Цитостатична терапія. Цитостатики: важливі особливості препаратів та їх прийому

Цитостатики – препарати, які уповільнюють процес поділу клітин. Підтримка життєдіяльності організму полягає в здатності його клітин ділитися, у своїй нові клітини займають місце старих, а старі, відповідно, помирають. Швидкість цього процесу визначена біологічно таким чином, щоб в організмі підтримувався строгий баланс клітин, при цьому примітно, що в кожному органі процес метаболічного протікає з різною швидкістю.

Але іноді швидкість поділу клітин стає занадто великою, старі клітини не встигають відмирати. Так відбувається формування новоутворень, інакше кажучи – пухлин. Саме в цей час стає актуальним питання, про те цитостатики - що це таке і як вони можуть допомогти в терапії онкозахворювань. І щоб відповісти на нього, необхідно розглянути всі аспекти цієї групи препаратів.

Цитостатики та онкологія

Найчастіше у медичній практиці застосування цитостатиків відбувається у галузі онкології, щоб уповільнити зростання пухлини. Під час впливає всі клітини організму, тому уповільнення метаболізму відбувається у всіх тканинах. Але тільки в злоякісних новоутворенняхефект цитостатиків виявляється у повному обсязі, уповільнюючи швидкість прогресування онкології.

Цитостатики та аутоімунні процеси

Також цитостатики використовуються при терапії аутоімунних захворювань, коли внаслідок патологічної активності імунної системиАнтитіла знищують не антигени, що проникають в організм, а клітини власних тканин. Цитостатики впливають на кістковий мозок, знижуючи активність імунітету, внаслідок чого захворювання може перейти в стадію ремісії.

Таким чином, цитостатики застосовуються при наступних захворюваннях:

злоякісні онкологічні пухлинина ранніх стадіях;
лімфома;
лейкоз;
системна червона вовчанка;
артрит;
васкуліт;
синдром Шегрена;
склеродермія.

Розглянувши показання до прийому препарату та механізм його впливу на організм, стає зрозумілим, як працюють цитостатики, що це таке, та в яких випадках їх потрібно використовувати.

Види цитостатиків

Цитостатики, список яких наводиться нижче, не вичерпуються цими категоріями, але прийнято виділяти саме ці 6 категорій препаратів.

1. Алкілуючі цитостатики - препарати, що мають здатність ушкоджувати ДНК клітин, які відрізняються високою швидкістю поділу. Незважаючи на високий ступіньефективності, препарати важко переносяться пацієнтами, серед наслідків курсу лікування часто виступають патології печінки та нирок як головних фільтраційних систем організму. До таких засобів відносяться:

хлоретиламіни;
похідні нітросечовини;
алкілсульфати;
етиленіміни.

2. Алкалоїди-цитостатики рослинного походження- препарати аналогічної дії, але з натуральним складом:

таксани;
вінкаалкалоїди;
підофілотоксини.

3. Цитостатики-антиметаболіти – препарати, що інгібують речовини, що беруть участь у процесі формування пухлини, тим самим зупиняючи її зростання:

антагоністи фолієвої кислоти;
антагоністи пурину;
антагоністи піримідину.

4.Цитостатики-антибіотики - протимікробні препаратиз протипухлинною дією:

антрацикліни.

5. Цитостатики-гормони - протипухлинні препарати, що зменшують вироблення певних гормонів.

прогестини;
антиестрогени;
естрогени;
антиандрогени;
інгібітори ароматази.

6. Моноклональні антитіла- штучно створені антитіла, ідентичні справжнім, спрямовані проти певних клітин, даному випадку- Пухлин.

Препарати

Цитостатики, список препаратів яких представлений нижче, виписуються лише за рецептом лікаря та приймаються лише за суворими показаннями:

"Циклофосфамід";
"Тамоксифен";
"Флутамід";
"Сульфасалазін";
"Хлорамбуцил";
"Азатіоприн";
"Темозоломід";
"Гідроксихлорохін";
"Метотрексат".

Перелік препаратів, що підходять під визначення цитостатики, дуже широкий, але ці препарати призначаються лікарями найчастіше. Препарати підбираються пацієнту індивідуально дуже ретельно, при цьому лікар пояснює пацієнту, які побічні діївикликають цитостатики, що це таке і чи можна їх уникнути.

Побічні дії

Процес діагностики повинен підтвердити наявність у людини серйозного захворювання, для терапії якого потрібні цитостатики. Побічні ефекти від цих препаратів виражені дуже яскраво, вони не тільки важко переносяться пацієнтами, а й несуть у собі небезпеку здоров'ю людини. Іншими словами, прийом цитостатиків – це завжди колосальний ризик, але при онкології та аутоімунних захворюваннях ризик від відсутності лікування вищий, ніж ризик від можливих побічних ефектів препарату.

Головним побічним ефектом цитостатиків є його негативна діяна кістковий мозок, отже всю кровотворну систему. При тривалому застосуванні, яка зазвичай потрібна і при терапії онкологічних новоутворень, і при аутоімунних процесах, можливий навіть розвиток лейкемії.

Але навіть у тому випадку, якщо рак крові вдасться уникнути, зміни складу крові неминуче відіб'ються на роботі всіх систем. Якщо підвищується в'язкість крові, страждають нирки, тому що на мембрани гломерул лягає велике навантаження, внаслідок чого вони можуть ушкоджуватись.

Під час прийому цитостатиків варто бути готовим до перманентного поганому самопочуттю. Пацієнти, які пройшли через курс лікування препаратами цієї групи, постійно відзначають почуття слабкості, сонливості, неможливості сконцентруватися на задачі. До поширених скарг входить головний біль, яка є постійно і важко усувається анальгетиками.

