2,0	1,3	49
Енфлуран	1,9	1,5	1,7	36
Изофлуран	1,4	2,6	4,0	45
Десфлуран	0,42	1,3	2,0	27
Севофлуран	0,59	1,7	3,1	48

Всеки фактор е съотношението на концентрациите на анестетика в двете фази при равновесие. Равновесието се определя като състояние, което се характеризира с еднакво парциално налягане в двете фази. Например за азотен оксид коефициентът на разпределение кръв/газ (λq/g) при 37°C е 0,47. Това означава, че в състояние на равновесие 1 ml кръв съдържа 0,47 от количеството азотен оксид, което е в 1 ml алвеоларен газ, въпреки същото парциално налягане. С други думи, капацитетът на кръвта за азотен оксид е 47% от капацитета на газа. Разтворимостта на халотана в кръвта е значително по-висока от тази на азотния оксид; коефициентът на разпределение кръв / газ при 37 0 C за него е 2,4. По този начин, почти 5 пъти повече халотан трябва да се разтвори в кръвта, отколкото азотен оксид, за да се постигне равновесие. Колкото по-високо е съотношението кръв/газ, толкова по-висока е разтворимостта на анестетика, толкова повече той се абсорбира от кръвта в белите дробове. Поради високата разтворимост на анестетика, алвеоларното парциално налягане се повишава бавно и индукцията отнема много време.Тъй като коефициентът на разпределение мазнини/кръв за всички анестетици е > 1, не е изненадващо, че разтворимостта на анестетика в кръвта се увеличава на фона на постпрандиална хиперлипидемия (т.е. физиологична хиперлипидемия, която възниква след хранене) и намалява с анемия.

Вторият фактор, който влияе върху скоростта, с която анестетикът се движи от алвеолите в кръвта, е алвеоларният кръвен поток, който (при липса на патологичен белодробен шънт) е равен на сърдечния дебит. Ако сърдечният дебит спадне до нула, анестетикът спира да тече в кръвта. Ако сърдечният дебит се увеличи, тогава скоростта на навлизане на анестетика в кръвта, напротив, се увеличава, скоростта на увеличаване на алвеоларното парциално налягане се забавя и индукцията в анестезията продължава по-дълго. За анестетиците с ниска кръвна разтворимост промените в сърдечния дебит играят малка роля, тъй като тяхното доставяне е независимо от алвеоларния кръвен поток. Ниският сърдечен дебит увеличава риска от предозиране на анестетици с висока кръвна разтворимост, тъй като фракционната алвеоларна концентрация се увеличава много по-бързо.Концентрацията на анестетика надвишава очакваната, което чрез механизъм за положителна обратна връзка води до допълнително намаляване на сърдечния дебит: много инхалационни анестетици (например халотан) намаляват контрактилитета на миокарда.

И накрая, последният фактор, който влияе върху скоростта на навлизане на анестетика от алвеолите в кръвта, е разликата между парциалното налягане на анестетика в алвеоларния газ и парциалното налягане във венозната кръв. Този градиент зависи от абсорбцията на анестетика от различни тъкани. Ако анестетикът абсолютно не се абсорбира от тъканите, тогава венозното и алвеоларното парциално налягане ще бъдат равни, така че нова част от анестетика няма да дойде от алвеолите в кръвта. Прехвърлянето на анестетици от кръвта към тъканите зависи от три фактора: разтворимостта на анестетика в тъканта (коефициент на разпределение кръв/тъкан), тъканния кръвен поток и разликата между парциалното налягане в артериалната кръв и това в тъканта .

В зависимост от кръвотока и разтворимостта на анестетиците всички тъкани могат да бъдат разделени на 4 групи (Таблица 7-2). Мозъкът, сърцето, черният дроб, бъбреците и ендокринните органи съставляват група от силно васкуларизирани тъкани и именно тук на първо място постъпва значително количество анестетик. Малкият обем и умерената разтворимост на анестетиците значително ограничават капацитета на тъканите от тази група, така че в тях бързо се установява състояние на равновесие (артериалното и тъканното парциално налягане се изравняват). Притокът на кръв в групата на мускулната тъкан (мускулите и кожата) е по-слаб и разходът на упойката е по-бавен. Освен това обемът на група мускулни тъкани и съответно капацитетът им е много по-голям, следователно, за да се постигне баланс

^ ТАБЛИЦА 7-2.Тъканни групи, идентифицирани в зависимост от перфузията и разтворимостта на анестетиците

Характеристика	Добре васкуларизирани тъкани	мускули	Дебел	Слабо васкуларизирани тъкани
Дял на телесното тегло, %	10	50	20	20
Дял на сърдечния дебит, %	75	19	6	О
Перфузия, ml/min/100 g	75	3	3	О
Относителна разтворимост	1	1	20	О

може да отнеме няколко часа. Кръвният поток в групата на мастната тъкан е почти равен на този в мускулната група, но изключително високата разтворимост на анестетиците в мастната тъкан води до толкова висок общ капацитет (общ капацитет = тъкан/разтворимост в кръвта X обем на тъканта), че е необходимо няколко дни за достигане на равновесие. В групата на слабо васкуларизираните тъкани (кости, връзки, зъби, косми, хрущяли) кръвният поток е много слаб и потреблението на анестетик е незначително.

Усвояването на анестетика може да бъде представено като крива, характеризираща повишаването на fa по време на въвеждане в анестезия (Фиг. 7-2). Формата на кривата се определя от количеството на абсорбция на анестетици в различни групи тъкани (фиг. 7-3). Първоначалното рязко покачване на fa се обяснява с безпрепятственото изпълване на алвеолите по време на вентилация. След изчерпване на капацитета на група тъкани с добро кръвоснабдяване и група мускулни тъкани скоростта на нарастване на fa се забавя значително.

вентилация

Намаляването на алвеоларното парциално налягане на анестетика при навлизане в кръвта може да бъде компенсирано чрез увеличаване на алвеоларната вентилация. С други думи, при повишена вентилация, анестетикът се доставя непрекъснато, компенсирайки абсорбцията от белодробната циркулация, което поддържа фракционната алвеоларна концентрация на необходимото ниво. Ефектът на хипервентилацията върху бързото покачване на F/\/Fi е особено очевиден, когато се използват анестетици с висока разтворимост, тъй като те се абсорбират в кръвта в голяма степен.

Ориз. 7-2. fa достига Fi по-бързо с азотен оксид (анестетик с ниска кръвна разтворимост), отколкото с метоксифлуран (анестетик с висока кръвна разтворимост). Обясненията на обозначенията fa и Fi са дадени на фиг. 7-1. (От: Eger E. L. II. Isoflurane: A reference and compendium. Ohio Medical Producta, 1981. Възпроизведено с модификации, с разрешение.)

Ориз. 7-3.Покачването и спадането на алвеоларното парциално налягане предшества подобни промени в парциалното налягане в други тъкани. (От: Cowles A. L. et al. Поглъщане и разпространение на инхалаторни анестетични агенти в клиничната практика. Anesth. Analg., 1968; 4: 404. Възпроизведено с модификации, с разрешение.)

Когато се използват анестетици с ниска кръвна разтворимост, увеличаването на вентилацията има само малък ефект. В този случай съотношението FA/Fi бързо достига необходимите стойности без допълнителни намеси. За разлика от ефекта върху сърдечния дебит, индуцираната от анестетик (напр. халотан) респираторна депресия отслабва скоростта на нарастване на фракционната алвеоларна концентрация чрез механизъм на отрицателна обратна връзка.

Концентрация

Намаляването на алвеоларното парциално налягане на анестетика при навлизане в кръвта може да бъде компенсирано чрез увеличаване на фракционната концентрация на анестетика в инхалираната смес. чудя се че увеличаването на фракционната концентрация на анестетика в инхалираната смес не само увеличава фракционната алвеоларна концентрация, но също така бързо увеличава FA/Fi.Това явление се нарича ефект на концентрация и е резултат от две явления. Първият от тях погрешно се нарича ефект на концентрация. Ако 50% от анестетика навлезе в белодробната циркулация и фракционната концентрация на анестетика в инхалираната смес е 20% (20 части от анестетика на 100 части газ), тогава фракционната алвеоларна концентрация ще бъде 11% (10 части от анестетика на 90 части от газа). Ако фракционната концентрация на анестетика в инхалираната смес се повиши до 80% (80 части анестетик на 100 части газ), тогава фракционната алвеоларна концентрация вече ще бъде 67% (40 части анестетик на 60 части газ). По този начин, въпреки че и в двата случая 50% от анестетика влиза в кръвта, увеличаването на фракционната концентрация на анестетика в инхалираната смес води до непропорционално увеличение на фракционната алвеоларна концентрация на анестетика. В нашия пример 4-кратно увеличение на фракционната концентрация в инхалираната смес предизвиква 6-кратно увеличение на фракционната алвеоларна концентрация. Ако вземем очевидно нереалистичния, краен случай, когато фракционната концентрация на анестетика в инхалираната смес е 100% (100 части от 100), тогава, въпреки абсорбцията на 50% от анестетика от кръвта, фракционната алвеоларна концентрацията на анестетика ще бъде 100% (50 части анестетик на 50 части газ).

Ефектът на увеличения приток е второто явление, поради което възниква ефектът на концентрацията. Да се ​​върнем към примера по-горе. За да се предотврати колапс на алвеолите, 10 части от абсорбирания газ трябва да бъдат заменени с еквивалентен обем от инхалираната 20% смес. По този начин фракционната алвеоларна концентрация ще бъде равна на 12% (10 + 2 части анестетик на 100 части газ). След като кръвта абсорбира 50% от анестетика с фракционна концентрация в инхалираната смес от 80%, е необходимо да се заменят липсващите 40 части от газа с еквивалентен обем от 80% от сместа. Това ще доведе до повишаване на фракционната алвеоларна концентрация от 67 до 72% (40 + 32 части анестетик на 100 части газ).

Концентрационният ефект е най-важен при използване на азотен оксид, тъй като, за разлика от други инхалационни анестетици, той може да се използва при много високи концентрации.Ако на фона на висока концентрация на азотен оксид се приложи друг инхалаторен анестетик, тогава навлизането на двата анестетика в белодробната циркулация ще се увеличи (поради същия механизъм). Влиянието на концентрацията на един газ върху концентрацията на друг се нарича ефект на втория газ.

^ Фактори, влияещи върху фракционната концентрация на анестетика в артериалната кръв (Fa)

Нарушаване на връзката вентилация-перфузия

Обикновено парциалното налягане на анестетика в алвеолите и в артериалната кръв след достигане на равновесие става еднакво. Нарушаването на връзката вентилация-перфузия води до появата на значителен алвеоло-артериален градиент: парциалното налягане на анестетика в алвеолите се повишава (особено при използване на силно разтворими анестетици), в артериалната кръв намалява (особено при използване на ниско- разтворими анестетици). По този начин погрешната интубация на бронха или интракардиален шънт забавя индукцията на анестезия с азотен оксид в по-голяма степен, отколкото с халотан.

^ Фактори, влияещи върху елиминирането на анестетика

Събуждането след анестезия зависи от намаляването на концентрацията на анестетика в мозъчната тъкан. Елиминирането на анестетика става през белите дробове, както и чрез биотрансформация и транскутанна дифузия. Биотрансформацията, като правило, само леко влияе върху скоростта на намаляване на парциалното налягане на анестетика в алвеолите. Силно разтворимите анестетици (напр. метоксифлуран) се метаболизират най-много. Биотрансформацията на халотана е по-висока от тази на енфлурана, така че елиминирането на халотана, въпреки по-голямата му разтворимост, е по-бързо. Дифузията на анестетиците през кожата е малка.

Най-важна роля играе елиминирането на инхалаторните анестетици през белите дробове. Много фактори, които ускоряват въвеждането в анестезия, също ускоряват събуждането: отстраняване на издишаната смес, висок поток на свеж газ, малък обем на дихателната верига, незначителна абсорбция на анестетика в дихателната верига и анестезиологичния апарат, ниска разтворимост на анестетика, висока алвеоларна вентилация.Елиминирането на азотния оксид става толкова бързо, че алвеоларната концентрация на кислород и въглероден диоксид намалява. Развива се дифузна хипоксия, която може да бъде предотвратена чрез вдишване на 100% кислород за 5-10 минути след спиране на подаването на азотен оксид. Събуждането обикновено отнема по-малко време от индукцията, тъй като някои тъкани отнемат много време, за да достигнат равновесие и да продължат да абсорбират анестетика, докато тъканното парциално налягане надвиши алвеоларното. Например, мастната тъкан продължава да абсорбира анестетика дори след спиране на подаването му, докато тъканното парциално налягане надхвърли алвеоларното, като по този начин ускорява събуждането. След продължителна анестезия такова преразпределение не настъпва (всички групи тъкани са наситени с анестезия), така че скоростта на събуждане зависи и от продължителността на употребата на анестезия.

^ Фармакодинамика на инхалаторните анестетици

Теории за действието на общите анестетици

Общата анестезия е променено физиологично състояние, характеризиращо се с обратима загуба на съзнание, пълна аналгезия, амнезия и известна степен на мускулна релаксация.Има голям брой вещества, които могат да причинят обща анестезия: инертни газове (ксенон), прости неорганични съединения (азотен оксид), халогенирани въглеводороди (халотан), сложни органични съединения (барбитурати). Една унифицирана теория за действието на анестетиците трябва да обясни как толкова различни по химична структура съединения предизвикват доста стереотипно състояние на обща анестезия. В действителност анестетиците най-вероятно осъществяват своето действие чрез различни механизми (теорията за специфичността на действието на анестетиците). Например опиоидите взаимодействат със стереоспецифични рецептори, докато инхалационните анестетици нямат точна връзка между структура и активност (опиатните рецептори могат да медиират някои от вторичните ефекти на инхалационните анестетици).

На макроскопично ниво няма нито една област на мозъка, където всички инхалаторни анестетици имат своя ефект. Анестетиците засягат ретикуларната активираща система, церебралния кортекс, сфеноидното ядро, обонятелния кортекс и хипокампуса. Анестетиците също потискат предаването на възбуждане в гръбначния мозък, особено на нивото на интерневроните на задните рога, участващи в приемането на болка. Различните компоненти на анестезията се медиират от ефекта на анестетиците върху различни нива на ЦНС. Например, загубата на съзнание и амнезията се дължат на действието на анестетиците върху мозъчната кора, докато потискането на целевия отговор на болката се дължи на ефекта върху мозъчния ствол и гръбначния мозък. При изследване, направено върху плъхове, е установено, че отстраняването на мозъчната кора не влияе на силата на упойката!

На микроскопично ниво общите анестетици значително потискат синаптичното предаване на възбуждане в сравнение с аксоновия транспорт, въпреки че аксоните с малък диаметър също са засегнати. Анестетиците причиняват възбудителна депресия както на пре-, така и на постсинаптично ниво.

Според единна хипотезамеханизмът на действие на всички инхалационни анестетици на молекулярно ниво е еднакъв. Тази позиция се потвърждава от наблюдението, от което следва, че силата на анестетика е в пряка зависимост от мастната му разтворимост. (Правилото на Майер-Овертон), Според тази хипотеза анестезията възниква поради разтварянето на молекули в специфични хидрофобни структури. Разбира се, не всички мастноразтворими молекули са анестетици (някои от тези молекули, напротив, причиняват конвулсии), а връзката между ефикасността и мастноразтворимия анестетик е само приблизителна (фиг. 7-4).

