Източници и начини за получаване на лекарствени вещества. Етапи на процеса на създаване на ново лекарство
Източници на лекарства могат да бъдат:
Продукти на химичния синтез. В момента повечето лекарства се получават по този начин. Има няколко начина за намиране на лекарства сред продуктите на химическия синтез:
фармакологичен скрининг. да се екран- пресявам). Метод за търсене на вещества с определен тип фармакологична активност сред различни химични съединения, синтезирани от химици по специална поръчка. За първи път фармакологичният скрининг е използван от немския учен Domagk, който работи в химическия концерн IG-FI и търси антимикробни агенти сред съединенията, синтезирани за боядисване на тъкани. Установено е, че едно от тези багрила, червеният стрептоцид, има антимикробен ефект. Ето как са открити сулфатните лекарства. Скринингът е изключително времеемък и скъп процес: за да открие едно лекарство, изследователят трябва да тества няколкостотин или хиляди съединения. И така, Пол Ерлих, в търсене на антисифилитични лекарства, изследва около 1000 органични съединения на арсен и бисмут и само 606-то лекарство, салварсан, се оказа доста ефективно. В момента за скрининг е необходимо да се синтезират поне 10 000 изходни съединения, за да се вярва с по-голяма степен на увереност, че сред тях има едно (!) потенциално ефективно лекарство.
Молекулен дизайн на лекарства. Създаването на сканираща томография и рентгенов дифракционен анализ, развитието на компютърните технологии позволиха да се получат триизмерни изображения на активните центрове на рецепторите и ензимите и да се изберат молекули за тях, чиято конфигурация точно съответства на тяхната форма. Молекулярното инженерство не изисква синтез на хиляди съединения и тяхното тестване. Изследователят веднага създава няколко молекули, идеално подходящи за биологичния субстрат. Въпреки това, по отношение на икономическата си цена, този метод не отстъпва на скрининга. Инхибиторите на невраминидазата, нова група антивирусни лекарства, са получени по метода на молекулярния дизайн.
Възпроизвеждане на хранителни вещества. Така се получават медиаторни агенти - адреналин, норепинефрин, простагландини; средства с активност на хормоните на хипофизата (окситоцин, вазопресин), щитовидната жлеза, надбъбречните жлези.
Целенасочена модификация на молекули с вече известна активност. Например, установено е, че въвеждането на флуорни атоми в молекулите на лекарствата, като правило, повишава тяхната активност. Чрез флуориране на кортизола се създават мощни глюкокортикоидни препарати, чрез флуориране на хинолони се получават най-активните антимикробни агенти - флуорохинолони.
Синтез на фармакологично активни метаболити. При изследване на метаболизма на транквиланта диазепам е установено, че в черния дроб от него се образува вещество с транквилизираща активност оксазепам. В момента оксазепамът се синтезира и произвежда като отделно лекарство.
Случайни находки (метод "прозорливост"). Методът получи името си от приказката на Хорас Уолпол "Трите принцеси от Серендипи". Тези сестри често правеха успешни открития и сами намираха решения на проблемите, без да преднамерено. Пример за "интуитивно" получаване на лекарство е създаването на пеницилин, което до голяма степен се дължи на факта, че А. Флеминг случайно обърна внимание на факта, че микроорганизмите са умрели в плесенясала чаша, забравена в термостата на Коледа. Понякога се правят случайни открития в резултат на грешка. Например, погрешно вярвайки, че антиконвулсивният ефект на фенитоина се дължи на факта, че той е антагонист на фолиевата киселина, служителите на GlaxoWellcome синтезираха ламотрижин, нов антиконвулсант. Оказа се обаче, че, първо, действието на фенитоин не е свързано с фолиевата киселина, и второ, самият ламотрижин не пречи на метаболизма на фолиевата киселина.
Компоненти на растителни суровини. Много растения съдържат вещества с полезни фармакологични свойства, а откриването на нови и нови съединения продължава и до днес. Широко известни примери за лекарства, получени от лекарствени растителни материали, са морфинът, изолиран от опиумен мак ( Papaver сомниферум), атропин, получен от беладона ( Атропа беладона).
Животински тъкани. Някои хормонални препарати се получават от животински тъкани - инсулин от тъканите на панкреаса на свинете, естрогени от урината на жребци, FSH от урина на жени.
Продукти от жизнената дейност на микроорганизмите. Редица антибиотици, лекарства за лечение на атеросклероза от групата на статините се получават от културалната течност на различни гъбички и бактерии.
Минерални суровини. Вазелинът се получава от страничните продукти от рафинирането на нефт, който се използва като основа за мехлем.
Всяко лекарство, преди да бъде използвано в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за изследване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на тази патология, а от друга страна, неговата безопасност. Въвеждането на лекарства е разделено на няколко етапа (виж таблица 1).
Схема 2 показва основните етапи на движение на лекарството в процеса на неговото разработване и изучаване. След приключване на III фаза на клиничните изпитвания, документацията отново се предава на Фармакологичния комитет (обемът на пълното досие може да бъде до 1 милион страници) и се регистрира в Държавния регистър на лекарствата и медицинските изделия в рамките на 1- 2 години. Едва след това фармакологичният концерн има право да започне промишлено производство на лекарствения продукт и разпространението му в аптечната мрежа.
Таблица 1. Кратко описание на основните етапи в разработването на нови лекарства.
|
сцена |
кратко описание на |
|
Предклинични изпитвания (4 години) След приключване материалите се предават за изследване на Фармакологичния комитет, който разрешава провеждането на клиничните изпитвания. |
In vitro изследване и създаване на лекарствено вещество; Изследвания върху животни (поне 2 вида, единият от които не е гризач). Изследователска програма: Фармакологичен профил на лекарството (механизъм на действие, фармакологични ефекти и тяхната селективност); Остра и хронична лекарствена токсичност; Тератогенен ефект (ненаследствени дефекти в потомството); Мутагенно действие (наследствени дефекти в потомството); Канцерогенен ефект (трансформация на туморни клетки). |
|
Клинични изпитвания (8-9 години) Включва 3 фази. След приключване на всяка фаза се извършва преглед на документацията от Фармакологичния комитет. Лекарството може да бъде оттеглено на всеки етап. |
ФАЗА I. БЕЗОПАСНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Фармакокинетиката и зависимостта на ефекта на лекарството от неговата доза са изследвани при малък брой (20-50 души) здрави доброволци. ФАЗА II. ВЪЗДЕЙСТВИЕ ЛИ ВЕЩЕСТВОТО В ТЯЛОТО НА ПАЦИЕНТА? Изпълнява се при ограничен брой пациенти (100-300 души). Определете поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. ФАЗА III. ЕФЕКТИВНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Извършете върху голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на тежест на ефекта, изясняват се нежеланите реакции. |
Схема 2. Основните етапи на изследване и въвеждане на лекарството в медицинската практика.
Въпреки това, успоредно с продажбата на лекарството, фармацевтичният концерн организира IV фаза на клинични изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участници в тази фаза са всички практикуващи лекари, които предписват лекарството и пациентът, който го използва. Ако се установят сериозни недостатъци, лекарството може да бъде оттеглено от загрижеността. Например, след като новото трето поколение флуорохинолон grepafloxacin успешно премина всички етапи на тестване и влезе в продажба, производителят изтегли лекарството за по-малко от година. В постмаркетингови проучвания е установено, че grepafloxacin е причина за фатални аритмии.
При организиране и провеждане на клинични изпитвания трябва да бъдат изпълнени следните изисквания:
Изследването трябва да бъде контролирано – т.е. Успоредно с групата на изследваното лекарство трябва да се набере група, която получава стандартно лекарство за сравнение (положителна контрола) или неактивно лекарство, което имитира на външен вид изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се премахне елементът на самохипнозата при лечението с това лекарство. В зависимост от вида на управлението има:
Обикновено сляпо изследване: пациентът не знае дали приема ново лекарство или контролно лекарство (плацебо).
Двойно-сляпо проучване: както пациентът, така и лекарят, който разпределя лекарствата и оценява ефекта им, не знаят дали пациентът получава ново лекарство или контролно лекарство. С тази информация разполага само ръководителят на изследването.
Тройно сляпо проучване: нито пациентът, нито лекарят и ръководителят на изследването знаят коя група се лекува с новото лекарство и коя с контролните агенти. Информацията за това е на независим наблюдател.
Изследването трябва да бъде рандомизирано – т.е. хомогенна група от пациенти трябва да бъде произволно разделена на експериментални и контролни групи.
Проучването трябва да бъде организирано в съответствие с всички етични норми и принципи, които са изложени в Декларацията от Хелзинки.