Жінки в період лікування зазвичай стикаються з порушеннями менструального циклута неможливістю зачати дитину.

Розлади травної системивиявляються у вигляді нудоти та діареї. Часто це стає причиною природного бажання людини обмежити свій раціон і скоротити кількість їжі, що вживається, що, у свою чергу, призводить до анорексії.

Не небезпечним для здоров'я, але неприємним наслідкомПрийомом цитостатиків є випадання волосся на голові і тілі. Після припинення курсу, як правило, зростання волосся відновлюється.

Виходячи з цього, можна підкреслити, що відповідь на питання про те, цитостатики - що це таке, містить у собі інформацію не тільки про користь даного типупрепаратів, а також про високий ризик для здоров'я та самопочуття під час його застосування.

Правила прийому цитостатиків

Важливо розуміти, що цитостатик безпосередньо впливає на діяльність імунної системи, пригнічуючи її. Тому під час курсу людина стає сприйнятливою до будь-якої інфекції.

Для того щоб не допустити зараження, необхідно дотримуватися всіх заходів безпеки: не з'являтися в місцях великого скупчення народу, носити захисну марлеву пов'язку і користуватися місцевими засобамипротивірусного захисту ( оксолінова мазь), уникати переохолодження. Якщо зараження респіраторною інфекцієювсе ж таки сталося, потрібно негайно звернутися до лікаря.

Як зменшити побічні ефекти?

Сучасна медицина дозволяє максимально скоротити вираженість побічних ефектів, що виникають на фоні прийому цитостатиків. Спеціальні препарати, що блокують блювотний рефлекс у мозку, дають можливість зберігати нормальне самопочуття та працездатність на фоні лікування.

Як правило, таблетка приймається рано вранці, після чого рекомендується збільшити питний режимдо 2 літрів води на добу. Цитостатики переважно виводяться нирками, тому їх частки можуть осідати на тканинах. сечового міхура, надаючи дратівливу дію. Велика кількість рідини, що випивається, і часте випорожнення сечового міхура дає можливість скоротити вираженість побічної дії цитостатиків на сечовий міхур. Особливо важливо ретельно випорожнити сечовий міхур перед сном.

Обстеження під час лікування

Прийом цитостатиків потребує регулярного обстеження організму. Не рідше ніж раз на місяць пацієнт повинен складати аналізи, що показують ефективність роботи нирок, печінки, кровотворної системи:

клінічний аналіз крові;
біохімічний аналіз крові на рівень креатиніну, АЛТ та АСТ;
повний аналіз сечі;
показник СРБ.

Таким чином, знаючи всю актуальну інформацію про те, для чого потрібні цитостатики, що це таке, які види препаратів бувають і як правильно приймати, можна розраховувати на сприятливий прогноз терапії онкологічних та аутоімунних захворювань.

Цитостатичні засоби(від цито... і грец. statikós - здатний зупиняти, зупиняє), різні по хімічної структури лікарські речовини, що блокують поділ клітин. Механізми придушення певних етапів клітинного поділуцими препаратами різні. Так, алкілуючі засоби безпосередньо взаємодіють із ДНК; антиметаболіти пригнічують обмін речовин у клітині, вступаючи у конкуренцію з нормальними метаболітами-попередниками нуклеїнових кислот. Деякі протипухлинні антибіотики блокують синтез нуклеїнових кислот, а алкалоїди рослинного походження – розбіжність хромосом при розподілі клітин. Кінцевий ефект цитостатичних засобів - вибіркове пригнічення клітин, що діляться - багато в чому схожий з біологічною дією іонізуючого випромінювання, хоча механізми їх цитостатичного впливу різні. Багато цитостатичних засобів здатні переважно пригнічувати пухлинне зростанняабо пригнічувати розмноження нормальних клітинпевних тканин.

Здатність цитостатичних засобів пригнічувати розмноження клітин використовується переважно в хіміотерапії злоякісних пухлин (протипухлинні засоби). Оскільки злоякісні пухлини містять набори різних клітин(з неоднаковими швидкостями розмноження, особливостями обміну), часто проводять одночасне лікування декількома цитостатичними засобами, що перешкоджає рецидивам пухлини, які зумовлені розмноженням стійких до певного препарату клітин. Застосування комбінацій цитостатичних препаратів дозволило домогтися збільшення тривалості життя (аж до випадків практичного одужання) хворих на лімфогранулематоз, гострий лімфобластний лейкоз дітей, хоріонепітеліому та деякі інші види пухлин.

Деякі цитостатичні засоби використовують як імунодепресанти - для придушення реакцій імунітету при аутоімунних захворюваннях, викликаних появою антитіл до власних тканин організму, і при пересадці органів (Трансплантація), коли необхідно придушити вироблення антитіл до тканин пересаджуваного органу. Цей ефект цитостатичних засобів обумовлений зупинкою поділу відповідних (так званих імунокомпетентних) лімфатичних клітин. Вплив великих доз цитостатичних засобів призводить до так званої цитостатичної хвороби, яка характеризується пригніченням кровотворення, ураженням шлунково-кишкового тракту, клітини шкіри, печінки. Це обмежує лікувальні дозицитостатичних засобів, зокрема під час лікування пухлин.

Усі протипухлинні препарати за механізмом дії, хімічної будовита джерела одержання можуть бути поділені на алкілуючі сполуки, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, препарати рослинного походження, ферменти та група різних препаратів (табл. 9.5).

Таблиця 9.5. Класифікація протипухлинних препаратів (ВООЗ).

