Біотрансформація лікарських речовин. Вплив ліків на ферменти, що беруть участь у знешкодженні ксенобіотиків

Сторінка 12 з 102

Під біотрансформацією, або метаболізмом, розуміється комплекс фізико-хімічних та біохімічних перетворень лікарських речовин, які сприяють їх перетворенню на більш полярні і, отже, водорозчинні компоненти (метаболіти), які легше виводяться з організму. У більшості випадків метаболіти лікарських засобів менш фармакологічно активні та менш токсичні, ніж вихідні сполуки. Однак біотрансформація деяких речовин призводить до утворення метаболітів, більш активних у порівнянні з речовинами, що вводяться в організм.
Розрізняють два типи реакцій метаболізму лікарських препаратів в організмі: несинтетичні та синтетичні.

Біотрансформація лікарських засобів на активні метаболіти

Вихідні ліки	Активний метаболіт
Алопуринол	Аллоксантін
Амітріптілін	Нортриптілін
Ацетилсаліцилова кислота	Саліцилова кислота
Бутадіон	Оксифенбутазон
Діазепам	Дезметилдіазепам
Дигітоксин	Дігоксин

Кортизон	Гідрокортизон
Метилдопа	Метилнорадреналін
Преднізон	Преднізолон
Новокаїнамід	N-ацетилновокаїнамід
Пропранолол	N-оксипропранолол
Спіронолактон	Канренон
Фенацетин	Ацетамінофен
Хлордіазепоксид	Дезметилхлордіазепоксид

Типи реакцій метаболізму лікарських засобів

Тип реакції	Лікарський засіб
Несинтетичні реакції
(Каталізуються ферментами ендоплазматичного ретикулуму
або немікросомальними ферментами)
Окислення
Аліфатичне гідроксилювання або окислення бічного ланцюжка	Тіопентал, метогекситал, пентазоцин
молекули Ароматичне гідроксилювання,	Аміназин, бутадіон, лідокаїн, саліцилова кислота, фенацетин, фенамін
або гідроксилювання ароматичного кільця
О-дезалкілювання	Фенацетин, кодеїн, метоксифлуран
N-дезалкілювання	Морфін, кодеїн, атропін, імізін, ізадрин, кетамін, фентаніл
S-дезалкілювання	Барбітурова кислота
N-окислення	Аміназин, імізін, морфін
S-окислення	Аміназін
Дезамінування	Фенамін, гістамін
Десульфування	Тіобарбітурати, тіорідазин
Дегалогенізація	Галотан, метоксифлуран, енфлуран
Відновлення
Відновлення азогрупи	Стрептоцид, фазадин
Відновлення нітрогрупи	Нітразепам, левоміцетин
Відновлення карбонових кислот	Преднізолон
Відновлення, що каталізується алкогольдегідрогеназою	Етанол, хлоралгідрат
Ефірний гідроліз	Ацетилсаліцилова кислота, норадреналін, кокаїн, новокаїнамід Лідокаїн, пілокарпін, ізоніазид, новокаїнамід, фентаніл
Амідний гідроліз
Синтетичні реакції
Кон'югація з глюкуроновою	Саліцилова кислота, морфін, парацетамол, налорфін, сульфаніламіди Парацетамол, морфін, ізадрин, саліциламід
кислотою
Кон'югація з сульфатами Кон'югація з амінокислотами:
гліцином	Саліцилова кислота, нікотинова кислота
глутатіоном	Ізонікотинова кислота
глутаміном	Парацетамол
Ацетилювання	Новокаїнамід, сульфонаміди
Метилювання	Норадреналін, гістамін, нікотинова кислота, тіоурацил

Всі несинтетичні реакції метаболізму лікарських препаратів можна розділити на дві групи: каталізовані ферментами ендоплазматичного ретикулуму (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні). До несинтетичних реакцій відносяться окислення, відновлення та гідроліз.
В основі синтетичних реакцій лежить кон'югування лікарських засобів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, сульфати, гліцин, глутатіон, метильні групи та вода). З'єднання цих речовин з лікарськими препаратами відбувається через ряд функціональних груп: гідроксильну, карбоксильну, амінну, епоксидну. Після завершення цієї реакції молекула препарату стає полярнішою, а отже, легше виводиться з організму.
Оскільки всі лікарські засоби, що призначаються внутрішньо, до надходження в системну циркуляцію проходять через печінку, їх можна розділити на дві групи - з високим і низьким кліренсом печінки. Для лікарських речовин першої групи типовий високий рівень екстракції їх гепатоцитами з крові. Здатність печінки метаболізувати ці препарати залежить від швидкості доставки до неї, тобто від кровотоку печінки.
Для другої групи лікарських засобів печінковий кліренс залежить не від швидкості кровотоку, а від ємності ферментативних систем печінки, що метаболізують дані препарати. Останні можуть мати або високий (дифенін, хінідин, толбутамід), або низький рівень зв'язування з білками (теофілін, парацетамол). Тому метаболізм речовин з низьким печінковим кліренсом і високою здатністю до зв'язування з білками залежить швидше від швидкості їх зв'язування з білками, а не від швидкості кровотоку в печінці.
На біотрансформацію лікарських засобів в організмі впливає безліч факторів: вік, стать, зовнішнє середовище, характер харчування, захворювання тощо.
Оскільки печінка є основним органом метаболізму лікарських речовин, будь-який її патологічний стан відбивається на фармакокінетиці препаратів. При захворюваннях печінки, наприклад, при цирозах, порушується не тільки функція гепатоцитів, але і її кровообіг. Тому особливо змінюється фармакокінетика та біодоступність препаратів з високим печінковим кліренсом (табл. 1 та 2). Збільшення біодоступності лікарських засобів з високим печінковим кліренсом при пероральному застосуванні хворими на цироз печінки пояснюється, з одного боку, зниженням метаболізму, з іншого - наявністю портокавальних анастомозів, завдяки чому препарат надходить у системний кровообіг, минаючи печінку. Метаболізм препаратів з високим печінковим кліренсом, введених внутрішньовенно, знижений у хворих на цироз печінки, проте ступінь такого зниження дуже різний. Коливання цього параметра залежить, швидше за все, від здатності гепатоцитів метаболізувати лікарські засоби залежно від характеру кровотоку печінки.
Таблиця 1
Зміни біодоступності та кліренсу лікарських засобів з високим ступенем екстракції гепатоцитами при захворюваннях печінки

