Do cytowania: Shtok V.N., Fedorova N.V. WSPÓŁCZESNE ZASADY LECZENIA PARKINSONIZMU // BC. 1998. nr 13. S. 4

Parkinsonizm to zespół uszkodzeń układu pozapiramidowego, którego patogeneza związana jest z postępującą degeneracją neuronów nigrostriatalnych, w wyniku czego dochodzi do zmniejszenia syntezy dopaminy i aktywności układów dopaminergicznych, podczas gdy aktywność układów cholinergicznych wzrasta względnie lub bezwzględnie. Leki antycholinergiczne, pochodne aminoadamantanu, leki zawierające DOPA, inhibitory monoaminooksydazy typu B, inhibitory katecholo-O-metylotransferazy i agoniści receptora dopaminy są stosowane jako leki przeciw chorobie Parkinsona. Ze znaczną jednostronną przewagą drżenia i sztywności, które nie są podatne na farmakoterapię, a także z poważnymi działaniami niepożądanymi na tle tych ostatnich, stosuje się stereotoksyczne operacje niszczące. Pewne perspektywy otwiera wewnątrzmózgowa transplantacja neuronów dopaminergicznych śródmózgowia embrionu ludzkiego.

Parkinsonizm jest zespołem obejmującym układ pozapiramidowy, którego patogeneza związana jest z postępującą degeneracją neuronów nigrostriatalnych, prowadzącą do zmniejszenia syntezy dopaminy i aktywności układów dopaminergicznych oraz względnego lub bezwzględnego wzrostu aktywności układów cholinergicznych. Leki cholinolityczne, pochodne aminoadamantanu, środki zawierające DOPA, inhibitory monoaminooksydazy B, inhibitory katecholo-o-metylotransferazy i agoniści receptora dopaminy są stosowane jako środki przeciw chorobie Parkinsona. Stereotoksyczna destrukcyjna operacja powinna być zalecana, jeśli występują tylko lekooporne drżenia i sztywność, a farmakoterapia powoduje znaczące działania niepożądane. Przeszczep śródmózgowy neuronów dopaminowych śródmózgowia ludzkiego zarodka daje pewne perspektywy.

V.N. Zdjęcie, N.V. Fiodorowa
Rosyjska Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego, Centrum Chorób Pozapiramidowych Układu Nerwowego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Szpital Kliniczny. Sp. Botkin
V.N. Sztok, N.V. Fiodorowa
Rosyjska Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego, Centrum Chorób Exprapyramidalowych Układu Nerwowego, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Szpital Kliniczny S.P. Botkin

P Arkinsonizm to zespół uszkodzenia pozapiramidowego układu nerwowego, charakteryzujący się połączeniem drżenia, pozapiramidowej sztywności mięśni z objawem „koła zębatego” i akinezją. W miarę postępu choroby pojawia się czwarty objaw – niestabilność postawy.
W chorobach zwyrodnieniowych i choroby dziedziczne OUN (zwyrodnienie prążkowia, postępujące porażenie nadjądrowe, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy, idiopatyczne niedociśnienie ortostatyczne, choroba Alzheimera i Picka, zwyrodnienie wątrobowo-mózgowe, pląsawica Huntingtona, rodzinne zwapnienia zwojów podstawy mózgu itp.). Pomimo różnej etiologii tych chorób, patogeneza objawów klinicznych jest podobna i wiąże się z postępującą degeneracją neuronów nigrostriatalnych, skutkującą spadkiem syntezy dopaminy i aktywności układów dopaminergicznych, podczas gdy względnie lub bezwzględnie wzrasta aktywność układów cholinergicznych. Wszystkich głównych Podejścia do farmakoterapii parkinsonizmu mają na celu skorygowanie tej nierównowagi neuroprzekaźników, które zapewniają aktywność pozapiramidowego układu nerwowego.

Tabela 1. Leki antycholinergiczne i pochodne aminoadamantanu

Leki antycholinergiczne		Pochodne aminoadamantanu	Zawartość substancji czynnej w 1 tabletce, g
triheksyfenidyl	0,001 - 0,002 - 0,005	Chlorowodorek amantadyny	0,1
Biperiden	0,002	Glukuronid midantany	0,2
Triperydyna	0,002
benaktyzyna	0,002
Arpenaium	0,05
Aprofenum	0,025

Leki przeciw parkinsonizmowi (PPS)

W farmakoterapii parkinsonizmu stosuje się leki przeciwcholinergiczne, pochodne aminoadamantanu, środki zawierające DOPA (DSS), inhibitory monoaminooksydazy (MAO) typu B, inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (COMT) oraz agoniści receptora dopaminy (ADR).
Indywidualna wrażliwość na PPS jest zmienna. Próg efektu PPS określa minimalna dawka jednego PPS, która zmniejsza objawy parkinsonizmu. Wszyscy pracownicy dydaktyczni mogą dawać skutki uboczne. Próg działań niepożądanych jest określony przez dawkę leku, która powoduje działania niepożądane. „Różnica” między tymi progami wyznacza granice okna farmakoterapeutycznego, czyli wartość optymalnej indywidualnej dawki każdego PPP.

Ogólną zasadą przy przepisywaniu jakichkolwiek PPS jest rozpoczęcie leczenia od dawki subefektywnej, a następnie bardzo powolne zwiększanie jej (średnio przez 1–1,5 miesiąca) w celu dobrania dawki, która daje minimalny efekt (dawkę progu efektu).
Potrzebę takiego podejścia tłumaczy się tym, że wraz z postępem choroby zwiększa się dawka progu działania, a maleje próg dawki wywołującej działania niepożądane, czyli granice okna farmakoterapeutycznego.

Tabela 2. Preparaty zawierające DOPA

I. Preparaty zawierające wyłącznie lewodopę
Lewodopa			1 tabletka/kapsułka - 0,25 lub 0,5 g				Maksymalna dawka dobowa wynosi 3,0 g
II. Preparaty zawierające lewodopę w połączeniu z obwodowym inhibitorem DDC
Narkotyk	Zawartość lewodopy, mg			Zawartość inhibitora, mg		Inhibitor lewodopy/DDC			Maksymalna dawka dobowa, mg (tabletki)
pigułki:
Sinemet Nakom
Kapsułki:
madopar-125
madopar-250									3 kapsułki
pigułki:
Tidomet LS
Tidomet Plus
Tidomet Forte
III. Preparaty o przedłużonym działaniu zawierające lewodopę i inhibitor DDC
Kapsułki:
Madopar HBS
pigułki:
Sinemet CR
Nakom R

Leczenie lekami antycholinergicznymi

Leki antycholinergiczne w parkinsonizmie hamują względny lub bezwzględny wzrost aktywności układów cholinergicznych. Pomimo faktu, że różne leki z tej grupy są analogami (tab. 1) w praktyce często obserwuje się dominującą indywidualną wrażliwość pacjentów na jedną z nich. W celu rozpoznania indywidualnej wrażliwości na początku leczenia, co 3-4 miesiące wymienia się jeden lek antycholinergiczny na inny. W przyszłości najbardziej skuteczny lek wyznaczyć do stałego odbioru z jego wymianą 1 - 2 razy w roku na okres 1 miesiąca innym lekiem antycholinergicznym w celu uniknięcia ewentualnego uzależnienia. Jeśli istnieją wątpliwości co do skuteczności leku antycholinergicznego, jest on anulowany. Pogorszenie objawów parkinsonizmu po nagłym odstawieniu wskazuje, że przepisane leczenie było skuteczne, a następnie wznowiono przyjmowanie leków. Środki cholinolityczne są przeciwwskazane w jaskrze i gruczolaku prostaty. Działania niepożądane w postaci suchości w jamie ustnej, niewyraźnego widzenia wskazują na indywidualne przedawkowanie i wymagają korekty dawki jednorazowej i dziennej.
Ze względu na niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze nie rozpoczyna się leczenia lekami przeciwcholinergicznymi u osób w podeszłym wieku, w wieku starczym oraz u pacjentów z otępieniem.

Tabela 3. Inhibitory MAO typu B i inhibitory COMT

Tabela 4. Agoniści receptora dopaminy

Leczenie pochodnymi aminoadamantanu

Leki tej klasy mają właściwości antycholinergiczne i poprawiają krążenie dopaminy w synapsach dopaminergicznych. Analogi chlorowodorku amantadyny (patrz tabela 1) wyznaczyć 2 - 3 razy dziennie po 1 tabletce (0,1 g). Częściej leki te dodaje się do leków antycholinergicznych lub DSS ze zmniejszeniem ich działania, ale można je również stosować jako środek wstępna terapia. Z reguły należy najpierw przepisać połowę dawki (0,05 g) 2 do 3 razy dziennie, a następnie stopniowo przez 3 do 4 tygodni zwiększać ją do średniej dziennej dawki (0,3 g). Działaniami niepożądanymi w leczeniu amantadyną są niepokój, nieustrojowe zawroty głowy, pojawienie się „marmurkowego” zabarwienia skóry dystalnych kończyn, obrzęk nóg, złudzenia wzrokowe. Glukuronid midantanu - gludantan (0,2 g) ma gorsze działanie farmakoterapeutyczne od chlorowodorku amantadyny, ale rzadko daje skutki uboczne.

Dzienna dawka lewodopy nie powinna przekraczać 3 g, ale nawet przy długotrwałym leczeniu dawka ta powoduje działania niepożądane.
Aż 80% lewodopy przyjętej doustnie ulega „przedwczesnej” dekarboksylacji, a tylko 1/5 przyjętej dawki dociera do mózgu i jest metabolizowana przez mózgowy DDC z wytworzeniem dopaminy oraz noradrenaliny i adrenaliny. Jeśli poziom katecholamin powstających w mózgu przekroczy próg działania niepożądanego, wówczas pojawiają się neurologiczne (dystonia i dyskineza) oraz psychiczne (omamy, pobudzenie, delirium, splątanie) reakcje uboczne. Objawy te wymagają zmniejszenia dawki, a czasem odstawienia leku.

Leczenie lewodopą w skojarzeniu z obwodowymi inhibitorami DDC

Preparaty zawierające lewodopę z inhibitorem obwodowego DDC – karbidopą lub benserazydem przedstawiono w tabeli. 2 . Obwodowe inhibitory DDC hamują przedwczesną dekarboksylację lewodopy w przewodzie pokarmowym i krwioobiegu(Rys. 1) . Stosunek ilości lewodopy i inhibitora DDC w różnych lekach jest różny(patrz tabela 2 ). Jak więcej treści inhibitora, tym mniejsze ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego.
Podczas przyjmowania preparatów lewodopy z inhibitorem DDC częstość powikłań sercowo-naczyniowych i gastroenterologicznych zmniejsza się do 4-6%. Jednocześnie zahamowanie „przedwczesnej” dekarboksylacji zwiększa pięciokrotnie przepływ przyjętej dawki lewodopy przez BBB do mózgu. Dlatego przy zastępowaniu „czystej” lewodopy lekami z inhibitorem DDC przepisywana jest 5-krotnie mniejsza dawka lewodopy (w przeliczeniu na „czystą” lewodopę. Np. jeśli pacjent przyjmował 3 g dziennie“czystej” lewodopy, to ilość lewodopy na dobę w składzie leków z inhibitorem obwodowego DDC powinna być 5 razy mniejsza (3000 mg: 5 = 600 mg) i wyniesie około 2,5 tabletki Nakom lub Sinemet (625 mg lewodopy) lub 6 kapsułek Madopar-12 5lub 3 kapsułki Madopar-250 (600 mg lewodopy).
Jeśli lewodopa z inhibitorem jest podawana jako terapia początkowa, należy rozpocząć od dawek podprogowych (np. 1/4 Sinemet lub Nakom dwa razy dziennie) ze stopniowym zwiększaniem dawki w ciągu 3 - 5 tygodni.
Ponieważ inhibitor obwodowego DDC nie przechodzi przez BBB i nie wpływa na powstawanie dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny w mózgu, ryzyko neurologicznych i psychiatrycznych skutków ubocznych pozostaje takie samo jak przy przyjmowaniu „czystej” lewodopa. Dlatego dawka dobowa leku z inhibitorem DDC w większości przypadków nie powinna przekraczać 750 mg lewodopy.
Stosowanie witaminy B6 w połączeniu z „czystą” lewodopą nie jest wskazane, natomiast w przypadku leczenia preparatami lewodopy zawierającymi Inhibitor DDC, możliwe jest powołanie witaminy B6.