Бимолекулният слой от фосфолипиди в клетъчните мембрани на невроните съдържа много хидрофобни структури. Свързвайки се с тези структури, анестетиците разширяват фосфолипидния бимолекулен слой до критичен обем, след което функцията на мембраната претърпява промени. (хипотеза за критичен обем).Въпреки очевидното прекалено опростяване, тази хипотеза обяснява интересния феномен на елиминирането на анестезията под действието на повишено налягане. Когато лабораторните животни бяха изложени на повишено хидростатично налягане, те станаха резистентни към анестетиците. Възможно е повишеното налягане да измести част от молекулите от мембраната, увеличавайки нуждата от анестетик.

Свързването на анестетик с мембраната може значително да промени нейната структура. Две теории (теория на течливостта и теория на разделянето на страничната фаза)обяснете ефекта на упойката с ефекта върху формата на мембраната, една теория е намаляване на проводимостта. Начинът, по който промяната в структурата на мембраната причинява обща анестезия, може да се обясни с няколко механизма. Например, разрушаването на йонните канали води до нарушаване на пропускливостта на мембраната за електролити. Могат да настъпят конформационни промени в хидрофобните мембранни протеини. По този начин, независимо от механизма на действие, се развива депресия на синаптичната трансмисия. Общите анестетици могат да повлияят йонните канали, функцията на втория месинджер и невротрансмитерните рецептори. Например, много анестетици увеличават депресията на ЦНС, медиирана от гама-аминомаслената киселина. Освен това, GABA рецепторните агонисти задълбочават анестезията, докато антагонистите елиминират много от ефектите на анестетиците. Ефектите върху функцията на GAMK може да са основният механизъм на действие за много анестетици.Антагонистите на N-метил-D-аспартат рецептори (NMDA рецептори) могат да потенцират анестезията.

^

Минимална алвеоларна концентрация

(МАК)е алвеоларната концентрация на инхалационен анестетик, която предотвратява движението на 50% от пациентите в отговор на стандартизиран стимул (напр. кожен разрез). MAC е полезен индикатор, защото отразява парциалното налягане на анестетика в мозъка, позволява сравнение на ефикасността на различни анестетици и осигурява стандарт за експериментални изследвания (Таблица 7-3). Все пак трябва да се помни, че MAC е статистически осреднена стойност и нейната стойност в практическата анестезиология е ограничена, особено на етапи, придружени от бърза промяна в алвеоларната концентрация (например по време на индукция). MAC стойностите на различни анестетици се сумират. Например, смес от 0,5 MAC азотен оксид (53%) и 0,5 MAC халотан (0,37%) причинява депресия на ЦНС, приблизително сравнима с депресията, която възниква при действието на 1 MAC енфлуран (1,7%). За разлика от депресията на ЦНС, степента на депресия на миокарда при различни анестетици с една и съща MAC не е еквивалентна: 0,5 MAC на халотан предизвиква по-изразено инхибиране на помпената функция на сърцето, отколкото 0,5 MAC на азотен оксид.

Ориз. 7-4.Съществува пряка, макар и не строго линейна връзка между силата на анестетика и неговата липидна разтворимост. (От: Lowe H. J., Hagler K. Газова хроматография в биологията и медицината. Чърчил, 1969 г. Възпроизведено с модификации, с разрешение.)

MAC представлява само една точка на кривата доза-отговор, а именно ED 50 (ED 50%, или 50% ефективна доза, е дозата на лекарството, която предизвиква очаквания ефект при 50% от пациентите. - Забележка. пер.). MAC има клинична стойност, ако е известна формата на кривата доза-отговор за анестетика. Като груба оценка, 1,3 MAC от всеки инхалационен анестетик (например за халотан 1,3 X 0,74% = 0,96%) предотвратява движението по време на хирургична стимулация при 95% от пациентите (т.е. 1,3 MAC - приблизителен еквивалент на ED 95%); при 0,3-0,4 MAC настъпва събуждане (MAC на будност).

MAC се променя под въздействието на физиологични pi фармакологични фактори (Таблица 7-4.). MAC практически не зависи от вида на живото същество, неговия йол и продължителността на анестезията.

^ Клинична фармакология на инхалаторните анестетици

Азотен оксид

Физични свойства

Азотният оксид (N 2 O, "смеещ се газ") е единственото неорганично съединение на инхалаторните анестетици, използвани в клиничната практика (Таблица 7-3). Азотният оксид е безцветен, почти без мирис, не се възпламенява или експлодира, но поддържа горенето като кислорода. За разлика от всички други инхалационни анестетици при стайна температура и атмосферно налягане, азотният оксид е газ (всички течни инхалационни анестетици се превръщат в парообразно състояние с помощта на изпарители, поради което понякога се наричат ​​изпарителни анестетици. - Забележка. пер.).Под налягане азотният оксид може да се съхранява като течност, тъй като неговата критична температура е над стайната температура (вижте Глава 2). Азотният оксид е сравнително евтин инхалационен анестетик.

^ Ефект върху тялото

А. Сърдечно-съдова система.Азотният оксид стимулира симпатиковата нервна система, което обяснява ефекта му върху кръвообращението. Макар че инвитроанестетикът причинява миокардна депресия, на практика кръвното налягане, сърдечният дебит и сърдечната честота не се променят или леко се увеличават поради повишаване на концентрацията на катехоламини (Таблица 7-5).

^ ТАБЛИЦА 7-3. Свойства на съвременните инхалационни анестетици

1 Представените MAC стойности са изчислени за хора на възраст 30-55 години и са изразени като процент от една атмосфера. Когато се използва на голяма надморска височина, трябва да се използва по-висока концентрация на анестетик в инхалираната смес, за да се постигне същото парциално налягане. * Ако MAC > 100%, тогава са необходими хипербарни условия за достигане на 1,0 MAC.

Миокардната депресия може да има клинично значение при коронарна артериална болест и хиповолемия: получената артериална хипотония повишава риска от миокардна исхемия.

Азотният оксид причинява свиване на белодробната артерия, което увеличава белодробното съдово съпротивление (PVR) и води до повишено налягане в дясното предсърдие. Въпреки вазоконстрикцията на кожата, общото периферно съдово съпротивление (OPVR) се променя леко.

^ ТАБЛИЦА 7-4.Фактори, влияещи върху MAC

Фактори	Въздействие върху MAC	Бележки
температура
Хипотермия	↓
хипертермия	↓	ако >42°С
Възраст
Млад
сенилен	↓
Алкохол
остра интоксикация	↓
хронична консумация
анемия
Хематокрит	↓
PaO 2
	↓
PaCO2
> 95 mmHg Изкуство.	↓	Причинява се от понижено рН в CSF
функция на щитовидната жлеза
хипертиреоидизъм	Не влияе
Хипотиреоидизъм	Не влияе
Артериално налягане
BP вж.	↓
електролити
Хиперкалциемия	↓
Хипернатриемия		Поради промяна в състава на CSF
Хипонатриемия	↓
Бременност	↓
лекарства
Местни анестетици	↓	Освен кокаин
Опиоиди	↓
Кетамин	↓
Барбитурати	↓
Бензодиазепини	↓
Верапамил	↓
Литиеви препарати	↓
Симпатиколитици
Метилдопа	↓
Резерпин	↓
Клонидин	↓
Симпатикомиметици
Амфетамин
хронична употреба	↓
остра интоксикация
Кокаин
Ефедрин

Тъй като азотният оксид повишава концентрацията на ендогенни катехоламини, употребата му увеличава риска от аритмии.

^ Б. Дихателна система. Азотният оксид увеличава дихателната честота (т.е. причинява тахипнея) и намалява дихателния обем в резултат на стимулация на ЦНС и вероятно активиране на белодробни рецептори за разтягане. Крайният ефект е лека промяна в минутния обем на дишане и PaCO 2 в покой. Хипоксичното задвижване, т.е. увеличаването на вентилацията в отговор на артериална хипоксемия, медиирано от периферните хеморецептори в каротидните тела, е значително инхибирано, когато се използва азотен оксид, дори при ниски концентрации. Това може да доведе до сериозни усложнения за пациента в стаята за възстановяване, където не винаги е възможно бързо да се открие хипоксемия.

^ Б. Централна нервна система. Азотният оксид увеличава церебралния кръвен поток, причинявайки известно повишаване на вътречерепното налягане. Азотният оксид също така увеличава консумацията на кислород от мозъка (CMRO 2). Азотният оксид в концентрация под 1 MAC осигурява адекватно обезболяване в стоматологията и при извършване на леки хирургични интервенции.

^ D. Нервно-мускулна проводимост. За разлика от други инхалационни анестетици, азотният оксид не предизвиква забележима мускулна релаксация. Обратно, при високи концентрации (когато се използва в хипербарни камери), той причинява ригидност на скелетните мускули. Изглежда, че азотният оксид не причинява злокачествена хипертермия.

^ D. Бъбреци.Азотният оксид намалява бъбречния кръвен поток поради повишено съпротивление на бъбречните съдове. Това намалява скоростта на гломерулната филтрация и диурезата.

А. Богданов, FRCA

Летливите анестетици са група химикали, използвани за анестезия. Понастоящем тази група лекарства - и съответно анестезията с помощта на летливи анестетици - заемат водещо място в съвременната анестезиологична практика. Причините за това са няколко. На първо място, това е лесен контрол на анестезията: нейната дълбочина може да се промени по искане на анестезиолога, в зависимост от клиничната ситуация; след спиране на подаването на анестезия, пациентът се събужда след доста кратко време. От клинична гледна точка тези свойства осигуряват условия за безопасна и лесно контролирана анестезия. От друга страна, има някои характеристики на летливите анестетици, които затрудняват употребата им. Това включва необходимостта от доста сложни системи за доставяне и дозиране на анестезия. Не последното място се заема от проблема с токсичността на летливите анестетици, както и замърсяването на околната среда.

Въпреки това, в крайната оценка на плюсовете и минусите, клиничните ползи от летливите анестетици надвишават техните относително незначителни недостатъци. В допълнение, тази група лекарства е най-изследваната от всички анестетични лекарства.

Гамата от летливи анестетици, използвани в съвременната анестезиологична практика, се промени значително през последните 5 до 10 години. Редица лекарства в момента представляват само исторически интерес - етер, хлороформ, метоксифлуран, циклопропан. Съответно разговорът ще се съсредоточи върху по-модерните анестетици - изофлуран, енфлуран и т.н. Тези лекарства понастоящем формират основата на анестетичното въоръжение, но халотанът също ще бъде разгледан подробно, който, макар и не толкова нов, служи като много важна отправна точка и точка за сравнение за други анестетици. През последните години на пазара се появиха нови анестетици с необичайни качества – десфлуран и севофлуран.

Тази широта на арсенала показва липсата на идеално лекарство, въпреки че последните две анестетици са най-близо до него.

За адекватно разбиране и съответно за компетентно използване на тези лекарства не е достатъчно само познаването на тяхната фармакология и характеристиките на клиничната употреба. Почти основно място в тази тема заемат въпроси на приложната физиология, фармакология и фармакодинамика. Ето защо при представянето на тази тема на тези въпроси ще бъде отделено важно внимание.

Измерване на анестетичния потенциал на летливите анестетици: Както вече споменахме, фармакологичните кампании предлагат доста широка гама от летливи анестетици. Необходимостта от тяхното точно дозиране доведе до необходимостта от система за сравняване на анестетиците помежду си в клиниката и изследователската практика. Така се ражда концепцията за MAC или минимална алвеоларна концентрация, чиято дефиниция е предотвратяване на двигателен отговор при 50% от пациентите в отговор на хирургичен стимул (кожен разрез).

Определянето на MAC стойността дава на лекаря редица важни характеристики. На първо място, определената алвеоларна концентрация след началото на равновесието отразява концентрацията на лекарството в тъканите. Стойността на MAC е доста постоянна за различни групи животни, което прави възможно използването на нови лекарства, дозирането им с достатъчна степен на увереност въз основа на техните физикохимични свойства. Използвайки стойността на MAC, различните анестетици могат да бъдат сравнени по отношение на силата на анестезията.

Числената стойност на MAC е тясно свързана с разтворимостта на анестетика в липиди - колкото по-висока е мастната разтворимост, толкова по-ниска е стойността на MAC и съответно силата на анестетика.

Въпреки че стойността на MAC е стабилна за даден вид, тази стойност варира в зависимост от възрастта и редица други обстоятелства. Те включват:

1. MAC намалява с премедикация с опиати.
2. MAC се намалява с азотен оксид.
3. MAC се променя при някои патологични състояния, например се увеличава с тиреотоксикоза и намалява с микседем.
4. Стимулирането на симпатиковата нервна система, като например при хиперкапния, е придружено от повишаване на MAC. Следователно, определянето на стойността на MAC изисква стабилно равновесно състояние на пациента.
5. MAC намалява с възрастта. Максималната му стойност се наблюдава при новородени, като постепенно намалява с възрастта. Например за халотан тези стойности са 1,1% за новородено, 0,95% за едногодишно дете, като постепенно намаляват до 0,65% до 80-годишна възраст.
6. Лекарства, които променят освобождаването на невротрансмитери, засягат MAC. Стойността на MAC се повишава при употребата на ефедрин, амфетамини и намалява в присъствието на резерпин, метилдопа, клонидин.
7. MAC се променя с промените в атмосферното налягане, тъй като силата на анестезията е пряко свързана с парциалното налягане. Например, за енфлуран, MAC при атмосферно налягане е 1,68%, а при налягане от 2 атмосфери - 0,84%.

Таблица 1: Физико-химични свойства на летливите анестетици.

	Севофлуран	Изофлуран	Енфлуран	Флуоротан	Десфлуран
(далтон)
Точка на кипене (C°)
Парно налягане (kPa)
Коефициент на разпределение кръв/газ
нефт/газ
Стабилизатор

Механизмът на действие на летливите анестетици не е напълно ясен, както и механизмът на началото на анестезията. Летливите анестетици прекъсват провеждането на импулси в много части на нервната система. Те могат или да подобрят, или да потиснат проводимостта на ниво аксони или синапси. Открити са както пре-, така и постсинаптични ефекти на летливите анестетици, което допълнително усложнява картината. Общоприето е, че въпреки че общите механизми все още не са ясни, крайната точка на приложението на летливите анестетици е клетъчната мембрана. Директното взаимодействие на анестетиците с мембраната е доста вероятно, въпреки че изобщо не се изключва възможността за включване на вторична сигнална система в този процес. Ясната корелация между MAC и липидната разтворимост на летливите анестетици предполага, че мястото на действие са липофилните области на мембраната. Анестетиците се свързват с мембранните липиди и протеини, нарушавайки тяхната структурна връзка. Понастоящем обаче не е ясно кой от компонентите е най-важен и как промените в структурата на мембраната водят до развитието на състояние на анестезия.

