Повечето отравяния са причинени от абсорбцията на токсично вещество и навлизането му в кръвта. Следователно най-бързото и ефективно действие на отровата се проявява, когато се въведе директно в кръвния поток. Например, употребата на алкохол или различни наркотици от жена по време на бременност има вредно въздействие върху детето. Плодът е особено чувствителен по време на вътреутробното развитие към салицилати и алкохол, което впоследствие може да доведе до вродени малформации. По време на бременност алкохолът лесно прониква през плацентата в кръвта на плода, достигайки същата концентрация в него, както в кръвта на майката, и това се дължи на анатомичните особености на кръвоснабдяването на плода.

Токсичността (гръцки Toxikon - отрова) е най-важната характеристика на агентите и другите отрови, която определя способността им да предизвикват патологични промени в тялото, които водят човек до загуба на бойна способност (работоспособност) или до смърт.

Токсичността на 0V се определя количествено чрез дозата. Дозата на веществото, която предизвиква определен токсичен ефект, се нарича токсична доза (D)

Токсичната доза, която причинява равностойни по тежест увреждания, зависи от свойствата на 0V или отровата, пътя на проникването им в тялото, вида на организма и условията за използване на 0V или отровата.

За вещества, проникващи в тялото в течно или аерозолно състояние през кожата, стомашно-чревния тракт или през рани, увреждащият ефект за всеки конкретен вид организъм при стационарни условия зависи само от количеството 0V или отрова, което може да се изрази във всякаква маса единици. В химията 0V обикновено се изразява в милиграми.

При отровите те се определят експериментално върху различни животни, поради което по-често се използва понятието специфична токсодоза - доза, свързана с единица живо тегло на животно и изразена в милиграми на килограм.

Има летални, инвалидизиращи и прагови токсдози

Взаимодействието на токсикант или продукти от неговата трансформация в организма със структурните елементи на биосистемите, което е в основата на развиващия се токсичен процес, се нарича механизъм на токсично действие. Взаимодействието се осъществява поради физикохимични и химични реакции.

Токсичният процес, иницииран от физикохимични реакции, като правило се дължи на разтварянето на токсиканта в определени среди (водни или липидни) на клетките и тъканите на тялото. В този случай физикохимичните свойства на разтворителната среда (pH, вискозитет, електропроводимост, сила на междумолекулни взаимодействия и др.) се променят значително. Характеристика на този тип взаимодействие е липсата на строга зависимост на качеството на развиващия се ефект от химичните свойства на молекулата на токсиканта. Така всички киселини, алкали, силни окислители, някои органични разтворители и макромолекулни съединения, лишени от специфична активност, действат върху тъканите.

По-често токсичният ефект се основава на химичните реакции на токсикант с определен структурен елемент на жива система. Структурният компонент на биологичната система, с който токсикантът влиза в химично взаимодействие, се нарича негов "рецептор" или "мишена".

Механизмите на токсичното действие на по-голямата част от химикалите в момента не са известни. В тази връзка много от класовете молекули и молекулни комплекси, които образуват тялото, описани по-долу, се считат в по-голямата си част само за вероятни рецептори (мишени) за действието на отровите. Разглеждането им в тази перспектива е законно, тъй като действието на някои добре проучени токсиканти се основава на взаимодействие с представители на тези конкретни класове биомолекули.

1. Дефиниция на понятието "рецептор" в токсикологията

Концепцията за "рецептор" е много обемна. Най-често в биологията се използва в следните значения:

1. Обща концепция. Рецепторите са места на относително специфично свързване върху биосубстрата на ксенобиотици (или ендогенни молекули), при условие че процесът на свързване се подчинява на закона за масовото действие. Като рецептори могат да действат цели молекули на протеини, нуклеинови киселини, полизахариди, липиди или техни фрагменти. По отношение на фрагмент от биомолекула, който участва пряко в образуването на комплекс с химикал, често се използва терминът "рецепторен регион". Например рецепторът за въглероден окис в тялото е молекулата на хемоглобина, а рецепторната област е железният йон, затворен в хемпорфириновия пръстен.

2. Селективни рецептори. Тъй като еволюционната сложност на организмите се образуват специални молекулярни комплекси - елементи на биологични системи, които имат висок афинитет към отделни химикали, които изпълняват функциите на биорегулатори (хормони, невротрансмитери и др.). Области от биологични системи, които имат най-висок афинитет към отделните специални биорегулатори, се наричат ​​"селективни рецептори". Веществата, които взаимодействат със селективни рецептори в съответствие със закона за масово действие, се наричат ​​селективни рецепторни лиганди. Взаимодействието на ендогенни лиганди със селективни рецептори е от особено значение за поддържане на хомеостазата.

Много селективни рецептори са съставени от няколко субединици, от които само част имат лиганд-свързващи места. Често терминът "рецептор" се използва за обозначаване само на такива лиганд-свързващи субединици.

3. Постоянните рецептори са селективни рецептори, чиято структура и свойства са кодирани с помощта на специални гени или постоянни генни комплекси. На ниво фенотип, модификацията на рецептора чрез генна рекомбинация е изключително рядка. Промените в аминокиселинния състав на протеина, който образува селективния рецептор, който понякога възниква по време на еволюцията поради полигенетични трансформации, като правило, имат малък ефект върху функционалните характеристики на последния, неговия афинитет към ендогенни лиганди и ксенобиотици.

Постоянните рецептори включват:

Рецептори за невротрансмитери и хормони. Подобно на други селективни рецептори, тези рецептори също са способни да взаимодействат избирателно с някои ксенобиотици (лекарства, токсични вещества). В този случай ксенобиотиците могат да действат както като агонисти, така и като антагонисти на ендогенни лиганди. В резултат на това се активира или потиска определена биологична функция, която е под контрола на този рецепторен апарат;

Ензимите са протеинови структури, които селективно взаимодействат със субстратите, чието превръщане катализират. Ензимите могат да взаимодействат и с чужди вещества, които в този случай стават или инхибитори, или алостерични регулатори на тяхната активност;

Транспортни протеини - селективно свързват ендогенни лиганди с определена структура, осъществявайки тяхното отлагане или прехвърляне през различни биологични бариери. Токсикантите, взаимодействащи с транспортните протеини, също действат или като техни инхибитори, или като алостерични регулатори.

4. Рецептори с променлива структура. Това са главно антитела и антиген-свързващи рецептори на Т-лимфоцитите. Рецептори от този тип се образуват в клетки-предшественици на зрели клетъчни форми в резултат на външно индуцирана рекомбинация на 2-5 гена, които контролират техния синтез. Ако в процеса на клетъчна диференциация е настъпила рекомбинация, тогава в зрели елементи ще се синтезират само рецептори с определена структура. По този начин се образуват селективни рецептори за специфични лиганди, а пролиферацията води до появата на цял клон от клетки, съдържащи тези рецептори.

Както следва от горните дефиниции, в биологията терминът "рецептор" се използва главно за обозначаване на структури, които участват пряко във възприемането и предаването на биологични сигнали и са способни селективно да се свързват, в допълнение към ендогенните лиганди (невротрансмитери, хормони, субстрати), някои чужди съединения.

В токсикологията (както и във фармакологията) терминът "рецептор" се отнася до всеки структурен елемент на жива (биологична) система, с която токсикант (лекарство) взаимодейства химически. В тази интерпретация тази концепция е въведена в хемобиологията в началото на 20 век от Пол Ерлих (1913).

Обхватът на енергийните характеристики на взаимодействието рецептор-лиганд е необичайно широк: от образуването на слаби, лесно разкъсани връзки до образуването на необратими комплекси (виж по-горе). Характерът на взаимодействието и структурата на образувания комплекс зависят не само от структурата на токсиканта, конформацията на рецептора, но и от свойствата на средата: pH, йонна сила и др. В съответствие със закона за масовото действие, броят на образуваните комплекси вещество-рецептор се определя от енергията на взаимодействие (афинитет) и съдържанието на двата компонента на реакцията (вещество и неговия рецептор) в биологичната система.

Рецепторите могат да бъдат "безшумни" и активни. "Тихият" рецептор е структурен компонент на биологична система, чието взаимодействие с вещество не води до образуване на отговор (например свързването на арсен от протеини, които изграждат косата, ноктите). Активният рецептор е структурен компонент на биологична система, чието взаимодействие с токсично вещество инициира токсичен процес. За да се избегнат терминологични затруднения, често се използва терминът "целева структура" вместо термина "рецептор" за обозначаване на структурните елементи, взаимодействайки с които токсикантът инициира токсичния процес.

Приемат се постулати:

Токсичният ефект на дадено вещество е по-изразен, колкото по-голям е броят на активните рецептори (целеви структури), взаимодействащи с токсиканта;

Токсичността на дадено вещество е толкова по-висока, колкото по-малко количество се свързва с "тихите" рецептори, толкова по-ефективно действа върху активния рецептор (целевата структура), толкова по-важен е рецепторът и увредената биологична система за поддържане на хомеостазата на цял организъм.

Всяка клетка, тъкан, орган съдържа огромен брой потенциални рецептори от различни видове ("задействащи" различни биологични реакции), с които лигандите могат да взаимодействат. С оглед на гореизложеното, свързването на лиганд (както ендогенно вещество, така и ксенобиотик) към даден тип рецептор е селективно само в определен диапазон на концентрация. Увеличаването на концентрацията на лиганд в биосистема води до разширяване на обхвата на видовете рецептори, с които той взаимодейства, и следователно до промяна в неговата биологична активност. Това също е едно от основните положения на токсикологията, доказано от многобройни наблюдения.

Мишени (рецептори) за токсични ефекти могат да бъдат:

Структурни елементи на междуклетъчното пространство;

Структурни елементи на клетките на тялото;

Структурни елементи на системи за регулиране на клетъчната активност.

2. Действие на токсиканта върху елементите на междуклетъчното пространство

Всяка клетка на тялото е заобиколена от водна среда – интерстициална или междуклетъчна течност. За кръвните клетки междуклетъчната течност е кръвната плазма. Основните свойства на междуклетъчната течност: нейният електролитен състав и определено осмотично налягане. Електролитният състав се определя основно от съдържанието на йони Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3- и др.; осмотично налягане - наличие на протеини, други аниони и катиони. Междуклетъчната течност съдържа множество субстрати за клетъчния метаболизъм, продукти от клетъчния метаболизъм, молекули, които регулират клетъчната активност.

Веднъж попаднал в междуклетъчната течност, токсикантът може да промени своите физични и химични свойства, да влезе в химично взаимодействие с неговите структурни елементи. Промяната в свойствата на интерстициалната течност незабавно води до реакция от страна на клетките. Възможни са следните механизми на токсично действие, дължащи се на взаимодействието на токсиканта с компонентите на междуклетъчната течност:

1. Електролитни ефекти. Нарушаване на електролитния състав се наблюдава при отравяне с вещества, способни да свързват йони. Така че, при интоксикация с флуориди (F-), някои комплексообразователи (Na2EDTA, DTPA и др.), Други токсични вещества (етиленгликол, който се метаболизира с образуването на оксалова киселина), калциевите йони се свързват в кръвта и интерстициалната течност, развива се остра хипокалциемия, придружена от нарушения на нервната система, активност, мускулен тонус, коагулация на кръвта и др. Нарушаването на йонния баланс в някои случаи може да бъде елиминирано чрез въвеждане на електролитни разтвори в тялото.

