Системна склеродермія або прогресуючий системний склероз відноситься до групи аутоімунних системних запальних захворювань сполучної тканини. Вона характеризується стадійним перебігом та великим поліморфізмом клінічних проявів, пов'язаних із характерним ураженням шкіри, деяких внутрішніх органів та опорно-рухового апарату.

В основі цих уражень лежать поширене каскадне порушення мікроциркуляції, запалення та генералізований фіброз. Тривалість життя при системній склеродермії залежить від характеру перебігу, стадії та переважного ураження органів та систем організму.

Вікова захворюваність та виживання хворих

Відповідно до середніх статистичних даних первинна захворюваність на 1 рік на 1 000 000 населення становить від 2,7 до 12 випадків, а загальна поширеність цієї патології - від 30 до 450 випадків на 1 рік на 1 000 000 населення. Розвиток хвороби можливий у різних вікових групах, у тому числі серед молодих (ювенільна склеродермія).

Однак її початок найчастіше відзначено у віці від 30 до 50 років, хоча при детальному вивченні початкові ознаки нерідко виявляються й у ранніх віках. Жінок хвороба вражає (за різними даними) у 3-7 разів частіше, ніж чоловіки. Найменша статева відмінність відзначається у статистиці захворюваності серед дітей та серед дорослих, вік яких перевищує 45 років.

Ретроспективні дані досліджень виживання хворих (скільки живуть), залежно від варіантів перебігу хвороби та за її природного розвитку, показують такі відмінності:

• при гострому, швидко прогресуючому перебігу з переважанням фіброзу тканин та початкових симптомів у вигляді ураження шкіри тривалість життя не перевищує 5 років, при цьому виживання становить лише 4%;
• при підгострому, помірно прогресуючому перебігу переважає ураження імунної системи з початковими симптомами у вигляді суглобового синдрому; тривалість життя може становити до 15 років, при цьому виживання в перші 5 років – 75%, 10 років – близько 61%, 15 років – у середньому 50%;
• при хронічному, повільно прогресуючому перебігу переважає судинна патологія з початковими ознаками як синдрому Рейно; виживання в перші 5 років хвороби – у середньому 93%, 10 років – близько 87%, та 15 років – 85%.

Етіологія та патогенез захворювання

Причини розвитку системної склеродермії вивчені недостатньо. В даний час вважається, що вона є багатофакторним захворюванням, обумовленим:

1. Генетичну схильність, окремі механізми якої вже розшифровані. Виявлено асоціацію захворювання з деякими антигенами тканинної сумісності, зв'язок клінічних проявів зі специфічними аутоантитілами і т. д. Раніше генетична схильність аргументувалася наявністю випадків системної склеродермії або іншої, близької до неї, патології або імунних розладів у членів сім'ї або родичів.

2. Впливом вірусів, серед яких розглядається основний вплив цитомегаловірусу та ретровірусів. Приділяється також увага вивченню ролі активованої латентної (прихованої) вірусної інфекції, феномену молекулярної мімікрії та ін. Останній проявляється у продукції імунною системою гуморальних антитіл, що знищують антигени з утворенням імунних комплексів, а також у відтворенні клітиннотоксичних Т-лімфоцитів. Вони руйнують клітини організму, у яких перебувають віруси.

3.Впливом екзогенних та ендогенних факторів ризику. Особливого значення надається:

• переохолодження та частого та тривалого перебування під сонячними променями;
• вібрації;
• промислового кремнієвого пилу;
• хімічним агентам промислового та побутового походження – пари переробки нафтопродуктів, хлорвініл, пестициди, органічні розчинники;
• деяким харчовим продуктам, що містять рапсову олію, та харчовим добавкам з L-триптофаном;
• імплантам та окремим медичним препаратам, наприклад, блеоміцин (протипухлинний антибіотик), вакцини;
• нейроендокринних порушень, частих стресових станів, схильності до судинних спастичних реакцій.

Схематичний виклад складного механізму розвитку захворювання

Характерною рисою системної склеродермії є надмірне вироблення фібробластами колагенового білка. У нормі це сприяє відновленню пошкодженої сполучної тканини та призводить до її заміщення рубцем (склерозування, фіброзування).

При аутоімунних сполучнотканинних захворюваннях фізіологічні у звичайних умовах зміни надмірно посилюються, набуваючи патологічних форм. Внаслідок цього порушення нормальна сполучна тканина заміщується рубцевою тканиною, відбуваються ущільнення шкірних покривів та зміни у суглобах та органах. Загальна схема розвитку цього процесу така.

Віруси та фактори ризику на тлі генетичної схильності впливають на:

1. Сполучнотканинні структури, що призводить до дефекту клітинних мембран та підвищеної функції фібробластів. Результатом цього є надлишкова продукція колагену, фіброкінетину (великий глікопротеїн міжклітинного матриксу), протеогліканів і глікозаміногліканів, що являють собою складні білки, до яких відносяться імуноглобуліни (антитіла), велика частина білкових гормонів, інтерферон та ін.
2. Мікроциркуляторне русло, внаслідок чого ушкоджується ендотелій (епітелій внутрішньої стінки судин). Це, у свою чергу, призводить до розростання міофібробластів (клітини, подібні одночасно з фібробластами та гладком'язовими клітинами), осідання тромбоцитів у дрібних судинах та їх адгезії (прилипання) на судинних стінках, до відкладення ниток фібрину на внутрішній оболонці дрібних з проникності останніх.
3. Імунну систему організму, що призводить до дисбалансу T- та B-лімфоцитів, що беруть участь у формуванні імунної відповіді, внаслідок чого порушується функція перших та активізуються другі.

Всі ці фактори, у свою чергу, спричиняють подальший розвиток наступних порушень:

• Надлишкового утворення колагенових волокон з подальшим прогресуючим генералізованим фіброзом у дермі, опорно-руховому апараті та внутрішніх органах. Фіброз є розростання сполучної тканини.
• Надмірної продукції колагенових білків у стінках дрібних судин, потовщення в них базальних мембран та судинного фіброзу, підвищеної згортання крові та тромбозів у дрібних судинах, звуження їх просвіту. Все це веде до ураження дрібних судин з розвитком судинних спазмів на кшталт синдрому Рейно та порушення структури та функції внутрішніх органів.
• Збільшення утворення цитокінів (специфічні пептидні інформаційні молекули), імунних комплексів та аутоантитіл, що також призводять до запалення внутрішньої оболонки дрібних судин (васкуліти) і, відповідно, також до ураження внутрішніх органів.

Таким чином, основними ланками патогенетичного ланцюга є:

• порушення механізмів клітинного та гуморального видів імунітету;
• ураження дрібних судин з деструкцією та розладом функції ендотелію судинної стінки, з потовщенням її внутрішньої оболонки та мікротромбозами, зі звуженням просвіту русла мікроциркуляції крові та порушенням самої мікроциркуляції;
• порушення процесів утворення колагенових білків з підвищеним формуванням гладком'язових волокон та колагену, що проявляється фіброзною перебудовою сполучної тканини органів та систем з порушенням їх функції.

Класифікація системної склеродермії та коротка характеристика окремих форм

При формулюванні діагнозу ознаки системної склеродермії конкретизуються відповідно до таких характеристик, як клінічна форма захворювання, варіант його перебігу та стадія розвитку патології.

Розрізняють такі клінічні форми

Дифузну

Розвивається раптово і вже через 3-6 місяців маніфестує множинністю синдромів. Протягом 1 року відбувається широке, генералізоване ураження шкірних покривів верхніх та нижніх кінцівок, обличчя, тулуба. Поруч із цим чи трохи пізніше розвивається синдром Рейно. Рано виникає ураження тканин легень, нирок, шлунково-кишкового тракту, м'язів серця. При відеокапіляроскопії нігтьового ложа визначається виражене запустіння (редукція) дрібних судин з утворенням безсудинних ділянок (аваскулярні зони) нігтьового ложа. В аналізах крові виявляються антитіла до ферменту (топоізомеразу 1), що впливає на безперервність молекули клітинної ДНК.

Лімітовану

Характеризується менш поширеними індуративними шкірними змінами, пізнім і повільнішим розвитком патології, тривалим періодом наявності тільки синдрому Рейно, пізнім розвитком гіпертензії в легеневій артерії, обмеженням ураження шкірних покривів зонами обличчя, кистей рук та стопами, пізнім розвитком кальцинозу шкіри, телеан. . Під час проведення капіляроскопії визначаються розширені дрібні судини без наявності виражених аваскулярних зон. В аналізах венозної крові виявляються специфічні антицентромірні (антинуклеарні) аутоантителі проти різних компонентів ядра клітин.

Перехресну

Характерним для даної форми є поєднання симптомів системної склеродермії з симптомами одного або кількох інших системних патологій сполучної тканини - з ревматоїдним артритом, із системним червоним вовчаком, з дерматоміозитом або поліміозитом та ін.

Склеродермію без склеродерми

Або вісцеральна форма, що протікає без ущільнення шкірних покривів, але з синдромом Рейно та ознаками ураження внутрішніх органів – з фіброзом легень, розвитком гострої склеродермічної нирки, ураженням серця, травного тракту. У крові визначаються аутоімунні антитіла до Scl-70 (ядерної топоізомерази).

Ювенільну системну склеродермію

Початок розвитку до 16-річного віку на кшталт лінійної (частіше асиметричної) або осередкової склеродермії. При лінійній – ділянки шкіри з рубцевими змінами (зазвичай на волосистій частині голови, спинці носа, на лобі та обличчі, рідше на нижніх кінцівках та грудній клітці) мають лінійний характер. При цій формі відзначаються схильність до формування контрактур (обмеження рухів у галузі суглобів) та можливість наявності аномалій розвитку кінцівок. Патологічні зміни внутрішніх органів досить незначні і виявляються переважно при інструментальних дослідженнях.

Індуковану

Розвиток якої явно пов'язаний у часі з впливом чинників довкілля (хімічних, холодових та інших.). Ущільнення шкіри поширене, частіше дифузного характеру, іноді у поєднанні із судинними ураженнями.

Пресклеродермію

Клінічно проявляється ізольованим синдромом Рейно, що поєднується з характерними для захворювання капіляроскопічною картиною та/або імунологічними змінами.

Варіанти системної склеродермії, залежно від характеру перебігу та темпів прогресування

1. Гострий, швидко прогресуючий варіант – протягом перших 2-х років від початку хвороби розвивається генералізований дифузний фіброз шкірних покривів та внутрішніх органів, переважно легень, серця та нирок. Раніше у більшості випадків захворювання швидко закінчувалося смертельним наслідком. При застосуванні сучасної адекватної терапії прогноз дещо покращав.
2. Підгострий, помірно прогресуючий. За клінічними симптомами та даними лабораторних досліджень він характеризується переважанням ознак імунного запального процесу – щільного шкірного набряку, міозиту, артритів. Непоодинокими випадками є перехресні синдроми.
3. Хронічний, повільно прогресуючий. Цей варіант системної склеродермії відрізняється: переважанням судинних уражень – тривале (протягом багатьох років) на перших етапах захворювання існування синдрому Рейно, що супроводжується повільним розвитком помірно виражених змін шкіри; поступовим наростанням розладів, пов'язаних з ішемією (порушенням харчування) тканин; поступовим розвитком легеневої гіпертензії та ураження травного тракту.

Стадії захворювання

1. Початкова – наявність від 1 до 3-х локалізацій хвороби.
2. Стадія генералізації, що відбиває системність поразок з полісиндромним характером проявів процесу.
3. Термінальна, або пізня, яка характеризується недостатністю функції одного або більше органів – дихальна, серцева чи ниркова недостатність.

Використання трьох наведених параметрів при формулюванні діагнозу захворювання дозволяють зорієнтуватися щодо складання програми лікування пацієнта.

Основні симптоми

Виходячи з механізму розвитку системної склеродермії та поширеності уражень, цілком зрозуміло велика кількість та різноманітність симптомів цієї хвороби. Однак, враховуючи стадійність розвитку процесу, існують певні можливості діагностики патології на ранніх етапах її розвитку, прогнозування та впливу на тривалість життя хворих.

Діагностика проводиться з урахуванням основних характерних початкових та віддалених ознак:

1. Поразка шкірних покривів як щільного набряку.
2. Судинні порушення та синдром Рейно.
3. Поразка опорно-рухового апарату.
4. Зміни внутрішніх органів.

Скарги хворих на ранніх стадіях

Хворі відзначають загальну слабкість, швидку стомлюваність, нездужання, нерідко підвищену температуру, що не перевищує 38°, зниження апетиту, маси тіла та ін. Ці прояви зустрічаються переважно при дифузних формах системної склеродермії, не є специфічними і не дозволяють запідозрити початок. характерні симптоми.

Шкірні покриви та слизові оболонки

Поразка шкіри одна із головних діагностичних симптомів захворювання розвивається в більшості хворих системної склеродермією. Процес характерних змін шкіри, що локалізуються переважно в області обличчя та кистей рук, у своєму розвитку проходить стадії:

• щільного набряку;
• індуративну;
• атрофічну.

Вони призводять до збіднення міміки (гіпомімія). Обличчя хворої людини набуває характерного «маскоподібного» вигляду – шкіра обличчя потовщена, ущільнена і натягнута, кінчик носа загострюється, навколо рота з'являються вертикальні складки та зморшки, зібрані за типом кисета (симптом «кісета»), зменшується діаметр входу в порожнину рота. Системна склеродермія може поєднуватися із синдромом Шегрена.

Зміни кистей рук виражаються в склеродактилії, яка характеризується також щільним набряком, фіброзом і індурацією шкіри, що призводять до відчуття скутості, особливо вранці, наростання обмеження обсягу рухів, зміни зовнішнього вигляду пальців, що набувають форми «сосисок».

Ці симптоми дозволяють безпомилково встановити діагноз навіть за першого побіжному візуальному огляді пацієнта.

При дифузній формі захворювання набряк, індурація та атрофія шкірних покривів виходять за межі обличчя та кистей. Вони поширюються на шкірні покриви тулуба, нижніх та верхніх кінцівок. Поряд із цими ознаками нерідко спостерігаються ділянки шкіри з обмеженою або дифузно поширеною зниженою пігментацією або повністю депігментовані, а також з осередковою або дифузною гіперпігментацією.

Під шкірою, як пізніший прояв, формуються кальцинати (скупчення солей кальцію), які можуть призводити до сирого некрозу, руйнування тканин та утворення виразок з виділенням маси сирного (у вигляді крихт) характеру.

Для встановлення раннього діагнозу має значення 4-бальна методика «шкірного рахунку», що дозволяє оцінити такі ранні прояви, як початкові ступені ущільнення шкіри за рахунок її набряку. Метод базується на пальпації шкіри в 17 відділах - в області обличчя, грудної клітки, живота та симетричних ділянках верхніх та нижніх кінцівок. Результати огляду оцінюються у балах:

• відсутність будь-яких змін – 0 балів;
• густина шкірних покривів незначна, якщо шкіру відносно легко, але важче, ніж зазвичай, можна зібрати в складку - 1 бал;
• щільність помірна, якщо шкіра важко збирається в складку - 2 бали;
• щільність виражена, «дошкоподібна» – 3 бали.

При дослідженні шкірного біоптату визначається інтенсивне фіброзування.

Чи може системна склеродермія викликати постійну нежить?

Слизові оболонки уражаються досить часто одночасно із шкірою. Це проявляється субатрофічним або атрофічним ринітом, що супроводжуються корекції, що важко піддаються, постійною сухістю і закладеністю носа, фарингітом, стоматитом, збільшенням товщини, атрофією і укороченням вуздечки язика, що є характерною ознакою залучення в процес слизових оболонок.

Судинна патологія

Часто поєднується зі шкірними порушеннями. Вона є раннім та частим проявом системної склеродермії, що відбиває генералізований (поширений) характер хвороби. Найбільш характерною ознакою судинної патології є синдром Рейно. Він є симетричними судинними спастичними кризами кінцевих артерій і артеріол, в результаті яких порушується надходження крові в тканини (ішемія).

Атаки супроводжуються послідовною дво- або трифазною зміною кольору (блідість - ціанотичність - почервоніння) шкірних покривів пальців кистей, рідше пальців стоп, з одночасним виникненням у них болю, парестезії, оніміння. Хоча і основна локалізація - це пальці рук, але ці симптоми мають тенденцію до поширення безпосередньо на всю кисть, стопи, а іноді і на кінчики носа, язика та підборіддя, викликаючи дизартрію (розлад мовної артикуляції).

У зв'язку з тим, що спазми відбуваються в судинах із вже зміненими стінками, напади мають продовжений характер. Атаки синдрому Рейно можуть виникати спонтанно, але частіше вони розвиваються під впливом холодового або психогенного фактора.

Їхня виразність оцінюється в ступенях або балах:

• I ступінь - наявність тільки змін забарвлення шкіри без суб'єктивних відчуттів та трофічних змін.
• II ступінь - відчуття болю, поколювання чи оніміння у пальцях під час нападу синдрому. Можлива наявність поодиноких рубчиків на шкірі пальців.
• III ступінь - виражені болі при атаці або/і незагоєні поодинокі виразки.
• IV ступінь - множинні виразки чи ділянки гангрени.

Судинні спазми та зміни їх стінок призводять до порушення живлення тканин і трофічних розладів - розвитку, сухості та порушення рельєфу шкіри, деформації нігтів, хворобливим, тривало незагойним і рецидивуючим виразкам і нагноєнням.

Трофічні виразки розташовуються, переважно, на кінцевих фалангах пальців рук («дигітальні виразки»), а також у місцях найбільшого механічного впливу - в області ліктьових і колінних суглобів, кісток п'яти і кісточок. На дистальних фалангах пальців рук нерідко виявляються точкові рубчики (симптом «щурового укусу»), що сформувалися внаслідок атрофічних процесів.

Кінчики пальців зменшуються в обсязі, стоншуються за рахунок розсмоктування кісток нігтьових фаланг (акроостеоліз). Крім того, може розвиватися шкірний некроз та гангрена з подальшою самоампутацією в ділянці дистальних і навіть середніх фаланг.

При хронічному перебігу процесу на обличчі, передній і задній поверхнях грудної клітки, на кінцівках, на слизових оболонках губ, твердого неба, на язиці нерідко можна виявити телеангіектазії, що виникають через кілька місяців або навіть років від початку захворювання і є, як і кальцинати, пізніми проявами системної склеродермії

Опорно-рухова система

Ураження суглобів та навколосуглобових тканин

Найбільш частими, а іноді й першими проявами системної склеродермії є ураження суглобів, що виявляються:

• симптомом «тертя сухожиль», який часто передує ущільненню шкіри; він виникає в результаті склерозування тканини сухожильних піхв і самих сухожиль і визначається як «хрускіт» при пальпації суглобів під час активних рухів у них;
• поліартралгіями, рідше поліартритом на кшталт ревматоїдного, але без виражених деструктивних змін у суглобах; водночас, ерозивні зміни суглобових поверхонь виявляється у 20% хворих;
• скутістю в суглобах, особливо кистей рук, переважно після нічного сну;
• розвитком згинальної контрактури в суглобах, зумовлені, в основному, змінами в синовіальних оболонках, навколосуглобових зв'язках, сухожиллях та м'язах;
• остеолізом (розсмоктування) кісток у зоні дистальних відділів кінцевих фаланг пальців, що виявляється деформацією та укороченням останніх, а також іноді остеолізом нижньощелепних відростків та дистальної третини променевих кісток.

Початок захворювання з артритів найбільш властиво перехресній формі системної склеродермії та підгострого її перебігу.

Залучення м'язової тканини

Виражається однією з форм міопатії (м'язової дистрофії):

• непрогресуючої фіброзної міопатії незапального характеру – найчастіша форма при цьому захворюванні; проявляється помірною м'язовою слабкістю у групах м'язів проксимального розташування та незначним збільшенням рівня вмісту в крові креатинфосфокінази (фермент, що міститься у м'язових тканинах);
• запальною, що супроводжується слабкістю та болем у м'язах, збільшенням у крові у 2 рази та більше креатинфосфокінази, а також запальними змінами у результатах дослідження м'язових біоптатів та у результатах електроміографії.

Крім того, дифузна форма захворювання супроводжується розвитком м'язової атрофії, спричиненої контрактурами та порушеннями суглобової рухливості.

Внутрішні органи

Шлунково-кишковий тракт (жкт)

Системна склеродермія з ураженням шлунково-кишкового тракту зустрічається серед 70% хворих. Уражатися можуть будь-які відділи травного тракту, але в 70-85% - це стравохід (склеродермічний езофагіт) та кишечник.

Харчівник

Гіпотонія (зниження тонусу) стравоходу є найчастішою формою ураження як останнього, а й всього шлунково-кишкового тракту. Її морфологічна основа – це фіброз та поширена атрофія гладкої мускулатури стінок стравоходу. Характерні симптоми - утруднення при ковтанні, постійна печія, відчуття затримки харчової грудки за грудиною, що посилюється після їди або/і в горизонтальному положенні.

При проведенні езофагогастроскопії та рентгенологічного дослідження визначаються звужені нижні відділи стравоходу, через що прийом твердої та сухої їжі значно утруднений, і розширені верхні (2/3) відділи, відсутність хвиль перистальтики та відсутність еластичності стінок (ригідність), іноді можлива наявність грижі стравохідного. отвори діафрагми. Внаслідок низького тонусу нижнього стравохідного сфінктера відбувається закидання кислого шлункового вмісту в стравохід (гастроезофагеальний рефлюкс) і формування в ньому ерозій, виразок і рубцевого звуження, що супроводжуються болісною печією та вираженими болями за грудиною.