Въведение
Въпреки постиженията на съвременната анестезия, търсенето на по-малко опасни лекарства за анестезия продължава, разработването на различни варианти за многокомпонентна селективна анестезия, което може значително да намали тяхната токсичност и отрицателни странични ефекти.
Създаването на нови лекарствени вещества включва 6 етапа:
Създаване на лекарствено вещество чрез компютърна симулация.
Лабораторен синтез.
Биоскрининг и предклинични изпитвания.
Клинични изпитвания.
Промишлено производство.
Напоследък компютърното моделиране все по-уверено навлиза в практиката на технологията за създаване на нови синтетични наркотици. Предварителният компютъризиран скрининг спестява време, материали и усилия при аналоговото търсене на лекарства. За обект на изследване е избран местният анестетик дикаин, който има по-висока степен на токсичност в редица свои аналози, но е незаменим в офталмологичната и оториноларингологичната практика. За намаляване и поддържане или засилване на локалния анестетичен ефект се разработват съставни формулировки, които допълнително съдържат антихистамини, съдържащи аминоблокери, адреналин.
Дикаинът принадлежи към класа на естерите П-аминобензоена киселина (β-диметиламиноетил етер П-бутиламинобензоена киселина хидрохлорид). C-N разстоянието в групата на 2-аминоетанол определя двуточковия контакт на молекулата на дикаин с рецептора чрез дипол-дипол и йонни взаимодействия.
Базирахме модификацията на молекулата на дикаин за създаване на нови анестетици на принципа на въвеждане на химически групи и фрагменти в съществуващия анестезиофор, които засилват взаимодействието на веществото с биорецептора, намаляват токсичността и дават метаболити с положително фармакологично действие.
Въз основа на това предложихме следните варианти на нови молекулни структури:
В бензеновия пръстен е въведена "облагородяваща" карбоксилна група, диметиламино групата е заменена с по-фармакоактивна диетиламино група.
Алифатни н-бутилов радикал се заменя с адреналин фрагмент.
ароматна основа П-аминобензоената киселина се заменя с никотинова киселина.
Бензеновият пръстен е заменен с пиперидинов пръстен, който е характерен за ефективния анестетик промедол.
В тази работа беше извършена компютърна симулация на всички тези структури с помощта на програмата HyperChem. На следващите етапи на компютърното проектиране биологичната активност на новите анестетици беше изследвана с помощта на програмата PASS.
1. Литературен преглед
1.1 Лекарства
Въпреки огромния арсенал от налични лекарства, проблемът с намирането на нови високоефективни лекарства остава актуален. Това се дължи на липсата или недостатъчната ефективност на лекарствата за лечение на определени заболявания; наличието на странични ефекти на определени лекарства; ограничения върху срока на годност на лекарствата; огромен срок на годност на лекарствата или техните лекарствени форми.
Създаването на всяко ново оригинално лекарствено вещество е резултат от развитието на фундаменталните знания и постиженията на медицинските, биологичните, химичните и други науки, интензивни експериментални изследвания и големи материални инвестиции. Успехите на съвременната фармакотерапия са резултат от дълбоки теоретични изследвания на първичните механизми на хомеостазата, молекулярната основа на патологичните процеси, откриването и изследването на физиологично активни съединения (хормони, медиатори, простагландини и др.). Постиженията в изучаването на първичните механизми на инфекциозните процеси и биохимията на микроорганизмите допринесоха за получаването на нови химиотерапевтични средства.
Лекарственият продукт е еднокомпонентен или комплексен състав с превантивна и терапевтична ефикасност. Лекарствено вещество - индивидуално химично съединение, използвано като лекарство.
Лекарствена форма - физическото състояние на лекарството, удобно за употреба.
Лекарствен продукт - дозиран лекарствен продукт в дозирана форма, подходяща за индивидуална употреба и оптимален дизайн с анотация за неговите свойства и употреба.
В момента всяко потенциално лекарствено вещество преминава през 3 етапа на изследване: фармацевтичен, фармакокинетичен и фармакодинамичен.
На фармацевтичния етап се установява наличието на благоприятен ефект от дадено лекарствено вещество, след което то се подлага на предклинично изследване на други показатели. На първо място се определя острата токсичност, т.е. летална доза за 50% от опитните животни. След това се открива субхронична токсичност при условия на продължително (няколко месеца) приложение на лекарството в терапевтични дози. В същото време се наблюдават възможни странични ефекти и патологични промени във всички системи на тялото: тератогенност, ефекти върху репродуктивната и имунната система, ембриотоксичност, мутагенност, канцерогенност, алергенност и други вредни странични ефекти. След този етап лекарството може да бъде одобрено за клинични изпитвания.
На втория етап - фармакокинетичен - изучават съдбата на лекарството в организма: начините на неговото приложение и абсорбция, разпределение в биофлуиди, проникване през защитни бариери, достъп до целевия орган, начините и скоростта на биотрансформация на пътя на отделяне от тялото (с урина, изпражнения, пот и дъх).
На третия - фармакодинамичен - етап се изучават проблемите на разпознаването на лекарствено вещество (или неговите метаболити) от мишени и тяхното последващо взаимодействие. Мишени могат да бъдат органи, тъкани, клетки, клетъчни мембрани, ензими, нуклеинови киселини, регулаторни молекули (хормони, витамини, невротрансмитери и др.), както и биорецептори. Разглеждат се въпросите на структурната и стереоспецифичната комплементарност на взаимодействащите си структури, функционалното и химическото съответствие на лекарствено вещество или метаболит с неговия рецептор. Взаимодействието между лекарството и рецептора или акцептора, което води до активиране (стимулиране) или дезактивиране (инхибиране) на биомишената и е придружено от реакцията на организма като цяло, се осигурява главно от слаби връзки - водородни, електростатични, ван дер Ваалс, хидрофобен.
1.2 Създаване и изследване на нови лекарства. Основна посока на търсене
Създаването на нови лекарствени вещества се оказа възможно въз основа на постиженията в областта на органичната и фармацевтичната химия, използването на физикохимични методи, технологични, биотехнологични и други изследвания на синтетични и природни съединения.
Общоприетата основа за създаване на теория за целенасочено търсене на определени групи лекарства е установяването на връзки между фармакологичното действие и физическите характеристики.
В момента търсенето на нови лекарства се извършва в следните основни области.
1. Емпирично изследване на един или друг вид фармакологична активност на различни вещества, получени по химичен път. Това изследване се основава на метода "проба-грешка", при който фармаколозите вземат съществуващи вещества и чрез набор от фармакологични методи определят принадлежността им към една или друга фармакологична група. След това сред тях се избират най-активните вещества и се установява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност в сравнение със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт.
2. Второто направление е изборът на съединения с определен вид фармакологична активност. Тази посока се нарича насочено откриване на лекарства.
Предимството на тази система е по-бързият избор на фармакологично активни вещества, а недостатъкът е липсата на откриване на други, които могат да бъдат много ценни видове фармакологична активност.
3. Следващата линия на изследване е модифицирането на структурите на съществуващите лекарства. Този начин на търсене на нови лекарства вече е много разпространен. Синтетичните химици заместват един радикал с друг в съществуващо съединение, въвеждат други химични елементи в състава на оригиналната молекула или правят други модификации. Този път ви позволява да увеличите активността на лекарството, да направите действието му по-селективно, както и да намалите нежеланите аспекти на действието и неговата токсичност.
Целевият синтез на лекарствени вещества означава търсене на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в класа химични съединения, където вече са открити вещества, които имат определена посока на действие върху даден орган или тъкан.
За основния скелет на желаното вещество могат да бъдат избрани и онези класове химични съединения, които включват природни вещества, участващи в изпълнението на функциите на тялото. Целенасоченият синтез на фармакологични вещества е по-труден за извършване в нови химични класове съединения поради липсата на необходимата първоначална информация за връзката между фармакологичната активност и структурата на веществото. В този случай са необходими данни за ползите от веществото или елемента.
Освен това към избрания основен скелет на веществото се добавят различни радикали, които ще допринесат за разтварянето на веществото в липиди и вода. Препоръчително е синтезираната структура да бъде разтворима както във вода, така и в мазнини, за да се абсорбира в кръвта, да премине от нея през хематотъканните бариери в тъканите и клетките и след това да влезе в контакт с клетъчните мембрани или да проникне през тях в клетка и се свързват с молекули на ядрото и цитозола.
Целенасоченият синтез на лекарствени вещества става успешен, когато е възможно да се намери структура, която по размер, форма, пространствено положение, електронно-протонни свойства и редица други физикохимични параметри да съответства на живата структура, която трябва да се регулира.