Ліки	Показник печінкової екстракції	Шлях вступу	Плазмовий кліренс, %	Біодоступність, 0,
Лабеталол

				відсутні
Лідокаїн
Пентазоцин
Пропранолол

Примітка. В/в – внутрішньовенно; р/о – всередину через рот.

Фармакокінетична класифікація лікарських засобів, що виводяться з організму переважно внаслідок печінкового метаболізму.

Лікарський засіб	Індекс екстракції гепатоцитами	Зв'язування з білками, %
З високим кліренсом
Лабеталол
Лідокаїн

Пентазоцин
Пропранолол
З низьким кліренсом та високо® здатністю до зв'язування з білками

Аміназін
Діазепам
Дигітоксин

Толбутамід

З низьким кліренсом та малою здатністю до зв'язування з білками

Левоміцетин
Парацетамол
Теофілін
Тіопентал

Метаболізм речовин з низьким печінковим кліренсом, таких, як теофілін і діазепам, також змінюється при цирозі через ураження гепатоцитів, що проявляється у зменшенні кліренсу У важких випадках цирозу, коли знижується концентрація альбуміну в крові, перебудовується метаболізм кислих препаратів, активно (наприклад, фенітоїну та толбутаміду), оскільки зростає вільна фракція препаратів. Загалом, при захворюваннях печінки кліренс лікарських засобів зазвичай зменшується, а період їхнього напівжиття зростає внаслідок зниження кровотоку в печінці та екстракції їх гепатоцитами, а також збільшення обсягу розподілу препарату. У свою чергу, зменшення екстракції ліків гепатоцитами обумовлено зниженням активності ферментів, порушенням захоплення молекул лікарських засобів та/або зв'язування їх із тканинами печінки та білками плазми крові.
Необхідно пам'ятати, що при ураженні печінки посилюється токсичний вплив багатьох лікарських речовин на ЦНС, тому відсоток енцефалопатій різко зростає. Відомий печінково-ренальний синдром, при якому знижується фільтраційно-реабсорбційна функція нирок, що також негативно позначається не лише на метаболізмі, а й на виведенні препаратів. Тому при захворюваннях печінки (залежно від їх тяжкості) деякі лікарські засоби протипоказані або їх слід застосовувати з обережністю (барбітурати, наркотичні анальгетики, інгібітори моноаміноксидази, фенотіазини, андрогенні стероїди тощо).
Мікросомальна біотрансформація
У гепатоцитах найповніше представлений набір ферментних систем термінального окислення найрізноманітніших ксенобіотиків (грец. «xenos» - чужий, «bios» - життя), т. е. речовин, чужорідних організму людини. До них належить більшість лікарських засобів.
Істотно, що мікросомального перетворення піддаються насамперед ліпорозчинні речовини, які легко проникають через мембрани в ендоплазматичний ретикулум і там зв'язуються з одним з цитохромів системи Р446 - Р455 (найчастіше за першим виявленим ферментом цієї системи вказують тільки цитохром Р450). Ці цитохроми є первинними компонентами окисної ферментної системи.
Швидкість біотрансформації препаратів системою оксидаз змішаного типу визначається концентрацією цитохрому Р450, кількістю різних форм цитохрому Р450 та їх спорідненістю до субстрату, концентрацією цитохром-з-редуктази та швидкістю відновлення комплексу «препарат – цитохром Р450». Швидкість біотрансформації може залежати від конкурування ендогенних і екзогенних субстратів.
Мікросомальні ферменти каталізують процеси утворення глюкуронідів та окислення багатьох ліків, тоді як відновлення та гідроліз останніх пов'язані не тільки з мікросомальними, а й немікросомальними ензимами.
Подальше окислення лікарських препаратів відбувається під впливом таких окисних ферментів, як оксидази та редуктази, за обов'язкової участі НАДФ та молекулярного кисню. Неспецифічні оксидази каталізують процеси дезамінування первинних та вторинних амінів, гідроксилювання бічних ланцюгів та ароматичних кілець гетероциклічних сполук, утворення сульфоксидів та деалкілування.
Кон'югація ліків із глюкуроновою кислотою також здійснюється під впливом мікросомальних ферментів. Це один із найістотніших шляхів біотрансформації карбонових кислот, спиртів, фенолів. Шляхом кон'югації за участю мікросомальних ферментів з організму виводяться естрогени, глюкокортикоїди, прогестерон, алкалоїди опію та інші наркотичні анальгетики, амідопірин, саліцилати, барбітурати, антибіотики та багато інших речовин.
Під впливом лікарських засобів може розвиватися як індукування (зростання активності), і депресія микросомальных ферментів. Існує велика група речовин, що включаються в печінковий метаболізм, що активують, пригнічують і навіть руйнують цитохром Р450. До останніх належить група місцевих анестетиків типу ксикаїну, совкаїну, бенкаїну, антиаритмічних засобів типу індералу, віскену, ералдину і т. д.
Більш значною є група речовин, що індукують синтез ферментативних білків печінки, мабуть, за участю НАДФН2-цитохром Р450-редуктази, цитохрому Р420, N- та О-деметилаз мікросом, іонів Mg++, Са++, Мп++. Це гексобарбітал, фенобарбітал, пентобарбітал, фенілбутазон, кофеїн, етанол, нікотин, бутадіон, нейролептики, амідопірин, хлорциклізин, димедрол, мепробамат, трициклічні антидепресанти, бензонал, хінін, кордіімін. Показано, що в активації цими речовинами ферментів печінки бере участь мікросомальна глюкуронілтрансфераза. При цьому зростає синтез РНК та мікросомальних білків. Важливо й те, що індукторами посилюється як метаболізм ліків у печінці, а й їх виведення з жовчю.
Всі ці речовини прискорюють процеси метаболізму печінки у 2-4 рази лише за рахунок індукування синтезу мікросомальних ферментів. Причому прискорюється метаболізм як введених разом із нею чи їхньому тлі лікарських препаратів, а й їх самих.