При тривалому перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у деяких хворих може відбуватися заміщення стравохідного епітелію слизової оболонки клітинами, ідентичними епітелію слизових оболонок шлунка або навіть тонкого кишечника (метаплазія), що спричиняє розвиток раку стравоходу.

Шлунок та дванадцятипала кишка

Гіпотонія шлунка та дванадцятипалої кишки є причиною порушення евакуації харчової маси та її затримки у шлунку. Це викликає почуття швидкого насичення під час їжі, часту відрижку, біль і відчуття тяжкості в надчеревній ділянці, іноді шлункові кровотечі через формування в слизовій оболонці множинних телеангіектазій, ерозій і виразок.

Зміни у кишечнику

Виникають значно рідше, порівняно з стравоходом, крім товстого кишечника, частота поразки якого майже така сама. Однак симптоматика кишкової патології у всій клініці системної склеродермії часто стає провідною. Найбільш характерними є:

• ознаки дуоденіту, що нагадують виразкову хворобу;
• при переважному розвитку патології в тонкому кишечнику порушується всмоктування, що виявляється здуттям живота, симптомами часткової паралітичної тонкокишкової непрохідності (рідко), синдромом мальабсорбції - часті проноси з великою кількістю вмісту жиру в калових масах (стеаторея), що чергуються з ;
• при ураженні товстого кишечника виникають завзяті та часті запори (менше 2-х самостійних актів дефекації на тиждень), нетримання калу, можливий розвиток часткової рецидивуючої кишкової непрохідності.

Органи дихання

Уражаються більш ніж у 70% випадків та в останні десятиліття стали основною причиною смерті серед хворих на системну склеродермію. Поразка легень супроводжується повторними перифокальними пневмоніями, формуванням емфіземи, підплевральних кіст, абсцесів, плевритів, виникненням повторних спонтанних пневмотораксів, раку легень, який зустрічається в 3-5 разів частіше, ніж у відповідних вікових групах без системної склеродермії років) розвитком легеневої недостатності. Зміни у легенях протікають у вигляді двох клініко-морфологічних варіантів:

1. По інтерстиціальному типу ураження (інтерстиціальне захворювання легень), легеневим фіброзом, що характеризується, і дифузним пневмосклерозом, максимально вираженими в нижніх відділах легень. Патологічні зміни розвиваються вже протягом перших п'яти років хвороби та найбільш виражені у людей з дифузною формою захворювання. Клінічна симптоматика системної склеродермії не відрізняється специфічністю - сухий кашель, нерідко надсадний, задишка з утрудненим видихом, швидка стомлюваність і наявність хрипів, що кріплять, нагадують «целофановий тріск» (при аускультації) в задньонижніх відділах легень.
   При обстеженні виявляються зниження життєвої ємності легень, посилений та деформований легеневий малюнок у нижніх відділах (на рентгенограмі), при комп'ютерній томографії – нерівномірне затемнення тканини легень (симптом «матового скла») та картина «стільникових легень» (на пізніших етапах).
2. Ізольованою (первинною) легеневою гіпертензією, що виникає внаслідок судинних уражень легень, або вторинною (у 10%), що розвивається внаслідок інтерстиціальної патології на пізніх стадіях системної склеродермії. Легенева гіпертензія обох типів найчастіше розвивається через 10 років від початку хвороби у 10-40%. Головний її симптом - задишка, що швидко прогресує (протягом декількох місяців). Основні ускладнення легеневої гіпертензії – легеневе серце з правошлуночковою недостатністю, а також тромбоз легеневих артерій зі смертельним, як правило, результатом.

Зміни у серці

Є однією з найбільш несприятливих і частих (16-90%) локалізацій захворювання і стоять на першому місці серед причин раптових смертей хворих із системною склеродермією. Зміни полягають у:

• порушення провідності та порушення серцевого ритму (у 70%), які особливо погіршують прогноз захворювання;
• розвитку міокардитів (у цьому випадку відсоток виживання найнижчий), особливо серед осіб з поліміозитом;
• ураження внутрішньої серцевої оболонки (ендокард) з розвитком клапанних вад, переважно двостулкового клапана;
• розвитку сліпчивого або (рідше) ексудативного перикардиту, здатного викликати тампонаду серця;
• серцевої недостатності, що розвивається дуже рідко, але характеризується стійкістю до застосування коригуючих препаратів.

Основні симптоми - задишка при незначних фізичних навантаженнях або у спокої, відчуття дискомфорту і тупих тривалих болів у ділянці грудини та зліва від неї, серцебиття та завмирання серця, почуття поштовхів у ділянці серця.

Ураження нирок

Завдяки наявності сучасних ефективних препаратів зустрічається відносно рідко. У їх основі лежать зміни артеріол нирок, які є причиною обмежених некрозів ниркової тканини внаслідок порушення адекватного кровопостачання.

Найчастіше ці зміни протікають латентно, з незначними функціональними порушеннями, які визначаються лише аналізами сечі та крові. Рідше розвивається гломерулонефрит або хронічна нефропатія, що латентно протікає.

Виражені зміни у вигляді склеродермічного ниркового кризу (гострої нефропатії) розвиваються серед 5-10% (переважно при дифузній формі системної склеродермії). Він характеризується раптовим початком та швидкопрогресуючою нирковою артеріальною гіпертензією, наростанням великого вмісту білка в сечі та нирковою недостатністю. Лише 23% хворих із гострою нефропатією виживають понад 5 років. Загалом, при ураженні нирок довше 15 років виживають лише 13%, тоді як без цього ускладнення – близько 72%.

Найновіші методи діагностики системної склеродермії

До відносно нових лабораторних досліджень належать методи визначення антинуклеарних антитіл (АНА):

• антитіл до топоізомерази-1 (Scl-70), які за наявності ізольованого синдрому Рейно є провісниками розвитку системної склеродермії (частіше дифузної);
• імуногенетичних маркерів HLA-DR3/DRw52; їхня присутність у поєднанні з антитілами до Scl-70 є збільшенням ризику фіброзування легень у 17 разів;
• антицентромірні антитіла - присутні у 20% хворих, як правило, з лімітованою формою патології; також вважаються маркером захворювання за наявності ізольованого синдрому Рейно;
• антитіл до полімерази III РНК - зустрічаються в 20-25%, переважно, при дифузній формі та ураженні нирок; вони асоційовані із несприятливістю прогнозу.

Рідше визначають наявність інших аутоантитіл, частота наявності яких при захворюванні значно менша. До них відносяться антитіла до Pm-Scl (3-5%), U 3 -РНП (7%), U 1 -РНП (6%) та деякі інші.

Клінічні рекомендації при системній склеродермії, запропоновані організацією «Асоціація ревматологів Росії», включають додаткові інструментальні методи обстеження, що дозволяють уточнити характер та обсяг уражень різних органів:

• для травного тракту – езофагогастродуоденоскопія, контрастна рентгенографія, манометрія тиску в стравоході, ендоскопічна шлункова pH-метрія, біопсія метаплазованої ділянки стравоходу;
• для дихальної системи - бодіплетизмографія, комп'ютерна томографія високої роздільної здатності, визначення зовнішнього дихання та легеневої дифузійної здатності за допомогою спірометрії та проведення методики одноразового вдиху із затримкою дихання;
• для визначення легеневої гіпертензії та уражень серця - доплер-ехокардіографія, електрокардіографія та катетеризація правих відділів серця, холтер-електрокардіографічний моніторинг, радіоізотопна сцинтиграфія;
• для шкіри, м'язів, синовіальної оболонки суглобів та тканин внутрішніх органів – дослідження біоптату;
• широкопідлогова відеокапіляроскопія нігтьового ложі, «шкірний рахунок» (описані вище).

Диференційна діагностика

Диференційована діагностика системної склеродермії проводиться з такими хворобами та синдромами сполучної тканини, як системний червоний вовчак, дерматоміозит, ревматоїдний артрит, хвороба Рейно, обмежена склеродермія, склередема Бушке, псевдосклеродермія, смуга, сфредосклеродермія, мультфільм.

Діагностика системної склеродермії здійснюється на основі сукупності клінічної симптоматики (надається перевага), інструментальних та лабораторних методів. "Асоціацією ревматологів Росії" з цією метою рекомендовано використовувати такі критерії, як основні та додаткові ознаки, що дозволяють проводити диференціальну діагностику. Для встановлення достовірного діагнозу достатньо наявності 3-х основних з перелічених нижче ознак або однієї з основних (склеродермічні зміни шкіри, характерні зміни органів травлення, остеоліз нігтьових фаланг) у поєднанні з трьома або більш додатковими.

До основних ознак відносяться:

1. Склеродермічний характер поразок шкіри.
2. Синдром Рейно та дигітальні виразки та/або рубці.
3. М'язово-суглобові поразки з недостатнім розвитком контрактур.
4. Кальциноз шкірних покривів.
5. Остеоліз.
6. Фіброз базальних відділів легень.
7. Поразка шлунково-кишкового тракту склеродермічного характеру.
8. Розвиток великовогнищевого кардіосклерозу з порушеннями провідності та серцевого ритму.
9. Склеродермічна гостра нефропатія.
10. Характерні результати відеокапіляроскопії нігтьового ложа.
11. Виявлення таких специфічних антинуклеарних антитіл, як, переважно, Scl-70, антицентромірних антитіл і антитіл до полімерази III РНК.

Додаткові ознаки:

• Втрата маси тіла більш як на 10 кг.
• Порушення трофіки тканин.
• Наявність полісерозиту, як правило, адгезивної (сліпливої) форми.
• Телеангіектазії.
• Хронічний перебіг нефропатії.
• Поліартралгія.
• Невралгія трійчастого нерва (тригіменіт), поліневрит.
• Збільшення показників ШОЕ понад 20 мм/годину.
• Підвищений вміст крові гаммаглобулінів, що перевищує 23%.
• Наявність антинуклеарного фактора (АНФ) або аутоантитіл до ДНК.
• Виявлення ревматоїдного фактора.

Лікування системної склеродермії

Лікування захворювання тривале, як правило, довічне. Воно має проводитися комплексно, залежно від форми патології, характеру перебігу та залучення до процесу тих чи інших органів та систем.

Ефективність терапії значно знижується на тлі наявності перелічених вище факторів ризику, а також наявності таких провокуючих факторів, як неправильне харчування, куріння (!), вживання спиртних та енергетичних (!) напоїв, кави та міцно завареного чаю, фізичних та нервово-психічних навантажень, недостатнього відпочинку.

Чи можна засмагати при системній склеродермії?

Ультрафіолетове випромінювання є одним із досить високих факторів ризику, здатних призвести до загострення перебігу хвороби. Тому перебування у незахищених від сонячних променів місцях, особливо у періоди посилення сонячної активності, небажане. Відпочинок на морському узбережжі не протипоказаний, але тільки осінні місяці і за умови перебування в тіні. Також необхідно завжди використовувати креми з максимальним ступенем захисту від ультрафіолетових променів.

Особливості харчування

Певне значення має харчування при системній склеродермії, яке має бути багаторазовим з короткими перервами між прийомами їжі в невеликих обсягах, особливо при ураженні стравоходу. Рекомендується виключення алергенних страв та вживання продуктів із достатнім вмістом білків (молоко та кисломолочні продукти, не гострі сири, м'ясо та риба), мікро- та макроелементів, особливо солей кальцію.

У разі порушення функції нирок (нефропатія, ниркова недостатність) вживання білків має бути строго дозованим, а при ураженні різних відділів травного тракту повинні дотримуватися дієта та обробка продуктів, що відповідають порушенням цих органів з урахуванням специфіки харчування при склеродермії.

Бажаними є обмеження вживання вуглеводів, особливо при прийомі глюкокортикостероїдних препаратів, і достатня кількість овочів, ягід і фруктів з невеликим вмістом цукрів.

Принципи медикаментозного лікування та реабілітації

Головними цілями терапії є:

• досягнення стадії ремісії чи максимально можливого придушення активності процесу;
• стабілізація функціонального стану;
• профілактика ускладнень, пов'язаних із змінами в судинах та прогресуванням фіброзу;
• профілактика ураження внутрішніх органів або корекція наявних порушень їх функціонування.

Особливо активною терапія має бути в перші роки після виявлення захворювання, коли інтенсивно відбуваються основні та найбільш значні зміни у системах та органах організму. У цей час ще можна знизити рівень вираженості запальних процесів і зменшити наслідки як фіброзних змін. Більше того, ще існує можливість вплинути на фіброзні зміни, що вже сформувалися, в плані їх часткового зворотного розвитку.

1. Купреніл (D-пеніциламін) у таблетках, що має протизапальну дію, вплив на метаболічні процеси у сполучних тканинах та виражений протифіброзний ефект. Останній реалізується лише після застосування протягом півроку – року. Купреніл є препаратом вибору при швидкому прогресуванні патології, дифузному шкірному індуративному процесі та активному фіброзуванні. Він призначається в поступово наростаючих, а потім дозуваннях, що знижуються. Підтримуючі дози приймаються протягом 2-5 років. У зв'язку з можливими побічними ефектами (токсична дія на нирки, порушення функції кишечника, дерматити, вплив на кровотворні органи та ін.), що спостерігаються приблизно у 30% хворих, прийом препарату здійснюється під постійним контролем.
2. Імуносупресори Метотрексат, Азатіоприн, Циклофосфан та інші. Метотрексат має ефективну дію щодо шкірного синдрому, при ураженні м'язів та суглобів, особливо на ранній, запальній стадії хвороби. Циклофосфан застосовується при високій активності процесу, інтерстиціальному ураженні легень з формуванням легеневого фіброзу (абсолютне показання для застосування), наявності виражених імунологічних зрушень та у випадках відсутності помітного ефекту від застосовуваного до цього лікування.
3. Ферментні засоби (Лідаза та Ронідаза) – розщеплюють мукополісахариди та зменшують в'язкість гіалуронової кислоти. Призначаються при хронічному процесі курсами підшкірних або внутрішньом'язових ін'єкцій, а також у вигляді іонофорезу та аплікацій у галузі індурації тканин або контрактур.
4. Глюкокортикостероїди (Дексаметазон, Метипред, Преднізолон, Тріамцинолон) - призначаються при активності процесу ІІ або ІІІ ступеня, а також у випадках гострої або підгострої течії. Їх застосування здійснюється за постійного контролю функції нирок.
5. Судинні засоби - основними є блокатори кальцієвих канальців (Корінфар, Ніфедипін, Кордафлекс, Форидон), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (Каптоприл, Капотен та ін), що призначаються вже на початкових етапах хвороби, простаноїди (Ілопрост, Вазапростан), Бозентан), що знижують опір як у системних, так і в легеневих судинах.
6. Антиагреганти (Курантил, Трентал) та антикоагулянти (невеликі дози ацетилсаліцилової кислоти, Фраксипарин).
7. Нестероїдні протизапальні (Ібупрофен, Нурофен, Піроксикам, Індометацин) та амінохінолінові (Плаквеніл) засоби.

Новим методом є застосування при системній склеродермії генно-інженерних біопрепаратів. В даний час продовжується вивчення їх ефективності та перспективності застосування при важких формах системної склеродермії. Вони є відносно новим напрямом у терапії та інших системних захворювань сполучної тканини.

До цих засобів відносяться Етарнецепт та Інфліксікамб, що пригнічують аутоімунні реакції, імунодепресант Ритуксимаб, що представляє собою моноклональні антитіла до B-лімфоцитарних рецепторів (у поєднанні з низькими дозами глюкокортикостероїдів), антитіла до трансформуючого фактора росту бета синтез міжклітинного матриксу, внаслідок чого зменшується шкірний синдром та покращується функція легень при дифузній формі системної склеродермії, гама- та альфа-інтерферони.

Лікування засобами народної медицини

До комплексу лікування бажано включати і засоби народної медицини. Однак завжди необхідно пам'ятати про те, що лікування системної склеродермії народними засобами ніколи не повинно бути єдиним або застосовуватися як основне. Воно може бути лише другорядним доповненням (!) до основної терапії, призначеної фахівцями.

З цією метою можна використовувати рослинні олії, а також настої лікарських рослин (звіробій, календула) на рослинній олії, якими необхідно змащувати кілька разів на день уражені ділянки шкіри для їх пом'якшення, покращення харчування та зменшення ступеня вираженості запальних процесів. Корисно для суглобів, шкіри та судин приймати теплі ванни з настоями герані, ревеню хвилястого, соснових бруньок або голок, листя берези, соломи вівса.

Протизапальними та імунодепресивними властивостями володіють спиртові настойки або настої (для прийому внутрішньо) сапонарії лікарської, гречки сахалінської, чай кореня гарпагофітум, настої збору з трав хвоща польового, медуниці та споришу. Протизапальним і судинорозширювальним ефектами має настій з наступної суміші рослин: безсмертника, звіробою, буркуну лікарського, лугової герані, конюшини лугової, деревію, пташиного горця, листя м'яти, подорожника і материнки, ягід малини та брусниці, коріння кульбаби. Існують і багато інших поєднань лікарських рослин у вигляді зборів.

Масаж та вправи, фізіотерапія

Система комплексної терапії та реабілітації також включає (за відсутності активності або незначної активності процесу): масаж та комплекс вправ при системній склеродермії, що покращують функцію дихання та серця, регуляцію тонусу судин, покращення рухливості суглобів тощо; курси фізіотерапії - іонофорез із протизапальними, судинними та ферментними препаратами (Лідаза), теплові процедури (парафін, озокерит), аплікації з Диметилсульфоксидом на найбільш уражені суглоби; санаторно-курортне лікування (грязелікування та бальнеотерапія).

Чи можлива вагітність і чи є шанс виносити дитину?

Вагітність супроводжується значними гормональними змінами в організмі, що є досить високим ризиком для жінки у плані загострення перебігу захворювання, а також ризиком для плода та майбутньої дитини. Проте вона можлива. Системна склеродермія не є абсолютним протипоказанням для вагітності та пологів навіть природним шляхом. Особливо високий шанс виносити дитину на початкових стадіях захворювання з підгострою або хронічною течією за відсутності активності процесу та виражених патологічних змін з боку внутрішніх органів, особливо нирок та серця.

Однак планування вагітності повинно бути обов'язково узгоджене з фахівцем, що лікує, для вирішення питання про можливість скасування певних лікарських препаратів і корекції лікування в цілому із застосуванням гормональних, цитостатичних, судинних, антиагрегантних засобів, препаратів, що сприяють поліпшенню тканинного метаболізму і т. д. Крім того, період вагітності необхідно спостерігатися та обстежуватися не рідше 1 разу на триместр не тільки у акушера-гінеколога, а й у ревматолога.

З метою вирішення можливості продовження вагітності жінка повинна бути госпіталізована до стаціонару у І триместрі, а надалі – при підозрі на активізацію хвороби або на ускладнення перебігу вагітності.

Здійснення своєчасного адекватного лікування, правильне працевлаштування, дотримання хворим правил постійного диспансерного спостереження, усунення або зведення до мінімуму факторів, що провокують, впливу факторів ризику дозволяють уповільнити прогресування захворювання, значно знизити ступінь агресивності його перебігу, поліпшити прогноз виживання і підвищити якість життя.

РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколи МОЗ РК – 2013

Прогресуючий системний склероз (M34.0)

Ревматологія

Загальна інформація

Короткий опис

Затверджено

протоколом засідання експертної комісії

з питань розвитку охорони здоров'я МОЗ РК

Визначення:Системна склеродермія (ССД) – аутоімунне захворювання сполучної тканини, основні клінічні ознаки якого обумовлені поширеними порушеннями мікроциркуляції, фіброзом шкіри та внутрішніх органів.

Код протоколу:

Коди з МКЛ-10:
М 34.0 Прогресуючий системний склероз
М 34.1 Синдром CREST
М 34.2 Системний склероз, викликаний лікарськими засобами та хімічними сполуками
М 34.8 Інші форми системного склерозу
J 99.1 з ураженням легень
G 73.7 з міопатією
М 34.9 Системний склероз неуточнений
М 35.0 Сухий синдром (Шегрена)
М 35.1 Інші перехресні синдроми

Скорочення, що використовуються в протоколі:
АТ-антитіла
ГК-глюкокортикостероїди
ШКТ-шлунково-кишковий тракт
ІЗЛ-інтерстиціальне захворювання легень
КТ – комп'ютерна томографія
МКБ-міжнародна класифікація хвороб
НПЗП-нестероїдні протизапальні препарати
ОАК - загальний аналіз крові
ОАМ - загальний аналіз сечі
РНК-рибонуклеїнова кислота
ССД-системна склеродермія
CREST-calcinosis, Raynaud's syndrome, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia.
ШОЕ- швидкість осідання еритроцитів
ВКВ-системний червоний вовчак
УЗДГ- ультразвукова доплерографія
ФГДС-фіброгастродуоденоскопія
ЕМГ - електроміографія

Дата розробки протоколу: 2012 рік

Користувачі протоколу:лікарі ревматологи, терапевти, лікарі загальної практики

Вказівка ​​на відсутність конфлікту інтересів.

Класифікація

Клінічна класифікація (найпоширеніші підходи, наприклад: з етіології, по стадії тощо.).