Целенасоченият синтез на вещества преследва не само практическа цел - получаване на нови лекарствени вещества с необходимите фармакологични и биологични свойства, но е и един от методите за разбиране на общите и частни закономерности на жизнените процеси. За да се изградят теоретични обобщения, е необходимо допълнително да се проучат всички физикохимични характеристики на молекулата и да се изяснят решителните промени в нейната структура, които причиняват прехода от един вид активност към друг.
Компилацията от комбинирани лекарства е един от най-ефективните начини за намиране на нови лекарства. Принципите, въз основа на които се възстановяват многокомпонентните лекарства, могат да бъдат различни и да се променят заедно с методологията на фармакологията. Разработени са основните принципи и правила за съставяне на сборни фондове.
Най-често комбинираните лекарства включват лекарствени вещества, които оказват влияние върху етиологията на заболяването и основните звена в патогенезата на заболяването. Комбинираното лекарство обикновено включва лекарствени вещества в малки или средни дози, ако има явления на взаимно усилване на действието между тях (потенциране или сумиране).
Комбинираните лекарства, съставени като се вземат предвид тези рационални принципи, се отличават с факта, че предизвикват значителен терапевтичен ефект при липса или минимум на негативни явления. Последното им свойство се дължи на въвеждането на малки дози от отделни съставки. Съществено предимство на малките дози е, че те не нарушават естествените защитни или компенсаторни механизми на организма.
Комбинираните препарати също се съставят според принципа на включване на такива допълнителни съставки в тях, които елиминират отрицателния ефект на основното вещество.
Комбинираните препарати се съставят с включването на различни коригиращи агенти, които елиминират нежеланите свойства на основните лекарствени вещества (миризма, вкус, дразнене) или регулират скоростта на освобождаване на лекарството от лекарствената форма или скоростта на абсорбцията му в кръв.
Рационалното приготвяне на комбинирани лекарства ви позволява целенасочено да увеличите фармакотерапевтичния ефект и да премахнете или намалите възможните негативни аспекти на действието на лекарствата върху тялото.
При комбиниране на лекарства отделните компоненти трябва да са съвместими помежду си във физикохимично, фармакодинамично и фармакокинетично отношение.
Създаването на лекарствен продукт е дълъг процес, който включва няколко основни етапа – от прогнозирането до внедряването в аптека (фиг. 2.1).
Добра лабораторна практика (GLP) - добра лабораторна практика (правила за предклинични изследвания на безопасността и ефикасността на бъдещи лекарства)
Добра производствена практика (GMP) - добра производствена практика (правила за организация на производството и контрол на качеството на лекарствата)
Добра аптечна практика (GPP) - правилна фармацевтична (аптечна) дейност
Good Education Practice (GEP) - добра образователна практика
Ориз. 2.1. Периоди на "живот" на лекарството
Основата за прогнозиране на биологичната активност на лекарственото вещество е установяването на връзка между фармакологичното действие (биологична активност) и структурата, като се вземат предвид физикохимичните свойства на лекарственото вещество и биологичната среда (фиг. 2.2).
Както се вижда от фигурата, за проявление на биологична активност химичното съединение трябва да има редица физикохимични параметри, съответстващи на подобни характеристики на биологични среди. Само в случай на оптимална комбинация от такива свойства химичното съединение може да се разглежда като „кандидат“ за участие във фармакологичния скрининг.
Изброените физикохимични показатели на лекарственото вещество са функция на неговата структура. Количествената оценка на биологичната активност на органичните съединения позволява споменатият по-горе Q S AR (KKSA) - метод.
Нека разгледаме отделни примери, демонстриращи основните начини за създаване на лекарства.
Модификация на структурите на известни лекарства. Добър пример е производството на синтетични анестетици - новокаин (прокаин), дикаин (тетракаин), които са структурни аналози на естествения алкалоид кокаин. Кокаинът е дициклично съединение, съдържащо пиролидинови и пиперидинови пръстени. И трите вещества принадлежат към фармакологичната група на локалните анестетици, които обратимо блокират провеждането на нервен импулс.
Във формулите на кокаин, новокаин и дикаин могат да се разграничат подобни групи: ароматен пръстен (липофилна група), свързан чрез етерна група към йонизираща се група - третичен амин (хидрофилна група):
Понастоящем фармаколозите смятат лидокаина, също синтетично лекарство, за стандарт на локалните анестетици. За разлика от тези, обсъдени по-горе, молекулата на лидокаина съдържа амидна група вместо етерна:
Друг пример за създаване на лекарства чрез модифициране на известни лекарства е производството на нови лекарства от групата на пеницилините, цефалоспорините, сулфонамидите (виж съответния подраздел 2).
Копиране на известни физиологично активни вещества. Да вземем за пример развитието на пълен химичен синтез на антибиотика хлорамфеникол. Първо, левомицетин (хлорамфеникол)
се изолира от културалната течност на Streptomyces venezuelae. В момента се произвежда в търговската мрежа чрез 10-етапен синтез от стирен.
Както следва от горните примери, двата разгледани подхода са близки по същество. Трябва обаче да се подчертае, че за разлика от локалните анестетици, при копиране на естествен левомицетин, малки промени в структурата му водят до намаляване или пълна загуба на активността на този антибиотик (виж раздел III).
Търсене на антиметаболити (антагонисти на естествени метаболити). In vitro тестване на антибактериалните свойства на червеното багрило пронтозил показа неговата неефективност. Въпреки това in vivo prontosil показва висока активност срещу хемолитичен стрептокок. Оказа се, че пронтозилът в тялото се превръща в активно лекарство - сулфаниламид. През цялата история на развитието на сулфатните лекарства на фармацевтичния пазар са се появили около 150 различни негови модификации.
Сулфонамидите са структурно-геометрични аналози на n-аминобензоената киселина и нарушават синтеза на фолиева киселина: ензимът, отговорен за синтеза на последната, не използва самата аминобензоена киселина, а нейния имитатор, сулфаниламид. Фолиевата киселина е от съществено значение за синтеза на пуринови бази и последващия синтез на нуклеинови киселини. Появата на производни на сулфаниловата киселина в средата води до спиране на растежа на бактериалните клетки.
 |
От формулите по-долу ясно се вижда, че сулфонамидите са антиметаболити на n-аминобензоената киселина.
g /COOH
CH2CH2COOH.
Фрагмент от глутаминова киселина
Фрагмент на птеринова киселина
Фолиева киселина
Изследване на метаболизма на лекарствата. Някои лекарства имат способността да се метаболизират в човешкото тяло с образуването на повече активни вещества. Prestarium (периндоприл), инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим, широко използван за лечение на хипертония, е прекурсор на лекарството. В организма той се метаболизира в по-активен метаболит периндоприлат.
Някои лекарства, като антидепресанта имипрамин, се превръщат в тялото в по-активния антидепресант дезипрамин, който също се използва като лекарство.
Наркотичният аналгетик кодеин и полусинтетичният наркотик хероин се метаболизират до морфин, естествен опиумен алкалоид.
Използването на нови свойства на вече известни лекарства в терапията. Установено е, че р-блокерите, адреномиметичните вещества, имат хипотензивно свойство. Широко използваният аспирин (ацетилсалицилова киселина) може да има не само противовъзпалителен, аналгетичен, антипиретичен, но и антиагрегационен ефект и се предписва за коронарна болест на сърцето и наличието на редица фактори на ИБС.
Създаване на комбинирани препарати. Едновременното действие на компонентите на бисептол (бактрим) - триметоприм и сулфаметоксазол се характеризира със синергизъм, т.е. засилено действие при комбиниране. Това позволява използването на лекарствени вещества в по-ниски дози и по този начин да се намали тяхната токсичност. Комбинацията от тези лекарства осигурява висока бактерицидна активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни микроорганизми, включително бактерии, устойчиви на сулфаниламидни препарати.
Копиране на известни лекарства. Търсенето на оригинални лекарствени вещества не винаги е изгодно, тъй като изисква големи икономически разходи и ги прави недостъпни за потребителя. Поради това много фармацевтични компании използват вещества, чийто период на патентна защита е изтекъл, за да създават лекарства. Тези лекарства се наричат генерични (вижте точка 2.6).
Изпратете добрата си работа в базата знания е лесно. Използвайте формата по-долу
Студенти, докторанти, млади учени, които използват базата от знания в обучението и работата си, ще ви бъдат много благодарни.
