Вуглеводи тканин та їжі – обмін та функції (біохімія)

Вуглеводи входять до складу живих організмів і разом з білками, ліпідами та нуклеїновими кислотамивизначають специфічність їх будови та функціонування. Вуглеводи беруть участь у багатьох метаболічних процесах, але насамперед є основними постачальниками енергії. Перед вуглеводів припадає приблизно 75 % маси харчового добового раціонута понад 50 % від добової кількості необхідних калорій. Вуглеводи можна розділити на 3 основні групи в залежності від кількості складових їх мономерів: моносахариди; олігосахариди; полісахариди.

За функціями вуглеводи умовно можна поділити на дві групи:

1. Вуглеводи з переважно енергетичною функцією. До них належать глюкоза, глікоген, крохмаль.

2. Вуглеводи з переважно структурною функцією. До них відносяться глікопротеїни, гліколіпіди, глікозаміноглікани, у рослин – клітковина.

Вуглеводи виконують ряд важливих функцій:

1. Енергетичну.

2. Структурну – входять до складу мембран, глюкозаміноглікани містяться в сполучної тканини, пентози входять до складу нуклеїнових кислот

3. Метаболічну – з вуглеводів можуть синтезуватися сполуки інших класів – ліпіди, амінокислоти та ін.

4. Захисну – входять до складу імуноглобулінів.

5. Рецепторну – входять до складу глікопротеїнів, гліколіпідів.

6. Специфічну – гепарин та ін.

Таблиця 16.1. Вуглеводи їжі (300 – 500 г на добу)

Харчові волокна (клітковина) – це компоненти рослинних клітин, які не розщеплюються ферментами тваринного організму Основний компонент харчових волокон – целюлоза. Рекомендоване добове споживання клітковини – щонайменше 25 р.

Біологічна рольклітковини

1. Утилізується мікрофлорою кишечника та підтримує її нормальний склад.

2. Адсорбує воду та утримує її в порожнині кишечника.

3. Збільшує обсяг калових мас.

4. Нормалізує тиск на стінки кишківника.

5. Зв'язує деякі токсичні речовини, що утворюються в кишечнику, а також адсорбує радіонукліди

Перетравлення вуглеводів

У слині міститься фермент α-амілаза, що розщеплює α-1,4-глікозидні зв'язки всередині молекул полісахаридів.

Перетравлення основної маси вуглеводів відбувається у дванадцятипалій кишці під дією ферментів панкреатичного соку – α-амілази, аміло-1,6-глікозидази та оліго-1,6-глікозидази (термінальної декстринази).

Ферменти, що розщеплюють глікозидні зв'язки у дисахаридах (дисахаридази), утворюють ферментативні комплекси, локалізовані на зовнішній поверхні цитоплазматичної мембрани ентероцитів.

Сахаразо-ізомальтазний комплекс – гідролізує сахарозу та ізомальтозу, розщеплюючи α-1,2 – та α-1,6-глікозидні зв'язки. Крім того має мальтазну та мальтотріазну активність, гідролізуючи α-1,4-глікозидні зв'язки в мальтозі та мальтотріозі (трисахарид, що утворюється з крохмалю).

Глікоамілазний комплекс – каталізує гідроліз α-1,4-зв'язків між глюкозними залишками в олісахаридах, діючи з кінця, що відновлює. Розщеплює також зв'язки у мальтозі, діючи як мальтаза.

β-глікозидазний комплекс (лактаза) – розщеплює β-1,4-глікозидні зв'язки у лактозі.

Трегалаза – також глікозидазний комплекс, що гідролізує зв'язки між мономерами у трегалозі – дисахариді, що міститься у грибах. Трегалоза складається з двох глюкозних залишків, пов'язаних глікозидним зв'язком між першими аномерними атомами вуглецю.

Всмоктування моносахаридів у кишечнику

Всмоктування моносахаридів із кишечника відбувається шляхом полегшеної дифузії за допомогою спеціальних білків-переносників (транспортерів). Крім того, глюкоза та галактоза транспортуються до ентероцитів шляхом вторинно-активного транспорту, залежного від градієнта концентрації іонів натрію. Білки-транспортери, залежні від градієнта Na + забезпечують всмоктування глюкози з просвіту кишечника в ентероцит проти градієнта концентрації. Концентрація Na+ необхідна для цього транспорту, забезпечується Na+, К+-АТФ-азою, яка працює як насос, відкачуючи з клітини Na+ в обмін на К+. На відміну від глюкози, фруктоза транспортується системою, яка не залежить від градієнта натрію. За різної концентрації глюкози в просвіті кишечника «працюють» різні механізми транспорту. Завдяки активному транспорту епітеліальні клітиникишечника можуть поглинати глюкозу при її дуже низькій концентрації у просвіті кишечника. Якщо ж концентрація глюкози у просвіті кишечника велика, вона може транспортуватися в клітину шляхом полегшеної дифузії. У такий же спосіб може всмоктуватися і фруктоза. Швидкість всмоктування глюкози та галактози набагато вища, ніж інших моносахаридів.

Транспорт глюкози з крові у клітини

Поглинання глюкози клітинами з кровотоку відбувається також шляхом полегшеної дифузії. Отже, швидкість трансмембранного потоку глюкози залежить від градієнта її концентрації. Виняток становлять клітини м'язів та жирової тканини, де полегшена дифузія регулюється інсуліном.

Глюкозні транспортери (ГЛЮТ) виявлені у всіх тканинах. Існують кілька різновидів ГЛЮТ, вони пронумеровані відповідно до порядку їх виявлення. Описані 5 типів ГЛЮТ мають схожу первинну структуру та доменну організацію. ГЛЮТ-1 забезпечує стабільний потік глюкози у мозок. ГЛЮТ-2 виявлено у клітинах органів, що виділяють глюкозу в кров (печінка, нирки). Саме за участю ГЛЮТ-2 глюкоза переходить у кров з ентероцитів та печінки. ГЛЮТ-2 бере участь у транспорті глюкози в β-клітини підшлункової залози. ГЛЮТ-3 міститься в багатьох тканинах, має більшу, ніж ГЛЮТ-1, спорідненість до глюкози. Він також забезпечує постійний приплив глюкози до клітин нервової та інших тканин. ГЛЮТ-4 – головний переносникглюкози в клітини м'язів та жирової тканини. ГЛЮТ-5 зустрічається головним чином у клітинах тонкого кишечника. Його функції відомі замало.

Усі типи ГЛЮТ можуть бути як у плазматичної мембрані, і у цитозольних везикулах. ГЛЮТ-4 (меншою мірою ГЛЮТ-1) майже повністю перебувають у цитоплазмі клітини. Вплив інсуліну на такі клітини призводить до переміщення везикул, що містять ГЛЮТ, до плазматичної мембрани, злиття з нею та вбудовування транспортерів у мембрану. Після чого можливий полегшений транспорт глюкози до цих клітин. Після зниження концентрації інсуліну в крові транспортери глюкози знову переміщуються до цитоплазми, і надходження глюкози в клітину припиняється.

У клітини печінки глюкоза проходить за участю ГЛЮТ-2 незалежно від інсуліну. Хоча інсулін і не впливає на транспорт глюкози, він посилює приплив глюкози до гепатоциту в період травлення непрямим шляхом, індукуючи синтез глюкокінази та прискорюючи тим самим фосфорилювання глюкози.

Транспорт глюкози з первинної сечі клітини канальців нирок відбувається шляхом вторинно-активного транспорту. Завдяки цьому глюкоза може надходити в клітини канальців навіть у тому випадку, якщо її концентрація у первинній сечі менша, ніж у клітинах. Глюкоза реабсорбується з первинної сечі майже повністю (на 99%) у кінцевій частині канальців.

Відомі різні порушення у роботі транспортерів глюкози. Спадковий дефект цих білків може лежати в основі інсулінозалежного цукрового діабету.