Kliniczna patomorfoza parkinsonizmu w długim przebiegu choroby i leczeniu DSS

Przy racjonalnym doborze optymalnej dawki indywidualnej, wyraźne działanie farmakologiczne efekt terapeutyczny DSS bez pojawienia się działań niepożądanych zwykle utrzymuje się przez 4-7 lat, po czym, nawet przy przyjmowaniu zwykłej optymalnej dawki, obserwuje się różne działania niepożądane i zmiany w typowym obrazie klinicznym parkinsonizmu (patomorfoza kliniczna) wraz z pojawieniem się szeregu zjawisk.
Zjawisko wyczerpywania się działania pojedynczej dawki spowodowane jest skróceniem czasu działania leków. Działanie leków jest znacznie osłabione, a nawet zanika po krótkim czasie od przyjęcia lewodopy (np. po 2-3 godzinach), w wyniku czego objawy choroby powracają. Takie zmiany aktywności ruchowej są zwykle wyraźnie związane z czasem podania leku i określane są jako proste fluktuacje motoryczne. Zjawisko „on-off” polega na tym, że działanie kolejnej pojedynczej dawki lewodopy po pewnym czasie od przyjęcia leku (30-60 minut) następuje bardzo szybko – w ciągu 5-15 minut („on”) trwa 1-1,5 godziny i równie szybko znika („off”). Przy szybkim włączeniu stan może zmienić się z prawie całkowitego bezruchu na prawie całkowity luz. Znaczne wahania aktywności ruchowej w ciągu dnia niekoniecznie pojawiają się nagle i nie zawsze są jednoznacznie związane z przyjmowanymi lekami. Działanie pojedynczej dawki staje się niewystarczające, opóźnione w czasie, a czasem następna dawka może nie dać wcale. efekt terapeutyczny. Takie nieprzewidywalne fluktuacje aktywności motorycznej nazywane są „złożonymi fluktuacjami motorycznymi”.
Zjawisko „zamrożenia” objawia się stanem nagłej napadowej akinezji. Wyróżnia się akinezę początku ruchu (początkowe trudności ruchu), „akinezę skrętu”, „akinezę progu”. Akinezji często towarzyszy stąpanie po wodzie lub niestabilność postawy.

Farmakologiczne podejścia do korekcji objawów fluktuacji ruchowych

Jeśli objawy patomorfozy klinicznej wystąpią w określonym czasie po przyjęciu DSS, wówczas ich zmniejszenie można osiągnąć poprzez zmianę częstotliwości podawania, wartości dowolnej pojedynczej dawki rano, po południu lub wieczorem. Możliwości takiego podejścia są jednak ograniczone.
Okazało się to bardziej skuteczne korekta farmakologiczna przy pomocy długo działających DSS, inhibitorów MAO typu B, agonistów receptora dopaminy.

Długo działający DSS (DSSPD)

Technologia wytwarzania DSPPD zapewnia stopniowe uwalnianie, a w konsekwencji wchłanianie lewodopy i inhibitora DDC z tabletki doustnej (sinemet CR, nakom R) lub kapsułki (madopar HBS; patrz tabela 2). . Podczas przyjmowania tych leków bardziej stabilny poziom stężenia leku we krwi i bardziej jednolita synteza dopaminy z leków w mózgu może zmniejszyć nasilenie prostych i złożonych fluktuacji motorycznych, zmniejsza częstotliwość i stopień dyskinez lekowych, które występują podczas przyjmowania nie przedłużonego działania DSS.
Biodostępność Sinemet CR i Madopar HBS jest mniejsza niż biodostępność tradycyjne leki(sinemet i madopara). Dlatego w przypadku zastąpienia tradycyjnego DSS lekami o przedłużonym działaniu dawkę lewodopy dla uzyskania tego samego efektu przeciwparkinsonowskiego można zwiększyć o 20-30%. Podczas przyjmowania DSPPD można zmniejszyć częstotliwość przyjmowania w ciągu dnia. Jeśli leki te stosuje się na początku leczenia pacjentów z parkinsonizmem (w początkowej fazie), jednolity efekt farmakoterapeutyczny można czasem uzyskać przyjmując leki 1 do 2 razy dziennie.

Inhibitory MAO typu B

Inhibitory MAO typu B (tabela 3) zapobiegają metabolicznej degradacji dostępnej dopaminy powstającej podczas synteza endogenna z leczniczej lewodopy. Dzięki temu utrzymuje się wyższy i stabilniejszy poziom dostępnej dopaminy, wygładzają się przejawy zjawiska wyczerpania dawki, on-off i inne przejawy fluktuacji ruchowych.
W większości przypadków do osiągnięcia wspomniany efekt, która jednak nigdy nie ulega znaczącej ekspresji, wystarczy przyjmować selegilinę 5 mg 2 do 3 razy dziennie. Niektórzy autorzy uważają za konieczną dawkę 40 mg/dobę.

inhibitory COMT

COMT naturalnie metabolizuje L-DOPA do 3-0-metylodopy, a dopaminę do 3-0-metylodopaminy. Produkty te nie biorą udziału w realizacji funkcji neuronów dopaminowych. Inhibitory COMT zakłócają metabolizm dopaminy i jej prekursora. Inhibitorem COMT, który nie przechodzi przez barierę BBB i dlatego metabolizuje lewodopę na „obwodach”, jest entakapon, a inhibitorem, który przechodzi przez barierę BBB, tj. działa zarówno „na obwodzie”, jak i w mózgu, jest tolkapon (Tabela 3). .
Dodatek tolkaponu do DSS zwiększa i wydłuża stabilne stężenie lewodopy w osoczu o 65%. Dodatek inhibitorów COMT zwiększa skuteczność farmakoterapeutyczną i koryguje fluktuacje motoryczne w 83% przypadków częściej niż dodatek ADR (69% przypadków).

Agoniści receptora dopaminy

W przeciwieństwie do wszystkich wymienionych powyżej leków ADR (Tabela 4) są w stanie oddziaływać bezpośrednio na postsynaptyczne receptory dopaminy „omijając” zdegenerowany neuron dopaminergiczny.
Korygujący wpływ ADR na objawy patomorfozy klinicznej opiera się na połączeniu stymulującego działania na receptory postsynaptyczne i modulującego działania presynaptycznego neuronu dopaminergicznego.(Rys. 2) .
Piribedil (agonista jako D 1 i D 2 receptory) okazały się skuteczniejsze niż bromokryptyna (agonista D 2) przy podawaniu w monoterapii i po dodaniu do DSS.

Zastosowanie leków korygujących patomorfozę kliniczną jako terapię wstępną

W ostatnich latach do wstępnego leczenia parkinsonizmu zaproponowano leki korygujące patomorfozę. Taktyka doboru indywidualnej optymalnej dawki jest taka sama jak w przypadku innych środków ochrony roślin. Doświadczenie pokazuje, że pod względem skuteczności tylko DSRP można porównać z tradycyjnymi LTA. Leki selegilina i ADR mają znacznie mniejszy potencjał działania przeciwparkinsonowskiego. Jednym z powodów stosowania inhibitorów MAO typu B jako wstępnej farmakoterapii jest założenie, że degeneracji neuronów nigrostriatalnych w parkinsonizmie sprzyja zwiększona peroksydacja lipidów. Wieloośrodkowe badanie Deprenyl-Tocopherol Antioxidant Therapy for Parkinsonism (DATATOR), w którym stosowano selegilinę (10 mg dziennie) i tokoferol (2000 IU dziennie), wykazało spowolnienie postępu parkinsonizmu. Hipotezy o skuteczności przeciwutleniaczy w leczeniu parkinsonizmu nie można jednak uznać za udowodnioną.

Neurochirurgiczne leczenie parkinsonizmu

Jedną z metod leczenia parkinsonizmu są operacje neurochirurgiczne: metody stereotaktyczne (zniszczenie lub stymulacja określonych struktur zwojów podstawy) oraz wewnątrzmózgowe przeszczepienie tkanki embrionalnej człowieka i śródmózgowia do struktur podkorowych.
Wskazania do stereotaktycznych operacji destrukcyjnych (talamotomia brzuszno-boczna, pallidotomia, thalamo-subthalamotomy itp.) formy kliniczne parkinsonizm ze znaczną jednostronną przewagą drżenia i sztywności (hemiparkinsonizm), niepodlegający farmakoterapii, a także obecność działań niepożądanych przy przepisywaniu PPS.
Stymulacja stereotaktyczna - przewlekła elektryczna stymulacja struktur podkorowych poprzez wszczepione elektrody - jest przeprowadzana w celu zahamowania drżenia i sztywności. Można ją łączyć z talamotomią brzuszno-boczną.
Wewnątrzmózgowe przeszczepienie neuronów dopaminergicznych śródmózgowia embrionu ludzkiego pozostaje jak dotąd operacją kliniczną i eksperymentalną, której skuteczność jest nadal badana.
Wszczepione zarodkowe neurony śródmózgowia albo same wytwarzają dopaminę, albo zwiększają syntezę neuroprzekaźnika z lewodopy przyjmowanej przez pacjenta. Przeszczep śródmózgowy nie prowadzi do całkowitego ustąpienia objawów choroby, ale znacznie poprawia perspektywy późniejszej farmakoterapii: u pacjentów wydłuża się czas działania pojedynczej dawki DSS, zmniejsza się nasilenie dyskinez polekowych, w niektórych przypadkach możliwe jest zmniejszenie dziennej dawki PPS.

Literatura:

1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonizm: początek, progresja i śmiertelność. Neurologia 1967;17(5):427-42.
2. WC Kollera. Klasyfikacja parkinsonizmu. Handbook of Parkinsons disease (red. WC Koller). Marcela Deckera. Nowy Jork-Bazylea 1987;99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluktuacja niepełnosprawności w chorobie Parkinsona; aspekty kliniczne. Zaburzenia ruchowe (red. CD Marsden, S. Fahn). Londyn, Butterwoth 1982;96-119.
4 Mouradian MM. Doustna terapia lewodopą o kontrolowanym uwalnianiu w chorobie Parkinsona. Przegląd choroby Parkinsona 1991;1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J i in. Powikłania ruchowe związane z przewlekłą terapią lewodopą w chorobie Parkinsona. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanów C.W. Terapia ochronna w chorobie Parkinsona. Podstawa naukowa dla leczenie choroby Parkinsona (red. C.W. Olanow i AN Lieberman). Grupa Wydawnicza Partenonu 1992;225-56.

parkinsonizm Jest to zespół niedoboru dopaminy w mózgu. Na tej podstawie opracowano nowoczesne zasady Terapia zastępcza.

Wszystkie efekty terapii zastępczej ukierunkowane są na funkcjonowanie synapsy. Dlatego konieczne jest wyznaczenie etapów funkcjonowania synapsy:

• „etap syntezy dopaminy (dopamina powstaje z aminokwasu – fenyloalaniny, tyrozyna powstaje z fenyloalaniny, dopa powstaje z tyrozyny, dopamina powstaje z dopy)
• uwalnianie dopaminy do szczeliny synaptycznej
• etap interakcji z receptorem
• etap wychwytu zwrotnego (80% dopaminy jest ponownie wychwytywane)
• etap destrukcji DA (20% DA jest niszczone w szczelinie synaptycznej przy pomocy 2 enzymów MAO i COMT)

Na tej podstawie wyróżnia się 5 zasad terapii substytucyjnej. (Zadania, jakie stawia sobie lekarz w postępowaniu z pacjentami z parkinsonizmem.)