Хоствано на http://www.allbest.ru/
КУРСОВА РАБОТА
на тема: "Създаване на лекарства"
Въведение
1. Малко история
2. Източници на получаване на фармацевтични продукти
3. Създаване на лекарства
4. Класификация на лекарствените вещества
5. Характеристика на лекарствените вещества
Заключение
Библиография
Въведение
Химията е нахлула в човешкия живот от древни времена и продължава да му оказва всестранна помощ дори и сега. Особено важна е органичната химия, която разглежда органичните съединения - наситени, ненаситени циклични, ароматни и хетероциклени. Така на базата на ненаситени съединения се получават важни видове пластмаси, химически влакна, синтетичен каучук, съединения с малко молекулно тегло - етилов алкохол, оцетна киселина, глицерин, ацетон и други, много от които се използват в медицината.
Днес химиците синтезират голям брой лекарства. Според международната статистика химиците трябва да синтезират и подложат на строги тестове от 5 000 до 10 000 химични съединения, за да изберат едно лекарство, което е ефективно срещу определено заболяване.
Дори М. В. Ломоносов каза, че „един лекар не може да бъде съвършен без задоволителни познания по химия“. За значението на химията за медицината той пише: „Човек може да се надява да коригира недостатъците на медицинската наука само от химията.“
Лечебните вещества са известни от много древни времена. Например в древна Русия мъжката папрат, макът и други растения са били използвани като лекарства. И досега 25-30% от различни отвари, тинктури и екстракти от растителни и животински организми се използват като лекарства.
Напоследък биологията, медицината и практиката все повече използват постиженията на съвременната химия. Огромен брой лекарствени съединения се доставят от химици, а през последните години бяха постигнати нови постижения в областта на химията на лекарствата. Медицината се обогатява с все по-голям брой нови лекарства, въвеждат се по-модерни методи за техния анализ, които позволяват точно да се определи качеството (автентичността) на лекарствата, съдържанието на допустими и недопустими примеси в тях.
Всяка държава има законодателство относно фармацевтичните продукти, публикувано в отделна книга, наречена фармакопея. Фармакопеята е колекция от национални стандарти и разпоредби, които регулират качеството на лекарствата. Стандартите и задължителните норми за лекарства, суровини и препарати, посочени във фармакопеята, се използват при производството на лекарствени форми и са задължителни за фармацевта, лекаря, организациите, институциите, които произвеждат и използват лекарства. Според фармакопеята лекарствата се анализират, за да се провери тяхното качество.
drug фармацевтично лекарство
1. Малко история
Фармацевтичната индустрия е сравнително млада индустрия. Още в средата на 19 век производството на лекарства в света е било съсредоточено в изолирани аптеки, в които фармацевтите са произвеждали лекарства по известни само на тях рецепти, които са били наследени. Неместната медицина играе важна роля по това време.
Фармацевтичното производство се развива неравномерно и зависи от редица обстоятелства. Така работата на Луи Пастьор през 60-те години на 19 век служи като основа за производството на ваксини и серуми. Развитието на промишления синтез на багрила в Германия през последната четвърт на 19 век доведе до производството на лекарствата фенацетин и антипирин.
През 1904 г. немският лекар Паул Ерлих забелязва, че когато определени багрила се въвеждат в тъканите на експериментални животни, те оцветяват бактериалните клетки по-добре от клетките на животното, в което тези бактерии живеят. Изводът се налага сам: възможно е да се намери вещество, което да „намаже“ бактерия толкова много, че тя да умре, но в същото време няма да докосне човешката тъкан. И Ерлих откри боя, която беше въведена в трипанозомите, които причиняват сънна болест при хората. Въпреки това, за мишки. върху които е извършен експериментът, багрилото е безвредно. Ерлих тества багрилото върху заразени мишки; имаха по-леко заболяване, но въпреки това багрилото беше слаба отрова за трипано. Тогава Ерлих въвежда атоми арсен, най-силната отрова, в молекулата на багрилото. Той се надяваше, че багрилото ще „завлече“ целия арсен в трипанозомните клетки и мишките ще получат много малко от него. Така и стана. До 1909 г. Ерлих финализира своята медицина, като синтезира вещество, което селективно засяга трипанозомите, но има ниска токсичност за топлокръвни животни - 3,3 "-диамино-4,4"-дихидроксиарсенобензен. Молекулата му съдържа два атома арсен. Така започва химията на синтетичните лекарства.
До 30-те години на 20 век лечебните растения (билки) заемат основно място във фармацевтичната химия. В средата на 30-те години на 20-ти век фармацевтичната индустрия пое по пътя на целевия органичен синтез, което беше улеснено от антибактериалното свойство на багрилото, пронтозил, синтезиран през 1932 г., открит от немския биолог G. Domagk (19340) , търсене на така наречените сулфаниламидни антикокови лекарства.
2. Източници на получаване на лекарства
Всички лекарствени вещества могат да бъдат разделени на две големи групи: неорганични и органични. И двете се получават от естествени суровини и синтетично.
Суровините за производството на неорганични препарати са скали, руди, газове, вода от езера и морета, отпадъци от химическата промишленост.
Суровините за синтеза на органични лекарства са природен газ, нефт, въглища, шисти и дървесина. Нефтът и газът са ценен източник на суровини за синтеза на въглеводороди, които са междинни продукти при производството на органични вещества и лекарства. В медицинската практика се използват вазелин, вазелиново масло, парафин, получен от масло.
3. Създаване на лекарства
Колкото и наркотици да са известни, колкото и да е богат изборът им, има още много какво да се направи в тази област. Как се създават нови лекарства в наши дни?
На първо място, трябва да намерите биологично активно съединение, което има един или друг благоприятен ефект върху тялото. Има няколко принципа за такова търсене.
Емпиричният подход е много разпространен, не изисква познания нито за структурата на веществото, нито за механизма на неговото действие върху тялото. Тук могат да се разграничат две направления. Първият е случайни открития. Например, случайно е открит слабителният ефект на фенолфталеина (пурген), както и халюциногенният ефект на някои наркотични вещества. Друга посока е така нареченият метод на „пресяване“, когато много химични съединения се тестват съзнателно, за да се идентифицира ново биологично активно лекарство.
Съществува и така нареченият насочен синтез на лекарствени вещества. В този случай се работи с вече познато лекарствено вещество и, леко модифицирано, се проверява в експерименти с животни как тази замяна влияе върху биологичната активност на съединението. Понякога са достатъчни минимални промени в структурата на дадено вещество, за да се увеличи рязко или напълно да се премахне неговата биологична активност. Пример: в молекулата на морфина, който има силно обезболяващо действие, само един водороден атом е заменен с метилова група и се получава друго лекарство - кодеин. Болкоуспокояващият ефект на кодеина е десет пъти по-малък от този на морфина, но се е доказал като добър подтискащ кашлицата. Те замениха два водородни атома с метил в същия морфин - получиха тебаин. Това вещество вече изобщо не „работи“ като анестезиолог и не помага при кашлица, но причинява конвулсии.
В много редки случаи, все още, търсенето на лекарства е успешно въз основа на общи теоретични идеи за механизма на биохимичните процеси в нормални и патологични състояния, за аналогията на тези процеси с реакциите извън тялото и за факторите, влияещи върху тези реакции. .
Често за основа на лекарствено вещество се взема естествено съединение и чрез малки промени в структурата на молекулата се получава ново лекарство. Така чрез химическа модификация на естествения пеницилин са получени много от неговите полусинтетични аналози, като оксацилин.
След като е избрано биологично активното съединение, неговата формула и структура са определени, е необходимо да се проучи дали това вещество е отровно и няма странични ефекти върху тялото. Това установяват биолози и лекари. И тогава отново идва ред на химиците - те трябва да предложат най-оптималния начин, по който това вещество ще бъде получено в промишлеността. Понякога синтезът на ново съединение е толкова труден и толкова скъп, че използването му като лекарство не е възможно на този етап.
4. Класификация на лекарствените вещества
Лекарствените вещества се разделят на две класификации: фармакологични и химични.
Първата класификация е по-удобна за медицинската практика. Според тази класификация лекарствените вещества се разделят на групи в зависимост от ефекта им върху системите и органите. Например: сънотворни и успокоителни (успокоителни); сърдечно - съдова; аналгетични (болкоуспокояващи), антипиретични и противовъзпалителни; антимикробни (антибиотици, сулфатни лекарства и др.); локални анестетици; антисептик; диуретик; хормони; витамини и др.
Химическата класификация се основава на химичната структура и свойствата на веществата, като във всяка химична група може да има вещества с различна физиологична активност. Според тази класификация лекарствените вещества се делят на неорганични и органични. Неорганичните вещества се разглеждат според групите елементи на периодичната система на Д. И. Менделеев и основните класове неорганични вещества (оксиди, киселини, основи, соли). Органичните съединения се разделят на производни от алифатни, алициклични, ароматни и хетероциклични серии. Химическата класификация е по-удобна за химици, работещи в областта на синтеза на лекарства.