Клінічні форми
- дифузна форма. Генералізоване ураження шкіри кінцівок, обличчя та тулуба протягом року; синдром Рейно з'являється одночасно чи після ураження шкіри. Раніше розвиток вісцеральної патології (інтерстиціального ураження легень, ураження ШКТ, міокарда, нирок). Значна редукція капілярів нігтьового ложа із формуванням васкулярних ділянок (за даними капіляроскопії нігтьового ложа). Виявлення АТ до топоізомерази-1 (Scl-70).
- Лімітована форма. Тривалий період ізольованого феномену Рейно. Поразка шкіри обмежена областю обличчя та кистей/стоп. Пізніше розвиток легеневої гіпертензії, ураження ШКТ, телангіектазії, кальциноз (CREST-синдром). Виявлення антицентромірних АТ. Розширення капілярів нігтьового ложа без виражених аваскулярних ділянок.
- склеродермія без склеродерми. Для склеродермії без склеродерми (sclerodermasinescleroderma) характерно: немає ущільнення шкіри, феномен Рейно, ознаки легеневого фіброзу, гострої склеродермічної нирки, ураження серця та ШКТ, виявлення антинуклеарних АТ (Scl-70, ACA, нуклеолярних).
- перехресні форми. Для перехресних форм (overlap-syndromes) характерне поєднання клінічних ознак ССД та одного або кількох системних захворювань сполучної тканини.
- ювенільна склеродермія. Початок хвороби віком до 16 років. Поразка шкіри нерідко на кшталт осередкової чи лінійної (геміформа) склеродермії. Схильність до утворення контрактур. Можливі аномалії розвитку кінцівок. Помірна вісцеральна патологія (виявляється головним чином при інструментальному дослідженні).
- Пресклеродермія. Виділяють також так звану пресклеродермію, до неї відносять хворих на ізольований феномен Рейно у поєднанні з капіляроскопічними змінами або імунологічними порушеннями, характерними для ССД.
Варіанти течії

1. Гостра, швидкопрогресуюча течія характеризується розвитком генералізованого фіброзу шкіри (дифузна форма) та внутрішніх органів (серця, легень, нирок) у перші 2 роки від початку захворювання; раніше нерідко закінчувалося летальним кінцем; сучасна адекватна терапія покращила прогноз цієї категорії хворих.
2. При підгострому, помірно прогресуючому перебігу клінічно та лабораторно відзначається переважання ознак імунного запалення (щільний набряк шкіри, артрит, міозит) нерідкі overlap-синдроми.
3. Хронічне, повільно прогресуюче протягом відрізняється переважанням судинної патології: на початку захворювання - багаторічний синдром Рейно з поступовим розвитком помірних шкірних змін (лімітерована форма), наростанням судинних ішемічних розладів, вісцеральної патології (ураження ШКТ, легенева гіпертензія). Прогностичні відмінності варіантів перебігу ілюструє 5 - і 10-річна виживання, яка при гострій течії становить 4 і 0%, при підгострому 75 і 61%, а при хронічному - 88 і 84% відповідно. В даний час при більш ранній діагностиці та сучасній терапії прогноз хворих на ССД покращився, але відмінності в дебюті, основних клінічних появах та еволюції зберігаються.

Стадії ССД:
- Початкова, коли виявляються 1-3 локалізації хвороби.
- Стадія генералізації, що відображає системний, полісиндромний характер процесу.
- Пізня (термінальна), коли є вже недостатність одного або більше органів (серця, легень, нирок).
Усі 3 параметри класифікації ССД рекомендується використовувати при постановці діагнозу, визначенні прогнозу та виборі адекватної терапії.

Діагностика

Діагностичні критерії:
Для верифікації діагнозу ССД використовують критерії Американської ревматологічної асоціації.
А. «Великий» критерій. Проксимальна склеродермія: симетричне потовщення, ущільнення та індурація шкіри пальців та проксимально від п'ястково-фалангових та плюснефалангових суглобів. Зміни можуть зачіпати обличчя, шию, тулуб (грудна клітина та живіт).
Б. «Малі» критерії.
1. Склеродактилія: перераховані вище шкірні зміни, обмежені пальцями.
2. Дигітальні рубчики – ділянки заходження шкіри на кінчиках пальців
або втрата речовини подушок пальців.
3. Двосторонній базальний легеневий фіброз: двосторонні сітчасті або лінійно-нодулярні тіні, що найбільш виражені в базальних ділянках легень при стандартному рентгенологічному дослідженні; можуть бути прояви на кшталт «стільникового легені». Ці зміни не повинні бути пов'язані з первинним ураженням легенів.
Критерії дозволяють виключити хворих з локальними формами склеродермії, еозинофільним фасціїтом та різними типами псевдосклеродерми. У хворого має бути або головний критерій, або, принаймні, 2 малих критерії. Чутливість – 97%, специфічність – 98%. Ці критерії придатні виявлення характерної і досить вираженої ССД, але з охоплюють всі клінічні форми захворювання, зокрема ранню лімітовану, перехресну і вісцеральну ССД.

Скарги:слабкість, втомлюваність, втрата ваги, субфебрильна лихоманка та ін.

Фізичне обстеження:
Конституційні симптоми - слабкість, стомлюваність, втрата ваги, субфебрильна лихоманка та ін спостерігаються в дебюті хвороби (в основному у хворих дифузною формою) і представляють діагностичні труднощі до появи характерних шкірних і вісцеральних ознак ССД.
Поразка судин:
- Феномен Рейно – симетричний пароксизмальний спазм дигітальних артерій, шкірних артеріол та артеріовенозних шунтів, індукований холодом або емоційним стресом, характеризується послідовною зміною забарвлення шкіри пальців (побілення, ціаноз, почервоніння). Вазоспазм часто супроводжується онімінням пальців та болем. У багатьох хворих на ССД атаки Рейно мають пролонгований характер внаслідок структурних змін судин та перманентно зниженого кровотоку.
- Телангіектазії – розширені капіляри та венули з характерною локалізацією на пальцях кистей, долонях та обличчі, у тому числі на губах, є пізньою ознакою хвороби.
- Ураження шкіри:
Ущільнення шкіри (склеродерма) завжди починається з пальців кистей (склеродактилія). Виразність ущільнення шкіри оцінюється пальпаторно за 4-бальною системою: 0 - ущільнення немає; 1 - незначне ущільнення; 2 - помірне ущільнення; 3 - виражене ущільнення (неможливо зібрати складку). Для об'єктивізації ураження шкіри визначається шкірний рахунок, який представляє суму бальної оцінки виразності ущільнення шкіри в 17 анатомічних областях: на обличчі, грудях, животі та на симетричних відділах кінцівок - пальцях, кистях, передпліччя, плечах, стегнах, гомілках і стопах. При ССД відзначається стадійність ураження шкіри: набряк, індурація, атрофія.
Виразність ущільнення шкіри відрізняється між окремими хворими і досягає максимуму у перші 3-4 роки хвороби. Шкірний рахунок корелює з вісцеральною патологією і одна із предикторов несприятливого результату ССД.
· Симптом «Кісета» - зменшення ротової апертури, витончення червоної облямівки губ, навколо яких формуються радіальні складки.
· Дигітальні виразки - характерна ознака ССД (включений у класифікаційні критерії), що розвивається на дистальних фалангах пальців кистей; можуть бути різко болючими, відрізняються торпідністю до лікування та рецидивуючим перебігом.
· Виразкові ураження шкіри спостерігаються і на ділянках, що піддаються механічним впливам, - над ліктьовими та колінними суглобами, в області кісточок та п'ят.
· Суха гангрена – некроз шкіри та підшкірних м'яких тканин починається з дистальних фаланг пальців і може поширюватися на середні фаланги з подальшою демаркацією та самоампутацією.
· Гіперпігментація - обмежена або дифузна, з ділянками гіпо-або депігментації («сіль з перцем»).
- Дигітальні рубчики - точкові ділянки атрофії шкіри дистальних фаланг пальців кистей («щур'яний укус»).
- Внаслідок атрофії волосяних фолікулів, потових та сальних залоз, шкіра в місцях ущільнення стає сухою та шорсткою, зникає волосяний покрив.
- Кальцинати - невеликих розмірів підшкірних відкладень солей кальцію, які зазвичай з'являються на пальцях кистей і на ділянках, що часто зазнають травм. Кальцинати можуть розкриватися із виділенням сирної маси.
- Поразка слизових оболонок, характерною ознакою ССД є потовщення та укорочення вуздечки язика.
Ураження суглобів та кісток
- Поліартралгії та ранкова скутість є частим проявом ССД, особливо на ранніх стадіях хвороби.
- Артрити нехарактерні для ССД, водночас у 20% хворих виявляється ерозивна артропатія.
- акроостеоліз - резорбція кінцевих відділів дистальних фаланг кистей внаслідок тривалої ішемії, проявляється укороченням та деформацією пальців. - У деяких випадках спостерігається розсмоктування дистального відділу променевих кісток та відростків нижньої щелепи.
- Симптом тертя сухожиль - крепітація, що визначається пальпаторно у хворих на дифузну форму ССД при активних згинальних і розгинальних рухах пальців і кистей; є предиктором подальшого дифузного ураження шкіри.
- Згинальні контрактури, переважно суглобів кистей, є наслідком локального ущільнення шкіри із залученням сухожиль та їх оболонок. - Зустрічаються частіше у хворих з дифузною формою ССД, при якій можуть виявлятися контрактури та великі суглоби кінцівок. Посилення контрактур асоціюється з активністю та прогресуючим перебігом захворювання.
Поразка м'язів:
- Залучення м'язів проявляється двома різними формами міопатії:
Незапальна, не прогресуюча фіброзна міопатія є більш частою формою ураження м'язів при ССД, характеризується незначною слабкістю проксимальних груп м'язів і мінімальним підвищенням рівня КФК.
Запальна міопатія - проявляється міалгіями, проксимальною м'язовою слабкістю, значним (у 2 та більше рази) підвищенням КФК, запальними змінами ЕМГ та біоптатів.
- При дифузній формі ССД може розвиватися атрофія м'язів, пов'язана з порушенням рухливості та контрактурами.
Ураження шлунково-кишкового тракту:
- гіпотонія стравоходу - найбільш часта форма ураження стравоходу та ШКТ в цілому; проявляється дисфагією, почуттям грудки за грудиною після їжі, стійкою печією, що посилюється в горизонтальному положенні.
- Стріктура - звуження просвіту нижньої третини стравоходу, внаслідок чого стає неможливим прийом твердої їжі. Формування стриктур призводить до значного зменшення виразності печії.
- Ерозії та виразки стравоходу з'являються внаслідок гастроезофагеального рефлюксу, супроводжуються вираженою печією та болем за грудиною.
- Гіпотонія шлунка - біль в епігастрії і почуття насичення, що швидко настає внаслідок порушення евакуації вмісту шлунка.
- Шлункова кровотеча - рідкісне, але серйозне ускладнення, може з'явитися при множинних телангіектазії слизової оболонки шлунка.
- Синдром мальабсорбції – проявляється метеоризмом, стеатореєю, чергуванням запорів та діареї, втратою ваги.
- Інтестинальнапсевдообструкція - рідкісне ускладнення, що проявляється симптоматикою паралітичногоілеуса.
- ураження товстої кишки призводить до запорів (менше 2 спонтанних дефекацій на тиждень) та нетримання калу; зустрічається з такою самою частотою, як і гіпотонія стравоходу.
Ураження легень:
Залучення легень спостерігається у 70% хворих на ССД і за частотою поступається тільки ураженню стравоходу. Основними клініко-морфологічними видами ураження легень при ССД є інтерстиціальне захворювання легень (фіброз легень) та легенева гіпертензія.
- Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ) розвивається переважно у перші 5 років хвороби та більш виражене при дифузній формі ССД. Клінічні прояви ІЗЛ неспецифічні та включають задишку, сухий кашель та слабкість. Характерною аускультативною ознакою ІЗЛ є двостороння базальна крепітація, яку часто описують як «тріск целофану». Факторами ризику ІЗЛ є: дифузна форма ССД, зниження форсованої життєвої ємності легень у дебюті хвороби та наявність Scl-70 AT. На прогресування легеневого фіброзу вказують зменшення форсованої життєвої ємності легень та дифузійної здатності СО протягом попередніх 6-12 міс; поширення змін типу матового скла та картина «стільникового» легені при КТВР; збільшення числа нейтрофілів та/або еозинофілів у лаважній рідині. Клінічним еквівалентом прогресуючого ІЗЛ є посилення задишки.
Легенева гіпертензія визначається як підвищення тиску в легеневій артерії вище 25 мм Hg у спокої або 30 мм Hg при фізичних навантаженнях. Легенева гіпертензія може бути первинною (ізольованою) – внаслідок ураження судин або вторинної – внаслідок ураження інтерстиціальної тканини легень, розвивається в середньому у 10% хворих, переважно на пізніх стадіях хвороби та при лімітованій формі ССД. Основною клінічною ознакою легеневої гіпертензії, як і при ІЗЛ, є задишка, яка має тенденцію до швидкого прогресування протягом декількох місяців. Аускультативною ознакою легеневої гіпертензії є акцент і роздвоєння другого тону на легеневій артерії та тристулковому клапані, особливо явне на висоті вдиху. Предиктором легеневої гіпертензії є ізольоване зменшення дифузійної здатності СО (<60% от должной величины).
Поразка серця:
Симптомами ураження серця є почуття дискомфорту або тривалі тупі болі у прекардіальній ділянці, серцебиття та аритмії, задишка у спокої або при навантаженнях. Болі у грудях можуть бути викликані також ураженням стравоходу або м'язів грудної стінки. У багатьох випадках ураження серця при ССД протікає безсимптомно та виявляється при інструментальному обстеженні.
Фіброз міокарда шлуночків - характерна патоморфологічна ознака склеродермічного ураження серця, що є причиною систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка зі зниженням фракції викиду.
Аритмії та порушення провідності серця виявляються у 70% хворих та відрізняються великою різноманітністю. Частими порушеннями ритму є суправентрикулярна тахікардія, політопні та групові екстрасистоли. Виразність аритмій корелює з тяжкістю ураження серця і суттєво погіршує прогноз, особливо у хворих з одночасним залученням скелетних м'язів, і може бути причиною раптової смерті. Порушення провідності серця проявляються в основному подовженням інтервалу РQ, дефектами всередині шлуночкової провідності та блокадою передньої лівої ніжки пучка Гіса. Ознаки міокардиту спостерігаються майже виключно у хворих із симптоматикою поліміозиту; міокардит асоціюється з низьким виживанням хворих. Поразка перикарда як адгезивного і, рідше, ексудативного перикардиту при спеціальному дослідженні виявляється у 70—80% хворих і частіше протікає безсимптомно. У поодиноких випадках спостерігається значний випіт у перикард, який може призвести до тампонади серця. Серцева недостатність розвивається рідко, але у випадках появи відрізняється рефрактерністю до терапії та несприятливим прогнозом.
Зміни серця можуть розвинутися вдруге, внаслідок патології легень (легенева гіпертензія) або нирок (склеродермічний нирковий криз).
Поразка нирок:
У клінічних дослідженнях у середньому у 50% хворих виявляються ті чи інші ознаки ниркової дисфункції: протеїнурія, гематурія, незначне підвищення креатиніну в крові, артеріальна гіпертензія. Слід враховувати, що ці зміни можуть бути викликані іншими причинами, такими як серцева недостатність, легенева гіпертензія, нефротоксична дія ліків та ін.
- Виражене ураження нирок - склеродермічний нирковий криз, що розвивається у 5-10% хворих, переважно у хворих з дифузною формою ССД. Характерними проявами склеродермічного ниркового кризу є: гостра ниркова недостатність, що гостро розвинулася і швидкопрогресує, зазвичай без попереднього захворювання нирок; злоякісна артеріальна гіпертензія, що асоціюється з високим рівнем реніну; нормальний сечовий осад або незначні зміни (мікроскопічна гематурія та протеїнурія). Протеїнурія може виявлятися задовго до розвитку ниркового кризу та посилюватися при розвитку даного ускладнення, але зазвичай не буває значною.
- Зміни, пов'язані з ураженням ниркових судин та артеріальною гіпертензією, у тому числі мікроангіопатична (неімунна) гемолітична анемія, тромбоцитопенія, гіпертензійна енцефалопатія та ретинопатія.
Особливістю склеродермічного ниркового кризу є раптовий початок, без попередніх ознак-провісників. Приблизно у 10% хворих на підвищення АТ не спостерігається — так званий нормотензивний склеродермічний нирковий криз. Без лікування (зазвичай протягом 1-2 місяців) розвивається термінальна ниркова недостатність. Факторами ризику склеродермічного ниркового кризу є дифузна форма, прийом високих доз ГК (понад 15 мг/день), AT до РНК-полімерази III.
Ураження нервової системи:Поліневритичний синдром, який може бути пов'язаний із феноменом Рейно або первинним ураженням периферичних нервів. Тригемінальна сенсорна невропатія спостерігається у 10% хворих і проявляється одно-або двостороннім онімінням обличчя, іноді у поєднанні з болем чи парестезіями. У хворих на дифузну форму ССД часто розвивається синдром зап'ясткового каналу. До інших проявів ССД відносяться синдром Шегрена (20%), ураження щитовидної залози (тиреоїдит Хашимото, тиреодит де Кервена), що веде до розвитку гіпотиреозу; первинний біліарний цироз у хворих на лімітовану форму ССД.

Лабораторні дослідження:

- Загальний аналіз крові:гіпохромна анемія, помірне підвищення ШОЕ (приблизно у половини хворих); зниження гематокриту; підвищення ШОЕ не корелює з клінічною активністю ССД і може бути пов'язане з латентною інфекцією (зазвичай бронхолегеневою).
- Загальний аналіз сечі: гіпостенурія, мікрогематурія, протеїнурія, циліндрурія, лейкоцитурія. Ступінь вираженості сечового синдрому варіює залежно від клінічної форми ураження нирок.
- біохімічний аналіз крові: характерні зміни відсутні.
- ІМУНОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ. АНФ виявляється у 95% хворих на ССД, зазвичай в помірному титрі. Важливе значення має визначення так званих склеродерма специфічних автоантитіл.
- ATScl-70, або AT до топоізомеру-зе-1, частіше виявляються при дифузній, ніж при лімітованій формі ССД. Присутність AT у поєднанні з носієм HLA-DR3/DRw52 в 17 разів збільшує ризик розвитку легеневого фіброзу при ССД. Титр AT корелює з поширеністю ураження шкіри та активністю хвороби. Виявлення ATScl-70 у хворих із ізольованим феноменом Рейно асоціюється з подальшим розвитком клініки ССД.
- Антицентромірні AT (АЦА) виявляються у 20% хворих на ССД, головним чином при лімітованій формі. Також виявляються у 12% хворих на первинний біліарний цироз (половина з яких має ознаки ССД), дуже рідко при хронічному активному гепатиті та первинній легеневій гіпертензії. - АЦА розглядаються як маркер розвитку ССД при ізольованому феномені Рейно.
- AT до РНК-полімерази III виявляються у 20-25% хворих, переважно з дифузною формою та ураженням нирок, асоціюються з несприятливим прогнозом.
Крім перерахованих автоантитіл, при ССД з меншою частотою виявляються інші антинуклеолярні AT, у тому числі:
- AT до Pm-Scl виявляються приблизно у 3-5% хворих на ССД у поєднанні з поліміозитом (ССД-по-ліміозит перехресний синдром);
- AT до ІЗ-РНП виявляються у 7% хворих та асоціюються з дифузною формою хвороби, первинною легеневою гіпертензією, ураженням скелетних м'язів та раннім дебютом хвороби;
- AT до U1-РНП виявляються в середньому у 6% хворих на ССД, асоціюються з ССД-ВКВ перехресним синдромом, артритами, ізольованою легеневою гіпертензією та раннім дебютом хвороби.
РФ виявляється у 45% хворих, головним чином при поєднанні із синдромом Шегрена.

Інструментальні дослідження
Капіляроскопія нігтьового ложа виявляє характерні для ССД зміни (дилатація та редукція капілярів) на ранній стадії хвороби, має високу чутливість та специфічність.
Оскільки для ССД характерна поразка багатьох вісцеральних систем, які можуть протікати безсимптомно (особливо на ранній стадії хвороби), для їх своєчасного виявлення та оцінки ступеня ураження необхідно проводити відповідні інструментальні дослідження, характер та частота яких визначаються клінічною формою, перебігом хвороби та необхідністю контролю ефективності терапії. (Таблиця 1).
Таблиця 1. Спеціальні дослідження внутрішніх органів при системній склеродермії.

Досліджуваний орган	Вид поразки	Діагностичні
Харчівник	Гіпотонія	Манометрія
	Рефлюкс-езофагіт	Ендоскопія/рН-метрія
	Стріктура	Рентгенографія/ендоскопія
Шлунок	Парез	Сцинтиграфія
	НПЗП-індукована виразка	Ендоскопія
Тонка кишка	Гіпотонія	Рентгеноконтрастне дослідження
	Надмірне зростання мікрофлори	Дихальний водневий тест
	Псевдообструкція, НПЗП-індукована виразка, пневматоз	Оглядова рентгенографія
Товста кишка	Гіпотонія, псевдодивертикули	Барієва клізма
	Псевдообструкція	Оглядова рентгенографія
Аноректальний відділ	Поразка сфінктера	Манометрія
Легкі	Інтерстиціальний фіброз	Рентгенографія, комп'ютерна томографія високої роздільної здатності, функції зовнішнього дихання, бронхоальвеолярний лаваж, сцинтиграфія, торакоскопічна біопсія легень
	Легенева гіпертензія	Доплер-ВІДЛУННЯ-КГ, ЕКГ, рентгенографія
Серце	Аритмії	Холетр-ЕКГ моніторування
	Вогнищевий фіброз міокарда	ЕКГ, ВІДЛУННЯ-КГ, сцинтиграфія
	Дисфункція міокарда	Доплер-ВІДЛУННЯ-КГ
	Перикадіт	Ехо-КГ, рентгенографія
Нирки	Склеродермічний нирковий криз	Моніторинг АТ, вміст креатиніну, ренініу в крові, ОАК (гемоглобн, шистоцити, тромбоцити), офтальмоскопія, біопсія нирки.