Порушення перетравлення та всмоктування вуглеводів

В основі патології перетравлення та всмоктування вуглеводів можуть бути причини двох типів:

1. Дефекти ферментів, що беруть участь у гідролізі вуглеводів у кишечнику.

2. Порушення всмоктування продуктів перетравлення вуглеводів у клітини слизової оболонки кишківника.

В обох випадках виникає осмотична діарея, яку викликають нерозщеплені дисахариди або моносахариди, що не всмокталися. Терміном "мальабсорбція" називають недостатнє всмоктування перетравлених продуктів вуглеводів. Але оскільки клінічні прояви при недостатньому перетравленні та всмоктуванні схожі, терміном «мальабсорбція» називають обидва види порушень.

Метаболізм фруктози

Значна кількість фруктози, що утворює при розщепленні сахарози, перш ніж вступити до системи ворітної вени, перетворюється на глюкозу вже в клітинах кишечника. Інша частина фруктози всмоктується з допомогою білка-переносника, тобто. шляхом полегшеної дифузії.

Можливі два шляхи перетворення фруктози, головним із яких є її фосфорилювання по першому атому вуглецю ферментом фруктокіназою з утворенням фруктозо-1-фосфату.

Другий шлях перетворення фруктози - фосфорилювання гексокіназою шостого вуглецевого атома з утворенням фруктозо-6-фосфату, який потім ізомеризується в глюкозо-6-фосфат. Однак спорідненість до глюкози у гексокінази в 20 разів вища, ніж до фруктози, тому цей процес відбувається слабко.

Можливі спадкові порушення обміну фруктози внаслідок дефектів двох ферментів.

1. Есенціальна фруктозурія відзначається при дефекті фруктокінази печінки. Порушується фосфорилювання фруктози, що проявляється підвищенням вмісту фруктози в крові (фруктоземія) та виділенням її із сечею (фруктозурія). Захворювання протікає безсимптомно.

2. Спадкова непереносимість фруктози є наслідком генетично обумовленого дефекту ферменту альдолази фруктозо-1-фосфату. Виявляється судомами, блюванням, гіпоглікемією, ураженням печінки, нирок та головного мозку. Закінчується смертельним наслідком. Гіпоглікемія є наслідком інгібування фруктозо-1-фосфатом, що накопичується в крові та тканинах, ферментів фосфорилази, альдолази, фруктозо-1,6-ди-фосфату, фосфоглюкомутази, що порушує енергозабезпечення клітин.

Метаболізм галактози

Галактоза утворюється в кишечнику внаслідок гідролізу лактози.

Порушення метаболізму галактози проявляється при спадковому захворюванні – галактоземії. Воно є наслідком уродженого дефектуферменту гексозо-1-фосфат-уридилілтрансферази. Галактоземія проявляється незабаром після народження, як тільки дитина починає отримувати молоко, у вигляді блювоти, діареї, дегідратації, зменшення маси тіла, жовтяниці. У крові, сечі та тканинах підвищується концентрація галактози та галактозо-1-фосфату. Незабаром після народження розвивається катаракта кришталика, гепатомегалія, ураження нирок та головного мозку, у тяжких випадках можливий летальний кінець.

У набагато рідкісніших випадках причиною розвитку галактоземії можуть бути спадкові дефекти інших ферментів метаболізму галактози – галактокінази та УДФ-глюкозо-4-епімерази. Клінічні проявицих дефектів менш виражені.

Метаболізм лактози

Лактоза, дисахарид міститься тільки в молоці і складається з галактози та глюкози. Лактоза синтезується лише секреторними клітинами залоз ссавців у період лактації. Вона присутня в молоці у кількості від 2% до 6% залежно від виду ссавців.

Синтез лактози йде на основі глюкози та УДФ-галактози. Завдяки оборотній дії ферменту УДФ-глюкозо-4-епімерази має місце взаємоперетворення:

УДФ-глюкоза ↔ УДФ-галактоза.

лактозосинтетаза

УДФ-галактоза + глюкоза → лактоза + УДФ.

Лактозосинтетаза складається з двох субодиниць: каталітичної та модифікуючої. Модифікуюча субодиниця є α-лактальбумін.

Порушення перетравлення лактози в кишечнику можуть бути спадковими та набутими. Спадковий дефіцит лактази трапляється відносно рідко. Після прийому молока спостерігаються блювання, діарея, спазми та біль у животі, метеоризм. Симптоми розвиваються відразу після народження. Другий різновид цієї патології - недостатність лактази внаслідок зниження експресії гена ферменту в онтогенезі. Характерна для дорослих та дітей старшого віку. Є наслідком вікового зниження кількості лактази. Симптоми непереносимості молока аналогічні спадковій формідефіциту лактози. Крім того, виділяють недостатність лактази вторинного характеру, причиною якої можуть бути кишкові захворювання, операції на ШКТ.

окислюватися як в аеробних, так і в анаеробних умовах;

Захисно-механічна - основна речовина тертьових поверхонь суглобів, в судинах, слизових;

Опорна – целюлоза в рослинах, хондроїтинсульфат у кістки;

Структурна – у сполучній тканині, оболонці бактеріальних клітин;

Гідроосмотична та іонрегулююча – мукополісахариди мають ви-

сокою гідрофільністю, негативним зарядом і, таким чином, утриму-

живлять Н2О, Са2+, Mg2+, Na+, у міжклітинній речовині та визначають тургор шкіри, пружність тканин;

Кофакторна – гепарин є кофактором ліпопротеїнліпази плазми крові та ферментів зсідання крові (інактивує тромбокіназу).

КЛАСИФІКАЦІЯ

МОНОСАХАРИДИ

Моносахариди - це вуглеводи, які не можуть бути гідролізовані до більш

найпростіших форм. У свою чергу вони поділяються

залежно від числа атомів вуглецю, що містяться в їх молекулі: тріози, тетрози, пентози, гексози, гептози, октози:

залежно від присутності альдегідної або кетонної групи: кетози та альдо-

Похідні моносахаридів

У природі існує безліч похідних

як перелічених вище моноцукорів, і інших. Уронові кислоти-деривати гексоз, що мають в6по-

кладенні карбоксильні групи, наприклад, глюкуронова, га-лактуронова, ідуронова, аскорбінова кислоти.

Аміносахара-Похідні моноцукорів, що містять

аміногрупи, наприклад, глюкозамін або галактозамін. Ці похідні обов'язково входять до складу дисахаридних

компонентів протеогліканових полісахаридів Ряд антибіо-

тиків ( еритроміцин. карбоміцин) містять у своєму складі аміносахара.

Глікозиди-з'єднання, що утворюються шляхом конден-

ції моносахариду (вільного або у складі полісахари-да) з гідроксильною групою іншої сполуки, якою

може бути будь-який моносахарид або речовина не вуглеводна

природи (аглікон), наприклад, метанол, гліцерол, стерол, фенол. Важливе клінічне значення мають ті, що входять до складу

наперстянки серцеві глікозиди.Як аглікон вони

ДІСАХАРИДИ

Дисахариди - це вуглеводи, які при гідролізі дають дві однакові або

різні молекули моносахариду.

Сахароза-харчовий цукор, найбільшою мірою міститься в цукрових буряках і

очерету, моркви, ананаси, сорго.

Мальтоза-продукт гідролізу крохмалю та глікогену,міститься в солоді,про-

паростках злаків.

Лактоза-молочний цукор, міститься в молоці. У деяких ситуаціях (на-

приклад. вагітність) може з'являтися у сечі.

Целлобіоза-проміжний продукт гідролізу целюлози. Здорова мікро-

флора кишечника здатна гідролізувати до 3\4 целюлози, що надходить сюди до

вільної глюкози, яка або споживається самими мікроорганізмами, або всмоктується у кров.

ПОЛІСАХАРИДИ

Виділяють гомополісахариди. що складаються з однакових залишків моноцукорів (крохмаль. глікоген. целюлоза) та гетерополісахариди(гіалуронова кислота, хондроїтинсульфати), що включають різні моноцукри.

