Антикоагулянти I Антикоагулянт (anticoagulantia; грец. anti- проти + лат. coagulans, coagulantis викликає згортання)

лікарські засоби, що знижують згортання крові шляхом пригнічення утворення фібрину. Розрізняють А. прямого та не прямої дії.

Антикоагулянти прямої діїгальмують утворення фібрину як при введенні їх у так і in vitro. До препаратів цієї групи відносять середньо- та низькомолекулярні гепарини, концентрат природного А. антитромбіну III (кібернін) та натрію гідроцитрат. Середньомолекулярні гепарини являють собою препарати стандартного нефракціонованого гепарину - натрієву та кальцієву його солі (натрій та гепарин). Низькомолекулярні гепарини, одержані зі стандартного гепарину шляхом деполімеризації, включає дельтапарин натрій, еноксапарин натрій, надропарин кальцій, ревіпарин натрій та парнапарин натрій. Механізм дії стандартного нефракціонованого гепарину пов'язаний з гальмуванням активності тромбіну та меншою мірою - з інактивацією факторів IXa, Ха, XIa, XIIa, калікреїну та деяких інших факторів гемостазу. Антикоагулянтна гепарину проявляється за наявності кофакторів, серед яких найбільш важливим є білок III, що забезпечує 80% природної антикоагулянтної активності крові.

Крім пригнічуючого впливу на згортання крові гепарин гальмує активність гіалуронідази, зменшення внаслідок цього судин. Однак проникність судин головного мозку та нирок під впливом гепарину зростає. зменшує агрегацію тромбоцитів, дещо підвищує фібринолітичні властивості крові. Гепарин прискорює коронарний і нирковий, має гіпотензивну дію, здатність знижувати вміст холестерину та β-ліпопротеїнів. Гіполіпідемічна дія гепарину пов'язана із підвищенням активності ліпопротеїнової ліпази. Пригнічуючи кооперативну взаємодію T- та B-лімфоцитів, гепарин має імунодепресивну дію. Під впливом гепарину підвищується, збільшується з організму сечової кислоти та іонів натрію. При внутрішньовенному введенні антикоагуляційний ефект гепарину натрію розвивається швидко (протягом кількох хвилин) та триває 4-5 год(Залежно дози). При підшкірному введенні цього препарату ефект настає через 40-60 хв, досягає максимуму через 3-4 годі продовжується 8-12 год.

Низькомолекулярні гепарини в порівнянні зі стандартним гепарином більшою мірою пригнічують Xa фактор згортання крові і меншою - слабше впливають на проникність судин. Антиагрегаційна дія препаратів цієї групи незначна, за винятком еноксапарину натрію, у якого антиагрегаційна активність виражена сильніше, ніж антикоагулянтова. III пригнічує активність тромбіну та інших факторів згортання крові – IXa, Ха, XIa, XIIa. Натрію гідроцитрат, який використовується тільки для консервування крові, пов'язує вільні іони кальцію, які беруть участь в утворенні тромбопластину та в процесі переходу протромбіну в тромбін.

Загальне показання до застосування А. – схильність до тромбоутворення. Зокрема, середньомолекулярні гепарини використовують при гострий інфарктміокарда для запобігання або обмеження тромбоутворення, при тромбозах та емболіях магістральних вен та артерій, судин головного мозку, ока, при ДВС-синдромі, переливанні крові в післяопераційному періодіу хворих з тромбоемболією в анамнезі, при операціях на та судинах, для попередження згортання крові в апаратах штучного кровообігу. Низькомолекулярні гепарини застосовують головним чином для профілактики та лікування тромбозу глибоких вен. Антитромбін III показаний для лікування та профілактики тромбоемболічних ускладнень при вродженій та набутій недостатності цього фактора, у т.ч. під час проведення гемодіалізу.

Протипоказання до антикоагулянтної терапії – ризик виникнення кровотеч. Абсолютними протипоказаннямислужать попередня схильність до геморагій, важка артеріальна з неадекватною реакцією на гіпотензивну терапію, геморагічна , варикозне розширеннявен стравоходу, стравохідного отворудіафрагми, шлунково-кишкові ураження зі схильністю до спонтанної кровоточивості, відкрита, поліпоз або дивертикулез кишечника, кровоточиві, важка печінкова або, церебральний у літніх хворих, аневризми судин головного мозку, внутрішньочерепні кровотечі, тяжка діабетична. .с. Відносні – атеросклеротична артеріальна гіпертензія, погано контрольована гіпотензивними засобами, стеаторея, тяжкий.

Загальні побічні ефекти середньо- та низькомолекулярних гепаринів: геморагії, алергічні реакції, . При тривалому застосуваннісередньомолекулярних гепаринів можливі зниження вмісту антитромбіну III у крові, оборотна. При парентеральному введенні низькомолекулярних гепаринів іноді виникають гематоми на місці ін'єкції. Гематоми у місці введення можуть утворюватися і при внутрішньом'язовому введенні середньомолекулярних гепаринів. При використанні антитромбіну III побічні реакції( , нудота, неприємний у роті, біль у грудній клітці, ) спостерігаються рідко.

Найбільш небезпечна терапіяА. – геморагічні реакції. Ризик розвитку геморагічних ускладнень збільшується при сумісному застосуванні гепарину з А. непрямої дії та з препаратами, що зменшують агрегацію тромбоцитів. ріжків, антигістамінні засоби, а також послаблюють дію гепарину. У разі появи геморагічних ускладнень А. скасовують, при гепаринотерапії при необхідності призначають антагоніст гепарину - протаміну сульфат, що утворює з гепарином неактивні комплекси.

Щоб уникнути розвитку геморагічних ускладнень, антикоагуляційна повинна проводитися під ретельним контролем за станом системи згортання крові. (Згортання крові) При гепаринотерапії зазвичай визначають час згортання крові (у перший тиждень лікування не рідше 1 разу на 2 дні, в подальшому - 1 раз на 3 дні). Важливе значеннямає визначення чинника VII, т.к. він є найбільш лабільним і кровотечі можуть виникати при зниженні рівня лише цього фактора, навіть при нормальної концентраціїфакторів II, XI і X. Враховуючи, що є одним із ранніх ознакПередозування А., необхідно періодично досліджувати сечу.

Основні А. прямої дії, їх дози, способи застосування форми випуску наводяться нижче.

Антитромбін III (кібернін) - суха ліофілізована речовина для ін'єкцій у флаконах (500 МО і 1000 МО) в комплекті з розчинником (1 мл готового розчинумістить 50 МО діючої речовини). Вводиться парентерально, дози визначаються індивідуально, залежно від недостатності або витрати (при гемодіалізі) антитромбіну III. При введенні препарату у дозі 1 МО/ кгактивність антитромбіну III у крові пацієнта підвищується приблизно на 1% нормального рівняцього чинника. У профілактичних цілях вводять по 1000-2000 МО на добу. При лікуванні початкова препарату становить 1000-2000 МО, наступна – 2000-3000 МО. вводять по 500 МО через кожні 4-6 годабо шляхом тривалої краплинної інфузії. Застосування препарату проводиться під контролем рівня антитромбіну III у плазмі. При вагітності препарат вводять за суворими показаннями. Безпека та ефективність застосування антитромбіну III у дітей не встановлена.

Гепарин натрій(гепарин, тромбофоб та ін.) - Розчин для ін'єкцій в ампулах по 0,25 млта 5 мл(5000 МО в 1 мл); розчин для внутрішньом'язового та внутрішньовенного введення в ампулах по 1 мл(5000 МО в 1 мл); розчин у флаконах по 5 мл(5000, 10000 та 20000 МО в 1 мл). При парентеральному застосуванні дози препарату підбирають індивідуально з урахуванням клінічної ситуації, віку пацієнта, що використовується лікарської форми.

При тромбозах периферичних судин гепарин натрій вводять внутрішньовенно спочатку 20000-30000 МО, потім 60000-80000 МО/сут. При гострому інфаркті міокарда спочатку вводять внутрішньовенно 15000-20000 МО, у наступні 5-6 днів - внутрішньом'язово добової дозидо 40000 МО/сут (по 5000-10000 МО через кожні 4 год.). Починаючи з 3-4-го дня на додаток до гепарину призначають антикоагулянти непрямої дії. За 1-2 дні до відміни гепарину його дозу поступово зменшують (на 5000-2500 МО при кожній ін'єкції). При тяжких тромбозах легеневої артеріїгепарин вводять спочатку внутрішньовенно крапельно по 40000-60000 МО протягом 4-6 год, Надалі - внутрішньовенно в добовій дозі 40000 МО. Для попередження тромбозів гепарин натрій вводять під шкіру живота по 5000 МО 2 рази на добу.

Гепарин натрій входить до складу гепаринової мазі, мазі та гелю «Тромбофоб», які застосовуються зовнішньо при поверхневому тромбофлебіті кінцівок, тромбозі гемороїдальних вен.

