Джерела та шляхи отримання лікарських речовин. Етапи процесу створення нового лікарського препарату
Джерелами отримання ліків можуть бути:
Продукти хімічного синтезу Нині більшість ліків одержують саме цим шляхом. Розрізняють кілька шляхів дослідження ліків серед продуктів хімічного синтезу:
Фармакологічний скринінг (англ. to screen- Просіювати). Метод пошуку речовин з певним типом фармакологічної активності серед безлічі хімічних сполук, синтезованих хіміками за спеціальним замовленням. Вперше фармакологічний скринінг застосував німецький вчений Домагк, який працював у хімічному концерні IG-FI та проводив пошук антимікробних засобів серед сполук, синтезованих для фарбування тканин. В одного з цих барвників – червоного стрептоциду і виявили протимікробну дію. Так було відкрито сульфаніламідні засоби. Проведення скринінгу – надзвичайно трудомісткий та витратний процес: для виявлення одного лікарського засобу досліднику доводиться тестувати кілька сотень чи тисяч сполук. Так, Пауль Ерліх, при пошуку протисифілітичних засобів вивчив близько 1000 органічних сполук миш'яку і вісмуту і лише 606 препарат - сальварсан, виявився досить ефективним. В даний час для проведення скринінгу необхідно синтезувати не менше 10.000 вихідних сполук, щоб з більшою часткою впевненості вважати, що серед них є один (!) потенційно ефективний лікарський засіб.
Молекулярне конструювання антибіотиків. Створення скануючої томографії та рентгенструктурного аналізу, розвиток комп'ютерних технологій дозволили отримувати тривимірні зображення активних центрів рецепторів та ферментів та підбирати до них молекули, конфігурація яких точно відповідає їхній формі. Молекулярне конструювання не потребує синтезу тисяч сполук та їх тестування. Дослідник відразу створює кілька молекул, що ідеально підходять до біологічного субстрату. Однак, за своєю економічною вартістю цей метод не поступається скринінгу. Методом молекулярного конструювання було отримано інгібітори нейрамінідази – нова група противірусних препаратів.
Відтворення біогенних речовин. Таким чином було отримано медіаторні засоби – адреналін, норадреналін, простагландини; засоби з активністю гормонів гіпофіза (окситоцин, вазопресин), щитовидної залози, надниркових залоз.
Цілеспрямована модифікація молекул із вже відомою активністю. Так, наприклад, було встановлено, що введення атомів фтору в молекули ліків, як правило, підвищує їх активність. Шляхом фторування кортизолу було створено потужні глюкокортикоїдні препарати, при фторуванні хінолонів було отримано найактивніші протимікробні засоби – фторхінолони.
Синтез фармакологічно активних метаболітів. При вивченні метаболізму транквілізатора діазепаму було встановлено, що у печінці з нього утворюється речовина з транквілізуючою активністю – оксазепам. В даний час оксазепам синтезується та випускається як окремий лікарський засіб.
Випадкові знахідки (серендипітний метод). Метод отримав свою назву за казкою Горація Волпола «Три принцеси Серендіпі». Ці сестри часто робили вдалі відкриття і знаходили вирішення проблем самі спеціально не бажаючи того. Прикладом «серендипітного» отримання ліків є створення пеніциліну, яке сталося багато в чому завдяки тому, що A.Flemingвипадково звернув увагу на те, що в запліснілій чашці, забутій у термостаті на Різдво, загинули мікроорганізми. Іноді випадкові відкриття відбуваються внаслідок помилки. Так, наприклад, помилково вважаючи, що протисудомна дія фенітоїну пов'язана з тим, що він є антагоністом фолієвої кислоти, співробітники концерну GlaxoWell come синтезували ламотриджин – новий протисудомний засіб. Однак, виявилося, що, по-перше, дія фенітоїну не пов'язана з фолієвою кислотою, а по-друге, сам ламотриджин не втручається в обмін фолатів.
Компоненти сировини. Багато рослин містять речовини, що мають корисні фармакологічні властивості, причому до теперішнього часу триває відкриття нових і нових сполук. Широко відомими прикладами лікарських засобів, отриманих з лікарської рослинної сировини є морфін, виділений з опійного маку ( Papaver somniferum), атропін, отриманий з беладони ( Atropa belladonna).
Тканини тварин. З тканин тварин отримують деякі гормональні препарати – інсулін із тканин підшлункової залози свиней, естрогени із сечі жеребців, ФСГ із сечі жінок.
Продукти життєдіяльності мікроорганізмів. Ряд антибіотиків, засоби для лікування атеросклерозу з групи статинів одержують із культуральної рідини різних грибків та бактерій.
Мінеральна сировина. З попутних продуктів нафтоперегонки отримують вазелін, що використовується як мазева основа.
Кожен лікарський засіб до того, як почне застосовуватися в практичній медицині, повинен пройти певну процедуру вивчення та реєстрації, яка гарантувала б, з одного боку, ефективність ліків при лікуванні даної патології, а з іншого боку – його безпеку. Використання лікарських засобів ділять на низку етапів (див. таблицю 1).
На схемі 2 показані основні етапи руху ліків у процесі його розробки та вивчення. Після завершення III фази клінічних випробувань документація знову надходить до Фармакологічного комітету (обсяг повного досьє може становити до 1 млн. сторінок) та протягом 1-2 років реєструється у Державному реєстрі лікарських засобів та виробів медичного призначення. Тільки після цього фармакологічний концерн має право розпочати промисловий випуск лікарського засобу та його розповсюдження через аптечну мережу.
Таблиця 1. Коротка характеристика основних етапів розробки нових ліків.
|
Етап |
коротка характеристика |
|
Доклінічні випробування (4 роки) Після завершення матеріали передаються для експертизи до Фармакологічного комітету, який санкціонує проведення клінічних випробувань. |
Дослідження invitroі створення лікарської субстанції; Дослідження на тваринах (не менше ніж на 2 видах, один з яких – не гризуни). Програма досліджень: Фармакологічний профіль ліків (механізм дії, фармакологічні ефекти та їх селективність); Гостра та хронічна токсичність ліків; Тератогенна дія (ненаслідувані дефекти у потомстві); Мутагенна дія (успадковані дефекти у потомстві); Канцерогенна дія (пухлинна трансформація клітини). |
|
Клінічні випробування (8-9 років) Включають 3 фази. Експертиза документації Фармакологічним комітетом проводиться після завершення кожної фази. Ліки можуть бути відкликані на будь-якому етапі. |
ФАЗА I. ЧИ РЕЧОВИНА БЕЗПЕЧНА? Досліджують фармакокінетику та залежність ефекту ліків від його дози на невеликій кількості (20-50 осіб) здорових добровольців. Фаза II. ЧИ НАЛИВАЄ РЕЧОВИНА ДІЯ В ОРГАНІЗМІ ПАЦІЄНТА? Виконують на обмеженій кількості пацієнтів (100-300 осіб). Визначають переносимість терапевтичних доз хворою людиною та очікувані небажані ефекти. ФАЗ III. ЧИ Є РЕЧОВИНА ЕФЕКТИВНОЇ? Виконують на велику кількість пацієнтів (не менше 1.000-5.000 осіб). Визначають рівень вираженості ефекту, уточнюють небажані ефекти. |
Схема 2. Основні етапи дослідження та впровадження ліків у медичну практику.
Однак, паралельно з продажем ліків фармацевтичний концерн організовує IV фазу клінічних випробувань (постмаркетингові дослідження). Мета цієї фази – виявити рідкісні, але потенційно небезпечні небажані ефекти ліків. Учасниками цієї фази є всі практикуючі лікарі, які призначають ліки та пацієнту, які його застосовують. При виявленні серйозних недоліків ліки можуть бути відкликані концерном. Наприклад, після того, як новий фторхінолон третього покоління грепафлоксацин успішно пройшов усі етапи випробувань і надійшов у продаж фірма-виробник відкликала ліки менш ніж через рік. Під час постмаркетингових досліджень було виявлено, що грепафлоксацин може бути причиною летальних аритмій.
При організації та проведенні клінічних випробувань повинні виконуватись такі вимоги:
Дослідження має бути контрольованим – тобто. паралельно з групою, яка приймає досліджувані ліки, повинна бути набрана група, яка отримує стандартний препарат порівняння (позитивний контроль) або неактивний препарат, який зовні імітує ліки, що вивчаються (плацебо контроль). Це необхідно для того, щоб виключити елемент самонавіювання при лікуванні цими ліками. Залежно від виду контролю розрізняють:
Просте сліпе дослідження: пацієнт не знає, що він приймає – нові ліки чи контрольний препарат (плацебо).
Подвійне сліпе дослідження: і пацієнт, і лікар, який видає препарати та оцінює їх ефект, не знають, що отримує пацієнт – нові ліки або контрольний препарат. Інформацію про це має лише керівник дослідження.
Потрійне сліпе дослідження: ні пацієнт, ні лікар та керівник дослідження не знають, яка група отримує лікування новими ліками, а яка контрольними засобами. Інформація про це у незалежного спостерігача.