Крохмаль-гомополімерα-D-глюкози. Знаходиться в злаках, бобових, картоплі та деяких інших овочах. Синтезувати крохмаль здатні майже всі рослини.

Двома основними компонентами крохмалю є амілоза(15-20%.) та амі-лопектин (80-85%). Амілоза є нерозгалуженим ланцюгом з ММ від 5 до 500 тисяч Д в якому залишки глюкози з'єднані виключно α-1-4-глікозидними зв'язками. Амілопектінмає масу не менше 1 млн Д і є дуже розгалуженою молекулою, що містить α-1-4- і α-1-6-глікозидні зв'язки, причому гілки-

лення відбувається за рахунок приєднання невеликих глюкозних ланцюжків до основної

ланцюга за допомогою α-1-6-глікозидних зв'язків. Кожна гілка має довжину 24-30 залишків.

ків глюкози. гілочки виникають приблизно через 14-16 залишків глюкози в ланцюжку.

Крім будови, ці два полімери відрізняються один від одного за властивостями: по-перше. амілоза з йодом дає синє фарбування, а амілопектин – червоно-фіолетове; по-друге, амілоза легше розчинна у воді, наприклад,

при варінні картоплі в бульйон переходить амілоза, саме вона надає воді опалесцентного відтінку, в самій же картоплі залишається амілопектин.

Глікоген-резервний полісахарид тварин тканин, найбільшою мірою зі-

тримається в печінці і м'язах, Структурно він схожий з амілопектин, але по-перше, довжина гілочок менше - 11-18 залишків глюкози, по-друге, більш розгалужений - че-

різ кожні 8-10 залишків. За рахунок цих особливостей глікоген більш компактно вловлюється.

жен, що важливо для тваринної клітини.

Целюлозає найбільш поширеною органічною сполукою

біосфери. Близько половини всього вуглецю Землі перебуває у її складі. У відлі-

чиє від попередніх полісахаридів вона є позаклітинною молекулою, має волокнисту структуру і абсолютно нерозчинна у воді. Єдиним зв'язком у

нею є β-1-4-глікозидний зв'язок.

Цікаво, що міцність целюлозних волокон перевищує таку сталь-

ної дроту того ж діаметра, це дозволяє волокнам формувати

досить міцну структуру різноманітних рослин, з продуктів харчування досить згадати такі овочі як морква, капуста, редька, та якщо з рослин – будь-які дерева.

Інулін-полісахарид фруктози.міститься в коренях жоржин,артишоків,

Кульбаба, Є легко розчинною сполукою. У медичної практикивикористовується для визначення очисної здатності нирок – кліренсу.

Деккрани-резервний полісахарид дріжджів і бактерій. Основним типом зв'язку є α-1-6-глікозидний, а в міс-

тах розгалуження – α-1-4-глікозидні зв'язки, також зустрічаються α-1-2- та

α-1-3-глікозидні зв'язки. У медицині декст-

рани використовуються як компонент крові-замінників,наприклад,у вигляді в'язкого рас-

твору на 0,9% NaCl - реополіглюкін.

Глікозаміноглікани-полімерні молекули, в яких як мономери

використовуються дисахаридні фрагменти, що містять уронові кислоти і амінопровідні цукрів. Як приклад можна навести хондроїтин-4-сульфат і хонд-роітин-6-сульфат, гіалуронову кислоту,

кератансульфат, дерматансульфат, гепа-

рин. Ці молекули входять до складу проте-

огліканів – складних білків, функцією яких є заповнення міжклітинно-

го простору та утримання тут води,

також вони виступають як мастильний та структурний компонент суглобів та інших

тканинних структур.

ГЛІКОПРОТЕЇНИ

Виділяють два підкласи білків, що містять вуглеводи: протеоглікани та гліко-протеїни. Між цими підкласами є суттєві відмінності:

Глікопротеїни			Протеоглікани
Частка вуглеводів 15-20%			Частка вуглеводів 80-85%
			Є уронові кислоти
Вуглеводні ланцюги		Вуглеводні ланцюги дуже великі
більше 15 ланок
Вуглевод має	нерегулярне	Вуглевод має регулярне
будова		будова

Докладніше див тема "Складні білки".

Сіалові кислоти є ацетилпохідними ней-

рамінової кислоти. Вони поряд з аміносахарами входять до складу глікопротеїнів.

ГЛІКОЛІПІДИ

Гліколіпіди широко представлені в

нервової тканини та мозку. Розміщуються вони на

зовнішньої поверхні плазматичних мембран, при цьому олігосахаридні ланцюги на-

спрямовані назовні. Більшу частину гліколіпи-

дов складають глікосфінголіпіди, що включають церамід (сполука аміноспирту

сфінгозину з жирною кислотою) і один або

кілька залишків цукрів.

У нервовій тканині головним гліколіпідом є галактозилцерамід. До його складу входить довголанцюгова жирна кислота.

Для інших тканин характерніший глюкозилцерамід.

Ще одна група гліколіпідів, широко представлених у мозку, – гангліозиди.

Вони утворюються з глюкозилцераміду і додатково містять одну або декілька

до молекул сіалової кислотита моноцукорів.

ЗОВНІШНІЙ ОБМІН ВУГЛЕВОДІВ

Ротова порожнина

Тут знаходиться кальцій-місткий фермент α -амілаза. Оптимум її рН

7,1-7,2, активується іонами Cl -. Вона безладно розщеплює внутрішні

α-1-4-глікозидні зв'язки та не впливає на інші типи зв'язків.

У ротової порожнинивуглеводи розщеплюються до декстринів та мальтози. Дисаха-

риди не гідролізуються.

Шлунок

Через низьку рН амілазу інактивується, хоча деякий час розщеплення уг-

льоводів триває всередині харчової грудки.

Кишечник

У порожнинитонкого кишечника працюють спільно панкреатична α -амілаза,

розривна α-1-4-зв'язку, та оліго-1-6-глюкозидазу, що діє на точки розгалуження крохмалю і глікогену.

Крім порожнинного, є ще й пристіннетравлення, яке здійснює-

сахаразо-ізомальтазнийкомплекс-у худої кишці гідролізуєα-1,2-,

α-1,4-, α-1,6-глікозидні зв'язки, розщеплює сахарозу, мальтозу мальтот-

ріозу, ізомальтозу;

глікоамілазнийкомплекс-знаходиться в нижніх відділахтонкого кишечника-

ка і розщеплює α-1,4-глікозидні зв'язки в олігосахаридах

β -глікозидазний комплекс(лактаза) – гідролізує β-1,4-глікозидні зв'язки між галактозою та глюкозою (лактозу). У дітей активність лактози висо-

ка вже до народження і зберігається на високому рівні до 5-7 років, після чого

знижується.

Порушення перетравлення дисахаридів

Існують дві найпоширеніші форми порушення перетравлення

дисахаридів – дефект лактазиі сахарази При спадковійпатології лактазисимптоми виявляються після перших

годівлі; патологія сахаразивиявляється пізніше, при введенні до раціону солодкого.

Недостатність лактазиможе виявлятися не тільки у немовлят.

Справа в тому, що лактаза - це адаптивний фермент, його активність змі-

няється залежно від раціону. А людина є єдиним ссавцем на Землі, яке споживає молоко в дорослому стані. Приблизно в 10-12% людей білої раси фермент перестає синтезуватися

вже в дитячому віціі виникає нестерпність молока. У народів Азії та Африки така проблема має 80-95% населення.

Патогенез.Відсутність гідролізу відповідних дисахаридів призводить до осмотичного ефекту і затримки води в просвіті кишечника. Крім цього, цукру активно споживаються мікрофлорою та метаболізують з утворенням органічних кислот та газів. Через це симптомами лактозної або сахаразної недостатності є діарея, блювання, метеоризм, спучування живота, його біль та спазми.