Гепарин кальцій(кальципарин) - розчин для ін'єкцій в ампулах по 0,2 та 0,5 мл(25000 МО в 1 мл) у комплекті з градуйованими шприцами. Вводять під шкіру живота з інтервалом 12 год. При призначенні з профілактичною метоюпочаткова доза становить 1250 МО/10 кг, з лікувальною метою- 2500 МО/10 кг, наступні дози визначаються залежно від показників коагуляції

Дальтепарин натрій(Фрагмін) - розчин для ін'єкцій в ампулах по 1 мл(10000 МО в 1 мл) та у шприцах-тюбиках по 0,2 мл(2500 МО та 5000 МО в 1 шприці). Застосовується при тривалому гемодіалізі у хворих з гострою та хронічною нирковою недостатністю, у перед- та післяопераційному періодах для профілактики тромбоемболії, при тромбозах глибоких вен, тромбоемболії легеневих артерій. Вводять внутрішньовенно (струменево або краплинно) або підшкірно. Дозу встановлюють індивідуально. З профілактичною метою у перед- та післяопераційному періодах препарат вводять підшкірно зазвичай по 2500 МО 1 раз на день протягом 5-7 днів; з лікувальною метою - внутрішньовенно крапельно або підшкірно зазвичай у дозі 100-120 МО/ кгкожні 12 год.

Надропарин кальцій(фраксипарин) - розчин для ін'єкцій у градуйованих шприцах по 0,3 мл(2850 МО), 0,6 мл(5700 МО) та 1 мл(9500 МО). Застосовується для профілактики та лікування тромбозу глибоких вен. Вводиться в підшкірну клітковинуживота по 5000-15000 МО один раз на добу.

Парнапарин натрій(Флуксум) - розчин для ін'єкцій у шприцах по 0,3 мл(3200 МО); 0,4 мл(4250 МО); 0,6 мл(6400 МО) та 1,2 мл(12800 МО). Використовується для профілактики та лікування глибоких тромбозів. Вводиться підшкірно в сідничну ділянку в дозі 3200-6400 МО 1 раз на добу.

Ревіпарин натрій(Кліварин) - розчин для ін'єкцій у шприцах по 0,25 мл(1750 анти-Xa МО в 1 шприці). Застосовується з метою профілактики тромбозів та емболій при хірургічних втручаньах. Вводиться підшкірно по 1750 МО/сут протягом 7-10 днів і більше. Додаткові побічні ефекти: вторинний з ацидозом, (як правило, спостерігається у пацієнтів з нирковою недостатністю та цукровим діабетом). Додаткові протипоказання: I триместр вагітності, загрозливий, лактація. З обережністю препарат слід застосовувати при гіпертонічній хворобі.

Еноксапарин натрій(Клексан) – розчин для ін'єкцій у шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 та 1 мл (100 мгв 1 мл). Показаний для профілактики тромбоемболій, особливо в ортопедичній та загальнохірургічній практиці, лікування тромбозів глибоких вен при гемодіалізі. Вводять підшкірно в передньо-або задньобокову область черевної стінкина рівні пояса, для профілактики тромбоемболії по 20-40 мг 1 раз на добу, для лікування тромбозів глибоких вен – по 1 мг/кгкожні 12 год, при гемодіалізі – по 0,5-1 мг/кг. Не рекомендується застосовувати під час вагітності та лактації.

Антикоагулянти непрямої діївідрізняються від гепарину та інших А. прямої дії насамперед тим, що їхній ефект не проявляється in vitro, а розвивається тільки при їх введенні в організм. за хімічної будовиА. непрямої дії відносяться до двох різних класів хімічних сполук- похідним індандіону (фенілін) та похідним 4-оксикумарину (аценокумарол, фепромарон, етил біскумацетат). Механізм дії цих речовин пов'язаний з гальмуванням синтезу в печінці факторів згортання крові II (протромбіну), VII (проконвертину), IX (крістмас-фактора) та X (стюарт-прауер-фактора). Утворення цих факторів залежить від вітаміну К1, який необхідний для пострибосомальної трансформації їх попередників. До 1 перетворюється на активну формуу мікросомах печінки під впливом епоксидредуктази. А. непрямої дії блокують даний і внаслідок цього перешкоджають синтезу зазначених факторів згортання крові. Певне значення в ефекті А. непрямої дії має також здатність активувати антитромбіну III.

Поряд із впливом на згортання крові А. непрямої дії збільшують об'ємну швидкістькоронарного кровотоку, розслабляють гладку мускулатурукишечника і бронхів, знижують вміст уратів у крові, підвищуючи їх виділення із сечею, а також мають гіпохолестеринемічну властивість.

Антикоагулянти непрямої дії призначають внутрішньо. Їхній ефект розвивається після тривалого латентного періоду і має значну тривалість. Так, ефект феніліну настає через 8-15 годдосягає максимуму через 24-30 годта припиняється через 48-72 год. Ефект аценокумаролу розвивається через 8-12 годдосягає максимуму через 24-48 годі завершується через 48-96 год. Метаболізуються А. непрямої дії головним чином у печінці. Для препаратів із групи похідних 4-оксикумарину характерна відносно висока здатність зв'язування з білками крові.

Антикоагулянти непрямої дії застосовують для тривалого зниження зсідання крові з метою профілактики та лікування тромбозів, тромбофлебітів, тромбоемболічних ускладнень при інфаркті міокарда для попередження тромбоутворення в післяопераційному періоді. Їх призначають таким чином, щоб подовжити у 1,5-2 рази порівняно з нормою та підтримувати на рівні 40-50%.

Протипоказання до застосування А. непрямої дії переважно ті ж, що й для А. прямої дії. Крім того, А. непрямої дії не призначають під час вагітності та лактації, при геморагічний панкреатит. Побічні ефекти А. непрямої дії: нудота, діарея, алергічні реакції. Геморагічні ускладнення при прийомі препаратів цієї групи зумовлені не тільки зниженням згортання крові, але й підвищенням проникності судин та ламкості капілярів.

Дія А. із групи похідних 4-оксикумарину послаблюють деякі препарати ( , гризеофульвін, рифампіцин та ін.). Скасування останніх при продовженні прийому А. групи 4-оксикумарину у звичайних дозах може призводити до розвитку геморагічних ускладнень. Антагоністом А. непрямої дії є К1. При застосуванні спільно з А. непрямої дії алопуринолу, протимікробних засобів, пригнічують кишкову мікрофлору, нестероїдних протизапальних засобів, салуретиків, дисульфіраму та деяких інших лікарських засобів антикоагулюючу дію посилюється. Як засіб невідкладної допомогипри геморагічних ускладнень, спричинених А. непрямої дії, використовують концентрат факторів протромбінового комплексу, а за його відсутності – свіжозаморожену донорську плазму. Крім того, у разі передозування А. непрямої дії застосовують препарати, що знижують судинну проникність (наприклад, кальцію, вітаміну Р).

При терапії А. непрямої дії для контролю за станом системи згортання крові визначають протромбіновий індексабо протромбіновий час, зміст фактора VII. Досліджують також сечу виявлення гематурії. На початку лікування А. непрямої дії дослідження протромбінового індексу та аналізи сечі проводять, як правило, не рідше одного разу на 2-3 дні. Скасовують препарати поступово.

Основні А. непрямої дії, їх дози, способи застосування форми випуску наводяться нижче.

Аценокумарол(синкумар, тромбостоп) - таблетки по 2 та 4 мг. Застосовують внутрішньо, у перший день у дозі 8-16 мг, надалі - у дозах, що підтримують, які встановлюють відповідно до протромбінового індексу. Зазвичай підтримуючі дози становлять 1-6 мг/ Добу.

Фенілін(феніндіон) -; таблетки по 0,03 г. Призначають внутрішньо у наступних добових дозах: першого дня 0,12-0,18 г(у 3-4 прийоми), на другий день - 0,09-0,15 г, надалі - 0,03-0,06 г(Залежно від протромбінового індексу). Додаткові побічні ефекти: фарбування долонь у колір та сечі в рожевий колір(у зв'язку з перетворенням феніліну на енольну форму), пригнічення кровотворення.

Фепромарон- пігулки по 0,01 г. Призначають внутрішньо, спочатку з розрахунку 0,5 мг/кг/сут, тобто. зазвичай 0,03-0,05 г/сут, потім 0,01-0,005 гщодня або через день (залежно від протромбінового індексу). Препарат активніший, ніж етил біскумацетат.

Етил біскумацетат(неодикумарин, пелентан) – таблетки по 50; 100 та 300 мг. Призначають внутрішньо, у перший день – зазвичай по 300 мг 2 рази або по 200 мг 3 рази (600 мг/сут), на другий день - по 150 мг 3 рази, потім по 100-200 мг/добу (залежно від вмісту крові протромбіну). Додаткові побічні ефекти: алопеція, некроз шкіри.

II Антикоагулянти (anticoagulan tia; Анти-+, син. протизгортаючі засоби)

лікарські засоби, що гальмують процес згортання крові, наприклад, гепарин.

1. Мала медична енциклопедія. - М: Медична енциклопедія. 1991-96 р.р. 2. Перша медична допомога. - М: Велика Російська Енциклопедія. 1994 3. Енциклопедичний словник медичних термінів. - М: Радянська енциклопедія. - 1982-1984 рр..