Немікросомальна біотрансформація

внесок у біотрансформацію низки загальновживаних лікарських засобів, у тому числі аспірину та сульфаніламідів. Немікросомальна біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також у плазмі крові та інших тканинах.
При пероральному застосуванні лікарські речовини, абсорбуючись слизової оболонки кишечника, надходять спочатку в портальну систему, а потім в систему кровообігу, тобто вони не можуть пройти печінку.
Інтенсивні та численні реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника, де описані майже всі відомі синтетичні та несинтетичні реакції. Наприклад, ізадрин піддається кон'югації з сульфатами, гідралазин - ацетилюванню. Крім того, деякі лікарські речовини метаболізуються неспецифічними ферментами (пеніциліни, аміназин) або бактеріями кишківника (метатрексат, леводопа). Ці процеси можуть мати велике практичне значення. Так, доведено, що у деяких хворих абсорбція аміназину знижена до мінімуму внаслідок значного метаболізму в кишечнику. Відзначивши можливі шляхи перетворення лікарських засобів у кишечнику, необхідно наголосити, що основні процеси біотрансформації відбуваються в печінці.
Лікарські речовини ще до потрапляння до системного кровообігу можуть метаболізуватися при проходженні через стінку шлунково-кишкового тракту та через печінку. Цей процес, що називається «ефектом першого проходження», знижує біологічну доступність ліків.
Ступінь метаболізму лікарських засобів при першому проходженні визначається метаболічною ємністю ферментів для даного препарату, швидкістю метаболічних реакцій та швидкістю абсорбції. Так, якщо лікарська речовина застосовується перорально в невеликій дозі, а ємність ферментів та швидкість метаболізму його значні, то більша частина препарату біотрансформується, за рахунок чого знижується його біодоступність. Зі збільшенням дози лікарського засобу ферментативні системи, що беруть участь у метаболізмі першого проходження, можуть насичуватись, і біодоступність препарату збільшується.
Лікарські засоби, які мають «ефект першого проходження» через печінку

Алпренолол	Ізопротеренол	Окспренолол
Альдостерон	Кортизон	Органічні нітрати
Ацетилсаліцилова	Лабеталол	Пентазоцин
	Лідокаїн	Пропранолол
Верапаміл	Метопролол	Резерпін
Гідралазін		Фенацетин
	Метоклопамід	Фторурацил
Іміпрамін	Метилтестостерон

Індуктори мікросомального окислення (за Л. Є. Холодовим, В. П. Яковлєвим)

Антипірін	Глутетімід
Барбітурати:	Діазепам *
амібарбітал	Карбамазепін
апобарбітал	Мепробамат *
барбітал	Рифампіцин
бутобарбітал	Спіронолактон *
вінбарбітал	Трициклічні антидепресанти
гептабарбітал	(деякі)
секобарбітал	Фенітоїн
фенобарбітал	Хлоріміпрамін

Імовірно має здатність індукувати ферменти.
Лікарські засоби, біотрансформація яких в організмі прискорюється під впливом препаратів – індукторів ферментів (фенобарбітал, рифампіцин, фенітоїн)

Фенобарбітал	Рифампіцин	Фенітоїн
Амідопірін	Антипірін	Антипірін
Аміназін	Варфарін	Гідрокортизон
Антипірін	Гексобарбітал	Дексаметазон
Варфарін	Гідрокортизон	Дигітоксин
Гідрокортизон	Глікодіазин	Дикумарин
Гризеофульвін		Тироксин
Діазепам	Дигітоксин	Фенітоїн
Дигітоксин
Дикумарин	Норетістерон
Доксициклін	Контрацептиви, прини-
Нітрогліцерин	миючі всередину
Контрацептиви, що приймає-	Рифампіцин
мої всередину Рифампіцин Тестостерон Фенілбутазон Фенітоїн Фенобарбітал Хінін	Толбутамід

15. Біотрансформація лікарських засобів в організмі, її основні шляхи, їхня характеристика. Чинники, що впливають на біотрансформацію.