Показання для консультації фахівців
- За наявності ознак ураження нирок хворого слід направити до нефролога щодо біопсії нирок.
- Консультація невропатолога показана у разі розвитку неврологічної симптоматики для уточнення характеру та ступеня ураження нервової системи та підбору симптоматичної терапії.
Пацієнтам із зоровими порушеннями необхідна консультація окуліста з метою уточнення генезу цих порушень (патологія судин сітківки в рамках ССД, прояви побічної дії ГК або синдрому Шегрена).Перелік діагностичних заходів:
А) Основних:

1. Біохімічний аналіз крові (креатинін, К+, Na+, АЛТ, АСТ, загальний та прямий білірубін, ліпідний спектр, глюкоза)

Б) Додаткові:

1. Коагулограма
2. Добова протеїнурія
3. ВІДЛУННЯ-КГ
4. УЗДГ судин верхніх та нижніх кінцівок, судин нирок
5. УЗД ОБП, нирок
6. ФГДС, рН-метрія, манометрія стравоходу
7. Рентгеноскопія стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки з контрастуванням барієвою суспензією
8. КТ легень
9. Спірографія
10. Біопсія шкірно-м'язового клаптя, нирки

Консультація невропатолога, нефролога, окуліста, гінеколога.

Диференціальний діагноз

Диференціальний діагноз:
Диференціальна діагностика ССД проводиться з іншими захворюваннями склеродермічної групи, за більшості яких відсутня феномен Рейно та ураження внутрішніх органів.
· Дифузний еозинофільний фасції-індурація шкіри починається з передпліч і/або гомілок з можливим поширенням на проксимальні відділи кінцівок і тулуб; пальці кистей та обличчя залишаються інтактними. Характеризується ураженням шкіри на кшталт «апельсинової кірки», згинальними контрактурами, еозинофілією, гіпергаммаглобулінемією та підвищенням ШОЕ. Приблизно в 1/3 випадків простежується зв'язок з попередньою надмірною фізичною навантаженням або травмою. Можливе розвиток апластичної анемії.
· Склеродрема Бушке - виражена індурація в області обличчя, шиї, плечового пояса. Нерідка зв'язок з попередньою інфекцією верхніх дихальних шляхів.
· Обмежена склеродермія - осередкове (бляшкова) і лінійне («удар шаблею», геміформа) ураження шкіри і тканин, що підлягають.
· Мультифокальний фіброз. Основні локалізації: ретроперитонеальний, інтраперитонеальний та медіастинальний фіброз; рідше - вогнища фіброзу в легенях, очниці (псевдопухлина очей-ниці), щитовидної залозі (тиреоїдит Ріделя) та ін. До малих форм відносять також контрактури Дюпюїтрена і келоїд. Нерідко поєднання 2-3 і більш локалізацій процесу.
· Пухлинносоційована (паранеопластична) склеродермія - варіант паранеопластичного синдрому, який проявляється переважним розвитком фіброзу в періартикулярних тканинах, контрактурами або за типом торпідної до терапії ССД з переважанням периферичної симптоматики.
· Псевдосклеродермія-зміни шкіри, що спостерігаються при вроджених або набутих порушеннях метаболізму: порфірія, фенілкетонурія, амілоїдоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда; діабетичнапсевдоскле-родермія; склеромікседема та ін.
· Синдром Вернера (прогерія дорослих, дефект гена ламіну) проявляється склеродермоподібними змінами шкіри (особливо кінцівок) та скелетних м'язів, розвитком катаракти, гіпогеніталізму, передчасного артеріо-склерозу, інсулярної недостатності, підвищеним ризиком розвитку остеосаркоми; спостерігають частіше у чоловіків віком 20-30 років. Ротмунд-Томсон синдром (атрофічна пойкілодермія). Клінічно: пойкілодермія обличчя та кінцівок, двостороння катаракта, дистрофія волосся (нігтів і зубів), гіпогонадизм, порушення ендохондрального окостеніння, артеріосклероз і карликовість, гіперпігментація шкіри, телеангіектазії, атрофічний дерматоз, анемічний . Синоніми: катаракта, дистрофія Ротмунд.
. Феномен Рейноє одним з основних симптомів, що визначають необхідність диференціальної діагностики ССД з іншими системними захворюваннями сполучної тканини: змішаним захворюванням сполучної тканини, антисинтетазним синдромом в рамках полі/дерматоміозиту.

Лікування за кордоном

Пройти лікування в Кореї, Ізраїлі, Німеччині, США

Отримати консультацію з медтуризму

Лікування

Цілі лікування:
- профілактика та лікування судинних ускладнень
- Пригнічення прогресування фіброзу
- профілактика та лікування уражень внутрішніх органів.
Тактика лікування:
. Рання діагностика та адекватна терапія значною мірою визначають ефективність лікування та прогноз, особливо при швидкопрогресуючій дифузній ССД. Лікування має бути максимально індивідуалізованим залежно від клінічних проявів та активності захворювання.

Немедикаментозне лікування:
Уникати психоемоційних навантажень, тривалого впливу холоду та вібрації, зменшити перебування на сонці. Для зменшення частоти та інтенсивності нападів вазоспазму рекомендувати носіння теплого одягу, в тому числі нижню білизну, що зберігає тепло, головні убори, вовняні шкарпетки і рукавиці замість рукавичок. З цією ж метою рекомендувати хворому припинення куріння, відмову від споживання кави та напоїв, що містять кофеїн, уникати прийому симпатоміметиків (ефедрин, амфетамін, ерготамін), в-адреноблокаторів.

Медикаментозне лікування:
Основними напрямками медикаментозного лікування є судинна, протизапальна та антифіброзна терапія, а також лікування вісцеральних проявів ССД.
1. Судинна терапія спрямована насамперед лікування феномена Рейно. Крім того, при ССД застосовують такі ЛЗ:
Силденафіл – інгібітор фосфодіестерази, у дозі 50 мг на день сприяє загоєнню дигітальних виразок у хворих на ССД, у яких не спостерігалося ефекту при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів.
Бозентан – неселективний антагоніст рецепторів ендотеліну-1, застосовується для лікування легеневої гіпертензії; у дозі 125 мг на добу вдвічі знижує ймовірність появи нових дигітальних виразок.
2. Протизапальні та цитотоксичні препарати застосовують на ранній (запальній) стадії ССД та швидкопрогресуючому перебігу захворювання:
· НПЗЗ у стандартних терапевтичних дозах показані для лікування м'язово-суглобових проявів ССД, стійкої субфебрильної лихоманки (висока лихоманка нехарактерна для ССД).
· Глюкокортикоїди показані при прогресуючому дифузному ураженні шкіри та явних клінічних ознаках запальної активності (міозит, альвеоліт, серозит, рефрактерний артрит, тендосиновіт) у невеликих (не більше 15-20 мг/добу) дозах. Прийом вищих доз збільшує ризик розвитку нормотензивного склеродермічного ниркового кризу.
· Циклофосфамід у комбінації з ГК застосовується для лікування ІЗЛ (див. далі Поразка легень).
· Метотрексат здатний зменшити поширеність та вираженість ущільнення шкіри, але не впливає на вісцеральну патологію. Показанням для метотрексату є поєднання ССД із РА або поліміозитом.
· Циклоспорин позитивно впливає на динаміку шкірних змін, проте нефротоксичність та висока ймовірність розвитку гострого ниркового кризу на фоні лікування серйозно обмежує застосування препарату при ССД.

1. Антифіброзна терапія показана на ранній стадії (протягом перших 5 років хвороби) або при наростанні вираженості та поширеності ущільнення шкіри у хворих на дифузну системну склеродермію. D-пеніциламін - основний препарат, що пригнічує розвиток фіброзу. Ефективна доза препарату 250-500 мг на добу.

ЛІКУВАННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ПРОЯВ ССД
1. Поразка стравоходу та шлунка. Лікування спрямоване на зменшення проявів, пов'язаних із шлунково-стравохідним рефлюксом та порушенням перистальтики. З цією метою хворим рекомендуються часте дробове харчування, не лягати протягом 3 годин після прийому їжі, спати на ліжку з піднятим головним кінцем, відмовитися від куріння та алкоголю.
2. Слід пам'ятати, що блокатори кальцієвих каналів можуть посилити прояви рефлюкс-езофагіту. Лікарська терапія включає призначення антисекреторних препаратів та прокінетиків.
Омепразол – інгібітор протонної помпи, є найефективнішим антисекреторним препаратом для лікування шлунково-кишкового рефлюксу.
У більшості випадків одноразовий прийом 20 мг усуває прояви езофагіту протягом доби, при необхідності доза препарату підвищується до 40 мг на день.
Фамотидин - блокатор Н 2 -рецепторів гістаміну, що зменшує прояви гастроезофагеального рефлюксу.
Ранітидин - блокатор Н 2 -рецепторів гістаміну, зменшує прояви гастроезофагеального рефлюксу, але поступається ефективності інгібіторам протонної помпи.
Метоклопрамід - прокінетик; тривале призначення метоклопраміду неприпустимо, оскільки можливий розвиток неврологічних порушень (паркінсонізм), спричинених впливом на дофамінергічні структури головного мозку.
Прокінетичний ефект має і еритроміцин, застосування якого в дозі 100-150 мг 2 рази на день або азитроміцину по 400 мг 1 раз на день протягом 4 тижнів зменшує нудоту, блювання та напади болю в епігастральній ділянці. Комбінація прокінетиків та антисекреторних препаратів покращує стан пацієнтів з рефлюкс-езофагітом.
Виражена стриктура стравоходу є показанням для ендоскопічної дилатації. При порушенні евакуаторної функції шлунка рекомендується прийом напіврідкої їжі.
2. Поразка кишечника. Порушення кишкової перистальтики сприяють надмірному зростанню мікрофлори та розвитку синдрому мальабсорбції, для лікування якого застосовують такі антибактеріальні препарати: тетрациклін – 250 мг на день, амоксицилін + клавуланова кислота 500 мг на день, ципрофлоксацин 250 мг на день, цефалоспорини. Антибіотики слід чергувати для запобігання розвитку стійкості мікрофлори. Тривалість прийому антибіотиків залежить від вираженості діареї та стеатореї (зазвичай 7 – 10 днів на місяць). Якщо діарея з'являється і натомість прийому антибіотиків, додатково призначають метронідазол (7—10 днів) придушення анаеробної флори. Призначення прокінетиків (метоклопрамід) недоцільно, оскільки вони не мають очікуваного ефекту. Поліпшення перистальтики при інтестинальній псевдообструкції спостерігається при застосуванні тривалого аналога соматостатину - октреотиду 50 мг на день підшкірно.
3. Поразка легень.
· Інтерстиціальне захворювання легень. Найбільш ефективна комбінована терапія ГК та циклофосфамідом. Ефективність D-пеніциламіну не доведена. Преднізолон призначають у дозі 20-30 мг на день протягом 1 міс з поступовим зниженням до підтримуючої дози 10-15 мг на день; слід уникати призначення великих доз ГК через ризик розвитку склеродермічного ниркового кризу. Циклофосфамід призначають внутрішньовенно у дозах 500 мг/м2 – 750 мг/м2 на місяць або перорально у дозах 1 мг/кг/день – 2 мг/кг/день залежно від ефективності та переносимості препарату. В/в введення вважається кращим, оскільки спостерігається менша частота побічних ефектів (у тому числі геморагічного циститу) порівняно з пероральним прийомом. Пульс-терапію циклофосфамідом продовжують у цій дозі щонайменше протягом 6 місяців (за відсутності побічних ефектів). При позитивній динаміці функціональних легеневих тестів і рентгенологічних змін інтервал між пульс-терапією циклофосфамідом збільшують до 2 міс, а при збереженні позитивної динаміки - до 3 міс. Пульс-терапію циклофосфамідом необхідно проводити щонайменше протягом 2 років. Про ефективність терапії свідчить стабілізація форсованої життєвої ємності легень, оскільки поліпшення функції зовнішнього дихання на стадії ретикулярних змін легень малоймовірне.
· ММФ може призначатися пацієнтам ССД з ІСЛ у разі непереносимості або неефективності (у тому числі вторинної) ЦФ у поєднанні з ЦК. ММФ призначають із дози 1000 мг/добу. (в два прийоми), збільшуючи її до 2000 мг на добу. (у два прийоми) у разі хорошої переносимості. Тривалість курсу ММФ має бути щонайменше 6 міс.
· У разі неефективності лікарської терапії та прогресуючої дихальної недостатності показана трансплантація однієї легені (ефективність порівнянна з трансплантацією обох легень).
. Легенева гіпертензія. Лікування легеневої гіпертензії слід починати якомога раніше (на стадії латентної течії) через високу смертність хворих (3-річне виживання менше 50%). Для лікування легеневої гіпертензії застосовуються вазодилататори (блокатори кальцієвих каналів, синтетичні аналоги простацикліну або антагоністи рецепторів ендотеліну) та антикоагулянти.
- Ніфедіпін. До призначення тривалої терапії легеневої гіпертензії ніфедипіном необхідно проведення катетеризації правого шлуночка з тест-пробою (вимірювання тиску в легеневій артерії до і після одноразового прийому ніфедипіну), оскільки ніфедипін викликає зниження тиску в легеневій артерії тільки у 25% хворих і не впливає на хворих судин в інших хворих. Блокатори кальцієвих каналів не впливають на виживання хворих.
- Варфарін. Тривалий прийом препарату покращує виживання хворих із первинною легеневою гіпертензією. Добова доза визначається величиною MHO, яку слід утримувати не більше 2—3.
- Ілопрост та епопростенол-синтетичні аналоги простацикліну, що застосовуються для інфузійної терапії, ефективно знижують тиск у легеневій артерії. Розроблено також препарати простацикліну для підшкірного та інгаляційного введення.
- ураження нирок. Адекватний контроль АТ займає основне місце у лікуванні склеродермічного ниркового кризу. Агресивне лікування артеріальної гіпертензії може стабілізувати або навіть покращити функцію нирок при своєчасному початку терапії до розвитку незворотних змін ниркових судин. Препаратами вибору є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (лізиноприл, каптоприл, еналаприл та ін.). Дозу ЛЗ підбирають таким чином, щоб зберігати діастолічний тиск на рівні 85-90 мм рт. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) також можуть покращити результат нормотензивного склеродермічного ниркового кризу. Лікування рекомендується починати з каптоприлу, призначаючи по 6,25 -12,5 мг кожні 8 годин, та поступово збільшувати дозу до максимальної (50 мг 3 рази на добу). На початку лікування щоденне збільшення дози іАПФ має знижувати рівень систолічного артеріального тиску на 10-20 мм.рт.ст., оскільки занадто швидке зниження артеріального тиску (так само як і гіповолемія) може призвести до небажаного зниження ниркової перфузії (погіршення ішемії). При стабілізації АТ можна перейти на прийом іАПФ тривалішої дії. Каптоприл не скасовують, навіть якщо функція нирок продовжує погіршуватися. Якщо на тлі максимальної дози каптоприлу артеріальний тиск не нормалізується протягом 72 годин, додають блокатори кальцієвих каналів, нітрати (особливо при появі застійних явищ у легенях) або інші вазодилатуючі засоби. За збереження олигурической стадії гострої ниркової недостатності розглядається питання про гемодіалізі. Відновлення чи поліпшення функції нирок після СПК відбувається повільно протягом 2 років. Якщо після цього терміну зберігається потреба в гемодіалізі, слід порушувати питання про
- Трансплантації нирки.
· Поразка серця. Проявами первинного склеродермічного ураження серця (тобто уражень, які є наслідком системної чи легеневої гіпертензії) можуть бути перикардит, аритмія, міокардит, фіброз міокарда. Лікування перикардиту проводиться при клінічно маніфестних формах і включає застосування нестероїдних протизапальних засобів і ГК (15 - 30 мг на добу). При значному випоті проводять перикардіоцентез або перикардіотомію. Міокардит зазвичай спостерігається у хворих із запальним ураженням скелетних м'язів; Лікування ГК часто призводить до збільшення фракції викиду лівого шлуночка. Порушення ритму зазвичай не потребує лікування. При виражених аритміях (групові та політопні екстрасистоли, шлуночкова тахікардія та ін.) препаратом вибору є аміодарон. Прийом (адреноблокаторів може посилити прояви феномена Рейно.
· ССД та вагітність. У більшості хворих на ССД в анамнезі є одна і більше вагітностей і пологів. Лімітована форма та хронічний перебіг ССД не є протипоказанням для вагітності. Однак під час вагітності може розвинутись органна патологія, що потребує регулярного обстеження. Протипоказання до вагітності: дифузна форма ССД, виражені порушення функцій внутрішніх органів (серця, легень та нирок). У випадках виявлення ССД під час вагітності необхідний ретельний моніторинг функцій нирок та серця.
Перелік основних медикаментів:
Нестероїдні протизапальні засоби
Глюкокортикоїди

1. Преднізолон, 5 мг, таб
2. Метилпреднізолон 4 мг, 16 мг, табл.
3. Метилпреднізолон 250мг, 500мг, фл.
4. Преднізолон, 30 мг, амп

Базисні антифіброзні лікарські засоби

1. Д-пеніциламін (купреніл) 250мг, табл.

Імуносупресивні лікарські засоби

1. Циклоспорин 25 мг, 100 мг, капс
2. Циклофосфамід 50 мг, драже
3. Циклофосфамід 200 мг, флак
4. Метотрексат 2,5 мг, табл.

Перелік додаткових медикаментів:
Судинна терапія:

1. Пентоксифілін 2%, 5 мл, амп
2. Вазапростан 20 мг/5мл

Антикоагулянти:

1. Гепарин 5000 МО, флак
2. Клексан 0,4мл, шприц
3. Фраксипарин 0,3мл, 0,4мл, шприц
4. Варфарін

Гастропротектори(омепразол)
Прокінетики(домперидон, метоклопрамід)
Антигіпертензивні засоби(ніфедипін, амлодипін, еналаприл)
Антибактеріальні засоби (макроліди, цефалоспорини, комбінування.а/б)

Ведення хворих:хворі ССД підлягають диспансерному спостереженню з метою оцінки поточної активності хвороби, своєчасного виявлення органної патології і, при показаннях, корекції терапії. Лікарський огляд здійснюється кожні 3-6 міс в залежності від перебігу хвороби, наявності і вираженості висце-ральних поразок. Одночасно з цим проводяться загальні та біохімічні аналізи крові та сечі. При повторних візитах до лікаря необхідно проводити активний розпитування хворого з метою оцінки динаміки феномену Рейно, посилення проявів стравохідного рефлюксу, задишки, аритмії серця та ін. При огляді хворого слід звертати увагу на поширеність і виразність ущільнення шкіри, базальної крепітації легень, підвищення АТ, наявність дигітальних виразок і набряків. Рекомендуються дослідження функції зовнішнього дихання та ехокардіографія. У хворих, які приймають варфарин, слід контролювати протромбіновий індекс і MHO, а при лікуванні циклофосфаном - досліджувати загальні аналізи крові та сечі раз на 1-3 місяці.

Індикатори ефективності лікування та безпеки методів діагностики та лікування, описаних у протоколі:Зниження активності запального процесу.

Госпіталізація

Показання до госпіталізації:
– Вперше виявлена ​​ССД, особливо рання стадія дифузної форми.
- Множинні рецидивні виразкові ураження шкіри та гангрена пальців кистей та стоп.
- Прогресуюча поразка легень (фіброзуючий альвеоліт, легенева гіпертензія), серця (ексудативний перикардит), ШКТ (черевний біль, псевдо-ілеус, синдром мальабсорбції).
- розвиток склеродермічного ниркового кризу (злоякісна гіпертензія, підвищення креатиніну крові).

Профілактика

Профілактичні заходи:Етіологія ССД невідома, тому первинна профілактика захворювання не проводиться. Профілактичні заходи зводяться до запобігання загостренню захворювання та розвитку побічних ефектів лікарської терапії.