Дослідження має бути рандомізованим – тобто. однорідна група пацієнтів має бути випадковим чином поділена на експериментальну та контрольну групу.
Дослідження має бути організоване з дотриманням усіх етичних норм та принципів, які викладені у Гельсінській декларації.
Вступ
Незважаючи на досягнення сучасної анестезії, продовжуються пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяє значно зменшити їхню токсичність та побічні негативні впливи.
Створення нових лікарських речовин включає 6 стадій:
Створення лікарської речовини за допомогою комп'ютерного моделювання.
лабораторний синтез.
Біоскринінг та доклінічні випробування.
Клінічні випробування.
Промислове виробництво.
Останнім часом комп'ютерне моделювання дедалі впевненіше входить у практику технології створення нових синтетичних лікарських речовин. Попередньо проведений комп'ютерний скринінг економить час, матеріали та сили за аналогового пошуку лікарських препаратів. Як об'єкт дослідження обрано місцевоанестезуючий препарат дикаїн, який має більш високий рівень токсичності в ряді своїх аналогів, але при цьому не замінний в очній та оториноларингологічній практиці. Для зниження та збереження або посилення місцевоанестезуючого ефекту розробляються композиційні склади, що додатково містять протигістамінні засоби, що містять аміноблокатори, адреналін.
Дикаїн належить до класу складних ефірів п-амінобензойної кислоти (β-диметиламіноетиловий ефір п-бутіламінобензойної кислоти гідрохлорид) . Відстань C-N у 2-аміноетанольній групі визначає двоточковий контакт молекули дикаїну з рецептором через диполь-дипольну та іонну взаємодію.
В основу модифікування молекули дикаїну для створення нових анестетиків нами покладено принцип введення хімічних угруповань та фрагментів у існуючий анестезіофор, які посилюють взаємодію речовини з біорецептором, знижують токсичність та дають метаболіти з позитивною фармакодійством.
Тому нами запропоновані наступні варіанти нових молекулярних структур:
У бензельне кільце введена "обладнання" карбоксильна група, диметиламіногрупа заміщена на більш фармакоактивну діетиламіногрупу.
Аліфатичний н-бутильний радикал заміщений на адреналіновий фрагмент
Ароматична основа п-амінобензойної кислоти заміщена на нікотинову кислоту
Бензольна кільце заміщене на піперидинове, характерне для ефективного анестетика промедол.
У роботі виконано комп'ютерне моделювання всіх зазначених структур із застосуванням програми HyperChem. На наступних етапах комп'ютерного конструювання досліджено біологічну активність нових анестетиків із застосуванням програми PASS.
1. Огляд літератури
1.1 Лікарські засоби
Незважаючи на величезний арсенал наявних ліків, проблема пошуку нових високоефективних лікарських засобів залишається актуальною. Це зумовлено відсутністю чи недостатньою ефективністю ліків на лікування деяких захворювань; наявність побічної дії деяких лікарських засобів; обмеженнями терміну придатності лікарських засобів; величезними термінами придатності лікарських засобів чи його лікарських форм.
Створення кожної нової оригінальної лікарської речовини є результатом розвитку фундаментальних знань та досягнень медичних, біологічних, хімічних та інших наук, проведення напружених експериментальних досліджень, вкладення великих матеріальних витрат. Успіхи сучасної фармакотерапії стали наслідком глибоких теоретичних досліджень первинних механізмів гомеостазу, молекулярних основ патологічних процесів, відкриття та вивчення фізіологічно активних сполук (гормони, медіатори, простагландини та ін.). Одержанню нових хіміотерапевтичних засобів сприяли досягнення у вивченні первинних механізмів інфекційних процесів та біохімії мікроорганізмів.
Лікарський засіб – однокомпонентний або комплексний склад, що має профілактичну та лікувальну ефективність. Лікарська речовина – індивідуальна хімічна сполука, яка використовується як лікарський засіб.
Лікарська форма - фізичний стан лікарського засобу, зручний для застосування.
Лікарський препарат – дозований лікарський засіб в адекватній для індивідуального застосування лікарській формі та оптимальним оформленням з додатком інструкції про його властивості та використання.
В даний час кожна потенційна лікарська речовина проходить 3 стадії вивчення: фармацевтичну, фармакокінетичну та фармакодинамічну.
На фармацевтичній стадії встановлюють наявність корисної дії лікарської речовини, після чого піддається доклінічному вивченню інших показників. Насамперед визначається гостра токсичність, тобто. смертельна доза для 50% дослідних тварин. Потім з'ясовується субхронічна токсичність за умов тривалого (кілька місяців) введення лікарської речовини у терапевтичних дозах. При цьому спостерігають можливі побічні ефекти та патологічні зміни всіх систем організму: тератогенність, вплив на репродуктивність та імунну систему, ембріотоксичність, мутагенність, канцерогенність, алергенність та інші шкідливі побічні дії. Після цього етапу лікарський засіб може бути допущений до клінічних випробувань.
На другій стадії – фармакокінетичній – вивчають долю лікарської речовини в організмі: шляхи її введення та всмоктування, розподіл у біорідинах, проникнення через захисні бар'єри, доступ до органу-мішені, шляхи та швидкість біотрансформації шляху виведення з організму (з сечею, калом, потім та диханням).
На третій – фармакодинамічній – стадії вивчаються проблеми розпізнавання лікарської речовини (або її метаболітів) мішенями та їх подальшої взаємодії. Мішенями можуть бути органи, тканини, клітини, клітинні мембрани, ферменти, нуклеїнові кислоти, регуляторні молекули (гормони, вітаміни, нейромедіатори і т.д.), а також біорецептори. Розглядаються питання структурної та стереоспецифічної комплементарності взаємодіючих структур, функціональної та хімічної відповідності лікарської речовини або метаболіту його рецептору. Взаємодія між лікарською речовиною та рецептором або акцептором, що призводить до активації (стимулювання) або дезактивації (інгібування) біомішені і супроводжується відповіддю організму в цілому, в основному забезпечується за рахунок слабких зв'язків – водневих, електростатичних, ван-дер-ваальсових, гідрофобних.
1.2 Створення та дослідження нових лікарських засобів. Основний напрямок пошуку
Створення нових лікарських речовин виявилося можливим на основі досягнень у галузі органічної та фармацевтичної хімії, використання фізико-хімічних методів, проведення технологічних, біотехнологічних та інших досліджень синтетичних та природних сполук.
Загальноприйнятим фундаментом створення теорії цілеспрямованих пошуків тих чи інших груп лікарських засобів є встановлення зв'язків між фармакологічною дією та фізичними особливостями.
В даний час пошук нових лікарських засобів ведеться за такими основними напрямками.
1. Емпіричне вивчення тієї чи іншої виду фармакологічної активності різних речовин, отриманих хімічним шляхом. В основі цього вивчення лежить метод «проб і помилок», при якому фармакологи беруть існуючі речовини та визначають за допомогою набору фармакологічних методик їхню приналежність до тієї чи іншої фармакологічної групи. Потім серед них відбирають найбільш активні речовини та встановлюють ступінь їхньої фармакологічної активності та токсичності в порівнянні з існуючими лікарськими засобами, які використовуються як стандарт.
2. Другий напрямок полягає у відборі сполук з одним певним видом фармакологічної активності. Цей напрямок отримав назву направленого дослідження лікарських засобів.
Перевага цієї системи полягає у швидшому відборі фармакологічно активних речовин, а недоліком є відсутність виявлення інших, може бути дуже цінних видів фармакологічної активності.
3. Наступний напрямок пошуку – модифікація структур наявних лікарських засобів. Цей шлях пошуку нових лікарських засобів є тепер досить поширеним. Хіміки-синтетики замінюють у існуючому з'єднанні один радикал іншим, вводять до складу вихідної молекули інші хімічні елементи або виробляють інші модифікації. Цей шлях дозволяє збільшити активність лікарського препарату, зробити його дію більш вибірковим, а також зменшити небажані сторони дії та його токсичність.
Цілеспрямований синтез лікарських речовин означає пошук речовин із заздалегідь заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур із передбачуваною активністю найчастіше проводиться у тому класі хімічних сполук, де вже знайдено речовини, які мають певну спрямованість дії на даний орган або тканину.
Для основного скелета шуканої речовини можуть бути обрані ті класи хімічних сполук, до яких належать природні речовини, що беруть участь у здійсненні функцій організму. Цілеспрямований синтез фармакологічних речовин важче вести у нових хімічних класах сполук через відсутність необхідних початкових відомостей про зв'язок фармакологічної активності зі структурою речовини. І тут необхідні дані про користь речовини чи елемента.
Далі до обраного основного скелета речовини додають різні радикали, які сприятимуть розчиненню речовини в ліпідах та воді. Синтезовану структуру доцільно зробити розчинною одночасно і у воді, і в жирах з тією метою, щоб вона могла всмоктатися в кров, перейти з неї через гематотканевые бар'єри в тканини та клітини і потім вступити у зв'язок з клітинними мембранами або проникнути через них усередину клітини та з'єднатися з молекулами ядра та цитозоля.