Абсорбция и разпространение на летливи анестетици

За да се създаде концентрация на летливия анестетик в мозъка, достатъчна за началото на анестезията, е необходима система за доставяне на анестетик към пациента. В същото време е необходимо да се избягва прекомерната концентрация на анестетика, което води до инхибиране на жизненоважни центрове. Следователно познаването на факторите, които определят връзката между свойствата на летливия анестетик, неговата концентрация при вдишване, свойствата на използваната система за доставяне на анестетик (дихателна верига) и концентрацията му в мозъка е необходимо, за да се разбере управлението на анестезията с тези лекарства. Именно тези фактори са в основата на абсорбцията и разпространението на анестетиците.

Връзката между инхалираните и алвеоларните концентрации: когато се вдиша летлив анестетик, се създава концентрационен градиент на няколко физиологично важни места. Тези области и съответно местата на парциална разлика в налягането са последователно: вдишаната смес - алвеоларен газ, алвеоларен газ - венозна кръв, която пренася упойката от алвеолите и накрая - мозъка. Концентрацията на анестетика в тези точки не е една и съща и влияе на скоростта на анестезията по различен начин. В резултат на подробно изследване беше установено, че най-важният градиент е градиентът на концентрацията на летливия анестетик в инхалираната смес (Fi) и алвеоларния газ (Fa). Алвеоларната концентрация на летливия анестетик е ключов фактор, влияещ върху концентрацията му във всички други тъкани на тялото и на първо място в мозъка. Следователно е важно да се проследи как корелират стойностите на Fi и Fa, тъй като е ясно, че колкото по-скоро стойността на Fa се доближи до тази на Fi, тоест стойността на скалата на изпарителя, толкова по-бърза е тази концентрация в мозъкът се доближава до Fi, тоест колкото по-рано настъпва упойка. Два фактора влияят върху съотношението Fa/Fi: концентрацията на анестетика във вдишания газ (този въпрос ще бъде обсъден малко по-късно) и алвеоларната вентилация.

Влиянието на вентилацията е много значително. При липса на респираторна депресия алвеоларната концентрация бързо ще се доближи до концентрацията при вдишване (Fa/Fi=1). Това уравнение обаче трябва да включва и абсорбцията на анестетика от кръвта, тоест скоростта, с която анестетикът се отнася с кръвта и съответно концентрацията му в алвеолата намалява. С други думи, абсорбцията на анестетика има обратен ефект на вентилацията.

Абсорбцията на анестетика от математическа гледна точка се определя от произведението на три величини: разтворимост в кръвта, сърдечен дебит и градиент на парциалните налягания на анестетика в алвеолата и венозната кръв. Тъй като получената абсорбция е продукт, при нулева стойност на някое от участващите количества, цялата абсорбция става равна на нула, тоест спира. Това води до бързо нарастване на алвеоларната концентрация и приближаването й до инхалаторната, което ускорява началото на анестезията. По този начин, ако разтворимостта на летлив анестетик в кръвта е близка до нула (азотен оксид), сърдечният дебит намалява до ниски стойности или изчезва напълно (миокардна депресия или сърдечен арест), или алвеоларно-венозният градиент изчезва (т.е. , възниква равновесие на концентрациите в алвеолата и венозната кръв), тогава абсорбцията на анестетика от алвеолите спира.

Разтворимост: Коефициентът на разпределение газ/кръв определя относителния афинитет на анестетика към тези две фази и разпределението му в тях. Например за енфлуран този коефициент е 1,9, което означава, че при равновесие концентрацията на енфлуран в кръвта ще бъде 1,9 пъти по-висока, отколкото в алвеоларния газ. С други думи, 1 кубичен милиметър кръв ще съдържа 1,9 пъти повече анестетик от същия обем газ.

Стойността на коефициента на разпределение се определя от физикохимичните свойства на летливия анестетик. Високите стойности (т.е. висока разтворимост) водят до по-бързо усвояване на анестетика от алвеолата и забавят настъпването на Fa/Fi равновесието. Тъй като парциалното налягане на анестетика в тъканите се доближава до това в алвеолите, получаването на концентрацията в мозъка, необходима за началото на анестезията, може да се забави в случай на силно разтворими анестетици (етер, метоксифлуран). От клинична гледна точка това може да се илюстрира с факта, че въвеждането на инхалационна анестезия с етер (висок коефициент на разтворимост) отне много време; същата индукционна анестезия с халотан (сравнително много по-нисък коефициент на разтворимост) отнема много по-малко време.

Сърдечен дебит: Ефектът от сърдечния дебит върху абсорбцията на анестетика е очевиден: колкото повече кръв се изпомпва през белите дробове, толкова повече анестетик се отвежда от алвеолите, толкова по-ниска е стойността на Fa/Fi. Обратно, с намаляване на сърдечния дебит, Fa/Fi се доближава до 1 по-бързо.

Промяната в сърдечния дебит е до известна степен подобна на промяната в разтворимостта: увеличаването на разтворимостта с коефициент 2 увеличава съдържанието на анестетик в единица обем кръв с коефициент 2. Двукратното увеличение на сърдечния дебит също удвоява количеството на анестетика, но за сметка на двукратното увеличение на кръвния обем.

Алвеоларно-венозен градиент: Разликата в парциалното налягане на летливия анестетик в алвеолите и венозната кръв е резултат от поемането на анестетика от тъканите. Ако абсорбцията спре, тогава кръвта, връщаща се в белите дробове, ще съдържа толкова анестетик, колкото алвеоларния газ, т.е. градиентът ще бъде нула.

Факторите, влияещи върху тъканната абсорбция на анестетика, са същите фактори, както при абсорбцията от алвеолите: разтворимост на анестетика в тъканите, тъканен кръвен поток, артериовенозен градиент на парциалното налягане.

Коефициентът на разпределение кръв/газ варира в широки граници от 0,42 за десфлуран до 15 за метоксифлуран. От друга страна, коефициентът на разпределение кръв/тъкан на летливите анестетици не варира толкова широко, варирайки от 1 до 4. Това означава, че различните тъкани не се различават твърде много в способността си да абсорбират летливи анестетици. Различните тъкани обаче се различават значително по отношение на тяхната перфузия. Съответно по-голям обем тъкан има по-голям обем за абсорбиране на упойката. От това следват два извода: по-големият обем тъкан увеличава поглъщането на анестетика от кръвта в тъканта; по-големият тъканен обем отнема повече време за насищане, т.е. по-големият тъканен обем позволява артерио-венозният градиент да се поддържа за по-дълго време поради абсорбцията на анестетика. Мозъкът, характеризиращ се с висока скорост на перфузия, бързо се насища с анестетици до състояние на равновесие. Мускулите, перфузирани 1/20 от това на мозъка, ще стигнат до състояние на равновесни концентрации за много по-дълго време (20 пъти).

Мастната тъкан има висок коефициент на разпределение, който варира от 2,3 за азотен оксид до 62 за халотан. Това означава, че мастната тъкан има огромен потенциален капацитет да абсорбира летливи анестетици. Въпреки че в крайна сметка по-голямата част от анестетика ще се премести от кръвта и другите тъкани към мастната тъкан, парциалното налягане на анестетика в тази тъкан се доближава до точката на равновесие много бавно, поради големия обем и ниската перфузия.

Групи тъкани

Ключът към разбирането на фармакокинетиката на летливите анестетици и фармакокинетиката като цяло е концепцията за тъканни групи в зависимост от техния коефициент на перфузия и разпределение, тоест точно тези характеристики, които определят продължителността на съществуването на артериално-тъканния градиент. Има четири групи тъкани (виж таблицата).

Таблица 2: Характеристики на различни групи тъкани

	Добре васкуларизиран		Мастна тъкан	Слабо васкуларизиран
% от телесното тегло
Перфузия като % от сърдечния дебит

Първата група се състои от богато васкуларизирани тъкани на мозъка, сърцето, черния дроб, бъбреците и ендокринните органи. Тази група съставлява по-малко от 10% от общото телесно тегло, но получава около 75% от сърдечния дебит. Големият обем на кръвния поток позволява на тази група тъкани да абсорбират относително голямо количество летлив анестетик в най-ранните моменти на анестезията. Въпреки това, тъй като физическият обем на тъканите в тази група е малък, равновесието на парциалните налягания на анестетика и тъканите от тази група идва бързо. Например времето за настъпване на полуравновесие (т.е. парциалното налягане на анестетика в тъканите е равно на половината от него в артериалната кръв) за азотен оксид е около минута, за халотан или енфлуран - до две минути. Равновесието на парциалните налягания (до 90%) в тази група настъпва след около 4 - 8 минути, тоест след 8 минути абсорбцията на анестетика от кръвта е малка (градиентът се доближава до 0), за да повлияе значително на алвеоларна концентрация на анестетика. След този период от време абсорбцията на упойката става главно от мускулите.

Мускулите и кожата, които съставляват следващата група, имат подобни стойности на перфузия и коефициент на разпределение. Общата перфузия на тази група тъкани е много по-ниска от тази на първата. Общата маса на тъканите в тази група е приблизително половината от телесната маса, но перфузията е само 1 l/min. Голямата тъканна маса, съчетана с относително ниска перфузия, води до пълното абсорбиране на почти целия летлив анестетик, доставен в кръвния поток. Времето за настъпване на полуравновесие варира от 20 - 25 минути (азотен оксид) до 70 - 90 минути (халотан, енфлуран). След като първата група тъкани вече е достигнала равновесието на парциалните налягания на анестетика, мускулите продължават да абсорбират значително количество от анестетика и началото на равновесието отнема до 4 часа.

След достигане на равновесието на парциалното налягане на летливия анестетик в мускулите и кръвта, единствената тъканна група, която продължава да абсорбира анестетика, е мастната тъкан. Обикновено мазнините заемат около 20% от телесното тегло, а кръвният им поток е около 300 ml/min. Въпреки това, мастната тъкан се характеризира с висока способност да абсорбира летливи анестетици, което значително удължава времето за настъпване на равновесно състояние. Например времето за достигане на полуравновесие за азотен оксид е 70 - 80 минути, а за препарати като халотан или енфлуран - от 19 до 37 часа. Равновесие в парциалното налягане на летливия анестетик в тази група не се получава по време на нормална анестезия.

Групата на слабо васкуларизираните тъкани включва кости, връзки, хрущялна тъкан. Перфузията на тези тъкани е или много ниска, или изобщо не съществува. Тези тъкани не участват в абсорбцията на летливи анестетици, въпреки факта, че представляват до 20% от телесното тегло.

Кратко резюме на факторите, влияещи върху Fa/Fi

Накратко, можем да обобщим комбинирания ефект на вентилацията, разтворимостта на липидите и разпределението на кръвния поток върху съотношението Fa/Fi. Първоначалното бързо покачване на Fa/Fi е бързо за всички летливи анестетици, независимо от тяхната липидна разтворимост.

Такова бързо покачване е свързано с липсата на алвеоларно-венозен градиент на парциалното налягане, тъй като първоначално в белите дробове няма анестетик, който да създаде този градиент. Съответно няма абсорбция на упойката от кръвта от белите дробове. По този начин, в ранните моменти на анестезията, вентилацията играе най-важната роля при определяне на стойността на Fa/Fi. С течение на времето все повече и повече анестетик се доставя до алвеолите, което води до прогресивно увеличаване на алвеоло-венозния градиент и съответно увеличаване на абсорбцията на анестетика в кръвта. Тоест, абсорбцията в този контекст действа в обратна посока на вентилацията, намалявайки Fa/Fi. В крайна сметка има относително равновесие между доставянето на упойката и абсорбцията му от кръвта, което се отразява във все по-плоската част на кривата на графиката. Съотношението Fa/Fi, при което възниква това равновесие, зависи от липидната разтворимост на анестетика. По-високата разтворимост води до повишена абсорбция, така че нивото на платото на графиката ще бъде с по-ниска стойност. В същото време, появата на първото „коляно“ на кривата (вижте графиката) може да се отбележи при по-високо ниво за азотен оксид (ниска разтворимост), по-ниско ниво за халотан (по-висока разтворимост).

Фигура 1. Връзка Fa/Fi за различни анестетици като функция от времето за вентилация

Постигнатият баланс между вентилацията от едната страна и абсорбцията на упойката не остава постоянен. Стойността на Fa/Fi продължава да расте, макар и много по-бавно, отколкото в първите минути. Това намаляване на скоростта на нарастване на съотношението Fa/Fi се обяснява с прогресивното намаляване на усвояването на анестетика от богато васкуларизирана група тъкани. Абсорбцията намалява и става незначителна след около 8 минути. Така след около 8 минути 75% от обема на кръвта, която се връща в белите дробове (количеството кръв, доставяща тази група тъкани), съдържа почти толкова анестетик, колкото кръвта, напускаща белите дробове. Съответно се наблюдава намаляване на алвеоло-венозния коефициент на парциално налягане на анестетика, което допълнително намалява абсорбцията; доминира ефектът на вентилацията, който повишава интраалвеоларната концентрация на анестетика.

След спиране на абсорбцията на анестетика от група богато васкуларизирани тъкани, мускулите и мастната тъкан стават основните групи на абсорбция. Скоростта на промяна в градиента на парциалното налягане между артериалната кръв и тези тъкани е бавна, което води до плоска фаза на графиката Fa/Fi. Постепенно нарастване на стойността на Fa/Fi през този период възниква, тъй като парциалното налягане на анестетика между кръвта, мускулите и в по-малка степен мастната тъкан се балансира. Ако кривата продължи няколко часа, тогава може да се намери следващото, по-слабо изразено „коляно“, отразяващо началото на равновесие в парциалното налягане между кръвта и мускулите. От този момент нататък усвояването на анестетика зависи само от мастната тъкан.

Фактори, които променят скоростта на промяна на Fa/Fi

В този раздел ще бъдат разгледани фактори като вентилация и сърдечен дебит.

Вентилация: Чрез ускоряване на доставянето на анестетик в белите дробове, повишената вентилация води до увеличаване на скоростта на растеж на Fa/Fi. Промяната на вентилацията има най-голям ефект при анестетиците, с висока стойност на коефициента на кръвно-газова разтворимост. Например, увеличаването на вентилацията от 2 до 8 L/min утроява концентрацията на алвеоларния етер с 10 минути и има малък или никакъв ефект върху концентрацията на азотен оксид.

Влиянието на разтворимостта на анестетика може да се обясни по следния начин: в случай на анестетик с нисък коефициент на разпределение кръв/газ (напр. азотен оксид), скоростта на нарастване на стойността на Fa/Fi е висока дори в случай, че с ниски стойности на вентилация. Тъй като Fa не може да бъде по-високо от Fi, на практика ефектът от вентилацията върху скоростта на нарастване на съотношението е малък. Въпреки това, ако разтворимостта е висока, тогава по-голямата част от анестетика, доставен в алвеолите, се абсорбира и отнася от кръвта. Съответно, увеличаването на вентилацията (т.е. доставката) с непроменен сърдечен дебит ще доведе до увеличаване на Fa, а оттам и Fa/Fi.

Тъй като повишаването на стойността на Fa / Fi на практика означава увеличаване на дълбочината на анестезията и съответно потискане на сърдечно-съдовата система, е необходимо повишено внимание при използване на механична вентилация с анестетици с висок коефициент на разпределение на кръвта / газа. В случай на спонтанно дишане трябва да се има предвид, че летливите анестетици сами по себе си инхибират вентилацията и съответно собствената им абсорбция. Съвременните анестетици - халотан, енфлуран, изофлуран - са доста изразени респираторни депресанти, което прогресивно намалява доставката им до алвеолите.