1. Zwiększona synteza dopaminy w mózgu. Sama dopamina nie przekracza bariery krew-mózg. Dlatego nie stosuje się dopaminy, ale jej prekursor, deoksyfenyloalaninę (DOPA). Znacznie bardziej aktywny jest izomer lewoskrętny (L-DOPA). L-DOPA przenika przez barierę krew-mózg, przekształca się w dopaminę i uzupełnia niedobór dopaminy w mózgu. Ale wchłaniając się w jelicie, L-DOPA ulega dekarboksylacji na obwodzie, co powoduje skutki uboczne. Dlatego zaproponowano preparaty łączone zawierające L-DOPA i inhibitor obwodowej dekarboksylacji, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Pod tym względem skutki uboczne tych leków są mniej wyraźne.
   Takimi lekami są: Nacom i Sinemet (zawierające 0,25 g lewodopy i 0,025 g karbidopy) lub Madopar (zawierający 50 (100 lub 200) mg lewodopy i 12,5 (25 lub 50) mg benserazydu).
   Leki mają w przybliżeniu taką samą skuteczność. Dawkowanie i czas przyjmowania każdego z tych leków dobierane są indywidualnie i zależą od efektu terapeutycznego oraz nasilenia działań niepożądanych. Leczenie rozpoczyna się od małych dawek (200-250*mg substancji czynnej - L-DOPA na dobę, rozłożone w 2-3 dawkach; * - tu iw przyszłości przy opisie leków zawierających L-DOPA wskazana jest dawka L-DOPA). Następnie dawkę zwiększa się o 100 mg/dobę po 5-7 dniach do 500-600 mg/dobę w 3-4 dawkach. Taka dawka z reguły daje dobry efekt terapeutyczny. W razie potrzeby dawkę leku można zwiększyć do 1000 mg/dobę, stopniowo zwiększając ją o 100 mg co 2 tygodnie. Jeśli te dawki są nieskuteczne, należy kwestionować rozpoznanie choroby Parkinsona i rozważyć objawowy parkinsonizm.
   Podczas stosowania leków mogą wystąpić następujące działania niepożądane: nudności, wymioty, utrata apetytu, spadek ciśnienia przy przechodzeniu do pozycji pionowej, któremu towarzyszy ciemnienie oczu, zawroty głowy i utrata przytomności, zaburzenia tętno, a także szereg zjawisk specjalnych (fluktuacje ruchowe i dyskinezy), które zostaną opisane poniżej. Pacjenci w podeszłym wieku mogą doświadczać splątania, halucynacji, psychozy. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać jego przyjmowanie. W przypadku nudności, wymiotów i innych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego zaleca się przyjmowanie leku w trakcie lub po posiłku lub w więcej przyjęć, przy jednoczesnym odpowiednim zmniejszeniu pojedyncza dawka. Przez krótki czas (na początku leczenia w czasie adaptacji do leku) zjawiska te można zwalczać przyjmując Motilium 10-20 mg 3 razy dziennie. Przeciwwskazaniami do przyjmowania preparatów L-dopa są: ciężka miażdżyca, choroba hipertoniczna ze znacznym wzrostem ciśnienia krwi, zdekompensowanymi chorobami narządy wewnętrzne jaskra z wąskim kątem przesączania, choroby krwi, czerniak, nadwrażliwość na L-DOPA. Preparaty lewodopy są najbardziej skuteczne w postaci parkinsonizmu akinetyczno-sztywnego (zmniejszają sztywność i eliminują spowolnienie ruchowe), a mniej skuteczne są w postaci drżenia.
2. Bezpośrednia stymulacja receptorów dopaminy. Gdy „czarna” substancja zostanie uszkodzona, podczas procesu zwyrodnieniowego lub w przypadku całkowitego zniszczenia „czarnej” substancji, bez względu na to, ile L-DOPA wstrzykniesz, dopamina nie może już być tutaj syntetyzowana, ponieważ skuteczność L-DOPA całkowicie zależy od zdolności neuronów dopaminergicznych czarnuszki do dekarboksylacji tej ostatniej do DOPAMINY. Następnie stosuje się bezpośrednich agonistów receptora dopaminy. Leki te obejmują parlodel (bromokryptynę), apomorfinę, ropinirol, pergolid, mirapeks (pramipeksol), pronoran (piribedil). Teraz przejdź Badania kliniczne jeszcze kilku nowych agonistów. Najbliżej rejestracji jest sumanirol, który jest wysoce selektywnym agonistą receptora D2.
   Ważną zaletą tych leków jest to, że ich skuteczność jest praktycznie niezależna od stanu neuronu presynaptycznego, którego degeneracja występuje w chorobie Parkinsona. Ponadto niektóre z nich mirapeks (pramipeksol), ropinirol mają działanie neuroprotekcyjne, co jest szczególnie ważne dla spowolnienia postępu choroby i początku niepełnosprawności.
   Zalety tej grupy leków:
   „mają dłuższy okres półtrwania
   „są agonistami D2/D3 – receptorami, czyli dochodzi do bezpośredniej stymulacji
   „nie nasilają peroksydacji lipidów i degeneracji neuronów, działają neuroprotekcyjnie – mirapex, ropinirol
   „wydłużyć czas „włączenia”, złagodzić nasilenie objawów w okresie „wyłączenia”.
   „pozwalają zmniejszyć dawkę L-DOPA o 25-30% w przypadku terapii skojarzonej
   Wady:
   „mają słabszy wpływ na defekt ruchowy, jednak we wczesnych stadiach działanie jest porównywalne ze skutecznością preparatów D-dopa
   „większe prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań, takich jak niedociśnienie ortostatyczne, nudności, zaburzenia psychiczne
   Poniżej znajduje się krótki opis i zalecenia dotyczące stosowania głównych leków z tej grupy.
   Jako pierwsza powstała Bromokryptyna (parlodel), która jest półsyntetyczną pochodną sporyszu. Ma łagodniejsze działanie niż preparaty lewodopy, ale może powodować podobne skutki uboczne. Dość często, zwłaszcza w okres początkowy przyjmowania leku pojawiają się nudności, wymioty i niedociśnienie ortostatyczne. Przy długotrwałym stosowaniu mogą wystąpić obrzęki kończyn, zapalenie żył, zapalenie osierdzia, zwłóknienie opłucnej, halucynacje, psychozy, jednak znacznie rzadziej występują dyskinezy, co jest niewątpliwą zaletą leku. Lek stosuje się zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi lekami (leki lewodopy, zmniejszając dawkę tych ostatnich o 25-30%). Dawka początkowa to 1,25-2,5 mg przyjmowana po obiedzie. Przy dobrej tolerancji (brak nudności, omdleń) dawkę zwiększa się o 1,25 mg co 3 dni, aż do uzyskania optymalnego efektu. Średnia dzienna dawka wynosi 10-40 mg, częstotliwość podawania wynosi 2-3 razy. Przeciwwskazaniem do przyjęcia jest nadwrażliwość na lek i inne pochodne sporyszu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca. Opisano przypadki rozwoju wysięk opłucnowy, zwłóknienie płuc i opłucnej przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek bromokryptyny.
   Pergolid (Permax) jest przepisywany w dawce 50 mcg/dzień, którą podaje się przez 2 dni, a następnie zwiększa o 100-150 mcg/dzień co trzeci dzień przez 12 dni. Następnie dawkę można zwiększać o 250 mcg/dobę co trzeci dzień, aż do uzyskania optymalnego efektu. Średnia dzienna dawka wynosi 3 mg. Lek przyjmuje się 3 razy dziennie. Lek ma pozytywny wpływ na fluktuacje motoryczne (w szczególności na zespół „on-off”) i dyskinezy, które pojawiają się podczas przyjmowania leków zawierających lewodopę. Przeciwwskazania i działania niepożądane są takie same jak w przypadku bromokryptyny.
   Lisuryd jest również stosowany w leczeniu parkinsonizmu. Oprócz tego, że lek pobudza receptory dopaminy, wykazuje również działanie antyserotoninowe. Dlatego lizuryd jest często stosowany w zapobieganiu atakom migreny. Wadami leku są krótki okres półtrwania, który wymaga co najmniej 4 razy dziennie oraz większe nasilenie działań niepożądanych w porównaniu z innymi lekami z tej grupy.
   Mirapex lub Pramipeksol jest selektywnym agonistą receptorów dopaminowych D2, D3, które są odpowiedzialne za regulację aktu motorycznego i ma niewielki wpływ na receptory D1 i D4 odpowiedzialne za funkcje umysłowe. Dzięki temu pozbawiona jest wielu skutków ubocznych, które występują podczas przyjmowania nieselektywnych agonistów dopaminy. Klinika Chorób Nerwowych Wojskowej Akademii Medycznej od 1998 roku ma bardzo pozytywne doświadczenia ze stosowaniem preparatu Mirapex w chorobie Parkinsona. Mirapeks nie został przepisany w następujących przypadkach:

Jeśli cierpisz na jedną z następujących chorób:
blok przedsionkowo-komorowy II-III stopień lub zespół osłabienia węzeł zatokowy, tętno w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutę;
zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV (New York Heat Association);
zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia preparatem Mirapex;
inne klinicznie istotne choroby serca (np. choroba niedokrwienna serca, niewyrównana choroba serca);
klinicznie istotna choroba wątroby i (lub) podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej lub fosfatazy alkalicznej i/lub zawartość LDH, ALT, AST jest ponad 1,5 razy większa niż górna granica normy;
klinicznie istotna choroba nerek i (lub) stężenie kreatyniny w osoczu ponad 1,5 razy powyżej górnej granicy normy;
obecność procesu nowotworowego;
interwencje chirurgiczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii mirapexem, które mogłyby niekorzystnie wpłynąć na możliwość udziału w badaniu lub przebyte interwencje stereotaktyczne (np.

Jeżeli ciśnienie skurczowe w pozycji leżącej było mniejsze niż 100 mm Hg lub spadek ciśnienia skurczowego o 20 mm Hg lub więcej po 2 minutach przejścia z pozycji leżącej (w której pacjent przebywał 5 minut) do pozycji stojącej, a obniżeniu ciśnienia towarzyszyły objawy niedociśnienie ortostatyczne.

Należy wykluczyć stosowanie w ciągu ostatnich 3 miesięcy następujących leków: metylofenidat, cynaryzyna, rezerpina, amfetamina, inhibitory MAO (nialamid, fenelzyna, tranylcypromina).
Lek podawano w dawce 0,125 mg 3 razy dziennie przez pierwszy tydzień, następnie dawkę zwiększano co tydzień do 1,5 mg 3 razy dziennie przez siódmy tydzień.
Przyjmowanie leku umożliwiło znaczne zmniejszenie nasilenia głównych objawów neurologicznych choroby, osłabienie objawów i skrócenie czasu trwania okresów „off” u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną (z preparatami L-DOPA) i mających zjawisko „on-off”, w niektórych przypadkach zmniejszyć dawkę L-DOPA o 25-30%. Przeciwwskazaniami do jego stosowania są: blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia, hipotonia ortostatyczna, przebyte zaburzenia psychotyczne.
Należy zauważyć, że lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Jako działania niepożądane, które odnotowano u pacjentów, można wymienić nudności, senność, niestabilność ciśnienia krwi, obrzęki obwodowe nóg i wzrost poziomu aminotransferaz wątrobowych. Czasami na tle przyjmowania Mirapexu mogą rozwinąć się halucynacje i psychozy, co wymaga stopniowego znoszenia. Należy zauważyć, że zaburzenia psychotyczne rozwijają się znacznie częściej i mają znacznie cięższy przebieg u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi prowadzącymi do otępienia.
Kolejnym lekiem o działaniu mimetycznym receptora dopaminy jest apomorfina. Nastąpiło zmniejszenie nasilenia głównych objawów parkinsonizmu (zwłaszcza drżenia) po jego zastosowaniu wstrzyknięcie podskórne. Do wad apomorfiny należy krótki czas działania (około 2 godzin), zdolność do wywoływania nudności, wymiotów, niedociśnienia ortostatycznego znacznie częściej niż inne leki z tej grupy. Apomorfinę można wykorzystać jako test do określenia wrażliwości pacjenta na stymulanty receptora D. W celu zmniejszenia nudności, wymiotów można zastosować blokery obwodowych receptorów DOPA (motilium). Motilium, przyjmowane doustnie na 2 godziny przed przyjęciem agonistów dopaminy, znacznie łagodzi, aw niektórych przypadkach całkowicie zapobiega tym skutkom ubocznym.