Цілеспрямований синтез лікарських речовин стає вдалим, коли вдається знайти таку структуру, яка за розміром, формою, просторовим положенням, електронно-протонними властивостями та рядом інших фізико-хімічних показників відповідатиме живій структурі, що підлягає регулюванню.
Цілеспрямований синтез речовин має не тільки практичну мету - отримання нових лікарських речовин з потрібними фармакологічними та біологічними властивостями, але і є одним із методів пізнання загальних та приватних закономірностей життєвих процесів. Для побудови теоретичних узагальнень необхідно подальше вивчення всіх фізико-хімічних характеристик молекули та з'ясування вирішальних змін у її структурі, що зумовлюють перехід одного виду активності до іншого.
Складання комбінованих препаратів є одним із найефективніших шляхів пошуку нових лікарських засобів. Принципи, на основі яких відносяться багатокомпонентні лікарські препарати, можуть бути різними і змінюються разом з методологією фармакології. Розроблено основні засади та правила складання комбінованих засобів.
Найчастіше до комбінованих засобів включаються лікарські речовини, які впливають на етіологію захворювання та основні ланки патогенезу хвороби. У комбіноване засіб зазвичай включаються лікарські речовини у малих чи середніх дозах, якщо з-поміж них існують явища взаємного посилення дії (потенціювання чи підсумовування).
Комбіновані засоби, складені з урахуванням зазначених раціональних принципів, відрізняються тим, що вони викликають значний лікувальний ефект за відсутності чи мінімум негативних явищ. Остання їхня властивість обумовлена введенням малих доз окремих інгредієнтів. Істотна перевага малих доз полягає і в тому, що вони не порушують природних захисних або компенсаторних механізмів організму.
Комбіновані препарати складаються також і за принципом включення до них таких додаткових інгредієнтів, які усувають негативну дію основної речовини.
Комбіновані препарати складаються з включенням різних засобів, що коригують, усувають небажані властивості основних лікарських речовин (запах, смак, подразнення) або регулюють швидкість звільнення лікарської речовини з лікарської форми або швидкість всмоктування його в кров.
Раціональне складання комбінованих засобів дозволяє цілеспрямовано збільшити фармакотерапевтичний ефект та усунути чи зменшити можливі негативні сторони дії лікарських засобів на організм.
При комбінуванні лікарських засобів окремі компоненти повинні бути сумісні між собою у фізико-хімічному, фармакодинамічному та фармакокінетичному відношеннях.
Створення лікарського препарату – тривалий процес, що включає кілька основних етапів – від прогнозування до реалізації в аптеці (рис. 2.1).
Good Laboratory Practice (GLP) – належна лабораторна практика (правила доклінічних досліджень безпеки та ефективності майбутнього ЛЗ)
Good Manufacturing Practice (GMP) - належна виробнича практика (правила організації виробництва та контролю якості ЛЗ)
Good Pharmacy Practice (GPP) – належна фармацевтична (аптечна) діяльність
Good Education Practice (GEP) – належна освітня практика
Рис. 2.1. Періоди «життя» лікарського засобу
Основою прогнозування біологічної активності лікарської речовини є встановлення зв'язку між фармакологічною дією (біологічною активністю) та структурою з урахуванням фізико-хімічних властивостей лікарської речовини та біологічних середовищ (рис. 2.2).
Як видно з малюнка, хімічна сполука для прояву біологічної активності повинна мати цілу низку фізико-хімічних параметрів, що відповідають аналогічним характеристикам біологічних середовищ. Тільки у разі оптимального поєднання таких властивостей хімічна сполука може розглядатися як претендент на участь у фармакологічному скринінгу.
Перелічені фізико-хімічні параметри лікарської речовини є його функцією структури. Кількісну оцінку біологічної активності органічних сполук дозволяє здійснити згаданий раніше Q S AR(ККСА) - метод.
Розглянемо окремі приклади, які демонструють основні шляхи створення лікарських засобів.
Модифікація структур відомих лікарських засобів. Наочним прикладом є отримання синтетичних анестетиків - новокаїну (прокаїну), дикаїну (тетракаїну), які є структурними аналогами природного алкалоїду кокаїну. Кокаїн - дициклічна сполука, до складу якої входять піролідинове та піперидинове кільця. Всі три речовини відносяться до фармакологічної групи місцевих анестетиків, які оборотно блокують проведення нервового імпульсу.
У формулах кокаїну, новокаїну та дикаїну можна виділити аналогічні групи: ароматичне кільце (ліпофільна група), з'єднане через ефірну групу з іонізованою групою - третинним аміном (гідрофільна група):
В даний час фармакологи вважають зразком місцевих анестетиків лідокаїн, а також синтетичне ЛЗ. На відміну від розглянутих вище, молекула лідокаїну замість ефірної містить амідну групу:
Іншим прикладом створення ЛЗ шляхом модифікації відомих препаратів є отримання нових ЛЗ групи пеніцилінів, цефалоспоринів, сульфаніламідів (див. відповідні підрозд. ч. 2).
Копіювання відомих фізіологічно активних речовин. Як приклад наведемо розробку повного хімічного синтезу антибіотика левоміцетину. Спочатку левоміцетин (хлорамфенікол)
був виділений з культуральної рідини Streptomyces venezuelae. Нині у промисловості його одержують 10-стадійним синтезом зі стиролу.
Як випливає з наведених прикладів, обидва розглянуті підходи близькі за своєю суттю. Однак слід наголосити, що на відміну від місцевих анестетиків при копіюванні природного левоміцетину невеликі зміни в його структурі ведуть до зменшення або повної втрати активності цього антибіотика (див. Розд. III).
Пошук антиметаболітів (антагоністів природних метаболітів). Випробування in vitro антибактеріальних властивостей червоного барвника пронтозилу продемонстрували його неефективність. Однак in vivo пронтозил виявляв високу активність проти гемолітичного стрептокока. Виявилося, що пронтозил в організмі перетворювався на активну ЛВ – сульфаніламід. За історію розвитку сульфаніламідних препаратів на фармацевтичному ринку з'явилося близько 150 різних його модифікацій.
Сульфаніламіди є структурними геометричними аналогами і-амінобензойної кислоти та порушують синтез фолієвої кислоти: фермент, відповідальний за синтез останньої, використовує не саму амінобензойну кислоту, а її імітатор – сульфаніламід. Фолієва кислота необхідна для синтезу пуринових основ та подальшого синтезу нуклеїнових кислот. Поява серед похідних сульфаниловой кислоти призводить до припинення зростання бактеріальних клітин.
 |
З наведених нижче формул наочно видно, що сульфаніламіди є антиметаболітами і-амінобензойної кислоти.
г/СООН
СН2СН2СООН.
Фрагмент глутамінової кислоти
Фрагмент птероєвої кислоти
Фолієва кислота
Вивчення метаболізму антибіотиків. Деякі ЛЗ мають здатність метаболізуватися в організмі людини з утворенням більш активних речовин. Препарат групи інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту престаріум (периндоприл), що широко застосовується для лікування гіпертонічної хвороби, є попередником ліків. В організмі він метаболізується в активніший метаболіт - периндоприлат.
Деякі ЛЗ, наприклад, антидепресант іміпрамін перетворюється в організмі на більш активний антидепресант дезіпрамін, також застосовується як ЛЗ.
Наркотичний анальгетик кодеїн та напівсинтетичний наркотик героїн метаболізуються в морфін, природний алкалоїд опію.
Використання у терапії нових властивостей вже відомих лікарських препаратів. Було виявлено, що p-адреноблокатори, адреноміметичні речовини, мають гіпотензивну властивість. Широко застосовуваний аспірин (ацетилсаліцилова кислота) може чинити не тільки протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну, але і антиагрегаційну дію і призначається при ішемічній хворобі серця та наявності ряду факторів ІХС.
Створення комбінованих препаратів. Одночасна дія компонентів бісептолу (бактріму) – триметоприму та сульфаметоксазолу характеризується синергізмом, тобто. посиленням дії при їх комбінуванні. Це дозволяє використовувати лікарські речовини в нижчих дозах і тим самим знизити їхню токсичність. Поєднання зазначених ЛХ забезпечує високу бактерицидну активність щодо грампозитивних та грамотрицательних мікроорганізмів, у тому числі бактерій, стійких до сульфаніламідних препаратів.
Копіювання відомих лікарських засобів. Пошук оригінальних лікарських речовин не завжди вигідний, оскільки вимагає великих економічних витрат і робить їх недоступними для споживача. Тому багато фармацевтичних фірм для створення ЛЗ використовують субстанції, у яких закінчився період патентного захисту. Ці препарати називають дженериками (generics) (див. підрозд. 2.6).
Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче
Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.