Біотрансформація ЛЗ- Хімічні перетворення ЛЗ в організмі.

Біологічний сенс біотрансформації ЛЗ: створення субстрату, зручного для подальшої утилізації (як енергетичний або пластичний матеріал) або в прискоренні виведення ЛЗ з організму.

Основна спрямованість метаболічних перетворень ЛЗ: неполярні ЛЗ → полярні (гідрофільні) метаболіти, що виводяться із сечею.

Виділяють дві фази метаболічних реакцій ЛЗ:

1) Метаболічна трансформація (Несинтетичні реакції, фаза 1)- перетворення речовин за рахунок мікросомального та позамікросомального окислення, відновлення та гідролізу

2) кон'югація (синтетичні реакції, фаза 2)- біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук шляхом а) утворення глюкуронідів; б) ефірів гліцерину; в) сульфоефірів; г) ацетилювання; д) метилювання.

Вплив біотрансформації на фармакологічну активність ЛЗ:

1) найчастіше метаболіти біотрансформації не мають фармакологічної активності або їх активність знижена в порівнянні з вихідною речовиною

2) у деяких випадках метаболіти можуть зберігати активність і навіть перевершувати за активністю вихідну речовину (кодеїн метаболізується до більш фармакологічно активного морфіну)

3) іноді під час біотрансформації утворюються токсичні речовини (метаболіти ізоніазиду, лідокаїну)

4) іноді в ході біотрансформації утворюються метаболіти з протилежними фармакологічними властивостями (метаболіти неселективних агоністів b2-адренорецепторів мають властивості блокаторів цих рецепторів)

5) ряд речовин є проліками, які вихідно не дають фармакологічних ефектів, але в ході біотрансформації перетворюються на БАВ (неактивна L-допа, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, перетворюється в мозку на активний дофамін, при цьому немає системних ефектів дофаміну).

Клінічне значення біотрансформації антибіотиків. Вплив статі, віку, маси тіла, екологічних факторів, куріння, алкоголю на біотрансформацію ліків.

Клінічне значення біотрансформації ЛЗДоза і частота прийому, необхідні для досягнення ефективної концентрації в крові та тканинах, можуть варіювати у хворих через індивідуальні відмінності в розподілі, швидкості метаболізму та елімінації ЛЗ, важливий їх облік у клінічній практиці.

Вплив на біотрансформацію ЛЗ різних факторів:

а) Функціональний стан печінки: при її захворюваннях кліренсЛЗ зазвичай зменшується, а період напівелімінації зростає.

Б) Вплив факторів середовища: куріння сприяє індукції цитохрому P450, внаслідок чого прискорюється метаболізм ЛЗ у ході мікросомального окиснення.

в) У вегетаріанцівбіотрансформація ЛЗ уповільнена

Г) у літніх та молодих пацієнтів характерна підвищена чутливість до фармакологічної або токсичної дії ЛЗ (у осіб похилого віку та у дітей до 6 місяців активність мікросомального окислення знижена)

Д) у чоловіків метаболізм деяких ЛЗ відбувається швидше, ніж у жінок, тому що андрогени стимулюють синтез мікросомальних ферментів печінки (етанол)

Е) Високий вміст у їжі білків та інтенсивне фізичне навантаження: прискорення метаболізму ЛЗ.

Ж) Алкоголь та ожиріннясповільнюють метаболізм ЛЗ

Метаболічна взаємодія ліків. Хвороби, що впливають на їхню біотрансформацію.

Метаболічна взаємодія ЛЗ:

1) індукція ферментів метаболізму ЛЗ – абсолютне збільшення їх кількості та активності внаслідок впливу на них певних ЛЗ. Індукція веде до прискорення метаболізму ЛЗ та (як правило, але не завжди) до зниження їх фармакологічної активності (рифампіцин, барбітурати – індуктори цитохрому P450)

2) інгібування ферментів метаболізму ЛЗ – пригнічення активності ферментів метаболізму під впливом деяких ксенобіотиків:

А) конкурентна метаболічна взаємодія – ЛЗ з високим афінітетом до певних ферментів знижують метаболізм ЛЗ із нижчим афінітетом до цих ферментів (верапаміл)

Б) зв'язування з геном, що індукує синтез певних ізоферментів цитохрому P450 (цимедін)

В) пряма інактивація ізоферментів цитохрому P450 (флавоноїди)

Хвороби, що впливають на метаболізм ЛЗ:

А) хвороби нирок (порушення ниркового кровотоку, гострі та хронічні захворювання нирок, результати тривалих ниркових захворювань)

Б) хвороби печінки (первинний та алкогольний цирози, гепатити, гепатоми)

В) хвороби ШКТ та ендокринних органів

В) індивідуальна непереносимість деяких ЛЗ (відсутність ферментів ацетилювання – непереносимість аспірину)

Під біотрансформацією, або метаболізмом, розуміють комплекс фізико-хімічних та біохімічних перетворень лікарських засобів, у процесі яких утворюються полярні водорозчинні речовини (метаболіти), які легше виводяться з організму. У більшості випадків метаболіти лікарських засобів менш біологічно активні та менш токсичні, ніж вихідні сполуки. Однак біотрансформація деяких речовин призводить до утворення метаболітів, активніших у порівнянні з введеними в організм речовинами.