Дивитись що таке "Антикоагулянти" в інших словниках:

- (від анти ... і лат. coagulans, рід. відмінок coagulantis викликає згортання) хімічні речовини і лікарські засоби, що пригнічують активність системи згортання крові і перешкоджають утворенню тромбів. 1 Дія ... Вікіпедія

- (від анти... і лат. coagulans, що викликає згортання) в медицині лікарські речовини, що зменшують згортання крові … Великий Енциклопедичний словник

- (від анти... і лат. coagulatio згортання, згущення), хімічні препарати, що застосовуються для попередження згортання крові у хребетних тварин та людини (похідні оксикумарину, індандіону та ін). Екологічний енциклопедичний словник.… … Екологічний словник

Антикоагулянти - це одна з груп лікарських засобів, що впливають на систему згортання крові, що перешкоджають утворенню в судинах тромбів. Залежно від механізму дії ці лікарські засоби прийнято ділити на 2 підгрупи: антикоагулянти прямої та непрямої дії. Нижче ми поговоримо про першу групу антикоагулянтів – пряму дію.

Система згортання крові: основи фізіології

Згортання крові - це сукупність фізіологічних і біохімічних процесів, спрямованих на зупинку кровотечі, що почалася раніше. Це захисна реакціяорганізму, що попереджає масивну крововтрату.

Згортання крові протікає у 2 етапи:

• первинний гемостаз;
• ферментативне згортання.

Первинний гемостаз

У цьому складному фізіологічному процесі беруть участь 3 структури: судинна стінка, центральна нервова системата тромбоцити. Коли ушкоджується стінка судини і починається кровотеча, гладенькі м'язи, розташовані в ній навколо місця перфорації, стискуються, і судини спазмуються. Природа даної події є рефлекторною, тобто вона відбувається мимоволі, після відповідного сигналу нервової системи.

Наступним етапом є адгезія (прилипання) тромбоцитів до місця ушкодження судинної стінкита агрегація (склеювання) їх між собою. Вже через 2-3 хвилини кровотеча припиняється, оскільки місце ушкодження виявляється закупореним тромбом. Однак цей тромб ще пухкий, а плазма крові в місці ушкодження все ще рідка, тому за певних умов кровотеча може розвинутись з новою силою. Суть наступної фази первинного гемостазу полягає в тому, що тромбоцити зазнають ряду метаморфоз, в результаті яких з них вивільняються 3 фактори зсідання крові: взаємодія їх призводить до появи тромбіну і запускає ряд хімічних реакцій- Ферментативне згортання.

Ферментативне згортання

Коли в області пошкодження стінки судини з'являються сліди тромбіну, запускається каскад реакцій взаємодії тканинних факторів згортання з кров'яними, з'являється черговий фактор - тромбопластин, який взаємодіє з особливим протромбіном речовиною з утворенням активного тромбіну. Ця реакція відбувається також за участю солей кальцію. Тромбін взаємодіє фібриногеном та утворюється фібрин, який є нерозчинною речовиною – нитки його випадають в осад.

Наступний етап – стиск, або ретракція, кров'яного згустку, що досягається шляхом ущільнення, стиснення його, внаслідок чого відокремлюється прозора, рідка сироваткакрові.
І остання стадія – розчинення, чи лізис, сформованого раніше тромбу. У ході цього процесу один з одним взаємодіють безліч речовин, і результатом є поява в крові ферменту фібринолізину, що руйнує нитки фібрину і перетворює його на фібриноген.
Варто зазначити, що частина речовин, що беруть участь у процесах згортання, утворюється у печінці за безпосередньої участі вітаміну К: дефіцит цього вітаміну призводить до порушень згортання.

Показання та протипоказання до застосування антикоагулянтів прямої дії

Використовують лікарські засоби цієї групи у таких ситуаціях:

• для запобігання утворенню тромбів або обмеження їх локалізації при всіляких хірургічних втручаннях, зокрема, на серці та судинах;
• у разі прогресуючої та при гострому;
• при емболіях та периферичних артерій, ока, легеневих артерій;
• при дисемінованому внутрішньосудинному згортанні;
• з метою запобігання згортанню крові при ряді лабораторних обстежень;
• для підтримки зниженої згортання крові при проведенні або в апаратах штучного кровообігу.

У кожного з антикоагулянтів прямої дії є свої протипоказання до застосування, переважно це:

• геморагічний діатез;
• кровотечі будь-якої локалізації;
• підвищена проникність судин;
• підгострий бактеріальний;
• онкологічна патологія або;
• анемії - гіпо-і;
• гостра аневризма серця;
• виражені та нирок;

Рекомендується бути обережним при призначенні цих препаратів дуже виснаженим пацієнтам, у період вагітності, у перші 3-8 діб після пологів або хірургічних втручань, у разі високого артеріального тиску.

Класифікація антикоагулянтів прямої дії

Залежно від особливостей структури та механізму дії лікарські засоби цієї групи ділять на 3 підгрупи:

• препарати нефракціонованого гепарину (Гепарин);
• препарати низькомолекулярного гепарину (Надропарин, Еноксапарин, Далтепарин та інші);
• гепариноїди (Сулодексид, Пентосан полісульфат);
• Прямі інгібітори тромбіну – препарати гірудину.

Препарати нефракціонованого гепарину

Основним представником лікарських засобів цього класу є безпосередньо Гепарін.
Антитромботичний ефект даного препаратуполягає у здатності його ланцюгів пригнічувати головний фермент зсідання крові, тромбін. Гепарин зв'язується з коферментом - антитромбіном III, в результаті чого останній активніше зв'язується з групою плазмових факторівзгортання крові, знижуючи їхню активність. При введенні гепарину у великій дозі він до того ж пригнічує процеси перетворення фібриногену на фібрин.

Крім зазначених вище, дана речовина має низку інших ефектів:

• уповільнює агрегацію та адгезію тромбоцитів, лейкоцитів та еритроцитів;
• знижує ступінь проникності судин;
• покращує кровообіг за суміжними судинами, колатералями;
• зменшує спазм судинної стінки.

Випускається гепарин у формі розчину для ін'єкцій (в 1 мл розчину міститься 5000 ОД діючої речовини), а також у вигляді гелів та мазей, місцевого застосування.

Вводять гепарин підшкірно, внутрішньом'язово та внутрішньовенно.

Діє препарат швидко, але, на жаль, відносно короткочасно – при одноразовому внутрішньовенному введенні діяти він починає практично одразу та продовжується ефект протягом 4-5 годин. При введенні в м'яз ефект розвивається через півгодини і триває до 6 годин, при підшкірному - через 45-60 хвилин і до 8 годин відповідно.

Часто призначають гепарин не самостійно, а в комбінації з фібринолітиками та антиагрегантами.
Дозування індивідуальні та залежать від характеру та ступеня тяжкості захворювання, а також від його клінічних проявівта лабораторних показників.

Дію гепарину необхідно контролювати шляхом визначення АЧТП – активованого часткового тромбопластинового часу – хоча б 1 раз на 2 дні протягом першого тижня терапії, а потім рідше – 1 раз на 3 дні.

Оскільки на тлі введення даного лікарського засобу можливий розвиток геморагічного синдрому, вводити його слід лише в умовах стаціонару під постійним контролем медичного персоналу.
Крім геморагій гепарин може спровокувати розвиток , тромбоцитопенії, гіперальдостеронізму, гіперкаліємії та .

Препаратами гепарину для місцевого застосування є Ліотон, Ліновен, Тромбофоб та інші. Використовуються вони для профілактики, а також у комплексному хронічному лікуванні. венозної недостатності: попереджають утворення у підшкірних венах нижніх кінцівок тромбів, а також зменшують, усувають тяжкість у них та знижують вираженість больового синдрому.

Препарати низькомолекулярного гепарину

Це лікарські засоби нового покоління, які мають властивості гепарину, але мають низку вигідних особливостей. Шляхом інактивації фактора Ха вони більшою мірою знижують ризик утворення тромбів, при цьому їх антикоагулянтна активність виражена меншою мірою, а отже, менш ймовірно, що виникнуть геморагії. До того ж, всмоктуються низькомолекулярні гепарини краще, а діють довше, тобто для досягнення ефекту необхідна менша доза препарату та менша кратність його введень. Крім того, і тромбоцитопенію вони викликають лише в виняткових випадках, Дуже рідко.

Основними представниками низькомолекулярних гепаринів є Дальтепарин, Еноксапарин, Надропарін, Беміпарін. Розглянемо кожен із них докладніше.

Дальтепарин (Фрагмін)

Згортання крові гальмує незначно. Пригнічує агрегацію, на адгезію мало впливає. Крім того, певною мірою володіє імунодепресивними та протизапальними властивостями.

Препарат вводять у вену чи підшкірно. Внутрішньом'язово вводити заборонено. Дозується за схемою, залежно від захворювання та тяжкості стану хворого. При застосуванні дальтепарину можливе зниження рівня тромбоцитів у крові, розвиток геморагій, а також місцевих та загальних алергічних реакцій.
Протипоказання аналогічні до інших препаратів групи антикоагулянтів прямої дії (перераховані вище).

Еноксапарин (Клексан, Новопарін, Фленокс)

Швидко та повністю всмоктується у кров при підшкірному введенні. Максимальна концентрація спостерігається через 3-5 годин. Період напіввиведення дорівнює більше, ніж 2 доби. Виводиться із сечею.