Розміщено на http://www.allbest.ru/
КУРСОВА РОБОТА
на тему: "Створення лікарських препаратів"
Вступ
1. Трохи історії
2. Джерела одержання фармацевтичних препаратів
3. Створення лікарських засобів
4. Класифікація лікарських речовин
5. Характеристика лікарських речовин
Висновок
Список літератури
Вступ
Хімія з давніх-давен вторглася в життя людини і продовжує надавати їй різнобічну допомогу і зараз. Особливо важлива органічна хімія, що розглядає органічні сполуки - граничні, ненасичені циклічні, ароматичні та гетероциклічні. Так, на основі ненасичених сполук отримують важливі види пластмас, хімічні волокна, синтетичні каучуки, сполуки з невеликою молекулярною вагою - етиловий спирт, оцтову кислоту, гліцерин, ацетон та інші, багато з яких знаходять застосування в медицині.
У наші дні хіміки синтезують велику кількість лікарських препаратів. За даними міжнародної статистики, хіміки повинні синтезувати та піддати ретельним випробуванням від 5 до 10 тисяч хімічних сполук, щоб відібрати один лікарський препарат, ефективний проти тієї чи іншої хвороби.
Ще М. У. Ломоносов говорив, що “медик без достатнього пізнання хімії досконалим не може”. Про значення хімії для медицини він писав: «Від однієї хімії сподіватися можна на виправлення недоліків лікарської науки».
Лікарські речовини відомі з давніх часів. Наприклад, у Стародавній Русі чоловіча папороть, мак та інші рослини вживалися як ліки. І досі як лікарські засоби використовуються 25-30% різних відварів, настоянок і екстрактів рослинних і тваринних організмів.
Останнім часом біологія, медична наука та практика дедалі частіше використовують досягнення сучасної хімії. Величезна кількість лікарських сполук постачають хіміки, і за останні роки в галузі хімії ліків досягнуто нових успіхів. Медицина збагачується все більшою кількістю нових лікарських препаратів, вводяться більш досконалі методи їх аналізу, що дозволяють досить точно визначити якість (справжність) ліків, вміст допустимих і недопустимих домішок.
У кожній країні існує законодавство про фармацевтичні препарати, видане окремою книгою, яка називається фармакопеєю. Фармакопея є збіркою загальнодержавних стандартів та положень, що нормують якість лікарських засобів. Викладені у фармакопеї стандарти та обов'язкові норми для медикаментів, сировини та препаратів застосовуються при виготовленні лікарських форм і є обов'язковими для провізора, лікаря, організацій, установ, які виготовляють та застосовують лікарські засоби. За фармакопеєю лікарські препарати аналізуються для перевірки їхньої якості.
ліки фармацевтичний препарат
1. Трішки історії
Фармацевтична промисловість є порівняно молодою галуззю виробництва. Ще в середині 19 століття виробництво лікарських засобів у світі було зосереджено в роз'єднаних аптеках, в яких провізори виготовляли препарати за лише відомими рецептами, що передавались у спадок. Велику роль тоді грали засоби нерідної медицини.
Фармацевтичне виробництво розвивалося нерівномірно та залежало від низки обставин. Так, роботи Луї Пастера в 60-х роках 19 століття стали основою для виробництва вакцин, сироваток. Освоєння промислового синтезу барвників у Німеччині в останній чверті 19 століття призвело до виробництва ліків фенацетину та антипірину.
У 1904 р. німецький лікар Пауль Ерліх зауважив, що при введенні деяких барвників у тканини піддослідних тварин ці барвники краще забарвлюють клітини бактерій, ніж клітини тварини, у яких живуть бактерії. Напрошувався висновок: можна знайти таку речовину, яка настільки “зафарбує” бактерію, що вона загине, але водночас не чіпатиме тканини людини. І Ерліх знайшов барвник, який впроваджувався в трипаносоми, які викликають у людини сонну хворобу. Водночас для мишей. на яких проводився досвід, барвник був нешкідливий. Ерліх випробував барвник на заражених мишах; у них хвороба протікала легше, але все ж таки барвник був слабкою отрутою для трипаносом. Тоді Ерліх ввів у молекулу барвника атоми миш'яку - найсильнішої отрути. Він сподівався, що барвник "потягне" весь миш'як у клітини трипаносом, а мишам його дістанеться зовсім небагато. Так і сталося. До 1909 р. Ерліх доопрацював свої ліки, синтезувавши речовину, яка вибірково вражала трипаносоми, але малотоксична для теплокровних тварин - 3,3"-діаміно-4.4"-дигідроксіарсенобензол. У його молекулі два атоми миш'яку. Так розпочиналася хімія синтетичних лікарських препаратів.
До 30-х років 20 століття у фармацевтичній хімії основне місце займали лікарські рослини (трави). В середині 30-х років 20 століття фармацевтична промисловість стала на шлях цілеспрямованого органічного синтезу, чому сприяло виявлене німецьким біологом Г. Домагком (19340) антибактеріальна властивість барвника - пронтозила, синтезованого в 1932 р. Починаючи з 1936 р. на основі пошуки так званих сульфаніламідних антикокових препаратів.
2. Джерела одержання фармацевтичних препаратів
Усі лікарські речовини можуть бути поділені на дві великі групи: неорганічні та органічні. Ті та інші виходять із природної сировини та синтетично.
Сировиною для одержання неорганічних препаратів є гірські породи, руди, гази, вода озер та морів, відходи хімічних виробництв.
Сировиною для синтезу органічних лікарських засобів служать природний газ, нафта, кам'яне вугілля, сланці та деревина. Нафта і є цінним джерелом сировини для синтезу вуглеводнів, які є напівпродуктами при виробництві органічних речовин і лікарських препаратів. Отримані з нафти вазелін, вазелінове масло, парафін застосовують у медичній практиці.
3. Створення лікарських засобів
Як не багато відомо лікарських препаратів, як не багатий їхній вибір, належить ще чимало зробити в цій галузі. Як у наш час створюються нові ліки?
У першу чергу потрібно знайти біологічно активну сполуку, яка надає ту чи іншу сприятливу дію на організм. Існує кілька принципів такого пошуку.
Дуже поширений емпіричний підхід, який вимагає знання ні структури речовини, ні механізму його на організм. Тут можна назвати два напрями. Перше – це випадкові відкриття. Наприклад, була випадково відкрита проносна дія фенолфталеїну (пургену) а також галюциногенна дія деяких наркотичних речовин. Інший напрямок - це так званий метод просіювання, коли свідомо, з метою виявлення нового біологічно активного препарату проводять випробування багатьох хімічних сполук.
Існує і так званий спрямований синтез лікарських речовин. У цьому випадку оперують з вже відомою лікарською речовиною і, незначно модифікуючи його, перевіряють у дослідах з тваринами, як ця заміна впливає на біологічну активність сполуки. Іноді досить мінімальних змін у структурі речовини, щоб різко посилити чи зовсім зняти його біологічну активність. Приклад: у молекулі морфіну, який має сильну болезаспокійливу дію, замінили всього один атом водню на метильну групу і отримали інші ліки - кодеїн. Болезаспокійлива дія кодеїну в десять разів менша, ніж морфіну, зате він виявився добрим засобом проти кашлю. Замінили два атоми водню на метил у тому самому морфіні - отримали тебаїн. Ця речовина вже зовсім "не працює" як знеболювати і не допомагає від кашлю, але викликає судоми.
У дуже рідкісних поки що випадках успішним виявляється пошук лікарських засобів на основі загальнотеоретичних уявлень про механізм біохімічних процесів у нормі та патології, про аналогію цих процесів з реакціями поза організмом та про фактори, що впливають на такі реакції.
Часто за основу лікарської речовини беруть природну сполуку та шляхом невеликих змін у структурі молекули одержують новий препарат. Саме так, хімічною модифікацією природного пеніциліну, отримано багато його напівсинтетичних аналогів, наприклад оксацилін.
Після того, як біологічно активну сполуку відібрано, визначено її формулу і структуру, потрібно дослідити, чи не ця речовина є отруйною, чи не надає на організм побічних впливів. Це з'ясовують біологи та медики. А потім знову черга за хіміками – вони мають запропонувати найбільш оптимальний спосіб, яким цю речовину отримуватимуть у промисловості. Іноді синтез нового з'єднання пов'язаний з такими труднощами, і воно обходиться так дорого, що застосування його як ліки на даному етапі неможливо.
4. Класифікація лікарських речовин
Лікарські речовини поділяють за двома класифікаціями: фармакологічна та хімічна.
Перша класифікація зручніша для медичної практики. Згідно з цією класифікацією, лікарські речовини поділяються на групи залежно від їхньої дії на системи та органи. Наприклад: снодійні та заспокійливі (седативні); серцево-судинні; аналгетичні (болезаспокійливі), жарознижувальні та протизапальні; протимікробні (антибіотики, сульфаніламідні препарати та ін.); місцево-анестезуючі; антисептичні; діуретичні; гормони; вітаміни та ін.