Розрізняють два типи реакцій метаболізму лікарських препаратів в організмі: несинтетичні та синтетичні. Несинтетичні реакції метаболізму лікарських препаратів можна розділити на дві групи: каталізовані ферментами ендоплазматичного ретикулуму (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні). До несинтетичних реакцій відносяться окислення, відновлення та гідроліз. В основі синтетичних реакцій лежить кон'югація лікарських засобів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, сульфати, гліцин, глутатіон, метильні групи та вода). З'єднання цих речовин з лікарськими препаратами відбувається через ряд функціональних груп: гідроксильну, карбоксильну, амінну, епоксидну. Після завершення реакції молекула препарату стає полярнішою і, отже, легше виводиться з організму.

Всі лікарські засоби, що вводяться всередину, до надходження в системний кровотік проходять через печінку, тому їх поділяють на дві групи – з високим та низьким печінковим кліренсом. Для лікарських речовин першої групи характерний високий рівень екстракції гепатоцитами з крові.

Здатність печінки метаболізувати ці препарати залежить від швидкості кровотоку. Печінковий кліренс лікарських речовин другої групи залежить не від швидкості кровотоку, а від ємності ферментативних систем печінки, що метаболізують дані препарати. Останні можуть мати високий (дифенін, хінідин, толбутамід) або низький рівень зв'язування з білками (теофілін, парацетамол).

Метаболізм речовин з низьким печінковим кліренсом та високою здатністю до зв'язування з білками залежить насамперед від швидкості їхнього зв'язування з білками, а не від швидкості кровотоку в печінці.

На біотрансформацію лікарських засобів в організмі впливають вік, стать, навколишнє середовище, характер харчування, захворювання тощо.

Печінка є основним органом метаболізму лікарських речовин, тому будь-який її патологічний стан відбивається на фармакокінетиці препаратів. При цирозах печінки порушується як функція гепатоцитів, а й її кровообіг. При цьому особливо змінюється фармакокінетика і біодоступність препаратів з високим печінковим кліренсом. минаючи печінку. Метаболізм препаратів з високим печінковим кліренсом, введених внутрішньовенно, знижений у хворих на цироз печінки, проте ступінь такого зниження дуже різний. Коливання цього параметра залежить, швидше за все, від здатності гепатоцитів метаболізувати лікарські засоби залежно від характеру кровотоку в печінці. Метаболізм речовин з низьким кліренсом печінки, таких як теофілін і діазепам, також змінюється при цирозі. У важких випадках, коли знижується концентрація альбуміну в крові, перебудовується метаболізм кислих препаратів, які активно зв'язуються з білками (наприклад, фенітоїну та толбутаміду), оскільки зростає концентрація вільної фракції препаратів. Загалом при захворюваннях печінки кліренс лікарських засобів зазвичай зменшується, а період їх напіввиведення зростає внаслідок зниження кровотоку в печінці та екстракції їх гепатоцитами, а також збільшення обсягу розподілу препарату. У свою чергу зменшення екстракції ліків гепатоцитами обумовлено знижувати активність мікросомальних ферментів. Існує велика група речовин, що включаються в печінковий метаболізм, що активують, пригнічують і навіть руйнують цигохром Р 450 . До останніх відносяться ксикаїн, совкаїн, бенкаїн, індерал, віскен, ералдин і т.д. Більш значною є група речовин, що індукують синтез ферментативних білків печінки, мабуть, за участю НАДФ.Н 2 -цитохром Р 450 редуктази, цитохрому Р 420 N- і 0-деметилаз мікросом, іонів Mg2+, Са2+, Мп2+. Це гексобарбітал, фенобарбітал, пентобарбітал, фенілбутазон, кофеїн, етанол, нікотин, бутадіон, нейролептики, амідопірин, хлорциклізин, димедрол, мепробамат, трициклічні антидепресанти, бензонал, хінін, кордіімін. Показано, що в активації цими речовинами ферментів печінки бере участь глюкуронілтрансфераза. При цьому зростає синтез РНК та мікросомальних білків. Індуктори посилюють як метаболізм лікарських речовин у печінці, а й їх виведення з жовчю. Причому прискорюється метаболізм не тільки лікарських препаратів, що вводяться разом з ними, а й самих індукторів.

Немікросомальна біотрансформація.

Хоча немікросомальні ферменти беруть участь у біотрансформації невеликої кількості лікарських речовин, вони все ж таки відіграють важливу роль у метаболізмі. Всі види кон'югації, виключаючи глюкуронідну, відновлення та гідролізу лікарських препаратів, каталізуються немікросомальними ферментами. Такі реакції роблять внесок у біотрансформацію низки поширених лікарських засобів, у тому числі ацетилсаліцилової кислоти та сульфаніламідів. Немікросомальна біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також у плазмі крові та інших тканинах.

При пероральному застосуванні лікарські речовини, що всмоктуються слизовою оболонкою кишечника, надходять спочатку в портальну систему, а потім у системний кровотік. Інтенсивні та численні реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника (майже всі відомі синтетичні та несинтетичні реакції). Наприклад, ізадрин піддається кон'югації з сульфатами, гідралазин - ацетилюванню. Деякі лікарські речовини метаболізуються неспецифічними ферментами (пеніцилінами, аміназами) або бактеріями кишечника (метотрексат, леводопа), що може мати велике практичне значення. Так, у деяких хворих абсорбція аміназину знижена до мінімуму внаслідок значного метаболізму в кишечнику. Необхідно все ж таки підкреслити, що основні процеси біотрансформації відбуваються в печінці.