2. pH ефекти. Интоксикацията с редица вещества, въпреки високия буферен капацитет на междуклетъчната течност, може да бъде придружена от значително нарушение на киселинно-алкалните свойства на вътрешната среда на тялото. По този начин отравянето с метанол води до натрупване на мравчена киселина в тялото, причинявайки тежка ацидоза. Промяната в рН на интерстициалната течност може също да бъде следствие от вторични токсични ефекти и да се развие в резултат на нарушение на процесите на биоенергетика, хемодинамика (метаболитна ацидоза / алкалоза) и външно дишане (газова ацидоза / алкалоза). В тежки случаи рН може да се нормализира чрез въвеждане на буферни разтвори на жертвата.

3. Свързване и инактивиране на структурни елементи на междуклетъчната течност и кръвната плазма. Кръвната плазма съдържа структурни елементи с висока биологична активност, които могат да станат мишена на токсиканти. Те включват например фактори на кръвосъсирването, хидролитични ензими (естерази), които разрушават ксенобиотиците и др. Последицата от такова действие може да бъде не само интоксикация, но и алобиоза. Например, инхибирането на активността на карбоксилестеразите на кръвната плазма от три-о-крезил фосфат (TOCP), които разрушават органофосфорните съединения (OPs), води до значително повишаване на токсичността на последните.

4. Нарушаване на осмотичното налягане. Значителни нарушения на осмотичното налягане на кръвта и интерстициалната течност по време на интоксикация, като правило, са от вторичен характер (нарушена функция на черния дроб, бъбреците, токсичен белодробен оток). Развиващият се ефект влияе неблагоприятно върху функционалното състояние на клетките, органите и тъканите на целия организъм.

3. Действие на токсиканти върху структурните елементи на клетките

Структурните елементи на клетките, с които токсикантите взаимодействат, като правило, са:

Нуклеинова киселина;

Липидни елементи на биомембрани;

Селективни рецептори за ендогенни биорегулатори (хормони, невротрансмитери и др.).

ТОКСИКОМЕТРИЯ

ЗАВИСИМОСТТА "ДОЗА-ЕФЕКТ" В ТОКСИКОЛОГИЯТА

Спектърът на проявите на токсичния процес се определя от структурата на токсиканта. Въпреки това, тежестта на развиващия се ефект е функция на количеството на активния агент.

За да се обозначи количеството вещество, действащо върху биологичен обект, се използва понятието доза. Например въвеждането на токсикант в количество от 500 mg в стомаха на плъх с тегло 250 g и заек с тегло 2000 g означава, че животните са получили дози, равни съответно на 2 и 0,25 mg / kg (концепцията за " доза" ще бъдат разгледани по-подробно по-долу).

Зависимостта "доза-ефект" може да се проследи на всички нива на организация на живата материя: от молекулярно до популационно. В този случай в по-голямата част от случаите ще бъде записан общ модел: с увеличаване на дозата се увеличава степента на увреждане на системата; все по-голям брой от неговите съставни елементи участват в процеса.

В зависимост от ефективната доза почти всяко вещество при определени условия може да бъде вредно за организма. Това важи за токсиканти, които действат както локално, така и след резорбция във вътрешна среда.

Проявата на зависимостта "доза-ефект" се влияе значително от вътрешно- и междувидовата изменчивост на организмите. Наистина индивидите, принадлежащи към един и същи вид, се различават значително един от друг по биохимични, физиологични и морфологични характеристики. Тези разлики в повечето случаи се дължат на техните генетични характеристики. Още по-изразени, поради същите генетични особености, междувидовите различия. В това отношение дозите на дадено вещество, в които то причинява увреждане на организми от един и същи и освен това различни видове, понякога се различават много значително. Следователно зависимостта "доза-ефект" отразява свойствата не само на токсиканта, но и на организма, върху който действа. На практика това означава, че количествена оценка на токсичността, основана на изследване на връзката доза-ефект, трябва да се извърши в експеримент върху различни биологични обекти и е наложително да се прибегне до статистически методи за обработка на получените данни.

Връзка доза-ефект по отношение на леталността

4.1.3.1. Общи представителства

Тъй като смъртта след действието на токсикант е алтернативна реакция, която се реализира съгласно принципа "всичко или нищо", този ефект се счита за най-удобен за определяне на токсичността на веществата, той се използва за определяне на стойността на средната летална доза (LD50).

Дефиницията на остра токсичност по отношение на "смъртоносност" се извършва чрез метода на формиране на подгрупи (виж по-горе). Въвеждането на токсиканта се извършва по един от възможните начини (ентерално, парентерално) при контролирани условия. Трябва да се има предвид, че методът на приложение на веществото най-съществено влияе върху степента на токсичност.

Използват се животни от един и същи пол, възраст, тегло, отглеждани на определен хранителен режим, при необходимите условия на настаняване, температура, влажност и др. Изследванията се повтарят върху няколко вида лабораторни животни. След прилагане на изпитваното химическо съединение се правят наблюдения за определяне на броя на мъртвите животни, обикновено за период от 14 дни. В случай на прилагане на вещество върху кожата е абсолютно необходимо да се запише времето на контакт, както и да се уточнят условията на прилагане (от затворено или открито пространство, експозицията е извършена). Очевидно степента на увреждане на кожата и тежестта на резорбтивния ефект е функция както на количеството нанесен материал, така и на продължителността на контакта му с кожата. За всички видове експозиция, различни от вдишване, експозиционната доза обикновено се изразява като маса (или обем) на тестваното вещество на единица телесна маса (mg/kg; ml/kg).

За експозиция при вдишване дозата на експозиция се изразява като количеството изпитвано вещество, присъстващо в единица обем въздух: mg/m3 или части на милион (ppm - части на милион). При този метод на експозиция е много важно да се вземе предвид времето на експозиция. Колкото по-дълго е експозицията, толкова по-висока е дозата на експозиция, толкова по-голям е потенциалът за нежелани ефекти. Получената информация за връзката доза-отговор за различни концентрации на веществото във вдишания въздух трябва да бъде получена при едно и също време на експозиция. Експериментът може да се изгради и по друг начин, а именно различни групи опитни животни да вдишват веществото в еднаква концентрация, но за различно време.

За приблизителна оценка на токсичността на инхалираните активни вещества, която едновременно отчита както концентрацията на токсиканта, така и времето на неговата експозиция, е обичайно да се използва стойността на "токсодоза", изчислена по формулата, предложена от Хабер в началото на века:

W = C t , където

W - токсодоза (mg min/m3)

С - концентрация на токсично вещество (mg/m3)

t - време на експозиция (min)

Предполага се, че при краткотрайно вдишване на вещества ще се постигне същият ефект (смърт на лабораторни животни) както при кратко излагане на високи дози, така и при по-продължително излагане на вещества в по-ниски концентрации, докато продуктът време-концентрация за веществото остава непроменено. Най-често определението за токсодоза на вещества се използва за характеризиране на химически бойни агенти.

Интерпретация и практическо използване на резултатите

По правило основното заключение, което токсикологът прави при установяване на положителна връзка доза-ефект е, че съществува причинно-следствена връзка между експозицията на тестваното вещество и развитието на токсичния процес. Информацията за зависимост обаче трябва да се тълкува само във връзка с условията, при които е получена. Голям брой фактори влияят върху неговия характер, като той е специфичен за всяко вещество и биологичен вид, на представителите на които веществото действа. В тази връзка трябва да се вземат предвид редица фактори:

1. Точността на количествените характеристики на стойността на LD50 се постига чрез внимателно експериментиране и адекватна статистическа обработка на резултатите. Ако при повтаряне на експеримента за определяне на токсичността се получат количествени данни, различни от получените преди това, това може да се дължи на променливостта на свойствата на използвания биологичен обект и условията на околната среда.

2. Най-важната характеристика на опасността от веществото е времето на смъртта след излагане на токсичното вещество. Така че вещества с една и съща стойност на LD50, но с различно време на смърт, могат да представляват различни опасности. Бързодействащите вещества често се разглеждат като по-опасни. Въпреки това, "забавените" вещества с много дълъг латентен период често са склонни към натрупване в тялото и следователно също са изключително опасни. Сред бързодействащите токсиканти са бойните химически вещества (FOV, циановодородна киселина, дразнители и др.). Забавените вещества са полихалогенирани полициклични въглеводороди (халогенирани диоксини, дибензофурани и др.), някои метали (кадмий, талий, живак и др.) и много други.

3. По-пълното тълкуване на получените резултати от оценката на токсичността, в допълнение към определянето на количествените характеристики, изисква подробно проучване на причините за смъртта (виж съответния раздел). Ако дадено вещество може да причини различни потенциално летални ефекти (респираторен арест, сърдечен арест, колапс и т.н.), е необходимо да се разбере кой от ефектите е водещият, както и дали това явление може да причини усложнение на доза-отговор. връзка. Например, различни биологични ефекти могат да причинят смърт в острата и забавената фаза на интоксикация. По този начин интоксикацията с дихлоретан може да доведе до смърт на експериментално животно още в първите часове поради депресия на ЦНС (наркотичен, неелектролитен ефект). В късните периоди на интоксикация животното умира от остра бъбречна и чернодробна недостатъчност (цитотоксичен ефект). Очевидно това е важно и при определяне на количествените характеристики на токсичността. Така, терт-бутил нитрит, когато се прилага интраперитонеално на мишки и регистрира летален ефект в рамките на 30 минути, има стойност на LD50 от 613 mg/kg; при регистриране на смъртни случаи в рамките на 7 дни LD50 е 187 mg/kg. Смъртта в първите минути, очевидно, настъпва в резултат на отслабване на съдовия тонус и образуването на метхемоглобин, в късния период, от увреждане на черния дроб.

4. Стойността на LD50, получена при остър експеримент, не е характеристика на токсичността на дадено вещество по време на повторното му подостро или хронично излагане. По този начин, за вещества с висока способност за натрупване, стойността на смъртоносната концентрация на токсикант в околната среда, определена след еднократно инжектиране, може да бъде значително по-висока от концентрацията, която причинява смърт при продължителна експозиция. За слабо кумулиращи вещества тези разлики може да не са толкова значителни.

На практика данните за доза-отговор и стойностите на LD50 често се използват в следните ситуации:

1. Да се ​​характеризира острата токсичност на веществата по време на рутинни токсикологични изследвания и да се сравни токсичността на няколко химични съединения.

ТОКСИКОКИНЕТИКА

Токсикокинетиката е раздел от токсикологията, който изучава закономерностите, както и качествените и количествените характеристики на резорбцията, разпределението, биотрансформацията на ксенобиотиците в тялото и тяхното елиминиране (Фигура 1).