В основу хімічної класифікації покладено хімічну будову та властивості речовин, причому у кожній хімічній групі можуть бути речовини з різною фізіологічною активністю. За цією класифікацією лікарські речовини поділяються на неорганічні та органічні. Неорганічні речовини розглядаються за групами елементів періодичної системи Д. І. Менделєєва та основних класів неорганічних речовин (оксиди, кислоти, основи, солі). Органічні сполуки поділяються на похідні аліфатичного, аліциклічного, ароматичного та гетероциклічного рядів. Хімічна класифікація зручніша для хіміків, які працюють у галузі синтезу лікарських речовин.
5. Характеристика лікарських речовин
Місцевоанестезуючі засоби
Велике практичне значення мають синтетичні анестезуючі (знеболювальні) речовини, одержані на основі спрощення структури кокаїну. До них відносяться анестезин, новокаїн, дикаїн. Кокаїн - природний алкалоїд, отриманий з листя рослини кока, що росте в Південній Америці. Кокаїн має анестезуючу властивість, але викликає звикання, що ускладнює його використання. У молекулі кокаїну анестизіоморфне угруповання являє собою метилалкіламіно-пропіловий ефір бензойної кислоти. Пізніше було встановлено, що кращу дію мають ефіри параамінобензойної кислоти. До таких сполук відносяться анестезин та новокаїн. Вони менш токсичні проти кокаїном і викликають побічних явищ. Новокаїн у 10 разів менш активний, ніж кокаїн, але приблизно в 10 разів і менш токсичний.
Чільне місце в арсеналі знеболювальних засобів століттями займав морфін - основний компонент опію, що діє. Зміст морфіну в опії становить середньому 10%.
Морфін легко розчиняється в їдких лугах, гірше – в аміаку та вуглекислих лугах. Ось найбільш загальновизнана формула морфіну.
Він використовувався ще в ті часи, до яких відносяться перші письмові джерела, що дійшли до нас.
Основні недоліки морфіну - виникнення хворобливої пристрасті до нього та пригнічення дихання. Добре відомі похідні морфіну - кодеїн та героїн.
Снодійні засоби
Речовини, що викликають сон, відносяться до різних класів, але найбільш відомі похідні барбітурової кислоти (вважають, що вчений, який отримав цю сполуку, назвав його на ім'я своєї приятельки Барбари). Барбітурова кислота утворюється при взаємодії сечовини з малоновою кислотою. Її похідні називаються барбітуратами, наприклад фенобарбітал (люмінал), барбітал (веронал) та ін.
Усі барбітурати пригнічують нервову систему. Амітал має широкий спектр заспокійливого впливу. У деяких пацієнтів цей препарат знімає гальмування, пов'язане з болісними, глибоко захованими спогадами. Деякий час навіть вважалося, що його можна використовувати як сироватку правди.
Організм людини звикає до барбітуратів при частому їх вживанні як заспокійливих і снодійних засобів, тому люди, які користуються барбітуратами, виявляють, що їм потрібні все більші дози. Самолікування цими препаратами може завдати значної шкоди здоров'ю.
Трагічні наслідки може мати поєднання барбітуратів із алкоголем. Спільна їхня дія на нервову систему набагато сильніша за дію навіть більш високих доз окремо.
Як заспокійливий і снодійний засіб широко використовується димедрол. Він не є барбітуратом, а відноситься до простих ефірів. Вихідним продуктом отримання димедролу в медичній промисловості є бензальдегід, який за реакцією Гриньяра переводять у бензгідрол. При взаємодії останнього з гідрохлоридом, що окремо одержується, диметиламіноетилхлориду виходить димедрол:
Димедрол – активний протигістамінний препарат. Він має місцевоанестезуючу дію, проте в основному застосовується при лікуванні алергічних захворювань.
Психотропні засоби
Всі психотропні речовини з їхньої фармакологічної дії можна розділити на дві групи:
1)Транквілізатори - речовини, що мають заспокійливі властивості. У свою чергу транквілізатори поділяються на дві підгрупи:
Великі транквілізатори (нейролептичні засоби). До них відносяться похідні фенотіазину. Аміназин застосовується як ефективний засіб при лікуванні психічних хворих, пригнічуючи у них відчуття страху, тривоги, неуважність.
Малі транквілізатори (атарактичні засоби). До них відносяться похідні пропандіолу (мепротан, андаксин), дифенілметану (атаракс, амізил) речовини, що мають різну хімічну природу (діазепам, еленіум, феназепам, седуксен та ін). Седуксен та еленіум застосовуються при неврозах, для зняття почуття тривоги. Хоча їх токсичність невелика, спостерігаються побічні явища (сонливість, запаморочення, звикання до препаратів). Їх не слід застосовувати без призначення лікаря.
2) Стимулятори - речовини, що мають антидепресивну дію (фторазицин, індопан, трансамін та ін.)
Аналгезуючі, жарознижувальні та протизапальні засоби
Велика група лікарських препаратів – похідні саліцилової кислоти (орто-гідроксибензойної). Її можна розглядати як бензойну кислоту, що містить в орто-положенні гідроксил, або як фенол, що містить в орто-положенні карбоксильну групу.
Саліцилову кислоту одержують із фенолу, який під дією розчину їдкого натру переходить у фенолят натрію. Після упарювання розчину сухий фенолят пропускають вуглекислий газ під тиском і при нагріванні. Спочатку утворюється феніл-натрій карбонат, в якому при підвищенні температури до 135-140? відбувається внутрішньомолекулярне переміщення та утворюється саліцилат натрію. Останній розкладають сірчаною кислотою, при цьому технічна саліцилова кислота випадає в осад:
Саліцилова кислота - сильний дезінфікуючий засіб. Її натрієва сіль застосовується як болезаспокійливий, протизапальний, жарознижувальний засіб і при лікуванні ревматизму.
З похідних саліцилової кислоти найбільш відомий її складний ефір - ацетилсаліцилова кислота, або аспірин. Аспірин - молекула, створена штучно, у природі не зустрічається.
При введенні в організм ацетилсаліцилова кислота в шлунку не змінюється, а в кишечнику під впливом лужного середовища розпадається, утворюючи аніони двох кислот – саліцилової та оцтової. Аніони потрапляють у кров і переносяться нею у різні тканини. Активним початком, що зумовлює фізіологічну дію аспірину, є саліцилатіон.
Ацетилсаліцилова кислота має протиревматичну, протизапальну, жарознижувальну та болезаспокійливу дію. Вона також виводить із організму сечову кислоту, а відкладення її солей у тканинах (подагра) викликає сильні болі. При прийомі аспірину можуть виникнути шлунково-кишкові кровотечі, інколи ж – алергія.
Лікарські речовини були отримані за рахунок взаємодії карбоксильної групи саліцилової кислоти з різними реагентами. Наприклад, при дії аміаку на метиловий ефір саліцилової кислоти залишок метилового спирту замінюється аміногрупою та утворюється амід саліцилової кислоти - саліциламід. Він використовується як протиревматичний, протизапальний, жарознижувальний засіб. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти саліциламід в організмі з великими труднощами піддається гідролізу.
Салол - складний ефір саліцилової кислоти з фенолом (фенілсаліцилат) має дезінфікуючі, антисептичні властивості та вживається при захворюваннях кишечника.
Заміна в бензольному кільці саліцилової кислоти одного з водневих атомів на аміногрупу призводить до пара-аміносаліцилової кислоти (ПАСК), яка використовується як протитуберкульозний препарат.
Поширеними жарознижувальними та болезаспокійливими засобами є похідні фенілметилпіразолону – амідопірин та анальгін. Анальгін має невелику токсичність і хороші терапевтичні властивості.
Протимікробні засоби
У 30-х роках 20 століття широко поширилися сульфаніламідні препарати (назва походить від аміду сульфанілової кислоти). Насамперед це пара-амінобензолсульфамід, або просто сульфаніламід (білий стрептоцид). Це досить просте з'єднання - похідне бензолу з двома замісниками - сульфамідною групою та аміногрупою. Він має високу протимікробну активність. Було синтезовано близько 10 000 різних його структурних модифікацій, але близько 30 його похідних знайшли практичне застосування в медицині.
Істотний недолік білого стрептоциду – мала розчинність у воді. Але була отримана його натрієва сіль - стрептоцид, розчинний у воді та застосовується для ін'єкцій.
Сульгін – це сульфаніламід, у якого один атом водню сульфамідної групи заміщений на залишок гуанідину. Він застосовується на лікування кишкових інфекційних захворювань (дизентерії).
З появою антибіотиків бурхливий розвиток хімії сульфаніламідів спав, але повністю витіснити сульфаніламіди антибіотикам не вдалося.
Механізм дії сульфаніламідів відомий.
Для життєдіяльності багатьох мікроорганізмів необхідна пара-амінобензойна кислота.