Випускається у вигляді розчину для ін'єкцій. Вводиться, як правило, підшкірно в ділянку черевної стінки. Доза, що вводиться, залежить від захворювання.
Побічні ефекти є стандартними.
Не слід застосовувати цей препарат хворим, схильним до бронхоспазму.

Надропарин (Фраксіпарін)

Крім прямої антикоагулянтної дії, має ще й імуносупресивні, а також протизапальні властивості. Крім того, знижує рівень β-ліпопротеїдів та холестерину в крові.
При підшкірному введенні всмоктується майже повністю, максимальна концентраціяпрепарату в крові відзначається через 4-6 годин, період напіввиведення становить 3,5 години при первинному та 8-10 годин при повторному введенні надропарину.

Як правило, вводять у клітковину живота: підшкірно. Кратність введення становить 1-2 рази на день. У ряді випадків застосовується внутрішньовенний шлях введення під контролем показників зсідання крові.
Дозування призначають залежно від патології.
Побічні ефекти та протипоказання аналогічні таким інших препаратів цієї групи.

Беміпарін (Цибор)

Має виражений антикоагулянтний та помірний геморагічний ефект.

При підшкірному введенні препарат швидко і повністю всмоктується до крові, де максимальна його концентрація відзначається через 2-3 години. Період напіввиведення препарату дорівнює 5-6 годин. Щодо способу виведення на сьогоднішній день інформації немає.

Форма випуску – розчин для ін'єкцій. Шлях запровадження – підшкірний.
Дозування та тривалість терапії залежать від ступеня тяжкості захворювання.
Побічні ефекти та протипоказання перераховані вище.

Гепариноїди

Це група мукополісахаридів напівсинтетичного походження, що мають властивості гепарину.
Препарати цього класу діє виключно на фактор Ха незалежно від ангіотензину III. Надають антикоагулянтну, фібринолітичну та гіполіпідемічну дію.

Застосовуються, як правило, для лікування пацієнтів з ангіопатіями, спричиненими підвищеним рівнемглюкози у крові: при . Крім того, застосовуються з метою профілактики тромбоутворення під час гемодіалізу та під час проведення хірургічних операцій. Також їх використовують при гострих, підгострих та хронічні захворюванняатеросклеротичної, тромботичної та тромбоемболічної природи. Підсилюють антиангінальний ефект терапії хворих на стенокардію (тобто зменшують вираженість болю). Основними представниками цієї групи лікарських засобів є сулодексин та пентосан полісульфат.

Сулодексін (Вессел Дуе Ф)

Випускається у формі капсул та розчину для ін'єкцій. Рекомендовано вводити протягом 2-3 тижнів внутрішньом'язово, потім приймати внутрішньо ще протягом 30-40 днів. Курс лікування – 2 рази на рік та частіше.
На тлі прийому препарату можливі блювання, біль у ділянці шлунка, гематоми в місці ін'єкції, алергічні реакції.
Протипоказання – загальні для препаратів гепарину.

Пентосан Полісульфат

Форма випуску – таблетки, вкриті оболонкою, та розчин для ін'єкцій.
Шлях введення та дозування варіюються залежно від особливостей захворювання.
При прийомі внутрішньо всмоктується в малій кількості: біодоступність становить лише 10%, у разі підшкірного або внутрішньом'язового введеннябіодоступність прагне 100%. Максимальна концентрація в крові відзначається через 1-2 години після прийому внутрішньо, період напіввиведення дорівнює добі та більше.
В іншому препарат подібний до інших препаратів групи антикоагулянтів.

Препарати гірудину

Речовина, що секретується слинними залозамип'явки – гірудин – подібно до препаратів гепарину має антитромботичні властивості. Механізм дії його полягає у зв'язуванні безпосередньо з тромбіном і необоротне інгібуванні його. Чинить частковий вплив і на інші фактори згортання крові.

Нещодавно були розроблені препарати на основі гірудину – Піявіт, Реваск, Гіролог, Аргатробан, проте широкого застосування вони не отримали, тому клінічного досвіду щодо їх застосування на сьогоднішній день не накопичилося.

Хочемо окремо сказати про два відносно нові препарати, що мають антикоагулянтну дію – це фондапаринукс і ривароксабан.

Фондапарінукс (Арікстра)

Даний лікарський засіб має антитромботичну дію шляхом вибіркового пригнічення фактора Ха. Потрапляючи в організм, фондапарінукс зв'язується з антитромбіном III і в кілька сотень разів посилює нейтралізацію ним фактора Ха. Внаслідок цього процес коагуляції переривається, тромбін не утворюється, отже, тромби формуватися не можуть.

Швидко та повністю всмоктується після підшкірного введення. Після одноразового введення препарату максимальна концентрація його у крові відзначається через 2,5 години. У крові зв'язується з антитромбіном II, що й зумовлює його ефект.

Виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення становить від 17 до 21 години залежно від віку пацієнта.

Випускається у вигляді розчину для ін'єкцій.

Шлях введення – підшкірний чи внутрішньовенний. Внутрішньом'язово не застосовується.

Дозування препарату залежить від виду патології.

Пацієнтам із зниженою функцією нирок необхідна корекція дози Арикстри залежно від кліренсу креатиніну.

Хворим із вираженим зниженням функції печінки препарат застосовують дуже обережно.
Не слід застосовувати одночасно з препаратами, які підвищують ризик.

Рівароксабан (Ксарелто)

Це лікарський засіб, що має високу вибірковість дії щодо фактора Ха, що пригнічує його активність. Характеризується високою біодоступністю (80-100%) при пероральному прийомі(тобто добре всмоктується в шлунково-кишковому трактіпри прийомі внутрішньо).

Максимальна концентрація ривароксабану у крові відзначається через 2-4 години після одноразового прийому внутрішньо.

Виводиться з організму наполовину із сечею, наполовину із каловими масами. Період напіввиведення становить від 5-9 до 11-13 години, залежно від віку хворого.

Форма випуску – пігулки.
Приймають внутрішньо, незалежно від їди. Як і в інших антикоагулянтів прямої дії, дозування препарату варіюються залежно від виду захворювання та ступеня його тяжкості.

Не рекомендується прийом ривароксабану пацієнтам, які отримують лікування деякими протигрибковими препаратами або препаратами проти, оскільки вони можуть підвищувати концентрацію Ксарелто в крові, що може стати причиною кровотечі.

Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок потрібна корекція дози ривароксабану.
Жінкам репродуктивного вікуслід надійно захищатися від вагітності під час лікування цим препаратом.

Як бачимо, сучасна фармакологічна промисловість пропонує значний вибір препаратів-антикоагулянтів прямої дії. У жодному разі, звичайно, не можна займатися самолікуванням, усі лікарські засоби, їх дозування та тривалість використання визначає лише лікар, виходячи з тяжкості недуги, віку пацієнта та інших значущих факторів.

Антикоагулянти – це протизгортальні речовини, що перешкоджають утворенню тромбів у кровотоку. Вони підтримують кров у рідкому стані та забезпечують її плинність при цілісності судин. Їх поділяють на природні антикоагулянти та синтетичні. Перші виробляються в організмі, другі виробляються штучним шляхом і застосовуються в медицині як лікарських препаратів.

Природні

Вони можуть бути фізіологічними та патологічними. Фізіологічні антикоагулянти в нормі є у плазмі. Патологічні з'являються у крові при деяких захворюваннях.

Фізіологічні антикоагулянти діляться на первинні та вторинні. Первинні синтезуються організмом самостійно і постійно перебувають у крові. Вторинні утворюються при розщепленні факторів згортання під час утворення фібрину та його розчинення.

Первинні природні антикоагулянти

Їх прийнято ділити на групи:

1. Антитромбопластини.
2. Антитромбіни.
3. Інгібітори процесу самозбирання фібрину.

При зниженні крові первинних фізіологічних антикоагулянтів виникає ризик розвитку тромбозів.

До цієї групи речовин належать:

• Гепарин. Це полісахарид, що синтезується в опасистих клітинах. У значних кількостях міститься у легенях та печінці. У великих дозах перешкоджає згортання крові на всіх етапах, пригнічує ряд функцій тромбоцитів.
• Антитромбін ІІІ. Синтезується в печінці, відноситься до альфа-глікопротеїнів. Знижує активність тромбіну та деяких активованих факторів зсідання крові, але не впливає на неактивовані фактори. Антикоагулянтна активність плазми на 75% забезпечується антитромбіном ІІІ.
• Протеїн C. Синтезується клітинами паренхіми печінки та у крові перебуває у неактивному вигляді. Наводиться активність тромбіном.
• Протеїн S. Синтезується клітинами ендотелію та паренхіми печінки (гепатоцитами), залежить від вітаміну K.
• Альфа₂-макроглобулін.
• Антитромбопластини.
• Контактний інгібітор.
• Ліпідний інгібітор.
• Інгібітор комплементу-I.