5. Чараклекарствена територия
Местни анестетици
Голямо практическо значение имат синтетичните анестетици (болкоуспокояващи), получени чрез опростяване на структурата на кокаина. Те включват анестезин, новокаин, дикаин. Кокаинът е естествен алкалоид, извлечен от листата на растението кока, роден в Южна Америка. Кокаинът има анестетични свойства, но води до пристрастяване, което затруднява употребата му. В молекулата на кокаина анестезиоморфната група е метилалкиламинопропиловият естер на бензоената киселина. По-късно се установява, че най-добър ефект имат естерите на парааминобензоената киселина. Тези съединения включват анестезин и новокаин. Те са по-малко токсични от кокаина и не предизвикват странични ефекти. Новокаинът е 10 пъти по-малко активен от кокаина, но около 10 пъти по-малко токсичен.
Морфинът, основната активна съставка в опиума, доминира в арсенала от болкоуспокояващи от векове. Съдържанието на морфин в опиума е средно 10%.
Морфинът е лесно разтворим в каустични основи, по-лошо - в амоняк и въглеродни основи. Ето най-често приетата формула за морфин.
Използва се дори в онези времена, които включват първите писмени източници, достигнали до нас.
Основните недостатъци на морфина са появата на болезнено пристрастяване към него и потискане на дишането. Добре известните производни на морфина са кодеинът и хероинът.
Приспивателни
Сънотворните вещества принадлежат към различни класове, но производните на барбитуровата киселина са най-известни (смята се, че ученият, който е получил това съединение, го е кръстил на своята приятелка Барбара). Барбитуровата киселина се образува при взаимодействието на урея с малонова киселина. Неговите производни се наричат барбитурати, като фенобарбитал (луминал), барбитал (веронал) и др.
Всички барбитурати потискат нервната система. Амитал има широк спектър от седативни ефекти. При някои пациенти това лекарство облекчава инхибирането, свързано с болезнени, дълбоко заровени спомени. За известно време дори се смяташе, че може да се използва като серум на истината.
Тялото привиква към барбитуратите с честа употреба като успокоителни и хипнотици, така че потребителите на барбитурати откриват, че се нуждаят от все по-големи дози. Самолечението с тези лекарства може да причини значителна вреда на здравето.
Комбинацията от барбитурати с алкохол може да има трагични последици. Съвместното им действие върху нервната система е много по-силно от действието на още по-високи дози, взети поотделно.
Дифенхидраминът се използва широко като успокоително и хипнотично средство. Не е барбитурат, но принадлежи към простите етери. Изходният продукт за производството на дифенхидрамин в медицинската индустрия е бензалдехид, който се превръща в бензхидрол чрез реакцията на Grignard. Когато последният взаимодейства с отделно получен диметиламиноетил хлорид хидрохлорид, се получава дифенхидрамин:
Дифенхидраминът е активно антихистаминово лекарство. Има локален анестетичен ефект, но се използва главно при лечение на алергични заболявания.
Психотропни лекарства
Всички психотропни вещества според тяхното фармакологично действие могат да бъдат разделени на две групи:
1) Транквилизаторите са вещества, които имат седативни свойства. От своя страна транквилизаторите се разделят на две подгрупи:
Основни транквиланти (невролептици). Те включват фенотиазинови производни. Аминазинът се използва като ефективно средство при лечението на психично болни, като потиска чувството им на страх, тревожност, разсеяност.
Леки транквиланти (атарактични лекарства). Те включват производни на пропандиол (мепротан, андаксин), дифенилметан (атаракс, амизил), вещества с различен химичен характер (диазепам, елениум, феназепам, седуксен и др.). Седуксен и Елениум се използват при неврози, за облекчаване на чувството на тревожност. Въпреки че тяхната токсичност е ниска, има странични ефекти (сънливост, световъртеж, пристрастяване към лекарства). Те не трябва да се използват без лекарско предписание.
2) Стимуланти - вещества, които имат антидепресивен ефект (флуоразицин, индопан, трансамин и др.)
Аналгетични, антипиретични и противовъзпалителни лекарства
Голяма група лекарства - производни на салицилова киселина (орто-хидроксибензоена). Може да се разглежда като бензоена киселина, съдържаща хидроксил в орто позиция, или като фенол, съдържащ карбоксилна група в орто позиция.
Салициловата киселина се получава от фенол, който под действието на разтвор на натриев хидроксид се превръща в натриев фенолат. След изпаряване на разтвора в сух фенолат, въглеродният диоксид се пропуска под налягане и при нагряване. Първо се образува фенил-натриев карбонат, в който, когато температурата се повиши до 135-140? възниква вътрешномолекулно движение и се образува натриев салицилат. Последният се разлага със сярна киселина, докато техническата салицилова киселина се утаява:
C Салициловата киселина е мощен дезинфектант. Неговата натриева сол се използва като аналгетик, противовъзпалително, антипиретик и при лечение на ревматизъм.
От производните на салициловата киселина най-известният й естер е ацетилсалициловата киселина или аспиринът. Аспиринът е изкуствено създадена молекула, не се среща в природата.
Когато се въведе в тялото, ацетилсалициловата киселина не се променя в стомаха, а в червата, под въздействието на алкална среда, се разлага, образувайки аниони на две киселини - салицилова и оцетна. Анионите влизат в кръвния поток и се пренасят от него до различни тъкани. Активният принцип, който определя физиологичния ефект на аспирина, е салицилирането.
Ацетилсалициловата киселина има противоревматично, противовъзпалително, антипиретично и аналгетично действие. Той също така премахва пикочната киселина от тялото, а отлагането на нейните соли в тъканите (подагра) причинява силна болка. При прием на аспирин може да се появи стомашно-чревно кървене, а понякога и алергии.
Лечебните вещества са получени чрез взаимодействие на карбоксилната група на салициловата киселина с различни реактиви. Например, когато амонякът действа върху метиловия естер на салициловата киселина, остатъкът от метилов алкохол се заменя с аминогрупа и се образува амид на салициловата киселина, салициламид. Използва се като противоревматично, противовъзпалително, антипиретично средство. За разлика от ацетилсалициловата киселина, салициламидът се хидролизира много трудно в организма.
Салол - естер на салицилова киселина с фенол (фенил салицилат) има дезинфекционни, антисептични свойства и се използва при чревни заболявания.
Заместването на един от водородните атоми в бензеновия пръстен на салициловата киселина с аминогрупа води до пара-аминосалицилова киселина (PASA), която се използва като противотуберкулозно лекарство.
Често срещаните антипиретици и аналгетици са производни на фенилметилпиразолон - амидопирин и аналгин. Аналгинът има ниска токсичност и добри терапевтични свойства.
Антимикробни средства
През 30-те години на 20 век сулфаниламидните препарати (наименованието идва от амид на сулфаниловата киселина) са широко разпространени. На първо място, това е пара-аминобензенсулфамид или просто сулфаниламид (бял стрептоцид). Това е доста просто съединение - производно на бензен с два заместителя - сулфамидна група и аминогрупа. Има висока антимикробна активност. Синтезирани са около 10 000 от различните му структурни модификации, но само около 30 от неговите производни са намерили практическо приложение в медицината.
Съществен недостатък на белия стрептоцид е неговата ниска разтворимост във вода. Но се получава неговата натриева сол - стрептоцид, разтворим във вода и използван за инжектиране.
Sulgin е сулфаниламид, в който един водороден атом от сулфамидната група е заменен с гуанидинов остатък. Използва се за лечение на чревни инфекциозни заболявания (дизентерия).
С появата на антибиотиците бързото развитие на химията на сулфонамидите затихна, но антибиотиците не успяха напълно да изместят сулфонамидите.
Механизмът на действие на сулфонамидите е известен.
За жизнената дейност на много микроорганизми е необходима парааминобензоена киселина.
Влиза в състава на витамина - фолиева киселина, който е растежен фактор за бактериите. Без фолиева киселина бактериите не могат да се възпроизвеждат. По своята структура и размер сулфаниламидът е близък до пара-аминобензоената киселина, което позволява на неговата молекула да заеме мястото на последната във фолиевата киселина. Когато въведем сулфаниламид в заразен с бактерии организъм, бактериите, „без да разбират“, започват да синтезират фолиева киселина, използвайки стрептоцид вместо аминобензоена киселина. В резултат на това се синтезира "фалшива" фолиева киселина, която не може да работи като растежен фактор и развитието на бактериите се прекратява. Така сулфонамидите „измамват“ микробите.