Набуті форминедостатності перетравлення вуглеводів виникають внаслідок захворювань стінок ШКТ: ентерити, коліт, коли порушується образо-

вання ферментів та їх розміщення на щітковій облямівці ентероцитів. До того ж

погіршується всмоктування моноцукорів.

ДіагностикаДиференціальна діагностика порушень перетравлення та всмоктування

зування полягає у контролі рівня глюкози крові після роздільного прийому

обстежуваних дисахаридів та еквівалентної кількості моносахаридів. Незначний підйом концентрації глюкози в першому випадку вказує на нестачу

ферментів, у другому – порушення всмоктування.

Лікування.Виняток із раціону молока або продуктів з додаванням цукру залежно від типу нестерпного вуглеводу.

Роль целюлози у травленні

Целюлоза ферментами людини не перетравлюється. Але в товстому кишечнику

під дією мікрофлори до 75% її кількості гідролізується з утворенням

целобіози та глюкози. Глюкоза частково використовується самою мікрофлорою і окислюється до органічних кислот (масляної, молочної), частково може всмоктуватися в

кров. Однак основна роль целюлози для людини полягає в іншому:

стимулює перистальтику кишечника,

формує калові маси,

стимулює жовчовиділення,

абсорбує холестерин та інші речовини, що перешкоджає їх всмоктуванню.

ПЕРЕНОС ГЛЮКОЗИ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНИ

УСмоктування в кишковику

Всмоктування моносахаридів відбувається за механізмом вторинного активного транспорту. Це означає, що витрата енергії при перенесенні цукрів відбувається, витрачається вона безпосередньо на транспорт цукру, але в створення градієнта

концентрації іншої речовини. Використовуючи цей градієнт, цукор проникає всередину

клітини. У разі глюкози таким речовиною є натрій.

Особливий фермент - К + ,Na + -АТФаза - постійно, в обмін

на калій, викачує іони натрію з клітини, саме цей транспорт тре-

е витрат енергії. У просвіті кі-

специфічним білком, що має

два центри зв'язування: один натрію, інший цукру. Примітно те, що цукор зв'язується з білком тільки після того, як з ним зв'яжеться натрій. Білок-траснпортер вільно мігрує у товщі мембрани. При контакті біло-

ка з цитоплазмою натрій швидко відокремлюється від нього і відразу відокремлюється цукор. Ре-

ультатом є накопичення цукру в клітині, а іони натрію знову викачуються

К+, Na+-АТФазою.

ТРАНСПОРТ ЧЕРЕЗ КЛІТИННІ МЕМБРАНИ

З крові в клітини глюкоза потрапляє за допомогою полегшеної дифузії- за

градієнт концентрації за участю білків-переносників (глюкозних транспортерів "ГлюТ"). Розрізняють 5 видів транспортерів глюкози ГлюТ 1, ГлюТ 2, ГлюТ 3, ГлюТ 4,

ГлюТ 5. Глюкозні транспортери розташовані на мембранах усіх листівок.

Наприклад, на поверхніβ -клітин острівців Лангерганса знаходиться ГлюТ 2, завдяки йому генерується сигнал для збільшення або зниження ви-

роботи інсуліну.

У м'язахі жирової тканинизнаходиться ГлюТ 4, тільки ці транспортери є чутливими до впливу інсуліну - при дії інсуліну на клітину вони

піднімаються до поверхні мембрани та переносять глюкозу всередину. Дані тканини

отримали назву інсулінзалежних.

РЕАКЦІЇ ВЗАЄМОПЕРЕВТАННЯ ЦУКРОВ

Оскільки в кишечнику всмоктуються всі моносахариди, що надходять з їжею, то

перед організмом постає завдання перетворити їх на глюкозу, тому що в реакціях метаболізму використовується в основному глюкоза. Цей процес отримав назву взаємо-

перетворення цукрів. Мета його – створення лише одного субстрату для реакцій

мебаболізму, а саме α-D-глюкози, що дозволяє заощадити ресурси, не утворювати безліч ферментів для кожного виду цукру.

Перетворення фруктози

Реакції переходу фруктози до глюкози досить прості. Спочатку відбувається активація фруктози за допомогою фос-

форилювання 6-го атома вуглецю,потім ізомеризація та,

нарешті. відщеплення вже непотрібного фосфату.

Перетворення галактози

Галактоза, як і фруктоза, спочатку піддається фосфорилювання, хоча і по 1-му атому вуглецю. Ще одним

відмінністю від обміну фруктози є ізомеризація в глю-

козу не безпосередньо, а через синтез УДФ-галактози, власне, яка і перетворюється на глюкозу.

Фізіологічний зміст цього укладання мабуть складається

у використанні УДФ-галактози в молочній залозі для синтезу лактози. необхідної освіти молока.

Порушення перетворення галактози

Порушення обміну галактози викликані генетичним де-

ефектом кількох ферментів:

галактокінази; частота дефекту 1:500000;

галактозо-1-фосфат-уридил-трансферази, частота дефекту 1:40000;

епімерази, частота дефекту менше 1:1000000.

Захворювання, що виникає при цих порушеннях

ло назву галактоземія.

ДіагностикаКонцентрація га-

лактози в крові зростає до

11,1-16,6 моль/л (норма

0,3-0,5 ммоль/л), у крові також по-

є галактозо-1-фосфат. До лабораторних критеріїв відносяться

також білірубінемія, галактозурія,

протеїнурія, гіпераміноацидурія, накопичення глікозильованого ге-

моглобіну. Діти відмовляються від

Патогенез.Надлишок галактози

перетворюється на спирт галактитол (дульцитол), що накопичується в

кришталику та осмотично приваб-

каючий сюди воду. Зміняться сольовий склад і білки кришталика, що

призводить до катаракти у молодому

віці. Катаракта можлива навіть у плодів матерів із галактоземією,

вживали молоко під час вагітності.

При дефекті галактозо-1-фосфат-уридил-трансферази АТФ постійно витрачається на фосфо-

рилювання галактози і дефіцит енергії "токсично" діє на нейрони, гепа-

тоцити, нефроцити, пригнічує активність багатьох ферментів. Як результат мож-

ні затримка психо-моторного розвитку, розумова відсталість, некроз гепатоцитів та цироз печінки. У нирках та кишечнику надлишок галактози та її метаболітів інгібі-

ує транспорт амінокислот.

Лікування:виключення з раціону молока та інших джерел галактози дозволяє запобігти розвитку патологічних симптомів. Однак збереження ін-

теллекта може бути досягнута тільки при ранній, не пізніше перших 2 місяців

життя, діагностиці та вчасно розпочатому лікуванні.

ДОЛЯ ГЛЮКОЗИ У КЛІТЦІ

Потрапивши до клітини, глюкоза відразу ж фосфорилюється. Фосфорилювання глюко-

зи вирішує відразу кілька завдань:

фосфатний ефір глюкози не в змозі вийти з клітини, оскільки молекула

негативно заряджена та відштовхується від фосфоліпідної поверхні

мембрани;

наявність зарядженої групи забезпечує правильну орієнтацію молеку-

ли в активному центрі ферменту;

зменшується концентрація вільної (нефосфорильованої) глюкози, що сприяє дифузії нових молекул із крові.

ФОСФОРІЛЮВАННЯ ГЛЮКОЗИ

Найбільші запаси глікогену є в печінкиі скелетних м'язах, але взагалі глікоген здатний синтезуватися у всіх тканинах. Резерви глікогену в кліт-

ках використовуються залежно від функціональних особливостей клітин. Глікоген печінки розщеплюється при зниженні концентрації глюкози у крові,

передусім між їдою. Через 12-18 годин голодування запаси глікогену у печінці повністю виснажуються. У м'язах кількість глікогену знижується зазвичай лише після фізичного навантаження – тривалого та напруженого. Підвищення вмісту

жанія глікогену в м'язах відзначається в період відновлення при прийомі багатої

вуглеводами їжі. У печінці глікоген накопичується після їди.