3. Stymulacja uwalniania dopaminy z przestrzeni presynaptycznej. Leki z tej grupy to amantadyna (symmetrel), siarczan amantadyny (PK-Merz) czy midantan. Przeciwparkinsonowskie właściwości amantadyny związane są z jej zdolnością do zwiększania syntezy dopaminy i jej uwalniania podczas przekazywania impulsu nerwowego oraz hamowania wychwytu zwrotnego. Uważa się, że lek ma również ośrodkowe działanie antycholinergiczne. Uważa się również, że amantadyna ma działanie neuroprotekcyjne (ochronne dla komórek układu nerwowego). Uważa się, że to ostatnie jest związane ze zdolnością leku do zmniejszania neurotoksycznego działania glutaminianu poprzez blokowanie receptorów glutaminianu NMDA. Preparaty amantadyny mają niską toksyczność i dlatego nie mają prawie żadnych przeciwwskazań i mogą być stosowane przez długi czas bez rozwoju skutków ubocznych. Możliwe działania niepożądane to przebarwienia („marmurkowatość”) skóry, częściej obserwowane na nogach, obrzęki w stawach kolanowych i podudzia, nudności, zawroty głowy, zaburzenia snu, urojenia, omamy. Spożywanie alkoholu jest zabronione. Lek jest przeciwwskazany w ostrych i choroby przewlekłe wątroba i nerki, gruczolak prostaty, jaskra. Amantadyna jest przepisywana w dawce 100-200 mg 2-3 razy dziennie. Maksymalna dawka dobowa wynosi 600 mg.
   Amantadyna jest skuteczna w monoterapii w początkowych stadiach parkinsonizmu i pozwala opóźnić wyznaczenie leków lewodopy. W niektórych przypadkach lek może poprawić stan pacjentów, którzy nie tolerują leczenia lekami zawierającymi lewodopę, a także łagodzić objawy fluktuacji motorycznych w zjawisku zmniejszania dawki podczas leczenia lekami zawierającymi lewodopę. Ważna właściwość leku jest zdolność do zmniejszania nasilenia dyskinez polekowych.
   Użyty jako dodatkowe fundusze na preparaty lewodopy przy zatrzymaniu przełomu akinetycznego w przypadku nagłego zaprzestania przyjmowania leków zawierających lewodopę. Siarczan amantadyny (PK-Merz) jest przepisywany dożylnie, 500 ml roztworu (200 mg) 1-3 razy dziennie.
   Akatinol (Memantyna) również należy do leków z tej grupy. Mechanizm działania nie różni się zasadniczo od mechanizmu działania amantadyny. Udowodniono jego zdolność do blokowania receptorów glutaminianu typu NMDA, a tym samym do działania neuroprotekcyjnego. Lek ten jest szczególnie przydatny w obecności zaburzeń poznawczych u pacjenta i zapobiega ich progresji. Badana jest zdolność akatinolu do wpływania na tempo progresji choroby Parkinsona. Akatinol w porównaniu z amantadyną ma mniejszy wpływ na zdolności motoryczne pacjentów. Dobrze tolerowany przez pacjentów, ma minimum skutków ubocznych. Zwykle stosuje się następujący schemat: zacznij od 5-10 mg rano, a następnie zwiększaj dawkę o 10 mg na tydzień. Maksymalna dawka wynosi 20-30 mg na dobę.
4. Blokada wychwytu zwrotnego dopaminy przez struktury presynaptyczne. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – amitryptylina, melipramina i tetracykliczne leki przeciwdepresyjne – maprotylina (Ludiomil) mogą zapobiegać wychwytowi zwrotnemu dopaminy (oraz niektórych innych neuroprzekaźników – noradrenaliny, serotoniny).
   Amitryptylina ma dość wyraźny działanie uspokajające, więc nie można go użyć do akinezji. Jednak lek może być bardzo przydatny w obecności zaburzeń snu i depresji w obrazie klinicznym pacjentów. Lek jest wskazany w przypadku przewagi drżenia nad sztywnością i akminezją. Przypisuj amitryptylinę w zwykłych dawkach 25 mg 3 razy dziennie. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 50 mg 3 razy dziennie. Lek jest przeciwwskazany w ostrych i przewlekłych chorobach wątroby i nerek, gruczolaku prostaty, jaskrze.
   Melipramina, w przeciwieństwie do amitryptyliny, ma działanie aktywujące i jest zalecana w ciężkich zespołach akinetyczno-sztywnych, zwłaszcza jeśli towarzyszy im patologiczna senność w ciągu dnia (hipersomnia). Z reguły, gdy występuje ciężka akinezja, występuje również nadmierna senność. Zwykle stosowana dawka dobowa to 75 mg podzielona na 3 dawki podzielone. Przeciwwskazania do stosowania są takie same jak w przypadku amitryptyliny.
5. Wpływ na katabolizm (blokowanie enzymów MAO i COMT). Jak pokazują badania, od 10% do 20% dopaminy znajdującej się w szczelinie synaptycznej jest inaktywowane przez enzymy monoaminooksydazy (MAO) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Wszystkie enzymy MAO dzielą się na dwie grupy – MAO-A i MAO-B, w zależności od ich zdolności do deaminacji amin biogennych. MAO-A inaktywuje serotoninę i noradrenalinę, MAO-B bierze udział w metabolizmie dopaminy. Inhibitory MAO-B obejmują umex (deprenyl, selegilina). Jednak, jak pokazuje doświadczenie, izolowane stosowanie umexu nie prowadzi do zauważalnego efektu klinicznego na główne objawy choroby. Dlatego z reguły przepisywany jest w połączeniu z preparatami L-Dopa i wzmacnia działanie tych ostatnich. Pozwala to czasem na zmniejszenie dawki L-Dopy. Istnieją dane eksperymentalne dotyczące zdolności umeksu do zmniejszania degeneracji neuronów dopaminergicznych, a tym samym do działania neuroprotekcyjnego. Jednak efekt ten nie został jeszcze klinicznie potwierdzony u osób chorych. Lek jest przepisywany w dawce 5-10 mg na dobę (1-2 tabletki rano lub 1 tabletka rano i wieczorem).
   Istnieje grupa leków hamujących COMT - tasmar (tolcapone), komtan (entacapone). Hamując inny szlak głównie obwodowego katabolizmu L-Dopy (tylko tasmar wykazuje aktywność centralną i obwodową), ta grupa leków znacznie nasila jej aktywność mózgową. Obwodowo działające inhibitory COMT zakłócają metylację lewodopy w przewodzie pokarmowym i krwioobiegu. Dzięki temu utrzymują pewien poziom lewodopy, który po przejściu do ośrodkowego system nerwowy służy jako materiał do syntezy dopaminy w mózgu. Inhibitory COMT są stosowane jako terapia wspomagająca środki zawierające dopaminę w postępującym parkinsonizmie powikłanym fluktuacjami motorycznymi. Jednocześnie obecnie przyjmuje się, że powołanie inhibitorów COMT jednocześnie z pierwszym przyjęciem preparatów L-dopa zmniejszy ryzyko rozwoju powikłań ruchowych.
   Nasze doświadczenia z tasmarem (Hoffmann-La Roche, Szwajcaria) potwierdziły wysoką skuteczność tego leku. Tasmar stosowano u pacjentów z powikłaniami ruchowymi terapii L-Dopa (utrata skuteczności (dawka L-Dopa przekraczała 800-1000 mg na dobę), dyskinezy, zjawisko „on-off”). Lek przepisano 100 mg 3 razy dziennie. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz co 3 tygodnie monitorowano aktywność aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Lek był dobrze tolerowany przez pacjentów. Jego zastosowanie umożliwiło wydłużenie czasu trwania okresów „włączenia” odpowiednio 2-krotnie, aby skrócić czas trwania okresów „wyłączenia”. Ponadto wszyscy pacjenci otrzymywali zmniejszoną dawkę L-Dopa podczas leczenia tasmarem. Niestety obecnie dalsze badania kliniczne leku są wstrzymane ze względu na pojedyncze doniesienia o jego działaniu hepatotoksycznym. Entacapone (Orion, Finlandia) ma podobny wpływ na rosyjski rynek farmaceutyczny. 200 mg przyjmuje się z każdą dawką leku zawierającego L-dopę. Kuracja Comtanem jest dobrze tolerowana, pozwala wydłużyć działanie preparatów L-dopa o 20-30%. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka, wzmożona dyskineza.

Inne leki przeciw chorobie Parkinsona.

• Ośrodkowe leki antycholinergiczne.
  Ośrodkowe leki antycholinergiczne były jednymi z pierwszych leków stosowanych w leczeniu parkinsonizmu i nadal są szeroko stosowane przez klinicystów. W związku z tym wskazane jest scharakteryzowanie znanych już z nich i przedstawienie stosunkowo nowych leków z tej grupy. Wiadomo, że acetylocholina zawarta w bladej kulce jest antagonistą dopaminy (blokuje jej uwalnianie, a także działa przeciwstawnie do działania dopaminy). Dlatego powołanie leków antycholinergicznych zmniejsza skutki parkinsonizmu. Ta grupa obejmuje triheksyfenidyl (cyklodol, parkopan, artan), biperyden (akineton), triperydynę (norakin), chemadrynę (procyklidynę). Pod względem skuteczności terapeutycznej leki te niewiele różnią się od siebie, jednak istnieją indywidualne cechy działania - czasami pacjenci zauważają najlepszy efekt z konkretnego środka. Ponieważ konieczne jest wybranie leku do długotrwałego stosowania, możesz kierować się następującymi wskazówkami. Najpierw dobierana jest indywidualna dawka i częstotliwość przyjmowania najczęściej spotykanego i ugruntowanego treheksyfinidylu – cyklodolu. W leczeniu triheksyfenidylem dawka początkowa to zwykle 1 mg/dobę, następnie w razie potrzeby dawkę stopniowo zwiększa się o 1-2 mg po 3-5 dniach do uzyskania efektu (maksymalna dawka dobowa 6-8 mg). Środków cholinolitycznych nie należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z zaburzeniami funkcji poznawczych, ponieważ mogą u nich wystąpić zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, omamy, delirium. Inne działania niepożądane to suchość w ustach, zaburzenia widzenia, zaparcia, zatrzymanie moczu. Przeciwwskazaniami do stosowania są gruczolak prostaty, jaskra, migotanie przedsionków, niedrożność jelit, ciąża.
  Ośrodkowe leki przeciwcholinergiczne u znacznej liczby pacjentów są nieskuteczne i powodują wyraźne działania niepożądane, a w połączeniu z lekami dopaminergicznymi w późnych stadiach parkinsonizmu nie zapewniają istotnego zwiększenia efektu terapeutycznego, dlatego w Ostatnio są używane znacznie rzadziej. Należy pamiętać o stopniowym odstawianiu leków przeciwcholinergicznych w celu uniknięcia zaburzeń psychotycznych i zespołu odstawiennego.
• blokery .
  Anaprilina. Pomaga zmniejszyć drżenie i dlatego jest stosowany jako dodatkowe lekarstwo na drżącą postać parkinsonizmu. W przypadku braku przeciwwskazań (blokada przewodzenia w sercu, przewlekła niewydolność serca, choroba zarostowa naczyń, niedociśnienie tętnicze) lek przyjmuje się w dawce 40-80 mg w 2-3 dawkach. W postaci drżenia możliwe jest połączenie cyklodolu z inderalem lub amitryptyliną z inderalem.
  Bardziej nowoczesne leki z tej grupy obejmują kardioselektywne blokery - atenolol, metoprolol, visken, propranolol. Ich zaletą jest mniej skutków ubocznych, możliwość jednorazowej dawki leku.
  W przypadku silnego drżenia benzodiazepiny można również włączyć do złożonego leczenia. Stosować diazepam, seduxen, fenazepam, klonazepam w zwykłych dawkach terapeutycznych. W przypadku nieudanej korekcji drżenia wszystkimi wymienionymi lekami można zastosować izoniazyd (tubazyd). Należy jednak pamiętać, że to ostatnie dotyczy raczej toksycznych leków i leczenie powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarskim, pod kontrolą parametry biochemiczne krew. Lek nie jest przepisywany pacjentom o masie ciała mniejszej niż 60 kg.
• Leki poprawiające krążenie mózgowe.
  Leki te są zawsze bardzo szeroko stosowane przez neurologów u pacjentów w podeszłym wieku z objawami encefalopatii dyskowej, a także u pacjentów z parkinsonizmem, w oparciu o zasadę „nie pogorszy się, ale może pomóc”. Ale jak pokazały badania ostatnich lat i zgromadzone doświadczenie kliniczne, to stwierdzenie dla pacjentów z parkinsonizmem można sparafrazować – „nie zawsze będzie lepiej, ale może być gorzej”. Pozostaje odpowiedzieć na dwa pytania: pierwsze – komu (?) przepisywać takie leki oraz drugie – które (?) z nich można przepisywać pacjentom z parkinsonizmem, a które nie? Leki poprawiające krążenie mózgowe wskazane są przede wszystkim u pacjentów z tzw. parkinsonizmem naczyniowym, który stanowi około 6-8% wszystkich postaci parkinsonizmu. U innych pacjentów należy ograniczyć ich stosowanie. Mogą to być pacjenci z chorobą Parkinsona i współistniejącą encefalopatią dysko-krążeniową (miażdżycową lub nadciśnieniową). Które leki są preferowane, a których należy całkowicie unikać? Mózgowi antagoniści wapnia - stugeron (cynaryzyna), flunaryzyna (sibelium) są kategorycznie przeciwwskazane u pacjentów z parkinsonizmem. Ponieważ ich długotrwałe stosowanie samo w sobie powoduje zespół parkinsonizmu. Nimotop (nimodypina) może być stosowany w wyjątkowe przypadki(na przykład z krwotokami podpajęczynówkowymi). Może ubiegać się następujące leki poprawiające krążenie mózgowe - instenon, vazobral, trental, sermion, cavinton. Co więcej, dwa pierwsze można przypisać lekom z wyboru w tej kategorii pacjentów. Ich wspólną zaletą jest to, że nie obniżają ciśnienia krwi, a tym samym nie nasilają zjawiska podciśnienia ortostatycznego, które często występuje u pacjentów w późnym stadium choroby. Vasobral to połączenie mesylanu alfa-dihydrokryptyny i kofeiny. Lek ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwmigrenowe, stymuluje procesy metaboliczne w ośrodkowym układzie nerwowym. Alfa-dihydrokryptyna blokuje adrenoreceptory alfa1 i alfa2 komórek mięśni gładkich naczyń, płytek krwi, stymuluje receptory serotonergiczne i co najważniejsze dopaminergiczne ośrodkowego układu nerwowego. Kofeina wzmacnia i reguluje procesy pobudzenia w korze mózgowej, zwiększa zdolności umysłowe i umysłowe sprawności fizycznej, zwiększa dostępność neuroreceptorów dla dihydroergokryptyny. Stosujemy następujący schemat vazobralu: 4,0 ml doustnie przed posiłkami 2 razy dziennie przez pierwszy tydzień, następnie 2,0 ml 3 razy przez 3 tygodnie, a następnie przez 1 miesiąc dawka podtrzymująca 2,0 ml rano i wieczorem.
  Instenon jest złożonym lekiem zawierającym etywan (pobudza ośrodki oddechowe i naczynioruchowe, działa aktywująco na układ limbiczny i tworzenie siateczkowate pnia mózgu, co prowadzi do prawidłowego funkcjonowania neuronów kory i podkorowych struktur pnia mózgu), heksabendynę (stabilizuje mechanizmy autoregulacji mózgowego i wieńcowego przepływu krwi, stymuluje metabolizm neuronów, aktywuje glikolizę beztlenową i cykl pentozowy, ułatwia syntezę i wymianę neuro przekaźników, przywraca przewodnictwo synaptyczne), etofilina (zwiększa objętość minutową serca, stymuluje formacje podkorowe śródmózgowia, ośrodki oddechowe, naczynioruchowe, regulację autonomiczną). Dzięki temu wieloskładnikowemu mechanizmowi działania instenon poprawia stan pacjentów z parkinsonizmem. Przeciwwskazaniami do powołania są zespół nadciśnienia śródczaszkowego, krwotok śródmózgowy. Lek należy podawać dożylnie w kroplówce powoli 2,0 ml instenonu rozpuszczonego wcześniej w 200 ml 5% roztworu glukozy lub w tej samej objętości soli fizjologicznej przez 10 dni. Następnie kontynuuj przyjmowanie 1 drażetki instenon-forte 3 razy dziennie przez kolejne 20 dni. W trakcie kuracji zaleca się unikanie picia dużych ilości kawy i herbaty.
  Trental i cavinton są stosowane w ogólnie przyjętych dawkach i schematach.

Nowe leki.

Wiele z nich pozwala przezwyciężyć te trudne sytuacje, o czym będzie mowa w części dotyczącej problemów terapeutycznych.