Алкілуючі препарати

В основі біологічної дії всієї групи (табл. 9.6) лежить реакція – зв'язування алкільної (метильної) групи цитостатика з нуклеофільними групами ДНК та білків з наступними розривами полінуклеотидних ланцюгів.

Алкілювання молекул ДНК, утворення зшивок та розривів призводить до порушень їх функцій у процесах, реплікації та транскрипції та, зрештою, – до незбалансованого зростання та загибелі пухлинних клітин. Всі без винятку алкілуючі засоби є загальними отрутами для клітини, з переважно фазонеслецифічним дією.

Особливо вираженою ушкоджувальною дією вони мають по відношенню до клітин, що швидко діляться. Більшість алкілуючих засобів добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, але через сильну місцево-подразнювальну дію багато хто з них вводиться внутрішньовенно.

Незважаючи на загальний механізмдії, більшість препаратів цієї групи відрізняється між собою за спектром впливу на пухлини, а також побічними ефектами, хоча всі вони пригнічують кровотворення, а у віддалені терміни і при тривалому застосуванні багато з них можуть викликати вторинні пухлини.

До алкілуючих сполук відносять також проспідин, який зменшує іонну проникність плазматичних мембран і змінює активність мембранозв'язаних ферментів. Вважається, що вибірковість його дії визначається відмінностями у структурі та функціях плазматичних мембран пухлинних та нормальних клітин.

Препарати групи нітрозосечовини також є алкілюючими агентами, які пов'язують основи та фосфати ДНК, призводячи до розривів та зшивок її молекули в пухлинних та нормальних клітинах. За рахунок високої розчинності в ліпідах похідні нітрозосечовини проникають через гематоенцефалічний бар'єр, що зумовлює їх широке застосуванняу лікуванні первинних та метастатичних злоякісних пухлин головного мозку.

Препарати мають досить широкий спектр дії, а й високу токсичність. Серед похідних ІІІ поколінняотримані нові високоактивні, але менш токсичні сполуки. Серед них найбільший інтерес представляє фотемустин (мюстофоран), що має високу швидкість проникнення в клітину і через гематоенцефалічний бар'єр.

Фотемустин найбільш ефективний при дисемінованій меланомі і, зокрема, при метастазах її в мозок, при первинних пухлинахголовного мозку (гліомах) та їх рецидивах після операції та/або променевої терапії.

Антиметаболіти є структурними аналогами «натуральних» компонентів (метаболітів) нуклеїнових кислот (пуринові та піримідинові аналоги). Вступаючи в конкурентні відносини з нормальними метаболітами, вони порушують синтез ДНК та РНК. Багато метаболітів мають S-фазову специфічність і або інгібують ферменти синтезу нуклеїнових кислот, або порушують структуру ДНК при вбудовуванні аналога.

З піримідинових антиметаболітів найбільш широко використовується аналог тиміну. 5-фторурацил (5ФУ). Інший препарат цієї групи - фторафур сприймається як транспортна форма 5ФУ. На відміну від 5ФУ, фторафур довше знаходиться в організмі, менш токсичний, краще розчинний у ліпідах. тому проникає через гематоенцефалічний бар'єр та використовується при пухлинах головного мозку.

Піримидинові антиметаболіти широко застосовуються при лікуванні пухлин шлунково-кишкового тракту та молочної залози. Серед піримідинових антиферментних аналогів найбільш відомий цитарабін (цитозар) Ферментом-мішенню для нього є ДНК-полімераза і тому чутливість клітин до цитарабіну максимальна в S-фазі (блокує перехід з G1 у фазу S і викликає гостру S-фазну загибель клітин).

При невеликих дозах цитарабін викликає лише тимчасовий блок синтезу ДНК у S-фазних клітинах, що дозволяє використовувати його в таких дозах для «синхронізації» пухлинних клітин та підвищення їхньої чутливості до інших циклозалежних препаратів.

Ймовірно, саме за невеликих ушкоджень ДНК реалізується здатність цитарабіну стимулювати апоптоз у злоякісних клітинах. Серед піримідинових антиметаболітів найбільш перспективним вважається гемцитабін (гемзар), який ефективніше за інших пригнічує синтез ДНК.

До пуринових антиметаболітів відноситься 6-меркаптопурин. Він відрізняється від природних метаболітів тим, що атом кисню у ньому заміщений сіркою. Цей препарат гальмує синтез пуринів de novo в пухлинах, а також включаються в нуклеїнові кислоти і порушує їх функцію, що веде до загибелі пухлинних клітин.

Головний недолікцього антиметаболіту – здатність викликати розвиток лікарської резистентності пухлинних клітин при повторних курсах лікування. З групи пуриної антиметаболітів в клінічну практику введено три нових препарати: флударабін, кладрибін і пентостатин. Флударабін пригнічує синтез ДНК і в першу чергу пошкоджує клітини, що знаходяться між G1 та G-фазою.

Кладрибін є аденозиновим антиметаболітом, що включається в ДНК, призводячи до розривів її ниток. В основному гинуть клітини, що знаходяться в S-фазі, але пошкоджуються і клітини, що не діляться. Пентостатин призводить до накопичення в клітині аденозинових метаболітів, які пригнічують синтез ДНК. Обидва ці препарати показали високу активністьпри неходжкінських лімфомах, лейкозах.

До активним препаратамз антиметаболітним механізмом дії відноситься гідроксимочевина (гідреа) – потужний інгібітор синтезу ДНК. Швидка оборотність дії цього препарату зумовлює його порівняно малу токсичність і робить хорошим синхронізатором клітинних поділів, що дозволяє використовувати гідроксимочевину як радіосенсибілізатор при ряді солідних пухлин.