Такі відмінності печінки та м'язів обумовлені наявністю різних ізоферментів. гексокінази,ферменту,який

фосфорилює глюкозу в глюкозо-

Для печінкихарактерний з-

фермент, який отримав власне

назва – глюкокіназа. Відмінності цього ферменту від гексокіназ

інших тканин є:

в низькому спорідненості до глюкози, що веде до захоплення глюкози печінкою тільки при її високій концентрації.

ції у крові (після їжі);

продукт реакції – глюкозо-6-фосфат – не пригнічує фермент, тоді як в інших тканинах гексокіназу чутлива до такого впливу.

Завдяки цим відмінностям гепатоцит може ефективно захоплювати глюкозу по-

слід їжі і метаболізувати її в будь-якому напрямку.

Наприклад, при переповненні запасів глікогену глюкозо-6-фосфат, що накопичується, не пригнічує глюкокіназу і засвоєння глюкози, а просто йде на

окислення до ацетил-S-КоА і в пентозофосфатний цикл, що загалом звели-

чує синтез ліпідів.

Регуляція глюкокінази:активація-андрогени та інсулін, пригнічення-глю-кокортикоїди та естрогени.

МЕТАБОЛІЗМ ГЛІКОГЕНУ

МОБІЛІЗАЦІЯ ГЛІКОГЕНУ

Мобілізація (розпад) глікогену або глікогенолізв нормі активується при нестачі вільної глюкози в клітині, а отже, і в крові (голодування, м'язова робота). При цьому рівень глюкози крові підтримують лише печінкаі нирки, тканини в яких є фермент глюкозо-6-фосфатаза, гідролізуючий фосфатний ефір глюкози. Утворена вільна глюкоза виходить через плазматичну мембрану кров. Інші органи використовують глікоген лише для потреб.

У глікогеноліз безпосередньо беруть участь три ферменти:

Фосфорилаза глікогену-розщеплює α-1-4-глікозидні зв'язки з утвореними

ням глюкозо-1-фосфату. Фермент працює до тих пір, поки до точки розгалуження

α(1-6) не залишиться 4 залишки глюкози.

α (1-4)– α (1-6)-глюкантрансфераза,фермент переносний трисахаридний

фрагмент на інший ланцюг з утворенням нового α-1-4-глікозидного зв'язку. При цьому

на колишньому місці залишається один залишок глюкози і «відкритий» доступний α-1-6-глікозидний зв'язок.

Аміло-α -1-6-глюкозидазу, «Деветвящий» фермент-гідролізує

α-1-6-глікозидний зв'язок із вивільненням вільної глюкози. В результаті утворюється ланцюг без розгалужень, що служить субстратом для фосфорилази.

АКТИВАЦІЯ ФОСФОРИЛАЗИ

Швидкість глікогенолізу лімітується лише швидкістю роботи фосфорилазиглікогену. Її активність може змінюватися трьома способами.

Ковалентна модифікація

Відбувається фосфорилюванняферменту при дії гормонів на клітину

через аденілатциклазний механізм. Він є так званим каскадним регулюванням:

Молекула гормону взаємодіючи зі своїм рецептором, активує фермент

аденілатциклазу.;

Аденілатциклаза перетворює АТФ на циклічний АМФ ( цАМФ) – вторинний

посередник чи месенджер;

цАМФ алостерично активує фермент протеїнкіназу А;

Протеїнкіназа А фосфорилює різні внутрішньоклітинні білки. Одним із цих білків є кіназа фосфорилази, яка при фосфорилюванні ак-

тивується;

Кіназа фосфорилази фосфорилює фосфорилазу " b" глікогену, послід-

ня в результаті перетворюється на активну фосфорилазу "а";

Активна фосфорилаза " а"глікогену розщеплює α-1-4-глікозидні зв'язки у глікогені з утворенням глюкозо-1-фосфату.

Активація іонами кальцію

Другийспосіб регуляції полягає в активації кінази фосфорилазине

протеїнкіназою, а іонами Ca 2+ і кальмодуліном. Цей шлях працює при ініціації кальцій-фосфоліпідного механізму. Такий спосіб виправдовує себе, наприклад

заходів, при м'язовому навантаженні, коли гормональні впливи недостатні, зате в ці-

топлазму під впливом нервових імпульсівнадходять іони Ca 2+. Також деякі

гормони впливають на вуглеводний обмін у вигляді цього механізму.

Активація за допомогою АМФ

Третійспосіб-алостерична активація завдяки приєднанню АМФкмолекулі фосфорилази " b". Спосіб працює в будь-якій клітині - при збільшенні роз-

ходу АТФ та накопиченні продуктів його розпаду.

ЗІНТЕЗ ГЛІКОГЕНУ

Синтез глікогену починається з обра-

зування глюкозо -6 -фосфату під дією глюкокінази в печінці або інших гек-

сокіназ в інших тканинах. Як уже гово-

рилося, глюкокіназа має низьку спорідненість до глюкози і в гепатоцитах глю-

коза буде затримуватися тільки при ви-

сокі концентрації її в клітині. Безпосередньо синтез глікогену

здійснюють такі ферменти:

Фосфоглюкомутаза – перетворює глюкозо-6-фофат на глюкозо-1-фофат;

Глюкозо-1-фосфат-уридил-трансфе-

рази – фермент, який здійснює ключову реакцію синтезу. Необоротність

цієї реакції забезпечується гідролізом

дифосфату, що утворюється;

Глікогенсинтаза – утворює α-1-4-глікозидні зв'язки;

Аміло-α-1.4-α-1,6-глікозил-транс-феразу, глікоген-гілковий фермент –

переносить фрагмент з мінімальної довжини.

ної в 6 залишків глюкози на цей же або сусідній ланцюг з утворенням

α-1-6-глікозидного зв'язку.

РЄГУЛЯЦІЯ ОБМІНУ ГЛІКОГЕНУ

Ферменти метаболізму глікогену активні або у фосфорильованій, або в

дефосфорильованій формі:

фосфорилазагліко-гену активується

після приєднання фосфатної групи

(див. вище),

синтазаглікогену після приєднання

фосфату инактиви-

рується.

Таким чином, здійснен-

ється реципрокна(взаї-

моя виключна) регуляція:

при роботіклітини

та/або гормональних

впливах активує-

ся протеїнкіназа і,

як наслідок, акти-

вується фосфори-

лазаглікогену та ін-

гібується глікоген-

синтази. Ідуть реакції катаболізму глю-

кози, і утворюється

при відпочинкуабо в по-

Деякі працюють протеїн-фосфатази, які звільняють ферменти від фос-

форної кислоти: в результаті глікоген-фосфорилаза дефосфорилюється і стає не активною, активується глікоген-синтаза. Починається запасання глюкози у вигляді глікогену.

ГЛІКОГЕНОВІ ХВОРОБИ

Це спадкові захворювання, зумовлені недостатністю будь-яких

ферментів, які відповідають за метаболізм глікогену Середня частота народження становить 1:40000.

Глікогенози

Раніше глікогенози класифікувалися за номерами, проте через відкриття

нових видів цих хвороб з'явилося багато різночитань. В даний час гліко-

генози ділять за патогенетичною ознакою на печінкові, м'язовіі змішаніСлід зазначити, що при глікогенозах кількість глікогену не

завжди змінено, зміни можуть бути лише у структурі його молекули.

Печінкові глікогенози

Найчастіший глікогеноз I типуабо хвороба фон Гіркеобумовлений аутосом-

но-рецесивним дефектом глюкозо-6-фосфатази. Через те, що цей фермент є

тільки в печінці та нирках, переважно страждають ці органи, і хвороба має ще одну назву – гепаторенальний глікогеноз. Навіть у новонароджених дітей

спостерігаються гепатомегалія та нефромегалія, обумовлені накопиченням глікогену не тільки в цитоплазмі, а й у ядрах клітин. Крім цього, активується синтез ліпідів із виникненням стеатозу печінки. Оскільки фермент необхідний для де-фосфорилування глюкозо-6-фосфату з наступним виходом глюкози в кров, у хворих відзначається гіпоглікемія, і, як наслідок, ацетонемія, метаболічний ацидоз, ацетонурія.