• Madopar GSS (system zrównoważony hydrodynamicznie).
  To jest długo działający lek. Ze względu na swoją farmakokinetykę wolniej wnika do organizmu, przez co skuteczność oddziaływania na poszczególne objawy jest również nieco mniejsza niż tradycyjnego Madoparu. Dlatego uważa się, że dawkowanie tej postaci Madoparu jest możliwe o 30% -50% więcej niż dawkowanie zwykłego Madoparu. Ta forma pozwala na zmniejszenie fluktuacji, zmniejszenie dyskinezy w szczycie dawki, zmniejszenie akinezy pod koniec dawki. Ma łagodniejszy efekt. Nie bez znaczenia jest również to, że Madopar GGS pomaga rozwiązać tzw. problemy nocne. Czym oni są? Ze względu na to, że wielu pacjentów cierpi na problemy neurogenne Pęcherz moczowy i często wstawać w nocy do toalety. Dla wielu z nich wstawanie w nocy z łóżka poważny problem, nie do rozwiązania bez pomoc z zewnątrz i budzą krewnych, co stwarza „nocne” problemy w rodzinie. Madopar GSS przyjmowany doustnie przed pójściem spać znacznie ułatwia nocne wstawanie i obracanie się w łóżku, co znacznie poprawia adaptację nie tylko pacjenta, ale także jego najbliższych.
• Madopar jest szybko działający, dyspergowalny.
  Ta forma leku wchłania się 2 razy szybciej niż zwykły Madopar, co pozwala pacjentowi skrócić czas włączenia (przy akinezji wczesnoporannej) i opóźnić okres wyłączenia. Również ta postać leku jest wygodna w użyciu jako obciążenie testu farmakologicznego (szybko się wchłania i pacjent może być badany na tle tego obciążenia).

Podstawowe zasady terapii

1. Konieczne jest przepisanie leczenia od momentu ustalenia rozpoznania parkinsonizmu. Pacjent musi do końca życia przyjmować leki przeciw parkinsonizmowi.
2. Nowoczesna strategia terapeutyczna w leczeniu choroby Parkinsona opiera się na opóźnionym podawaniu leków zawierających L-Dopa pacjentom poniżej 60 roku życia. Leczenie należy rozpocząć od agonistów receptora dopaminy, amantadyny, umexu (selegiliny). Jeśli nie ma efektu, przełącz się na leki zawierające L-Dopa. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie należy przepisywać leków przeciwcholinergicznych, a leczenie można rozpocząć natychmiast, stosując środki zawierające lewodopę.
3. Konieczne jest wybranie optymalnej dawki i częstotliwości przyjmowania leków przeciwparkinsonowskich, ponieważ skuteczność leczenia zależy od indywidualnej wrażliwości na dany lek. Wybór rozpoczyna się od dawki minimalnej. Zastosowana dawka powinna wykazywać największą skuteczność terapeutyczną (przy której następuje największa korekta objawów choroby), ale nie powodować skutków ubocznych. Konieczne jest również uwzględnienie czasu działania pojedynczej dawki, ponieważ wraz z postępem choroby następuje wyczerpywanie się efektu dawki. W takim przypadku należy dążyć do stosowania minimalnej skutecznej dawki i nie spieszyć się ze zwiększaniem dawki L-Dopy.
4. Kolejną z podstawowych zasad jest zasada terapii skojarzonej. główny cel, czyli zmniejszenie dawki L-DOPA lub zmniejszenie tempa wzrostu dawki L-DOPA w miarę postępu choroby. Jeśli w początkowych stadiach choroby prowadzona jest monoterapia (jednym lekiem), to wraz ze spadkiem skuteczności stosowanego leku wraz z postępem choroby dodatkowo przepisywane są inne leki (prowadzona jest terapia skojarzona). Powodem przepisywania terapii skojarzonej jest brak skuteczności monoterapii, pojawienie się działań niepożądanych od dawki leku zapewniającej efekt terapeutyczny, gdy więcej niskie dawki stosowanego leku są niedopuszczalne ze względu na słabą skuteczność.
5. W przypadku stosowania preparatów lewodopy (zawierających inhibitory dekarboksylazy) w wariancie monoterapii nie zaleca się zwiększania dawki powyżej 750 mg na dobę, ale należy przejść na terapię skojarzoną (oczywiście biorąc pod uwagę wskazania i przeciwwskazania).
   6. W przypadku zmiany leku na inny należy stopniowo odstawiać poprzednio stosowany lek.

Problemy terapii.

W leczeniu choroby Parkinsona, tak jak w leczeniu każdej innej choroby, pojawia się szereg problemów terapeutycznych.

1. Obniżenie progu wrażliwości na skutki uboczne.
2. Zmniejszona skuteczność terapii.
3. Zaburzenia funkcji poznawczych i pojawienie się innych zaburzeń psychicznych.

Chorobę Parkinsona można podzielić na dwa etapy: etap 1 - stan dobrego samopoczucia, kiedy pacjent dobrze reaguje na terapię, a pacjent i lekarz są zadowoleni z efektów leczenia. To tak zwany „miesiąc miodowy”.
Ale po 5-6 latach zaczyna się etap 2 - pojawienie się skutków ubocznych, które można podzielić na wczesne i późne.

Tak więc pierwszym problemem terapii jest zmniejszenie wrażliwości na skutki uboczne.

Skutki uboczne

• Wczesne skutki uboczne:

niedociśnienie ortostatyczne
(niebezpieczny nadchodzący ostry incydent naczyniowo-mózgowy). Konieczne jest ustalenie, który lek powoduje niedociśnienie ortostatyczne. Można to znaleźć, sukcesywnie anulując każdy z leków i ponownie mianując go ponownie, jeśli to konieczne. Najczęściej przyczyną niedociśnienia ortostatycznego są agoniści receptora dopaminy oraz preparaty L-Dopa. Jeśli nie jest możliwe całkowite odstawienie leku, konieczne jest zmniejszenie jego dawki i próba przystosowania pacjenta do leku. Możesz dodać wazotoniki - Gutron (midodryna) 2,5-5 mg 2-3 razy dziennie, zaleca się leżeć przez 1-1,5 godziny po zażyciu leku. W przypadkach opornych na te leki Cortineff jest przepisywany 50 mg 1 raz dziennie wieczorem.

Nudności wymioty
przyjmowanie motilium (domperidonu) 10 mg 2-3 razy dziennie może skutecznie pomóc w tych problemach. Czasami zmniejsza też nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.

• Późne skutki uboczne:

Hiperkineza jamy ustnej.
Stopniowo pojawia się nadmierna aktywność mięśni ust (lizanie, uśmiechanie się, mlaskanie). Są jednym z wczesnych objawów dyskinezy. Jednorazową dawkę można zmniejszyć, utrzymując dzienną na tym samym poziomie. Jeśli skłonność do pojawiania się hiperkinezy rozwija się przy mniejszej dawce L-DOPA, stosuje się amantadynę (PC-Merz) oraz połączenie z agonistą receptora dopaminy. Czasami skuteczne jest stosowanie dużych dawek witaminy B6 do 1000 mg dziennie przyjmowanych doustnie.

Zaburzenia psychiczne.

upośledzenie funkcji poznawczych (demencja)

zaburzenia emocjonalno-afektywne:
niepokój
b) depresja
c) apatia
d) hipochondria

psychotyczny:
a) iluzje
b) halucynacje
c) zamieszanie
d) majaczenie
e) zespół paranoidalny

Nadmierna stymulacja receptorów dopaminergicznych w strukturach limbicznych mózgu może wywołać zaburzenia psychotyczne u pacjentów z parkinsonizmem. Najczęściej takie zaburzenia są powodowane przez bezpośrednie stymulanty receptora DOPA, zwłaszcza w połączeniu z dużymi dawkami leków zawierających L-Dopa i leków antycholinergicznych. Czynnikami ryzyka rozwoju zaburzeń psychotycznych są otępienie, zaawansowany wiek, ciężkość choroby (stopień niepełnosprawności), odwodnienie, współistniejące infekcje, przedłużająca się bezsenność, zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzennej. Lęk jest pierwszym objawem stanów przedpsychotycznych. Należy zapytać pacjenta: czy śni? Stany przedpsychotyczne charakteryzują się żywymi, niezapomnianymi snami. Pojawiają się dalsze iluzje i/lub halucynacje wzrokowe. Po raz pierwszy pojawiają się, gdy budzisz się w nocy. Następnie, jeśli nie zostaną podjęte żadne działania, w ciągu dnia pojawiają się halucynacje (iluzji). Jakie działania powinien podjąć lekarz? Musisz spróbować zmniejszyć dawkę leku. Czasami konieczne jest anulowanie leku na kilka dni. W przypadku braku efektu i utrzymywania się zaburzeń psychotycznych atypowe leki przeciwpsychotyczne (klozapina, leponeks, azaleptyna) przepisywane są w minimalnych dawkach jednorazowych, dziennych i kursowych. Niestety w tej sytuacji zmniejszenie nasilenia objawów psychotycznych osiąga się kosztem narastających zaburzeń ruchowych, a lekarz staje przed trudnym kompromisem. Każdy epizod psychotyczny pogarsza rokowanie i perspektywy choroby, dlatego konieczne jest rozpoznanie wczesnych objawów ostrzegawczych i możliwych czynników ryzyka ich rozwoju u każdego pacjenta.

• Skrócenie czasu działania pojedynczej dawki leku
  (zmniejszając skuteczność terapii). Pojawienie się tego problemu wymaga przeniesienia pacjenta na terapię skojarzoną, jeśli wcześniej otrzymywał monoterapię. Powszechnie używane następujące kombinacje: każdy lek zawierający L-Dopa, który pacjent przyjmował wcześniej, pozostaje w tej samej dawce (Madopar, Sinemet, Nacom) i dodaje się do niego lek z grupy agonistów receptorów dopaminergicznych, stopniowo zwiększając dawkę tego ostatniego zgodnie z powyższym schematem. Zwykle kombinacja jest uzupełniana amantadyną (dawka i schemat podano powyżej). W zależności od przewagi niektórych objawów w obrazie klinicznym wiek pacjenta, współistniejące choroby możesz dodatkowo przepisać leki z innych grup - leki przeciwdepresyjne, antycholinergiczne, -blokery i inne. Przy niewystarczającym działaniu możliwe jest dożylne podawanie kroplowe siarczanu amantadyny (PC-Merz) 200 mg 1-3 razy dziennie. Jeśli w takim przypadku skuteczność terapii skojarzonej pozostaje niska, należy dodatkowo przepisać inhibitory COMT – tasmar, entakapon. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę wszystkie środki ostrożności wymienione powyżej.
• Fluktuacje wady motorycznej i dyskinezy.
  Zjawiska te polegają na zmianie wrażliwości receptorów postsynaptycznych na wahania stężenia L-Dopa w osoczu krwi. Należą do nich tak zwany zespół „on-off” lub zespół „on-off” z gwałtownym wzrostem akinezy w okresie „off”, z różnymi objawami dystonicznymi, a także uogólnionymi dyskinezami (hiperkineza). Częściej dyskinezy są przewidywalne. Mniej nieprzewidywalny.
  Istnieją 3 rodzaje dyskinez:

W szczycie dawki (na wysokości działania leku, dyskineza okresu „on”). Charakteryzuje się gwałtownymi ruchami, w których może brać udział dowolny mięsień, częściej jednak mięśnie twarzy, szyi, kończyn. Najczęstsze to pląsawicze, dystoniczne, miokloniczne, hemibalizm, mieszane warianty hiperkinezy.

Dwufazowe dyskinezy (rzadki typ). Na początku działania L-Dopy i na końcu działania L-Dopy. Charakterystyczne są również reakcje wegetatywne, aż do ciężkie formy zaburzenia rytmu serca.

Dyskineza okresu „off” (hiperkineza dystoniczna, dystonia okresu „off”, dystonia końca dawki). Skurcz dystoniczny: dystonia „wczesnoporanna” - obserwowana podczas porannego przebudzenia, kiedy pacjent nie zdążył jeszcze przyjąć pierwszej dawki leku. Zawsze występuje w nogach, któremu towarzyszy ból.

Korekta:

1. Dyskinezy „dawka szczytowa”.

Powołanie amantadyny (PK-Merz) i/lub agonisty receptora dopaminy, a następnie zmniejszenie dawki preparatów L-dopa.

W ciężkich przypadkach i przy nieskuteczności farmakoterapii leczenie neurochirurgiczne (kriodestrukcja lub elektryczna stymulacja jądra podwzgórza lub pallidotomia)

2. Okres „off” dyskinezy.
   Celem jest przedłużenie działania leku.
   Sposoby rozwiązania problemu:

agoniści receptora dopaminy w połączeniu z umexem

przedłużone formy preparatów zawierających L-Dopa: np. Madopar HBS (HGS - system zrównoważony hydrodynamicznie)

Jak AIDS do leków wymienionych powyżej można stosować amantadyny.

Wniosek.

Podsumowując, należy dziś podać kilka ogólnie przyjętych zaleceń:

1. Opóźnione podanie leków zawierających L-DOPA u młodych pacjentów.
2. Stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
3. Nie próbuj zwiększać dawki L-DOPA.

Selegilina (Deprenyl) Wnika przez BBB, blokuje enzym MAO-B, który inaktywuje dopaminę. W ten sposób lek stwarza warunki do wzrostu poziomu dopaminy. Zwykle jest przepisywany z lewodopą.

Skutki uboczne: bezsenność; anoreksja; mdłości; wymiociny; dyskineza; dysfunkcja wątroby.

Przeciwwskazania: ciąża i karmienie piersią.

inhibitory kom

Tolkapon - mechanizm działania: blokuje enzym katecholo-O-metylotransferazy biorący udział w inaktywacji lewodopy i dopaminy.

Stosowany razem z lewodopą pozwala na zmniejszenie dawki tej ostatniej i zapewnienie jej bardziej stabilnego stężenia w mózgu.

Skutki uboczne: mdłości; wymiociny; anoreksja.

Przeciwwskazania: Ciąża i laktacja; zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek (co 6 tygodni terapii konieczne jest oznaczenie aktywności aminotransferaz).