антибиотици
Обикновено антибиотикът е вещество, синтезирано от един микроорганизъм и способно да предотврати развитието на друг микроорганизъм. Думата "антибиотик" се състои от две думи: от гръцки. анти - против и гръцки. bios - живот, тоест вещество, което действа срещу живота на микробите.
През 1929 г. инцидент позволява на английския бактериолог Александър Флеминг да наблюдава за първи път антимикробната активност на пеницилина. Стафилококови култури, които се отглеждат върху хранителна среда, са случайно заразени със зелена плесен. Флеминг забеляза, че стафилококус ауреус до мухъла е унищожен. По-късно е установено, че плесента принадлежи към вида Penicillium notatum.
През 1940 г. те успяват да изолират химическото съединение, което гъбата произвежда. Нарекоха го пеницилин. Най-изследваните пеницилини имат следната структура:
През 1941 г. пеницилинът е тестван върху хора като лекарство за лечение на заболявания, причинени от стафилококи, стрептококи, пневмококи и други микроорганизми.
В момента са описани около 2000 антибиотици, но само около 3% от тях намират практическа употреба, а останалите се оказаха токсични. Антибиотиците имат много висока биологична активност. Те принадлежат към различни класове нискомолекулни съединения.
Антибиотиците се различават по своята химична структура и механизъм на действие срещу вредните микроорганизми. Известно е например, че пеницилинът пречи на бактериите да произвеждат веществата, от които изграждат клетъчната си стена.
Нарушаването или отсъствието на клетъчната стена може да доведе до разкъсване на бактериалната клетка и изливане на нейното съдържание в околното пространство. Може също така да позволи на антителата да навлязат в бактерията и да я унищожат. Пеницилинът е ефективен само срещу грам-положителни бактерии. Стрептомицинът е ефективен срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии. Той не позволява на бактериите да синтезират специални протеини, като по този начин нарушава техния жизнен цикъл. Стрептомицинът вместо РНК се вклинява в рибозомата и през цялото време обърква процеса на четене на информация от иРНК. Значителен недостатък на стрептомицин е изключително бързото адаптиране на бактериите към него, освен това лекарството причинява странични ефекти: алергии, замаяност и др.
За съжаление, бактериите постепенно се адаптират към антибиотиците и затова микробиолозите постоянно са изправени пред предизвикателството да създават нови антибиотици.
алкалоиди
През 1943 г. швейцарският химик А. Хофман изследва различни основни вещества, изолирани от растения - алкалоиди (т.е. подобни на алкали). Един ден химик случайно взел в устата си малък разтвор на диетиламид на лизергиновата киселина (LSD), изолиран от мораво рогче, гъба, която расте върху ръжта. Няколко минути по-късно изследователят проявява признаци на шизофрения - започват халюцинации, съзнанието му се обърква, речта му става несвързана. „Чувствах, че се рея някъде извън тялото си“, описва по-късно състоянието си химикът. „Така че си мислех, че съм мъртъв.“ Така Хофман разбрал, че е открил най-силния наркотик, халюциногена. Оказа се, че 0,005 mg LSD са достатъчни, за да попаднат в човешкия мозък и да предизвикат халюцинации. Много алкалоиди принадлежат към отрови и лекарства. От 1806 г. е известен морфинът, изолиран от сока на маковите глави. Това е добър аналгетик, но при продължителна употреба на морфин човек се пристрастява към него, тялото изисква все по-големи дози от лекарството. Естерът на морфина и оцетната киселина, хероинът, има същия ефект.
Алкалоидите са много обширен клас органични съединения, които имат голямо разнообразие от ефекти върху човешкото тяло. Сред тях са най-силните отрови (стрихнин, бруцин, никотин) и полезни лекарства (пилокарпин - лекарство за лечение на глаукома, атропин - средство за разширяване на зениците, хинин - лекарство за лечение на малария). Алкалоидите включват и широко използвани стимуланти - кофеин, теобромин, теофилин. Кофеинът се съдържа в кафеените зърна (0,7 - 2,5%) и в чая (1,3 - 3,5%). Определя тонизиращото действие на чая и кафето. Теоброминът се извлича от люспите на какаовите семена, в малки количества той придружава кофеина в чая, теофилинът се намира в чаените листа и кафеените зърна.
Интересното е, че някои алкалоиди са антидоти на своите двойници. Така през 1952 г. алкалоидът резерпин е изолиран от индийско растение, което ви позволява да лекувате не само хора, отровени с LSD или други халюциногени, но и пациенти, страдащи от шизофрения.
Заключение
Съвременното човешко общество живее и продължава да се развива, използвайки активно постиженията на науката и технологиите и е почти немислимо да спрем на този път или да се върнем назад, отказвайки да използваме знанията за света около нас, които човечеството вече притежава.
В момента в света има много изследователски центрове, които провеждат различни химически и биологични изследвания. Водещите страни в тази област са САЩ, европейските страни: Англия, Франция, Германия, Швеция, Дания, Русия и др. В нашата страна има много научни центрове, разположени в Москва и Московска област (Пущино, Обнинск), Санкт Петербург, Новосибирск, Красноярск, Владивосток... Много изследователски институти на Руската академия на науките, Руската академия на медицинските науки, Министерството на здравеопазването и медицинската индустрия продължават научните изследвания.
Механизмите на трансформация на химикалите в организмите непрекъснато се изучават и въз основа на получените знания се провежда непрекъснато търсене на лекарствени вещества. Понастоящем голям брой различни лекарствени вещества се получават или биотехнологично (интерферон, инсулин, антибиотици, лекарствени ваксини и др.), Използвайки микроорганизми (много от които са продукт на генното инженерство), или чрез химичен синтез, който стана почти традиционен , или с помощта на физико-химични методи за изолиране от естествени суровини (части от растения и животни).
Голям брой химикали се използват за производството на голямо разнообразие от протези. Протези на челюсти, зъби, коленни капачки, стави на крайници се произвеждат от различни химически материали, които успешно се използват в реконструктивната хирургия за заместване на кости, ребра и др. Една от биологичните задачи на химията е търсенето на нови материали, които могат да заменят живия тъкани, необходими за протезиране. Химията е дала на лекарите стотици различни възможности за нови материали.
Освен с много лекарства, в ежедневието хората се сблъскват с постиженията на физическата и химическата биология в различни области на своята професионална дейност и в ежедневието. Появяват се нови хранителни продукти или се усъвършенстват технологиите за консервиране на вече познати продукти. Произвеждат се нови козметични препарати, които позволяват на човек да бъде здрав и красив, предпазвайки го от неблагоприятните въздействия на околната среда. В технологията се използват различни биодобавки за много продукти от органичния синтез. В селското стопанство се използват вещества, които могат да увеличат добивите (стимуланти на растежа, хербициди и др.) или да отблъснат вредители (феромони, хормони на насекоми), да лекуват болести по растенията и животните и много други ...
Всички тези по-горе успехи са постигнати с помощта на знанията и методите на съвременната химия. Навлизането на химичните продукти в медицината разкрива безкрайни възможности за преодоляване на редица заболявания, преди всичко вирусни и сърдечно-съдови.
Химията играе една от водещите роли в съвременната биология и медицина и значението на химическата наука ще нараства всяка година.
списъклитерации
1. А.М. Радецки. Органична химия и медицина.//Химия в училище (1995)
2. К.А. Макаров. Химия и медицина. М.: Просвещение, 1981
3. А.Е. Браунщайн. На пресечната точка на химията и биологията. М.: Наука, 1987
4. Биология и медицина. // сб. върши работа. М.: Наука, 1985
5. М.Д. Машковски. Лекарства: справочник. М.: Медицина, 1995
6. П.Л. Сенов. Фармацевтична химия. - Издателство "Медицина". Москва, 1971 г.
Хоствано на Allbest.ru
Подобни документи
Проучване на източниците на получаване на лекарства. Класификация на лекарствата според Машковски. Характеристики на системите за създаване, производство, аптека и промишлено производство, дистрибуция на лекарства и други аптечни продукти.
презентация, добавена на 04/02/2019
Микрофлора на готови лекарствени форми. Микробно замърсяване на лекарства. Начини за предотвратяване на микробното разваляне на готовите лекарствени вещества. Норми на микроби в нестерилни лекарствени форми. Стерилни и асептични препарати.
презентация, добавена на 10/06/2017
Основните задачи на фармакологията: създаване на лекарства; изследване на механизмите на действие на лекарствата; изследване на фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствата в експеримента и клиничната практика. Фармакология на синаптотропните лекарства.