Інформація

Джерела та література

1. Протоколи засідань Експертної комісії з питань розвитку охорони здоров'я МОЗ РК, 2013
   1. Список використаної литературы: 1. Ревматичні захворювання. За ред. Дж.Х. Кліпела, Дж.Х. Стоуна, Л.Дж. Кроффорд, П.Х. Уайт, 2012р. 2. Ревматологія, Під ред. Н.А. Шостак, 2012р. 3. Діагностика та лікування у ревматології. Проблемний підхід, Пайл К., Кеннеді Л. Переклад з англ. / За ред. Н.А. Шостак, 2011р. 4. Ревматологія: Клінічні рекомендації / за ред. Акад. РАМН Є.Л. Насонова. - 2-ге вид., Випр. та дод. - М: Геотар-Медіа, 2010. - 752 с. 5. Smolen JS, Landewe R., Breedveld F.C. та ін. EULAR прихильності до управління роматонідної arthritis withsynthetic і biological disease-modifying antirheumatic drugs. AnnRheumDis, 2010; 69:964–75. 6. Дифузні хвороби сполучної тканини: посібник для лікарів/під ред. проф. В.І. Мазурова. - СПб: СпецЛіт, 2009р. 192 с. 7. Вест С.Дж. – Секрети ревматології, 2008р. 8. Ревматологія: національне керівництво / за ред. О.Л. Насонова, В.А. Насонової. – М.: ГЕОТАР-Медіа, 2008 р. – 720 9.Федеральний посібник з використання лікарських засобів (формулярна система). Випуск VIII. Москва, 2007. 10. Білоусов Ю.Б. – Раціональна фармакотерапія ревматичних захворювань, 2005р. 11. Диференціальний діагноз внутрішніх хвороб: алгоритмічний підхід. П.М. Хілі, Е.Дж. Джекобсон. Біном, Москва, 2003. 12. .Васкуліти. Грінштейн Ю.І., Красноярськ: ІПК "Платина", 2003., 224 с. 13. Системний червоний вовчак- Донецьк: КП Регіон, 2003 - 464 с. 14. Раціональна фармакотерапія ревматичних захворювань. Посібник для практикуючих лікарів. За редакцією В.А. Насонова, Е.Л.Насонова. Літтерра, Москва, 2003. 15. Ревматичні хвороби: номенклатура, класифікація, стандарти діагностики та лікування-В.М. Коваленко, Н.М. Шуба – К.: ТОВ “Катран груп”, 2002. – 214 с. 16. Васкуліти та васкулопатії. О.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкіна. Верхня Волга, Ярославль, 1999. 17. Рідкісні та атипові синдроми та захворювання в клініці внутрішніх хвороб - Ганджа І. М., Децик Ю. І., Пелещук А. П. та ін; За ред. І. М. Ганджі. - Київ: Здоров'я. 1983. - 544 с.

Інформація

Критерії оцінки для проведення моніторингу та аудиту ефективності впровадження протоколу

Рецензент:Кушекбаєва А.Є.,к.м.н., доцент кафедри ревматології АГІУВ

Результати зовнішнього рецензування:оцінка позитивна, рекомендується до використання

Список розробників протоколу із зазначенням кваліфікаційних даних
1. Тогізбаєв Г.А. - доктор медичних наук, головний позаштатний ревматолог МОЗ РК, завідувач кафедри ревматології АГІУВ
2. Сейсенбаєв А.Ш. - доктор медичних наук, професор
3. Аубакірова Б.А. - головний позаштатний ревматолог м. Астана
4. Сарсенбайули М.С. – головний позаштатний ревматолог Східно-Казахстанської області
5. Омарбекова Ж.Є. - головний позаштатний ревматолог м. Сімей
6. Нургалієва С.М. - головний позаштатний ревматолог Західно-Казахстанської області
7. Куанишбаєва З.Т. – головний позаштатний ревматолог Павлодарської області

Вказівка ​​умов перегляду протоколу:наявність нових методів діагностики та лікування, погіршення результатів лікування, пов'язаних із застосуванням цього протоколу.

Прикріплені файли

Увага!

• Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
• Інформація, розміщена на сайті MedElement та в мобільних додатках "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта", не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних закладів за наявності будь-яких захворювань або симптомів, що вас турбують.
• Вибір лікарських засобів та їх дозування повинен бути обумовлений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки та його дозування з урахуванням захворювання та стану організму хворого.
• Сайт MedElement та мобільні програми "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта" є виключно інформаційно-довідковими ресурсами. Інформація, розміщена на цьому сайті, не повинна використовуватись для самовільної зміни приписів лікаря.
• Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, які виникли в результаті використання даного сайту.

Поразка шкіри - поширена клінічна ознака системних васкулітів з ураженням судин малого та середнього калібру. Характер дерматологічних проявів значною мірою залежить від розмірів судин, залучених до патологічного процесу, та імунологічної специфіки васкулітів. Гістологічне дослідження шкіри є важливим для підтвердження діагнозу вискуліту, що допомагає в ранній диференційованій діагностиці та своєчасному призначенні адекватної терапії. Важливим завданням лікаря є запідозрити, коли з дерматологічними проявами ховається важкий системний васкуліт із поліорганним ураженням. У цій статті наведено клінічні та гістологічні дані про ураження шкіри при різних системних васкулітах, а також існуючі алгоритми проведення диференційованої діагностики.

Системні васкуліти – гетерогенна група захворювань, основною морфологічною ознакою яких є запалення судинної стінки, а спектр клінічних проявів залежить від типу, розміру та локалізації уражених судин та тяжкості супутніх запальних порушень. Захворюваність на васкуліти з ураженнями шкіри коливається від 15,4 до 29,7 випадків на мільйон населення на рік. Найчастіше хворіють жінки, ніж чоловіки, дорослі, винятком є ​​геморагічний васкуліт, який трапляється майже виключно (90%) у дітей. Шкірні прояви можуть бути першими клінічними симптомами васкулітів, але зазвичай вони виникають на тлі інших системних ознак. Клінічно васкуліт із ураженням шкіри може бути представлений цілим арсеналом неспецифічних або малоспецифічних дерматологічних симптомів, які включають підшкірні вузли, пурпуру, яка пальпується, везикули, папулі, ліведо, виразки, дигітальні інфаркти та гангрену. Ураження шкіри у хворих на системні васкуліти не впливає на прогноз захворювання, проте може мати рецидивний перебіг і важко піддаватися лікуванню. Враховуючи широкий спектр проявів уражень шкіри при системних васкулітах та значну кількість захворювань, які можуть імітувати васкуліт, не дивно, що у клінічній практиці часто виникають труднощі з діагностикою та правильною класифікацією хворих із шкірним васкулітом. Сьогодні найбільш прийнятною є патогістологічна класифікація системних васкулітів Міжнародної погоджувальної конференції у Chapel Hill, 2012 (табл. 1).

Таблиця 1. Оновлена ​​класифікація та номенклатура системних васкулітів (Chapel Hill, 2012)

Васкуліт судин великого калібру		Гігантоклітинний артеріїт (ГКА)
		Артеріїт Такаясу
Васкуліт судин середнього калібру		Вузликовий поліартеріїт (УП)
		Хвороба Кавасакі
Васкуліт дрібних судин	АНЦА-асоційовані васкуліти	Мікроскопічний поліангіїт (МПА)
		Гранулематоз із поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) (ДПА)
		Еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом (синдром Чарга-Строса) (ЕГПА)
	Імунокомплексні васкуліти	Кріоглобулінемічний васкуліт
		IgA-асоційований васкуліт (хвороба Шенлейн-Геноха)
		Гіпокомплементний уртикарний васкуліт
		Васкуліт, асоційований з аутоантитілами до базальних мембран клубочкових капілярів нирок
Васкуліти з варіабельним ураженням судин		Хвороба бехчету
		Синдром Когана
Васкуліти з ураженням одного органу		Шкірний лейкоцитокластичний васкуліт
		Шкірний артеріїт
		Первинний васкуліт центральної нервової системи
		Ізольований аортит
Васкуліти, асоційовані із системними захворюваннями		Васкуліт, асоційований із системним червоним вовчаком (ВКВ)
		Васкуліт, асоційований з ревматоїдним артритом (РА)
		Васкуліт, асоційований із саркоїдозом
Васкуліти відомої (передбачуваної) етіології		HCV-асоційований кріоглобулінемічний васкуліт
		Медикаментозно індукований імунокомплексний васкуліт
		Медикаментозно індукований АНЦА-васкуліт
		Паранеопластичний васкуліт

Іншою часто використаною класифікацією васкулітів є класифікація Американської колегії ревматологів (ACR), яка базується переважно на клінічних даних. Однак обидві класифікації були розроблені для порівняння груп хворих на васкуліт, а не як діагностичні критерії для окремого хворого.

Тільки деякі васкуліти мають патогномонічні клінічні, інструментальні (ПЕТ-ангіографія) та лабораторні прояви, що ще раз підтверджує необхідність біопсії шкіри як найточнішого методу постановки діагнозу (рис. 1). З іншого боку, гістологічне підтвердження васкуліту не може стояти осторонь даних історії хвороби, клінічних та лабораторних обстежень та/або ангіографічних особливостей.

Малюнок 1. Гістологічна класифікація (вибір оптимального методу біопсії) васкулітів з ураженням шкіри Carlson J.A., 2010)

При хворобі Шенлейна-Геноха та шкірному лейкоцитокластичному васкуліті страждають поверхневі судини шкіри, тоді як вузликовий поліартеріїт та гігантоклітинний артеріїт вражають глибокі судини м'язового типу, які знаходяться у підшкірно-жировій клітковині. Більшість інших форм васкулітів, таких як кріоглобулінемічний та АНЦА-асоційовані васкуліти, можуть вражати як дрібні, так і великі судини. Діагностична цінність біопсії шкіри значною мірою залежить від глибини біопсії. Для точної діагностики всіх васкулітів, за винятком лейкоцитокластичного та хвороби Шенлейн-Геноха, необхідно проводити інцизійну (розрізання тканини) або ексцизійну (вирізання шматочка тканини) біопсію підшкірно-жирової клітковини.

Характерною ознакою ураження шкіри у хворих на васкуліт судин дрібного калібру є пурпура, яка пальпується. Даний елемент шкірного висипання є результатом екстравазації еритроцитів через судинну стінку дерму. Переважною локалізацією пурпури є симетричні ділянки нижніх кінцівок та спини (фото 1). При лейкоцитокластичний васкуліт на верхівці пурпури можуть утворюватися асептичні пустульозні елементи (фото 2), обумовлені великою кількістю зруйнованих лейкоцитів. Пурпура може протікати безсимптомно, іноді спричиняє свербіж або печіння, і залишає після себе гіперпігментацію.

Фото 1. Пурпура різної давності на гомілках при геморагічному васкуліті

Фото 2. Пурпура з пустульозними елементами на гомілки при лейкоцитокластичному васкуліті

Дані про асоціацію певних видів шкірного висипу з різними типами васкулітів наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Елементи шкірного висипання у хворих із системними васкулітами (поXu L.Y.та співавт., 2009)

Тип васкуліту	Пурпура, що пальпується	Папули	Везикули	Підшкірні вузлики	Ліведо	Виразки	Дигітальні некрози
Хвороба Шенлейн-Геноха	++++
Кріоглобулінемічний васкуліт	++++
Гіпокомплементний уртикарний васкуліт
Шкірний лейкоцитокластичний васкуліт	++++
Вузликовий поліартеріїт				++++	++++
Мікроскопічний поліангіїт	++++
Гранулематоз із поліангіїтом	++++

У 2009 році японський дерматолог T. Kawakami створив діагностичний алгоритм шкірних васкулітів, що базується на імунологічних (АНЦА, кріоглобулін, IgA) та гістологічних даних (рис. 2).

Рисунок 2. Діагностичний алгоритм первинних шкірних васкулітів (T. Kawakami, 2010)

Недоліками даного алгоритму є те, що не враховується клінічна картина захворювання та відомих імунологічних особливостей (24% хворих на ГПА позитивні на МПО-АНЦА, 26% хворих на МПА та менше 5% хворих на ЄГПА позитивні на ПР-3-АНЦА), що ще раз доводить важливість комплексного підходу до діагностики системних васкулітів.

Вузликовий поліартеріїт

Вузликовий поліартеріїт(УП) – це системний некротизований васкуліт, який характеризується ураженням середніх та дрібних артерій з формуванням мікроаневризм, що призводить до розвитку тканинної ішемії та інфарктів.

Шкірні прояви за даними літератури спостерігаються у 26-60% хворих на вузликовий поліартеріїт. Поразка шкіри, як правило, супроводжується іншими системними проявами УП (лихоманка, схуднення, міалгія, артралгія, периферична нейропатія). За даними досліджень Agard C. та співавт, ураження шкіри (пурпура, підшкірні вузли) були першими симптомами у 11% хворих на вузликовий поліартеріїт. Системні прояви можуть з'являтися через 1-20 років після появи шкірного висипання. Найчастішими дерматологічними проявами вузликового поліартриту є інфаркти, виразки, сітчасте ліведо, підшкірні вузли та ішемічні зміни дистальних фаланг пальців (фото 3). Найбільш поширена локалізація шкірного висипання – нижні кінцівки (95%). Підшкірні вузли від яскраво-червоного до ціанотичного кольору мають розміри 0,5-2 см, як правило двосторонні, локалізуються на гомілках та стегнах, рідше – руках, тулубі, голові, шиї, сідницях. У зв'язку з ішемією вузлів з'являються виразки (фото 4). Сітчасте ліведо може виникати самостійно або одночасно з підшкірними вузликами. Найбільш поширена локалізація ліведо – нижні та верхні кінцівки, рідше – тулуб. Ліведо є макулярним кільцеподібним висипом ціанотичного забарвлення, що утворює сітку. Патогномонічним симптомом УП є поява так званого «зірчастого» або деревоподібного ліведо, яке відрізняється від сітчастого ліведо формою висипу (деревоподібне ліведо складається з розірваних чи нерегулярних кілець) (фото 5). Незважаючи на клінічні відмінності, у літературі термін «сітчасте ліведо» дуже часто вживають для позначення будь-якого ліведо. У деяких хворих на вузликовий поліартеріїт виникають атрофічній, зірчастої форми рубці (біла атрофія шкіри).

Фото 3. Гангрена дистальних фаланг пальців у хворого на вузликовий поліартеріїт.

Фото 4. Виразки гомілок у хворого на вузликовий поліартеріїт.

Фото 5. Деревоподібне ліведо у хворого на вузликовий поліартеріїт.

Іншими проявами вузликового поліартриту можуть бути кропив'янка, транзиторна еритема, поверхневий флебіт, синдром Рейно та піднігтьові крововиливи. Порожнисті зміни характерні для УП і зазвичай виникають внаслідок вторинного інфікування некротичних змін.

За даними одного ретроспективного дослідження, ураження шкіри спостерігали у половини (52%) хворих на вузликовий поліартеріїт (n=112). Типовими проявами були підшкірні вузлики та виразково-некротичні зміни (у 20,7% хворих), ліведо (у 15,5% хворих) та поліморфний висип (13,8%). Рідше траплялися інші елементи ураження шкіри (рис 3).

Малюнок 3. Структура шкірних проявів у хворих на вузликовий поліартеріїт у дебюті захворювання

Класичною гістологічною ознакою вузликового поліартеріїту є наявність некротизованого запалення судин середнього діаметра (фото 6). Існує чотири гістолігічні стадії у розвитку вузликового поліартеріїту: дегенеративна, стадія гострого запалення, розвитку грануляційної тканини та термінальна. Дегенеративна стадія включає коагуляційний некроз середньої оболонки судин, фібринозні ексудати навколо зовнішньої еластичної мембрани, нейтрофільну інфільтрацію та часткову диструкцію зовнішньої та внутрішньої еластичної мембрани. Стадія гострого запалення характеризується нейтрофільною, лімфоцитарною та еозинофільною інфільтрацією, повною диструкцією внутрішньої еластичної мембрани, фібринозними ексудатами всієї судинної стінки з повною диструкцією середньої оболонки, проліферацією фібробластів та набряковими змінами. У стадії розвитку грануляційної тканини лімфоцити заміщають нейтрофіли, відокремлюючи грануляційну тканину, що охоплює середню та зовнішню оболонку судини та може проникати через дефекти у внутрішній еластичній мембрані у просвіт судин та сприяти потовщенню інтими. Термінальна стадія включає утворення у судинній стінці рубцевої тканини та периваскулярну проліферацію фібробластів.

Фото 6. Вузликовий поліартеріїт. Некротизивний васкуліт судин середнього калібру (за Carlson J.A., 2010)

При виразкових ураженнях гістологічне дослідження виявляє вискуління судин середнього діаметра підшкірно-жирової клітковини з нейтрофільною інфільтрацією, лейкоцитоклазією, набряком ендотелію та фіброзом з некрозом дерми та виразковим дефектом епідермісу. Підшкірні вузли гістологічно представлені нейтрофільними васкулітами судин м'язового типу з переважною локалізацією в областях біфуркації.

Мікроскопічний поліангіїт

Мікроскопічний поліангіїт(МПА) – системний васкуліт з ураженням дрібних судин (артеріол, капілярів та венул) без формування позасудинних гранульом. Для мікроскопічного поліангіїту є характерним розвиток сегментарного некротизованого гломерулонефриту, кровохаркання та асоціація з АНЦА (26% хворих позитивні на антитіла до ПР-3 та 58% хворих – на антитіла до МПО). У більшості хворих на мікроскопічний поліангіїт розвитку пульмологічних та нефрологічних симптомів передують артралгії, міалгії та конституційні (лихоманка, зниження маси тіла).

Дерматологічні прояви виявляються у 15% хворих у дебюті МПА та до 65% хворих у розпалі захворювання. Найбільш характерною дерматологічною ознакою мікроскопічного поліангіїту є пурпура, яка пальпується і виявляється приблизно у 50% хворих, і локалізується на нижніх кінцівках. Інші дерматологічні прояви включають піднігтьові крововиливи, підшкірні вузлики, пальмарну еритему, ліведо, геморагічні булли, везикули, інфаркти, кільцеподібну еритему, виразки та телеангіектазії. За деякими даними, серед шкірних проявів мікроскопічного поліангіїту (n=14) найчастіше зустрічається пурпура, яка пальпується, виразково-некротичні зміни, ліведо.

Класичними гістологічними ознаками МПА за даними біопсії шкіри є нейтрофільний васкуліт дрібних судин дерми та підшкірно-жирової клітковини. Рідко трапляється залучення до патологічного процесу судин середнього діаметра. Інші гістологічні ознаки включають лімфоцитарну периваскулярну інфільтрацію верхніх шарів дерми, змішану лімфоцитарну та нейтрофільну периваскулярну інфільтрацію середніх та глибоких шарів дерми та змішану лімфоцитарну та гістіоцитарну інфільтрацію. Деревоподібне ліведо гістологічно представлено васкулітом судин глибоких шарів дерми та підшкірно-жирової клітковини. Поразка судин дрібного калібру є діагностичним критерієм МПА, який включає діагноз вузликового поліартеріїту. Гістологічною диференційованою ознакою між ДПА та МПА є відсутність формування при МПА гранульом.

Гранулематоз із поліангіїтом (гранулематоз Вегенера)

Гранулематоз із поліангіїтом(ГПА) – системний васкуліт, який згідно з класифікацією Міжнародної погоджувальної конференції у Chapel Hill включає таку тріаду: гранулематозне запалення респіраторного тракту, некротизований васкуліт судин середнього та дрібного діаметру, некротизований гломерулонефрит. Однак тільки у 16% хворих з ДПА виявляють усі три класифікаційні критерії. Характерними лабораторними проявами ДПА є позитивність на антитіла до ПР-3 (66%) та антитіла до МПО (24%). Клінічній перебіг ДПА часто супроводжується конституційними проявами (лихоманка, втрата маси тіла), артралгіями, міалгіями та ураженням верхніх дихальних шляхів (риніт, синусит, виразки слизової носової порожнини та рота, перфорація носової перегородки, сідлоподібна деформація носа, грану. ).

Ураження шкіри у хворих на ГПА зустрічаються, за даними різних досліджень, з частотою від 14 до 77% і у 10% хворих є першими симптомами захворювання. Найбільш частим елементом шкірного висипання при ДПА є пурпура, що пальпується, з локалізацією на нижніх кінцівках.

Папуло-некротичні зміни зустрічаються у хворих з ГПА рідше, але є більш специфічним симптомом порівняно з пурпурою, яка пальпується. Шкірні позасудинні некротизовані гранульоми або папулонекротичні зміни можуть з'являтися в місцях типової локалізації ревматоїдних вузлів (фото 7). Враховуючи позитивність однієї третини хворих на ДПА за ревматоїдним фактором та присутність у дебюті суглобового синдрому, часто таким хворим встановлюють діагноз ревматоїдний артрит. У таких випадках важливе значення у проведенні диференційованого діагнозу має визначення антитіл до циклічного цитрулінового білка, які не виявляються у хворих на ГПА.

Фото 7. Папуло-некротичний висип на лікті у хворої на ГПА

До інших проявів уражень шкіри у хворих на ГПА є підшкірні вузлики, везикули, дигітальні інфаркти, піднігтьові крововиливи, виразки, що нагадують гангренозну піодермію, та поліморфний висип. На відміну від вузликового поліартеріїту, ДПА не характерна наявність ліведо. У хворих на ГПА, які перебували під наглядом (n=25), ураження шкіри зустрічалися у 52% випадків, у тому числі некротичні папули – у 28%, дигітальні інфаркти – у 16%, поліморфний висип – у 12%.

Існує чотири гістологічні зміни біопсії шкіри у хворих на ГПА:

1. Некротизований нейтрофільний васкуліт судин дерми дрібного та середнього калібру.
2. Палісадна гранульома з центральним ядром, представлена ​​базофільним колагеном, оточеного гістіоцитами та нейтрофілами (так звана «блакитна» гранульома).
3. Гранулематозний васкуліт з периваскулярними лімфогістіоцитарними інфільтратами та наявністю інфільтрації стінок судин м'язового типу підшкірно-жирової клітковини гігантськими клітинами.
4. Периваскулярна інфільтрація атиповими лімфоцитами.

Біопсія уражень шкіри у хворих на ГПА часто демонструє гранулематозні зміни і рідко виявляє ознаки васкуліту.

Еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом (синдром Чарга-Строса)

Еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом(ЕГПА) – системний васкуліт, який характеризується наявністю бронхіальної астми (як правило з пізнім дебютом), алергічних симптомів (алергічний риніт, поліпи носової порожнини), периферичної та тканинної еозинофілії та некротизованого васкуліту судин дрібного та середнього діаметру. У 40% хворих на ЕГПА виявляються антитіла до МПО, у 5% хворих - АТ до ПР-3. Поразка шкіри, що супроводжується периферичною нейропатією – характерна ознака синдрому Чарга-Стросса. Інші клінічні ознаки включають легеневі інфільтрати, абдоменальний біль, кишкову непрохідність, артралгії, міалгії та конституційні симптоми. Ураження шкіри відзначається у 40-75% хворих на ЕГПА і в 6% хворих є першими симптомами захворювання. Як і для інших АНЦА-асоційованих васкулітів, для ЕГПА характерним ураженням шкіри є пурпура, яка пальпується, з типовою локалізацією на нижніх кінцівках, яка виявляється у половини хворих зі шкірними проявами. Підшкірні вузлики та папуло-некротичні зміни нижніх кінцівок, розгинальної ліктьової поверхні, пальців та волосистої частини голови виявляють у третини хворих. До інших дерматологічних проявів ЕГПА відносяться сітчасте ліведо, виразки, везикули, мультиформна еритема, дигітальний артеріїт, паннікуліт та набряк обличчя. Серед хворих на ЕГПА шкірні ураження виявлялися у 36% випадків, переважно виразково-некротичні зміни, дигітальні артеріїти, пурпура, яка пальпується, паннікуліт. Порівняно низька частота дерматологічних проявів може бути пов'язана з тим, що більшість хворих із цим васкулітом потрапляли в поле зору ревматолога, вже отримуючи лікування глюкокортикоїдами, призначене лікарем-пульманологом.

Біопсія шкіри показує три основні гістологічні особливості ЕГПА:

1. Еозинофільний та нейтрофільний васкуліт судин дрібного та середнього калібру поверхневих та середніх шарів дерми.
2. Інтерстиціальна інфільтрація дерми еозинофілами.
3. Формування «червоної» гранульоми (фото 8). «Червона» гранульома складається з центрального ядра, представленого продуктами розпаду еозинофілів та колагеновими волокнами, та гістіоцитів розміщених по периферії.

Фото 8. Еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом. Васкуліт судин середнього діаметра з еозинофільними інфільтратами (за Carlson J.A., 2010)

Ураження шкіри у хворих на системні васкуліти відноситься до частих клінічних ознак цього захворювання. Спектр шкірних уражень є досить широким, при цьому деякі варіанти дерматологічних змін є специфічними для окремих форм системних васкулітів (наприклад, для вузликового поліартриту – деревоподібне ліведо, гангрена дистальних відділів пальців, для ГПА та ЕГПА – папуло-некротичні зміни). Для ранньої діагностики та призначення адекватної терапії системного васкуліту з дерматологічними проявами, крім клінічної симптоматики та імунологічних даних, важливе значення має проведення гістологічного дослідження шкіри та підшкірної клітковини.

01.10.2017

Системна склеродермія (ССД) - це системне захворювання сполучної тканини, яке характеризується фіброзом, пошкодженням судин та імунологічними відхиленнями з різним ступенем залучення внутрішніх органів. Незважаючи на те, що часто ССД клінічно поділяються на два підтипи за ступенем ураження шкіри - дифузний і обмежений (лімітований), феномен Рейно та його ускладнення є універсальними ознаками захворювання, які зустрічаються більш ніж у 95% пацієнтів. Добре відомо, що ангіопатія при ССД викликає порушення мікроциркуляції з ішемією органів, активацією фібробластів та подальшим розвитком великого фіброзу. У зв'язку з цим феномен Рейно є потенційно небезпечним симптомом, оскільки він досить часто прогресує до виразок (у 50% пацієнтів), приводячи до гангрени кінцівки.

Серйозність ситуації пов'язана з формуванням структурних порушень та функціональних судинних аномалій при феномені Рейно в рамках ССД на відміну від первинних (ідіопатичних) форм даного феномену, коли судинні відхилення є повністю оборотними та ніколи не прогресують до незворотної травми тканин. Таким чином, дигітальна васкулопатія є одним із факторів, що призводять до хронічного ішемічного болю та інвалідності у пацієнтів із ССД.

Первинний феномен Рейно є тимчасовим оборотним вазоспастичним явищем. Феномен Рейно є епізодами минущої ішемії внаслідок вазоспазму артерій, прекапілярних артеріол і шкірних артеріовенозних анастомозів під впливом холоду та емоційного стресу. Найчастіше він торкається пальців рук і ніг, кінчики вух, ніс і соски. Як правило, зміни кольору шкіри зазнають трьох фаз: початкова блідість, ціаноз і еритема як вираз компенсаторної вазодилатації. Клінічні прояви феномена Рейно можна згрупувати наступним чином:

• найчастіше зміни забарвлення спостерігаються на пальцях кистей;
• зміни починаються однією пальці, надалі поширюються інші пальці і стають симетричними обох кистях;
• найчастіше залучаються II-IV пальці пензлів, великий палець зазвичай залишається недоторканим;
• зміна забарвлення шкіри може відзначатися і на інших ділянках - вушні раковини, кінчик носа, обличчя над колінами;
• під час атак Рейно можлива поява сітчастого ліведо на кінцівках, що відбувається після завершення вазоспазму;
• у поодиноких випадках спостерігається поразка мови, що проявляється його онімінням і минущими порушеннями мови (мова стає невиразною, змащеною);
• значна частина хворих скаржаться на сенсорні порушення (оніміння, поколювання, біль) під час атаки.

Поширеність феномена Рейно становить менше 10% у загальній популяції. N.A. Flavahan (2015) у недавньому огляді акцентує увагу на терморегуляторних механізмах як основі для розуміння феномену Рейно, наголошуючи на ролі артеріовенозних анастомозів та підвищеній активності α2-адреноблокаторів у зниженні кровотоку.

Феномен Рейно при ССД є наслідком структурних та функціональних судинних порушень із вираженою проліферацією інтими дистальних артерій кінцівок (дигітальних артерій). Судинні зміни мають подвійний характер. З одного боку, значна проліферація та фіброз інтими, ендотеліальне пошкодження призводять до посилення вивільнення судинозвужувальних медіаторів та одночасного зниження рівнів судиннорозширювальних молекул. З іншого боку, часті епізоди вазоспазму призводять в кінцевому підсумку до прогресуючої ішемії тканин, продукції вільних супероксидних радикалів і ще більше посилюють патологічні зміни в тканинах. Патофізіологія феномена Рейно пов'язана зі складними механізмами та передбачає взаємодію між судинними, внутрішньосудинними факторами та механізмами нервового контролю.

Діагноз феномена Рейно встановлюється в першу чергу на підставі скарг та клінічних симптомів і вважається достовірним при позитивній відповіді на три наступні питання:

1. Чи спостерігається незвичайна чутливість пальців до холоду?
2. Чи змінюється колір пальців під впливом холоду?
3. Чи стають вони білими та/або синюватими?

При позитивному відповіді всі три питання діагноз феномена Рейно є достовірним.

Вторинний феномен Рейно найчастіше зустрічається при системних захворюваннях сполучної тканини з найбільшою поширеністю при ССД (до 95% випадків), а також при системному червоному вовчаку (близько 40%), дерматоміозіті в рамках антисинтетазного синдрому (близько 25%), ревматоїдному арт. %). Діагностичні критерії первинного та вторинного феномену Рейно представлені в таблиці 1 .

Прийнято вважати, що виразка кінчиків (подушечок) пальців є наслідком ішемії, тоді як виразка на розгинальній поверхні пальців має «травматичний» характер. До сьогоднішнього дня ми не мали достатньої кількості доказів цієї теорії. Проте дослідження B. Ruaro та співавт. (2015), що включило 20 пацієнтів з ССД та виразками пальців, продемонструвало достовірне зниження кровотоку в місці утворення виразок пальців та покращення його при загоєнні. Ішемізація тканин також є основою розвитку остеолізу, переважно нігтьових фаланг.

Можливості прогнозування розвитку дигітальних виразок мають велике клінічне значення, оскільки це дозволить виділити групу пацієнтів, які потребують цілеспрямованих профілактичних впливів. Останнім часом у ході кількох досліджень були описані предиктори виразок при ССД та прогностичні фактори. У великому проспективному дослідженні (n=623) за участю пацієнтів з ССД було встановлено, що до найбільш сильних факторів ризику розвитку нових дигітальних виразок протягом наступних 6 місяців відносяться: щільність капілярів на середньому пальці домінуючої руки (анормальна капіляроскопічна картина), кількість виразок травник тракту та наявність вихідної критичної ішемії. До інших предикторів виразок кінчиків пальців слід відносити наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), наявність антитіл до рецептора типу А ендотеліну-1 (ЕТ-1), збільшення циркулюючих рівнів ЕТ-1, а також тяжкість змін термографії. У систематичному огляді PRISMA I. Silva та співавт. (2015) підсумовували фактори ризику розвитку дигітальних виразок, якими є: підтип дифузного ураження шкіри при ССД, ранній дебют феномену Рейно, наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), анормальна картина капіляроскопії, підвищення рівнів ЕТ-1 та низький зростання ендотелію судин (VEGF)

Одночасно визнається, що наявність дигітальних виразок пов'язане з тяжким перебігом хвороби та навіть підвищеною смертністю. У багатофакторному аналізі 3196 пацієнтів з бази даних EUSTAR історія дигітальних виразок була достовірним прогностичним фактором смерті.

Механізм розвитку дигітальних виразок при ССД пояснюється кількома факторами, які включають мікротравми, що повторюються, витончення шкіри, її сухість і наявність кальцинозу. Вважається, що 8-12% виразок виникають на основі кальцинозу шкіри та підшкірної клітковини. Однак тривала ішемія внаслідок феномену Рейно є найважливішим механізмом. Дигітальні виразки розрізняються розмірами та межами, наявністю оголених тканин (кістка, сухожилля), кальцинозу тканин. Виразки вважаються гострими до 3 місяців, хронічними – понад 6 місяців. Клінічні наслідки виразок залежать від численних факторів. Втрата м'яких тканин і кісток спостерігається приблизно у 30% пацієнтів із ССД та дигітальними виразками. У ході 7-річного моніторингу ускладнень у хворих з виразками у 11% випадків виявлено гангрену; при неефективності чи відсутності лікування, наявності рецидивуючих ішемічних атак розвиток гангрени згодом спостерігався у 100% хворих; 12% пацієнтів з дигітальними виразками вимагали госпіталізації та хірургічного втручання.

Критична ішемія кінцівок при ССД є ургентним станом та потребує невідкладних заходів. Оскільки в основі розвитку критичної ішемії лежить незворотна ішемія (на відміну від феномена Рейно), цей процес може швидко призвести до гангрени кінцівки і можливої ​​втрати пальців. На малюнку 1 (а, б, в) представлені фотографії пацієнтів з дигітальними виразками та критичною ішемією на тлі ССД.

Виникнення критичної ішемії супроводжується сильним болем, що іноді потребує застосування наркотичних аналгетиків. Найменші дотики та рухи викликають біль. Появі критичної ішемії передують зміни забарвлення пальців, стійке побілення, пізніше посиніння, виникає межа між «синьою» та «білою» зонами пальців. Звичайне зігрівання рук не чинить ніякого позитивного впливу (що, можливо, було ефективно раніше). Зазвичай критична ішемія розвивається у II-IV пальцях рук. Незважаючи на те, що в основі васкулопатії при ССД лежить вазооклюзійна хвороба, швидкі і рішучі дії мають реверсійний потенціал і здатні попередити втрату м'яких тканин і навіть пальців.

Ведення пацієнтів з феноменом Рейно, дигітальними виразками/некрозами при ССД включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання (табл. 2). Використовувані нефармакологічні модальності включають уникнення тригерів, що провокують епізоди ішемії, у тому числі холодовий контакт, емоційний стрес або ліки, що сприяють звуженню судин, включаючи β-адреноблокатори, антимігренозні препарати (такі як суматриптан та ерготамін) цисплатин, вінбластин, таргетні блокатори тирозинкінази, ін.) та амфетаміни. Припинення куріння абсолютно необхідне для запобігання подальшому судинному пошкодженню вже вразливої ​​ішемізованої тканини.

Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні судинних ускладнень ССД. Е. Hachulla та співавт. (2007) повідомляють, що вазодилатаційна терапія значно затримує розвиток дистальних виразок (ставлення ризиків, ОР 0,17; 95% довірчий інтервал, ДІ 0,09-0,32).

Блокатори кальцієвих каналів (БКК) мало вивчені у лікуванні/профілактиці дигітальних виразок, хоча багато клініцисти використовують препарати цієї групи (найчастіше ніфедипін) у лікуванні важкого феномену Рейно. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівнювали пероральний ніфедипін (30 мг щодня протягом 4 тижнів, а потім 60 мг щодня протягом 12 тижнів) та внутрішньовенне введення илопросту для лікування тяжкого феномену Рейно. Згідно з отриманими результатами середня кількість виразок була зменшена з 4,3 до 1,4 після 16 тижнів лікування ніфедипіном. При застосуванні илопросту кількість дигітальних ушкоджень зменшилася з 3,5 до 0,6. Підвищення температури рук та покращення мікроциркуляції було відзначено лише при застосуванні илопросту.

Незважаючи на те, що існує досить сильне терапевтичне обґрунтування ролі інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) при ССД і судинних ускладненнях як агентів ремоделювання судин (як і у пацієнтів з ішемічною хворобою серця), в даний час відсутня доказова база, що підтверджує ефективність цього втручання. У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому клінічному випробуванні, що включало 210 пацієнтів з лімітованою ССД або аутоімунним феноменом Рейно (з наявністю специфічних склеродермічних аутоантитіл), трирічне лікування квінаприлом не асоціювалося зі значним зменшенням числа нових 0; 0,23 до 0,06).

Інгібітори фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ-5) інгібують деградацію (і, отже, збільшують біодоступність) циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ) з подальшою вазодилатацією. У метааналізі ефективності терапії дигітальних виразок, що включало 31 рандомізоване контрольоване дослідження, застосування інгібіторів ФДЕ-5 (на основі трьох рандомізованих клінічних досліджень, n=85) асоціювалося із загоєнням виразок та поліпшенням стану пацієнтів.

У нещодавньому багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні, до якого включили 84 пацієнти, лікування силденафілом протягом 12 тижнів супроводжувалося значним скороченням числа нових дигітальних виразок (0,86 проти 1,51). Проте час загоєння цих виразок (основна кінцева точка дослідження) не зменшувалася. Три комерційно доступні інгібітори ФДЕ-5 включають силденафіл, варденафіл і тадалафіл. Силденафіл і варденафіл мають більш короткий період напіврозпаду – близько 4 годин, тоді як період напіввиведення тадалафілу набагато довше – протягом 18 годин.

Простаноїди є потужними вазодилататорами, а також пригнічують агрегацію тромбоцитів і проліферацію клітин гладких м'язів судин. Ілопрост, схвалений у Європі для лікування дигітальних виразок, пов'язаних з ССД, є хімічно стабільним аналогом простацикліну з подвійним вазодилататорним і тромбоцитарним ефектами. Ілопрост є синтетичним аналогом простацикліну, викликає пригнічення агрегації та активації тромбоцитів, дилатацію артеріол та венул, підвищує щільність капілярів та знижує підвищену судинну проникність, обумовлену медіаторами, такими як серотонін та гістамін, у системі мікроциркуляції; активує ендогенний фібриноліз, забезпечує протизапальний ефект, пригнічує адгезію та міграцію лейкоцитів після пошкодження ендотелію, а також накопичення лейкоцитів у ішемізованих тканинах.

При внутрішньовенному введенні простаноїдів відзначається досить висока частота побічних ефектів та погана переносимість препаратів, включаючи системну гіпотензію, запаморочення, припливи, шлунково-кишкові розлади, біль у щелепі та міалгію, що відзначається у 92% пацієнтів.

Внутрішньовенну терапію простаноїдами слід розглядати при рефрактерному перебігу феномену Рейно, особливо у пацієнтів з генералізованою формою ССД та в холодну пору року. Найчастіше використовується внутрішньовенний илопрост (3-5 днів лікування зі швидкістю 0,5-2 нг/кг/хв протягом 6 год, повторні курси кожні 4/6/8 тижнів протягом 52 тижнів) та епопростенол.

Повідомлялося також про внутрішньовенну терапію простаноїдами для покращення загоєння дигітальних виразок та скорочення кількості нових. У двох мультицентрових подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях внутрішньовенна терапія простаноїдами (ілопрост 0,5-2,0 нг/кг/хв протягом 6 годин протягом 5 днів поспіль) була пов'язана із значно більшим загоєнням дигітальних виразок, ніж у групі плацебо.

У тяжких випадках перебігу васкулопатій, при рецидивуючих виразках, що не гояться, пацієнти повинні отримувати повторні курси простаноїдів; безперервні або розширені курси внутрішньовенної терапії слід розглядати у клінічно тупикових ситуаціях.

Необхідно відзначити, що пероральні препарати простаноїдів (ілопрост, а також нові препарати – берапрост, цизапрост, трепростиніл) не продемонстрували будь-якого поліпшення загоєння дигітальних виразок. Інші аналоги простагландину - алпростадил - рідше застосовуються в лікуванні феномену Рейно та дигітальних виразок.

Празозин як антагоніст α1-адренергічного рецептора у двох рандомізованих дослідженнях продемонстрував сприятливий вплив протягом феномену Рейно. Повідомлялося, що застосування празозину в дозі 1 мг 3 рази на добу сприяє покращенню перебігу захворювання та прогнозу порівняно з плацебо та пов'язано з меншою кількістю побічних ефектів у порівнянні з використанням більш високих доз. На жаль, опублікованих даних про його вплив на дигітальні виразки дуже мало.

Місцеві нітрати використовувалися для покращення локального кровотоку, проте відносно складне застосування та потенційні побічні ефекти зменшили ентузіазм щодо їх регулярного використання.

ЕТ-1 є не тільки потужним вазоконстриктором, але й виявляє виражену проліферативну дію на гладком'язові клітини та фібробласти, діючи через два рецептори (ЕТA та ЕТB). Загалом ЕТA та ЕТB, виявлені у клітинах гладких м'язів, сприяють вазоконстрикції та гіперплазії, у той час як ЕТБ, який також знаходиться на ендотеліальних клітинах, сприяє вазодилатації.

Бозентан є подвійним антагоністом рецепторів ЕТ-1, ліцензованим у Європі для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) та профілактики рецидивуючих дигітальних виразок. Два великих багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували, що лікування бозентаном значно скоротило кількість нових виразок. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні впливу бозентану на загоєння та профілактику ішемічних дигітальних виразок у пацієнтів з ССД, що включило 188 пацієнтів з ССД, 24-тижневе застосування бозентану (62,5 мг 2 рази на добу 2 тижні 4 тижні) добу) асоціювалося з 30% зниженням кількості нових дигітальних виразок. Бозентан схвалений у Європі для профілактики дигітальних виразок при склеродермії, проте Управлінням з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) після ретельного аналізу не схвалено. Бозентан може бути важливим методом лікування, враховуючи його пероральне застосування та потенційно унікальну здатність запобігати утворенню нових дигітальних виразок.

У пацієнтів з некурабельними наполегливими дигітальними виразками, рефрактерними до терапії інгібіторами ФДЕ-5 та внутрішньовенних інфузій простаноїдів, антагоністи рецепторів ЕТ-1 можуть бути особливо корисними.

На сьогоднішній день для лікування ЛАГ у Європі затверджено два нових антагоністи рецепторів ЕТ-1: мацітентан та амбризентан, які проходять дослідження в лікуванні дигітальних виразок при ССД.

Кальциноз тканин, що оточують виразку, може вимагати хірургічної обробки, якщо інші заходи щодо її загоєння не увінчалися успіхом. Дигітальна (долонна) симпатектомія може принести значну користь пацієнтам, які не відповіли на консервативні методи терапії. Безумовним обмеженням є те, що ця методика виконується в окремих спеціалізованих хірургічних центрах.

На рисунках 2, 3 та 4 представлені адаптовані рекомендації щодо ведення пацієнтів з феноменом Рейно, дигітальними виразками та критичною ішемією. Вони представляють ступінчастий варіант посилення терапії в залежності від ефективності або неефективності заходів, що раніше проводилися, заснованих на передовій клінічній практиці.

Таким чином, ССД-асоційована васкулопатія є серйозною та актуальною проблемою, яка значно посилює перебіг ССД. У зв'язку з цим пошук та розробка добре переносимих, недорогих, доступних терапевтичних варіантів лікування феномену Рейно та його ускладнень у вигляді дигітальних виразок залишається пріоритетним напрямом. Використання запропонованого багатогранного терапевтичного підходу для оптимізації ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками дозволить адекватно курирувати таких пацієнтів та запобігти утворенню нових ушкоджень для забезпечення пацієнтам гідної якості життя.