Вторинні фізіологічні антикоагулянти

Як вже було сказано, вони утворюються в процесі згортання крові та розчинення фібринових згустків при розщепленні деяких факторів згортання, які внаслідок деградації втрачають коагуляційні властивості та набувають антикоагуляційних. До них відносяться:

• Антитромбін I.
• Антитромбін IX.
• Метафактори XIa та Va.
• фебринопептиди.
• Ауто-II-антикоагулянт.
• Антитромбопластини.
• ПДФ - продукти, що утворилися при розщепленні (деградації) фібрину під дією плазміну.

Патологічні антикоагулянти

При деяких хворобах у крові можуть утворюватися і накопичуватися специфічні антитіла, що перешкоджають згортанню крові. Вони можуть вироблятися проти будь-яких факторів згортання, але найчастіше утворюються інгібітори VIII та IX факторів. За деяких аутоімунних захворюванняху крові з'являються патологічні протеїни, які мають антитромбінову дію або пригнічують фактори згортання II, V, Xa.

Препарати антикоагулянти

Штучні антикоагулянти, яких розроблено велика кількість, є незамінними лікарськими засобамив сучасної медицини.

Показання до застосування

Показаннями до пероральних антикоагулянтів є:

• інфаркти міокарда;
• інфаркти легень;
• серцева недостатність;
• тромбофлебіти вен ніг;
• тромбози вен та артерій;
• варикозне розширення вен;
• інсульти тромботичні та емболічні;
• ураження судин емболічні;
• хронічна аневризм;
• аритмії;
• штучні клапани серця;
• профілактика атеросклерозу судин мозку, серця, периферичних артерій;
• мітральні вади серця;
• тромбоемболія після пологів;
• попередження тромбоутворення після хірургічних втручань.

Гепарин – основний представник класу прямих антикоагулянтів

Класифікація антикоагулянтів

Медикаменти цієї групи поділяються на прямі та непрямі залежно від швидкості та механізму дії, а також від тривалості ефекту. Прямі безпосередньо впливають на фактори згортання крові та гальмують їхню активність. Непрямі діють опосередковано: вони уповільнюють синтез факторів печінки. Випускаються у таблетках, у розчинах для ін'єкцій, у формі мазі.

Прямі

Ліки цієї групи діють на фактори згортання безпосередньо, тому їх називають препаратами швидкої дії. Вони перешкоджають утворенню ниток фібрину, запобігають формуванню тромбів і припиняють зростання наявних. Їх ділять на кілька груп:

• гепарини;
• гірудин;
• низькомолекулярний гепарин;
• натрій гідроцитрат;
• данапароїд, лепірудін.

Гепаринова мазь чудово бореться з синцями, застосовується для лікування тромбофлебіту та геморою.

Це найвідоміший і найпоширеніший антикоагулянт прямої дії. Його вводять внутрішньовенно, під шкіру та внутрішньом'язово, а також застосовують як місцевого засобуу вигляді мазі. До ліків гепаринового ряду відносяться:

• Надропарін;
• Адрепарин;
• Парнапарін;
• Тінзапарін;
• Дальтепарин;
• Ревіпарин;
• Еноксапарін.

Гепарини місцевої діївідрізняються незначною проникністю в тканині і не надто високою ефективністю. Застосовуються для лікування варикозу ніг, геморою, синців. Найбільш відомі та часто застосовуються наступні коштиз гепарином:

• Ліотон гель;
• Тромблес гель;
• Венолайф;
• Гепатромбін;
• Троксевазин НЕО.

Ліотон – популярний гепариновмісний засіб для зовнішнього застосування при варикозі

Гепарини для внутрішньовенного та підшкірного введення – велика групамедикаментів, які підбираються індивідуально та в процесі лікування один іншим не замінюються, оскільки рівнозначними за дією не є. Активність цих препаратів досягає свого максимуму приблизно за три години, а дія триває протягом доби. Ці гепарини знижують активність тканинних та плазмових факторів, блокують тромбін, перешкоджають утворенню фібринових ниток, запобігають злипанню тромбоцитів.

Для лікування тромбозу глибоких вен, інфаркту, ТЕЛА, стенокардії зазвичай призначають надропарин, еноксапарин, дельтапарин.

З метою профілактики тромбоемболій та тромбозів призначають Гепарин та Ревіпарин.

Гідроцитрат натрію
Цей антикоагулянт використовується у лабораторній практиці. Щоб кров не згорталася, його додають до пробірок. Його застосовують при консервації крові та компонентів.

Непрямі

Вони знижують вироблення в печінці деяких факторів згортання (VIII, IX, X, протромбіну), уповільнюють утворення білків S і C, блокують вироблення вітаміну До.

До них відносяться:

1. Похідні Індан-1,3-діон. Представник – Фенілін. Цей пероральний антикоагулянт випускається у таблетках. Його дія починається через 8 годин після прийому, максимальна ефективність досягає через добу. Під час прийому необхідно контролювати протромбіновий індекс та перевіряти сечу на наявність у ній крові.
2. Кумаринові. У природному середовищікумарин міститься в рослинах (зубровці, буркуну) у вигляді цукрів. Вперше для лікування тромбозу застосували його похідне - дикумарин, який був виділений у 20-х роках 20 століття з конюшини.

До непрямих антикоагулянтів відносяться наступні препарати:

• Аценокумарол,
• Неодикумарин.

Варто детальніше зупинитися на Варфаріні - найбільш популярному засобі. Випускається у таблетках. Його дія настає через 1, 5 – 2 доби, максимальна ефективність – приблизно через тиждень. Призначають Варфарин при пороках серця, миготливої ​​аритмії, ТЕЛА. Нерідко лікування проводиться довічно.

Варфарин не можна пити при деяких хворобах нирок та печінки, тромбоцитопенії, при гострих кровотечах та схильності до кровотеч, у період вагітності, при лактазній недостатності, уродженій нестачі протеїнів C та S, ДВС-синдромі, якщо порушена всмоктування галактози та глюкози.

Варфарин – основний представник класу непрямих антикоагулярнів

З побічних ефектівспостерігаються болі в животі, блювання, пронос, нудота, кровоточивість, мочекам'яна хвороба, нефрит, алопеція, алергії. Може з'явитися висипка на шкірі, свербіж, екзема, васкуліт.

Головний недолікВарфаріна - високий ризикрозвитку кровотеч (шлунково-кишкових, носових та інших).

Пероральні антикоагулянти нового покоління (НВАК)

Сучасні антикоагулянти незамінні коштидля лікування багатьох захворювань, таких як інфаркти, тромбози, аритмії, ішемія та багато інших. На жаль, препарати, які зарекомендували себе як ефективні, мають багато побічних дій. Але розробки не припиняються, і на фармацевтичному ринкуперіодично з'являються нові оральні антикоагулянти. НВАК мають як переваги, так і недоліки. Вчені домагаються отримання універсальних засобів, які можна приймати при різних захворюваннях. Ведуться розробки препаратів для дітей, а також для пацієнтів, яким вони Наразіпротипоказані.

Нові антикоагулянти мають такі плюси:

• при їх прийомі знижено ризик кровотеч;
• дія ліків настає протягом 2-х годин і швидко припиняється;
• препарати можуть приймати пацієнти, яким протипоказаний Варфарин;
• знижено вплив інших засобів та вживаної їжі;
• інгібування тромбіну та тромбін-зв'язного фактора оборотне.

Є у нових препаратів та недоліки:

• багато тестів для кожного засобу;
• необхідно пити регулярно, тоді як прийом старих ліків можна пропустити через тривалої дії;
• непереносимість деякими пацієнтами, які не мали побічних ефектів при прийомі старих таблеток;
• ризик кровотеч у шлунково-кишковому тракті.

Список нових препаратів поки невеликий. Одним із прямих НВАК є Дабігатран. Це низькомолекулярний антикоагулянт, інгібітор тромбіну. Найчастіше його призначають як профілактичного засобупри венозній тромбоемболії.

Що стосується непрямих антикоагулянтів, що кардинально відрізняються від Варфаріна, Дікумаріна, Синкумара поки не розробили.

Нові препарати Апіксабан, Рівароксабан, Дабігатран можуть стати альтернативою при миготливій аритмії. Їхня головна перевага полягає в тому, що під час їх прийому не потрібно постійно здавати кров, і вони не взаємодіють з іншими ліками. У той же час ці препарати також ефективні і можуть запобігти інсульту при аритмії. Що стосується ризику розвитку кровотеч, то він або такий самий, або нижче.

Що потрібно знати

Пацієнти, яким призначені пероральні антикоагулянти, повинні знати, що вони мають велику кількість протипоказань та побічних дій. При прийомі цих ліків потрібно дотримуватись режиму харчування і здавати додаткові аналізи крові. Важливо розраховувати щоденну дозу вітаміну К, оскільки антикоагулянти порушують метаболізм; регулярно контролювати такий лабораторний показникяк МНО (або ПТІ). Хворий має знати перші симптоми внутрішньої кровотечі, щоб вчасно звернутися за допомогою та поміняти препарат.