Substancje hamujące działanie glutaminergiczne (blokada receptora nmda)

Amantadyna - Mechanizm działania blokuje receptory NMDA, a tym samym ogranicza stymulujący wpływ korowych neuronów glutaminianu na prążkowie, który występuje na tle niedoboru dopaminy.

Lek działa szybko: poprawa następuje po 1-2 dniach, maksymalny efekt po kilku dniach.

Skutki uboczne: ból głowy; dyskineza; niestrawność; ostrożnie wyznaczyć pacjentów z chorobami psychicznymi (może wzrosnąć pobudliwość ośrodkowego układu nerwowego), tyreotoksykozą, padaczką; nie przepisuj leku wieczorem.

Leki zmniejszające aktywność układu cholinergicznego

cyklodol (sertan) - mechanizm działania jest związany z ośrodkowym i obwodowym efektem M-antycholinergicznym. Polecany jest pacjentom z przewagą drżenia, ponieważ najskuteczniej likwiduje drżenie, ma niewielki wpływ na sztywność i hipokinezę.

Jest stosowany w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona oraz w parkinsonizmie polekowym wywołanym lekami przeciwpsychotycznymi.

Skutki uboczne: suchość w ustach; częstoskurcz; zaparcie; możliwe podniecenie i halucynacje; przy długotrwałym stosowaniu rozwija się uzależnienie.

Przeciwwskazania: jaskra; przerost prostaty.

Biperiden (Akineton) blokuje ośrodkowe i obwodowe receptory cholinergiczne. W związku z działaniem M-antycholinergicznym wykazuje właściwości przeciwskurczowe.

Skutki uboczne podobny do cyklodolu.

Przeciwwskazania: jaskra; przerost prostaty; skłonność do tachykardii.

Zadania do samokontroli

1. Wymień leki zapobiegające napadom typu grand mal w padaczce:

1. Karbamazepina. 2. Walproinian sodu. 3. Etosuksymid. 4. Difenina (fenytoina). 5. Fenobarbital.

____________________

2. Preparaty do zapobiegania małym napadom padaczki:

1. Etosuksymid. 2. Lamotrygina. 3. Karbamazepina. 4. Walproinian sodu. 5. Difenina (fenytoina).

____________________

3. Wymień mechanizmy działania przeciwpadaczkowego walproinianu sodu:

A. Akumulacja GABA w mózgu

B. Blokada kanałów Na+-

B. Blokada kanałów Ca 2+

D. Tłumienie ośrodkowego działania aminokwasów pobudzających

D. Zmniejszenie zawartości noradrenaliny w mózgu

____________________

4. Wymagania dotyczące leków przeciwpadaczkowych:

A. Wydajność przy różne formy padaczka

B. Musi wykazywać działanie uspokajające i nasenne

B. Nie powinny się kumulować, powodować uzależnienia, uzależnienia od narkotyków

D. Nie może powodować indukcji mikrosomalnych enzymów wątrobowych

D. Powinien charakteryzować się niską toksycznością i szerokim zakresem efektów terapeutycznych

____________________

5. " jest stan padaczkowy

A. Krótkotrwałe uogólnione drgawki toniczno-kloniczne z utratą przytomności, które po kilku minutach ustępują uogólnionej depresji OUN

B. Krótka utrata przytomności i skurcze mięśni twarzy i innych grup mięśniowych

B. Krótkotrwałe konwulsyjne skurcze mięśni bez utraty przytomności

D. Napady zaburzeń zachowania, nieświadome, niemotywowane działania, których pacjent nie pamięta

E. Przedłużające się napady lub częste napady w krótkich odstępach czasu

____________________

6. Lek przeciwpadaczkowy stosowany w małych napadach padaczki:

1. Fenobarbital. 2. Difenina (fenytoina). 3. Cyklodol (triheksyfenidyl).

4. Karbamazepina. 5. Walproinian sodu

__________________

7. Środek łagodzący drgawki w stanie padaczkowym:

1. Difenina (fenytoina). 2. Cyklodol (triheksyfenidyl). 3. Diazepam

5. Walproinian sodu. 6. Etosuksymid.

__________________

8. Lek przeciwpadaczkowy blokujący kanały sodowe w błonach neuronów w mózgu:

1. Difenina (fenytoina). 2. Lewodopa. 3. Diazepam. 4. Klonazepam. 5. Etosuksymid.

____________________

9. Lek przeciwpadaczkowy, który oddziałuje z receptorami barbiturowymi:

1. Difenina (fenytoina). 2. Lewodopa. 3. Fenobarbital. 4. Klonazepam. 5. Etosuksymid.

_____________________

Nie ulega wątpliwości, że wszyscy specjaliści, z którymi spotykają się na co dzień praktyka lekarska W związku z koniecznością leczenia pacjentów z chorobą Parkinsona ważne jest, aby mieć jasne pojęcie, na które ogniwo w patogenezie tego ciężkiego cierpienia wpływa jeden lub inny przepisany lek. Należy podkreślić, że w neurologii klinicznej choroba Parkinsona jest jednym z nielicznych i uderzających przykładów ukazujących nierozerwalny związek między osiągnięciami podstawowych neuronauek a praktycznym sukcesem neurofarmakologii. Obecnie arsenał terapeutyczny neurologów obejmuje szereg leków przeciwparkinsonowskich o różnych profilach działania, które dają fundamentalną możliwość oddziaływania na kluczowe poziomy „kaskady” zaburzeń neuroprzekaźnikowych leżących u podstaw rozwoju choroby Parkinsona.

Zgodnie z nowoczesne idee Patogenezę choroby Parkinsona można przedstawić schematycznie w następujący sposób. W pierwszym etapie szereg oddziałujących na siebie czynników „wyzwalających” (zarówno środowiskowych, jak i uwarunkowanych genetycznie) inicjuje kaskadę reakcji patochemicznych prowadzących do postępującej degeneracji neuronów dopaminergicznych. Pacjent zaczyna odczuwać pierwsze objawy choroby dopiero wtedy, gdy około 70% tych komórek już obumarło (co odpowiada 80% spadkowi poziomu dopaminy w jądrach podstawy). Zmniejszenie hamującego działania dopaminy na neurony prążkowia prowadzi do względnej przewagi aktywności układów cholinergicznych mózgu. Dodatkowe znaczenie ma ekscytotoksyczne działanie nadmiaru neuroprzekaźnika glutaminianu, spowodowane dezintegracją połączeń striokorowych w wyniku degeneracji mezokortykalnego szlaku dopaminergicznego.
(!!!) Należy zaznaczyć, że prawidłowa diagnoza, a także dobór terapii zgodnie ze stopniem zaawansowania choroby Parkinsona oraz indywidualne cechy indywidualnego pacjenta mają fundamentalne znaczenie; w przeciwnym razie lekarz będzie musiał walczyć nie tylko i to nie tyle z samą chorobą, co z szeregiem skutków ubocznych spowodowanych nieodpowiednią taktyką leczenia.
Sytuację pogarsza fakt, że żadna z obecnie dostępnych laboratoryjnych i instrumentalnych metod badawczych (z wyjątkiem pozytonowej tomografii emisyjnej) nie jest pouczająca dla potwierdzenia rozpoznania choroby Parkinsona, a ich zastosowanie ma głównie na celu wykluczenie innych możliwych przyczyn zespołu parkinsonizmu.
(!!!) Dlatego wielu badaczy uważa, że ​​w przypadku wątpliwości co do rozpoznania bardziej celowe jest nie rozpoczynanie leczenia od razu, ale dynamiczna ocena stanu pacjenta w ciągu 6 miesięcy.
Chorobę Parkinsona można z dużym prawdopodobieństwem założyć w przypadku współistnienia hipokinezy, sztywności, drżenia spoczynkowego, niestabilności postawy z jednostronnymi objawami na początku choroby, stałego postępu zaburzeń ruchowych; Szczególne znaczenie diagnostyczne ma wysoka skuteczność preparatów lewodopy przy ich pierwszej wizycie.
Do najbardziej typowych kryteriów wykluczenia choroby Parkinsona należą: nawracające udary lub urazy mózgu w wywiadzie ze stopniową progresją objawów parkinsonizmu; pojawienie się objawów podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, pochodnych manganu (w tym w składzie środki odurzające); kryzysy okulistyczne; Dostępność zaburzenia móżdżku nadjądrowe porażenie wzroku, ciężkie upośledzenie funkcji poznawczych, spadki we wczesnych stadiach choroby; brak efektu przy przepisywaniu dużych dawek leków zawierających lewodopę.

Na podstawie patogenezy choroby Parkinsona nowoczesna strategia leczenie ta choroba przestrzeganie kilku kluczowych zasad:
1. Ciągłość leczenia;
2. Orientacja prewencyjna;
3.Racjonalny wybór i optymalne połączenie leków przeciwparkinsonowskich;
4. Zasada „rozsądnej wystarczalności” przy doborze dawek leków z naciskiem na jakość życia i poziom samoopieki.

Obecnie znanych jest 6 głównych grup leków przeciw chorobie Parkinsona:
preparaty lewodopy;
agoniści receptora dopaminy;
inhibitory enzymów metabolizmu dopaminy – COMT i MAO-B;
amantadyny;
ośrodkowe leki antycholinergiczne;
inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy.

Preparaty lewodopy

Lewodopa jest biologicznym prekursorem neuroprzekaźnika dopaminy, którego niedobór leży u podstaw głównego objawy kliniczne Choroba Parkinsona. Zaletami preparatów lewodopy są: wysoka skuteczność w stosunku do głównych przejawów parkinsonizmu; szybkość i „widoczność” działania; możliwość miareczkowania dawki jednorazowej i dziennej. Przez opinia ogólna terapia zastępcza lewodopą jest ogólnie przyjętym „złotym standardem” leczenia choroby Parkinsona (m.in. ze względu na to, że zmniejszenie objawów parkinsonizmu podczas przyjmowania lewodopy jest jednym z kryteriów potwierdzających rozpoznanie choroby Parkinsona).

Początkowo „czystą” lewodopę stosowano w leczeniu choroby Parkinsona. Jednak cechy jego farmakokinetyki są takie, że pod wpływem obwodowej dekarboksylazy DOPA w przewodzie pokarmowym i śródbłonku naczyń lewodopa jest metabolizowana w 80-90%. To właśnie powoduje takie skutki uboczne jak nudności, wymioty, niedociśnienie ortostatyczne. Tylko 10% „czystej” lewodopy przenika przez barierę krew-mózg, zamieniając się następnie w dopaminę. Zatem w celu ułatwienia dostarczania lewodopy do tkanki mózgowej, zmniejszenia nasilenia obwodowych działań niepożądanych oraz zmniejszenia całkowitej dawki przyjmowanej lewodopy, zwykle łączy się ją z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy DOPA (karbidopą lub benserazydem), co zapobiega oksydacyjnemu metabolizmowi lewodopy w tkankach obwodowych. Tego rodzaju preparaty złożone, które prawie całkowicie wyparły z praktyki „czystą” lewodopę w ciągu ostatnich 20 lat, obejmują tak dobrze znane postacie dawkowania, jak połączenie lewodopy + benseradydu i lewodopy + karbidopy.

Nowym krokiem w terapii zastępczej choroby Parkinsona była synteza długo działających leków lewodopy – Madopar GSS („hydrodynamicznie zrównoważony system”), sinemet-CR (z ang. „Controlled Release”). Opóźnione uwalnianie substancji czynnej w przewodzie pokarmowym zapewnia dłuższe działanie (do 8 godzin), jednak stosunkowo niska biodostępność lewodopy w tych postaciach dawkowania wymaga zwiększenia całkowitej dawki substancji czynnej średnio o 30%. Głównym wskazaniem do przepisywania jest obecność nocnej, porannej akinezy i innych objawów u pacjenta, wskazujących na niewystarczającą wieczorną dawkę tradycyjnej postaci lewodopy (dystonia stóp, ból i skurcze mięśni nóg, objawy wegetatywne itp.).

Nieco innym celom przyświecało wprowadzenie praktyka kliniczna rozpuszczalna forma lewodopy - Madopara rozpuszczalna. Lek ten stosuje się na akinezę poranną, z efektem „pominięcia dawki” lewodopy, do korekcji napadów akinetycznych i autonomicznych podczas nieoczekiwanego „wyłączenia” – tj. w przypadkach, gdy konieczne jest szybkie „włączenie” pacjenta.

Tym samym współczesna koncepcja terapii przeciw parkinsonizmowi w pełni pozwala na łączne stosowanie w ciągu dnia zarówno tradycyjnych, jak i przedłużonych i szybko rozpuszczających się postaci preparatów lewodopy.

Pomimo doskonałego działania objawowego, po 2–7 latach od rozpoczęcia terapii lewodopą u zdecydowanej większości pacjentów rozwijają się ośrodkowe działania niepożądane w postaci fluktuacji ruchowych (zjawisko „wyczerpania” dawki, zjawisko „on-off”, zamrożenie) oraz zróżnicowanych fenomenologicznie dyskinez polekowych (dyskinezy pląsawicowe dawki szczytowej, dystonia końca dawki, dyskinezy dwufazowe itp.). Mechanizm ich rozwoju związany jest z pogorszeniem funkcji i zmniejszeniem liczby presynaptycznych receptorów dopaminowych D2 w istocie czarnej, a także rozwojem desensytyzacji odnerwienia i nadwrażliwości postsynaptycznych receptorów dopaminowych w okolicy prążkowia. Taka „mozaika” stanu funkcjonalnego receptorów D2- (i częściowo D3) prowadzi do klinicznie przeciwnych powikłań: od zjawiska „zamrożenia” do różnych hiperkinez - pląsawicowych, mioklonicznych, skrętno-dystonicznych. Podstawowe zasady korygowania powikłań ruchowych związanych z lewodopą omówiono poniżej w części dotyczącej postępowania u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona.