презентация, добавена на 08.04.2013 г
Противогъбични лекарства, тяхната роля в съвременната фармакотерапия и класификация. Анализ на регионалния пазар на противогъбични лекарства. Характеристики на фунгицидни, фунгистатични и антибактериални лекарства.
курсова работа, добавена на 14.12.2014 г
Държавно регулиране в областта на обращението на лекарствата. Фалшифицирането на лекарства като важен проблем на съвременния фармацевтичен пазар. Анализ на състоянието на контрола на качеството на лекарствата на настоящия етап.
курсова работа, добавена на 04/07/2016
Създаване на първите съвременни психотропни лекарства. Кратко описание на транквиланти, невролептици и антидепресанти, начало на терапевтичния ефект, усложнения и тяхното лечение. Странични ефекти на лекарства и методи на сестрински грижи.
резюме, добавено на 18.10.2010 г
Проучване на характеристиките, класификацията и предписването на лекарства, които се използват при лечението на атеросклероза. Проучване на гамата от антисклеротични лекарства и динамиката на кандидатстване в аптеката за лекарства от тази група.
курсова работа, добавена на 14.01.2018 г
Помещения и условия за съхранение на фармацевтични продукти. Характеристики на контрола на качеството на лекарствата, правила за добра практика за съхранение. Осигуряване на качеството на лекарствата и продуктите в аптечните организации, техния селективен контрол.
резюме, добавено на 16.09.2010 г
Причини и симптоми на алергии. Класификация на антиалергичните лекарства. Маркетингово проучване на асортимента от антиалергични лекарства в аптеката, изчисляване на ширината, пълнотата и дълбочината на асортимента.
дисертация, добавена на 22.02.2017 г
Проучване на съвременните лекарства за контрацепция. Начини за използването им. Последиците от взаимодействието с комбинираната употреба на контрацептиви с други лекарства. Механизмът на действие на нехормонални и хормонални лекарства.
Въпрос 1. Принципи на откриване на нови лекарства, начини за въвеждането им в медицинската практика
Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови лекарства. Създаването на лекарства започва с изследванията на химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е абсолютно необходимо при откриването на нови лекарства. В същото време търсенето на нови средства се развива в няколко посоки.
Основният път е ХИМИЧНИЯТ синтез на лекарства, който може да се реализира под формата на НАСОЧЕН синтез или да има ЕМПИРИЧЕН път. Ако насоченият синтез е свързан с възпроизвеждането на биогенни вещества (инсулин, адреналин, норепинефрин), създаването на антиметаболити (PABA-сулфаниламиди), модификацията на молекулите на съединения с известна биологична активност (промени в структурата на ацетилхолина - ганглиоблокаторът хигроний ) и т.н., тогава емпиричният път се състои или от случайни находки, или от търсене чрез скрининг, тоест отсяване на различни химични съединения за фармакологична активност.
Един пример за емпирични открития е случаят с откриването на хипогликемичен ефект при използване на сулфонамиди, което впоследствие доведе до създаването на сулфонамидни синтетични перфорални антидиабетни средства (бутамид, хлорпропамид).
Много трудоемък е и друг вариант на емпиричния начин за създаване на лекарства – СКРИНИНГОВИЯТ МЕТОД. Това обаче е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят (неефективен начин). И тук в момента огромна роля играе компютъризацията на научните изследвания.
Понастоящем лекарствата се получават главно чрез насочен химичен синтез, който може да се извърши а) чрез сходство (въвеждане на допълнителни вериги, радикали) б) чрез комплементарност, т.е. чрез съвпадение с всякакви рецептори на тъкани и органи.
В арсенала на лекарствата, в допълнение към синтетичните лекарства, значително място заемат лекарства и отделни вещества от ЛЕКАРСТВЕНИ СУРОВИНИ от растителен или животински произход, както и от различни минерали. Това са преди всичко галенови, новогаленови препарати, алкалоиди, гликозиди. Така морфин, кодеин, папаверин се получават от опиум, резерпин от rauflphia serpentine и сърдечни гликозиди - дигитоксин, дигоксин - от напръстник; от редица ендокринни жлези на говеда - хормони, имуноактивни лекарства (инсулин, тиреоидин, тактивин и др.).
Някои лекарства са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми. Пример са антибиотиците. Лекарствените вещества от растителен, животински, микробен, гъбичен произход често служат като основа за техния синтез, както и последващи химични трансформации и производство на полусинтетични и синтетични лекарства.
Те набират скорост в създаването на лекарства чрез използването на методи на генното инженерство (инсулин и др.).
Ново лекарство, преминало през всички тези "сита" (изследване на фармакоактивността, фармакодинамиката, фармакокинетиката, изследване на страничните ефекти, токсичността и т.н.), е разрешено за клинични изпитвания. Използва се методът на „сляп контрол“, плацебо ефектът, методът на двойния „сляп контрол“, когато нито лекарят, нито пациентът знаят кога се използва плацебо. Само специална комисия знае. Провеждат се клинични изпитвания върху хора, а в много страни това се прави и върху доброволци. Тук, разбира се, има маса правни, деонтологични, морални аспекти на проблема, които изискват тяхното ясно развитие, регулиране и утвърждаване на закони в това отношение.
Някои открития в областта на фармакологията и прилагането им в медицинската практика:
1865 г. - установено е действието на сърдечните гликозиди върху сърцето
1879 - откриване на нитроглицерина
1921 г. - откриване на инсулина
1939 г. - откриване на пеницилина
1942 г. - откриване на първите противоракови лекарства
1952 г. - откриване на психотропни лекарства
1955 - орални контрацептиви
1958 г. - първите β-блокери
1987 г. - група статини (липидопонижаващи лекарства)
1992 - АСЕ инхибитори
1994 Инхибитори на протонната помпа
въпрос2. . Мускулни релаксанти с периферно действие (курареподобни лекарства). Класификация, механизъм на действие, фармакодинамика. Лекарства: пипекурониев бромид (ардуан), суксаметониев йодид (дитилин), атракуриум (тракриум), тубокурарин. Показания и противопоказания за употреба. Мерки при предозиране.
Класификация:
1) Антидеполяризиращи агенти:
тубокурарин хлорид
Панкурониев бромид
Пипекурониев бромид
2) Деполяризиращи агенти:
3) In-va смесен тип действие:
диоксоний
1 .Антидеполяризиращите лекарства блокират n-холинергичните рецептори и предотвратяват деполяризиращото действие на ацетилхолина. Блокиращият ефект върху йонните канали е от второстепенно значение. Антидеполяризиращите средства могат да бъдат конкурентни и неконкурентни n-антихолинергици. По този начин е възможен истински конкурентен антагонизъм между курариформно вещество (например тубокурарин) и ацетилхолин по отношение на неговия ефект върху n-холинергичните рецептори. Ако на фона на нервно-мускулна блокада, причинена от тубокурарин, в областта на n-холинергичните рецептори на крайната пластина концентрацията на ацетилхолин се повиши значително, това ще доведе до възстановяване на нервно-мускулната трансмисия (конкурентно действащият ацетилхолин ще измести тубокурарин, свързан с холинергичните рецептори). Ако в същото време концентрацията на тубокурарин отново се повиши до определени стойности, тогава блокиращият ефект ще се появи отново. Curariform лекарства, действащи на този принцип, се наричат конкурентни. Конкурентните лекарства също включват панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Освен това има лекарства от неконкурентен тип (например престонал). В този случай изглежда, че лекарството, подобно на кураре, и ацетилхолинът реагират с различни, но свързани субстрати на рецептора на крайната плоча.
2. Деполяризиращите агенти (например дитилин) възбуждат n-холинергичните рецептори и причиняват персистираща деполяризация на постсинаптичната мембрана. Първоначално развитието на деполяризация се проявява чрез мускулни потрепвания-фасцикулации (невромускулното предаване се облекчава за кратко време). След кратък период от време настъпва миопаралитичен ефект.
3. Отделните курариформни лекарства имат смесен тип действие (може да има комбинация от деполяризиращи и антидеполяризиращи свойства). Тази група включва диоксоний (деполяризиращо-неконкурентно лекарство). Първо, предизвиква краткотрайна деполяризация, която се замества от недеполяризиращ блок.
Според продължителността на миопаралитичното действие курареподобните лекарства могат условно да се разделят на три групи: краткотрайни (5-10 минути) - дитилин, средносрочни (20-50 минути) - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.