Антиагреганти

Ліки цієї групи також сприяють і запобігають утворенню тромбів, але механізм дії у них інший. Дезагреганти знижують згортання крові, завдяки здатності гальмувати злипання тромбоцитів. Їх призначають посилення дії антикоагулянтів. Крім цього, вони мають спазмолітичний і судинорозширювальний ефект. Найбільш популярні антиагреганти:

• Аспірин – найвідоміший із цієї групи. Вважається дуже ефективним засобом, що розширює судини, що розріджує кров і перешкоджає утворенню тромбів.
• Тирофібан – перешкоджає склеюванню тромбоцитів.
• Тиклопідін – показаний при ішемії серця, інфарктах, для .
• Дипіридамол – судинорозширювальний препарат.
• Ептифібатит – блокує злипання тромбоцитів.

Аспірин – самий відомий представникгрупи антиагрегантів

До нового покоління ліків належить препарат Брилінт із активною речовиною тикагрелором. Він є оборотним антагоністом рецептора Р2У.

Природні засоби для розрідження крові

Прихильники лікування народними методамизастосовують для профілактики тромбозів трави з кроворозріджуючим ефектом. Перелік таких рослин досить довгий:

• кінський каштан;
• кора верби;
• шовковиця;
• буркун;
• полин гіркий;
• таволга в'язолиста:
• червона конюшина;
• корінь солодки;
• півонія, що ухиляється;
• цикорій та інші.

Перш ніж лікуватися травами, бажано порадитися з лікарем: не всі рослини можуть бути корисними.

Червона конюшина використовується в народної медицинияк засіб, що покращує плинність крові

Висновок

Антикоагулянти – незамінні препарати на лікування серцево-судинних патологій. Самостійно приймати їх не можна. Вони мають багато протипоказань та побічних дій, а безконтрольний прийом цих ліків може призвести до кровотеч, у тому числі прихованих. Призначити їх та визначити дозування повинен лікар, який здатний врахувати всі особливості перебігу хвороби та можливі ризики. Під час лікування потрібний регулярний лабораторний контроль.

Важливо не плутати антикоагулянти та антиагреганти з тромболітичними засобами. Головна відмінність у тому, що перші не можуть зруйнувати тромб, а лише запобігають чи уповільнюють його розвиток. Тромболітики – це препарати для внутрішньосудинного введення, які розчиняють кров'яні згустки.

лекція 50

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Антикоагулянти перешкоджають утворенню фібринних тромбів. Їх класифікують на антикоагулянти прямої та непрямої дії.

Антикоагулянти прямої дії інактивують фактори згортання, що циркулюють у крові, ефективні при дослідженні. in vitroі in v" lvo, застосовуються для консервування крові, лікування та профілактики тромбоемболічних захворювань та ускладнень.

Антикоагулянти непрямої дії (оральні) є антагоністами вітаміну Доі порушують залежну від цього вітаміну активацію факторів зсідання в печінці, ефективні тільки " in vivo, застосовуються з лікувально-профілактичною метою.

АНТИКОАГУЛЯНТИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ІНГІБІТОРИ ТРОМБІНУ)

Антикоагулянти прямої дії знижують ферментативну активність тромбіну (фактор зсідання IIа) у крові. Розрізняють дві групи антикоагулянтів залежно від механізму інгібування тромбіну. Перша група – селективні, специфічні інгібітори, незалежні від антитромбіну III (олігопептиди – гірудин, аргатробан). Вони нейтралізують тромбін, блокуючи його активний центр. Іншу групу становить гепарин-активатор антитромбіну 111.

ГІРУДИН-поліпептид (65-66амінокислот) слини п'явок (Hirudo medici- nalis) з молекулярною масою близько 7кДа. Нині гірудин отримують методом генної інженерії. Гірудин вибірково та оборотно інгібує тромбін, утворюючи з його активним центром стабільний комплекс, не впливає на інші фактори зсідання крові. Гірудин усуває всі ефекти тромбіну -перетворення фібриногену на фібрин, активацію факторів V(проакцелерин, Ас-глобулін плазми), VIII (антигемофільний глобулін), XIII (фермент, що викликає переплетення ниток фібрину), агрегацію тромбоцитів.

Рекомбінантний препарат гірудину. ЛЕПІРУДИН(РЕФЛЮДАН) одержують із культури дріжджових клітин. При введенні у вену лепірудин подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) у 1.5-3 рази. Елімінується нирками (45%-у вигляді метаболітів). Період напівелімінації у першій фазі – 10 хвилин, у другій фазі – 1,3 години. Застосовується як додатковий засіб при тромболітичній терапії гострого інфаркту міокарда, для лікування нестабільної стенокардії та профілактики тромбоемболічних ускладнень у ортопедичних хворих.

У 1916р. американський студент-медик Дж. МакЛен досліджував розчинний в ефірі прокоагулянт, виділений із печінки. У цьому експерименті було відкрито невідомий раніше антикоагулянт фосфоліпідної природи. У 1922р. Хауелл отримав гепарин-водорозчинний гуанілат, сульфатований глікозаміноглікан. Дж. МакЛен тоді був співробітником лабораторії, керованої Хауэл-лом.

ГЕПАРІН(Лат. hepar - печінка) складається з залишків N-ацетил-D-глюкозаміну та D-глюкуронової кислоти (або її ізомеру L-ідуронової кислоти), депонований у секреторних гранулах опасистих клітин. В одній гранулі до білкового ядра приєднано 10-15 ланцюгів, що включають 200-300 субодиниць моносахаридів (молекулярна маса пептидоглікану - 750-1000кДа). Всередині гранул моносахариди піддається сульфатування. Перед секрецією гепарин розщеплюється до фрагментів з молекулярною масою 5-30кДа (в середньому - 12-15кДа) ферментом ендо-D-глюкуронідазою. У крові не визначається, оскільки швидко руйнується. Тільки при системному мастоцитозі, коли відбувається масивна дегрануляція опасистих клітин, полісахарид з'являється в крові та значно знижує її згортання.

На поверхні клітин і в позаклітинному матриксі знаходяться глікозаміноглікани, близькі гепарину (гепариноїди), гепарану сульфат і дерматану сульфат. Вони мають властивості слабких антикоагулянтів. При розпаді клітин злоякісних пухлин гепаран та дерматан звільняються у кровотік та викликають кровотечу.

Активний центр гепарину представлений пентасахаридом наступного складу:

N-ацетилглюкозамін-б-О-сульфат - D-глюкуроновакислота -N-сульфатованийглюкозамін-3,6-0-дисульфат - L-ідуроновакислота-2"О-сульфат - N-сульфатованийглюкозамін-6-О-сульфат.

Такий пентасахарид знаходиться приблизно у 30% молекул гепарину, у меншій кількості молекул гепарану, відсутній у дерматані.

Гепарин має сильний негативний заряд, який йому надають ефірносульфатні групи. Він зв'язується з гепаритиновими рецепторами ендотелію судин та адсорбується на тромбоцитах та інших формених елементах крові, що супроводжується порушенням адгезії та агрегації через відштовхування негативних зарядів. Концентрація гепарину в ендотелії в 1000 разів більше, ніж у крові.

У 1939р. К.Brinkhous та його співробітники відкрили, що протизгортаючий ефект гепарину опосередкований ендогенним поліпептидом плазми крові. Через 30 років цей фактор протизгортальної системи був ідентифікований як антитромбін III. Він синтезується в печінці і являє собою глікозильований одноланцюжковий поліпептид з молекулярною масою 58-65кДа, гомологічний інгібітору протеаз-(Х|-антитрипсину).

Спорідненістю до антитромбіну III і біологічну дію мають тільки 30% молекул гепарину, що мають пентасахаридний активний центр.

Гепарин служить матрицею для зв'язування антитромбіну 111 з факторами згортання та змінює стереоконформацію його активного центру. У комплексі з гепарином антитромбін III інактивує фактори згортання групи серинових протеаз-На (тромбін), IXa (аутоп-ротромбін II). Ха (аутопротромбін III, фактор Стюарта-Прауера). ХПа (фактор Хагема-на), а також калікреїн та плазмін. Гепарин прискорює протеоліз тромбіну в 1000-2000 разів.

Для інактивації тромбіну гепарин повинен мати молекулярну масу 12-15кДа. для деструкції фактора Ха достатньо молекулярної маси 7кДа. Руйнування тромбіну супроводжується антитромботичним та антикоагулянтним ефектами, деградація фактора Ха -тільки антитромботичним впливом.

За відсутності антитромбіну III виникає резистентність до гепарину. Розрізняють уроджений та набутий (при тривалій гепаринотерапії, гепатиті, цирозі печінки, нефротичному синдромі, вагітності) дефіцит антитромбіну III.

Гепарин у великій концентрації активує другий інгібітор тромбіну – кофактор гепарину II.

Гепарин має протиатеросклеротичні властивості:

Активує ліпопротеїнову ліпазу (цей фермент каталізує гідроліз тригліцеридів у складі хіломікронів та ліпопротеїнів дуже низької щільності);

Гальмує проліферацію та міграцію ендотеліальних та гладком'язових клітин судинної стінки.

Клінічне значення мають інші фармакологічні ефекти гепарину:

Імунодепресивна дія (порушує кооперацію Т- та fi-лімфоцитів, інгібує систему комплементу);

Зв'язування гістаміну та активація гістамінази;

Інгібування гіалуронідази зі зниженням проникності судин;

Гальмування надлишкового синтезу альдостерону;

Підвищення функції паратиреоїдину (виконує функцію тканинного кофактору цього гормону);

Знеболювальна, протизапальна, коронаророзширювальна, гіпотен-зивна, сечогінна калійзберігаюча, гіпоглікемічна дія.