Вона входить до складу вітаміну – фолієвої кислоти, яка для бактерій є фактором росту. Без фолієвої кислоти бактерії що неспроможні розмножуватися. За своєю структурою та розмірами сульфаніламід близький до пара-амінобензойної кислоти, що дозволяє його молекулі зайняти місце останньої у фолієвій кислоті. Коли ми вводимо в організм, заражений бактеріями, сульфаніламід, бактерії, не розібравшись, починають синтезувати фолієву кислоту, використовуючи замість амінобензойної кислоти стрептоцид. В результаті синтезується "хибна" фолієва кислота, яка не може працювати як фактор росту та розвиток бактерій зупиняється. Так сульфаніламіди "обдурюють" бактерій.
Антибіотики
Зазвичай антибіотиком називають речовину, що синтезується одним мікроорганізмом і здатна перешкоджати розвитку іншого мікроорганізму. Слово “антибіотик” і двох слів: від грецьк. anti - проти та грец. bios – життя, тобто речовина, що діє проти життя мікробів.
У 1929 р. випадковість дозволила англійському бактеріологу Олександру Флемінгу вперше спостерігати протимікробну активність пеніциліну. Культури стафілокока, які вирощувалися на живильному середовищі, були випадково заражені зеленою пліснявою. Флемінг зауважив, що стафілококові палички, що знаходяться поруч із пліснявою, руйнувалися. Пізніше було встановлено, що пліснява відноситься до виду Penicillium notatum.
У 1940 році вдалося виділити хімічну сполуку, яку виробляв грибок. Його назвали пеніциліном. Найбільш вивчені пеніциліни мають таку будову:
У 1941 році пеніцилін був випробуваний на людині як препарат для лікування хвороб, що викликаються стафілококами, стрептококами, пневмококами та ін мікроорганізмами.
В даний час описано близько 2000 антибіотиків, але лише близько 3% з них знаходять практичне застосування, решта виявилася токсичною. Антибіотики мають дуже високу біологічну активність. Вони відносяться до різних класів сполук з невеликою молекулярною вагою.
Антибіотики розрізняються за своєю хімічною структурою та механізмом на шкідливі мікроорганізми. Наприклад, відомо, що пеніцилін не дає можливості бактеріям виробляти речовини, з яких вони будують свою клітинну стінку.
Порушення або відсутність клітинної стінки може призвести до розриву бактеріальної клітини та виливання її вмісту в навколишній простір. Це може також дозволити антитілам проникнути у бактерію та знищити її. Пеніцилін ефективний лише проти грампозитивних бактерій. Стрептоміцин ефективний і проти грампозитивних та грамнегативних бактерій. Він не дозволяє бактеріям синтезувати спеціальні білки, порушуючи таким чином їх життєвий цикл. Стрептоміцин замість РНК вклинюється в рибосому і весь час плутає процес зчитування інформації з мРНК. Істотним недоліком стрептоміцину є надзвичайно швидке звикання до нього бактерій, крім того, препарат викликає побічні явища: алергію, запаморочення тощо.
На жаль, бактерії поступово пристосовуються до антибіотиків і тому перед мікробіологами постійно постає завдання створення нових антибіотиків.
Алкалоїди
В 1943 швейцарський хімік А. Гофман досліджував різні речовини основного характеру, що виділяються з рослин - алкалоїди (тобто подібні лугам). Якось хімік випадково взяв у рот трохи розчину діетиламіду лізергінової кислоти (ЛСД), виділеного з ріжків, - грибка, що росте на житі. Через кілька хвилин у дослідника з'явилися ознаки шизофренії - почалися галюцинації, свідомість помутніло, мова стала безладною. “Я відчував, що пливу десь поза своїм тілом, описував згодом свій стан хімік. - Тому я вирішив, що помер. Так Гофман зрозумів, що він відкрив найсильніший наркотик, галюциноген. Виявилося, що достатньо 0,005 мг ЛСД потрапити до мозку людини, щоб викликати галюцинації. Багато алкалоїдів належать до отрут і наркотиків. З 1806 був відомий морфін, що виділяється з соку головок маку. Це хороший знеболюючий засіб, проте при тривалому застосуванні морфіну у людини виробляється до нього звикання, організму потрібні все більші дози наркотику. Такою ж дією має складний ефір морфіну та оцтової кислоти – героїн.
Алкалоїди - дуже великий клас органічних сполук, що надають різну дію на організм людини. Серед них і найсильніші отрути (стрихнін, бруцин, нікотин), та корисні ліки (пілокарпін – засіб для лікування глаукоми, атропін – засіб для розширення зіниць, хінін – препарат для лікування малярії). До алкалоїдів відносяться й збуджуючі речовини, що широко застосовуються - кофеїн, теобромін, теофілін. Кофеїн міститься в зернах кави (0,7 – 2,5%) та у чаї (1,3 – 3,5%). Він обумовлює тонізуючу дію чаю та кави. Теобромін добувають з лушпиння насіння какао, у невеликій кількості він супроводжує кофеїну в чаї, теофілін міститься в чайному листі та кавових зернах.
Цікаво, що деякі алкалоїди є протиотрутами по відношенню до своїх побратимів. Так, в 1952 р. з однієї індійської рослини був виділений алкалоїд резерпін, який дозволяє лікувати не тільки людей, які отруїлися ЛСД або іншими галюциногенами, але і хворих, які страждають на шизофренію.
Висновок
Сучасне людське суспільство живе і продовжує розвиватися, активно використовуючи досягнення науки і техніки, і практично неможливо зупинитися на цьому шляху або повернутися назад, відмовившись від використання знань про навколишній світ, якими людство вже володіє.
Нині у світі є безліч наукових центрів, які ведуть різноманітні хіміко-біологічні дослідження. Країнами-лідерами у цій галузі є США, європейські країни: Англія, Франція, Німеччина, Швеція, Данія, Росія та ін. У нашій країні існує безліч наукових центрів, розташованих у Москві та Підмосков'ї (Пущино, Обнінськ), Петербурзі, Новосибірську, Красноярську , Владивосток... Багато дослідних інститутів Академії Наук Росії, Російської Академії Медичних наук, Міністерства Охорони Здоров'я та Медичної Промисловості продовжують наукові дослідження.
Постійно досліджуються механізми перетворень хімічних речовин в організмах, і на основі отриманих знань ведеться безперервний пошук лікарських речовин. Велика кількість різноманітних лікарських речовин в даний час отримують або біотехнологічно (інтерферон, інсулін, антибіотики, лікарські вакцини та ін.), використовуючи мікроорганізми (багато з яких є продуктом генної інженерії), або шляхом хімічного синтезу, що став майже традиційним, або за допомогою фізико- хімічних методів виділення із природної сировини (частин рослин та тварин).
Велика кількість хімічних речовин служить виготовлення найрізноманітніших протезів. Виробляються протези щелеп, зубів, колінних чашок, суглобів кінцівок з різних хімічних матеріалів, які успішно застосовуються у відновній хірургії для заміни кісток, ребер та ін. Однією з біологічних завдань хімії є пошук нових матеріалів, здатних замінити живу тканину, необхідних при протезуванні. Хімія подарувала лікарям сотні різноманітних варіантів нових матеріалів.
Окрім безлічі ліків, у повсякденному житті люди стикаються з досягненнями фізико-хімічної біології у різних сферах своєї професійної діяльності та у побуті. З'являються нові продукти харчування або вдосконалюються технології збереження відомих продуктів. Виробляються нові косметичні препарати, що дозволяють людині бути здоровою та красивою, що захищають її від несприятливого впливу навколишнього середовища. У техніці застосовують різні біодобавки до багатьох препаратів оргсинтезу. У сільському господарстві застосовуються речовини, здатні підвищити врожаї (стимулятори росту, гербіциди та ін.) або відлякати шкідників (феромони, гормони комах), вилікувати від хвороб рослини та тварин та багато інших.
Всі ці перераховані успіхи були досягнуті із застосуванням знань і методів сучасної хімії. Впровадження продуктів хімії в медицину відкривають безмежні можливості для подолання низки захворювань, насамперед вірусних та серцево-судинних.
У сучасній біології та медицині хімії належить одна з провідних ролей, і значення хімічної науки з кожним роком тільки зростатиме.
переліклітератури
1. А.М. Радецький. Органічна хімія і медицина.// Хімія у шкільництві (1995)
2. К.А. Макарів. Хімія та медицина. М.: Просвітництво, 1981
3. А.Є. Браунштейн. На стику хімії та біології. М.: Наука, 1987
4. Біологія та медицина. //Сб. праць. М.: Наука, 1985
5. М.Д. Машковський. Лікарські засоби: довідник. М.: Медицина, 1995
6. П.Л. Сєнов. Фармацевтична хімія. – Видавництво «Медицина». Москва, 1971.
Розміщено на Allbest.ru
Подібні документи
Дослідження джерел одержання лікарських засобів. Класифікація медикаментів за Машковським. Характеристика систем створення, виробництва, аптечного та промислового виробництва, розподілу лікарських засобів та інших аптечних товарів.
презентація , доданий 02.04.2019
Мікрофлора готових лікарських форм. Мікробне обсіменіння лікарських препаратів. Способи попередження мікробного псування готових лікарських речовин. Норми мікробів у нестерильних лікарських формах. Стерильні та асептичні препарати.