Для нормального зростання клітини необхідна фолієва кислота, що бере участь у синтезі пуринів та піримідинів і, зрештою, - нуклеїнових кислот. Серед антагоністів фолієвої кислоти найбільше застосовується метотрексат, який пригнічує синтез фолієвої кислоти, що порушує утворення пуринів і тимідину і тим самим перешкоджає синтезу ДНК.

Метотрексат як антагоніст фолієвої кислоти є типовим антиметаболітом. З нових антифолатів можуть бути названі едатрексат, триметрексат та піритрексим.

У класі антиметаболітів з'явився новий інгібіторпуринів та тимідину – ралтитрексид (томудекс) Томудекс на відміну від 5ФУ та метотрексату. швидко виводиться через нирки та шлунково-кишковий тракт і не має кумулятивної дії.

Томудекс з терапевтичної активності близький у цьому відношенні до комбінації 5ФУ з його біохімічним модулятором лейковорином, але має меншу токсичність. Препарат виявився ефективним у хворих із поширеним копоректальним раком. У зв'язку з цим він може бути віднесений до препаратів першої лінії за цієї локалізації.

Алкалоїди рослинного походження

До практики лікування пухлинних захворювань вже давно увійшли препарати рослинного походження. Найбільш відомі вінкаалкалоїди, що містяться в рослині барвінок рожевий. Вінкаалкапоїди (вінбластин, вінкрістин) мають невеликі відмінності в хімічній структурі, подібний механізм дії, але відрізняються спектром протипухлинної дії та особливо побічними ефектами.

Механізм їх дії зводиться до денатурації тубуліна - білка мікротрубочок веретена мітотичного поділу, що призводить до зупинки клітинного циклуу мітозі (мітотичні отрути). До нових вінкаалкалоїдів з дією тубулінового інгібітора відноситься навельбін (винорельбін). Лімітує токсичність препарату є нейтропенія. У той же час він менш нейротоксичний, ніж інші вінкаалкалоїди, що дозволяє вводити його більш тривало та у більш високих дозах.

До препаратів рослинного походження відносять також підофіплін (суміш речовин із коренів підофілу щитовидного), який раніше застосовувався місцево при папіломатозі гортані та сечового міхура. В даний час використовуються напівсинтетичні похідні подофіліну - етопозид (VP-16, вепезид) і теніпозид (вумон, VM-26).

Подофіллотоксини діють на клітинний поділ за допомогою інгібування ядерного ферменту топоізомерази II, відповідального за зміну форми («розкручування» та «скручування») спіралі ДНК у процесі реплікації. Внаслідок цього відбувається блокування клітинного циклу G2 і гальмування вступу пухлинних клітин в мітоз.

У Останніми рокамипри лікуванні багатьох солідних пухлинстали широко використовувати таксоїди (паклітаксел, доцетаксел). Пакпітаксеп (таксою) був виділений у 60-ті роки в США з кори тихоокеанського тиса, а доцетаксел (таксотер) був отриманий у 80-ті роки з голок європейського тиса.

Препарати мають унікальний механізм дії, відмінний від відомих цитотоксичних рослинних алкалоїдів. Мішенню таксоїдів є система тубулінових мікроканальців пухлинної клітини. Однак вони, не руйнуючи мікротубулярний апарат, викликають утворення дефектних мікротрубочок та незворотну зупинку клітинного поділу. Відмінності в клінічної активностіцих двох таксоїдів невеликі. Основна дозолімітуюча токсичність обох – нейтропенія.

Протипухлинні антибіотики

Велику групу протипухлинних препаратів становлять продукти життєдіяльності грибів, у тому числі найбільше практичне застосування знайшли антрацикпінові антибіотики. Серед них широким спектромпротипухлинної дії мають доксорубіцин (адріаміцин, доксолем), епірубіцин (фарморубіцин), рубоміцин (даунорубіцин).

Антибіотики шляхом інтеркаляції (утворення вставок між парами основ) індукують однониткові розриви ДНК, запускають механізм вільнорадикального окиснення з ушкодженням мембран клітин та внутрішньоклітинних структур.

Порушення структури ДНК веде до інгібування реплікації та транскрипції в пухлинних клітинах. Препарати високоефективні при різних солідних пухлинах, але мають виражену кардіотоксичність, що вимагає спеціальної медикаментозної профілактики.

З антибіотиків групи блеоміцинів найбільше широко використовується блеоміцин, який вибірково пригнічує синтез ДНК, викликаючи утворення одиночних її розривів. На відміну від інших протипухлинних антибіотиків блеомецин не має мієло- та імунодепресивної дії, але може індукувати пульмонофіброз.

Антрацендіоновий антибіотик мітоксантрон відноситься до інгібіторів толоізомерази II. Ефективний при лейкозі в комбінації з цитарабіном, а також при ряді солідних пухлин. В останні роки виявлено виражений протибольовий ефект комбінації мітоксантрону та невеликих доз преднізолону при множинних метастазах раку передміхурової залози у кістці.

Інші цитостатики

Механізми протипухлинної дії цитостатиків, не включених до вищеописаних груп, дуже різні.

Похідні платини

Близько до алкілуючих сполук стоять похідні платини (карбоплатин), для яких ДНК є основною мішенню. Встановлено, що вони взаємодіють із ДНК з утворенням між- та внутрішньомолекулярних зшивок ДНК-білок та ДНК-ДНК.