Влияние на промените в сърдечния дебит: при обсъждането на предишните теми винаги се е приемало, че стойността на сърдечния дебит остава непроменена. Това обаче често не е така в клиничните условия. Увеличаването на сърдечния дебит (притока на кръв през белите дробове) увеличава абсорбцията на анестетика в кръвта, т.е. забавя скоростта на растеж на Fa/Fi. Както в случая с вентилацията, промените в сърдечния дебит имат малък ефект върху алвеоларната концентрация на слабо разтворими анестетици, но много повече в случай на силно разтворими агенти.

Механизмът на този ефект е подобен на този на вентилацията. Намаляването на сърдечния дебит не може да има значителен ефект върху увеличаването на Fa/Fi в случай на слабо разтворими анестетици, тъй като първоначалното повишаване на концентрацията на Fa е високо при всякакви стойности на сърдечния дебит. Обратно, почти целият високоразтворим анестетик се поема от кръвта в началните фази на анестезията, така че намаляването наполовина на кръвния поток през белите дробове (сърдечен дебит) води до значително (почти 2 пъти) увеличение на алвеоларната концентрация .

Този ефект на сърдечния дебит предполага, че неговото намаляване (шок) може да доведе до създаване на неочаквано висока алвеоларна концентрация. В такива случаи, за да се избегне предозиране, е необходимо да се намали инхалираната концентрация (Fi).

Летливите анестетици имат значителен ефект върху сърдечно-съдовата система, като обикновено водят до намаляване на сърдечния дебит. Въпреки това, за разлика от респираторната депресия, това води до намаляване на абсорбцията на анестетика от алвеолите и увеличаване на Fa, което от своя страна увеличава Fa/Fi и допълнително потиска кръвоносната система. Вероятността от такава верига от събития се увеличава с увеличаване на разтворимостта на анестетика в кръвта. Високите инхалирани концентрации на силно разтворими анестетици като халотан или енфлуран трябва да се използват с повишено внимание, особено когато се използва механична вентилация.

Период на възстановяване от анестезия

Почти всички изброени фактори, които влияят върху началото на анестезията, играят същата роля по време на нейното прекратяване и излизане от нея. Намаляването на алвеоларната концентрация на анестетика настъпва много бързо с прекратяване на подаването му. Тъй като алвеоларната концентрация намалява, градиентът на парциалното налягане на анестетика променя посоката и анестетикът започва да тече от кръвта в алвеолите, като по този начин противодейства на ефекта на вентилацията, насочен към намаляване на алвеоларната концентрация. Ефективността на вено-алвеоларния градиент се определя поне отчасти от разтворимостта на анестетика в кръвта. Силно разтворимото лекарство ще има по-голям резервоар (кръв), така че спадът на парциалното налягане ще бъде по-бавен; съответно скоростта на намаляване на Fa ще бъде по-бавна в сравнение с по-малко разтворим анестетик. От клинична гледна точка това означава, че възстановяването от анестезия ще бъде по-бързо, когато се използват анестетици с ниско съотношение кръв/газ разтворимост.

Дифузионна хипоксия: Използването на азотен оксид по време на анестезия е доста често срещана практика. Въпреки това, по време на възстановяване от анестезия, отстраняването на голямо количество азотен оксид от тялото за кратко време води до развитие на така наречената дифузна хипоксия, при която се наблюдава намаляване на насищането до 80 - 85%. Има две възможни обяснения за този феномен. Първо, масовото освобождаване на азотен оксид от кръвта в алвеолите просто води до намаляване на концентрацията на кислород в последните, което се проявява клинично като хипоксия. Второ, има сериозно разреждане на алвеоларния въглероден диоксид поради същия механизъм, което води до известно инхибиране на дихателния център в резултат на хипокапния.

Както бе споменато по-горе, за развитието на този ефект е необходим достатъчно голям обем азотен оксид. Поради ниската си разтворимост в кръвта, масово отделяне на газ от кръвта се получава през първите 5 - 10 минути след спиране на подаването му в дихателната смес, тоест хипоксията е реална опасност в тези първи 5 - 10 минути. минути. Опасността от такава хипоксия се увеличава от факта, че е необходимо известно време за адекватно възстановяване на дишането след анестезия, особено в случай на употреба на опиати и мускулни релаксанти. Затова обичайната превантивна мярка е използването на 100% кислород през първите 10 - 15 минути след спиране на анестезията. Това е особено показано при пациенти със заболявания на дихателната и сърдечно-съдовата система, когато дори краткосрочната хипоксия е нежелателна.

Фармакология на летливи анестетици

В много аспекти фармакологията на съвременните летливи анестетици е сходна (халотан, енфлуран, изофлуран), така че този раздел ще бъде разгледан от обща гледна точка, като се спираме на общите механизми на действие и сравнителните характеристики на лекарствата.

Кратка фармакология на бронхиалните мускули: Този раздел е важен за разбирането на взаимодействието на летливите анестетици и бронхите. Гладката мускулатура на дихателните пътища се простира дистално до нивото на терминалните бронхиоли. Неговият тонус се влияе от симпатиковия и парасимпатиковия дял на нервната система. Добре е описана вагусната инервация на бронхите. Симпатиковата инервация, макар и структурно по-малко дефинирана, също играе важна роля в регулацията на бронхиалния тонус.

Влиянието на автономната нервна система се осъществява на клетъчно ниво чрез промяна на вътреклетъчното ниво на цикличния аденозин монофосфат (CAMP) и цикличния гуанозин монофосфат (CGMP) в бронхиалните гладкомускулни клетки. Ацетилхолин или вагусна стимулация повишава концентрацията на cGMP спрямо концентрацията на cAMP, което води до свиване на бронхиалната гладка мускулатура. Освобождаването на хистамин може да доведе до повишена аферентна вагусна активност, последвана от бронхоконстрикция. Съответно, този ефект може да бъде елиминиран или намален чрез прилагане на атропин.

В бронхиалната система на човека присъстват адренергични рецептори от двата типа (a - b -). Трябва да се отбележи, че ролята на a-рецепторите в бронхите не е ясна и тяхната стимулация не изглежда да играе значима клинична роля.

Обратно, стимулирането на b-рецепторите причинява изразена бронходилатация. Смята се, че този ефект се осъществява чрез повишаване на вътреклетъчната концентрация на цикличния AMP в сравнение с CGMP. От тази гледна точка b 2 рецепторите са най-активни.

Простагландините също са включени в групата на веществата, които влияят на бронхиалния тонус. Тяхната специфична роля все още се обсъжда, но до 15% от пациентите с бронхиална астма са чувствителни към нестероидни противовъзпалителни средства (аспирин), чийто фармакологичен ефект се осъществява чрез блокадата на циклооксигеназата, ензимът, отговорен за синтеза на простагландини от метаболитите на арахидоновата киселина.

Летливи анестетици и дихателната система

Действие върху бронхиалния тонус: От въвеждането му в клиничната практика халотанът се препоръчва за употреба при пациенти с бронхиална астма или хроничен бронхит (състояния с повишен бронхиален тонус). Вдишването на халотан води както до намаляване на повишения тонус на бронхиалните мускули, така и до тяхното отпускане при нормален тонус. Подобни свойства са присъщи на енфлуран и изофлуран.

Летливите анестетици имат няколко точки на приложение, водещи до разрешаване на бронхоконстрикцията или нейното предотвратяване. Възможните механизми включват директно действие върху бронхиалната гладка мускулатура, както и централна блокада на импулси, водещи до бронхоконстрикция. Дълго време се смяташе, че, поне за халотана, бронходилатацията е резултат от b-стимулация на бронхиалната гладка мускулатура. Въпреки това, по-късни експерименти показват, че въпреки че халотанът води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на сАМР в резултат на стимулация на аденоциклазата, този ефект не е свързан със стимулация на b-рецепторите per se.

Изследвания с вътреклетъчни електроди показват, че халотанът намалява нивото на калциевите йони в цитоплазмата на миоцитите или води до тяхната биологична инактивация. Освен това се намалява трансмембранното навлизане на калций в клетката. Наскоро се появи гледна точка, според която се смята, че летливите анестетици имат пряк ефект върху мускулите на бронхите, което се осъществява чрез механизми, които включват цикличен AMP. Съществена част от бронходилататиращото действие на анестетиците е тяхната антикалциева активност на вътреклетъчно ниво. Не се изключва и възможността за взаимодействие на анестетиците със системата на простагландините, които играят доста важна роля в регулирането на бронхиалния тонус.

Клиничното значение на това явление е доста голямо. Бронхоспазъм може да възникне не само при бронхиална астма. При пациенти с хронична обструктивна белодробна болест винаги е наличен елемент на бронхоспазъм, който повишава съпротивлението на дихателните пътища. Освен това е описано развитието на бронхоспазъм при здрави пациенти в резултат на стимулация на белодробната артерия, белодробния паренхим или трахеята. Подобни усложнения са описани при резекция на простатата. Като цяло клинично откриваемият бронхоспазъм не е необичаен в отговор на стимули като дразнене на трахеята от ендотрахеална тръба по време на интубация, когато дълбочината на анестезията е недостатъчна. Очакването на такива реакции при пациенти с повишена бронхиална реактивност, изборът на премедикация, средство за въвеждане в анестезия, релаксант и т.н. могат да предотвратят или поне да сведат до минимум такива усложнения.

Както бе споменато по-горе, дълго време халотанът се смяташе за лекарство на избор при пациенти с астма. Въпреки че редица автори все още смятат флуоротан за най-мощния бронходилататор, наскоро беше убедително доказано, че както изофлуран, така и енфлуран имат поне еднаква бронходилататорна активност и могат да се използват като алтернативни анестетици в такива ситуации. Освен това трябва да се отбележи, че бронходилататиращото действие на анестетиците трябва да бъде допълнено от достатъчна дълбочина на анестезия за потискане на нежеланите реакции от рефлексогенните зони. Това е особено важно при извършване на инструментални интервенции на бронхиалното дърво, най-простият пример за които е трахеалната интубация.

Летливи анестетици и белодробна хемодинамика: въпреки че несъмнено има системни аспекти на влиянието на анестетиците върху белодробната хемодинамика като цяло, тяхното влияние върху регионалната белодробна хемодинамика изглежда по-важно. Това се дължи главно на феномен, наречен хипоксична белодробна вазоконстрикция. Горната връзка е от интерес, тъй като хипоксичната вазоконстрикция е важен механизъм, който оптимизира кръвния поток в белия дроб. От практическа гледна точка това явление се проявява във факта, че с намаляване на парциалното налягане на кислорода в алвеолата се получава вазоконстрикция на съдовете, които носят кръв към тази алвеола. По този начин преразпределението на кръвния поток в белия дроб се извършва по такъв начин, че лошо вентилираните области на белия дроб получават минимално кръвоснабдяване, а основният кръвен поток е насочен към добре вентилирани области на белия дроб.

Предполага се, че основният механизъм, чрез който се реализира този феномен, са локалните регулаторни механизми, в които важна роля играе NO, най-важният ендотелен механизъм, който регулира тонуса на много съдове. Симпатиковата нервна система може да засили този отговор до известна степен, особено при наличие на системна хипоксия.

В нормален бял дроб вазоконстрикцията се появява, когато PAO2 падне под 100 mm Hg, достигайки максимум при PAO2 около 30 mm Hg. Ацидозата значително засилва вазоконстрикцията при наличие на хипоксия и може да я причини сама.

По време на анестезия се наблюдава както намаляване на PaO2, така и повишаване на градиента PAO2/PaO2. Има много причини за развитието на тези нарушения: развитие на прогресивна белодробна ателектаза под въздействието на обща анестезия, намаляване на функционалния остатъчен обем на белите дробове и други подобни причини. Още през 60-те години беше отбелязано, че летливите анестетици намаляват развитието на белодробна хипоксична вазоконстрикция, което е допълнителен фактор за намаляване на PaO2. Механизмът на това явление не е ясен до момента, но обобщеният анализ на литературата показва, че почти всички летливи анестетици, включително етер, притежават това свойство.

Такъв ефект на летливи анестетици върху важен адаптивен рефлекс трябва да се има предвид при анестезиране на пациенти със съпътстващи белодробни заболявания, както и при развитие на хипоксия по време на анестезия.

Летливи анестетици и функцията на ресничестия епител: ресничестият епител играе важна роля като защитен механизъм в белите дробове. Епителът се простира дистално до нивото на крайните бронхиоли, въпреки че плътността на ресничестите клетки намалява от трахеята до алвеолите. По подобен начин са разпределени клетките на секретиращия епител. Движението на ресничките е координирано под формата на вълна, насочена в проксималната посока. Този характер на движението, съчетан с тайната, покриваща ресничките, ви позволява да улавяте чужди тела, мъртви клетки и да ги отстранявате от бронхиалното дърво.

Влиянието на анестезията като цяло и по-специално на летливите анестетици върху функцията на ресничестия епител наскоро беше сериозно проучено, тъй като беше убедително показано, че степента на потискане на мукоцилиарната функция корелира с честотата на следоперативните белодробни усложнения.

Добре известно е, че вдишването на студен и особено сух газ води до значително намаляване на функцията на ресничестия епител. Въпреки това, дори когато температурата и влажността на вдишания газ са контролирани и са близки до физиологичните стойности, употребата на халотан все още е придружена от потискане на мукоцилиарната функция. Подобни резултати са получени за други летливи анестетици, независимо дали са използвани с или без азотен оксид. Само етер в концентрация до 2,4 MAC не предизвиква подобен ефект.

Потискането е най-изразено при използване на механична вентилация с ендотрахеална интубация и продължава до 6 часа след спиране на анестезията.

От гледна точка на съвременните познания може да се каже с достатъчна сигурност, че продължителната анестезия в комбинация с механична вентилация, ендотрахеална интубация и използването на летливи анестетици (с изключение на етер) ще бъде придружено от инхибиране на мукоцилиарната функция със забавяне на секрецията. Пациентите с повишен риск от тези усложнения са пациенти с необичайно висока бронхиална секреция, тоест пациенти с хроничен бронхит, астма, инфекции на дихателните пътища. Съществува добре обоснована гледна точка, че използването на регионални техники при такива пациенти е съпроводено с по-малко белодробни усложнения в сравнение с общата анестезия.

Летливи анестетици и контрол на дихателната функция: Респираторната депресия на летливите анестетици обикновено се измерва с помощта на физиологичните принципи на регулиране на хеморецепторните функции. Тези тестове включват измерване на дихателната функция в отговор на промяна в концентрацията на различни химични стимули и след това повтаряне на същия тест след прилагане на анестетици (т.е. по време на анестезия).

Дихателният стимул може да бъде оценен чрез промени във вентилацията в отговор на промяна в PaCO2 (PaCO2 в покой, праг на апнея) и от намаляване на PaO2 (хипоксия). Измерването на PaCO2 в покой е най-често използваният тест за измерване на респираторното задвижване. Отклонението от нормалната стойност (35-45 mm Hg) се разглежда или като нарушение на дихателния двигател, или като нарушение на механиката на дишане. Както знаете, хиперкапнията е един от най-честите признаци на дихателна недостатъчност.