Фигура 1. Етапи на взаимодействие между организъм и ксенобиотик

От гледна точка на токсикокинетиката, тялото е сложна хетерогенна система, състояща се от голям брой отделения (участъци): кръв, тъкани, извънклетъчна течност, вътреклетъчно съдържание, с различни свойства, разделени една от друга с биологични бариери. Бариерите включват клетъчни и вътреклетъчни мембрани, хистохематични бариери (например кръвно-мозъчни), покривни тъкани (кожа, лигавици). Кинетиката на веществата в тялото всъщност е тяхното преодоляване на биологични бариери и разпределение между отделенията (Фигура 2).

В процеса на получаване, разпределение, отстраняване на вещество се извършват процеси на неговото смесване (конвекция), разтваряне в биологични среди, дифузия, осмоза и филтриране през биологични бариери.

Специфичните характеристики на токсикокинетиката се определят както от свойствата на самото вещество, така и от структурните и функционални особености на организма.

Фигура 2. Схема на движението на веществата в основните отделения на тялото

Най-важните характеристики на дадено вещество, които влияят на неговите токсикокинетични параметри, са:

Коефициентът на разпределение в системата масло/вода – определя способността за натрупване в подходяща среда: мастноразтворими – в липидите; водоразтворим - във вода;

Размер на молекулата - влияе върху способността за дифундиране в околната среда и проникване през порите на биологичните мембрани и бариери;

Константа на дисоциация - определя относителната част от молекулите на токсиканта, дисоциирали в условията на вътрешната среда на тялото, т.е. съотношението на молекулите в йонизирана и нейонизирана форма. Дисоциираните молекули (йони) слабо проникват в йонните канали и не проникват през липидните бариери;

Химични свойства - определят афинитета на токсиканта към химичните и биохимичните елементи на клетките, тъканите и органите.

Свойства на тялото, които влияят върху токсикокинетиката на ксенобиотиците.

Свойства на отделението:

Съотношението на вода и мазнини в клетките, тъканите и органите. Биологичните структури могат да съдържат малко (мускулна тъкан) или много мазнини (биологични мембрани, мастна тъкан, мозък);

Наличието на молекули, които активно свързват токсиканта. Например в костите има структури, които активно свързват не само калций, но и други двувалентни метали (олово, стронций и др.).

Свойства на биологичните бариери:

дебелина;

Наличието и размера на порите;

Наличие или липса на механизми за активен или улеснен транспорт на химикали.

Съгласно съществуващите представи, силата на действие на веществото върху тялото е функция на неговата концентрация в мястото на взаимодействие с целевата структура, което от своя страна се определя не само от дозата, но и от токсикокинетичните параметри на ксенобиотикът. Токсикокинетиката формулира отговора на въпроса как дозата и начинът на действие на веществото върху тялото влияят върху развитието на токсичния процес?

МЕТАБОЛИЗЪМ НА КСЕНОБИОТИ

Много ксенобиотици, след като попаднат в тялото, претърпяват биотрансформация и се екскретират като метаболити. Биотрансформацията се основава предимно на ензимни трансформации на молекули. Биологичният смисъл на явлението е превръщането на химическо вещество във форма, удобна за отделяне от тялото, и по този начин намаляване на времето на неговото действие.

Метаболизмът на ксенобиотиците протича в две фази (Фигура 1).

Фигура 1. Фази на метаболизма на чужди съединения

По време на първата фаза на окислително-редукционната или хидролитична трансформация, молекулата на веществото се обогатява с полярни функционални групи, което го прави реактивоспособен и по-разтворим във вода. Във втората фаза протичат синтетични процеси на конюгиране на метаболитни междинни продукти с ендогенни молекули, в резултат на което се образуват полярни съединения, които се екскретират от тялото чрез специални механизми на екскреция.

Разнообразието от каталитични свойства на ензимите за биотрансформация и тяхната ниска субстратна специфичност позволяват на тялото да метаболизира вещества с много различни структури. В същото време при животни от различни видове и при хора метаболизмът на ксенобиотиците далеч не е еднакъв, тъй като ензимите, участващи в трансформацията на чужди вещества, често са специфични за вида.

Химическата модификация на ксенобиотичната молекула може да доведе до:

1. Отслабване на токсичността;

2. Повишена токсичност;

3. Промяна в характера на токсичния ефект;

4. Иницииране на токсичния процес.

Метаболизмът на много ксенобиотици е придружен от образуването на продукти, които са значително по-ниски по токсичност от оригиналните вещества. По този начин тиоцианатите, образувани по време на биоконверсията на цианидите, са няколкостотин пъти по-малко токсични от оригиналните ксенобиотици. Хидролитичното разцепване на флуорния йон от молекулите на зарин, зоман, диизопропилфлуорофосфат води до загуба на способността на тези вещества да инхибират активността на ацетилхолинестеразата и значително намаляване на тяхната токсичност. Процесът на загуба на токсичност от токсикант в резултат на биотрансформация се нарича "метаболитна детоксикация".

ОСНОВИ НА ЕКОТОКСИКОЛОГИЯТА

Развитието на индустрията е неразривно свързано с разширяването на гамата от използвани химикали. Увеличаването на количеството използвани пестициди, торове и други химикали е характерна черта на съвременното земеделие и горско стопанство. Това е обективната причина за непрекъснатото нарастване на химическата опасност за околната среда, криеща се в самата природа на човешката дейност.

Преди няколко десетилетия отпадъците от химическото производство просто се изхвърляха в околната среда, а пестицидите и торовете се пръскаха почти неконтролируемо, въз основа на утилитарни съображения, върху огромни територии. В същото време се смяташе, че газообразните вещества трябва бързо да се разсейват в атмосферата, течностите трябва да се разтварят частично във вода и да се отвеждат от местата на освобождаване. И въпреки че твърдите продукти бяха до голяма степен натрупани в регионите, потенциалната опасност от промишлени емисии се счита за ниска. Използването на пестициди и торове даде икономически ефект, многократно по-голям от щетите, нанесени от токсикантите на природата.

Въпреки това, още през 1962 г. се появява книгата на Рейчъл Карсън Silent Spring, в която авторът описва случаи на масова смърт на птици и риби от неконтролираната употреба на пестициди. Карсън заключава, че наблюдаваните ефекти на замърсителите върху дивата природа предвещават предстоящо бедствие и за хората. Тази книга привлече вниманието на всички. Появиха се общества за защита на околната среда, правителствено законодателство, регулиращо освобождаването на ксенобиотици. С тази книга всъщност започва развитието на нов клон на науката – токсикологията.

Екотоксикологията е обособена като самостоятелна наука от Рене Траут, който за първи път през 1969 г. свързва два напълно различни предмета: екология (според Кребс, наука за връзките, които определят разпространението и обитаването на живите същества) и токсикологията . Всъщност тази област на знанието включва, освен посочените, елементи от други природни науки, като химия, биохимия, физиология, популационна генетика и др.

С напредването на развитието самата концепция за екотоксикология претърпя известна еволюция. През 1978 г. Бътлър разглежда екотоксикологията като наука, която изучава токсичните ефекти на химичните агенти върху живите организми, особено на ниво популации и общности, в рамките на определени екосистеми. Левин и др., го дефинират през 1989 г. като наука за прогнозиране на ефектите на химикалите върху екосистемите. През 1994 г. W. и T. Forbes дадоха следната дефиниция на екотоксикологията: Област на познание, която обобщава екологичните и токсикологичните ефекти на химическите замърсители върху популациите, общностите и екосистемите, проследявайки съдбата (транспорт, трансформация и отстраняване) на такива замърсители в околната среда.

По този начин екотоксикологията, според авторите, изучава развитието на неблагоприятни ефекти, които се проявяват под действието на замърсители върху голямо разнообразие от живи организми (от микроорганизми до хора), като правило, на ниво популации или екосистеми като цяло, както и съдбата на химичното вещество в система.биогеоценоза.

По-късно, в рамките на екотоксикологията, те започнаха да отделят като самостоятелно направление един от нейните раздели, наречен Утоксикология на околната среда (екологична токсикология).

Съществува тенденция да се използва терминът екотоксикология само за обозначаване на съвкупността от знания относно ефектите на химикалите върху екосистемите, с изключение на хората. По този начин, според Walker et al.(1996), екотоксикологията е изследване на вредните ефекти на химикалите върху екосистемите. Елиминирайки човешки обекти от кръга обекти, разглеждани от екотоксикологията, това определение определя разликата между екотоксикологията и токсикологията на околната среда, определя предмета на изследване на последната. Предлага се терминът Утоксикология на околната среда да се използва само за изследвания на преките ефекти на замърсителите на околната среда върху хората.

В процеса на изучаване на въздействието на химикалите, присъстващи в околната среда, върху хората и човешките общности, токсикологията на околната среда работи с вече установени категории и концепции на класическата токсикология и като правило прилага своята традиционна експериментална, клинична, епидемиологична методология. Обект на изследване са механизмите, динамиката на развитие, проявите на неблагоприятното въздействие на токсичните вещества и продуктите от тяхната трансформация в околната среда върху хората.

Споделяйки този подход като цяло и оценявайки положително практическото му значение, трябва да се отбележи обаче, че методологичните разлики между екотоксикологията и токсикологията на околната среда са напълно изтрити, когато изследователят е натоварен със задачата да оцени непреките ефекти на замърсителите върху човешките популации (например, поради токсична модификация на биотата), или, напротив, за установяване на механизмите на действие на химикалите в околната среда върху представители на определен вид живи същества. В тази връзка, от теоретична гледна точка, утоксикологията на околната среда като наука е само частен проблем на уекотоксикологията, докато методологията, концептуалният апарат и структурата на науките са едни и същи.

1. Ксенобиотичен профил на околната среда

От гледна точка на токсиколог абиотичните и биотичните елементи на това, което наричаме околна среда, са сложни, понякога организирани по специален начин, агломерати, смеси от безброй молекули.

За екотоксикологията интерес представляват само молекулите с бионаличност, т.е. способни да взаимодействат немеханично с живите организми. По правило това са съединения, които са в газообразно или течно състояние, под формата на водни разтвори, адсорбирани върху почвени частици и различни повърхности, твърди вещества, но под формата на фин прах (размер на частиците под 50 микрона), и накрая вещества, които влизат в тялото с храната.

Част от бионаличните съединения се усвояват от организмите, като участват в процесите на техния пластичен и енергиен обмен с околната среда, т.е. действат като ресурс за околната среда. Други, влизайки в организма на животните и растенията, не се използват като източници на енергия или пластичен материал, но, действайки в достатъчни дози и концентрации, са в състояние значително да променят хода на нормалните физиологични процеси. Такива съединения се наричат ​​чужди или ксенобиотици (чужди за живота).