Препарати платини є базисними в різних програмах комбінованої хіміотерапії багатьох солідних пухлин, але є високоеметогенними і нефротоксичними (цисплатин) агентами.

У сучасних препаратах(карбоплатин, оксаліплатин) нефротоксичність різко ослаблена, але присутні мієлодепресія (карбоплатин) та нейротоксичність (оксаліплатин).

Похідні камптотецину

Початок 80-х ознаменувалося використанням у клініку нових протипухлинних сполук. До них відносяться інгібітори толоізомерази І та ІІ. Толоізомерази в нормі відповідають за топологію ДНК та її тривимірну структуру, беруть участь у реплікації ДНК та транскрипції РНК, а також у репарації ДНК та в геномній перебудові в клітинах. Інгібітори толоізомерази I викликають оборотні порушення окремих тяжів у межах транскрипції.

Препарати, що пригнічують активність толоізомерази II, призводять до оборотних порушень подвійних тяжів при транскрипції, реплікації та репараційних процесах. Інгібітори толоізомераз також стабілізують ДНК-толоізомеразний комплекс, роблячи клітину нездатною до синтезу ДНК.

Інгібітори толоізомерази I-іринотекан (КАМПТО) та толотекан (хікамптин) блокують реплікацію ДНК, стабілізуючи комплекс ДНК-толоізомеразу I.

Препарати S-фазоспецифічні

КАМПТО використовується в терапії багатьох солідних раків, але вважається одним із найефективніших цитостатиків у лікуванні поширеного колоректального раку, особливо при комбінації з лейковорином та 5-фторураципом. Побічні ефекти КАМПТО, серед яких найчастіше спостерігається діарея, цілком оборотні.

Толотекан структурно схожий з КАМПТО, але має інший спектр клінічної активності (рак яєчників, резистентних до цисплатину, дрібноклітинний раклегені, лейкемії та саркоми у дітей). Препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр і має терапевтичний ефект при метастазах у мозок різних солідних пухлин.

L-аспарагіназа

Багато пухлин не здатні синтезувати аспарагінову кислоту і залежать від її поставок з кров'ю, витягуючи звідти цей метаболіт. Саме на виявлених відмінностях у біохімії пухлинної та нормальної клітини цілеспрямовано реалізовано застосування L-аспарагінази.

Фермент руйнує в організмі аспарагін і, відповідно, знижує його вміст екстрацелюлярної рідини. Зростання пухлин, не здатних, на відміну нормальних тканин синтезувати аспарагін, за умов подібного амінокислотного «голоду» вибірково придушується. Вказана дія виразно проявляється при лікуванні препаратом гострого лейкозуі неходжкінських лімфом.

При характеристиці груп хіміопрепаратів назви протипухлинних препаратів, як правило, наведено за міжнародною номенклатурою. Разом з тим, різноманітність найменувань на фармацевтичному ринку, щоб уникнути помилок, змушує перерахувати основні синоніми згаданих цитостатиків. повністю відповідних один одному за міжнародним стандартам.

Угляниця К.М., Луд Н.Г., Угляниця Н.К.

Цитостатики – препарати, що широко застосовуються для лікування онкогематологічних захворювань. Їхня дія спрямована на часткове придушення або повне пригнічення поділу всіх клітин, а особливо швидко діляться, тому цитостатики перешкоджають розростанню сполучної тканини. Крім онкологічних хвороб крові, їх використовують для терапії захворювань, що характеризуються високою клітинною активністю шарів епідермісу, важко протікають і прогресуючих патологій. Завдяки потужній терапевтичній дії їх також призначають хворим, стійким до звичайним видамлікування.

Види цитостатичних препаратів, властивості, механізм дії

Що це за препарати? Існує велика групацитостатиків різних за складом, фармакокінетичних, фармакодинамічних параметрів. Кожен з них діє по-своєму та ефективний щодо певних форм злоякісних утворень. Усі препарати, наділені цитостатичними властивостями, за походженням, механізмом на організм умовно ділять кілька видів. Подібна класифікація дозволяє вибрати лікарський засіб, необхідний у кожному конкретному випадку. Призначення робить кваліфікований лікар після проведення обстеження та постановки остаточного діагнозу. Основні види цитостатиків:

Алкілуючі речовини – змінюють структуру ДНК, перешкоджають процесу поділу клітини шляхом приєднання алкільної групи до гуанінової основи матричного ланцюга молекули ДНК. Ефективні у боротьбі зі злоякісними пухлинами, але діють і на здорові клітини, мають канцерогенні властивості, здатні викликати спадкові змінимутації, порушувати ембріональний розвиток. До цієї групи входять: азотисті аналоги іприту, азотовмісні гетероциклічні сполуки, нітрозильовані похідні сечовини, алкілсульфонати.
Антиметаболіти – завдяки структурної подібностізаміщають природні метаболіти (продукти обміну речовин) у певних, критично необхідних для перебігу патологічного процесу, біохімічні реакції, блокуючи їх. Характеризуються вибірковістю дії – є циклоспецифічними препаратами, що діють на різних етапахбіосинтезу нуклеїнових кислот. До таких відносяться: антагоністи піримідинів, пуринів, фолієвої кислоти.
Антибіотики – пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів. Виявляють кардіотоксичні властивості, пригнічують функцію кісткового мозкуі лімфоїдної тканини. Утворюють стійкі комплекси з ДНК ядра клітини, що відповідає за точне копіювання клітини, що ділиться, перешкоджаючи розплетенню ланцюгів, що порушує ДНК-залежний синтез. Створюють кисневі радикали, які мають токсичною дією, що ушкоджують клітини. Викликають розрив ланцюга ДНК у період реплікації. Антибіотики здатні впливати певні типи пухлин. Група включає наступні препаратимікробіологічного походження: антрацикліни, актиноміцини, флеоміцини, брунеоміцин.
Алкалоїди природного походження, переважно рослинного типу – зв'язуючись із тубуліном, змінюють природні властивостіцього основного білка мікротрубочок, що виконують роль рейок для транспортування частинок. В результаті знижується рухливість нейтрофілів та спадає запальний процес. Напівсинтетичні препарати, що синтезуються з природного алкалоїду, пригнічують топоізомерази, що полегшують розплетення ланцюгів ДНК, що призводить до блокування процесів реплікації та транскрипції, зупинки росту злоякісних пухлин. Крім протипухлинного ефекту, надають різні побічні дії, зокрема. неврологічні порушення. Класифікують їх виходячи з джерел отримання, це: виділені з багаторічної трави Барвінок вінкаалкалоїди, подофіллотоксини – з коріння ноголіста, колхіцинові алкалоїди, таксани – з тису, камптотецини – з листя китайського деревакомптотека.
Гормональні та антигормональні препарати різної структури – нормалізують природний баланс гормонів в організмі, блокують андрогенові та естрогенові рецептори, що безпосередньо взаємодіють з ядерною ДНК, нейтралізуючи їх стимулюючий вплив та затримуючи поділ перероджених клітин. При розвитку гормонозалежного раку зменшують викид статевих гормонів – андрогенів та естрогенів, за рахунок забезпечення їх стабільної концентрації та зниження кількості вироблюваних ендокринними залозамигонадотропних гормонів До препаратів такої дії належать: гормональні засоби, синтетичні аналогигормонів, антагоністи статевих гормонів, антиандрогени, антиестрогени нестероїдні та стероїдної структури, аналоги гонадотропіну, летрозол (інгібітор ароматази – ферменту, що синтезує естроген).
Інші цитостатичні засоби, відмінні від перерахованих препаратів за структурою та механізмом дії. Наприклад, фермент L-аспарагіназа – розщеплює аспарагін, блокує білковий синтез, викликаючи загибель пухлинних клітин.

Всі цитостатики мають високу біологічною активністю. Поряд з пригніченням мітотичного поділу клітин виконують імунодепресивну функцію.

Показання до призначення

Основне призначення цитостатиків – хіміотерапія злоякісних пухлин та уповільнення розмноження нормальних клітин кісткового мозку. Саме клітини, що швидко діляться, найбільш чутливі до цитостатичного впливу. Клітини слизових оболонок, шкірних покривів, волосся, епітеліальних тканин ШКТ, що діляться з нормальною швидкістю, реагують меншою мірою. Зазвичай призначають комплекс препаратів, т.к. новоутворення містять різні клітини, стійкі до деяких видів медикаментів. Спільна дія кількох цитостатиків здатна перешкодити рецидивам пухлини, не дозволить хвороби активно прогресувати. Вони ефективні щодо злоякісних утворень різних видів, складності та частин тіла. Показанням є:

ранні стадії раку;
неопластичне захворювання кровотворної системи – лейкемія;
лімфоми різного ступенязлоякісності, хоріонепітеліома матки, саркоми;
множинна мієлома, амілоїдоз, плазмоцитома, хвороба Франкліна;
аутоімунні захворювання, вражаючі суглоби- ревматоїдний артрит, ревматизм, системна склеродермія, реактивний та псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит;
ураження суглобів при червоному вовчаку;
системні васкуліти;
тяжкі алергічні захворювання, відторгнення після трансплантації;
рак органів травлення, молочної залози, пухлини яєчників, простати.

Правила прийому цитостатиків

Висока токсичність, низька вибірковість, невелика широта терапевтичної дії цитостатиків вимагають від лікаря спеціальних знань у галузі цитостатичної хіміотерапії, вміння передбачити баланс терапевтичного ефекту та очікуваних побічних реакцій.

Тільки висококваліфікований спеціаліст може призначити потрібний виглядпрепарату, точне дозування та тривалість курсу прийому. Дози та тривалість курсу індивідуалізують виходячи з різновиду патології, стадії хвороби, ефективності терапії та переносимості. Самолікування чи неправильне призначення вкрай небезпечне.

Випускають цитостатики у кількох формах:

таблетки, капсули – можуть прийматися до, після та разом із прийомом їжі. Не розжовуючи, слід запивати кип'яченою водоюу кількості не менше половини склянки;
порошок – призначений для розчинення в кип'яченої водита раннього ранкового прийому;
розчин для внутрішньовенних, внутрішньом'язових ін'єкцій, інтралюмбального введення – всередину спинномозкового каналу

Великі разові та сумарні дози підвищують цитостатичний ефект, але загрожують пошкодженням тканин нирок, печінки, ШКТ, незворотним пригніченням кровотворення. При призначенні лікар дотримується принципу мінімально ефективних доз. Комбіновані схеми терапії потребують редукування. Відповідно до різних схем, застосовується наступне дозування, розраховане на одиницю площі поверхні тіла:

Низькі дози – 100 мг/м2 та менше.
Середні – до 1000 мг/м2.
Високі – понад 1000 мг/м2.