ГлікогенозIIIтипуабо хвороба Форбса-Коріабо ліміт-декстриноз-це аутосомнорецесивний дефект а мило-α -1-6-глюкозидази, «Деветвящого» ферменту, що гідролізує α-1-6 -глікозидний зв'язок. Хвороба має більш доброякісний перебіг і частота її становить приблизно 25% від усіх глікогенозів. Для хворих характерна гепатомегалія, помірна затримка фізичного розвитку, у підростковому віці можлива невелика міопатія.

Ще два печінкові глікогенози – глікогеноз IV типу (Хвороба Андерсена),

пов'язаний з дефектом гілкуючого ферменту та глікогеноз VI типу (Хвороба Херса), пов'язані з дефіцитом печінкової фосфорилази глікогену зустрічаються досить рідко.

М'язові глікогенози

Для цієї групи глікогенозів характерні зміни ферментів м'язової тканини.

ні. Це призводить до порушення енергозабезпечення м'язів при фізичному навантаженні, болю в м'язах, судом.

ГлікогенозVтипу (хвороба Мак-Ардля)-Відсутність м'язової фосфорилу-

зи. При тяжкому м'язовому навантаженні виникають судоми, міоглобінурія, хоча легка робота не викликає будь-яких проблем.

Змішані глікогенози

Ці захворювання стосуються і печінки, і м'язів та інших органів.

ГлікогенозIIтипу (хвороба Помпе)-вражаються Усеглікогеновмісні

клітини через відсутність лізосомальний α -1-4-глюкозидази. Відбувається накопичення-

ня глікогену в лізосомах та в цитоплазмі. Захворювання становить майже 10% усіх глікогенозів і є найбільш злоякісним. Хворі вмирають у грудному

віці через кардіомегалію та.тяжку серцеву недостатність.

Аглікогенози

Аглікогеноз – стани, пов'язані з відсутністю глікогену.

Як приклад аглікогенозу можна навести спадковий аутосомно-

рецесивний дефіцит глікоген-синтази Симптомами є різка гіпоглікемія натще, особливо вранці, з'являється блювання, судоми, непритомність. У результаті гіпоглікемії спостерігається затримка психомоторного розвитку, розумова відсталість. Хвороба несмертельна при адекватному лікуванні (часте годування), хоч і небезпечна.

ГЛІКОЛІЗ

Шлях, яким глюкоза окислюється до піровиноградної кислоти для отримання

ня енергії, називається гліколізом. Залежно від подальшої доліпірува-

та розрізняють аеробний та анаеробний гліколіз.

аеробномупроцесі піровиноградна кислотаперетворюється на ацетил-S-КоА та

анаеробномупроцесі піровиноградна кислота відновлюється до молочної кислоти (лактату), тому в мікробіології анаеробний гліколіз називають

молочнокислим бродінням. Лактат є метаболічним тупиком і далі ні в

що не перетворюється, єдина можливість утилізувати лактат - це окислити його

назад у піруват.

Практично всі клітини організму здатні до анаеробного гліколізу. Для еритроцитів

він являється єдинимджерелом енергії

ії. Клітини скелетної мускулатуриза рахунок безкисневого розщеплення глюкози спо-

собны виконувати потужну, швидку, інтен-

ну роботу, як, наприклад, біг на короткі дистанції, напруга в силових видах спор-

Анаеробний гліколіз локалізується в цито-золі і включає 2 етапи з 11 ферментативних реакцій.

Перший етап – підготовчий, тут відбувається

витрата енергії АТФ, активація глюкози та освіта

з неї тріозофосфатів.

Перша реакціягліколізу, строго кажучи, до гліколі-

зу не відноситься. Це гексокіназна реакція про яку

раніше вже говорилося ("Метаболізм глікогену"). Її роль зводиться до перетворення глюкози на реакційно спосіб-

ное з'єднання за рахунок фосфорилювання 6-го, не

включеного в кільце атома вуглецю.

Для печінки характерний ізофермент гексокінази.

глюкокіназа. Низька спорідненість цього ферменту до глюко-

зе забезпечує її захоплення печінкою тільки після їди, коли створюється висока концентрація глюкози в

крові. При звичайних концентраціях глюкози в крові пе-

Дуже її не споживає і та дістається іншим тканинам. Друга реакція-Реакція ізомеризації-необхідно-

диму для виведення ще одного атома вуглецю з

кільця для подальшого його фосфорилювання. У ній утворюється фруктозо-6-фосфат.

Третя реакція-Фосфорилювання фруктозо-6-

фосфату з утворенням майже симетричної молекули фруктозо-1,6-дифосфату.

У четвертої реакціїфруктозо1,6-дифосфат розріз-

ється навпіл з утворення двох фосфорильованих тріоз-ізомерів, альдози гліцеральдегіду (ГАФ) і

кетози діоксиацетону (ДАФ).

П'ята реакціяпідготовчого етапу-перехідгліцеральдегідфосфату і діоксиацетонфосфату друг в

друга. Рівновага реакції зрушено на користь діокси-

ацетонфосфату, його частка становить 97%, частка гліце-ральдегідфосфату – 3%. Ця реакція, при всій її про-

стоті, є вершником долі глюкози:

при нестачі енергії в клітині та активації окис-

лення глюкози діоксиацетонфосфат перетворює-

при достатню кількістьАТФ, навпаки, гліцеральдегідфосфат ізомеризується в діоксиацетонфосфат, і останній

вирушає на синтез жирів (див. "Синтез триацилгліцеридів").

Другий етап гліколізу – це звільнення

та запасання її у формі АТФ.

Шоста реакціягліколізу-окислення гліце-

ральдегідфосфату та приєднання до нього фос-

форної кислоти призводить до утворення макроергічної сполуки 1.3-дифосфогліцеринової

У сьомий реакціїенергія фосфоефірного зв'язку, укладена в 1,3-дифосфогліцерат тра-

титься на освіту АТФ. Реакція отримала до-

додаткова назва – реакція субстратного фосфорилювання, що уточнює джерело енергії

для отримання макроергічного зв'язку в АТФ (суб-

страт) на відміну від окислювального фосфорилування (електрохімічний градієнт іонів водорослів).

і на мембрані мітохондрій).

Подібних реакцій у клітині всього три - 1) вказана реакція, 2) піруваткиназна реакція, десята реакція гліколізу (см нижче), 3) тіокіназна

реакція циклу трикарбонових кислот

Восьма реакція-синтезований в попередньо-

дуючої реакції 3-фосфогліцерат ізомеризується в

2-фосфогліцерат.

Дев'ята реакція-відрив молекули води від

2-фосфогліцеринової кислоти призводить до образу-

вання ще одного макроергічного фосфоефірного зв'язку.

Ще одна реакція субстратного фосфорилування–десята реакціягліколізу-укладення-

ється в перенесенні макроергічного фосфату з фос-

фоенолпірувата на АДФ

Остання реакція, одинадцята, утворення молочної кислоти з пірувату під дією

лактатдегідрогенази. Важливо те, що ця реакція

здійснюється тільки в анаеробнихумовах. Ця реакція необхідна клітині, так як НАДН, про-

що у 6-й реакції, відсутність кисню неспроможна надходити і окислюватися в мітохондріях.

За наявності кисню піровиноградна ки-

слота перетворюється на ацетил-S-КоА.

ГЛІКОЛІТИЧНА ОКСИРЕДУКЦІЯ

Процес циклічного відновлення та окис-

лення НАД у реакціях анаеробного гліколізу напів-

чив назву гліколітична оксиредукція.