Съвкупността от чужди вещества, съдържащи се в околната среда (вода, почва, въздух и живи организми) във форма (агрегатно състояние), която им позволява да влизат в химични и физико-химични взаимодействия с биологични обекти на екосистемата, съставляват ксенобиотичния профил на биогеоценозата. . Ксенобиотичният профил трябва да се разглежда като един от най-важните фактори на околната среда (заедно с температурата, осветеността, влажността, трофичните условия и т.н.), който може да бъде описан чрез качествени и количествени характеристики.

Важен елемент от ксенобиотичния профил са чуждите вещества, съдържащи се в органите и тъканите на живите същества, тъй като всички те рано или късно се консумират от други организми (т.е. имат бионаличност). Напротив, химикалите, фиксирани в твърди, недиспергиращи се във въздуха и неразтворими във вода обекти (скали, твърди промишлени продукти, стъкло, пластмаса и др.) нямат бионаличност. Те могат да се разглеждат като източници на формиране на ксенобиотичен профил.

Ксенобиотичните профили на околната среда, формирани в хода на еволюционните процеси, протекли на планетата в продължение на милиони години, могат да бъдат наречени естествени ксенобиотични профили. Те са различни в различните региони на Земята. Съществуващите в тези региони биоценози (биотопи) са до известна степен адаптирани към съответните естествени ксенобиотични профили.

Различни природни сблъсъци, а през последните години и икономическата дейност на човека, понякога значително променят естествения ксенобиотичен профил на много региони (особено урбанизирани). Химически вещества, които се натрупват в околната среда в необичайни количества и причиняват промени в естествения ксенобиотичен профил, действат като екопуланти (замърсители). Промяната в ксенобиотичния профил може да е резултат от прекомерно натрупване на един или много екологични замърсители в околната среда.

Това не винаги води до пагубни последици за дивата природа и населението. Като екотоксикант може да се определи само екозамърсител, натрупан в околната среда в количество, достатъчно за иницииране на токсичен процес в биоценоза (на всяко ниво на организация на живата материя).

Една от най-трудните практически задачи на екотоксикологията е да се определят количествените параметри, при които екозамърсителят се трансформира в екотоксикант. При решаването му е необходимо да се вземе предвид, че в реални условия целият ксенобиотичен профил на околната среда действа върху биоценозата, като същевременно променя биологичната активност на отделен замърсител. Следователно в различните региони (различни ксенобиотични профили, различни биоценози) количествените параметри на превръщането на замърсител в екотоксикант са строго различни.

2. Екотоксикокинетика

Екотоксикокинетика - раздел на екотоксикологията, който разглежда съдбата на ксенобиотиците (екозамърсители) в околната среда: източниците на тяхната поява; разпространение в абиотични и биотични елементи на околната среда; ксенобиотична трансформация в околната среда; елиминиране от околната среда.

2.1. Формиране на ксенобиотичен профил. Източници на замърсители, постъпващи в околната среда

Естествените източници на бионалични ксенобиотици, според СЗО (1992), включват: разнесени от вятъра прахови частици, аерозол от морска сол, вулканична дейност, горски пожари, биогенни частици, биогенни летливи вещества. Друг източник на ксенобиотици в околната среда, чието значение непрекъснато нараства, е човешката дейност.

Най-важният елемент от екотоксикологичната характеристика на замърсителите е идентифицирането на техните източници. Решаването на този проблем далеч не е лесно, т.к понякога веществото попада в околната среда в незначителни количества, понякога под формата на примеси до напълно безвредни вещества. И накрая, образуването на екологичен замърсител в околната среда е възможно в резултат на абиотични или биотични трансформации на други вещества.

2.2. постоянство

Многобройни абиотични (протичащи без участието на живи организми) и биотични (протичащи с участието на живи организми) процеси в околната среда са насочени към елиминиране (отстраняване) на екозамърсителите. Много ксенобиотици, попаднали във въздуха, почвата, водата, причиняват минимална вреда на екосистемите, тъй като времето на тяхното излагане е незначително. Вещества, които са устойчиви на процеси на разграждане и в резултат на това устойчиви в околната среда за дълго време, като правило, са потенциално опасни екотоксиканти.

Постоянното изпускане на устойчиви замърсители в околната среда води до тяхното натрупване и превръщане в екотоксиканти за най-уязвимата (чувствителна) част от биосистемата. След спиране на отделянето на устойчив токсикант, той остава в околната среда за дълго време. Така във водата на езерото Онтарио през 90-те години на миналия век бяха определени високи концентрации на пестицида мирекс, чиято употреба беше преустановена в края на 70-те години. Във водните басейни на полигона на военновъздушните сили на САЩ във Флорида, където Agent Orange е пръскан за изследователски цели през 1962 - 1964 г., 10 години по-късно утайката съдържа 10 - 35 ng / kg TCDD (при нормата, според американските стандарти - 0,1 pkg/kg, Русия - 10 pkg/kg).

Веществата, които остават дълго време в околната среда, включват тежки метали (олово, мед, цинк, никел, кадмий, кобалт, антимон, живак, арсен, хром), полициклични полихалогенирани въглеводороди (полихлорирани дибензодиоксини и дибензофурани, полихлорирани бифенили и др.). ), някои органохлорни пестициди (DDT, хексахлоран, алдрин, линдан и др.) и много други вещества.

2.3. Трансформация

По-голямата част от веществата претърпяват различни трансформации в околната среда. Естеството и скоростта на тези трансформации определят тяхната дълготрайност.

2.3.1. Абиотична трансформация

Голям брой процеси влияят върху устойчивостта на дадено вещество в околната среда. Основните са фотолиза (разрушаване под въздействието на светлина), хидролиза, окисление.

Фотолиза. Светлината, особено ултравиолетовите лъчи, е в състояние да разруши химически връзки и по този начин да причини разграждане на химикалите. Фотолизата протича главно в атмосферата и на повърхността на почвата и водата. Скоростта на фотолиза зависи от интензитета на светлината и способността на веществото да я абсорбира. Ненаситените ароматни съединения, като полицикличните ароматни въглеводороди (ПАВ), са най-чувствителни към фотолиза, т.к. активно абсорбира светлинна енергия. Светлината ускорява други процеси на разграждане на веществата: хидролиза и окисление. На свой ред наличието на фотооксиданти в средата, като озон, азотни оксиди, формалдехид, акролеин, органични пероксиди, значително ускорява процеса на фотолиза на други замърсители (показано за PAH).

Хидролиза. Водата, особено при нагряване, бързо разрушава много вещества. Етерните връзки, например в молекулите на органофосфорните съединения, са силно чувствителни към действието на водата, което определя умерената стабилност на тези съединения в околната среда. Скоростта на хидролиза е силно зависима от pH. В резултат на трансформацията на химикалите в околната среда се образуват нови вещества. Въпреки това, тяхната токсичност понякога може да бъде по-висока от тази на изходния агент.

Биотична трансформация

Абиотичното разграждане на химикалите обикновено протича с бавна скорост. Ксенобиотиците се разграждат много по-бързо с участието на биотата, особено на микроорганизмите (главно бактерии и гъбички), които ги използват като хранителни вещества. Процесът на биотично разрушаване протича с участието на ензими. Биотрансформациите на веществата се основават на процесите на окисление, хидролиза, дехалогениране, разцепване на цикличните структури на молекулата, елиминиране на алкилови радикали (деалкилиране) и др. Разграждането на едно съединение може да завърши с пълното му унищожаване, т.е. минерализация (образуване на вода, въглероден диоксид, други прости съединения). Въпреки това е възможно да се образуват междинни продукти от биотрансформацията на вещества, които понякога имат по-висока токсичност от първоначалния агент. По този начин превръщането на неорганичните живачни съединения от фитопланктона може да доведе до образуването на по-токсични органоживачни съединения, по-специално метилживак. Подобно явление се случи в Япония на брега на залива Минамато през 50-те и 60-те години на миналия век. Живакът, попаднал във водите на залива с отпадъчните води на завода за производство на азотни съединения, се трансформира от биотата в метилживак. Последният се концентрира в тъканите на морски организми и риби, които са служили за храна на местното население. В резултат на това хората, които консумират риба, развиват заболяване, характеризиращо се със сложен комплекс от неврологични симптоми, а при новородени деца се наблюдават малформации. Общо са регистрирани 292 случая на болестта на Минамато, 62 от които са завършили със смърт.

2.4. Процеси на елиминиране, които не са свързани с унищожаване

Някои процеси, протичащи в околната среда, допринасят за елиминирането на ксенобиотиците от региона, променяйки тяхното разпределение в компонентите на околната среда. Замърсител с висока стойност на налягането на парите може лесно да се изпари от водата и почвата и след това да се премести в други региони с въздушен поток. Това явление е в основата на повсеместното разпространение на относително летливи органохлорни инсектициди като линдан и хексахлоробензен.

Движението на частици от токсични вещества или почва, върху която веществата се адсорбират от вятъра и атмосферните течения, също е важен начин за преразпределение на замърсителите в околната среда. В това отношение е характерен примерът на полицикличните ароматни въглеводороди (бензпирени, дибензпирени, бензантрацени, дибензантрацени и др.). Бензпиренът и свързаните с него съединения както от естествен (предимно вулканичен), така и от антропогенен произход (емисии от металургична, нефтопреработваща промишленост, топлоелектрически централи и др.) Активно се включват в биосферния цикъл на веществата, преминавайки от една среда в друга. В този случай, като правило, те са свързани с твърди частици атмосферен прах. Финият прах (1-10 микрона) остава във въздуха дълго време, по-големите прахови частици доста бързо се утаяват върху почвата и във водата на мястото на образуване. Пепелта от вулканични изригвания съдържа големи количества от тези вещества. В същото време, колкото по-високи са емисиите, толкова по-голямо е разстоянието, на което се разпръскват замърсителите.

Сорбцията на вещества върху суспендирани частици във вода, последвана от утаяване, води до тяхното елиминиране от водния стълб, но натрупване в дънни утайки. Валежите драстично намаляват бионаличността на замърсителя.

Преразпределението на водоразтворимите вещества се улеснява от дъждовете и движението на подземните води. Например хербицидът атразин, използван за защита на широколистни растения в селското стопанство и парковете в САЩ, е навсякъде в повърхностните води там. Според някои доклади до 92% от изследваните водни тела в Съединените щати съдържат този пестицид. Тъй като веществото е доста стабилно и лесно разтворимо във вода, то мигрира към подземните води и се натрупва там.

2.5. Биоакумулиране

Ако замърсителят на околната среда не може да влезе в тялото, той обикновено не представлява значителна опасност за него. Въпреки това, след като попаднат във вътрешната среда, много ксенобиотици могат да се натрупват в тъканите (вижте раздел UТоксикокинетика). Процесът, при който организмите натрупват токсични вещества, като ги отделят от абиотичната фаза (вода, почва, въздух) и от храната (трофичен трансфер), се нарича биоакумулация. Биоакумулирането води до пагубни последици както за самия организъм (достигане на вредна концентрация в критични тъкани), така и за организмите, които използват този биологичен вид като храна.