Метаболізм лікарських речовин до потрапляння в системний кровотік при проходженні через стінку шлунково-кишкового тракту та печінку називають "ефектом першого проходження". Ступінь метаболізму лікарських засобів при першому проходженні визначається метаболічною ємністю ферментів для даного препарату, швидкістю метаболічних реакцій та абсорбції. Якщо лікарську речовину застосовують перорально у невеликій дозі, а ємність ферментів та швидкість метаболізму його значні, то більша частина препарату біотрансформується, за рахунок чого знижується його біодоступність. Зі збільшенням дози лікарських засобів ферментативні системи, що беруть участь у метаболізмі першого проходження, можуть насичуватися, і біодоступність препарату збільшується.

Виведення лікарських речовин із організму.

Розрізняють кілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів із організму. До основних відносять виведення з калом і сечею, менше значення має виведення з повітрям, потім слиною і слізною рідиною.

Виведення із сечею

Для оцінки швидкості виведення лікарської речовини із сечею визначають її нирковий кліренс:

Clr =

де Сu – концентрація речовини в сечі та Ср – у плазмі (мкг/мл або нг/мл), а V – швидкість сечовиділення (мл/хв).

Лікарські препарати виводяться із сечею шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Велике значення має також їхня реабсорбція в канальцях нирок. Кров, що у нирки, фільтрується в клубочках. При цьому лікарські речовини проникають через стінку капілярів у просвіт канальців. Фільтрується тільки частина препарату, яка знаходиться у вільному стані. При проходженні через канальці частина лікарської речовини реабсорбується та повертається до плазми крові. Багато лікарських речовин активно секретуються з капілярів та перитубулярної рідини у просвіт канальців. При нирковій недостатності клубочкова фільтрація знижується, і виведення різних препаратів порушується, що призводить до збільшення їхньої концентрації в крові. Дозу препаратів, що виводяться із сечею, при прогресуванні уремії слід зменшити. Канальцева секреція органічних кислот може бути блокована пробенецидом, що призводить до збільшення періоду напіввиведення. рН сечі впливає на виведення нирками деяких слабких кислот та основ. Перші швидше виводяться при лужній реакції сечі, а другі – при кислій.

Виведення із жовчю.З печінки лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді пасивно або за допомогою активних транспортних систем надходять у жовч. Надалі лікарські препарати чи його метаболіти виводяться з організму з калом. Під впливом ферментів шлунково-кишкового тракту або бактеріальної мікрофлори вони можуть перетворюватися на інші сполуки, які реабсорбуються та знову доставляються до печінки, де зазнають нового циклу метаболічних перетворень. Подібний цикл зветься ентерогепатичної циркуляції. На виведення лікарських засобів з жовчю впливають молекулярна маса сполук, їх хімічна природа, стан гепатоцитів та жовчовивідних шляхів, інтенсивність зв'язування препаратів із клітинами печінки.

Печінковий кліренс препаратів можна визначити при дослідженні вмісту дуоденального, отриманого за допомогою зонда. Ступінь виведення лікарських речовин із жовчю особливо важливо враховувати при лікуванні хворих із печінковою недостатністю, а також запальними захворюваннями жовчних шляхів.

Виведення із молоком. Багато лікарських речовин можуть виводитися з грудним молоком. Як правило, концентрація лікарських засобів у молоці матері занадто мала для того, щоб вплинути на новонародженого. Однак у деяких випадках кількість поглинається з молоком лікарського засобу може становити небезпеку для дитини.

Реакція грудного молока дещо кисліша (рН7), ніж плазми крові, тому речовини з властивостями слабких основ, які стають більш іонізованими при зменшенні рН, можуть бути виявлені в молоці в концентраціях, рівних або вищих, ніж у плазмі крові. Препарати, які є електролітами, легко проникають у молоко незалежно від рН середовища.

Відомостей про безпеку для новонароджених багатьох лікарських засобів немає, тому фармакотерапію у жінок, які годують, слід проводити вкрай обережно.

Більшість лікарських речовин в організмі зазнає перетворень (біотрансформації). Розрізняють метаболічну трансформацію (окислення, відновлення, гідроліз) та кон'югацію (ацетилювання, метилювання, утворення сполук з глюкуроновою кислотою та ін.). Відповідно, продукти перетворень називають метаболітами та кон'югатами. Зазвичай речовина піддається спочатку метаболічної трансформації, та був кон'югації. Метаболіти, як правило, менш активні, ніж вихідні сполуки, але іноді виявляються активнішими (токсичнішими) вихідних речовин. Кон'югати зазвичай малоактивні.

Більшість лікарських речовин піддається біотрансформації у печінці під впливом ферментів, локалізованих в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки та званих мікросомальними ферментами (в основному ізоферменти цитохрому Р-450).

Ці ферменти діють на ліпофільні неполярні речовини, перетворюючи їх на гідрофільні полярні сполуки, які легше виводяться з організму. Активність мікросомальних ферментів залежить від статі, віку, захворювань печінки, дії деяких лікарських засобів.