У анаеробнихумовах утворений в шостій, ГАФ-дегідрогеназної реакції, НАДН використовується

в останній реакції для відновлення пірувату до лактату. Утворюваний таким чином НАД знову повертається у шосту реакцію.

У аеробнихумовах НАДН віддає свої атоми водню на човникові системи

ми(Див. нижче)для їх передачі в дихальний ланцюг мітохондрій.

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ ЕФЕКТ ОКИСЛЕННЯ ГЛЮКОЗИ

На підготовчому етапі

на активацію глюкози затра-

читається 2молекули АТФ, кожна з яких виявляється

на тріозі – гліцеральдегід-

фосфаті та діоксиацетонфос-фате. Наступного другого

етап входить тільки гліцераль-

дегідфосфат, але його вже дві молекули, кожназ яких

окислюється до пірувату з про-

розуванням 2-х молекул АТФ

реакціях субстратного фос-

форилювання. Таким чином

зом, підсумовуючи, отримуємо, що

на шляху від глюкози до пірувату

чистому вигляді утворюється 2

молекули АТФ.

Однак треба мати на увазі

і гліцеральдегідфосфат-

дегідрогеназну реакцію, з якої виходить НАДН. Якщо

умови анаеробні, то він

використовується в лактатдегідро-геназній реакції - окислюється

для утворення лактату та в

отримання АТФ не бере участі.

Якщо ж є кисень

- НАДН прямує в міто-хондрію, на процеси окислення.

ного фосфорилювання, та

там його окислення приносить дивіденди у вигляді АТФ.

ЕФЕКТПАСТЕР

Ефект Пастера – це зниження споживання глюкози та припинення продукції молочної кислоти клітиною у присутності кисню.

Луї Пастер, який займався питаннями виноробства, спостерігав подібний феномен при виробництві вина. Забігаючи вперед, відзначимо, що спиртове бродіння дуже схоже на гліколіз, тільки замість молочної кислоти з пірувату утворюється спирт.

Біохімічний механізм ефекту Пастера полягає в конкуренціїміж

піруватдегідрогеназою, що перетворює піруват на ацетил-S-КоА,і лактатдегід-

рогеназою,перетворює піруват на лактат.При відсутності кисню внутрішньо-тохондріальні процеси дихання не йдуть, цикл трикарбонових кислот гальмується

і ацетил-S-КоА, що накопичується, інгібує ПВК-дегідрогеназу. В цій ситуації

піровиноградної кислоти не залишається нічого іншого, як перетворюватися на молочну. За наявності кисню інгібування ПВК-дегідрогенази припиняється і вона, про-

володіючи великою спорідненістю до пірувату, виграє конкуренцію.

Важливо те, що піровиноградна кислота є для клітини токсичною.

речовиною, і клітині необхідно позбутися її будь-яким чином. Оскільки через мембрани вона не проходить, то знешкодження досягається

перетворенням пірувату 1) на лактат; 2) в ацетил-S-КоА; 3) в аланін (див. "Ала-нінамінотрансфераза"); 4) в оксалоацетат.

Ілюстрацією до сказаного служить відмінність ізоферментів лактатдегідрогеназ (ЛДГ) один від одного. Серцевий

ізофермент ЛДГ-1 має високу спорідненість до молочної кислоти і "стре-

миється" підняти концентрацію пірува-та з метою його включення в ЦТК і одержання енергії для діяльності міо-

карда. Велика кількістьмітохонд-

рій та надходження сюди лактату з інших органів забезпечує роботу серця за аеробних умов. При нестачі кисню властивості ЛДГ-1 не з-

змінюються, він, як і раніше, зрушуватиме реакцію у бік продукції піро-

виноградної кислоти. Ізофермент скелетного м'яза ЛДГ -5 володіє високою спорідненістю до пірувату, за відсутності кисню в клітині швидко і ефективно перетворює його на лактат, що легко проникає крізь мембрани. Таким чином, в анаеробних умовах сильніше страждатиме серцевий м'яз, що, власне, і спостерігається в медичній практиці.

ЧЯлинкові СИС-ТЕМИ

човникові системи -

механізм доставки обра-

зованих у гліколізі іо-

нов Н + (у складі НАДН)

з цитозолю в мітохондрію.

Оскільки сама молекула

НАДН через мембрану не проходить, природа поза-

дбала про те, щоб

створити системи, прини-

які мають цей водень в цитоплазмі і віддають його в матриксі мітохондрій.

Визначено дві основні човникові системи – гліцеролфосфатна та малат-

аспартатна.

Гліцеролфосфатний човникактивний у печінці та у швидких м'язових волокнах. Його ключовими ферментами є ізоферменти гліцерол-3-фосфат-

дегідрогенази, цитоплазматичний та мітохондріальний. Вони відрізняються своїми

коферментами: у цитоплазматичної форми – НАД, у мітохондріальної – ФАД. Метаболіти гліколізу – діоксиацетонфосфат та НАДН утворюють гліцерол-3-

фосфат, що надходить у матрикс мітохондрій, де він окислюється з утворенням

Малат-аспартатний човникбільш складний: постійно йдуть в цитоплазмі ре-

акції трансамінування аспартату постачають оксалоацетат, який під дією цитозольного пулу малатдегідрогенази відновлюється до яблучної кислоти.

слоти. Остання антипортом з α-кетоглутаратом проникає в мітохондрії і є

я метаболітом ЦТК, окислюється в оксалоацетат з утворенням НАДН. Так як

мембрана мітохондрій непроникна для оксалоацетату, він амінується до ас-

парагінової кислоти, яка в обмін на глутамат виходить у цитозоль.

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ

Глюконеогенез - це синтез глюкози з невуглеводнихкомпонентів: лактату, пірувату. гліцеролу, метаболітів циклу Кребса, амінокислот. Усі амінокислоти,

Крім кетогенних лейцину та лізину, здатні брати участь у синтезі глюкози. Деко-

торі з них - глюкогенні - повністю включаються в молекулу глюкози, деякі - змішані - частково.

організмі завжди існує потреба в глюкозі:

для еритроцитів глюкоза є єдиним джерелом енергії,

нервова тканина споживає 120 г глюкози на добу, причому ця величина не залежить від інтенсивності її роботи. Тільки в екстремальних ситуаціях

тельне голодування) вона здатна отримувати енергію з невуглеводних джерел.

глюкоза грає вагому роль підтримки необхідних концентрацій

метаболітів циклу трикарбонових кислот (насамперед оксалоацета-

Таким чином, за певних ситуацій – при низькому вмісті вуглевод-

дов у їжі, голодуванні, тривалій фізичній роботі – організм повинен мати

можливість одержати глюкозу. Це досягається процесом глюконеогенезу. Крім отримання глюкози, глюконеогенез забезпечує і збирання "шлаків" - лак-

тата, утвореного при м'язовій роботі і в еритроцитах, і гліцеролу, є

ся продуктом ліполізу в жировій тканині.

Глюконеогенез лише частково повторює реакцію окислення глюкози. Як укази-

лося раніше, у гліколізі існують три незворотні стадії: піруваткиназна

(десята), фосфофруктокіназна (третя) та гексокіназна (перша). На цих стадіях існують енергетичні бар'єри, які за допомогою спеціальних реакцій.

Обхід десятої реакції гліколізу

На цьому етапі глюконеогенезу працюють два основних ферменти - в мітохонд-

ріях піруваткарбоксилазата в цитозолі фосфоенолпіруват-карбоксикіназа.

Піруваткарбоксилаза перетворює піровиноградну кислоту на оксалоацетат. Необ-

Хочемо відзначити, що ця реакція йде в клітині постійно, будучи анаплеротичними.