Водната среда осигурява най-добрите условия за бионатрупване на съединения. Тук живеят безброй водни организми, които филтрират и пропускат през себе си огромно количество вода, докато извличат токсични вещества, способни на кумулация. Хидробионтите натрупват вещества в концентрации, понякога хиляди пъти по-високи от тези, съдържащи се във водата.

Фактори, влияещи върху биоакумулирането

Склонността на екотоксикантите към биоакумулиране зависи от редица фактори. Първият е устойчивостта на ксенобиотика в околната среда. Степента на натрупване на дадено вещество в организма в крайна сметка се определя от съдържанието му в околната среда. Веществата, които се елиминират бързо, обикновено не се натрупват добре в тялото. Изключение правят условията, при които замърсителят постоянно се въвежда в околната среда (райони в близост до индустрии и др.).

По този начин циановодородната киселина, въпреки че е токсично съединение, поради високата си летливост, според много експерти не е потенциално опасен екологичен замърсител. Вярно е, че досега не е възможно напълно да се изключи, че някои видове заболявания, нарушения на бременността при жени, живеещи в близост до предприятия за добив на злато, където цианидът се използва в големи количества, не са свързани с хроничния ефект на веществото.

След като веществата попаднат в тялото, тяхната съдба се определя от токсикокинетични процеси (виж съответния раздел). Мастноразтворимите (липофилни) вещества, които бавно се метаболизират в тялото, имат най-голяма способност за биоакумулиране. Мастната тъкан, като правило, е основното място за дългосрочно отлагане на ксенобиотици. И така, много години след експозицията, високи нива на TCDD бяха открити в проби от биопсия на мастна тъкан и кръвна плазма на ветерани от американската армия, участвали във войната във Виетнам. Въпреки това, много липофилни вещества са склонни към сорбция върху повърхностите на различни частици, отложени от вода и въздух, което намалява тяхната бионаличност. Например, сорбцията на бензпирен от хуминови киселини намалява способността на токсиканта да се биоакумулира в рибните тъкани с фактор три. Рибите от водоеми с ниско съдържание на суспендирани частици във водата натрупват повече ДДТ, отколкото рибите от еутрофни водоеми с високо съдържание на суспендирани вещества.

Веществата, които се метаболизират в тялото, се натрупват в по-малки количества, отколкото би могло да се очаква въз основа на техните физикохимични свойства. Междувидовите разлики в стойностите на факторите на биоакумулация на ксенобиотиците до голяма степен се определят от видовите характеристики на техния метаболизъм.

Значение на биоакумулацията

Биоакумулирането може да е в основата не само на хронични, но и на забавени остри токсични ефекти. По този начин бързата загуба на мазнини, в които е натрупано голямо количество вещество, води до освобождаване на токсично вещество в кръвта. Мобилизирането на мастната тъкан при животните често се отбелязва по време на размножителния период. В екологично неблагоприятни райони това може да бъде придружено от масова смърт на животни, когато достигнат пубертета. Устойчивите замърсители могат да се предават и на потомството, при птиците и рибите - със съдържанието на жълтъчната торбичка, при бозайниците - с млякото на кърмачка. В този случай е възможно развитието на ефекти в потомството, които не се проявяват при родителите.

2.6. Биомагнификация

Химикалите могат да се движат през хранителните вериги от организми плячка до организми потребители. При силно липофилните вещества това движение може да бъде придружено от повишаване на концентрацията на токсиканта в тъканите на всеки следващ организъм – брънка в хранителната верига. Това явление се нарича биомагнификация. И така, DDT беше използван за унищожаване на комари в едно от калифорнийските езера. След третиране съдържанието на пестициди във водата е 0,02 части на милион (ppm). След известно време DDT се определя при концентрация от 10 ppm в планктон, 900 ppm в тъканите на планктоядни риби, 2700 ppm в хищни риби и 21 000 ppm в рибоядни птици. Тоест съдържанието на ДДТ в тъканите на птиците, които не са били пряко изложени на пестицида, е 1 000 000 пъти по-високо, отколкото във водата и 20 пъти по-високо, отколкото в тялото на рибата - първото звено в хранителната верига.

Книгата на Рейчъл Карсън, Silent Spring, спомената по-рано, дава такъв пример. Дърветата бяха третирани с DDT за контрол на вектора на беловината от бряст, Scolytes multistriatus, вектор на беловината от бряст. Част от пестицида попада в почвата, където се абсорбира от земните червеи и се натрупва в тъканите. Мигриращите дроздове, които се хранят предимно със земни червеи, развиват отравяне с пестициди. Някои от тях загинаха, а други бяха с нарушена репродуктивна функция – снасяха стерилни яйца. В резултат на това борбата с болестите по дърветата доведе до почти изчезване на мигриращите дроздове в няколко части на Съединените щати.

3. Екотоксикодинамика

3.1. Общи понятия

Екотоксикодинамиката е раздел от екотоксикологията, който разглежда специфични механизми на развитие и форми на токсичен процес, причинени от действието на екотоксиканти върху биоценозата и / или отделните видове, които я съставят.

Механизмите, чрез които веществата могат да причинят неблагоприятни ефекти в биогеоценозите, са многобройни и вероятно уникални във всеки отделен случай. Те обаче подлежат на класификация. По този начин е възможно да се разграничат преките, непреките и смесените ефекти на екотоксикантите.

Прякото действие е пряко увреждане на организми от определена популация или няколко популации (биоценоза) от екотоксикант или комбинация от екотоксиканти от даден ксенобиотичен екологичен профил. Пример за вещества с подобен механизъм на действие върху хората е кадмият. Този метал се натрупва в организма дори при минимално съдържание в околната среда и при достигане на критична концентрация инициира токсичен процес, изразяващ се в увреждане на дихателната система, бъбреците, имуносупресия и канцерогенеза.

Непряко - това е действието на ксенобиотичния профил на околната среда върху биотичните или абиотичните елементи на местообитанието на популацията, в резултат на което условията и ресурсите на околната среда престават да бъдат оптимални за нейното съществуване.

Много токсиканти са в състояние да упражняват както пряко, така и непряко, т.е. смесено действие. Пример за вещества със смесен механизъм на екотоксично действие са по-специално хербицидите 2,4,5-T и 2,4-D, съдържащи малко количество 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин ( TCDD) като примес. Широкото използване на тези вещества от американската армия във Виетнам причини значителни щети на флората и фауната на страната и директно на човешкото здраве.

3.2. Екотоксичност

Екотоксичността е способността на даден ксенобиотичен екологичен профил да предизвиква неблагоприятни ефекти в съответната биоценоза. В случаите, когато нарушението на естествения ксенобиотичен профил е свързано с прекомерно натрупване само на един замърсител в околната среда, можем условно да говорим за екотоксичност само на това вещество.

В съответствие с идеята за нивата на организация на биологичните системи в екологията е обичайно да се разграничават три раздела (G.V. Stadnitsky, A.I. Rodionov, 1996):

Аутекология - описание на екологичните ефекти на ниво организъм;

Демекология - екологични ефекти на популационно ниво;

Синекология - въздействия на ниво биоценоза.

В тази връзка и неблагоприятните екотоксични ефекти е препоръчително да се вземат предвид:

На нивото на тялото (аутекотоксични) - те се проявяват чрез намаляване на устойчивостта към други активни фактори на околната среда, намаляване на активността, заболявания, смърт на тялото, канцерогенеза, репродуктивна дисфункция и др.

На популационно ниво (демотоксични) - те се проявяват чрез смърт на населението, увеличаване на заболеваемостта, смъртността, намаляване на раждаемостта, увеличаване на броя на вродените дефекти в развитието, нарушение на демографските характеристики (съотношението на възраст, пол и т.н.), промяна в средната продължителност на живота, културна деградация.

На ниво биогеоценоза (синекотоксични) - те се проявяват чрез промяна в популационния спектър на ценозата, до изчезването на отделни видове и появата на нови, които не са характерни за тази биоценоза, нарушаване на междувидовите взаимоотношения.

В случай на оценка на екотоксичността само на едно вещество по отношение на представители само на един вид живи същества, качествените и количествените характеристики, приети в класическата токсикология (стойности на остра, подостра, хронична токсичност, дози и концентрации, които причиняват мутагенни, канцерогенни и други видове ефекти и др.). Въпреки това, в по-сложни системи, екотоксичността не се измерва с числа (количествено), тя се характеризира с редица показатели качествено или полуколичествено, чрез концепциите за опасност F или Uекологичен рискF.

В зависимост от продължителността на действие на екотоксикантите върху екосистемата може да се говори за остра и хронична екотоксичност.

3.2.1. Остра екотоксичност

Острият токсичен ефект на веществата върху биоценозата може да бъде резултат от аварии и катастрофи, придружени от изпускане на голямо количество относително нестабилен токсикант в околната среда или неправилно използване на химикали.

Историята вече познава такива събития. Така през 1984 г. в Бопал (Индия) се случи инцидент в завода на американската химическа компания за производство на пестициди UUnion CarbideF. В резултат на това в атмосферата попадна голямо количество пулмотропно вещество метилизоцианат. Тъй като е летлива течност, веществото образува нестабилен фокус на инфекция. Въпреки това около 200 хиляди души бяха отровени, от които 3 хиляди починаха. Основната причина за смъртта е остър белодробен оток.

Друг известен случай на остра токсично-екологична катастрофа се случи в Ирак. Правителството на този щат закупи голяма партида зърно като семена. Семената се третират с метилживачен фунгицид за контрол на вредителите. Тази партида зърно обаче случайно попадна на пазара и беше използвана за печене на хляб. В резултат на тази екологична катастрофа бяха отровени повече от 6,5 хиляди души, от които около 500 починаха.

През 2000 г. в Румъния в едно от предприятията за добив на благородни метали в резултат на авария изтича циановодородна киселина и продукти, съдържащи цианид. Във водите на Дунав навлязоха огромни количества токсични вещества, които отровиха всичко живо на стотици километри надолу по течението.

Най-голямата екологична катастрофа е използването на силно токсични химикали за военни цели. По време на Първата световна война воюващите страни са използвали около 120 хиляди тона отровни вещества на бойните полета. В резултат на това повече от 1,3 милиона души бяха отровени, което може да се счита за една от най-големите екологични катастрофи в историята на човечеството.

Острите екотоксични ефекти не винаги водят до смърт или остро заболяване при хора или други изложени на въздействието видове. Така че сред агентите, използвани през Първата световна война, имаше и сярна горчица. Това вещество, като канцероген, причинява късната смърт на засегнатите от неоплазми.

3.2.2. Хронична екотоксичност

Сублеталните ефекти обикновено се свързват с хронична токсичност на веществата. Често това предполага нарушение на репродуктивните функции, имунни промени, ендокринна патология, малформации, алергизация и др. Въпреки това, хроничното излагане на токсично вещество може също да доведе до смърт сред индивиди от определени видове.

Проявите на действието на екотоксикантите върху хората могат да бъдат много разнообразни и при определени нива на интензивност на експозиция са доста специфични за действащия фактор.