Летливите анестетици са депресанти, степента на депресия варира в зависимост от упойката. Многобройни проучвания са установили, че респираторната депресия с различни анестетици може да се изрази със следната последователност: халотан = енфлуран > изофлуран при използване на еквипотенциални концентрации и при липса на хирургична стимулация.

Прагът на апнея е най-високата стойност на PaCO2, при която субектът може доброволно да задържи дъха си. Този тест, разбира се, не може да се тества при условия на анестезия. Смята се, че прагът на апнея от 5 mm Hg. по-висока от PaCO2 в покой. Индиректен тест за оценка на този показател при обща анестезия е времето за възстановяване на дишането след анестезия с механична вентилация, при равни други условия. Убедително е доказано, че ефектът на анестетиците върху стойността на прага на апнея е същият като върху нивото на PaCO2 в покой и за трите анестетици, независимо от приложената концентрация.

Промяната във вентилацията в отговор на различни нива на PaCO2 е често срещан тест за оценка на ефекта на различни лекарства върху дихателния стимул. Обикновено се изгражда крива на зависимостта на вентилацията от PaCO2 преди и след употребата на лекарството. Стръмността на наклона на тази крива е индексът на зависимостта на дихателния стимул от нивото на PaCO2.

Всички летливи анестетици потискат дихателните пътища. Степента на инхибиране варира в зависимост от използвания анестетик и неговата концентрация. Активността на анестетиците в този тест е същата като в предишния: халотан = енфлуран > изофлуран. Въпреки това, с повишаване на инхалираната концентрация до 2,5 MAC, няма увеличение на вентилацията в отговор на повишаване на PaCO2. Добавянето на азотен оксид към дихателната смес допълнително изостря респираторната депресия.

Горните свойства на анестетиците имат определено клинично значение. Натрупването на въглероден диоксид при анестезия и съпътстващата ацидоза може да причини или да влоши съществуваща дисфункция на различни органи, включително сърцето (аритмии). В допълнение, по време на анестезия, дихателната система не е в състояние да компенсира повишаването на нивата на CO2 при използване на дефектно оборудване (абсорбатор, дихателна верига). Използването на капнографи по време на анестезия избягва много от проблемите, свързани с натрупването и елиминирането на въглероден диоксид.

Дълго време беше подкрепено мнението, че тъй като респираторният отговор на хипоксия се регулира от напълно различни механизми от отговора на промените в PaCO2, този регулаторен механизъм остава непокътнат по време на анестезия. Въпреки това, проучвания, проведени през 70-те години, показват, че респираторният отговор на хипоксия се потиска по време на анестезия с халотан пропорционално на приложената концентрация. Доказан е също синергичен ефект на хиперкапния и хипоксия. Допълнителни проучвания показват, че анестезията с халотан в концентрация 1,1 MAC почти напълно елиминира вентилаторния отговор на хипоксията. Клиничното значение на тези данни се състои във факта, че при пациенти, при които регулирането на дишането зависи от хипоксична стимулация (хронични обструктивни белодробни заболявания, водещи до хронична хиперкапния), употребата дори на умерени концентрации на летливи анестетици може да доведе до апнея поради елиминиране на хипоксичното шофиране.

Влияние на летливите анестетици върху сърдечно-съдовата система

Крайният ефект на анестетиците върху кръвоносната система се проявява в понижаване на кръвното налягане. Флуоротан, енфлуран и изофлуран в концентрация 1 MAC намаляват средното артериално налягане с 25%. Флуоротан и енфлуран намаляват сърдечния дебит; изофлуран има малък ефект върху работата на сърцето. От друга страна, периферното съдово съпротивление се променя слабо под въздействието на халотан, намалява с енфлуран и намалява значително с изофлуран. По този начин, обобщавайки ефекта на анестетиците върху сърдечно-съдовата система, може да се твърди, че те намаляват сърдечния дебит в следната последователност: енфлуран > фторотан > изофлуран; промени в периферното съдово съпротивление под въздействието на анестетици: изофлуран > енфлуран > фторотан. И двата ефекта водят до понижаване на кръвното налягане.

Намаляването на сърдечния дебит се обяснява с ефекта на анестетиците върху сърдечния мускул, който може да се осигури по няколко начина. Летливите анестетици могат:

1. Намалете вътреклетъчната концентрация на калций

• Ограничаване на потока на калциеви йони през сарколемата
• Чрез намаляване на освобождаването на калций от саркоплазмения ретикулум.

2. Намаляване на чувствителността на регулаторните и контрактилните протеини към калциевите йони.

Основният механизъм за намаляване навлизането на калциеви йони в клетката е да се намали дифузията им през „бавните“ калциеви канали. Ефектът на различните анестетици върху тези канали варира по сила в последователността, представена по-горе.

Намаляването на системното периферно съпротивление под въздействието на анестетици възниква в резултат на релаксация на гладката мускулатура на съдовете. Този ефект се обяснява и с „антикалциевото“ действие на анестетиците, какъвто е случаят със сърдечния мускул. Възможен механизъм се нарича също промяна в скоростта на синтеза на съдовия ендотел на азотен пероксид, най-мощният вазодилататор.

Намаляването на кръвното налягане в нормално неанестезирано тяло се компенсира от повишаване на сърдечната честота и периферния съдов тонус. Всички тези явления са прояви на барорецепторния рефлекс, чиито сензори са разположени в областта на бифуркацията на каротидната артерия, а сигналите към вазомоторния център се предават през 1X клон на двойка черепни нерви. Този рефлекс, който играе важна роля за поддържане на нормално кръвно налягане, се променя под въздействието на анестетици. И трите анестетици намаляват сърдечната честота в отговор на понижаване на кръвното налягане. Изофлуранът е най-малко активен в това отношение, което обяснява запазването на сърдечния дебит под негово влияние.

Механизмът на рефлексната депресия не е напълно изяснен. Има доказателства, че под въздействието на анестетиците аферентният симпатиков изход е намален.

От клинична гледна точка трябва да се има предвид, че при хиповолемия кръвното налягане се поддържа с помощта на барорефлекс. Използването на летливи анестетици в тази ситуация може да доведе до рязък спад на налягането, като се използват всички горепосочени механизми.

Токсичност на летливите анестетици

Токсичността на летливите анестетици е много актуална тема, особено като се вземе предвид фактът, че летливите анестетици са „ядрото“ на арсенала на анестетиците в почти всички страни по света. Опитите да се заменят с интравенозни анестетици са доста ефективни, но „само“ една пречка стои на пътя на широкото въвеждане на пълна интравенозна анестезия - цената. Досега летливите анестетици осигуряват най-евтиния и надежден начин за осигуряване на анестезия за практически всички видове операции. Въпросът за безопасността стои донякъде отделно и е тясно свързан с въпроса за токсичността. Този раздел включва няколко подраздела: ефект на следи от концентрации на летливи анестетици върху човешкото тяло (това се отнася главно за персонала в операционната зала), биотрансформация на анестетиците и хепатотоксичност.

Следи от концентрации на летливи анестетици са ежедневна реалност за всеки анестезиолог и персонал в операционната зала. Независимо от съвършенството на системата за почистване и циркулация на въздуха и газовите смеси във въздуха на операционните зали се откриват малки количества анестетици. Ефектът от дългосрочния ефект на техните следови концентрации върху човешкото тяло е малко проучен, но потенциалното значение на такъв ефект е много голямо. Проведени са множество проучвания върху животни, но резултатите от тези изследвания не могат автоматично да се прехвърлят върху хора. Поради това беше използван ретрограден епидемиологичен анализ, със специален акцент върху възможното въздействие на следи от концентрации на анестетици върху тялото на жените анестезиологи.

Тъй като тези изследвания са ретроградни по природа, техните резултати са трудни за тълкуване. Единственият надежден резултат е, че може да има повишен процент на спонтанни аборти в тази популация. Не са открити доказателства за връзка между токсични или други ефекти сред анестезиологичния персонал.

Въпреки това си струва да се спомене, че има няколко съобщения за нарушена чернодробна функция при анестезиолози, които са били хронично изложени на следи от концентрации на фторотан, последвани от нормализиране след спиране на лекарството.

Биотрансформация на летливи анестетици: До средата на 60-те години се смяташе, че летливите анестетици практически не се метаболизират в човешкото тяло. При по-внимателно разглеждане на този въпрос обаче се оказа, че това не е така, което изигра важна роля при решаването на въпроса за токсичността на анестетиците.

Таблица 3: Степента на биотрансформация на летливите анестетици в човешкото тяло

Скорост на метаболизма на анестетика (%)
Метоксифлуран 75
Хлороформ 50
Флуоротан 25
Етер 6.0
Енфлуран 3.0
Изофлуран 0,2

Всички съвременни анестетици са химически или халогенирани въглеводороди (халотан), или халогенирани етери (изофлуран, енфлуран). Най-стабилната химическа връзка е въглерод-халотан, следвана в низходящ ред от връзките въглерод-хлор, въглерод-бром, въглерод-йод. Допълнителна стабилност на молекулата се осигурява от наличието на 2 или повече халогенни атома, свързани към един и същ въглероден атом. Например трифлуорометиловите групи в молекулите на халотан, изофлуран, севофлуран са много стабилни и изискват значителна външна енергия за тяхното унищожаване. В същото време конфигурацията на един или два хлорни атома, свързани с въглерода, лесно се подлага на ензимно дехалогениране (трихлоретилен, метоксифлуран).

Биотрансформацията на летливи анестетици може да доведе до появата в тялото на токсични метаболити и междинни продукти, които могат да доведат до увреждане на черния дроб и бъбреците. Например, метаболизмът на метоксифлуран води до освобождаване на големи количества флуорни йони. При употребата на това лекарство се отбелязва появата като усложнение на полиурична бъбречна недостатъчност. Това усложнение е свързано с висока (повече от 40 - 50 nmol / l) концентрация на флуорни йони.

Пътищата на биотрансформация на летливите анестетици зависят до известна степен от наличието на кислород в чернодробните тъкани. Основният ензим, свързан с метаболизма на анестетиците, е системата цитохром Р-450, която осигурява окислителния метаболизъм на много лекарства. Съществува обаче алтернативен (редуктивен) метаболитен път, който води до образуването на напълно различни метаболити. По този начин, при нормални условия, практически не се получава дефлуориране на халотан; при условия на чернодробна хипоксия в резултат на метаболизма се появява доста значително количество флуорни йони.

Ако анестетикът се метаболизира до потенциално токсични продукти, тогава индукцията на чернодробни ензими може значително да засили този процес. Например, доказано е, че фенобарбиталът, стандартен ензимен индуктор, значително подобрява биотрансформацията на метоксифлуран. Съответно ензимните инхибитори имат обратен ефект. По-съвременните анестетици (енфлуран, изофлуран, севофлуран, десфлуран) се метаболизират в малки количества, така че промените в активността на чернодробните ензими не оказват значително влияние върху тяхната биотрансформация. По този начин рискът от неблагоприятни и токсични реакции, свързани с метаболитите на летливите анестетици, е значително намален с използването на нови лекарства.

Хепатотоксичност на летливите анестетици: едно от първите съобщения за следоперативна жълтеница и смърт на пациент след употреба на халотан се появява през 1958 г. С течение на времето са описани доста значителен брой случаи на чернодробна дисфункция, свързана с анестезия с флуоротан. За изясняване на въпроса са проведени редица изследвания, най-голямото и значимо от които е Националното изследване на флуоротан в САЩ през 1963 г. Това проучване тества данни от няколко десетки хиляди анестезии с халотан в редица големи американски хирургични центрове. Крайният резултат от проучването е заключението, че халотанът е безопасен анестетик, въпреки че са идентифицирани рискови фактори, свързани с развитието на чернодробна дисфункция, които са по-вероятни при многократна анестезия, при пациенти на средна и по-висока възраст, със затлъстяване, по-често при пациентки.

От клинична гледна точка чернодробната дисфункция се проявява по два начина. Най-честата реакция, наблюдавана при 8-40% от пациентите 1-3 дни след анестезия с халотан, е преходно повишаване на нивото на амитрансферазите при пълна липса на клинични симптоми.

Вторият тип реакции се проявява под формата на хепатонекроза. Обикновено тази реакция се проявява 5 дни след анестезията и е придружена от рязко повишаване на активността на аминотрансферазата. Продължителността на анестезията не играе голяма роля; са описани фатални реакции след кратки операции. За щастие реакциите от този тип са редки, средната честота варира в зависимост от цитирания източник, но общото мнение е 1: 35 000, тоест една реакция на 35 000 анестезии. Смъртността при това усложнение варира от 50 до 80%.

Предприети са огромен брой изследвания, за да се обясни механизмът на подобни реакции. Приетият в момента модел е имунологичният. Един от метаболитите на халотан, трифлуороацетат, се свързва с мембранните протеини на чернодробните клетки, включително цитохром Р-450. Тази комбинация от протеин и трифлуороацетат при редица пациенти предизвиква производството на антитела срещу чернодробните протеини, което води до неговата последваща некроза. На практика беше възможно да се докаже наличието на антитела при 70% от пациентите с чернодробна некроза в резултат на употребата на халотан. Защо подобна реакция възниква при тези пациенти, остава неясно до момента. Известно време имаше популярна хипотеза, свързваща некрозата на черния дроб с излишък от флуорни йони. Въпреки това, с въвеждането на севофлуран в практиката, чийто метаболизъм може да доведе до повишаване на концентрацията на флуорни йони над приетите стандарти за безопасност и липсата на аномалии от страна на чернодробните тестове, тази хипотеза е сериозно поставена под въпрос.

През 1986 г. Комитетът по безопасност на лекарствата издаде насоки, изискващи употребата на халотан на интервали от поне 3 месеца. В допълнение, наличието на анамнеза за необяснима жълтеница и хипертермия след употребата на халотан е противопоказание за употребата му. Честно казано, трябва да се отбележи, че ако хепатотоксичността на халотана наистина се осъществява чрез имунологични механизми, тогава самата концепция за безопасен интервал губи всякакъв смисъл.

Хепатотоксични реакции са описани за други летливи анестетици, въпреки че тяхната честота прогресивно намалява с употребата на по-нови лекарства. Например за енфлуран честотата на реакциите се оценява като 1: 200 000, а за изофлуран дори по-рядко - досега са описани само няколко случая. Въпреки това, важен фактор за хепатотоксичността на летливите анестетици е количеството на метаболизирания агент. Съответно, колкото по-ниска е степента на метаболизъм, толкова по-висока е степента на безопасност на упойката.

Завършвайки този раздел, трябва да се каже, че през последното време са настъпили големи промени в арсенала от летливи анестетици, което позволява да се избегнат сериозни токсични реакции. Това обаче не означава, че новите летливи анестетици са абсолютно безопасни. Публикувани са случаи на токсични реакции към изофлуран, десфлуран. Тези реакции са чисто изолирани по природа, но те са описани.

Характеристики на отделните лекарства

Флуоротан(2-бромо-2-хлоро-1.1.1-трифлуороетан) е един от няколкото халогенирани анестетици, синтезирани между 1950 и 1955 г. В момента фторотанът е очевидно един от най-широко използваните анестетици в световен мащаб, въпреки че през последното десетилетие употребата му е сериозно намалена в развитите страни поради проблема с хепатотоксичността и появата на нови, по-модерни лекарства.