презентація , доданий 06.10.2017
Основні завдання фармакології: - створення лікарських препаратів; вивчення механізмів дії лікарських засобів; дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики препаратів в експерименті та клінічній практиці. Фармакологія синаптотропних засобів.
презентація , доданий 08.04.2013
Протигрибкові препарати, їх роль у сучасній фармакотерапії та класифікація. Аналіз регіонального ринку протигрибкових лікарських засобів. Характеристика фунгіцидних, фунгістатичних та протибактеріальних лікарських препаратів.
курсова робота , доданий 14.12.2014
Державне регулювання у сфері обігу лікарських засобів. Фальсифікація лікарських препаратів як важлива проблема сьогоднішнього фармацевтичного ринку. Аналіз стану контролю якості лікарських засобів на сучасному етапі.
курсова робота , доданий 07.04.2016
Створення перших сучасних психотропних препаратів. Коротка характеристика транквілізаторів, нейролептиків та антидепресантів, настання терапевтичного ефекту, ускладнення та їх терапія. Побічні дії препаратів та методи сестринського догляду.
реферат, доданий 18.10.2010
Вивчення характеристики, класифікації та призначення лікарських препаратів, що використовуються при лікуванні атеросклерозу. Дослідження асортименту антисклеротичних лікарських засобів та динаміки звернення в аптеку за препаратами цієї групи.
курсова робота , доданий 14.01.2018
Приміщення та умови зберігання фармацевтичної продукції. Особливості контролю якості лікарських засобів, правила Good Storage Practice. Забезпечення якості лікарських засобів та засобів в аптечних організаціях, їх вибірковий контроль.
реферат, доданий 16.09.2010
Причини виникнення та симптоми алергії. Класифікація протиалергічних лікарських засобів. Маркетингові дослідження асортименту протиалергічних лікарських препаратів аптеки, розрахунок широти, повноти та глибини асортименту.
дипломна робота , доданий 22.02.2017
Вивчення сучасних лікарських засобів для контрацепції. Способи застосування. Наслідки взаємодії при сумісному застосуванні контрацептивів з іншими препаратами. Механізм дії негормональних та гормональних лікарських препаратів.
Вопрос1. Принципи пошуку нових лікарських засобів, шляхи впровадження їх у медичну практику
Прогрес фармакології характеризується безперервним пошуком та створенням нових препаратів. Створення ліків починається з досліджень хіміків та фармакологів, творча співпраця яких абсолютно необхідна при відкритті нових препаратів. При цьому пошук нових засобів розвивається за кількома напрямками.
Основним шляхом є ХІМІЧНИЙ синтез препаратів, який може реалізуватися у вигляді НАПРЯМНОГО синтезу або мати ЕМПІРИЧНИЙ шлях. Якщо спрямований синтез пов'язаний з відтворенням біогенних речовин (інсулін, адреналін, норадреналін), створенням антиметаболітів (ПАБК-сульфаніламіди), модифікацією молекул сполук з відомою біологічною активністю (зміна структури ацетилхоліну - гангліоблокатор гігроній) і т.д. з випадкових знахідок або пошуку шляхом скринінгу, тобто просіювання різних хімічних сполук на фармакологічну активність.
Одним із прикладів емпіричних знахідок може бути наведений випадок обрання гіпоглікемічного ефекту при використанні сульфаніламідів, що згодом призвело до створення сульфаніламідних синтетичних перфоральних протидіабетичних засобів (бутамід, хлорпропамід).
Дуже трудомісткий та інший варіант емпіричного шляху створення ліків – МЕТОД СКРИНІНГУ. Проте він неминучий, якщо досліджується новий клас хімічних сполук, властивості яких, з їх структури, важко прогнозувати (малоефективний шлях). І тут величезну роль нині грає комп'ютеризація наукового пошуку.
В даний час лікарські засоби отримують головним чином за допомогою спрямованого хімічного синтезу, який може здійснюватися а) шляхом подібності (введення додаткових ланцюжків, радикалів); б) шляхом комплементарності, тобто відповідності будь-яким рецепторам тканин та органів.
В арсеналі лікарських засобів, крім синтетичних препаратів, значне місце займають препарати та індивідуальні речовини з ЛІКАРСЬКОЇ СИРОВИНИ рослинного або тваринного походження, а також різних мінералів. Це насамперед галенові, новогаленові препарати, алкалоїди, глікозиди. Так з опію отримують морфін, кодеїн, папаверин, з рауфльфії змієподібної – резерпін, з наперстянки – серцеві глікозиди – дигітоксин, дигоксин; з ряду ендокринних залоз великої рогатої худоби – гормони, імуноактивні препарати (інсулін, тиреоїдин, тактивін тощо).
Деякі лікарські засоби є продуктами життєдіяльності грибів та мікроорганізмів. Приклад – антибіотики. Лікарські речовини рослинного, тваринного, мікробного, грибкового походження часто є основою для їх синтезу, а також подальших хімічних перетворень та отримання напівсинтетичних та синтетичних препаратів.
Набирають темпи створення лікарських засобів шляхом використання методів генної інженерії (інсулін тощо).
Новий лікарський засіб, пройшовши через усі ці "сити" (дослідження фармактивності, фармакодинаміки, фармакокінетики, вивчення побічних ефектів, токсичності тощо) допускається на клінічні випробування. Тут використовується метод сліпого контролю, ефект плацебо, метод подвійного сліпого контролю, коли ні лікар, ні хворий не знає, коли це плацебо використовується. Знає лише спеціальна комісія. Клінічні випробування проводяться на людях і у багатьох країнах це здійснюється на добровольцях. Тут, безумовно, виникає безліч юридичних, деонтологічних, моральних аспектів проблеми, які вимагають своєї чіткої розробки, регламентації та затвердження законів на цей рахунок.
Деякі відкриття у галузі фармакології та їх впровадження у медичну практику:
1865 р. – встановлено вплив серцевих глікозидів на серце
1879 р. – відкриття нітрогліцерину
1921 р. – відкриття інсуліну
1939 р. – відкриття пеніциліну
1942 р. – відкриття перших протипухлинних препаратів
1952 р. – відкриття психотропних засобів
1955 р. – оральні контрацептиви
1958 р. – перші в-адреноблокатори
1987 р. – група статинів (гіполіпідемічні засоби)
1992 р. – інгібітори АПФ
1994 р. – інгібітори протонного насоса
вопрос2. . М'язові релаксанти периферичної дії (курареподібні засоби). Класифікація, механізм дії, фармакодинаміка. Заходи допомоги передозування.
Класифікація:
1) Антидеполяризуючі ср-ва:
Тубокурарину хлорид
Панкуронія бромід
Піпекуронія бромід
2) Деполяризуючі ср-ва:
3) В-ва змішаного типу дії:
Діоксоній
1 .Антидеполяризуючі препарати блокують н-холінорецептори і перешкоджають деполяризуючу дію ацетилхоліну. Блокуюча дія на іонні канали має другорядне значення. Антидеполяризуючі засоби можуть бути конкурентними та неконкурентними н-холіноблокаторами. Так, можливий істинний конкурентний антагонізм між курареподібною речовиною (наприклад, тубокурарином) та ацетилхоліном за впливом на н-холінорецептори. Якщо на тлі нервово-м'язового блоку, викликаного тубокурарином, в області н-холінорецепторів кінцевої платівки значно підвищити концентрацію ацетилхоліну, то це призведе до відновлення нервово-м'язової передачі (конкурентно діючий ацетил-холін витіснить пов'язаний з холінорецепторами тубокурарин). Якщо при цьому знову підвищити до певних величин концентрацію тубокурарину, знову настане блокуючий ефект. Курареподібні засоби, що діють за таким принципом, називають конкурентними. До препаратів конкурентного типу дії відносяться панкуроній (павулон), піпекуроній (ардуан). Крім того, є препарати неконкурентного типу (наприклад, престонал). У цьому випадку курареподібний препарат та ацетилхолін, мабуть, реагують з різними, але взаємопов'язаними рецепторними субстратами кінцевої платівки.
2. Деполяризуючі засоби (наприклад, дитилін) збуджують н-холінорецептори та викликають стійку деполяризацію постсинаптичної мембрани. Спочатку розвиток деполяризації проявляється м'язовими посмикуваннями-фасцікуляціями (нервово-м'язова передача короткочасно полегшується). Через невеликий проміжок часу настає міопаралітичний ефект.
3. Окремі курареподібні засоби мають змішаний тип дії (можливе поєднання деполяризуючих та антидеполяризуючих властивостей). До цієї групи відноситься діоксоній (деполяризуюче-неконкурентний препарат). Спочатку він викликає короткочасну деполяризацію, яка змінюється недеполяризуючим блоком.
За тривалістю міопаралітичної дії курареподібні засоби умовно можна поділити на три групи: короткої дії (5-10 хв)-дитилін, середньої тривалості (20-50 хв) – тубокурарин, піпекуроній, панкуроній.