Повечето лекарства, подобни на кураре, имат висока селективност на действие по отношение на нервно-мускулните синапси. Те обаче могат да засегнат и други части на рефлексната дъга. Редица антидеполяризиращи вещества имат умерена ганглиоблокираща активност (особено тубокурарин), една от проявите на която е понижаване на кръвното налягане, както и депресивен ефект върху n-холинергичните рецептори на зоната на каротидния синус и надбъбречната медула. За някои вещества (панкуроний) се отбелязва изразен m-антихолинергичен (ваголитичен) ефект върху сърцето, което води до тахикардия.
Тубокурарин и някои други лекарства могат да стимулират освобождаването на хистамин, което е придружено от понижаване на кръвното налягане, повишаване на тонуса на бронхиалните мускули.
Деполяризиращите курареподобни агенти имат известен ефект върху електролитния баланс. В резултат на деполяризацията на постсинаптичната мембрана калиевите йони напускат скелетните мускули и съдържанието им в извънклетъчната течност и кръвната плазма се увеличава. Това може да е причината за сърдечни аритмии.
Деполяризиращите куриформни вещества стимулират анулоспиралните окончания на скелетните мускули. Това води до увеличаване на аферентните импулси в проприоцептивните влакна и може да причини инхибиране на моносинаптичните рефлекси.
Лекарства, подобни на кураре, които са кватернерни амониеви съединения, се абсорбират слабо в стомашно-чревния тракт, така че се прилагат парентерално, обикновено интравенозно.
Подобните на кураре лекарства се използват широко в анестезиологията по време на различни хирургични интервенции. Като предизвикват отпускане на скелетната мускулатура, те значително улесняват много операции на органите на гръдния кош и коремната кухина, както и на горните и долните крайници. Използват се за трахеална интубация, бронхоскопия, намаляване на луксации и репозиция на костни фрагменти. В допълнение, тези лекарства понякога се използват при лечението на тетанус, с електроконвулсивна терапия.
Страничните ефекти на лекарства, подобни на кураре, не са заплашителни. Кръвното налягане може да се понижи (тубокурарин) и да се повиши (дитилин). За редица лекарства тахикардията е типична. Понякога има сърдечни аритмии (дитилин), бронхоспазъм (тубокурарин), повишено вътреочно налягане (дитилин). Деполяризиращите вещества се характеризират с мускулна болка. При лица с генетично обусловен дефицит на плазмена холинестераза дитилин може да причини продължителна апнея (до 6-8 часа или повече вместо обичайните 5-10 минути).
Курареподобните лекарства трябва да се използват с повишено внимание при заболявания на черния дроб, бъбреците, както и в напреднала възраст.
Трябва да се помни, че курареподобните лекарства потискат или напълно спират дишането. Следователно те могат да се използват в медицинската практика само при наличие на антагонисти и всички необходими условия за изкуствено дишане.
Въпрос 3. Антиангинозни средства, бета-блокери и блокери на калциевите канали. Механизъм на антиангинозно действие, фармакодинамика. Сравнителна характеристика - пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), верапамил, (изоптин), нифедипин. Индикации за назначаване. Страничен ефект.
БЕТА-БЛОКЕРИ
През последните години тази група лекарства намери широко разпространение за лечение на редица терапевтични заболявания.
Има неселективни бета-блокери (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др.) И селективни бета-1-блокери (метопролол, атенолол, ацебутолол и др.).
Терапевтичната активност на тази група лекарства при ангина пекторис се дължи на способността им да блокират влиянието на симпатиковата нервна система върху сърцето, което води до намаляване на неговата работа и намаляване на потреблението на кислород от миокарда.
АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; табл. 0,01 и 0,04) е некардиоселективен бета-блокер без собствена симпатикомиметична активност с кратка продължителност на действие. Анаприлин намалява всичките 4 функции на сърцето, предимно контрактилитета на миокарда. Най-изразеният ефект се наблюдава в рамките на 30-60 минути, терапевтичният ефект, поради краткия полуживот (2,5-3,2 часа), продължава 5-6 часа. Това означава, че лекарството трябва да се приема 4-5 пъти на ден. Анаприлин се използва само за предотвратяване на пристъпи на стенокардия, само в типичната си форма, тъй като при вазоспастична форма на стенокардия на фона на блокирани бета-адренергични рецептори, катехоламините ще увеличат спазма на коронарните съдове.
Странични ефекти: намаляване на контрактилитета на миокарда, брадикардия, AV блокада, бронхоспазъм; гадене, повръщане, диария, обща слабост, замаяност, понякога алергични реакции. Възможна е депресия. При едновременна употреба на хипогликемични средства - рискът от хипогликемия.
КАЛЦИЕВИ АНТАГОНИСТИ (БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ)
Значението на калция в изпълнението на жизнените функции на организма е огромно. Калцият е необходим за регулирането на възбудните и инхибиторните процеси както в гладките, така и в скелетните мускули. Постъпвайки от външната среда или от вътреклетъчното депо под въздействието на различни стимули, калцият взаимодейства с калций-свързващи цитоплазмени протеини, които действат като регулатори.
За сърцето и кръвоносните съдове стойността на калция е малко по-различна, което се свързва с преобладаването (в сърцето или кръвоносните съдове) на специфични калций-свързващи протеини. В миокардиоцитите има специален протеин - тропонин (лейотонин), а в гладкосъдовите миоцити - специален термостабилен калций-зависим протеин калмодулин. В зависимост от това дали действат повече върху тропонина или калмодулина, някои блокери на калциевите канали засягат в по-голяма степен сърцето, а други - съдовете. Например, такъв калциев антагонист като VERAPAMIL има по-голям ефект върху сърцето (неговият антиаритмичен ефект е много важен).
Антиангинозният ефект на тази група лекарства се свързва както с директното им действие върху миокарда, така и преди всичко с ефекта върху периферната хемодинамика. Калциевите антагонисти блокират навлизането му в гладкомускулната клетка, като по този начин намаляват способността й да се съкращава. Действието на тези лекарства върху коронарните съдове се характеризира като антиспастично, в резултат на което се увеличава коронарният кръвен поток и поради действието върху периферните съдове кръвното налягане намалява. Това намалява последващото натоварване на сърцето, подобрява притока на кръв в исхемичната зона. Тези лекарства намаляват механичната работа на сърцето и миокардната нужда от кислород, увеличават броя на обезпеченията. Когато се използва при пациенти, честотата и интензивността на пристъпите на стенокардия намалява и толерантността към физическа активност се увеличава.
Най-често за тази цел се използва нифедипин (синоними: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; табл. 0, 01). Ефектът настъпва след 15-20 минути и продължава 4-6 часа. Лекарството е по-ниско от нитроглицерина по отношение на силата на антиангинозния ефект.
За разлика от верапамил, лекарството има слаба антиаритмична активност, значително намалява диастолното налягане. Особено добре отпуска коронарните съдове при вазоспастична ангина пекторис. По принцип при тази форма на стенокардия се предпочитат калциевите антагонисти. В допълнение към нифедипина, за хронично лечение на ангина пекторис се използват второ поколение нифедипинови производни, създадени през 80-те години: исрадипин (син.: ломир).
Тази група лекарства дава малък брой странични ефекти: понижаване на кръвното налягане, главоболие, мускулна слабост, гадене, запек. Продължителната употреба на лекарства в продължение на 2-3 месеца води до развитие на толерантност.
При ангина пекторис с брадикардия се използва производно на ефедрина - ОКСИФЕДРИН (илдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0,016). Лекарството има частична агонистична активност по отношение на бета-1 рецепторите на сърцето, има директен коронароразширяващ ефект, повишава контрактилитета на миокарда без прекомерно увеличаване на нуждата от кислород. Друго подобно лекарство NONAKHLAZIN, местно производство, се предлага в таблетки от 0,03 - производно на фенотиазин. Лекарството има положителен инотропен ефект и намалява тонуса на коронарните артерии.
При лечението на пациенти с ангина пекторис се използва и такова лекарство като дипиридамол (курантил), производно на пиримидин. Това лекарство действа върху микроциркулацията на кръвта в малките съдове, предотвратявайки агрегацията на тромбоцитите, увеличава броя на колатералите и интензивността на колатералния кръвен поток, но може да причини симптом на "кражба", особено когато се прилага интравенозно при пациенти с тежка коронарна атеросклероза, тъй като лекарството причинява разширяване на тези съдове, които не са засегнати от склероза. От друга страна, това лекарство е показано за пациенти, които имат ангина пекторис, а също и поради различни причини повишено съсирване на кръвта.
Средства като validol имат рефлексен тип действие. Съставът на това лекарство включва ментол (25% разтвор на ментол в ментолов естер на изовалерианова киселина). Това е слабо антиангинозно средство, има седативен ефект и умерен рефлекторен вазодилатиращ ефект. Показан е при леки форми на ангина пекторис.
Билет 10