У 1980-х було встановлено, що гепарин і гепариноїди добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті пасивною дифузією, але в слизовій оболонці зазнають часткового десульфатування, що зменшує протизгортаючий ефект. У крові гепарин зв'язується з гепариннейтралізуючими білками (глікопротеїни, фактор 4тромбоцитів), а також з рецепторами на ендотелії та макрофагах. У цих клітинах він деполімеризується і позбавляється ефірносульфатних груп, потім у печінці продовжує деполімеризуватися гепариназою. Нативний і деполімеризований гепарини видаляються з оргають іонообмінною та афінною хроматографією, мембранною фільтрацією, частковою деполімеризацією НФГ.

НМГ має молекулярну масу близько 7кДа, тому здатний інактивувати тільки фактор Ха, але не тромбін. Співвідношення активності НМГ проти фактора Ха та тромбіну становить 4:1 або 2:1. у НФГ - 1:1. Як відомо, тромбогенна дія фактора Ха в 10-100 разів більша, ніж тромбіну. Фактор Ха спільно з фактором V, іонами кальцію та фосфоліпідами утворює ключовий фермент перетворення протромбіну на тромбін-протромбокіназу; 1ЕД фактора Ха бере участь у освіті 50ЕД тромбіну.

НМГ не знижує агрегацію тромбоцитів, підвищує еластичність еритроцитів, гальмує міграцію лейкоцитів у вогнище запалення, стимулює секрецію ендотелією активатора плазміногену тканинного типу, що забезпечує локальний лізис тромбу.

Особливості фармакокінетики НМГ такі:

Біодоступність при ін'єкції під шкіру досягає 90% (у препаратів НФГ – 15-20%);

Мало зв'язується з гепариннейтралізуючими білками крові, ендотелієм та макрофагами;

Період напівелімінації становить 1,5-4,5 години, тривалість дії - 8-12 годин (вводять 1-2 рази на добу).

Лікарські препарати НМГ мають молекулярну масу 3,4-6,5кДа та значно відрізняються за протизгортальним ефектом (табл. 50.1).

Таблиця 50.1

Порівняльна характеристика препаратів низькомолекулярного гепарину

Препарат	Комерційна назва	Молекулярна маса, кДа	Відношення активності проти фактора Ха та проти тромбіну.	Період напівелімінації, хв
Еноксапарин-натрій
Надропарин-кальцій	Фраксіпарін
Дальтепарин-натрій
Ревіпарин-натрій	Кліварін
Логіпарін
Сандопарін
Парнапарін
Ардепарін

НМГ застосовують для профілактики венозного тромбозу у ортопедичних, хірургічних, неврологічних, терапевтичних хворих та невідкладної терапіїгострої тромбоемболії легеневої артерії. НМГ вводять під шкіру без регулярного контролю за показниками згортання крові.

НМГ рідше НФГ викликає кровотечі та тромбоцитопенію.

Серед нових препаратів глікозаміногліканів -сулодексид і данапароїд. СУЛОДЕКСІД(ВЕСЕЛ) містить два глікозаміноглікани слизової оболонки кишечника свиней, -дерматана сульфат (20%) і швидку фракцію гепарину (80%). Препарат ефективний при прийомі внутрішньо, введенні в м'язи та вену (під контролем АЧТВ та протромбінового часу). Показаний для профілактики тромбоемболії легеневої артерії у хворих на тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, вторинної профілактики після гострого інфаркту міокарда, лікування облітеруючого атеросклерозу нижніх кінцівок. Після гострого інфаркту міокарда сулодексид зменшував летальність на 32%, частоту повторного інфаркту – на 28%.

ДАНАПАРОЇД(ЛОМОПАРИН. ОРГАРАН) - суміш глікозаміногліканів слизової оболонки кишечника свиней: НМГ, гепарану сульфату (80%), дерматану сульфату і хондроїтину. Середня молекулярна маса данапароїду - 6,5кДа, співвідношення активності проти фактора Ха і тромбіну дорівнює 20:1. При введенні під шкіру препарат має біодоступність 100%, його період напівелімінації - 14 годин. Показання до застосування данапароїду такі самі? як у сулодексиду. Терапія протікає без геморагічних та тромбоцитопенічних ускладнень.

АНТИКОАГУЛЯНТИ НЕПРЯМОЇ ДІЇ

Антикоагулянти непрямої дії (оральні антикоагулянти) усувають активуючий вплив жиророзчинного вітаміну Дона фактори зсідання крові.

Протизгортаюча дія кумаринів була відкрита випадково. На початку XX століття Північної Америкиз'явилося нове захворювання великої рогатої худоби, котрій були характерні серйозні кровотечі. У 1924р. канадський ветеринар F. Schofield встановив зв'язок між кровотечами у корів і годуванням їх сіном із запліснілою конюшиною. У 1939р. К.Linkи його співробітники виділили речовину групи кумаринів-дикумарин і довели, що він служив причиною кровотеч при "хворобі солодкої конюшини". З 1941р. дикумарин застосовувався у медичній практиці.

Вітамін До - об'єднана назва для групи похідних нафтохінону:

Вітамін Доміститься в рослинах (шпинат, кольорова капуста, плоди шипшини, хвоя, зелені помідори, кірка апельсина, зелене листя каштана, кропива), випускається під назвою фітоменадіон;

Вітамін Досинтезується мікрофлорою товстого кишківника;

Вітамін До - синтетичні сполуки (його бісульфітна похідна - водорозчинний препарат вікасол).

Вітамін Дознаходиться в печінці у вигляді гідрохінону, епоксиду та хінону. У момент окислення гідрохінону в епоксид активується фермент ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів, який карбоксилує залишки глутамінової кислоти. При карбоксилюванні активуються фактори згортання - II(протромбін), VII(проконвертин, аутопротромбін I), IX(аутопротромбін II) та Х(аутопротромбінIII, фактор Стюарта-Прауера). Епоксид вітаміну Довідновлюється в хінон ферментом НАД-Н-залежної епоксидредуктазою, потім хінон відновлюється в гідрохіноні за участю хіноредуктази (рис.50.1).

При авітамінозі фактори згортання синтезуються, але залишаються неактивними (декарбоксифактор II. VII, IX, X). Декарбоксифактор II є антагоністом протромбіну і отримав назву PIVKA - protein induced by vitamin K absence.

Бітамін Докарбоксилює також фактори системи згортання -протеїни С іS. Комплекс цих протеїнів інактивує фактори згортання V(проакцелерин, Лс-глобулін плазми) та VIII(антигемофільний глобулін), посилює фібриноліз.

Таким чином, вітамін Донеобхідний для активації факторів згортання та протизгортання систем. Вітамін /Су має ан-тігіпоксичним впливом, оскільки сприяє транспорту водню від НАД * Н до /<о0. минуя флавопротеин II(НАД*Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластич­ности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы. ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Антикоагулянти непрямої дії є стереоструктурними аналогами вітаміну До.За конкурентним принципом вони блокують НАД-Н-епоксидредуктазу і, можливо, хіноредуктазу. При цьому порушується відновлення неактивного окисленого епоксиду вітаміну.<в активный гидрохинон (рис. 50.1).Прекращается карбоксилирование П. VII, IX,Х факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S.Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (фактора II - 80-120часов, VII - 3-7часов, IXи Х - 20-30 часов), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода(8-72часа). На протяжении латентного периода происходит деграда­ция факторов свертывания, активированных ранее, до приема антико­агулянтов.

У латентному періоді згортання крові може навіть зростати через дефіцит ендогенних антикоагулянтів -протеїнів С і S, що швидко виникає, тому що їх період напівелімінації коротший, ніж у факторів згортання. Після відміни антикоагулянтів непрямої дії згортання крові повертається до вихідного рівня через 24-72 години.

Антикоагулянти непрямої дії є похідними 4-ок-сікумарину та феніліндандіону (табл. 50.2).

Антикоагулянти непрямої дії добре (80-90%) всмоктуються з кишечника, значною мірою (90%) зв'язуються з альбумінами, окислюються цитохромом. Р-450печінки з утворенням неактивних метаболітів, що виводяться з організму із сечею. Варфарин являє собою рацемічну суміш рівних кількостей R-і S-ізомерів. S-варфаринв 4-5раз активніший за R-ізомер, окислюється в печінці і виводиться з жовчю; R-варфарин екскретується нирками. Період напівелімінації 5-варфарину – 54години, R-варфарину – 32години.