Більшість курареподібних засобів має високу вибірковість дії щодо нервово-м'язових синапсів. Разом про те вони можуть проводити інші ланки рефлекторної дуги. Ряд антидеполяризуючих речовин має помірну гангліоблокуючу активність (особливо тубокурарин), одним із проявів якої є зниження артеріального тиску, а також пригнічуючим впливом на н-холінорецептори синокаротидної зони та мозкового шару наднирника. Для деяких речовин (панкуроній) відзначено виражену м-холіноблокуючу (ваголітичну) дію щодо серця, що призводить до тахікардії.
Тубокурарин та інші препарати можуть стимулювати вивільнення гістаміну, що супроводжується зниженням артеріального тиску, підвищенням тонусу м'язів бронхів.
Деполяризуючі курареподібні засоби мають певний вплив на електролітний баланс. В результаті деполяризації постсинаптичної мембрани іони калію виходять із скелетних м'язів і вміст їх в екстрацелюлярній рідині та плазмі крові збільшується. Це може бути причиною аритмій серця.
Деполяризуючі курареподібні речовини стимулюють анулоспіральні закінчення кістякових м'язів. Це призводить до посилення аферентної імпульсації у пропріоцептивних волокнах і може спричинити пригнічення моносинаптичних рефлексів.
Курареподібні препарати, що є четвертинними амонієвими сполуками, погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, тому вводять їх парентерально, зазвичай, внутрішньовенно.
Курареподібні препарати широко застосовують в анестезіології під час проведення різноманітних хірургічних втручань. Викликаючи розслаблення скелетних м'язів, вони значно полегшують проведення багатьох операцій на органах грудної та черевної порожнин, а також на верхніх та нижніх кінцівках. Їх застосовують при інтубації трахеї, бронхоскопії, вправленні вивихів та репозиції кісткових уламків. Крім того, ці препарати іноді використовують при лікуванні правця, при електросудомній терапії.
Побічні ефекти курареподібних засобів не мають загрозливого характеру. Артеріальний тиск може знижуватися (тубокурарин) та підвищуватися (дитилін). Для низки препаратів типова тахікардія. Іноді виникають аритмії серця (дитілін), бронхоспазм (тубокурарин), підвищення внутрішньоочного тиску (дітілін). Для деполяризуючих речовин характерні біль у м'язах. У осіб з генетично обумовленою недостатністю холін-естерази плазми крові дитилін може спричиняти тривале апное (до 6-8 год і більше замість звичайних 5-10 хв).
Курареподібні засоби слід застосовувати з обережністю при захворюваннях печінки, нирок, а також у старечому віці.
Слід пам'ятати, що курареподібні засоби пригнічують або повністю вимикають дихання. Тому вони можуть бути використані в медичній практиці лише за наявності антагоністів та всіх необхідних умов для проведення штучного дихання.
Вопрос3. Антиангінальні засоби бета-адреноблокатори та блокатори кальцієвих каналів. Механізм антиангінальної дії, фармакодинаміка. Порівняльна характеристика – пропранолол (анаприлін), атенолол (тенормін), верапаміл, (ізоптин), ніфедипін. Показання до призначення. Побічна дія.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Ця група коштів у останні роки знайшла стала вельми поширеною на лікування цілого ряду терапевтичних захворювань.
Розрізняють неселективні бета-адреноблокатори (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, піндолол та ін.) та селективні бета-1-адреноблокатори (метопролол, атенолол, ацебутолол та ін.).
Терапевтична активність цієї групи препаратів при стенокардії зумовлена їхньою здатністю блокувати вплив симпатичної нервової системи на серце, що призводить до зниження його роботи та зменшення споживання міокардом кисню.
АНАПРИЛІН (пропранолол, індерал, обзидан; таблетки по 0, 01 та 0, 04) – некардіоселективний бета-адреноблокатор без власної симпатоміметичної активності з нетривалою дією. Анаприлін знижує всі 4 функції серця, насамперед – скоротливість міокарда. Максимально виражений ефект спостерігається протягом 30-60 хвилин, терапевтичний ефект у зв'язку з коротким періодом напіввиведення (2, 5-3, 2 години), триває 5-6 годин. Це означає, що препарат слід приймати 4-5 разів на добу. Анаприлін використовують тільки для профілактики нападів стенокардії, виключно при типовій її формі, тому що при вазоспастичній формі стенокардії на тлі заблокованих бета-адренорецепторів катехоламіни посилюватимуть спазм коронарних судин.
Побічні ефекти: зниження скоротливості міокарда, брадикардія, АВ-блокади, бронхоспазм; нудота, блювання, діарея, загальна слабкість, запаморочення, іноді – алергічні реакції. Можливі явища депресії. При одночасному застосуванні цукрознижувальних засобів – небезпека гіпоглікемії.
АНТАГОНІСТИ КАЛЬЦІЯ (БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ)
Значення кальцію у виконанні організмом життєво важливих функцій величезне. Кальцій необхідний для регуляції процесів збудження та гальмування як у гладкій, так і у скелетній мускулатурі. Поступаючи із зовнішнього середовища або внутрішньоклітинного депо під дією різних стимулів, кальцій взаємодіє з кальцій-зв'язуючими білками цитоплазми, що виконують роль регуляторів.
Для серця та судин значення кальцію дещо по-різному, що пов'язано з переважанням (у серці або судинах) специфічних кальційзв'язувальних білків. У міокардіоцитах є особливий білок – тропонін (лейотонін), а в гладких міоцитах судин – особливий термостабільний кальцій-залежний білок кальмодулін. Залежно від того, чи діють вони переважно на тропонін або кальмодулін, одні блокатори кальцієвих каналів більшою мірою впливають на серце, а інші – на судини. Наприклад, такий антагоніст кальцію як ВЕРАПАМІЛ більшою мірою діє на серці (дуже важливим є його антиаритмічна дія).
Антиангінальний ефект препаратів цієї групи пов'язаний як з їх прямою дією на міокард, так і, перш за все, з впливом на периферичну гемодинаміку. Антагоністи кальцію блокують його надходження до гладком'язової клітини, таким чином зменшуючи її здатність до скорочення. Дія цих засобів на коронарні судини характеризується як антиспастичне, в результаті коронарний кровотік збільшується, а внаслідок на периферичні судини - знижується АТ. Завдяки цьому знижується постнавантаження на серце, покращується кровообіг у зоні ішемії. Ці препарати зменшують механічну роботу серця та потребу міокарда в кисні, збільшують кількість колатералів. При їх використанні у хворих зменшується частота та інтенсивність нападів стенокардії, підвищується толерантність до фізичних навантажень.
Найчастіше із цією метою застосовують ніфедипін (синоніми: фенігідін, корінфар, кордафен, кордипін та ін; таб. по 0, 01). Ефект настає через 15-20 хвилин і продовжується 4-6 годин. Препарат поступається нітрогліцерину за силою антиангінального ефекту.
На відміну від верапамілу препарат має слабку антиаритмічну активність, сильно знижує діастолічний тиск. Особливо добре розслаблює коронарні судини при вазоспастичній стенокардії. Взагалі при цій формі стенокардії антагоністи кальцію краще. Крім ніфедипіну для хронічного лікування стенокардії використовують створені в 80-х роках похідні ніфедипіну другого покоління: ісрадипін (син. ломір).
Дана група препаратів дає незначну кількість побічних ефектів: зниження артеріального тиску, головний біль, м'язова слабкість, нудота, запори. Безперервне застосування препаратів протягом 2-3 місяців веде до розвитку толерантності.
При стенокардії з брадикардією використовують похідне ефедрину - ОКСІФЕДРІН (ільдамен, МІОФЕДРІН; таблетки по 0, 016). Препарат має часткову агоністичну активність по відношенню до бета-1-рецепторів серця, надає безпосередню коронаророзширювальну дію, підвищує скорочувальну здатність міокарда без надмірного збільшення потреби в кисні. Інший подібний препарат НОНАХЛАЗИН, вітчизняного виробництва, випускається у таблетках по 0,03 – похідне фенотіазину. Препарат має позитивний інотропний ефект і знижує тонус коронарних артерій.
При лікуванні хворих на стенокардію знаходить застосування і такий препарат як дипіридамол (курантил) - похідне піримідину. Цей препарат діє на мікроциркуляцію крові в дрібних судинах, перешкоджаючи агрегації тромбоцитів, збільшує кількість колатералей та інтенсивність колатерального кровотоку, однак, може викликати симптом "обкрадання", особливо при внутрішньовенному введенні у хворих з вираженим коронарним атеросклерозом, оскільки препарат викликає розширення які не уражені склерозом. З іншого боку, цей препарат показаний хворим, які мають стенокардію, а також внаслідок різних причин підвищена згортання крові.
Кошти типу валідолу мають рефлекторний тип дії. До складу цього препарату входить ментол (25% розчин ментолу в ментоловому ефірі ізовалеріанової кислоти). Є слабким антиангінальним засобом, має седативну дію та помірний рефлекторний судинорозширювальний ефект. Показаний при легких формах стенокардії.
Квиток 10