Doboru indywidualnej dawki lewodopy należy dokonywać stopniowo. Zwykle terapię rozpoczyna się od 50-100 mg leku w przeliczeniu na czystą lewodopę (1/4-1/2 tab. Madopara-125, Madopara-250) 3 razy dziennie. W przyszłości, przy braku efektu, dawkę lewodopy zwiększa się co tydzień o 50–150 mg lewodopy. Jeżeli oczekiwany efekt nie występuje przy przyjmowaniu 1000 mg (według niektórych autorów 1500 mg) leku na dobę, to dalsze zwiększanie dawki jest niewskazane i lekarz powinien jeszcze raz przemyśleć prawidłowość postawionej diagnozy.

Przepisując złożone preparaty lewodopy, należy pamiętać, że stosunek substancji czynnej do inhibitora dekarboksylazy DOPA, a także obliczenie całkowitej dawki leku w każdym postać dawkowania są różne: w Madopar-125 jest to 4:1 (tj. tabletka Madopar-250 zawiera 200 mg lewodopy + 50 mg benserazydu, podobna proporcja w Madopar-125), podczas gdy w pozostałych jest to 10:1 (tabletka zawiera 250 mg lewodopy + 25 mg karbidopy). Różnice te należy wziąć pod uwagę przy zamianie jednego leku na inny, dokonując odpowiedniego przeliczenia dawki (np.

Agoniści receptora dopaminy (DRA)

Początkowo ADR były syntetyzowane jako dodatkowe leczenie zaawansowanych stadiów choroby Parkinsona w połączeniu z lewodopą. Jednak, jak wykazano później, ta klasa leków jest dość skuteczna, gdy jest stosowana w monoterapii we wczesnych stadiach choroby. Nowa fala zainteresowania stosowaniem ADR pojawiła się w ostatnich latach w związku z eksperymentalnymi dowodami neuroprotekcyjnego działania tej grupy leków. Pierwsze kliniczne potwierdzenie tej ważnej pozycji uzyskano w 2002 roku, kiedy w wyniku międzynarodowego badania z randomizacją wykazano spowolnienie tempa neurodegeneracji u pacjentów z chorobą Parkinsona podczas leczenia ADR, zweryfikowane za pomocą tomografii komputerowej emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT).

(!!!) Tym samym obecnie grupa ADR jest uważana za podstawową w Polsce ogólna strategia leczenie choroby Parkinsona we wszystkich jej stadiach, zwłaszcza u młodych pacjentów, nastawione na dłuższą, wieloletnią perspektywę terapii przeciwparkinsonowskiej.

ADR działają „omijając” degenerujące się neurony nigrostriatalne, omijając ich część presynaptyczną, bezpośrednio na receptory dopaminy (DA) w zwojach podkorowych.
Obecnie istnieją 2 główne klasy receptorów DA: D1 (podgrupy D1 i D5) oraz D2 (podgrupy D2, D3, D4). Receptory D2 są szeroko rozpowszechnione w szlakach nigrostriatalnych, mezolimbicznych i mezokortykalnych. To właśnie ze stymulacją receptorów D2 objawowe działanie ADR wiąże się ze sztywnością, hipokinezą i drżeniem.

Korzyści z ADR obejmują:

Wyraźna skuteczność przeciwko drżeniu (drżenie nie reaguje dobrze na tradycyjna terapia lewodopa);

Brak konkurencji z aminokwasami pokarmowymi podczas transportu żołądkowo-jelitowego i krew-mózg;

Brak konieczności dalszego metabolizmu w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym z udziałem reakcji oksydacyjnych;

Dłuższy (w porównaniu z lewodopą) okres półtrwania i dłuższa stymulacja toniczna receptorów postsynaptycznych;

Obecność szerokiego „okna terapeutycznego” w odniesieniu do efektów przeciwparkinsonowskich;
mniejsze ryzyko rozwoju dyskinez;

Działanie przeciwdepresyjne wielu leków (co jest bardzo ważne, biorąc pod uwagę regularne zmiany w sferze emocjonalno-wolicjonalnej w zaawansowanym stadium choroby Parkinsona);

działanie neuroprotekcyjne.

Leki z grupy ADR mają szereg działań niepożądanych: nudności, wymioty, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie ortostatyczne, omamy, zaburzenia snu, obrzęki obwodowe, objaw Raynauda, ​​zwłóknienie płuc i przestrzeni zaotrzewnowej. Efekty te są bardziej widoczne w ADR, które są pochodnymi sporyszu. Aby zminimalizować te działania niepożądane w trakcie leczenia, konieczne jest bardzo powolne zwiększanie (miareczkowanie) całkowitej dziennej dawki leku.

Na ogół, przy odpowiednim indywidualnym doborze leków i stopniowym zwiększaniu dawki, ADR-y wykazują dobrą tolerancję i dość wysoką skuteczność. Tak więc we wczesnych stadiach choroby, gdy ADR stosuje się w monoterapii, obserwuje się wyraźną poprawę ogólnych wskaźników aktywności ruchowej (średnio o 20%); dodatkowo 50–60% takich pacjentów nie wymaga podawania preparatów lewodopy do końca trzeciego roku leczenia. W późniejszych stadiach choroby (w skojarzeniu z lewodopą) przy stosowaniu ADR dochodzi do skrócenia całkowitego czasu trwania okresów wyłączenia o 30–40%, „wygładzenia” fluktuacji ruchowych, możliwe jest również zmniejszenie całkowitej dziennej dawki lewodopy o 25–30%.

Inhibitory MAO-B

Oksydaza monoaminowa typu B (MAO-B) jest jednym z kluczowych enzymów metabolizujących dopaminę w mózgu do jej produktu końcowego, kwasu homowanilowego. Zahamowanie tego enzymu umożliwia zatem przedłużenie działania dopaminy synaptycznej, co jest teoretycznym uzasadnieniem stosowania tej klasy leków w chorobie Parkinsona. Należy dodać, że inhibitory MAO-B są przeciwutleniaczami, których działanie ochronne zostało wielokrotnie odtworzone w różnych eksperymentalnych modelach parkinsonizmu. W związku z tym przez długi czas głównym wskazaniem do powołania inhibitorów MAO-B było ich możliwe działanie neuroprotekcyjne u pacjentów z chorobą Parkinsona. Niemniej jednak należy stwierdzić, że jak dotąd nie uzyskano przekonujących dowodów na obecność lub brak tych właściwości.

Najbardziej znanym z inhibitorów MAO-B jest lek selegilina. Tradycyjną rolą selegiliny w leczeniu choroby Parkinsona jest leczenie początkowego stadium choroby (również w postaci monoterapii średnia dzienna dawka wynosi 5–10 mg). Jednak ze względu na dość słabe działanie objawowe i brak dowodów na działanie neuroprotekcyjne, inhibitory MAO-B w ostatnich latach gwałtownie tracą na popularności, ustępując miejsca innym klasom leków przeciwparkinsonowskich (głównie lekom z grupy ADR).

inhibitory COMT

Ta grupa leków praktycznie nie ma bezpośredniego działania przeciw parkinsonizmowi. Inhibitory COMT zostały zsyntetyzowane w celu zwalczania powikłań długotrwałej terapii lewodopą. Realizacja tego zadania odbywa się poprzez hamowanie katecholo-O-metylotransferazy, enzymu promującego metylację lewodopy w tkankach obwodowych; skutkiem stosowania inhibitorów COMT jest zwiększenie ilości lewodopy w mózgu. Dlatego równolegle z wyznaczaniem leków hamujących COMT konieczne i możliwe jest zmniejszenie dawki przyjmowanych leków zawierających lewodopę.
Niektóre inhibitory COMT działają tylko obwodowo (entakapon). Skuteczna pojedyncza dawka entakaponu wynosi 200 mg, średnia dzienna dawka wynosi od 600 do 1200 mg. Lek ma pozytywny wpływ na fluktuacjach motorycznych, zwłaszcza przy „wyczerpywaniu” końcówki dawki. Inny inhibitor COMT, tolkapon, ze względu na zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, działa zarówno obwodowo, jak i akcja centralna. Tolkapon ma również zdolność stabilizowania poziomu S-adenylo-L-metioniny w mózgu, w związku z czym manifestują się przeciwdepresyjne właściwości leku. Pomimo tych wszystkich zalet tolkapon ma dość wyraźną hepatotoksyczność, dlatego jego stosowanie w Europie zostało zakazane.

Cholinolityki (leki antycholinergiczne)

Do najczęściej stosowanych leków antycholinergicznych należą: triheksyfenidyl, biperyden i triperydyn.
Mechanizm ich działania związany jest z przywróceniem równowagi między aktywnością układu cholinergicznego (stosunkowo dominującego) i dopaminergicznego w neuronach prążkowia. Obecnie leki z tej grupy stosowane są dość rzadko.
(!!!) Ich celowość ogranicza duża ilość skutków ubocznych - zarówno obwodowych (zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic, suchość w jamie ustnej, zaparcia, zatrzymanie moczu) jak i ośrodkowych (omamy, upośledzenie funkcji poznawczych na skutek pogłębiania się deficytu cholinergicznego w korze półkuli na tle postępującego procesu zanikowego). Bezpośrednimi przeciwwskazaniami do powołania leków antycholinergicznych są gruczolak prostaty, jaskra, szereg postaci zaburzeń rytmu serca, zaburzenia pamięci i zmiany zanikowe w mózgu według neuroobrazowania.
(!!!) Do zalet leków antycholinergicznych należy zaliczyć ich stosunkowo niski koszt i dość dużą skuteczność w stosunku do drżenia spoczynkowego - jednego z najtrudniejszych do leczenia objawów choroby Parkinsona.
Zalecana średnia dzienna dawka większości leków wynosi 4–8 mg.

(!!!) Ogólnie rzecz biorąc, leki antycholinergiczne są preferowane we wczesnych stadiach choroby (głównie z przewagą drżących postaci choroby), u stosunkowo młodych pacjentów (poniżej 65 roku życia).
(!!!) Obecnie długotrwała terapia antycholinergiczna, jak również przyjmowanie tych leków, nie jest wskazana u pacjentów w podeszłym wieku.

Amantadyny

W serii amantadyny można wyróżnić dwie główne podgrupy leków: chlorowodorek amantadyny i siarczan amantadyny.
Przeciwparkinsonowskie działanie amantadyny jest złożone i opiera się na następujących właściwościach: blokowaniu receptorów glutaminianu NMDA, zwiększaniu syntezy dopaminy w neuronach nigralnych, zwiększaniu uwalniania pęcherzyków dopaminy do szczeliny synaptycznej i blokowaniu wychwytu zwrotnego dopaminy w zakończeniach presynaptycznych, łagodnym działaniu antycholinergicznym.

We wczesnych i umiarkowanych stadiach choroby amantadyny wykazują umiarkowane działanie przeciwparkinsonowskie, w zaawansowanych stadiach mogą również zmniejszać nasilenie powikłań ruchowych terapii lewodopą.
Optymalną dawką jest przyjmowanie 200-300 mg amandatyn dziennie w 3 dawkach podzielonych.
Działania niepożądane występują rzadko i objawiają się obrzękiem (często nóg i stóp), suchością w ustach, „marmurkowatością” skóra, zaburzenia snu, epizody pobudzenia i omamy. Amantadyny są na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów i obecnie są prawdopodobnie jednymi z najczęściej przepisywanych uzupełniających leków przeciw chorobie Parkinsona.

Inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy nie mają jeszcze niezależnego znaczenia w leczeniu choroby Parkinsona i są uważane za bardziej obiecujące. nowa klasa leków, z których część jest obecnie w trakcie intensywnych badań klinicznych. Częściowo, zgodnie z ich mechanizmem działania, omówione powyżej amantadyny można również przypisać tej klasie leków przeciw parkinsonizmowi.

Pomimo znacznych postępów w leczeniu choroby Parkinsona i poprawy jakości życia pacjentów, osiągniętych za pomocą wszystkich powyższych leków, na ogół współczesne możliwości terapeutyczne nadal nie pozwalają z wystarczającą skutecznością zapobiegać dalszej degeneracji neuronów dopaminergicznych i postępowi choroby. W związku z tym obecnie opracowuje się szereg nowych leków przeciw parkinsonizmowi, skupiających się nie tyle na działaniu objawowym, ile na patogenetycznym podłożu choroby. Wśród nich można wymienić opracowanie nowych antyoksydantów (m.in. z grupy inhibitorów MAO-B), antagonistów receptora glutaminianu o właściwościach antyekcytotoksycznych (riluzol, remasemid), leków neurotroficznych (neuropepeptydy) oraz środków przeciwapoptotycznych. Niewątpliwie przyszłość w leczeniu choroby Parkinsona leży w racjonalna kombinacja środki objawowe z lekami, które wpływają na różne ogniwa w patogenezie choroby.

Leczenie wczesnego stadium choroby Parkinsona.