Зазвичай призначається тижнева доза препаратів для перорального введення. Приймають за схемою: сумарну тижневу дозу поділяється на 3 прийоми кожні 12 годин, потім тижневу перерву або щоденний прийомневеликих доз. Тривалість терапії – 2-4 тижні, у разі потреби через 6-9 тижнів – повторний прийом. При наступних курсах важливо враховувати переносимість призначених препаратів, ступінь прояву небажаних ефектів – при виявленні побічних реакцій необхідно провести коригування дози. У важких випадкахпризначають цитостатики для парентерального введення- 1-3 р. / Тиждень, з інтервалом в 7 днів, курсом 10-20 ін'єкцій. Для придушення хворобливих симптомівваскулітів, інших аутоімунних патологій можна використовувати високі дози препарату у вигляді крапельниці внутрішньовенного вливання.

Протипоказання до застосування

лікарської гіперчутливості, схильності до алергічних проявів;
імунодефіциту, несприйнятливості організму до цитостатичної дії, крайнього виснаження;
порушення кровотворної функції кісткового мозку, анемії, нестачі у крові лейкоцитів, тромбоцитів;
інфекції, захворювання вірусної природи– вітрянка, що оперізує лишай;
дисфункції печінки, нирок, серця, судинної системи, нирковокам'яної хвороби;
рак сечового міхура, хвороби обміну речовині – подагра, цукровий діабет, геморагічні зміни;
виразки шлунково-кишкового тракту, порожнини рота;
вагітності або її планування, грудного вигодовування.

Побічні дії

Лікування цитостатиками зазвичай багатокурсове та багатоциклове, зачіпає практично всі органи та системи. Першою під удар потрапляє печінка, при стрімкому ураженні токсинами аж до появи цирозу печінки. Виразність та частота виникнення небажаних реакцій залежить від різновиду цитостатичного засобу, грамотно підібраного дозування, методики та тривалості лікування. Накопичений клінічний досвід онкологів та ревматологів показує, що помірні дози переносяться добре хворими, не обтяженими тяжким. загальним станом. Багато зареєстрованих несприятливих побічні реакціївідносяться до категорії рідкісних явищ. Більшість цитостатиків характерні такі побічні дії:

зниження, порівняно з нормою, вмісту крові клітин певного виду, запалення слизової оболонки рота, виразки шлунково-кишкового тракту, кровотечі;
підвищення активності патогенної та умовно патогенної мікрофлори, зниження опірності організму, загострення хронічних захворювань, неоплазія;
блювання, відсутність апетиту, рідкий стілець, сильне виснаження;
біль у спині, ділянці шлунка, судоми, остеопороз;
швидка стомлюваність, слабкість, мігрені, зниження життєвого тонусу, порушення сну;
значна втрата волосяного покриву голови та тіла, розлад менструального циклу, зниження статевої функції у чоловіків, ймовірність завагітніти у жінок;
запалення сечового міхура, підшлункової залози, поява у сечі еритроцитів, білка, нефропатія, застій жовчі;
серцева недостатність, судинна дистонія;
алергічні, шкірні висипання, гарячковий стан, мерзлякуватість, запалення легенів, пошкодження нирок.

Часто призначені цитостатики

Усі препарати, що володіють цитостатичним дією, є сильнодіючими, відпускаються лише за рецептом лікаря Найчастіше призначають:

Азатіоприн - має потужну імунодепресивну, невелику протипухлинну дію, включається в метаболічні реакції. Ефективний при системних хворобах, пересадці тканин та органів, ревматоїдному артриті, псоріазі Представлений у вигляді пігулок, ціна: 50 шт. - 270 руб.
Метотрексат – представник нового покоління цитостатиків, що входить до групи антиметаболітів, антагоніст фолієвої кислоти. При вираженому імунодепресивному ефекті має щадний вплив на нормальні структури, помітної гематологічної токсичності не має. Найбільш активний, навіть у низьких дозах, щодо клітин, що швидко діляться. Випускається у формі: пігулок, 50 шт. - 530 руб., Концентрату для приготування розчину для інфузій, 500 мг - 770 руб., Наповненого шприца з голкою, 10 мг - 740 руб.
Проспідин – цитостатик алкілуючого типу впливу, має також протизапальні властивості. Малотоксичний для нормальних клітин, характеризується широким терапевтичною дієюпоказаний для посилення протипухлинної променевої терапії Ефективний у лікуванні раку глотки, гортані будь-якої стадії та форми, пухлини сітківки ока, раку та меланоми шкіри. Виробляють як ліофілізованого порошку, поміщеного в ампули. Ціна за 10 шт. 0,1 г - від 5000 руб.
Циклофосфан – сучасний протипухлинний препарат, що входить до групи алкілуючих, діюча речовинаЦиклофосфамід. Має виражену протипухлинну та імунодепресивну активність, пригнічує B-субпопуляції лімфоцитів. Впливає систему кровотворення. Широко застосовується під час хіміотерапії різних видівпухлин та лікування аутоімунних захворювань. Випускається у формі порошку, призначеного для краплинного внутрішньовенного вливання. Можна замовити в інтернет аптеці виробництва Німеччини, де він продається під назвою Ендоксан за ціною 195 руб. за 200 мг флакон.
Хлорбутин – похідне азотистого іприту, є алкілувальним агентом. Добре переноситься, ефективний у боротьбі зі злоякісними захворюваннямилімфоїдної тканини, рак яєчників, молочної залози. Використовується для лікування ревматоїдного артриту. Викликає ризик розвитку незворотної мієлосупресії. Випускається у вигляді таблеток, ціна банку, 100 шт. - Від 4000 руб.
- Не вживати спиртовмісних напоїв.
- Щомісяця здавати кров та сечу на лабораторне обстеження. Робити ниркові, печінкові проби. Слідкувати за рівнем кислотності сечі.
- У період лікування та протягом півроку після використання контрацептиви, що надійно оберігають від вагітності.
- Не проходити вакцинацію, не приймати метотрексат одночасно з іншими препаратами без попереднього узгодження з лікарем. Повідомляти лікаря про прийом цитостатика перед будь-яким запланованим хірургічним втручанням, у т.ч. під час відвідування стоматологічного кабінету.
- У період лікування захиститися від контакту з інфікованими людьми. Чи не користуватися солярієм. Скоротити час перебування на сонці, користуватися захисними мазями. Не допускати випадкових порізів та травм.
- Щоб убезпечити сечовий міхур, випивати за добу не менше 2 літрів чистої води, невеликі порції. Часто і повністю спорожняти сечовий міхур.
- Підвищувати рівень гемоглобіну в крові – забезпечити нормальне харчування, більше залізо та вітамін, що містять продукти. Приймати додатково вітаміни групи В у дозі, що рекомендується лікарем, зазвичай призначають фолієву кислоту в дозуванні 1 мг/добу. Приймати її окремо (з різницею не менше 4 годин) від сульфасалазину.
- Щоб уникнути утворення осаду, не змішувати різні цитостатики в одному шприці, доксорубіцин з гепарином. З обережністю приймати їх одночасно з аміноглікозидами, противиразковими, протисудомними, антибактеріальними, сечогінними препаратами, що діють у клубочкових капілярах.
Перш ніж приступити до медикаментозному лікуваннюцитостатиками, рекомендується вивчити їх властивості, механізм дії, зважити ризик можливих побічних явищ. Важливо пам'ятати, що лише кваліфікований фахівець може підібрати найдієвіший та найбезпечніший препарат.