Так, у чоловіків активність мікросомальних ферментів дещо вища, ніж у жінок (синтез цих ферментів стимулюється чоловічими статевими гормонами). Тому чоловіки стійкіші до дії багатьох фармакологічних речовин.

У новонароджених система мікросомальних ферментів недосконала, тому ряд лікарських речовин (наприклад, хлорамфенікол) у перші тижні життя призначати не рекомендують у зв'язку з їх вираженою токсичною дією.

Активність мікросомальних ферментів печінки знижується у літньому віці, тому багато лікарських препаратів особам старше 60 років призначають у менших дозах порівняно з особами середнього віку.

При захворюваннях печінки активність мікросомальних ферментів може знижуватися, уповільнюється біотрансформація лікарських засобів, посилюється та подовжується їхня дія.

Відомі лікарські речовини, що індукують синтез мікросомальних ферментів печінки, наприклад фенобарбітал, гризеофульвін, рифампіцин. Індукція синтезу мікросомальних ферментів при застосуванні цих лікарських речовин розвивається поступово (приблизно протягом 2 тижнів). При одночасному призначенні з ними інших препаратів (наприклад, глюкокортикоїдів, протизаплідних засобів для внутрішнього застосування) дія останніх може послаблюватися.

Деякі лікарські речовини (циметидин, хлорамфенікол та ін) знижують активність мікросомальних ферментів печінки і тому можуть посилювати дію інших препаратів.

Виведення (екскреція)

Більшість лікарських речовин виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді або у вигляді біотрансформації продуктів. У ниркові канальці речовини можуть надходити при фільтрації плазми у ниркових клубочках. Багато речовин секретуються в просвіт проксимальних канальців. Транспортні системи, які забезпечують цю секрецію, малоспецифічні, тому різні речовини можуть конкурувати за зв'язування з транспортними системами. При цьому одна речовина може затримувати секрецію іншої речовини і, таким чином, затримувати її виведення з організму. Наприклад, хінідин уповільнює секрецію дигоксину, концентрація дигоксину в плазмі крові підвищується, можливий прояв токсичної дії дигоксину (аритмії та ін.).

Ліпофільні неполярні речовини в канальцях піддаються зворотному всмоктуванню (реабсорбції) шляхом пасивної дифузії. Гідрофільні полярні сполуки мало реабсорбуються та виводяться нирками.

Виведення (екскреція) слабких електролітів прямо пропорційно до ступеня їх іонізації (іонізовані сполуки мало реабсорбуються). Тому для прискореного виведення кислих сполук (наприклад, похідних барбітурової кислоти, саліцилатів) реакцію сечі слід змінювати в лужну сторону, а для виведення основ - у кислу.

Крім того, лікарські речовини можуть виділятися через шлунково-кишковий тракт (виділення з жовчю), із секретами потових, слинних, бронхіальних та інших залоз. Летючі лікарські речовини виділяються з організму через легені з повітрям, що видихається.

У жінок у період годування груддю лікарські речовини можуть виділятися молочними залозами та з молоком потрапляти в організм дитини. Тому матерям-годувальницям не слід призначати ліки, які можуть несприятливо впливати на дитину.

Біотрансформація та екскреція лікарських речовин поєднуються терміном «елімінація». Для характеристики елімінації використовують константу елімінації і період напівелімінації.

Константа елімінації вказує, яка частина речовини елімінується в одиницю часу.

Період напівелімінації – час, за який концентрація речовини в плазмі крові знижується наполовину.

Фармакологія (визначення, що вивчає, основні завдання ФМ)

Фармакологія- Наука про взаємодію хімічних сполук з живими організмами.

Вивчає лікарські засоби для лікування та профілактики захворювань

Завдання фармакології відкриття нових ефективних та безпечних лікарських засобів

Приватна фармакологія- Вплив окремих ліків на окремі органи.

Загальна фармакологія- наука, що вивчає основні закономірності взаємодії лікарських речовин та організму один з одним.

2. Види лікарської терапії.

Профілактична (спрямована на попередження захворюваності);

Замісна (використовується при дефіциті природних біогенних речовин. До засобів замісної терапії відносяться ферментні препарати (панкреатин, панзинорм і т. д.), гормональні лікарські засоби (інсулін при цукровому діабеті, тиреоїдин при мікседемі), препарати вітамінів (вітамін Д, наприклад, при рахіт).);

Етіотропна (спрямована на усунення причини захворюваності, наприклад антибіотики при пневмонії);

Симптоматична (спрямована на усунення симптомів захворюваності (жарознижувальні препарати, що знеболюють);

Антидотна (спрямована на застосування антидотів при отруєнні, антидот – протиотруту).

- Шляхи біотрансформації лікарських засобів. Реакції, що виявляються при повторному застосуванні ЛЗ

3. Основні види дії лікарських речовин на організм людини:

Пряма дія.

Рефлекторна дія (валідол подразнює холодові рецептори ротової порожнини і як наслідок цього настає розширення коронарних судин).

Оборотне і необоротне дії.

Місцева дія (мазі для зовнішнього застосування).

Головне

Побічна дія – небажана, що заважає прояву головного ефекту.

4. Фактори, що визначають дію ЛЗ:

Шляхи біотрансформації лікарських засобів.

Частина лікарських засобів діє в організмі та виводиться у незміненому вигляді, а частина піддається в організмі біотрансформації. У біотрансформації лікарських засобів найважливіша роль належить мікросомальних ферментів печінки. Можна виділити два основні напрямки біотрансформації лікарських речовин – метаболічну трансформацію та кон'югацію.