Механизми на екотоксичност

В съвременната литература са дадени множество примери за механизмите на действие на химикалите върху дивата природа, което позволява да се оцени тяхната сложност и неочакваност.

1. Пряко действие на токсиканти, водещо до масова смърт на чувствителни видове. Използването на ефективни пестициди води до масова смърт на вредители: насекоми (инсектициди) или плевели (хербициди). Този екотоксичен ефект изгражда стратегия за използване на химикали. В някои случаи обаче има съпътстващи негативни явления. Така в Швеция през 50-60-те години. метилживачен дицианамид се използва широко за третиране на семена на зърнени култури. Концентрацията на живак в зърното е над 10 mg/kg. Периодичното кълване на третираното зърно от птици доведе до масова смърт на фазани, гълъби, яребици и други зърноядни птици от хронична живачна интоксикация след няколко години.

При оценката на екологичната ситуация е необходимо да се има предвид основният закон на токсикологията: чувствителността на различните видове живи организми към химикали винаги е различна. Следователно появата на замърсител в околната среда, дори и в малки количества, може да бъде пагубно за представителите на най-чувствителните видове. По този начин оловният хлорид убива дафнията през деня, когато се съдържа във вода в концентрация от около 0,01 mg / l, което е малко опасно за представители на други видове.

2. Пряко действие на ксенобиотика, водещо до развитие на алобиотични състояния и специални форми на токсичния процес. В края на 80-те години около 18 000 тюлена загинаха в резултат на вирусни инфекции в Балтийско, Северно и Ирландско море. В тъканите на мъртви животни е установено високо съдържание на полихлорирани бифенили (PCBs). Известно е, че PCB, подобно на други хлорсъдържащи съединения, като DDT, хексахлоробензен, диелдрин, имат имуносупресивен ефект върху бозайниците. Тяхното натрупване в тялото доведе до намаляване на устойчивостта на тюлените към инфекция. По този начин, без да причинява пряко смъртта на животните, замърсителят значително повишава чувствителността им към действието на други неблагоприятни фактори на околната среда.

Класически пример за тази форма на екотоксично действие е увеличаването на броя на неоплазмите, намаляването на репродуктивните възможности в популациите на хора, живеещи в райони, замърсени с екотоксиканти (територии на Южен Виетнам - диоксин).

3. Ембриотоксичен ефект на екопултантите. Добре е установено, че ДДТ, натрупвайки се в тъканите на птици като зеленоглава патица, скопа, скален орел и др., води до изтъняване на черупката на яйцата. В резултат на това пилетата не могат да бъдат излюпени и умират. Това е придружено от намаляване на популацията на птиците.

Примери за токсични ефекти на различни ксенобиотици (включително лекарства) върху ембриони на хора и бозайници са широко известни (вижте раздел Утератогенеза).

4. Директно действие на биотрансформационния продукт на замърсителя с необичаен ефект. Полевите наблюдения на живородни риби (циприниди) във Флорида разкриха популации с голям брой женски с ясни признаци на маскулинизация (особено поведение, модификация на аналната перка и др.). Тези популации са открити в река надолу по течението на завод за преработка на ядки. Първоначално се смяташе, че оттичането съдържа маскулинизиращи вещества. Проучванията обаче показват, че в емисиите няма такива вещества: отпадъчните води не са причинили маскулинизация. Освен това беше установено, че отпадъчните води съдържат фитостерон (образуван по време на обработката на суровините), който, след като попадне във водата на реката, е бил изложен на живеещите тук бактерии и се е превърнал в андроген с тяхно участие. Последното също предизвика неблагоприятен ефект.

Екотоксикометрия

Обща методика

Екотоксикометрията е раздел от екотоксикологията, в който се разглеждат методологични техники, които позволяват оценка (проспективно или ретроспективно) на екотоксичността на ксенобиотиците.

Всички видове класически количествени токсикологични изследвания се използват изцяло за определяне на екотоксичността на ксенобиотиците (виж раздел UToxicometry).

Острата токсичност на екозамърсителите се определя експериментално върху няколко вида, които са представители на различни нива на трофична организация в екосистемата (водорасли, растения, безгръбначни, риби, птици, бозайници). Агенцията за опазване на околната среда на САЩ изисква, когато се определят критерии за качеството на водата, съдържаща определен токсикант, да се определи неговата токсичност върху най-малко 8 различни вида сладководни и морски организми (16 теста).

Многократно са правени опити да се класират видовете живи същества според тяхната чувствителност към ксенобиотиците. За различните токсични вещества обаче съотношението на чувствителността на живите същества към тях е различно. Освен това използването в екотоксикологията на стандартен вид F на представители на определени нива на екологична организация за определяне на екотоксичността на ксенобиотиците от научна гледна точка не е правилно, тъй като чувствителността на животните, дори на близки видове, понякога се различава много значително .

Когато се оценява екотоксичността, трябва да се вземе предвид, че въпреки че почти всички вещества могат да причинят остри токсични ефекти, хроничната токсичност не се открива за всяко съединение. Косвена стойност, показваща степента на опасност на веществото по време на хроничното му действие, е съотношението на концентрациите, които причиняват остри (LC50) и хронични (праг на токсично действие) ефекти. Ако това съотношение е по-малко от 10, се счита, че веществото е с ниска опасност от хронично излагане.

Когато се оценява хроничната екотоксичност на дадено вещество, трябва да се вземат предвид следните обстоятелства:

1. Определянето на коефициента на опасност е само първата стъпка в определянето на екотоксичния потенциал на дадено вещество. В лабораторни условия се определят праговите концентрации на хроничното действие на токсикантите чрез оценка на смъртността, растежа и репродуктивните способности на групата. Изследването на други ефекти от хронично излагане на вещества понякога може да доведе до различни числени характеристики.

2. Изследванията за токсичност се извършват върху животни, подходящи за отглеждане в лабораторни условия. Така получените резултати не могат да се считат за абсолютни. Токсикантите могат да причинят хронични ефекти при някои видове, но не и при други.

3. Взаимодействието на токсикант с биотични и абиотични елементи на околната среда може значително да повлияе на неговата токсичност в естествени условия (виж по-горе). Това обаче не подлежи на изследване при условия

Раздели на токсикологията

Токсиметрия - количествена оценка на токсичността, измерване на връзката доза-отговор.

Токсикодинамика - изследване на механизмите, които са в основата на токсичните ефекти на различни химикали, моделите на формиране на токсичния процес, неговите прояви.

Токсикокинетика - изясняване на механизмите на проникване на токсиканти в организма, моделите на разпространение, метаболизъм и екскреция.

Токсичността зависи от дозата и експозицията. Също така от изомери. Тионови и тиолови изомери на FOS. Въвеждане на токсофорни групи.

Механизми на токсичност

Начини на проникване на пестициди в организма на животните и хората.

1. Разпределение

Придвижване през водния компонент на тялото (лимфна и кръвоносна система). Липофилните вещества се екскретират по-трудно от хидрофилните.

Фактори, влияещи върху скоростта на разпределение:

Скоростта на притока на кръв към тъканта

Тегло на плата

Способността на веществото да се движи през мембраните

Афинитетът на дадено вещество към тъканта в сравнение с кръвта.

1. Взаимодействие със сцената

2. Разрушаване на клетките, увреждане

3. Смърт или възстановяване

Механизми, които насърчават движението на кръвта към мястото на действие:

Порьозност на капилярите

Специфичен транспорт през мембрани

Натрупване в клетъчните органели

Обратимо вътреклетъчно свързване

Възпрепятстване на движението:

Свързване с плазмените протеини (CHOS) - албумин, бета-глобулин, церулоплазмин, алфа и бета липопротеини, киселинен алфа-гликопротеин.

Специфични бариери (хемоенцефални и плацентарни).

Слой от глиални клетки, покриващ повърхността на капилярите. Те се измиват от едната страна от кръвта, от другата - от междуклетъчната течност.

Плацентарна бариера - няколко слоя клетки между интрафеталната течност и кръвоносната система на майката. Липофилен - чрез дифузия, централната нервна система е отговорна за биотрансформацията.

Натрупване в резервни тъкани (CHOS в мастните клетки; олово - костна тъкан).

Свързване с неспецифично място на действие (FOS - бутирилхолинестераза)

Експортиране от клетка

Свързване от органи, тъкани: черният дроб и бъбреците имат висок капацитет на свързване. Мастна тъкан: CHOS, пиретроиди. Костна тъкан: флуорид, олово, стронций.

Токсични ефекти, класификация на токсичността

Въздействие върху сцената:

Токсикантът може да наруши функцията на молекулата или да я унищожи:

Дисфункция - инхибиране: пиретроидите блокират затварянето на йонните канали, бензимидазолите блокират полимеризацията на тубулина.

Нарушаване на функциите на протеините: реакция с тиолови групи на протеини (фталимиди); нарушаване на функциите на ДНК мутагени, канцерогени.

Въздействие върху сцената:

Разрушаване на молекулата:

Промяна на молекулата чрез омрежване и фрагментиране: въглероден дисулфид и алкилиращи агенти омрежват цитоскелетни протеини, ДНК

Спонтанно разграждане: свободните радикали инициират разграждането на липидите чрез извличане на водород от мастни киселини

Остри ефекти:

Дерматотоксичност:

Свойството на химикала да уврежда кожата чрез директен контакт или резорбтивно действие поради проникването на химикала в тялото с развитието на системни ефекти.

Химичният дерматит е процес, който се развива в резултат на локално излагане на токсикант и е придружен от възпалителна реакция.

Неалергичен контакт - може да бъде дразнещ (цитотоксичен ефект) и каутеризиращ (разрушаване на покривните тъкани). Дразнещ - органични разтворители, дитиокарбамати.

Алергичен контакт - след относително продължителен контакт.

Токсикодермията е патологичен процес в кожата, който се образува в резултат на резорбтивното действие на токсикант. Заболяването е хлоракне.

Пулмотоксичността е свойството на токсиканта да причинява респираторни нарушения.

Дразнене - амоняк, хлор, фосфин.

Клетъчна некроза - пневмония, белодробен оток (кадмий, FOS, серен диоксид, паракват, дихлорометан, керосин).

Фиброза (образуване на колагенови тъкани) - силикоза, азбестоза.

Енфизем - кадмиев оксид, азотни оксиди, озон.

Хематотоксичност - свойството на токсиканта да нарушава функцията на кръвните клетки или клетъчния състав на кръвта.

Нарушаване на свойствата на хемоглобина, анемия, аплазия на костния мозък.

Метхемоглобинът е хемоглобин, чието желязо е тривалентен. Нивото му е под 1%. Метхемоглобинемията се развива под действието на ксенобиотици, които или директно окисляват желязото, което е част от структурата на хемоглобина, или се превръщат в подобни агенти в организма. Скоростта на образуване на метхемоглобин надвишава скоростта на образуване на хемоглобин. Динитрофеноли, нафтиламини и др.