Антикоагулянти непрямої дії є засобами вибору для профілактики та лікування тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок та пов'язаних з ним тромбоемболічних ускладнень; профілактики тромбоемболії після протезування клапанів серця та при мерехтіння передсердь; вторинної профілактики ішемічної хвороби

Таблиця 50.2

Антикоагулянти непрямої дії

Препарати	Комерційні назви	Період напівелімінації. годинник	Початок дії? годинник	Тривалість дії після скасування, годинник
Похідні 4-оксикумарину
Варфарін	КУМАДІН ПАНВАРФІН
СИНКУМАР (АЦІНО-КУМАРОЛ)	НІТРОФАРИН ТРОМБОСТОП
НЕОДИКУМАРИН (ЕТИЛ БУСКУМАЦЕТАТ)	ПЕЛЕНТАН ТРОМЕКСАН
Похідні феніліндандіону
(ФЕНІНДІОН)
АНІЗІНДІОН

ні серця у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда за наявності високого ризику системної тромбоемболії. Препарати знижували летальність постінфарктних хворих на 24-32%. Частоту повторного інфаркту -на 34-44%. Частоту ішемічного інсульту -на 55%.

Існує два підходи до призначення антикоагулянтів непрямої дії. Якщо немає екстреної необхідності в протизгортальній терапії (наприклад, при постійній формі миготливої ​​аритмії), антикоагулянти призначають у середній дозі, що підтримує, що забезпечує стабільне подовження протромбінового часу через 4-7 днів. На початку терапії протромбіновий час визначають щодня, поки він не збільшиться до терапевтичного рівня, потім 3 рази на тиждень протягом 1-2 тижнів.

У невідкладних ситуаціях, коли необхідно отримати швидку протизгортальну дію, застосовують гепарин та антикоагулянти непрямої дії у великій дозі. Після підвищення протромбінового часу до бажаного рівня гепарин скасовують.

Результати визначення протромбінового часу виражають у вигляді протромбінового індексу -відносини середнього протромбінового часу нормальної плазми (11-14 секунд) до протромбінового часу у хворого. Для попередження венозного тромбозу протромбіновий час необхідно збільшувати в 1,5-2,5 рази, для профілактики артеріального тромбозу - в 2,5-4,5 рази. Протромбіновий індекс знижують до 30-50%.

У період лікування антикоагулянтами непрямої дії слід уникати коливань зсідання крові. Для цього з дієти виключають продукти, багаті на вітамін До,не призначають лікарські засоби, які послаблюють дію антикоагулянтів (препарати вітаміну До,індуктори метаболізму ксенобіотиків, адсорбенти), і посилюють їх ефект (інгібітори метаболізму, антибіотики широкого спектра). Протизгортаючий вплив антикоагулянтів зменшується при гіпотиреозі, гіперліпідемії, синдромі мальабсорбції та, навпаки, зростає при захворюваннях печінки, порушенні секреції жовчі, лихоманці, тиреотоксикозі, хронічній серцевій недостатності. злоякісних пухлин.

При терапії антикоагулянтами непрямої дії у 3-8% хворих виникають кровотечі, при цьому у 1% пацієнтів вони стають фатальними. Антикоагулянти викликають також диспептичні розлади, синдром "пурпурових пальців", геморагічні некрози шкіри та гепатит. При прийомі неодикумарину хворі відзначають його неприємний смак. У 1,5-3% людей спостерігається підвищена чутливість до феніліну у вигляді висипу, лихоманки, лейкопенії, головного болю, порушень зору, токсичного ураження нирок.

При кровотечах застосовують вітамін До(ФІТОМЕНАДІОН)всередину, у м'язи або у вену, щоб підвищити протромбіновий індекс до 40-60%. У разі масивних кровотеч і у хворих з тяжким порушенням функції печінки, коли вітамін Домало ефективний, вводять свіжозаморожену плазму. Вітамін Довнутрішньо по 1-2 мг можна використовувати з метою профілактики кровотеч.

ВІКАСОЛвиявляє тромбогенну дію при прийомі внутрішньо через 12-24години, після внутрішньом'язової ін'єкції через 2-3години, так як в печінці попередньо перетворюється на вітамін.Вікасол володіє властивостями сильного окислювача і може викликати гемоліз і утворення метгемоглобіну, особливо при дефектах метгемо. глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та глутатіонредуктази. Фітоменадіон таких порушень не викликає.

Протипоказання до призначення антикоагулянтів непрямої дії такі самі, як у гепарину. Слід звернути увагу на неприпустимість прийому непрямої дії антикоагулянтів при вагітності. Варфарин та інші препарати цієї групи можуть викликати у 5% випадків "варфариновий синдром плода". Його ознаки -виступає форма чола. сідлоподібний ніс. обструкція верхніх дихальних шляхів внаслідок недорозвинення хрящів трахеї та бронхів, кальцифікація епіфізів. Найбільш небезпечне лікування антикоагулянтами непрямої дії жінок на 6-9 тижнях вагітності.

Захворювання судинної системи поширені у всьому світі. Ускладнення, які вони спричиняють, часто стають причинами інвалідності та смертності. Тому сили лікарів спрямовані на профілактику та лікування судинних патологій, а також на боротьбу з їхніми наслідками. Найбільш поширеними станами, що призводять до згущення крові, є: атеросклероз, ускладнення цукрового діабету, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, геморой, порушення цілісності вен та артерій, малорухливий спосіб життя, через який відбувається застій. Все це може спричинити запуск специфічних процесів в організмі. Зміни в судинній та кровоносній системах стимулюють тромбоутворення, що веде до страшних наслідків. Антикоагулянти – препарати, які допомагають запобігти цьому процесу.

Механізм розвитку тромбозу

При уповільненні кровотоку, застійних явищ у судинах з'являється ризик розвитку тромбу. Але для того, щоб він утворився, необхідний ще один фактор – пошкодження ендотелію. Цей механізм призводить до адгезії тромбоцитів до судинної стінки. Це спричиняє фізіологічну реакцію кровоносної системи, що виявляється у нашаруванні на потік фібрину, затримці там еритроцитів. Останнім етапом є ретракція тромбу, тобто щільне злипання всіх його частин між собою (ніби склеювання). Цим процесам можуть сприяти захворювання кровоносної системи, у яких кров спочатку передбачається густої консистенції. Крім того, існує реакція у відповідь організму на великі втрати рідини - ДВС-синдром, який проявляється внутрішньосудинним згортанням і є частою причиною смерті хворих.

Механізм дії антикоагулянтів

Реакцією, зворотної до згущення крові, є її розрідження. Для цього в організмі є спеціальні речовини, які контролюють цей процес – антикоагулянти. Найчастіше при захворюваннях судинної системи природного захисту недостатньо. Тому здійснюється замісна терапія медикаментами, які містять антикоагулянти. Препарати мають поширення в медицині, і використовуються як для надання екстреної допомоги хворим, так і в профілактичних цілях. Ці лікарські засоби надають свою дію за допомогою порушення утворення фібрину – одного з учасників тромбоутворення. Вони можуть впливати на згортання крові за допомогою прямого і непрямого механізмів.

Класифікація антикоагулянтів

Існує 2 великі групи препаратів, це – антикоагулянти прямої та непрямої дії. Перші впливають на тромбін, фактор крові, що запускає патологічний механізм. Їх застосовують шляхом внутрішньовенного введення. Найяскравіший представник першої групи – препарат «Гепарин».

Антикоагулянти непрямої дії випускаються у вигляді таблеток, їхня роль полягає у блокуванні протромбіну, який утворюється в печінці. Ці препарати відносяться до фармакологічної групи антагоністів вітаміну К, найяскравіший їхній представник – лікарський засіб «Варфарин». Непрямі антикоагулянти, у свою чергу, бувають трьох видів: моно-, дикумарини та індандіони.

Показання до застосування

Антикоагулянти прямої дії мають такі показання до застосування: тромбози вен та артерій, порушення коронарного та мозкового кровообігу – інфаркт міокарда, інсульт, варикозна хвороба, цукровий діабет (при розвитку нефро-, ретинопатій), ДВЗ-синдром. Крім цього, «Гепарин» та його похідні призначають при переливанні крові та операціях на серці з використанням штучних клапанів.

Антагоністи вітаміну К мають ті ж показання, що й прямі антикоагулянти, але їх ефект більш тривалий. Початок їхньої дії теж уповільнений, тому їх не можна застосовувати при гострих процесах, які потребують негайної допомоги. Антагоністи вітаміну К призначаються при хронічних варикозних захворюваннях, цукровому діабеті, серцево-судинних патологіях.

Протипоказання до застосування

Безліч захворювань судин можуть ускладнюватись кровотечами. При цьому препарати, що розріджують кров, лише посилять становище. Тому всі патології, при яких існує ризик, є протипоказаннями до застосування антикоагулянтів. Кровотечі відбуваються при ослабленні стінок судин, розриві, раніше наявних дефектах (наприклад, виразкова поверхня), при цьому вкрай небезпечно використовувати антикоагулянти. Препарати як прямої, так і непрямої дії заборонені при таких патологіях:

Крім зазначених патологій, антикоагулянти не рекомендується використовувати при алкоголізмі, тяжкому ураженні гемороїдальних вен, панкреатиті.

Лікарські препарати, що належать до групи антикоагулянтів

Представниками, які мають пряму дію, є медикаменти "Кібернін", "Гепарин", "Тромбофоб", "Кальципарин", "Фрагмін", "Фраксіпарін", "Флуксум", "Кліварін", "Клексан". До антагоністів вітаміну К належать такі антикоагулянти: препарати «Варфарин», «Сінкумар», «Тромбостоп», «Фепромарон», «Фенілін» тощо.