Література

1. Алекперов Р.Т. Синдром Рейно як мультидисциплінарна проблема. Альманах клінічної медицини. 2014; 35: 94-100.
2. Волков А.В., Юдкіна Н.М. Внутрішньовенний илопрост у комплексній терапії судинних порушень у пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини. Сучасна ревматологія. 2013; 2: 70-74.
3. Синяченко О.В., Єгудіна О.Д., Мікукстс В.Я. та співавт. Ангіопатія при системній склеродермії. Український ревматологічний журнал. 2017; 67 (1): 5-11.
4. Blaise S., Roustit M., Carpentier P., та ін. Digital thermal hyperemia pattern is asocied with onset of digital ulcerations in systemic sclerosis during 3 years follow-up. Microvasc Res. 2014; 94: 119-122.
5. Block J.A., Sequeira W. Raynaud's phenomenon. Lancet. 2001; 357 (9273): 2042-2048.
6. Botzoris V., Drosos A.A. Management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine. 2011; 78 (4): 341-346.
7. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O., et al. Наїлфольд відеокапіляроскопій та інші клінічні ризики factors для цифрових ulcers в systemic sclerosis: multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (10): 2527-2539.
8. Flavahan N.A. Як основний механічний інструмент до підрозділу Raynaud phenomenon. Nat Rev Rheumatol. 2015; 11: 146-158.
9. Gliddon A.E., Dore CJ, Black C.M., et al. Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud's phenomenon: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-контрольований тріал angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum. 2007; 56 (11): 3837-3846.
10. Hachulla E., Clerson P., Launay D., та ін. Natural historie ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J Rheumatol. 2007; 34: 2423-2430.
11. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P., et al. Ефективність sildenafil на ischaemic digital ulcer healing в systemic sclerosis: placebo-controlled SEDUCE study. Ann Rheum Dis. 2016; 75 (6): 1009-1015.
12. Herrick A.L. Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep. 2013; 15 (1): 303.
13. Herrick A.L. Recent advances in the pathogenesis and management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers. Curr Opin Rheumatol. 2016; 28 (6): 577-585.
14. Hughes M., Herrick A.L. Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2017; 56 (1): 14-25.
15. Hughes M., Ong VH, Anderson M.E., et al. Consensus best practice pathway of UK Scleroderma Study Group: цивілізована Vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology, 2015; 54: 2015-2024.
16. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O., et al. Підготовка досліджує: низький ризик для цифрового розвитку розвитку в пацієнтів з системною склерозом з збільшенням тривалості тривалості і тяги допоізомеру-1 антибіодів. Br J Dermatol. 2016; 174: 1384-1387.
17. Matucci Cerinic M., Denton CP, Furst D.E., et al. Босентан полягає в digital ulcers, що стосуються systemic clerosis: результати від RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (1): 32-38.
18. Maverakis E., Patel F., Kronenberg D., et al. International Consensus Criteria for Diagnosis of Raynaud's Phenomenon. J Autoimmun. 2014; 2: 60-65.
19. Meier F.M., Frommer KW, Dinser R., et al. Update on profile EUSTAR cohort: Analysis of EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1355-1360.
20. Mihai C., Landewе R., van der Heijde D., et al. Digital ulcers predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Аnn Rheum Dis. 2015; 75 (4): 681-686.
21. Nitsche A. Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol Clin. 2012; 8(5): 270-277.
22. Ruaro B., Sulli A., Smith V., et al. Шорти-терм випливає з digital ulcers з laser speckle contrast analysis в systemic sclerosis пацієнтів. Microvasc Res. 2015; 101: 82-85.
23. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C. A PRISMA-Driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Rev. 2015; 14: 140-152.
24. Silva I., Teixeira A., Oliveira J., et al. Енергійний функціонування і нігфольд відеокапіляраскопії зображень як виразники цифрових основ у systemic clerosis: стійкість до смерті і оцінка літератури. Clinic Rev Allerg Immunol. 2015; 49: 240-252.
25. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: over vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009; 4 Suppl. 3: 19-24.
26. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J. Meta-аналіз з шифрування і prevention digital ulcers в systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65 (9): 1460-1471.
27. Wigley F.M. Clinical practice. Raynaud's phenomenon. N Engl J Med. 2002; 347: 1001–1008.
28. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R., et al. Внутрішнє ілопрост інфузії в пацієнтів з Райнауд феноменон взаємини до systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann Intern Med. 1994; 120(3): 199-206.

Фібриляція передсердь (ФП) асоційована з підвищенням ризику смерті, інсульту та інших тромбоемболічних ускладнень, серцевої недостатності та госпіталізацій, погіршенням якості життя, зниженням переносимості фізичного навантаження та дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) (Camm et al., 201). ФП на тлі перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) є поширеною та складною клінічною ситуацією, що потребує коригування антикоагулянтної та антитромбоцитарної терапії (Kirchhof et al., ‎2016; Steffel et al., 2018).

13.01.2020 Кардіологія РевматологіяІнфаркт міокарда при вузликовому поліартеріїті

Незважаючи на значне удосконалення стратегій лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) за останні десятиліття, ця недуга все ще залишається однією з провідних причин захворюваності та смертності у всьому світі. Більш ніж у 80% випадків ІМ є наслідком стенозуючого атеросклерозу коронарних артерій (КА), а у 5% випадків причиною фатального ІМ є неатеросклеротичне ураження КА. Однак за даними дослідження J. Saw et al., у жінок з ІМ віком ≤50 років за допомогою коронарографії (КГ) у 28,8% відзначали незмінені артерії, у 36,4% – атеросклеротичні, у 30,3% – неатеросклеротичні ураження КА та у 4,5% – етіологію не встановлено. ...

Системна склеродермія (ССД) - системне захворювання сполучної тканини, яке характеризується фіброзом, пошкодженням судин та імунологічними відхиленнями з різним ступенем залучення внутрішніх органів. Хоча ССД часто клінічно поділяють на два підтипи, засновані на ступені ураження шкіри: дифузний та обмежений (лімітований), феномен Рейно та його ускладнення є універсальними ознаками захворювання, що відзначають у більш ніж 95% пацієнтів. Це потенційно небезпечний симптом, оскільки він досить часто прогресує до виразок (у 50% пацієнтів) і призводить до гангрени кінцівки. Серйозність ситуації пов'язана з формуванням структурних порушень та функціональних судинних аномалій при феномені Рейно в рамках ССД, на відміну від первинних (ідіопатичних) форм феномену Рейно, коли судинні відхилення є повністю оборотними і ніколи не прогресують до незворотної травми/ішемії тканин. Таким чином, дигітальна васкулопатія є одним із факторів, що призводить до хронічного ішемічного болю та інвалідності у пацієнтів із ССД.

Первинний феномен Рейно – тимчасове оборотне вазоспастичне явище. Феномен Рейно є епізодами минущої дигітальної ішемії внаслідок вазоспазму дрібних артерій пальців, прекапілярних артеріол і шкірних артеріовенозних анастомозів під впливом холодної температури та емоційного стресу. Найчастіше він торкається пальців рук і ніг, кінчики вух, ніс і соски. Як правило, зміни кольору шкіри зазнають трьох фаз: початкова блідість, ціаноз і, нарешті, еритема як вираз компенсаторної вазодилатації. Клінічні прояви феномена Рейно можна згрупувати наступним чином:

• Найчастіше зміни фарбування відзначають на пальцях кистей.
• Зміни починаються однією пальці, надалі поширюються інші пальці і стають симетричними обох кистях.
• Найчастіше залучаються II–IV пальці пензлів, великий палець зазвичай залишається недоторканим.
• Зміна забарвлення шкіри може відзначатися і на інших ділянках - вушні раковини, кінчик носа, обличчя над колінами.
• Під час атак можлива поява сітчастого ліведо на кінцівках, що відбувається після завершення вазоспазму.
• У поодиноких випадках спостерігається поразка мови, що проявляється його онімінням і минущими порушеннями мови (мова стає невиразною, змащеною).
• Значна частина хворих скаржиться на сенсорні порушення (оніміння, поколювання, біль) під час атаки.

Поширеність феномена Рейно становить менше 10% у загальній популяції. N.A. Flavahan (2015) у недавньому огляді акцентує увагу на терморегуляторних механізмах як основі для розуміння феномену Рейно, наголошуючи на ролі артеріовенозних анастомозів та підвищеній активності блокаторів α 2 -адренорецепторів у зниженні кровотоку.

Феномен Рейно при ССД є наслідком структурних та функціональних судинних порушень із вираженою проліферацією інтими дистальних артерій кінцівок (дигітальних артерій). Судинні зміни мають подвійний характер. З одного боку, значна проліферація та фіброз інтими, ендотеліальне пошкодження призводять до посилення вивільнення судинозвужувальних медіаторів та одночасного зниження рівня судиннорозширювальних молекул. З іншого боку, часті епізоди вазоспазму призводять в кінцевому підсумку до прогресуючої ішемії тканин, продукції вільних супероксидних радикалів і ще більше посилюють патологічні зміни в тканинах і створюють умови, на тлі яких можуть виникати трофічні порушення - виразки дигітальні.

Зазвичай вважається, що виразка кінчиків (подушечок) пальців є «ішемічним», тоді як виразка на розгинальній поверхні пальців носить «травматичний» характер. На сьогоднішній день було мало доказів цієї теорії. Однак у дослідженні B. Ruaro та співавтори (2015) за участю 20 пацієнтів з ССД та виразками пальців продемонстрували достовірне зниження кровотоку у місці утворення виразок пальців та покращення його при загоєнні. Ішемізація тканин також є основою розвитку остеолізу, переважно нігтьових фаланг.

R. Saigusa та співавтори (2015) провели серію експериментів з вивчення ролі CCN1 (Cysteine-rich Protein 61 - секретований гепаринзв'язуючий білок, багатий на цистеїн), що володіє антифібротичним ефектом, при ССД і повідомили про зниження його циркулюючих рівнів у пацієнтів з поточними виразками. Вони також постулювали, що знижені рівні цього білка були принаймні частково спричинені дефіцитом Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 - це член сімейства транскрипційних факторів, який конститутивно пригнічений у різних типах клітин у шкірі пацієнтів із ССД, принаймні частково епігенетичним механізмом. Таким чином, дефіцит Fli1 є потенційним фактором ССД і судинних ускладнень, що відображає вплив навколишнього середовища. Патогенетична роль Fli1 чітко визначена у розвитку васкулопатій, сьогодні вивчається можливість його використання як біомаркера та раннього предиктора судинних порушень при ССД. На рис. 1. Схематично представлено вплив дефіциту Fli1 на розвиток судинної патології при ССД.

Вплив дефіциту Fli1 в розвитку судинної патології при ССД. Дефіцит Fli1, зумовлений епігенетичним механізмом в ендотеліальних клітинах, призводить до пригнічення кадгерину-5 2-го типу, PECAM-1, PDGF-B та посилення продукції MMP-9. В результаті розвиваються капілярна дилатація, крихкість судин та стеноз артеріол, які є гістологічними ознаками васкулопатії при ССД. Клінічно розвиток телеангіектазій асоційовано з типовою капіляроскопічною картиною нігтьового ложа – гігантськими капілярними петлями та геморагіями. Розвиток дигітальних виразок та гангрени асоціюється з артеріальною легеневою гіпертензією при ССД. Адаптовано нами за: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010).

ММР – матриксні металопротеїнази; VE-cadherin – кадгерин-5 2-го типу, білок клітинної адгезії ендотелію судин сімейства кадгеринів; PECAM-1 - platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, мембранний білок суперродини імуноглобулінів, відноситься до класу молекул клітинної адгезії; PDGF-B - Platelet-derived growth factor subunit B, білок, що кодується цим геном, є членом сімейства факторів зростання тромбоцитів.

В оглядовій статті I. Chora та співавторів (2015) сумовані кореляції між великою кількістю біомаркерів з капіляроскопічними змінами нігтьового ложа та дигітальними виразками. Судинні біомаркери можуть стати корисними прогностичними факторами ушкодження судин при ССД, дозволяючи проводити ранню стратифікацію пацієнтів та починати раннє лікування судинних ускладнень. Точне прогнозування того, у яких пацієнтів із ССД, найімовірніше, розвиватимуться дигітальні виразки, має велике клінічне значення, оскільки дозволить виділити групу хворих, які потребують цілеспрямованих профілактичних впливів та систематичного спостереження.

Останнім часом у кількох дослідженнях описали предиктори виразок при ССД та прогностичні чинники. У великому проспективному дослідженні за участю 623 пацієнтів з ССД встановлено, що найбільш сильними факторами ризику розвитку нових дигітальних виразок протягом наступних 6 місяців були: щільність капілярів на середньому пальці домінуючої руки (анормальна капіляроскопічна картина), кількість виразок травного тракту та наявність . До інших предикторів виразок кінчиків пальців віднесено антитіла до топоізомерази (anti-Scl-70), наявність антитіл до рецептора типу А ендотеліну (ЕТ)-1 та підвищення циркулюючих рівнів ЕТ-1, а також тяжкість змін термографії. Ще в одному систематичному огляді PRISMA I. Silva та співавтори (2015) підсумовували фактори ризику розвитку дигітальних виразок, якими є: підтип дифузного ураження шкіри при ССД, ранній дебют феномену Рейно, наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), анор нігтьової капіляроскопії, підвищення рівнів ET-1 та низький рівень фактора зростання ендотелію судин (VEGF).

Водночас фахівці широко визнають, що наявність дигітальних виразок пов'язана з тяжким перебігом хвороби та навіть підвищеною смертністю. У багатофакторному аналізі 3196 пацієнтів з бази даних EUSTAR історія дигітальних виразок була достовірним прогностичним фактором смертності пацієнтів (відношення шансів 1,53).

Клінічні та серологічні асоціації дигітальних виразок у пацієнтів із ССД сумовані у табл. 1 і 2. Багато з цих асоціацій були запропоновані як біомаркери розвитку виразок і заслуговують на подальші дослідження з метою підтвердження їх прогностичної цінності.

Механізм розвитку дигітальних виразок при ССД пояснюється кількома факторами, які включають мікротравми, що повторюються, витончення шкіри, сухість шкіри і наявність кальцинозу. Вважається, що 8-12% виразок виникають на основі кальцинозу шкіри та підшкірної клітковини. Однак тривала ішемія тканин внаслідок феномену Рейно є найважливішим механізмом. Дигітальні виразки відрізняються розмірами і межами, наявністю оголених тканин (кістка, сухожилля), наявністю кальцинозу тканин. Виразки вважають гострими до 3 міс, хронічними – понад 6 міс. Клінічні наслідки виразок залежать від численних факторів. Встановлено, що близько 30% пацієнтів із ССД та дигітальними виразками мають втрату м'яких тканин та кісток. При аналізі ускладнень пацієнтів із виразками при 7-річному моніторингу виявлено, що у 11% хворих діагностовано гангрену; за умови неефективного лікування, його відсутності та рецидивуючих ішемічних атак розвиток гангрени згодом було відзначено у 100% хворих. 12% пацієнтів з дигітальними виразками вимагають госпіталізації та хірургічного втручання.

Таблиця 1

Клінічні асоціації дигітальних виразок у пацієнтів із ССД

Підвищують ризик утворення дигітальних виразок	Пов'язані з хворобою	Історія дигітальних виразок
		Контрактури суглобів
		Дифузне ураження шкіри
		Ранній початок захворювання
		Тривалість феномену Рейно та тривалість захворювання
		Підвищення швидкості осідання еритроцитів
		Відсутність чи пізнє призначення вазодилатаційної терапії
	Залучення внутрішніх органів	Поразка легень: інтерстиційна поразка легень
		Поразка стравоходу
		Поразка серця
	Антитіла	Антитіла до топоізомерази (anti-Scl-70)
		Антицентромірні антитіла
		Антитіла проти фібриларіну
		Антиендотеліальні антитіла
Конфліктуючі докази утворення дигітальних виразок	Інші	Куріння
		Легенева артеріальна гіпертензія
		Стать
Немає асоціацій з утворенням дигітальних виразок		Склеродермічний нирковий криз

Таблиця 2

Серологічні та судинні асоціації виникнення дигітальних виразок у пацієнтів із ССД

Серологічні маркери	Підвищення асиметричного диметиларгініну (ADMA)
	Підвищення ангіопоетину-2 та ангіопоетинподібного протеїну 3 (ANGPTL3)
	Підвищення розчинного ендогліну
	Зменшення попередників ендотеліальних клітин
	Підвищення ЕТ-1 та аутоантитіл до рецепторів ЕТ А
	Збільшення галектину-1 (пов'язане із зменшенням кількості дигітальних виразок)
	Підвищення експресії гена інтерферону типу 1
	Збільшення середнього обсягу тромбоцитів
	Підвищення пентраксину-3 (PTX-3)
	Підвищення плацентарного фактора зростання (PIGF)
	Підвищення тромбоцитактивованого фактора ацетилгідролази (асоціюється зі зменшенням кількості виразок)
	Підвищення розчинного ліганду CD40 (sCD40L)
Судинні маркери	Капіляроскопія нігтьового ложа
	Підвищення жорсткості ниркових судин
	Локальне відношення теплової гіперемії до пікового навантаження ≥1 (за даними лазерної допплерівської флуометрії)

Ведення пацієнтів з феноменом Рейно, дигітальними виразками/некрозами при ССД включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання (табл. 3). Використовувані нефармакологічні модальності включають уникнення тригерів, що провокують епізоди ішемії, включаючи холодовий контакт, емоційний стрес або ліки, які сприяють звуженню судин, включаючи блокатори β-адренорецепторів, антимігренозні препарати (такі як суматриптан і ерготамі. цисплатин, вінбластин, таргетні блокатори тирозинкінази та ін) та амфетаміни. Припинення куріння абсолютно необхідне для запобігання подальшому судинному пошкодженню вже вразливої ​​ішемізованої тканини.

Таблиця 3

Перелік терапевтичних впливів при феномені Рейно та дигітальних виразках/некрозах

Нефармакологічне лікування

Відмова від куріння

Уникати холоду, стресів, застосування судинозвужувальних засобів, наприклад, блокаторів β-адренорецепторів та амфетамінів.

Використання грілок для рук/ніг та захисного одягу

Фармакологічне лікування при феномені Рейно

Блокатори кальцієвих каналів

Блокатори рецепторів ангіотензину

Блокатори α-адренорецепторів

Лікування при дигітальних виразках

Інгібітори фосфодіестерази

Аналоги простацикліну

Антагоністи рецепторів ЕТ

Нітрати

Статини

Локальне лікування при виразках

Зволоження шкіри, гель із вітаміном Е

Антибіотикотерапія топічна/системна при супутній інфекції

Адекватний контроль болю

Дебридмент за наявності показань

Хірургічне лікування при феномені Рейно та дигітальних виразках

Центральна симпатектомія (ендоскопічна торакальна симпатектомія)

Дигітальна симпатектомія

Ботулінічний токсин

Трансплантація аутологічного жиру

Хірургічна ампутація

Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні судинних ускладнень ССД. Е. Hachulla та співавтори (2007) повідомили, що вазодилатаційна терапія значно затримала розвиток дигітальних виразок (ставлення ризиків (ОР) 0,17, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,09–0,32). Дози вазодилатирующих препаратів, що найчастіше застосовуються в терапії при феномені Рейно та його ускладненнях, представлені в табл. 4.

Блокатори кальцієвих каналів мало вивчені у лікуванні/профілактиці дигітальних виразок, хоча багато клініцисти використовують саме блокатори кальцієвих каналів (найчастіше ніфедипін) у лікуванні при тяжкому феномені Рейно. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівнювали пероральний ніфедипін (30 мг щодня протягом 4 тижнів, а потім - 60 мг щодня протягом 12 тижнів) та внутрішньовенне введення илопросту для лікування пацієнтів з тяжким феноменом Рейно. При цьому середня кількість виразок дигітальних зменшилася з 4,3 до 1,4 після 16 тижнів лікування ніфедипіном. При застосуванні илопросту кількість дигітальних ушкоджень зменшилася з 3,5 до 0,6. Підвищення температури рук та покращення мікроциркуляції відмічено тільки при застосуванні илопросту.

Таблиця 4

Дози вазодилатуючих препаратів у терапії при феномені Рейно та дигітальних виразках

Клас препаратів	Препарат	Звичайні дозування препаратів
Блокатори кальцієвих каналів	Ніфедипін (повільного вивільнення)	10 мг 2 рази на добу → 40 мг 2 рази на добу
	Амлодипін	5 мг 1 раз на добу → 10 мг 1 раз на добу
	Ділтіазем	60 мг 2 рази на добу → 120 мг 2 рази на добу
Блокатори рецепторів ангіотензину I	Лозартан	25 мг 1 раз на добу → 100 мг 1 раз на добу
Блокатори α-адренорецепторів	Празозін	0,5 мг 2 рази на добу → 2 мг 2 рази на добу
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту	Лізіноприл	5 мг 1 раз на добу → 20 мг 1 раз на добу
Інгібітори ФДЕ-5*	Сілденафіл	20/25 мг 3 рази на добу → 50 мг 3 рази на добу
	Тадалафіл	10 мг через день → 20 мг 1 раз на добу

Хоча існує досить сильне терапевтичне обґрунтування ролі інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту при ССД та судинних ускладненнях як агентів ремоделювання судин (як застосовують у пацієнтів з ішемічною хворобою серця), нині немає достатньої доказової бази для підтвердження дієвості цього втручання. У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому клінічному випробуванні, що включав 210 пацієнтів з лімітованою ССД або аутоімунним феноменом Рейно (з наявністю специфічних склеродермічних аутоантитіл) 3-річне лікування квінаприлом не асоціювалося зі значним зменшенням числа нових 000000000000 ,23-0,06).