Коефициентът на разпределение кръв/газ за халотан е сравнително малък (2,3), така че времето за въвеждане на анестезия и излизане от нея е доста бързо; дълбочината на анестезията се контролира лесно. Лекарството няма аналгетични свойства; понякога му се приписват "анти-аналгетични" свойства, т.е. когато се използва в ниски концентрации, прагът на болката намалява.

Значително количество халотан се метаболизира (20 - 45%) и се окислява до трифлуорооцетна киселина и хлорни и бромни йони. Последните се екскретират сравнително бавно в урината (особено бромни йони) и могат да бъдат открити в тялото няколко седмици след анестезията и в началото са достатъчни, за да причинят умерена седация (бромни йони).

За разлика от окислителния, редуктивният метаболизъм на флуоротан обикновено присъства в много малки количества, въпреки че именно този път се засилва значително по време на чернодробна хипоксия и води до образуването на флуорни йони и халогенирани двукарбоксилни съединения, наличието на което се свързва с хепатотоксичността на флуоротан.

Флуоротанът не дразни дихателните пътища и не повишава отделянето на слюнка или бронхо-ларингеална секреция. Въпреки това, както всички халоген-съдържащи производни, той причинява обратимо увеличаване на производството на муцин и също така намалява активността на ресничестия епител на бронхите. Използваните в клиничната практика концентрации потискат ларингеалните и фарингеалните рефлекси. Флуоротан също намалява тонуса на мускулите на бронхите чрез комбинация от b-стимулация и директно действие върху мускулите на бронхите (смята се, че това се осъществява чрез калциев антагонизъм), така че е особено показан за пациенти с астма.

Респираторният отговор на хиперкарбия се намалява с 50% при 1 MAC халотан и почти напълно липсва при 2 MAC. Подобен отговор на хипоксия изчезва при 1 MAC. Подобно явление е характерно и за други летливи анестетици - нарушение на хеморегулацията на дихателната система.

Флуоротан има значителен ефект върху сърдечно-съдовата система. Той повишава вагусния тонус, инхибира синоатриалния възел и неговия отговор на симпатикова стимулация, което заедно води до появата на нодален ритъм. Контрактилитетът на миокарда също намалява (с 30% при 1 MAC), което е придружено от намаляване на сърдечния дебит. Трябва да се отбележи, че при продължителна анестезия този показател се възстановява с времето.

Флуоротанът причинява относително малки промени в периферното съдово съпротивление, като го намалява с около 7% при 1,5 MAC. Това намаление се дължи главно на намаляване на съпротивлението в съдовете на кожата, мозъка и вероятно също в коремните органи и мускулите. Механизмът на този ефект не е напълно изяснен. По време на халотанова анестезия нивото на ендогенните катехоламини намалява, което поне частично обяснява наблюдавания ефект. Авторегулацията на органната перфузия изчезва в органи като мозъка. Следователно, по време на анестезия с халотан мозъчният кръвоток зависи пряко от сърдечния дебит, което може да доведе до нежелани последствия при условия на повишено вътречерепно налягане. Например, при 2 MAC има 4-кратно увеличение на вътречерепния кръвен поток с едновременно намаляване на чернодробния кръвен поток с 25%, въпреки че тези цифри зависят от кръвното налягане. В допълнение, халотанът почти напълно инхибира регулирането на церебралния кръвен поток в отговор на промените в парциалното налягане на кръвните газове, особено на въглеродния диоксид.

Флуоротанът намалява коронарния кръвен поток, но също така може да има положителен ефект върху оксигенацията на миокарда, тъй като под въздействието на флуоротан, следнатоварването е значително намалено с относително малка промяна в доставянето на кислород. В допълнение, чувствителността на миокарда към исхемия намалява. Поради това честотата на исхемичните епизоди при използване на халотан е ниска.

Като цяло ефектът на халотана върху сърдечно-съдовата система се проявява чрез понижаване на кръвното налягане. Ефектът зависи от приложената доза, която може да се използва за контролирана хипотония.

При използване на халотан аритмиите са доста чести. Най-честата причина за това е повишената чувствителност на миокарда към катехоламини. Допълнителни фактори се наричат ​​хипокалиемия, хипокалцемия, нарушения на киселинно-алкалния баланс. Феноменът на миокардна сенсибилизация към катехоламини под въздействието на халотан е добре известен. Последните проучвания показват, че стимулирането както на a1, така и на b рецепторите е необходимо за развитието на сенсибилизация. По този начин всички фактори, водещи до повишаване на ендогенната секреция на катехоламини (хипоксия, хиперкарбия, ендотрахеална интубация), могат да причинят развитие на аритмия. Най-често в такива ситуации се появяват камерни бигеминии или мултифокални камерни екстрасистоли, които в тежки случаи могат да се превърнат в камерно мъждене. Особено опасни са инжекциите с лекарства, съдържащи адреналин (местни анестетици). В идеалния случай такива лекарства не трябва да се използват по време на анестезия с халотан. Ако приложението е абсолютно необходимо, тогава трябва да се използва концентрация 1: 100 000 (10 µg / ml), максималната доза не трябва да надвишава 100 µg. Тази доза може да се удвои с 0,5% лидокаин. Използването на вазоконстрикторни пептиди не влияе върху възбудимостта на миокарда и те могат да се използват по време на анестезия с халотан без ограничения.

Аритмиите при използване на халотан обикновено спират сами, когато дразнещият фактор (например хиперкарбия) се елиминира. Специфична терапия е показана само в случаи на аритмии, които застрашават сериозни хемодинамични нарушения. Такива аритмии се коригират добре с помощта на лидокаин или b-блокери.

Флуоротанът, както всички халогенирани анестетици, предизвиква релаксация на гладката мускулатура (съдове, стомашно-чревен тракт, пикочен мехур, матка), както и на скелетната мускулатура.

Флуоротанът засилва ефектите на недеполяризиращите релаксанти по дозозависим начин, макар и не в същата степен като енфлуран и изофлуран.

В допълнение към депресията на централната нервна система и пресинаптичното инхибиране на освобождаването на ацетилхолин, халогенираните анестетици също причиняват десенсибилизация на постсинаптичните рецептори. Клинично това се проявява в намаляване на нуждата от релаксанти, когато се използват заедно с халотан за поддържане на адекватна мускулна релаксация. Ефектът е най-изразен при използване на тубокурарин и панкуроний, малко по-малко - при атракуриум и векуроний.

Обобщавайки всичко по-горе, можем да заключим, че халотанът е мощен летлив анестетик. Влизането в анестезия и излизането от нея става бързо, дълбочината на анестезия се контролира лесно. Лекарството не дразни дихателните пътища, но причинява доста изразена депресия на сърдечно-съдовата система, причинявайки брадикардия, намаляване на сърдечния дебит, което се проявява клинично чрез понижаване на кръвното налягане. Потенцира ефекта на недеполяризиращите мускулни релаксанти и предизвиква релаксация на гладката мускулатура, включително на матката. Най-важните недостатъци на халотана са способността му да предизвиква сенсибилизация на миокарда към катехоламини, както и възможността да причини чернодробно увреждане, въпреки че тежката форма на това усложнение е много рядка.

Енфлуран(2-хлоро, 1,1,2-трифлуороетил дифлуорометилов етер) се използва много широко в САЩ и развитите европейски страни през последните 20 години, като постепенно замества халотана поради заплахата от хепатотоксичността на последния. Това е летлива бистра течност с доста приятна миризма. Запалим само при концентрации над 5,7%. Енфлуран има нисък коефициент на разпределение кръв/газ (1,8), така че влизането и излизането от анестезия се контролира лесно. Enflurane е малко по-слаб от халотана по отношение на анестетична сила, така че концентрации до 5% се използват за индукционна анестезия и 1-2% за поддържаща анестезия. Когато се използва в малки концентрации, той има аналгетични свойства, поради което се използва за превръзки и едно време е бил използван за анестезия на раждане. Тази последна употреба обаче не е широко използвана поради необходимостта от дългосрочна употреба, която обикновено е придружена от прекомерна седация.

За разлика от халотана, енфлуранът се метаболизира в тялото в относително малки количества, така че повече от 90% от лекарството се екскретира непроменено. Основният метаболитен път е окисление до въглероден диоксид, дифлуорометоксидифлуороацетилова киселина, флуорни и хлорни йони. Ензимните индуктори и инхибитори практически нямат ефект върху скоростта на метаболизма на енфлуран в черния дроб. Токсичните реакции и реакциите на свръхчувствителност с увреждане на черния дроб са много редки и дори след продължителна анестезия с енфлуран се отбелязват само много леки промени в чернодробната функция, които скоро се нормализират.

Флуоридните йони, на които се приписва нефротоксична роля, не играят съществена роля при използване на енфлуран, тъй като нивото им се повишава леко, въпреки че такова увеличение може да продължи дълго време - 24-48 часа.

Енфлуран не дразни дихателните пътища и предизвиква известна бронходилатация, въпреки че е по-нисък от халотана в това отношение. По време на спонтанна вентилация енфлуран предизвиква учестяване на дишането с намаляване на дихателния обем. В този случай има инхибиране на респираторния отговор към промените в PaCO2 в по-голяма степен, отколкото при употребата на халотан, което прави енфлуран най-мощният респираторен депресант от всички летливи анестетици.

Респираторният отговор на хипоксия и белодробна хипоксична вазоконстрикция се потискат по дозозависим начин с енфлуран до приблизително същата степен, както с други летливи анестетици.

Enfluran причинява намаляване на всички параметри на сърдечно-съдовата система. Този ефект е по-изразен, отколкото при халотан, с изключение на най-повърхностните нива на анестезия (0,5 MAC). Освен това, еквивалентна промяна в инхалираната концентрация на енфлуран причинява най-голямо потискане на сърдечно-съдовата система, отколкото при всеки друг летлив анестетик. Следователно прагът на безопасност на енфлуран е по-нисък от този на други подобни лекарства. По време на повърхностна анестезия (0,5 MAC) ударният обем и сърдечният дебит не се променят; намаляването на кръвното налягане се дължи на известно намаляване на периферното съдово съпротивление. При по-високи концентрации енфлуран значително намалява сърдечния дебит; при концентрация над 1,5 MAC, сърдечният дебит намалява до 50% от първоначалното ниво. Отрицателният инотропен ефект може да се засили при едновременната употреба на b-блокери и блокери на калциевите канали.

Сърдечната честота не се променя при 0,5 MAC, но с повишаване на концентрацията се отбелязва нейното увеличение, което до известна степен намалява ефекта от намаляване на сърдечния дебит. Периферното съдово съпротивление се намалява с 25% независимо от дълбочината на анестезията, което, съчетано с намаляване на сърдечния дебит, води до по-изразена хипотония, отколкото при халотан.

Коронарният кръвен поток по време на употребата на енфлуран или не се променя, или леко се увеличава.

Всички халогенирани анестетици имат потенциала да причинят сърдечни аритмии чрез сенсибилизиране на миокарда към адреналин. По време на анестезията с енфлуран се намалява секрецията на биологично активни амини, така че от тази гледна точка енфлуранът е за предпочитане пред халотана. За разлика от халотана, енфлуран причинява много малка промяна във времето на провеждане на AV възела, освен в ситуации, при които се използват едновременно блокери на калциевите канали, когато времето на провеждане е удължено. Клинично това явление може да се изрази под формата на аритмии, особено нодални. На практика обаче аритмиите с енфлуран са редки, дори когато се използва тъканна инфилтрация с локални анестетици, съдържащи епинефрин. Следователно енфлуранът е за предпочитане пред халотана в ситуации, които застрашават развитието на аритмии.

Концентрация на енфлуран от 0,5 MAC нарушава авторегулацията на мозъчния кръвоток, а повишаването до 1 MAC го елиминира напълно, така че мозъчният кръвоток зависи пряко от колебанията на кръвното налягане. Тези промени се потенцират от хиперкарбия и се инхибират от хипокарбия. Съответно, енфлуран повишава вътречерепното налягане при TBI, намалявайки възможността за неговото регулиране. Енфлуран не се използва в неврохирургията.

Употребата на високи (до 3%) концентрации на енфлуран причинява промени в ЕЕГ, особено при хипокарбия (например по време на хипервентилация), което показва наличието на фокална конвулсивна активност, наблюдавана по време на епилептични припадъци. Такава анормална активност на ЕЕГ може да бъде намалена или напълно спряна чрез намаляване на концентрацията на енфлуран и възстановяване на нормалното PaCO2. Въпреки това, такива ЕЕГ нарушения могат да продължат доста дълго време (до 30 дни) след анестезията. Въпреки че подобни промени рядко се свързват с някакви периферни прояви, не се препоръчва употребата на енфлуран при пациенти с епилепсия или други конвулсивни синдроми.

Подобно на други халогенирани анестетици, енфлуран има индиректни мускулно-релаксиращи свойства, засилвайки ефекта на недеполяризиращите мускулни релаксанти. Съответно се препоръчва да се намали дозата на последния, когато се използват високи концентрации на енфлуран.

Подобно на халотана, енфлуранът причинява отпускане на мускулите на матката приблизително в същата степен.

В обобщение, енфлуран е инхалационен анестетик с характеристики, общи за всички халогенирани анестетици. В сравнение с халотана, той е около 2 пъти по-слаб, въпреки че времето за индукция на анестезия за двете лекарства не се различава значително. Енфлуран не сенсибилизира миокарда към адреналин и следователно причинява много по-малко аритмии от халотана. Енфлуран има по-изразени мускулни релаксиращи свойства от халотана. Лекарството може да причини епилептиформни промени в ЕЕГ и не се препоръчва за употреба при пациенти с епилепсия. Енфлуран се метаболизира сравнително малко и практически не причинява нарушения на функциите на черния дроб и бъбреците.

Изофлуран- 1-хлор, 2.2.2 трифлуороетил дифлуорометил етер - е изомер на енфлурана, но се различава от него по редица качества. Именно тези различия са направили изофлуран най-често използваният анестетик в развитите страни.

Изофлуранът не се разлага в присъствието на светлина и не изисква консервант за съхранение. Той е незапалим при клинично използвани концентрации и е много стабилен, когато се използва с абсорбент.

Съотношението на разпределение газ/кръв е ниско, така че влизането и излизането от анестезията е бързо и нивото на анестезията се контролира лесно. По отношение на анестезиращата сила изофлуранът заема междинна позиция между халотан и енфлуран (МАК - 1,2). За индукционна анестезия се използват концентрации до 4%, за поддържане, като правило, 1 - 1,5%. Подобно на енфлуран, изофлуран има аналгетични свойства, когато се използва в малки (до 0,5 MAC) концентрации.

От всички широко използвани летливи анестетици изофлуранът се метаболизира най-малко (0,2%), т.е. почти цялото лекарство се екскретира от тялото непроменено. Основният метаболит на изофлуран е трифлуороацетилова киселина, флуорни йони и малко количество органофлуорни съединения, нито едно от които не е свързано с токсични реакции. Нивото на флуорните йони се повишава много леко и това увеличение бързо се връща към нормалното след анестезия; няма съобщения за нарушена бъбречна функция при употребата на изофлуран.