Карбоксихемоглобинемията е образуването на съответното вещество в кръвта под въздействието на CO и метални карбонили.

Хемолизата се придружава от:

1. Увеличаване на съдържанието на колоидно-осматични свойства на кръвта поради увеличаване на съдържанието на протеин.

2. Ускорено разрушаване на хемоглобина.

3. Трудност при дисоциацията на оксихемоглобина.

4. Нефротоксичен ефект на хемоглобина.

заболявания:

Аплазията на костния мозък е намаляване на броя на кръвните клетки.

тромбоцитопения и левкемия.

Невротоксичност - способността на пестицида да нарушава действието на нервната система като цяло. Места на действие: неврон, аксон, миелиново покритие на клетките, система за предаване на нервни импулси.

Неврон - невронопатия (смърт на неврони). Вещества: арсен, азиди, цианиди, етанол, метанол, олово, живак, метилживак, метилбромид, триметилкалай, FOS.

Аксон - аксонопатия. Акриламид, въглероден дисулфид, хлордекан, дихлорфеноксиацетат, FOS, пиретроиди, хексан.

Миелинопатията е увреждане на миелиновия слой. Олово, трихлорфон.

Нарушаване на действието на нервната система: COS, пиретроиди, авермектини, фенилпиразоди, микотоксини, токсини на членестоноги.

Хепатотоксичност: свойството на химикалите да причиняват структурни и функционални нарушения на черния дроб. Щета:

Мастна дегенерация. Ранната поява предхожда некрозата. Причините:

Нарушаване на процесите на липидния катаболизъм

Твърде много мастни киселини в черния дроб

Нарушаване на механизмите на освобождаване на триглицеридите в кръвната плазма

Чернодробната некроза е дегенеративен процес, водещ до клетъчна смърт. Частично - фокална некроза, изцяло - тотална некроза. Придружен от увреждане на плазмените мембрани и стеатоза. Токсиканти: алфа и ароматни въглеводороди, нитро съединения, нитрозамини, афлатоксини.

Холестазата е нарушение на процеса на жлъчна секреция. Токсиканти: лекарства (сулфонамиди, естрадиол), анилини.

Цирозата е образуването на колагенови нишки, които нарушават нормалната структура на органа, нарушават интрахепаталния кръвен поток и жлъчната секреция. Етанол, халокарбони.

Карциногенеза

Нефротоксичност - способността на пестицида да наруши структурните и функционални нарушения на бъбреците. И

Хроматографията е метод за разделяне и определяне на вещества, основан на разделянето на компонентите между две фази. Твърдо поресто вещество (сорбент) или филм от течност върху твърдо вещество служи като неподвижен елемент. Подвижната фаза е течност или газ, протичащи през неподвижна фаза (понякога под налягане). Компонентите на анализираната смес (сорбати) заедно с подвижната фаза се движат по протежение на неподвижната фаза. Обикновено се поставя в стъклена или метална тръба, наречена колона. В зависимост от силата на взаимодействие с повърхността на сорбента, компонентите се движат по колоната с различни скорости поради адсорбция или друг механизъм. Някои компоненти ще останат в горния слой на сорбента, докато други, взаимодействащи със сорбента в по-малка степен, ще бъдат в долната част на колоната. А някои ще напуснат колоната напълно с мобилната фаза. След това веществата влизат в детектора. Най-широко използваните йонизационни детектори, чийто принцип на действие се основава на промяна в йонния ток. Възниква под действието на източник на йонизация - електрическо поле между електродите на детектора. Използват се следните източници на йонизация: електронно-йонна емисия, радиоактивни изотопи, електрически разряд.

Токсичният ефект трябва да се дължи на нарушаване на цикъла на урея по време на ранното развитие на хиперамонемия.

Един от симптомите: преди да настъпи дълбока кома, често се развиват конвулсии, особено в ранна възраст.

Въпреки това, при добър контрол на метаболитните нарушения рядко се появяват симптоматични гърчове.

Могат да се разграничат следните нарушения на метаболизма на аминокиселините при нелечима фенилкетонурия. Статистиката казва, че такива епилептични припадъци се развиват в диапазона от 25% до 50% от всички изследвани пациенти.

Добре проученият синдром на West с хипсаритмия и инфантилни гърчове е най-честият симптом и е напълно обратим при симптоматична терапия.

Някои гърчове могат да бъдат придружени от така наречената болест на кленов сироп в неонаталния период; в този случай на електроенцефалограмата се появява "подобен на хребет" ритъм, подобен на ритъма в централните области на мозъка.

При предписване на адекватна диета гърчовете спират и не се развива епилепсия. При някои нарушения на метаболизма на аминокиселините гърчовете могат да бъдат един от основните симптоми.

Има вид токсични атаки, дължащи се на нарушение на метаболизма на органични киселини, където различни органични ацидурии могат да бъдат фокусът на атаката или да доведат до епизоди на остра декомпенсация. Сред тях най-значими са пропионовата ацидемия и метилмалоновата ацидемия.

При правилно лечение гърчовете са много редки и отразяват персистиращо увреждане на мозъка. При тип 1 глутарова ацидурия епилептичните припадъци могат да се развият остро и да спрат след започване на адекватна терапия.

При дефицит на 2-метил-3-хидроксибутират-CoA дехидрогеназа, описан като вродено заболяване на киселината, отговорна за брахиоцефалното затлъстяване и нарушен метаболизъм на изолевцин, често възниква тежка епилепсия.

Друг вид епилептични припадъци, причинени от токсични ефекти, са причинени от нарушение на метаболизма на пиримидин и пурин. Такива атаки са характерни за дефицит на аденил сукцинат, чиито "de novo" ефекти предизвикват синтеза на пурини.

Все пак трябва да се отбележи, че епилепсията много често се развива в неонаталния период и през първата година от живота на човека. При такива пациенти допълнително се откриват изразени психомоторни нарушения и аутизъм.

Диагнозата се поставя с помощта на модифицирания тест на Bratton-Marshall, който се използва за изследване на урината. Трябва да се отбележи, че няма ефективно лечение за това заболяване, така че медицинската прогноза е много неблагоприятна. Статистиката показва, че гърчове се развиват при 50% от всички изследвани пациенти с дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа.

И последният тип епилептични припадъци, дължащи се на токсични ефекти, се отбелязва в медицинската практика като некетотична хипергликемия.

Това заболяване се причинява от недостатъчно разграждане на глицин и се проявява доста рано, в неонаталния период, със симптоми като летаргия, хипотония, хълцане (появява се преди раждането), както и офталмоплегия.

Трябва да се отбележи, че с влошаването на кома започват да се развиват апнея и чести фокални миоклонични конвулсивни потрепвания. През следващите няколко месеца (обикновено повече от три) се развива тежък, труден за наследяване синдром, който в повечето случаи се проявява като парциални моторни пристъпи или инфантилни спазми.

В ранна възраст електроенцефалограмата показва нормална фонова активност, но има зони на епилептични остри вълни (т.нар. депресивни вълни), последвани от бавна активност с висока амплитуда с хипсаритмия през следващите три месеца.

Диагнозата се основава на висока концентрация на глицин във всички телесни течности и цереброспиналната течност (стойност > 0,08). С помощта на магнитен резонансен томограф се показва нормална картина или хипоплазия или агенезия.

Глицинът е един от най-големите инхибитори на невротрансмитерите в гръбначния и главния мозък. Предполага се, че излишъкът от глицин пренасища коантагонист-свързващото място на NMDA рецептора, допринасяйки за прекомерно възбуждане на невротрансмисията и постсинаптичната токсичност.

Изследваният възбуждащ токсичен ефект на свръхактивен NMDA рецептор е очевидна причина за епилепсия, както и за частична тетраплегия и умствена изостаналост. Това се потвърждава от терапевтични проучвания на NMDA антагонисти с частични прояви на електроенцефалограмата. Такава тежка форма на епилепсия, както показва практиката, се лекува с конвенционални антиепилептични лекарства.

Трябва да се помни, че при класификацията на епилепсията се взема предвид и възрастовият критерий. С негова помощ се разграничават типично, ранно начало, появяващо се в първите дни от живота, и атипично, късно начало, проявяващо се до 35-годишна възраст.

Публикувано в сп.:
ПЕДИАТРИЧНА ПРАКТИКА, ФАРМАКОЛОГИЯ, юни 2006г

С. С. ПОСТНИКОВ, д-р, професор, катедра по клинична фармакология, Руски държавен медицински университет, Москва За съжаление, няма безвредни лекарства и, освен това, очевидно не може да има. Затова продължаваме да говорим за страничните ефекти на една от най-предписваните групи лекарства - антибактериалните средства.

АМИНОГЛИКОЗИДИ (AMG)

Аминогликозидите включват съединения, които съдържат 2 или повече аминозахари, свързани чрез гликозидна връзка към ядрото на молекулата, аминоциклитол.

Повечето от първите AMG са естествени AB (гъби от рода Streptomices и Micromonospore). Най-новите АМГ - амикацин (производно на канамицин А) и нетилмицин (полусинтетично производно на гентамицин) са получени чрез химическа модификация на естествени молекули.

AMH играят важна роля в лечението на инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми. Всички AMG, както стари (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), така и нови (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) имат широк спектър на действие, бактерицидна активност, сходни фармакокинетични свойства, подобни характеристики на нежелани и токсични реакции ( ото- и нефротоксичност).) и синергично взаимодействие с β-лактами (Soyuzpharmacy, 1991).

Когато се прилагат през устата, AMH се абсорбират слабо и следователно не се използват за лечение на инфекции извън чревната тръба.

Въпреки това, AMG може да се абсорбира до голяма степен (особено при новородени), когато се прилага локално от повърхността на тялото след напояване или приложение и има нефро- и невротоксичен ефект (системен ефект).

AMH преминава през плацентата, натрупва се в плода (около 50% от майчината концентрация) с възможно развитие на пълна глухота.

НЕФРОТОКСИЧНОСТ НА AMH

AMH почти не претърпяват биотрансформация и се екскретират от тялото главно чрез гломерулна филтрация. Показана е и тяхната реабсорбция от проксималните тубули. Поради предимно бъбречния път на елиминиране, всички представители на тази група АБ са потенциално нефротоксичен(до развитието на тубулна некроза с остра бъбречна недостатъчност), само в различна степен. На тази основа АМН може да се подреди в следния ред: неомицин > гентамицин > тобрамицин > амикацин > нетилмицин (E.M. Lukyanova, 2002).

Нефротоксичността на AMH (2-10%) се развива по-често в полярните възрастови групи (малки деца и възрастни хора) - зависим от възрастта токсичен ефект.Вероятността от нефротоксичност също се увеличава с увеличаване на дневната доза, продължителността на лечението (повече от 10 дни), както и честотата на приложение, и зависи от предишната бъбречна дисфункция.