Під метаболічною трансформацією розуміють окислення, відновлення або гідроліз лікарської речовини, що надійшла мікросомальними оксидазами печінки або інших органів.

Під кон'югацією розуміють біохімічний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів різноманітних хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук.

В результаті метаболічної трансформації та кон'югації лікарські засоби зазвичай змінюються, або ж зовсім позбавляються своєї фармакологічної активності.

Метаболічна трансформація – окиснення, відновлення, гідроліз.

Кон'югація – метилювання, ацетилювання.

6. Реакції, що виявляються при повторному застосуванні ЛЗ:

Звикання– це поступове зменшення реакції у відповідь як результат продовжується або повторюваної стимуляції в нормальних умовах. (Наприклад, при застосуванні снодійних препаратів)

Тахіфілаксія- специфічна реакція організму, що полягає у швидкому зниженні лікувального ефекту при повторному застосуванні лікарського засобу, або зниження здатності організму відповідати розвитком анафілактичних реакцій на повторне введення речовин, що викликають розвиток цих реакцій при первинному введенні. (Наприклад, ефедрин)

Пристрасть- Сильна схильність, потяг до ЛЗ. Наркотичні анальгетики

Кумуляція- Посилення дії лікарської речовини при повторному його введенні. (Серцеві глікозиди, алкоголь)

Сенсибілізація(від латів, sensibilis - чутливий), підвищення реактивної чутливості клітин та тканин (наприклад алергічні реакції при прийомі антибіотиків)

7. Поняття фармакокінетика, хронофармакологія.

Фрмакокінетика (kineo – рух) Вивчає шляхи та механізми надходження, всмоктування, розподіл в організмі людини метаболізми та виведення лікарського засобу.

Фармакодинаміка (dinamo – сила) – вивчає біологічні ефекти, що викликаються даними лікарськими речовинами, локалізацію та механізм дії лікарських засобів.

Хронофармакологія – вивчає та розробляє закономірності взаємодії лікарських засобів та організму з урахуванням біоритму.

8. Шляхи введення та виведення ЛЗ, поняття бідоступність, основні механізми всмоктування речовин в організмі, види доз.

Шляхи запровадження ЛЗ.

Ентеральний шлях введення:

· + Не вимагає стерильності.

·+ Не потрібен медичний персонал.

·- Повільний ефект

·- Низька біодоступність.

Парентеральний шлях введення:

· + Швидкий ефект.

· + Висока біодоступність.

·- Потрібна стерильність.

·- Потрібен медичний персонал.

·- Болісно.

·- Складно.

Основні механізми всмоктування:

В· Пасивна дифузія - основний спосіб всмоктування.

В· Фільтрація через пори мембран.

В· Активний транспорт.

В· Піноцитоз - інвагінація з утворенням бульбашки та вакуолі.

Пероральний: рот – ковтка – стравохід – шлунок – тонкий кишечник – ворсинки тонкого кишечника – воротна вена – печінка.

В·Рожева доза - на один прийом.

В· Добова доза – на добу.

В· Курсова доза - на весь курс прийому.

В· Мінімальна доза - мінімальна діюча доза.

В·Терапевтична широта - діапазон доз від мінімально діючої до мінімально токсичної.

9. Міжнародні та торгові найменування ліків, що таке список А (отруйні) та В (сильнодіючі) Концепція біодоступності. Етапи одержання ліків. Концепція сліпий метод, плацебо.

Біодоступність - це кількість незмінної речовини в плазмі відносно вихідної дози препарату, виражена у відсотках (при внутрішньовенному введенні - 100%). Біодоступність лікарської речовини - кількість плазми крові, що досягла незміненої лікарської речовини по відношенню до кількості вихідної дози. При ентеральному введенні величина біодоступності у зв'язку із втратами речовини менша, ніж при пареентеральному введенні. За біодоступність у 100% приймають величину надходження препарату до системного кровотоку при внутрішньовенному введенні.

Етапи одержання ліків:

1) Виробництво лікарського препарату у лабораторії (синтез хімічних сполук);

2) Перевірка (дослідження на лабораторних тваринах);

3) Клінічне дослідження групі людей.

Плацебо (пустушка)– це лікарські форми, на вигляд, запаху, смаку та іншим властивостям що імітують досліджуваний препарат, але лікарського в-ва вони не містять.

Сліпий метод- Хворому в невідомій для нього послідовності дають лікарське в-во і плацебо. Тільки лікар знає, коли хворий приймає плацебо.

Міжнародне (непатентоване) найменування- Унікальне найменування діючої речовини лікарського засобу, рекомендоване Всесвітньою організацією охорони здоров'я. (наприклад Лоперамід)

Торгове (запатентоване) найменування– це назва готового лікарського засобу, призначена для торгівлі (наприклад, Імодіум)

Список А– отруйні препарати, що зберігаються в сейфі, продаються за рецептом. Список Б – сильнодіючі препарати, що продаються за рецептом.

10. Рецепт, види лікарських форм, їх характеристика та формоутворювальні речовини

Державна фармакопея, офіцинальні та магістральні прописи їх особливості Галенові та новогаленові препарати

Рецепт– це письмове звернення лікаря до аптеки про відпустку хворому лікарського засобу у певній лікарській формі та дозі із зазначенням способу його вживання.