Изофлуранът дразни горните дихателни пътища, но не предизвиква бронхоконстрикция. Броят на усложненията при употребата му не надвишава този на халотана. Бронходилататиращият ефект е слаб, въпреки че в последно време този постулат беше сериозно поставен под въпрос, тъй като беше установено, че изофлуран е поне толкова ефективен при лечение на астматичен статус, колкото халотан.

Изофлуран причинява дозозависима респираторна депресия по време на спонтанна вентилация. Степента на инхибиране е междинна между тази на халотан и енфлуран. Депресията на белодробната хипоксична висока констрикция се изразява по същия начин, както при халотан. Основната разлика между изофлуран, фторотан и енфлуран е техният ефект върху сърдечно-съдовата система. Всички летливи анестетици причиняват намаляване на ударния обем и сърдечния дебит. Намаляването на сърдечния дебит може да се компенсира до известна степен чрез увеличаване на сърдечната честота. Анестетичната концентрация на изофлуран (1,0 - 1,5 MAC) причинява относително малко намаление на ударния обем (10 - 20%) и сърдечния дебит се променя относително малко. В същото време има леко увеличение на сърдечната честота; освен това изофлуранът има малък ефект върху барорецепторната система.

Изофлуран не предизвиква сърдечни аритмии и дори по-малко от енфлуран повишава чувствителността на миокарда към катехоламини. Все пак трябва да се отбележи, че индукционната анестезия с тиопентал почти наполовина намалява прага на аритмия за всички анестетици. Времето на провеждане на импулса през атриовентрикуларния възел не се променя при употребата на изофлуран, с изключение на случаите на съвместна употреба на блокери на калциевите канали.

Характерна особеност на ефекта на изофлуран върху сърдечно-съдовата система е неговият мощен вазодилатиращ ефект, особено изразен при използване на високи концентрации. Когато се използва, се увеличава кръвообращението на черния дроб и миокарда, което подобрява оксигенацията на тези органи.

Вазодилатация на мозъчните съдове под въздействието на изофлуран възниква при концентрации над 1 MAC. Преди тази прагова концентрация кръвният поток не се променя и няма повишаване на вътречерепното налягане, което е много важно в невроанестезиологията. Освен това изофлуран в тази концентрация не повлиява авторегулацията на мозъчния кръвоток, като по този начин оставя място за регулирането му в зависимост от нивото на PaCO2. тези свойства правят изофлуран лекарството на избор в невроанестезиологията.

Безопасността на изофлуран при пациенти с коронарна артериална болест е поставена под въпрос от доста време. Смята се, че изразените вазодилататорни свойства на лекарството при пациенти с коронарна артериална болест могат да доведат до развитие на синдром на кражба, което допълнително ще влоши кръвоснабдяването на засегнатите области на миокарда. Въпреки това, резултатите от скорошно проучване, проведено върху група пациенти, анестезирани за присаждане на коронарен артериален байпас, показват, че нито броят на исхемичните епизоди, нито ходът на непосредствения следоперативен период се различават, когато се използват и трите летливи анестетика. Сега изофлуранът се използва доста широко в сърдечната хирургия. Трябва да се помни, че има редица фактори, които влияят на коронарния кръвен поток. Хипотонията, особено в комбинация с тахикардия, може значително да наруши кръвоснабдяването на миокарда. Теоретично такива състояния са по-вероятни при употребата на изофлуран, мощен вазодилататор. Следователно, когато се използва при пациенти с тежка или нестабилна коронарна артериална болест, се препоръчва използването на максимално наблюдение.

Има мнение, че изофлуран и халотан могат дори да бъдат полезни при синдрома на "петрифицирания" миокард. Това състояние се характеризира с временно (часове - дни) нарушение на контрактилните свойства на миокарда, включително неговата релаксация след систола, съчетано с потискане на биохимичните процеси в миофибрилите в резултат на краткотрайна оклузия на коронарната артерия. Доказано е, че изофлуран и халотан ускоряват възстановяването на нормалния контрактилитет на миокарда.

От теоретична гледна точка съществува сериозен потенциал за взаимодействие между халогенирани летливи анестетици и антагонисти на калциевите канали, главно по отношение на ефектите им върху сърдечно-съдовата система. Има много прилики в механизма на действие на двете групи лекарства: халотан и енфлуран имат антикалциева активност по отношение на миокарда, наподобяваща верапамил и дилтиазем; изофлуран засяга главно вътреклетъчния калциев метаболизъм, подобно на нифедипин и накардипин. При едновременната употреба на летливи анестетици и антагонисти на калциевите канали трябва да се има предвид рискът от развитие на сериозна хипотония в резултат на инхибиране на контрактилитета на миокарда, сърдечни аритмии и вазодилатация. Ситуацията може допълнително да се влоши от едновременната употреба на b-блокери. Коригирането на хипотонията в резултат на това взаимодействие може да бъде много проблематично. Използването на катехоламини не дава желания ефект, тъй като вътреклетъчният прием на калций е практически блокиран. Въвеждането на калций има само краткосрочен ефект. По-обещаващо беше използването на глюкагон и инхибитори на фосфодиестераза.

За разлика от енфлуран, изофлуранът причинява потискане на ЕЕГ активността в мозъка, без да причинява конвулсивни промени.

Изофлуранът е по-малко активен от халотана за потенциране на действието на недеполяризиращите мускулни релаксанти.

Контрактилитетът на матката под въздействието на изофлуран се инхибира в същата степен, както при действието на халотан. Въпреки това, ниските концентрации на изофлуран (приблизително 1-1,2%) не оказват влияние върху загубата на кръв по време на цезарово сечение, така че това лекарство се използва широко в акушерството.

В обобщение, изофлуранът се различава по много начини от халотан и енфлуран. Въпреки че намалява кръвното налягане, това се дължи главно на вазодилатация, докато фторотан и енфлуран причиняват значително намаляване на сърдечния дебит.

От биохимична гледна точка изофлуранът е много стабилен, само минимално количество претърпява биотрансформация.

По отношение на ефекта си върху мозъчния кръвоток, изофлуран значително превъзхожда фторотан и енфлуран като лекарство за невроанестезия, тъй като не увеличава церебралния кръвоток, не нарушава неговата авторегулация и не повлиява значително вътречерепното налягане.

Горните свойства доведоха до факта, че изофлуранът на практика измести халотана и енфлурана от арсенала на анестезиолозите в развитите страни.

Нови летливи анестетици

С такъв на пръв поглед достатъчен арсенал от средства за анестезия в началото на 90-те години на пазара се появиха още две лекарства, представляващи ново поколение летливи анестетици. Те включват севофлуран и десфлуран. Появата им е продиктувана от новите изисквания към анестезията - по-висока безопасност за пациента, по-бързо влизане и излизане от анестезия, по-голяма степен на контрол върху нивото на анестезия, по-бързо и пълно събуждане след спиране на подаването на летлив анестетик.

Севофлуране синтезиран за първи път през 1969 г. по време на изследване на свойствата на халогенирани съединения в Съединените щати. В същото време бяха отбелязани анестетичните свойства на това съединение. Първите експерименти с хора са проведени през 1981 г. в Маями. Поради редица причини севофлуранът се използва най-широко в Япония, където се използва широко от 1991 г.

Точката на кипене на севофлуран се намира при около 58,5 ° C, налягането на наситените пари при 20 ° C е 21,33 kPa. От тази гледна точка характеристиките на лекарството са повече или по-малко подобни на тези на други летливи анестетици. По принцип това означава, че за дозиране на севофлуран може да се използва изпарител с конвенционален дизайн.

Коефициентът на разпределение кръв/газ за севофлуран е 0,60, което е много по-ниско от другите летливи анестетици, доближавайки се до стойностите, получени за азотен оксид (0,42) и десфлуран (0,46). Тази ниска стойност на коефициента на разпределение предполага, че скоростта на абсорбция на анестетика от веригата и отделянето му от тялото трябва да бъде висока.

Тъй като цената на севофлуран е доста висока, използването му, поради чисто икономически причини, трябва да бъде възможно най-икономично. Такива условия се осигуряват при използване на анестезия с нисък поток в затворена верига, чийто важен компонент е адсорберът. Оттук и проблемът с клиничната стабилност на севофлуран, когато се използва с абсорбер. Вече е съвсем ясно, че когато лекарството се използва в затворена верига, част от него се разлага. Общото правило за всички анестетици е, че тяхната стабилност намалява с повишаване на температурата. За всички летливи анестетици степента на стабилност при използване на адсорбер е следната: десфлуран > изофлуран > фторотан > севофлуран.

Севофлуран се разгражда от адсорбера с повишаване на температурата и особено в присъствието на калиев хидроксид. Един от продуктите на това разлагане е така нареченото съединение (или компонент) А, което при експеримент с плъхове причинява увреждане на бъбреците до развитие на остра бъбречна недостатъчност. Естествено, подобни данни предизвикаха тревога сред клиницистите. Допълнителни проучвания показват, че токсичното увреждане на бъбреците при плъхове не се причинява от самото съединение А, а от продуктите на неговия метаболизъм, когато се разцепват от ензими, специфични за тубуларния епител на плъх. Само по себе си съединение А не е токсично за хората, което е напълно потвърдено от дългогодишния опит с използването на това лекарство в Япония (няколко милиона анестезии), при които не е имало бъбречни дисфункции, свързани със севофлуран.

Анестетичната сила на севофлуран е ниска в сравнение с халотана - MAC е 2,0.

Ефектът на лекарството върху сърдечно-съдовата и дихателната система е сравним с ефектите на други летливи анестетици. Има дозозависима респираторна депресия, която се проявява с повишаване на PaCO2. респираторният отговор на хипоксия и хиперкарбия се инхибира. Дихателната честота обикновено се увеличава с намаляването на дихателния обем.

Ефектът на севофлуран върху сърдечно-съдовата система е подобен на този на изофлуран; севофлуран също не сенсибилизира миокарда към катехоламини. Експериментите с доброволци показват намаляване на кръвното налягане под въздействието на севофлуран, докато диастолното налягане намалява повече от систолното. Сърдечната честота остава практически непроменена. По-нататъшно проучване на лекарството показа, че севофлуран се различава от изофлуран по това, че причинява по-малко увеличение на сърдечната честота при 1,2 MAC.

Не може да се каже, че севофлуранът е много стабилно съединение. Част от него се разлага при взаимодействие с адсорбента (виж по-горе); доста голяма част претърпява биотрансформация от тялото - според различни източници от 2 до 6%. Един от неговите метаболити е неорганичният флуорен йон, чието увеличение в клинични условия не достига 50 nmol / l (изчислен токсичен праг). Интересно е, че в експеримента с много продължителна анестезия със севвофлуран са получени и по-високи стойности на нивото на флуор, което обаче не е придружено от нарушена бъбречна функция, което поставя под въпрос цялата хипотеза за флуорозависима ренопатия .

Резултатите от ранните проучвания на севофлуран показват известна тенденция към хепатотоксичност, по-късно се оказва, че известно намаляване на чернодробната функция се дължи главно на намаляване на чернодробния кръвен поток, а не на свойствата на лекарството.

Така до края на 90-те години арсеналът на анестезиолога беше попълнен с нова, доста скъпа упойка. Неговите недостатъци включват нестабилност, когато се използва в затворена верига, доста високо ниво на метаболизъм с образуването на потенциално токсични продукти. Трябва да се подчертае, че въпросът за токсичността на севофлуран вече е практически приключен - въпреки теоретично възможните ефекти, в действителност не са описани токсични реакции.

Причината за въвеждането (и масовата популярност въпреки високата цена) на севофлуран в клиничната практика са неговите предимства пред други лекарства. Те включват доста приятната му миризма и липсата на дразнене на дихателните пътища. Ниското съотношение на разпределение кръв/газ означава, че влизането и излизането от анестезията е бързо. Тези две качества сами по себе си правят севофлуран много подходящ за употреба в педиатрията, където избягва болезнените инжекции. Употребата на високи (8%) концентрации причинява загуба на съзнание при деца в рамките на 60 секунди, което е доста сравнимо по време с интравенозното приложение на пропофол. Инхалационната индукционна анестезия може успешно да се използва при възрастни.

Севофлуран ви позволява да контролирате дълбочината на анестезията много лесно и бързо, което прави анестезията по-управляема и следователно по-безопасна. Сърдечно-съдовият и респираторният профил на севофлуран е подобен на този на изофлуран. Бързото начало на събуждане с по-малката анестетична опашка осигурява ясни предимства в амбулаторната анестезиология. Безопасността на лекарството в момента не е под съмнение, тъй като не са описани токсични реакции, свързани с употребата му.

Десфлуране синтезиран и в САЩ като част от вече споменатата програма, довела до появата на енфлуран, изофлуран и малко по-късно - севофлуран.

Въпреки че първоначално беше отбелязано, че десфлуран има анестетични свойства, изследването му беше отложено до края на 80-те години поради редица причини. На първо място, сериозните трудности с неговия синтез направиха цената на това лекарство доста висока за клинична употреба, когато се използват сравнително евтини алтернативни лекарства за анестезия. В допълнение, налягането на наситените пари на десфлуран е 88,53 kPa при 20°C (атмосферното налягане е 101,3 kPa). На практика това означава, че десфлуранът при стайна температура се изпарява изключително бързо, до точката, в която ако се разлее по невнимание, се изпарява със светкавична скорост със звук, подобен на памук. Точката на кипене на лекарството е 23,5 ° C, т.е. много близо до стайната температура. Комбинацията от такава ниска точка на кипене с много високо налягане на парите налага изцяло нов дизайн на изпарителя.

В края на 80-те и началото на 90-те години под ръководството на професор Джоунс е завършено клиничното изследване на десфлуран и по-важното е създаването на специален изпарител.

Факторът, който ни накара да се върнем към едно доста дълго синтезирано лекарство, бяха неговите физикохимични свойства, които обещаваха редица положителни анестетични свойства. Десфлуранът е флуорно производно на метил етилов етер, той е халогениран само с флуор, което означава, че молекулата е много стабилна. Анестетичната сила на десфлуран е ниска, MAC е 6%. Един от най-важните фактори, които привличат вниманието на изследователите, е много ниският коефициент на разпределение кръв/газ от 0,42, който е дори по-нисък от коефициента на азотен оксид. Както при севофлуран, тази ниска стойност предполага много бърза абсорбция на лекарството от белите дробове, с подобно бързо последващо елиминиране.

Въпреки че MAC на десфлуран е доста висока, неговата анестетична сила е достатъчна за употреба при високи (до 80%) концентрации на кислород.

Понастоящем десфлуранът се счита за най-устойчивият от използваните летливи анестетици при взаимодействие с адсорбент. Това е важно, тъй като поради високата си цена десфлуранът се използва изключително за анестезия с нисък поток в затворена верига.

Ефектът на лекарството върху сърдечно-съдовата система е подобен на други летливи анестетици, особено изофлуран. Има дозозависимо понижение на кръвното налягане, докато миокардът не е сенсибилизиран към катехоламини.

Десфлуран също така причинява дозозависимо намаляване на церебралната васкуларна резистентност с много слабо увеличение на церебралния кръвен поток (и следователно на вътречерепното налягане). В концентрации до 1,5 MAC. В същото време активността на ЕЕГ намалява, както при употребата на изофлуран.