Най-информативните индикатори за увреждане на проксималните тубули (мишена за токсичните ефекти на AMH) са появата в урината на микроглобулини (β 2 -микроглобулин и α 1 -микроглобулин), които обикновено се реабсорбират почти напълно и се катаболизират от проксимални тубули и ензими (повишени нива на N-ацетил-β -глюкозаминидаза), както и протеини с молекулно тегло над 33 KD, които се филтрират от гломерулите. По правило тези маркери се откриват след 5-7 дни лечение, умерено изразени и обратими.

Нарушаването на функцията за отделяне на азот от бъбреците като проява на бъбречна недостатъчност (увеличаване на серумната урея и креатинин с повече от 20%) се открива само при значително увреждане на бъбреците поради продължителна употреба на високи дози AMG, потенциране на тяхната нефротоксичност с бримкови диуретици и/или амфотерицин В.

ГЕНТАМИЦИН:бъбреците натрупват около 40% от AB, разпределени в тъканите на пациента (повече от 80% от "бъбречните" AB в бъбречната кора). В кортикалния слой на бъбреците концентрацията на гентамицин надвишава тази, наблюдавана в кръвния серум с повече от 100 пъти. Трябва да се подчертае, че гентамицинът се характеризира с по-висока степен на тубулна реабсорбция и по-голямо натрупване в кората на бъбреците, отколкото другите АМН. Гентамицин също се натрупва (макар и в по-малки количества) в медулата и папилите на бъбреците.

Гентамицинът, абсорбиран от проксималните тубули на бъбреците, се натрупва в клетъчните лизозоми. Намирайки се в клетките, той инхибира лизозомната фосфолипаза и сфингомиелиназата, което причинява лизозомна фосфолипидоза, натрупване на миелоидни частици и клетъчна некроза. Електронно микроскопско изследване в експеримента и биопсия на бъбреците при хора разкриха подуване на проксималните тубули, изчезване на вълните на границата на четката, промени във вътреклетъчните органели с въвеждането на гентамицин в средни терапевтични дози. Лечението с високи (>7 mg/kg на ден) дози гентамицин може да бъде придружено от остра тубулна некроза с развитие на остра бъбречна недостатъчност и необходимост от хемодиализа в някои случаи, продължителността на олигуричната фаза е около 10 дни, докато , като правило, има пълно възстановяване на бъбречната функция след спиране на лекарството.

Факторите, които увеличават възможността за нефротоксичност на гентамицин, включват: предишна бъбречна недостатъчност, хиповолемия, едновременна употреба на други нефротоксични лекарства (хидрокортизон, индометацин, фуроземид и етакринова киселина, цефалоридин, циклоспорин, амфотерицин В), рентгеноконтрастни вещества; възрастта на пациента.

Честотата на нефротоксичните реакции по време на лечение с гентамицин варира от 10-12 до 25% и дори 40% в зависимост от дозата и продължителността на лечението. Тези реакции се наблюдават по-често при максимална концентрация на АБ в кръвта от 12-15 µg/ml. Въпреки това се подчертава целесъобразността на определяне на минималните (остатъчни) концентрации, тъй като повишаването на тези стойности над 1-2 μg / ml преди всяко следващо приложение е доказателство за натрупване на лекарството и следователно възможна нефротоксичност. Оттук и необходимостта от лекарствен мониторинг за AMH.

ОТОТОКСИЧНОСТ НА AMH

При използване на стрептомицин, гентамицин, тобрамицин често се появяват вестибуларни нарушения, а канамицинът и неговото производно амикацин засягат главно слуха. Тази селективност обаче е чисто относителна и всички AMG имат "широк" спектър на ототоксичност. Така гентамицинът прониква и се задържа дълго време в течността на вътрешното ухо, в клетките на слуховия и вестибуларния апарат. Концентрацията му в ендо- и перилимфата е значително по-висока от тази в други органи и се доближава до концентрацията в кръвта, като на ниво от 1 μg / ml остава там в продължение на 15 дни след спиране на лечението, причинявайки дегенеративни промени във външните клетки на ресничестите клетки. епител на главния гирус на кохлеята (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). В клиничната картина тези промени съответстват на увреждане на слуха в рамките на високите тонове, а с прогресиране на дегенерацията към върха на кохлеята и на средни и ниски тонове. Ранните обратими прояви на вестибуларни нарушения (след 3-5 дни от началото на лекарството) включват: замаяност, шум в ушите, нистагъм, нарушена координация. При продължителна употреба на АМГ (повече от 2-3 седмици) отделянето им от организма се забавя с повишаване на концентрацията във вътрешното ухо, в резултат на което могат да се развият тежки инвалидизиращи промени в органите на слуха и равновесието. Въпреки това, в случая на гентамицин няма достатъчна корелация между концентрацията му във вътрешното ухо и степента на ототоксичност и, за разлика от канамицин, мономицин и неомицин, глухота практически не се развива по време на лечение с гентамицин. В същото време има изразени вариации сред AMH в честотата на тези разстройства. И така, в едно проучване на 10 000 пациенти е установено, че амикацинът причинява загуба на слуха в 13,9% от случаите, гентамицинът е в 8,3% от пациентите, тобрамицинът е в 6,3% и неомицинът е в 2,4%. Честотата на вестибуларните нарушения е съответно 2,8; 3.2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксичните реакции по време на лечение с гентамицин се развиват много по-рядко при възрастни, отколкото при деца. Теоретично новородените са изложени на повишен риск от развитие на ототоксични реакции поради незрялост на механизмите на елиминиране и по-ниска скорост на гломерулна филтрация. Въпреки широкото използване на гентамицин при бременни жени и новородени, неонаталната ототоксичност е изключително рядка.

Слуховите и вестибуларните токсични ефекти на тобрамицин също са свързани с предозирането му, продължителността на лечението (>10 дни) и характеристиките на пациента - нарушена бъбречна функция, дехидратация, прием на други лекарства, които също имат ототоксичност или възпрепятстват елиминирането на AMH.

При някои пациенти ототоксичността може да не се прояви клинично, в други случаи пациентите изпитват замаяност, шум в ушите, загуба на острота на възприемане на високи тонове с напредването на ототоксичността. Признаците на ототоксичност обикновено започват да се появяват дълго след спиране на лекарството - забавен ефект. Въпреки това е известен случай (V.S. Moiseev, 1995), когато ототоксичността се развива след еднократно инжектиране на тобрамицин.

АМИКАЦИН.Наличието на 1-ва позиция на молекулата на амикацин - 4-амино-2-хидроксибутирил-маслена киселина осигурява не само защита на АБ от разрушителното действие на повечето ензими, произведени от резистентни бактериални щамове, но също така причинява по-малка ототоксичност в сравнение с други AMG ( с изключение на метилмицин): слухови - 5%, вестибуларни - 0,65% на 1500 лекувани с този АБ. Въпреки това, в друга серия от проучвания (10 000 пациенти), контролирани чрез аудиометрия, е показана честота на слухови нарушения, близки до гентамицина, въпреки че в експеримента е установено, че амикацин, подобно на други AMG, прониква във вътрешното ухо и причинява дегенеративни промени в космени клетки, обаче, както в случая с гентамицин, няма връзка между концентрацията на амикацин във вътрешното ухо и степента на ототоксичност. Доказано е също, че космените клетки на слуховата и вестибуларната система са оцелели въпреки факта, че гентамицинът е открит вътре в клетките и 11 месеца след прекратяване на лечението. Това доказва, че няма проста връзка между наличието на AMH и увреждането на органите на слуха и равновесието. Ето защо се предполага, че някои пациенти имат генетична предразположеност към увреждащите ефекти на AMH (MG Abakarov, 2003). Тази позиция беше потвърдена от откритието през 1993 г. при 15 пациенти със загуба на слуха от 3 китайски семейства (след лечение с AMG) на генетична мутация A1555G на 12S РНК позиция, кодираща митохондриални ензими, която не беше открита при 278 пациенти без загуба на слуха, които също получи AMG. Това доведе до заключението, че употребата на AMH е тригер за фенотипното откриване на тази мутация.

През последните години все по-популярна става нова схема на дозиране на АМХ – еднократно приложение на цялата дневна доза гентамицин (7 mg/kg) или тобрамицин (1 mg/kg) като 30-60-минутна инфузия. Това произтича от факта, че АМН имат бактерициден ефект, зависим от концентрацията и следователно съотношението Cmax / mic > 10 е адекватен предиктор за клиничния и бактериологичен ефект.

Ефективността на новия метод за приложение на AMH е показана при инфекции с различна локализация - коремни, дихателни, пикочно-полови, кожни и мекотъканни, както остри, така и хронични (муковисцидоза). Въпреки това, пиковите концентрации на AMH, които се наблюдават при този режим на дозиране, често надвишаващи 20 μg / ml, теоретично могат да създадат заплаха от нефро- и ототоксичност. Междувременно проучвания на D. Nicolau, 1995; К. Крюгер, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показват, че еднократното приложение на AMH не само не е по-лошо, но дори превъзхожда по безопасност спрямо обичайната 3-кратна употреба на AMH, вероятно поради по-дълъг период на измиване.

ТЕТРАЦИКЛИНИ

Тетрациклини - остеотропени следователно се натрупват в костната тъкан, особено младите, пролифериращи. При експеримента при кучета отлагането на тетрациклин е отбелязано и в постоянните зъби.

Поради своята липофилност, тетрациклините проникват през плацентарната бариера и се отлагат в костите на плода (под формата на хелатни комплекси с калций, лишени от биологична активност), което може да бъде придружено от забавяне на растежа им.

Употребата на тетрациклинови антибиотици при деца в предучилищна възраст в някои случаи води до отлагане на лекарства в зъбния емайл и дентин, което причинява хипоминерализация на зъбите, тяхното потъмняване (обезцветяване), хипоплазия на зъбния емайл, увеличаване на честотата на кариес и зъби загуба. Честотата на тези усложнения при употребата на тетрациклини е приблизително 20%.

В случай на небрежно или погрешно използване на тетрациклини в големи дози (повече от 2 g на ден), тубулотоксичност(тубулна некроза) с остра бъбречна недостатъчност и необходимост, в някои случаи, от хемодиализа.

Поради това не се препоръчва употребата на тетрациклини при бременни жени, кърмачки (тетрациклинът преминава в кърмата) и деца под 8-годишна възраст.

Обобщавайки гореизложеното, бих искал още веднъж да подчертая, че всяко лекарство (и следователно антибиотици) е оръжие с две остриета, което между другото беше забелязано и отразено в староруското определение, където думата "отвара" беше употребява се в двойно значение – и като лечебно, и като отрова. Следователно, започвайки фармакотерапия, не трябва да оставяте пациента сам с лекарството в бъдеще, като му казвате (както често се случва в същата клиника) „пий го (лекарството) седмица или две и след това се върне“. При някои пациенти това „по-късно“ може да не дойде. Акцентирайки върху терапевтичния ефект в медицинското си съзнание, ние (може би несъзнателно) омаловажаваме значението на друго важно правило на лечението – неговата безопасност. Тази загуба на бдителност ни прави неподготвени да действаме при поява на нежелани реакции, които понякога могат да доведат до непоправими последици.