Taktyka leczenia pacjenta we wczesnych stadiach choroby obejmuje wstępną ocenę wieku pacjenta, nasilenia głównych objawów parkinsonizmu oraz stanu funkcji poznawczych.
U młodych zdrowych pacjentów zwykle zaleca się monoterapię lekami z grupy ADR z połączeniem (w razie potrzeby) amantadyny, leków przeciwcholinergicznych lub inhibitorów MAO-B. Dla wzmocnienia efektu trwającej monoterapii lub minimalnej terapii skojarzonej (bez udziału lewodopy) ważne są różne metody nielekowe - terapia ruchowa, psychoterapia, przestrzeganie niezbędnego schematu (wystarczająca ilość snu, wykluczenie Praca po godzinach, dyżur nocny itp.), udział pacjenta w odpowiednich programach edukacyjnych i szkoleniach.

Jednym z kluczowych pytań, co do którego wciąż nie ma konsensusu, jest to, kiedy rozpocząć terapię lekami zawierającymi lewodopę.
Większość ekspertów uważa, że ​​w praktyce, aby uniknąć wczesnego pojawienia się szeregu omówionych powyżej problemów (dyskinezy polekowe, fluktuacje objawów itp.), Nie należy na siłę wyznaczać lewodopy, zwłaszcza u młodych pacjentów - przynajmniej tak długo, jak jest to możliwe przy pomocy innych leków pierwszego rzutu (takich jak ADR) w celu zapewnienia wystarczającego poziomu aktywności funkcjonalnej i samoopieki pacjenta. Dołączenie lewodopy do terapii jest konieczne w przypadku występowania zaburzeń motorycznych, które już w istotny sposób wpływają na możliwość prowadzenia niezależnego trybu życia i nie można ich zatrzymać za pomocą innych leków przeciwparkinsonowskich, ale jeszcze przed osiągnięciem przez pacjenta III stopnia zaawansowania choroby według skali Hoehna i Yahra.

Nieco inaczej rozwiązuje się ten problem u pacjentów z chorobą Parkinsona w późniejszym wieku. Pacjenci powyżej 70 roku życia, którzy mają krótszą oczekiwaną długość życia i z reguły bardziej nasilone zaburzenia funkcji poznawczych, rozpoczynają terapię bezpośrednio od preparatów lewodopy, m.in. z przedłużonymi formami w celu zapobiegania fluktuacjom ruchowym (jeśli taka terapia jest dobrze tolerowana przez pacjentów i zapewnia „jednolitość” efektu w ciągu dnia). Lewodopa u takich pacjentów powinna być podawana w najmniejszej skutecznej dawce. Ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia halucynacji i innych powikłań dodatkowe wyznaczenie ADR, amantadyny, a zwłaszcza leków przeciwcholinergicznych należy wykonywać z najwyższą ostrożnością; ostatnia grupa w miarę możliwości należy unikać leków u osób starszych – zwłaszcza przy długotrwałym, wieloletnim leczeniu.

Leczenie późnego stadium choroby Parkinsona

Późnemu stadium choroby Parkinsona, ze względu na nasilenie zmian zwyrodnieniowych mózgu i konieczność długotrwałego stosowania leków zawierających lewodopę, naturalnie towarzyszy rozwój różnych dodatkowych objawów (fluktuacje ruchowe, dyskinezy, zjawisko „zamrożenia”, upadki, zaburzenia snu, depresja itp.), z których część jest bezpośrednią konsekwencją stosowanej terapii przeciw parkinsonizmowi.
Aby skorygować fluktuacje ruchowe i dyskinezy, zwykle zaleca się dodatkowo przepisać leki przedłużające działanie lewodopy (grupa ADR, amantadyny) lub stabilizujące jej stężenie we krwi (inhibitory COMT), zwiększyć częstotliwość przyjmowania leków lewodopy z redystrybucją całkowitej dziennej dawki, połączenie konwencjonalnej lewodopy z jej przedłużonymi i szybko rozpuszczalnymi postaciami.
Często w trakcie takiej terapii skojarzonej (zwłaszcza w skojarzeniu z ADR-ami i inhibitorami COMT) możliwe jest nieznaczne zmniejszenie całkowitej dziennej dawki lewodopy przy zadowalającej kontroli objawów motorycznych.
W razie potrzeby można przepisać różne „korektory” dyskinezy i dystonii - leki przeciwdrgawkowe (klonazepam, heksamidyna), środki zwiotczające mięśnie itp.
Ważnym niefarmakologicznym sposobem zapewnienia bardziej „przewidywalnego” działania lewodopy jest przestrzeganie diety zawierającej zmniejszona zawartość białka.

Bardzo poważnym problemem w późniejszych stadiach choroby Parkinsona jest rozwój (lub nasilenie) niestabilności postawy. Naruszenie odruchów posturalnych jest objawem niezwykle bolesnym dla pacjentów, ponieważ powoduje tak upośledzające objawy choroby, jak częste upadki (zwłaszcza przy nagłych zmianach pozycji ciała), zaburzenia chodu z wyraźnymi pro-, retro- i lateropulsacjami, „zamrażanie” podczas chodzenia, zmiana postawy ciała. Należy zauważyć, że zaburzenia równowagi i upadki w chorobie Parkinsona słabo reagują na konwencjonalną terapię dopaminergiczną. Przypuszcza się, że może to być spowodowane zaangażowaniem w proces patologiczny struktury noradrenergiczne. W związku z tym zaleca się włączenie do schematu leczenia leków nasilających przekaźnictwo dopaminergiczne (idazoxan, droksidopa, niektórzy agoniści receptora dopaminy o odpowiednim profilu neurofarmakologicznym). Dużą uwagę w korekcji wad postawy przywiązuje się do stosowania określonych metod nielekowych (stosowanie biofeedbacku zgodnie ze stabilogramem, specjalne kompleksy fizykoterapii itp.).

W późnym stadium choroby Parkinsona należy również zwrócić szczególną uwagę na leczenie powikłań psychicznych (w tych przypadkach konieczne jest odstawienie kolejno leków przeciwcholinergicznych, selegiliny, amantadyny, ADR, jeśli to konieczne, powołanie klozapiny, olanzapiny, tiaprydu i innych „atypowych” neuroleptyków), a także walkę z często rozwijającym się niedociśnieniem ortostatycznym (u takich pacjentów przepisywany jest fludrokortyzon, sympatykomimetyczny midodryna, zaleca się zwiększenie spożycia solą spożywczą, płynem, kawą, noszenie specjalnych pończoch lub bandaż elastyczny nóg).

Wreszcie, wobec braku dostatecznego efektu leczenia zachowawczego i rozwoju nieuleczalnych powikłań ruchowych choroby, kwestia leczenie chirurgiczne .
Dwa stosowane obecnie podejścia neurochirurgiczne – stereotaktyczne niszczenie określonych grup jąder wzgórza, gałki bladej, okolicy podwzgórzowej lub przewlekła stymulacja elektryczna o wysokiej częstotliwości głębokich struktur mózgu za pomocą wszczepionych elektrod – należą do metod neurochirurgii funkcjonalnej i mają na celu przerwanie patologicznie funkcjonujących blado-wzgórzowo-korowych „obwodów neuronalnych”.
Stosowaniu tych operacji w wielu przypadkach towarzyszy zmniejszenie nasilenia drżenia i innych objawów ruchowych choroby Parkinsona, w tym dyskinez wywołanych lewodopą i fluktuacji ruchowych, co umożliwia łączenie postępowania neurochirurgicznego z tradycyjną farmakoterapią choroby. Inna metoda leczenia neurochirurgicznego – śródmózgowa implantacja zarodkowych komórek śródmózgowia produkujących dopaminę – jest niewątpliwie obiecującą technologią, która jednak nie wykracza poza skrajnie ograniczone protokoły eksperymentalne. Jest bardzo prawdopodobne, że przyszłość w chirurgicznym leczeniu choroby Parkinsona należy do obecnie intensywnie rozwijanych technologii komórek macierzystych, które posiadają wysoki potencjał proliferacyjny i są uważane za unikalne źródło terapii zastępczej tkanki.

Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (COMT) są w stanie nasilać i przedłużać działanie lewodopy poprzez blokowanie enzymu, który ją metabolizuje w tkankach obwodowych lub ośrodkowym układzie nerwowym (konwersja lewodopy do 3-o-metylodopy (3-OMD), co wiąże się z potencjalnymi działaniami niepożądanymi lewodopy). Obecnie produkowane są 2 leki - inhibitory COMT: tolkapon (Tasmar), który ma działanie zarówno ośrodkowe, jak i obwodowe, oraz entakapon (Komtan), który działa tylko obwodowo. Oba leki zmniejszają nasilenie fluktuacji motorycznych w mniej więcej takim samym stopniu (ze względu na wydłużenie czasu działania lewodopy i zmniejszenie jej dziennej dawki). Stosowanie tolkaponu jest jednak ograniczone ze względu na ryzyko ciężkiego toksycznego zapalenia wątroby.

Tolkapon pracuje głównie na peryferiach, wchodząc minimalne ilości w OUN. U ludzi wykazano, że tolkapon hamuje COMT w tkankach. różne ciała: wątrobie, jelitach, nerkach, płucach, a także w erytrocytach. U zdrowych erytrocytów hamowanie to jest szybkie i odwracalne (poniżej 2 godzin), stopień hamowania zależy od stężenia leku w tkance (hamowanie powyżej 80% osiąga się po dawce 200 mg). Przy przepisywaniu tolkaponu razem z lewodopą biodostępność tego ostatniego wzrasta 2-krotnie. Ze względu na zmniejszenie klirensu lewodopy następuje wydłużenie jej okresu półtrwania z 2 do 3,5 godziny, przy czym praktycznie nie ma zmian w maksymalnym stężeniu lewodopy i czasie jego osiągnięcia.

Zaczynając objawiać się po pierwszym zażyciu tolkaponu, efekt utrzymuje się przez cały okres przyjmowania leku. Stwierdzono, że podczas przyjmowania tolkaponu stężenie lewodopy w osoczu staje się bardziej stałe, a stężenie jej metabolitu 3-OMD znacznie spada. Uważa się, że spadek stężenia 3-OMD może mieć dodatkowe działanie przeciwparkinsonowskie. Działając więc na peryferiach. Tolkapon zmniejsza metabolizm lewodopy, zwiększając tym samym dostarczanie tej ostatniej do ośrodkowego układu nerwowego. Działając w ośrodkowym układzie nerwowym i blokując tam metabolizm lewodopy i dopaminy, przedłuża ośrodkową aktywność dopaminergiczną.

Kolejną mało zbadaną właściwością tolkaponu jest zdolność do zmniejszania intensywności syntezy homocysteiny. U pacjentów przyjmujących preparaty lewodopy obserwuje się wzrost stężenia homocysteiny. Dzięki tej właściwości tolkapon może hipotetycznie zmniejszać postępującą degenerację neuronów, w której pośredniczy homocysteina, oraz zmniejszać ryzyko otępienia, chorób naczyniowych, polineuropatii u pacjentów przyjmujących lewodopę.

Substancje hamujące działanie glutaminergiczne

Midantan (Midantanum), amantadyna. ( Grupy farmakologiczne: leki przeciwwirusowe (z wyłączeniem HIV), dopaminomimetyki, leki przeciw parkinsonizmowi). Lek został pierwotnie zaproponowany jako środek przeciwwirusowy skuteczny przeciwko wirusom grypy A2. Później jego skuteczność stwierdzono w parkinsonizmie. Mechanizm terapeutycznego działania midantanu w parkinsonizmie tłumaczy się tym, że stymuluje on uwalnianie dopaminy z neuronalnych magazynów i zwiększa wrażliwość receptorów dopaminergicznych na działanie mediatora (dopaminy); w ten sposób, nawet przy zmniejszeniu tworzenia się dopaminy w jądrach podstawnych, powstają warunki do normalizacji zachodzących w nich procesów neurofizjologicznych. Istnieją również dowody na to, że midantan hamuje generowanie impulsów w neuronach ruchowych ośrodkowego układu nerwowego [Blokuje receptory glutaminianu NMDA (m.in. Zmniejszając dopływ zjonizowanego Ca2+ do neuronów, zmniejsza możliwość ich zniszczenia. W większym stopniu wpływa na sztywność (sztywność i spowolnienie ruchowe).

Midantan jest stosowany w chorobie Parkinsona i parkinsonizmie o różnej etiologii. Lek jest skuteczny głównie w postaciach sztywnych i akinetycznych, ma mniejszy wpływ na zespół hiperkinetyczny (drżenie). Informacje na temat skuteczności midantanu jako korektora zespołu neuroleptycznego są sprzeczne. Według niektórych autorów lek może być stosowany w tym celu, według innych jego stosowanie jest niewłaściwe, ponieważ w średnich dawkach jest nieskuteczne, aw dużych może nasilać objawy psychopatologiczne. Midantan jest szybko działający lek, efekt występuje zwykle w pierwszych dniach kuracji. Lek można przepisać samodzielnie iw połączeniu z innymi lekami przeciw parkinsonizmowi: lekami antycholinergicznymi i L-dopą. Przypisz midantan do środka po jedzeniu. Przyjmować od 0,05 - 0,1 g, najpierw 2 razy, potem 3 - 4 razy dziennie. Dawki dzienne 0,2 - 0,4 g. Czas trwania leczenia wynosi 2 - 4 miesiące. Lek jest zwykle dobrze tolerowany. W niektórych przypadkach mogą wystąpić bóle głowy, bezsenność, zawroty głowy, ogólne osłabienie, niestrawność. Jeśli to konieczne, zmniejsz dawkę. Midantan jest przeciwwskazany w ostrych i przewlekłych chorobach wątroby i nerek, a także w czasie ciąży. Ze względu na możliwe pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego lek należy podawać ostrożnie pacjentom z chorobami psychicznymi, tyreotoksykozą, padaczką.