Цитостатичні засоби (від Цито... і грец. statikós - здатний зупиняти, що зупиняє)

різні за хімічною структурою лікарські речовини, що блокують поділ клітин. Механізми придушення певних етапів клітинного поділу цими препаратами є різними. Так, алкілуючі засоби (наприклад, ембіхін, циклофосфан) безпосередньо взаємодіють із ДНК; антиметаболіти пригнічують обмін речовин у клітині, вступаючи в конкуренцію з нормальними метаболітами-попередниками нуклеїнових кислот (антагоністи фолієвої кислоти – метотрексат; пуринів – 6-меркаптопурин, тіогуанін; піримідинів – 5-фторурацил, цитозин. Деякі протипухлинні антибіотики (наприклад, хрізомалін, рубоміцин) блокують синтез нуклеїнових кислот, а алкалоїди рослинного походження (наприклад, вінкрістин) - розбіжність хромосом при розподілі клітин. Кінцевий ефект Ц. - вибіркове придушення клітин, що діляться - багато в чому схожий з біологічною дією іонізуючого випромінювання. , хоча механізми їхнього цитостатичного впливу різні. Багато Ц. с. здатні переважно пригнічувати пухлинне зростання або пригнічувати розмноження нормальних клітин певних тканин. Наприклад, мієлосан здатний пригнічувати родоначальні кровотворні клітини кісткового мозку, але майже не впливає на лімфатичні клітини та клітини. кишкового епітеліюа циклофосфан пригнічує лімфатичні клітини. Тому саме циклофосфан використовують як засіб придушення імунних реакцій, а мієлосан ефективний у лікуванні деяких пухлин, що виникли з кістково-мозкових кровотворних клітин (наприклад, хронічного мислолейкозу).

Здатність Ц. с. пригнічувати розмноження клітин використовується переважно в хіміотерапії злоякісних пухлин (див. Протипухлинні засоби). Оскільки злоякісні пухлини містять набори різних клітин (з неоднаковими швидкостями розмноження, особливостями обміну), часто проводять одночасне лікування кількома Ц. с., що перешкоджає рецидивам пухлини, які зумовлені розмноженням стійких до певного препарату клітин. Застосування комбінацій Ц, с. дозволило домогтися збільшення тривалості життя (аж до випадків практичного одужання) хворих на лімфогранулематоз, гострим лімфобластним лейкозом дітей, хоріонепітеліомою та деякими ін. видами пухлин.

Деякі Ц. с. використовують як імунодепресантів - для придушення реакцій імунітету при аутоімунних захворюваннях. , викликаних появою антитіл до власних тканин організму, та при пересадці органів (див. Трансплантація) , коли необхідно придушити вироблення антитіл до тканин органу, що пересаджується. Цей ефект Ц. с. обумовлений зупинкою поділу відповідних (т.з. імунокомпетентних) лімфатичних клітин. Дія великих доз Ц. с. призводить до т.з. цитостатичну хворобу, яка характеризується пригніченням кровотворення, ураженням шлунково-кишкового тракту, клітин шкіри, печінки. Це обмежує лікувальні дози Ц. с., зокрема під час лікування пухлин.

Літ.:Петров Р. Ст, Манько Ст М., Імунодепресори. (Довідник), М., 1971; Сігідін Я. А., Механізми лікувальної діїантиревматичних засобів, М., 1972; Нове у гематології, під ред. А. І. Воробйова та Ю. І. Лоріє, М., 1974: Машковський М. Д., Лікарські засоби, 7 видавництво, т. 2, М., 1972.

А. І. Воробйов. Е. Г. Брагіна.

Велика Радянська Енциклопедія. - М: Радянська енциклопедія. 1969-1978 .

Дивитись що таке "Цитостатичні засоби" в інших словниках:

- (син. цитостатики) лікарські засоби, що пригнічують поділ клітин; використовуються гол. обр. для лікування злоякісних пухлин. Великий медичний словник - Анатомо-терапевтично-хімічна класифікація (АТХ) Загальні статті