Важливим та перспективним напрямком є ​​застосування інгібіторів ФДЕ-5. Інгібітори ФДЕ-5 пригнічують деградацію (і, отже, підвищують біодоступність) циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ) з подальшою клінічно значущою вазодилатацією. У метааналізі ефективності терапії дигітальних виразок, що включав 31 рандомізоване контрольоване дослідження, застосування інгібіторів ФДЕ-5 (на основі трьох включених РКІ із загальним числом 85 пацієнтів) асоціювалося із загоєнням виразок та покращенням стану пацієнтів. Однак автори зазначили, що дослідження були недостатніми для виявлення значної користі інгібіторів ФДЕ-5.

У нещодавньому багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні, що включало 84 пацієнти, лікування силденафілом протягом 12 тижнів супроводжувалося значним зменшенням числа нових дигітальних виразок (0,86 проти 1,51). Проте час загоєння цих виразок (основна кінцева точка дослідження) не зменшувалася. Три комерційно доступні інгібітори ФДЕ-5 включають силденафіл, варденафіл і тадалафіл. Силденафіл та варденафіл мають більш короткий період напіввиведення – близько 4 годин, тоді як період напіввиведення тадалафілу набагато довше – протягом 18 годин.

Простаноїди є потужними вазодилататорами, а також пригнічують агрегацію тромбоцитів і проліферацію клітин гладких м'язів судин. Ілопрост, схвалений в Європі для лікування при дигітальних виразках, пов'язаних з ССД, є хімічно стабільним аналогом простацикліну з подвійним вазодилататорним і тромбоцитарним ефектами. Ілопрост є синтетичним аналогом простацикліну, що викликає пригнічення агрегації та активації тромбоцитів, дилатацію артеріол та венул, підвищує щільність капілярів та знижує підвищену судинну проникність, обумовлену медіаторами, такими як серотонін та гістамін, у системі мікроциркуляції. Він активує ендогенний фібриноліз, забезпечує протизапальний ефект, пригнічує адгезію та міграцію лейкоцитів після пошкодження ендотелію, а також накопичення лейкоцитів у ішемізованих тканинах.

При внутрішньовенному введенні простаноїдів загалом відзначається досить висока частота побічних ефектів та погана переносимість препаратів, включаючи системну гіпотензію, запаморочення, припливи, шлунково-кишкові розлади, біль у щелепі та міалгію.

Внутрішньовенну терапію простаноїдами слід розглядати при рефрактерному перебігу феномену Рейно, особливо у пацієнтів з генералізованою формою ССД і особливо в холодну пору року. Найчастіше застосовують внутрішньовенний ілопрост (3-5 днів лікування зі швидкістю 0,5±2 нг/кг/хв протягом 6-8 годин) та епопростенол. При появі побічних ефектів під час інфузії препарату рекомендується уповільнити швидкість введення препарату.

Повідомлялося також про внутрішньовенну терапію простаноїдами для покращення загоєння дигітальних виразок та зменшення кількості нових. У двох мультицентрових подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях внутрішньовенна терапія простаноїдами (ілопрост 0,5–2,0 нг/кг/хв протягом 6 годин протягом 5 днів поспіль) була пов'язана із значно більшим лікуванням дигітальних виразок, ніж у групі плацебо.

Друге дослідження включало 126 пацієнтів, які завершили курс інфузій. Після 3 тижнів лікування у 14,6% пацієнтів, які отримували илопрост, було ≥50% вилікуваних дигітальних виразок. Середнє тижневе число атак Рейно зменшилося на 39,1% при застосуванні илопросту та на 22,2% - у групі плацебо (р=0,005). Крім того, в середньому частка поліпшення глобальної оцінки тяжкості Рейно протягом всього 9-тижневого спостереження була більшою у пацієнтів, які отримували илопрост (34,8%), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (19,7%) (р=0,011). Побічні ефекти були дуже поширені: 92% пацієнтів, які отримували илопрост, мали один або кілька побічних ефектів, пов'язаних з простаноїдом (хоча 57% пацієнтів, які приймали плацебо, також повідомляли про побічні ефекти).

У тяжких випадках перебігу васкулопатій, що рецидивують не загоюються виразки пацієнти повинні отримувати повторні курси простаноїдів; безперервні або розширені курси внутрішньовенної терапії слід розглядати у клінічно тупикових ситуаціях.

Необхідно відзначити, що пероральні препарати простаноїдів (ілопрост, а також нові препарати - берапрост, цизапрост, трепростиніл) не продемонстрували будь-якого поліпшення загоєння дигітальних виразок.

Інший аналог простагландину, алпростадил, що вводиться внутрішньовенно 5 днів поспіль, також застосовували у пацієнтів з наполегливим перебігом феномену Рейно.

Празозин як антагоніст α 1 -адренергічного рецептора у двох рандомізованих дослідженнях продемонстрував поліпшення перебігу феномену Рейно. Повідомлялося, що доза 1 мг 3 рази на добу покращує перебіг та прогноз феномену Рейно порівняно з плацебо та переноситься з меншою кількістю побічних ефектів порівняно з вищими дозами. На жаль, недостатньо опублікованих даних про його вплив на дигітальні виразки.

Місцеві нітрати застосовували для поліпшення локального кровотоку, але, враховуючи відносно складне застосування між міжпальцевими проміжками та потенційними побічними ефектами через варіабельне системне поглинання, сьогодні існує менше ентузіазму щодо їх регулярного використання. M.E. Anderson та співавтори (2002) досліджували вплив місцевого застосування гелю тринітрату гліцерину на кровотік, виміряний за допомогою скануючої лазерної допплерівської візуалізації у пацієнтів з первинним та вторинним феноменом Рейно, пов'язаним з обмеженою склеродермією. Після 1-хвилинного застосування 2% гелю тринітрату гліцерину відзначали статистично значущі покращення кровотоку порівняно з пальцями, де застосовували гель плацебо (р=0,004). Було наголошено на відсутність системних побічних ефектів при локальному застосуванні препарату в цій невеликій когорті пацієнтів, що може зробити його дієвим варіантом для хворих з непереносимістю пероральних вазодилататорів.

У двох інших рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали відносно новий місцевий препарат нітрогліцерину MQX-503 для лікування пацієнтів з феноменом Рейно. Перше дослідження продемонструвало поліпшення перебігу феномена Рейно щодо групи плацебо, але не показало статистичних відмінностей у частоті чи тривалості атак феномену Рейно. Друге дослідження показало покращення кровотоку, що вимірюється лазерним допплером, проте не було жодних змін у показниках болю або змін температури шкіри.

ЕТ-1 є не тільки потужним вазоконстриктором, але також виявляє виражену проліферативну дію на гладком'язові клітини та фібробласти, діючи через два рецептори (типу А-ЕТА і типу В-ЕТВ). В цілому ЕТА та ЕТВ, виявлені в клітинах гладких м'язів, сприяють вазоконстрикції та гіперплазії, тоді як ЕТВ, який також знаходиться на ендотеліальних клітинах, сприяє вазодилатації.

Бозентан є подвійним антагоністом рецептора ET-1, ліцензованим у Європі для лікування легеневої артеріальної гіпертензії та профілактики рецидивуючих дигітальних виразок. Два великих багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували, що лікування бозентаном значно зменшило кількість нових виразок. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні впливу бозентану на загоєння та профілактику ішемічних дигітальних виразок у пацієнтів з ССД, що включав 188 пацієнтів з ССД, 24-тижневе застосування бозентану (62,5 мг 2 рази на добу 4 тижні добу) асоціювалося зі зменшенням кількості нових дигітальних виразок на 30%. Бозентан був схвалений у Європі для профілактики дигітальних виразок при склеродермії, але FDA після ретельного аналізу не схвалило його. Бозентан може бути важливим методом лікування, враховуючи його пероральне застосування та потенційно унікальну здатність запобігати утворенню нових дигітальних виразок.

У пацієнтів з некурабельними, наполегливими дигітальними виразками, рефрактерними до терапії інгібіторами ФДЕ-5 та внутрішньовенних інфузій простаноїдів, антагоністи рецепторів ЕТ-1 можуть бути особливо корисними.

На сьогоднішній день для лікування пацієнтів з артеріальною легеневою гіпертензією в Європі затверджено два нових антагоністи рецепторів ЕТ-1: мацітентан (Macitentan) та амбризентан (Ambrisentan), що проходять дослідження в лікуванні пацієнтів з дигітальними виразками при ССД.

Кальциноз тканин, що оточують виразку, може вимагати хірургічної обробки, якщо інші заходи щодо її загоєння не увінчалися успіхом. Дигітальна (долонна) симпатектомія може принести значну користь пацієнтам, які не відповіли на консервативні методи терапії. Безумовним обмеженням є те, що ця методика виконується в окремих спеціалізованих хірургічних центрах.

Дигітальні виразки (на пальцях рук та ніг) є серйозним проявом ССД-васкулопатії. Вони зазвичай виникають на кінчиках пальців або на розгинальних поверхнях рук над дрібними суглобами або в місцях кальцинозу на пальцях. Зазвичай половина пацієнтів з дигітальними виразками повідомляють про попередню історію виразок, таким чином, дигітальні виразки мають рецидивуючий перебіг. Вони асоціюються зі значним болем та інвалідністю, негативно впливають на якість життя та можливість виконувати звичайну роботу. Встановлено, що пацієнти, що палять, мають у три рази більш високий ризик розвитку дигітальної васкулопатії, ніж некурці; вони частіше вимагають внутрішньовенного введення вазодилататорів, хірургічної обробки та ампутації. Дигітальні виразки мають високий ризик інфікування, найчастіше Staphylococcus aureus, що може прогресувати до розвитку остеомієліту. Тому раннє виявлення виразок на ранній стадії хвороби має пріоритетне значення, щоб не допустити збільшення виразки у розмірах та її інфікування.

У разі появи виразки показано оптимізацію вазодилатуючої терапії або додавання внутрішньовенної простаноїдної терапії. Вибір лікування залежить від тяжкості виразки. При можливому амбулаторному веденні пацієнта комбінується пероральна вазодилатуюча терапія: підвищується доза або додається альтернативний препарат. У важких та резистентних випадках призначають терапію простаноїдами.

На рис. 2 і 3 представлені адаптовані рекомендації Британської дослідницької групи зі склеродермії щодо ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками. Вони представляють ступінчастий варіант посилення терапії в залежності від ефективності або неефективності терапії, що раніше проводився, заснований на передовій клінічній практиці.

Ведення пацієнтів із синдромом Рейно у реальній клінічній практиці відповідно до рекомендацій Британської дослідницької групи зі склеродермії (адаптовано нами за Herrick A.L. (2016) та Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). АПФ - ангіотензинпереважний фермент; БКК – блокатори кальцієвих каналів; БРА – блокатори рецепторів ангіотензину; в/в – внутрішньовенно; ІОЗС - інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Ведення пацієнтів з дигітальними виразками відповідно до рекомендацій Британської дослідницької групи зі склеродермії (адаптовано нами за Herrick A.L. (2016) та Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). внутрішньовенно - внутрішньовенно

ССД-асоційована васкулопатія (феномен Рейно, дигітальні виразки та критична ішемія) є серйозною та актуальною проблемою, яка значно посилює перебіг ССД. Тому пошук та розробка добре переносимих, недорогих, доступних терапевтичних варіантів лікування феномену Рейно та його ускладнень у вигляді дигітальних виразок залишається пріоритетним напрямком. Використання запропонованого багатогранного терапевтичного підходу для оптимізації ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками дозволить адекватно курирувати таких пацієнтів та запобігти утворенню нових ушкоджень для забезпечення пацієнтам гідної якості життя.

Список використаної літератури

• 1. Алекперов Р.Т.(2014) Синдром Рейно як мультидисциплінарна проблема. Альманах клінічної медицини, 35: 94-100.
• 2. Волков А.В., Юдкіна Н.М.(2013) Внутрішньовенний ілопрост у комплексній терапії судинних порушень у пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини. Сучасні. ревматол., 2: 70-74.
• 3. Шилова Л.М.(2016) Діагностика та лікування склеродермічних васкулопатій: сучасний погляд на проблему. ліки. вестн., 3 (63): 6-10.
• 4. Abraham S., Steen V.(2015) Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis. Ther Clin Risk Management, 11: 939-947.
• 5. Anderson M.E., Moore TL, Hollis S. et al.(2002) Digital vascular response to topical glyceryl trinitrate, як встановлений Laser Doppler imaging, в першу чергу Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Rheumatology, 41 (3): 324-328.
• 6. Asano Y., Bujor AM, Trojanowska M.(2010) Impact of Fli1 deficiency on pathogenesis of systemic sclerosis. J. Dermatol. Sci., 59 (3): 152-163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. та ін.(2015) Autoantibodies щодо endothelin 1 Type A receptor є сильні predictors digital ulcers в systemic sclerosis. J. Rheumatol., 42: 1801-1807.
• 8. Beltrán E., Pérez García C., Blanch J. та ін.(2005) Treatment of severe Raynaud's phenomenon in collagen diseases with alprostadil IV. Ann. Rheum. Dis., 64 (Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. та ін.(2014) Digital thermal hyperemia pattern is asocied with onset of digital ulcerations in systemic sclerosis during 3 years follow-up. Microvasc. Res., 94: 119-122.
• 10. Block J.A., Sequeira W.(2001) Raynaud's phenomenon. Lancet, 357 (9273): 2042-2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A.(2011) Management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine, 78 (4): 341-346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. та ін.(2015) Ваксуальні biomarkers і коректування з периферійною vasculopathy в systemic sclerosis. Autoimmunity Rev., 14: 314-322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. та ін.(2009) MQX-503, novel formulation of nitroglycerin, досліджує severity of Raynaud's phenomenon: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum., 60: 870-877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. та ін.(2016) Nailfold videocapillaroscopic і інші клінічні ризики factors для digital ulcers в systemic sclerosis: multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheumatol., 68 (10): 2527-2539.
• 15. Flavahan N.A.(2015) A vascular механічний прилад до understanding Raynaud phenomenon. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146-158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. та ін.(2012) Scleroderma digital ulcers complicated by infection with fecal pathogens. Arthritis Care Res., 64: 295-297.
• 17. Gliddon A.E., Dore CJ, Black C.M. та ін.(2007) Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud's phenomenon: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of angiotensin-convertingenzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum., 56 (11): 3837-3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. та ін.(2007) Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J. Rheumatol., 34: 2423-2430.
• 19. Hachulla E., Hatron PY, Carpentier P. et al.(2016) Ефективність sildenafil на ischaemic digital ulcer healing в systemic sclerosis: placebo-controlled SEDUCE study. Ann. Rheum. Dis., 75 (6): 1009-1015.
• 20. Harrison BJ, Silman AJ, Hider S.L., Herrick A.L.(2002) Cigarette smoking як значний ризик factor for digital vascular disease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 46: 3312-3316.
• 21. Herrick A.L.(2013) Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia. Curr. Rheumatol. Rep., 15 (1): 303-308.
• 22. Herrick A.L.(2016) Recent advances in pathogenesis and management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers. Curr. Opin Rheumatol., 28 (6): 577-585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L.(2017) Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 56 (1): 14-25.
• 24. Hughes M., Ong VH, Anderson M.E. та ін.(2015) Consensus best practice pathway of UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology, 54: 2015-2024 .
• 25. Hummers LK, Dugowson C.E., Dechow F. et al.(2013) A multi-centre, blinded, randomized, placebo-controlled, laboratory-based study of MQX-503, a novel topical gel formulation nitroglycerine, у пацієнтів з Raynaud phenomenon. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962-1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. та ін.(2016) The Predict Study: низький ризик для цифрового ulcer development в пацієнтів з системною склерозом з збільшенням терміну тривалості і тяги допоізомерії-1 Antibodies. Br. J. Dermatol., 174: 1384-1387.
• 27. Korn JH, Mayes M., Matucci Cerinic M. et al.(2004) Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum., 50 (12): 3985-3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton CP, Furst D.E. та ін.(2011) Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Rheum Dis., 70 (1): 32-38.
• 29. Meier F.M., Frommer KW, Dinser R. et al.(2012) Update on profile EUSTAR cohort: Analysis of EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355-1360.
• 30. Mihai C. Landewé R. van der Heijde D. et al.(2016) Digital ulcers predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Аnn Rheum Dis., 75 (4): 681-686.
• 31. Nitsche A.(2012) Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol. Clin., 8 (5): 270-277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. та ін.(1989) Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ, 298 (6673): 561-564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. та ін.(2015) Short-term досліджує цифрові ulcers з laser speckle contrast analysis в systemic sclerosis patients. Microvasc Res., 101: 82-85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A.(1985) Prazosin treatment of Raynaud's phenomenon: a double blind single crossover study. J. Rheumatol., 12 (1): 94.
• 35. Saigusa R. Asano Y. Taniguchi Р. et al.(2015) A можлива contribution endothelial CCN1 downregulation due to Fli1 deficiency to development digital ulcers in systemic sclerosis. Exp. Dermatol., 24: 127-132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C.(2015) A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Rev., 14: 140-152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. та ін.(2015) Енергійний функція і наклейка відеокапіляраскопії зображень, як записувачі digital ulcers в systemic sclerosis: a cohort study and review of literature. Clinic. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240-252.
• 38. Steen V., Denton CP, Pope J.E., Matucci-Cerinic M.(2009) Digital ulcers: over vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford)., 4 (Suppl. 3): 19-24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. et al.(2009) Clinical features of scleroderma patients with or with prior or current ischemic digital ulcers: post-hoc analysis of nationwide multicenter cohort (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol., 36: 1470-1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J.(2013) Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken), 65 (9): 1460-1471.
• 41. Wigley F.M.(2002) Clinical practice. Raynaud's phenomenon. N. Engl. J. Med., 347: 1001-1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. та ін.(1992) Intravenous iloprost treatment of Raynaud's phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J. Rheumatol., 19 (9): 1407-1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. та ін.(1994) Внутрішнє ілопрост інфузії в пацієнтів з Райнауд феноменон вторинний до systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann. Intern. Med., 120 (3): 199-206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. et al.(2016) Incidence and predictors cutaneous manifestations during the early course of systemic sclerosis: a 10-year longitudinal study from EUSTAR database. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285-1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. та ін.(1986) Double-blind, placebo-controlled study of prazosin в Raynaud's phenomenon. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

ФЕНОМЕН РЕЙНО І ДИГІТАЛЬНІ ВІРАЗКИ ПРИ СИСТЕМНІЙ СКЛЕРОДЕРМІЇ: ХАРЧУВАННЯ ПАТОФІЗІОЛОГІЇ та МЕНЕДЖМЕНТУ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ

І.Ю. Головач, Т.М. Чіпко, Н.М. Корбут

РезюмеУ статті представлені сучасні погляди на механізми розвитку васкулопатій (феномена Рейно та дигітальних язв), асоційованих із системною склеродермією. Описано клінічні, капіляроскопічні та імунологічні предиктори розвитку та тяжкого перебігу васкулопатій. Ураження легенів, серця та стравоходу, тривалий перебіг феномену Рейно, дифузне ураження шкіри, ранній початок захворювання, висока активність, пізній старт вазодилативної терапії є потенційними факторами розвитку та прогресування дигітальних язв. Наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), аномальна картина капіляроскопії, підвищення рівнів ендотеліну-1 та низький рівень фактору зростання ендотелію сосудів (VEGF) є серологічними маркерами тяжкої васкулопатії. У статті представлені сучасні підходи до лікування феномену Рейно та дигітальних язв, а також алгоритм тривалого менеджменту пацієнтів. Ведення пацієнтів із феноменом Рейно та дигітальними язвами включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання. Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні пацієнтів із судинними ураженнями системної склеродермії.

Ключові слова:системна склеродермія, васкулопатія, феномен Рейно, дигітальні виразки, патогенез, предиктори, лікування

RAYNAUD'S PHENOMENON AND DIGITAL ULCERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: PATHOPHYSIOLOGY QUESTIONS AND MANAGEMENT AT THE PRESENT STAGE

I.Yu. Golovach, Т.М. Chipko, N.N. Korbut

Сумарні. Матеріали сучасних переглядів на технологіях розвитку кровопроникності (Raynaud's phenomenon and digital ulcers) поєднані з системною склерозом. Clinical, capillaroscopic and immunological predictors development and severe course of vasculopathies are described. Lesions of the lungs, heart and esophagus, the long course of the Raynaud's phenomenon, diffuse skin lesions, early onset of the disease, high activity, late onset of vasodilating therapy are potential factors in the development and progression of digital ulcers. Уявлення про антибіотики до топосомерасе (анти-Scl-70), неабияка риса наклейки капілярної копії, збільшення в ендотелі-1рівнях і низький рівень космічного ендотеліального зростаючого фактора (VEGF) є серологічні маркери з severo vasculo. Матеріали сучасних сучасних прикладів до заходу феноменів Raynaud і цифрових юзерів, як добре, як algoritm для long-term patient management. Management of patients with Reynaud's phenomenon, digital ulcers includes non-pharmacological, pharmacological approaches and surgical intervention. Вазоактивні методи терапії є центральною до фармакологічної практики vascular complications of systemic sclerosis.

Key words: systemic sclerosis, vasculopathy, Raynaud 's phenomenon, digital ulcers, pathogenesis, predictors, treatment

Адреса для листування:
Головач Ірина Юріївна
03680, Київ, вул. Академіка Заболотного, 21
Клінічна лікарня «Феофанія»
E-mail: [email protected]