Както вече споменахме, десфлуранът е изключително стабилна молекула. Например, когато се използва десфлуран 1 MAC/час, нивото на плазмените флуоридни йони не надвишава стойностите, получени една седмица след прекратяване на анестезията. Количеството на лекарството, подложено на биотрансформация, е 0,02%. Ензимните индуктори и инхибитори не повлияват метаболизма на десфлуран. В експеримента, дори след много продължителна употреба на десфлуран. Подобни резултати са получени при многократна и многократна анестезия.

Desflurane има доста неприятна миризма и предизвиква дразнене на дихателните пътища (кашлица, задържане на дъха). При въвеждане в инхалационна анестезия с десфлуран 60% от пациентите развиват кашлица и ларингоспазъм. Трябва да се отбележи, че бронхоспазъм не е отбелязан във всеки случай. Всъщност лекарството не се използва за инхалационна индукционна анестезия. Дразненето на горните дихателни пътища води до друг нежелан ефект: при малък брой пациенти (1 - 2%) рязката промяна в инхалираната концентрация на десфлуран с повече от 1 MAC (т.е. 6%) предизвиква стимулация на симпатиковата нервна система. система в резултат на стимулация на горните дихателни пътища. Клинично това се проявява под формата на тахикардия, повишено кръвно налягане. Въпреки че такъв епизод обикновено е краткотраен (до 3-5 минути), въпреки това при пациенти с нарушения на сърдечно-съдовата система дори такъв краткотраен епизод може да доведе до нежелани последствия. Следователно, въпреки че десфлуран не е противопоказан при пациенти с коронарна артериална болест, все пак се препоръчва да се използва в такива случаи с повишено внимание.

Литература

1. Burnell R. et al. „Биоразграждане и органна токсичност на нови летливи анестетици“ Current Opinion in Anaesthesiology, 1993, 6:644-647
2. Kharash ED "Биотрансформация на севофлуран" Анестезия - Аналгезия 1995, декември 81 (6 suppl) s27 - 38
3. Kazuyuki I et al "Фармакокинетика и фармакодинамика на нови летливи анестетици" Current Opinion in Anaesthesiology 1993, 6:639-643
4. Ewart I.A. et al. "Летливи анестетици: последните разработки" Current Anesthesia and Critical Care, 1991, 2, 243 - 250
5. Young C.J. "Инхалационни анестетици: десфлуран и севофлуран" J. Clin. Анест. 1995, 7 ноември (7), 564-577
6. Калви Н.Т., Уилямс Н.Е. „Принципи и практика на фармакологията за анестезиолози“ Blackwell Scientific Publications, 1991 г.
7. Милър Р.Д. "Анестезия", Чърчил Ливингстън, 1990 г

Инхалационни анестетицив по-голямата си част те се извеждат непроменени, т.е. тяхното елиминиране зависи преди всичко от величината на алвеоларната вентилация. Вещество с висока кръвна разтворимост поради по-малка разлика в парциалното налягане се екскретира по-бавно от белите дробове, отколкото вещества с ниска разтворимост.

Важно е също, че с увеличаване продължителностанестезия, отстраняването на упойката и следователно събуждането на пациента се забавя, тъй като големи количества от анестетика трябва да бъдат мобилизирани от тъканните депа. Метаболизирането в черния дроб (биотрансформация) играе второстепенна роля в елиминирането на инхалаторните анестетици (без да се брои халотан).

Минимална алвеоларна концентрация на анестетика

Минимална алвеоларна концентрация(MAC) характеризира мярка за зависимия от дозата ефект на инхалационен анестетик. MAK5o се разбира като концентрация (при достигане на равновесно състояние!), при която при 50% от пациентите кожен разрез не предизвиква защитна реакция. Той също така позволява грубо сравнение на ефикасността на различни анестетици (относителна клинична ефикасност).

Продължителност анестезия, размерите и телесното тегло на пациента не оказват влияние върху стойността на MAC. MAC обаче се влияе значително от температурата: с понижаване на телесната температура консумацията на анестетик намалява, докато на фона на треска количеството инхалационен анестетик, необходимо за постигане на желаното ниво на анестезия, се увеличава. Възрастта на пациента също играе важна роля.

MAC стойностнай-голяма при кърмачета на възраст от 1 до 6 месеца, с увеличаване на възрастта тя постепенно намалява. Хроничната злоупотреба с алкохол увеличава нуждата от инхалаторни анестетици, докато намалява при остра алкохолна интоксикация. В края на бременността са необходими по-малко инхалационни анестетици за анестезия.

Невротропни лекарства, като хипнотици и опиоидни аналгетици, както и α2-адренергични агонисти, също намаляват необходимостта от инхалационни анестетици.
Клинично значение на инхалаторната анестезия

Инхалационна анестезияима няколко предимства пред интравенозната анестезия. Дълбочината на анестезията при използване на инхалационни анестетици е по-лесна за регулиране. Елиминирането на инхалаторния анестетик зависи малко от функцията на черния дроб и бъбреците. В допълнение, потискането на дишането в постоперативния период при използване на инхалационни анестетици е по-рядко.

Недостатъци на инхалационната анестезиявключват по-дълъг период на въвеждане в анестезия и следователно опасен стадий на възбуда и недостатъчно ефективна постоперативна анестезия поради по-бързото елиминиране на инхалаторния анестетик. В допълнение, след „чиста“ или предимно инхалационна анестезия често се отбелязват мускулни тремори, чието преминаване все още не е ясно. Поради отбелязаните недостатъци, инхалационните анестетици в тяхната чиста форма не се използват или се използват в много ограничени случаи (например при деца от първите години от живота).

Екологичният аспект също трябва да се вземе предвид. използване на инхалационни анестетици, известно е, че азотният оксид, както и бромът, хлорът и флуорът, които се отделят от летливите анестетици във въздуха, разрушават озона. Въпреки това, в сравнение с промишленото или битово замърсяване на въздуха с фреони, екологичните последици от употребата на инхалационни анестетици са незначителни и все още не се вземат предвид.

(МАК)е алвеоларната концентрация на инхалационен анестетик, която предотвратява движението на 50% от пациентите в отговор на стандартизиран стимул (напр. кожен разрез). MAC е полезен индикатор, защото отразява парциалното налягане на анестетика в мозъка, позволява сравнение на ефикасността на различни анестетици и осигурява стандарт за експериментални изследвания (Таблица 7-3). Все пак трябва да се помни, че MAC е статистически осреднена стойност и нейната стойност в практическата анестезиология е ограничена, особено на етапи, придружени от бърза промяна в алвеоларната концентрация (например по време на индукция). MAC стойностите на различни анестетици се сумират. Например, смес от 0,5 MAC азотен оксид (53%) и 0,5 MAC халотан (0,37%) причинява депресия на ЦНС, приблизително сравнима с депресията, която възниква при действието на 1 MAC енфлуран (1,7%). За разлика от депресията на ЦНС, степента на депресия на миокарда при различни анестетици с една и съща MAC не е еквивалентна: 0,5 MAC на халотан предизвиква по-изразено инхибиране на помпената функция на сърцето, отколкото 0,5 MAC на азотен оксид.

Ориз. 7-4.Съществува пряка, макар и не строго линейна връзка между силата на анестетика и неговата липидна разтворимост. (От: Lowe H. J., Hagler K. Газова хроматография в биологията и медицината. Чърчил, 1969 г. Възпроизведено с модификации, с разрешение.)

MAC представлява само една точка на кривата доза-отговор, а именно ED 50 (ED 50%, или 50% ефективна доза, е дозата на лекарството, която предизвиква очаквания ефект при 50% от пациентите. - Забележка. пер.). MAC има клинична стойност, ако е известна формата на кривата доза-отговор за анестетика. Като груба оценка, 1,3 MAC от всеки инхалационен анестетик (например за халотан 1,3 X 0,74% = 0,96%) предотвратява движението по време на хирургична стимулация при 95% от пациентите (т.е. 1,3 MAC - приблизителен еквивалент на ED 95%); при 0,3-0,4 MAC настъпва събуждане (MAC на будност).

MAC се променя под въздействието на физиологични pi фармакологични фактори (Таблица 7-4.). MAC практически не зависи от вида на живото същество, неговия йол и продължителността на анестезията.

Азотен оксид

Физични свойства

Азотният оксид (N 2 O, "смеещ се газ") е единственото неорганично съединение на инхалаторните анестетици, използвани в клиничната практика (Таблица 7-3). Азотният оксид е безцветен, почти без мирис, не се възпламенява или експлодира, но поддържа горенето като кислорода. За разлика от всички други инхалационни анестетици при стайна температура и атмосферно налягане, азотният оксид е газ (всички течни инхалационни анестетици се превръщат в парообразно състояние с помощта на изпарители, поради което понякога се наричат ​​изпарителни анестетици. - Забележка. пер.).Под налягане азотният оксид може да се съхранява като течност, тъй като неговата критична температура е над стайната температура (вижте Глава 2). Азотният оксид е сравнително евтин инхалационен анестетик.

Ефект върху тялото

А. Сърдечно-съдова система.Азотният оксид стимулира симпатиковата нервна система, което обяснява ефекта му върху кръвообращението. Макар че инвитроанестетикът причинява миокардна депресия, на практика кръвното налягане, сърдечният дебит и сърдечната честота не се променят или леко се увеличават поради повишаване на концентрацията на катехоламини (Таблица 7-5).

ТАБЛИЦА 7-3. Свойства на съвременните инхалационни анестетици

1 Представените MAC стойности са изчислени за хора на възраст 30-55 години и са изразени като процент от една атмосфера. Когато се използва на голяма надморска височина, трябва да се използва по-висока концентрация на анестетик в инхалираната смес, за да се постигне същото парциално налягане. * Ако MAC > 100%, тогава са необходими хипербарни условия за достигане на 1,0 MAC.

Миокардната депресия може да има клинично значение при коронарна артериална болест и хиповолемия: получената артериална хипотония повишава риска от миокардна исхемия.

Азотният оксид причинява свиване на белодробната артерия, което увеличава белодробното съдово съпротивление (PVR) и води до повишено налягане в дясното предсърдие. Въпреки вазоконстрикцията на кожата, общото периферно съдово съпротивление (OPVR) се променя леко.

ТАБЛИЦА 7-4.Фактори, влияещи върху MAC

Фактори	Въздействие върху MAC	Бележки
температура
Хипотермия	↓
хипертермия	↓	ако >42°С
Възраст
Млад
сенилен	↓
Алкохол
остра интоксикация	↓
хронична консумация
анемия
Хематокрит< 10 %	↓
PaO 2
< 40 мм рт. ст.	↓
PaCO2
> 95 mmHg Изкуство.	↓	Причинява се от понижено рН в CSF
функция на щитовидната жлеза
хипертиреоидизъм	Не влияе
Хипотиреоидизъм	Не влияе
Артериално налягане
BP вж.< 40 мм рт. ст.	↓
електролити
Хиперкалциемия	↓
Хипернатриемия		Поради промяна в състава на CSF
Хипонатриемия	↓
Бременност	↓
лекарства
Местни анестетици	↓	Освен кокаин
Опиоиди	↓
Кетамин	↓
Барбитурати	↓
Бензодиазепини	↓
Верапамил	↓
Литиеви препарати	↓
Симпатиколитици
Метилдопа	↓
Резерпин	↓
Клонидин	↓
Симпатикомиметици
Амфетамин
хронична употреба	↓
остра интоксикация
Кокаин
Ефедрин

Тъй като азотният оксид повишава концентрацията на ендогенни катехоламини, употребата му увеличава риска от аритмии.

Б. Дихателна система.Азотният оксид увеличава дихателната честота (т.е. причинява тахипнея) и намалява дихателния обем в резултат на стимулация на ЦНС и вероятно активиране на белодробни рецептори за разтягане. Крайният ефект е лека промяна в минутния обем на дишане и PaCO 2 в покой. Хипоксичното задвижване, т.е. увеличаването на вентилацията в отговор на артериална хипоксемия, медиирано от периферните хеморецептори в каротидните тела, е значително инхибирано, когато се използва азотен оксид, дори при ниски концентрации. Това може да доведе до сериозни усложнения за пациента в стаята за възстановяване, където не винаги е възможно бързо да се открие хипоксемия.

Б. Централна нервна система.Азотният оксид увеличава церебралния кръвен поток, причинявайки известно повишаване на вътречерепното налягане. Азотният оксид също така увеличава консумацията на кислород от мозъка (CMRO 2). Азотният оксид в концентрация под 1 MAC осигурява адекватно обезболяване в стоматологията и при извършване на леки хирургични интервенции.

D. Нервно-мускулна проводимост.За разлика от други инхалационни анестетици, азотният оксид не предизвиква забележима мускулна релаксация. Обратно, при високи концентрации (когато се използва в хипербарни камери), той причинява ригидност на скелетните мускули. Изглежда, че азотният оксид не причинява злокачествена хипертермия.

Г. Бъбреци.Азотният оксид намалява бъбречния кръвен поток поради повишено съпротивление на бъбречните съдове. Това намалява скоростта на гломерулната филтрация и диурезата.

ТАБЛИЦА 7-5.Клинична фармакология на инхалаторните анестетици

	Азотен оксид	Халотан	Метоксифлуран	Енфлуран	Изофлу-ран	Избягал от грип	Сево-флуран
Сърдечно-съдовата система
Артериално налягане	±	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓
сърдечен ритъм	±	↓				± или
OPSS	±	±	±	↓	↓↓	↓↓	↓
Сърдечен изход 1	±	↓	↓	↓↓	±	± или ↓	↓
Дихателната система
Дихателен обем	↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓
Скорост на дишане
PaCO 2 в покой	±
PaCO 2 под товар
ЦНС
мозъчен кръвоток
Вътречерепно налягане
Метаболитни нужди на мозъка 2		↓	↓	↓	↓↓	↓↓	↓↓
конвулсии	↓	↓	↓		↓	↓	↓
нервно-мускулна проводимост
Недеполяризиращ блок 3
бъбреци
бъбречен кръвоток	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓
Скорост на гломерулна филтрация	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	?	?
Диуреза	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	?	?
Черен дроб
Кръвоток в черния дроб	↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓	↓
Метаболизъм 4 O	,004 %	15-20%	50%	2-5 %	0,2 %	< 0, 1 %	2-3 %

Забележка:

Нараства;

↓ - намаление; ± - без промени; ? - неизвестен. 1 На фона на механична вентилация.

2 Метаболитните нужди на мозъка се повишават, ако енфлуран причинява конвулсии.

Вероятно е анестетиците също да удължат деполяризиращия блок, но този ефект не е клинично значим.

4 Част от упойката, която навлиза в кръвта и се метаболизира.

Д. Черен дроб.Азотният оксид намалява притока на кръв към черния дроб, но в по-малка степен от другите инхалационни анестетици.

Ж. Стомашно-чревен тракт.Някои проучвания показват, че азотният оксид причинява гадене и повръщане в следоперативния период в резултат на активиране на хеморецепторната тригерна зона и центъра за повръщане в продълговатия мозък. За разлика от това, изследванията на други учени не са открили връзка между азотния оксид и повръщането.