і перетворитися на фосфоенолпіруват. Однак справа ускладнюється непроникністю мембрани для оксалоацетату. Зате через мембрану може пройти малат, попередник оксалоацетату по ЦТК. Так як в умовах недостатності глюкози в клітині активується ліполіз та окислення жирних кислот, то підвищується кількість НАДН у мітохондріях. Цей надлишок дозволяє повернути малатдегідрогеназну реакцію ЦТК назад. Малат накопичується, виходить у цитозоль і тут перетворюється на ок-салоацетат.

У цитоплазмі фосфоенолпіруват - карбоксикіназа

здійснює перетворення оксалоацетату на фосфоенол-

піруват, для реакції потрібна енергія ГТФ. Від молекули відщеплюється той же вуглець, що і приєднується.

Обхід третьої реакції гліколізу

Друга перешкода на шляху синтезу глюкози - фос-

фофруктокіназна реакція – долається за допомогою

ферменту фруктозо-1,6-дифосфатази Цей фермент є у нирках, печінці, поперечно-смугастих м'язах. Таким

Таким чином, ці тканини здатні синтезувати фруктозо-6-

фосфат та глюкозо-6-фосфат.

Обхід першої реакції гліколізу

Остання реакція каталізується глюкозо-6-

фосфатазою. Вона є тільки в печінці і нирках, отже, тільки ці тканини можуть продукувати сво-

бодну глюкозу.

ГЛЮКОЗО- ЛАКТАТНИЙ І ГЛЮКОЗО- АЛАНІНОВИЙ ЦИКЛИ

Глюкозо-лактатний цикл(цикл Корі) - це зв'язок глюконеогенезу в печінці та про-

розування лактату еритроцитів або миш-цах з глюкози. В еритроцитах молочна

кислота утворюється

безперервно, тому що для них анаеробний

гліколіз є

єдиним способом освіти енерго-

ії. У скелетних мишцях накопичення лактату є наслідком гліколізу при дуже інтенсивній, максимальній потужності.

сти, роботі, і що більш така робота інтенсивна, тим менш тривала По-

після навантаження (під час відновлення) лактат видаляється з м'яза досить би-

швидко - всього за 0,5-1,5 години.

Доповнення

Слід зазначити, що якщо продовжи-

ність навантаження мала (до 10 секунд),

та кількість АТФ поповнюється переважно в

креатинфосфокі-назної реакції. У

такому режимі до прикладу працюють м'язи у ттанги-

стов, стрибунів як у довжину, так і у висо-

ту, метальників молота, списи і т.п.

Якщо навантаження не більше 90 секунд - АТФ синтезується в основному в реакціях анаеробного гліко-

Ліза. У спорті це бігуни-спринтери на 100-500 м, спортсмени силових видів (борці, важкоатлети, бодібілдери). Якщо напруга м'яза триває

більше двох хвилин – розвивається аеробне окиснення глюкози у реакціях ЦТК

та дихального ланцюга.

Але, хоча ми й говоримо про аеробне окислення глюкози, необхідно знати і пам'ятати, що лактат утворюється в м'язі завжди: і при анаеробній, і при аеробній роботі, однак у різних кількостях.

Лактат, що утворився, може утилізуватися тільки одним способом - перетворю-

тися в піровиноградну кислоту. Але, як уже вказувалося, піруват токсичний для

клітин і має бути якнайшвидше утилізований. Сам м'яз ні при роботі, ні під час відпочинку не займається перетворенням лактату на піруват через наявність

специфічний ізофермент ЛДГ-5.

Якщо молочна кислота надійшла в міокардіоцити, вона швидко перетворюється на піруват, далі в ацетил.S-КоА і залучається до повного окислення до

СОB2 Bта НB2 BО.

Більшість лактату захоплюється гепатоцитами, окислюється в піровино-

градну кислоту і вступає на шлях глюконеогенезу.

Метою глюкозо-аланіновогоциклу також є прибирання пірувату, але, крім

цього вирішується ще одне важливе завдання – збирання зайвого азотуз м'язів.

При м'язовій роботі і в спокої в міоциті розпадаються білки і аміно-кислоти, що утворюються, рансамінуються з α-кетоглутаратом. Отриманий глутамат взаємодіє

е з піруватом. Аланін, що утворюється, є транспортною формою і пірувата.

та азоту з м'яза в печінку. У гепатоциті йде зворотна реакція трансамінірова-ня, аміногрупа передається на синтез сечовини, піруват використовується для синте-за глюкози

Глюкоза, утворена в печінці з лактату чи аланіну, повертається назад у м'язи, відновлюючи під час відпочинку запаси глікогену.

Крім м'язової роботи, глюкозо-аланіновий цикл активується під час го-

лодання, коли м'язові білки розпадаються і багато амінокислот використовуються

як джерело енергії, а їх азот необхідно доставити в печінку.

ЄГУЛЯЦІЯ ГЛІКОЛІЗУ І ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗУ

МЕТАБОЛІЗМ ЕТАНОЛУ

ЗПИРТОВЕ БРОДЖЕННЯ

Освіта етилового спиртуз глюкози відбувається в дріжджах та деяких видах цвілевих грибків. Сумарне

рівняння реакції:

C 6 H 5 О 10 → 2 CО 2 + 2 С 2 Н 5 ВІН

До стадії утворення пірувату реакції спиртового бродіння.

ня збігаються з реакціями гліколізу, відмінності полягають

тільки в подальшому перетворенні піровиноградної кислоти. Мета цих перетворень – видалити піруват із клітини та окислити

НАДН, який утворився у 6-й реакції.

ПроБЕЗКРЕДЖЕННЯ ЕТАНОЛУ

Метаболізм етанолу в організмі відбувається

у печінці двома шляхами. Перший шлях полягає в окисленні

спирту до оцтової кислоти, яка у вигляді ацетил-S-КоА посту-

пає у ЦТК. Через цей шлях проходить від 70% до 90% всього етанолу. Частина, що залишилася, окислюється в мікросомах алкогольокси-дазою. При регулярному надходженні етанолу частка мікросомального окислення зростає, кількість молекул алкогольоксидази збільшується.

Так як при знешкодженні етанолу утворюється велика кількість НАДН, у клітинах печінки активується реакція перетворення пірувату на лактат. Це призводить до гіпоглікемії, оскільки піровиноградна кислота є субстратом глюконео-генезу. Вільне проникнення молочної кислоти в кров зумовлює лакта-

цидемію.

Якщо запаси глікогену в печінці спочатку невеликі (голодування, недоїдання, астенічну статуру) або витрачені (після фізичної роботи), то при прийомі алкоголю натщесерце гіпоглікемія настає швидше і може.

бути причиною втрати свідомості. До цього варто додати сильний діурет-

ний ефект етанолу, що веде до швидкого зневоднення організму і зниження кровопостачання головного мозку з усіма наслідками.

Етанол є енергетично цінною сполукою: при метаболізмі 125 г етанолу кількість НАДН, що утворюється, така ж, як при окисленні 500 г глюко-

зи. При повноцінному харчуванніі частому споживанні етилового спирту, наприклад, у вигляді пива, "етанольний" ацетил-S-КоА не стільки згоряє в ЦТК, скільки використовува-

ється для синтезу холестерину та нейтральних жирів, тобто відбувається перехід

енергії етанолу в запасну форму, що призводить до пивного ожиріння та підвищує ризик атеросклерозу.

ПЕНТОЗОФОСФАТНИЙ ПУНТЬ

Пентозофосфатний шлях окислення глюкози не пов'язаний із утворенням енергії.

Значення ПФП:

Освіта НАДФН

для синтезу жирних кислот,

холестерину та інших стероїдів,

для синтезу глутамінової кислоти з α-кетоглутарової кислоти (реак-

ція відновного амінування).

для систем захисту клітин від вільно-радикального окислення (антиоксидантний захист).

2. Утворення рибозо-5-фосфату, необхідного для синтезу нуклеїнових кислот.

Найбільш активно реакції ПФП йдуть у цитозолі клітин печінки, жирової тканини, еритроцитах, корі надниркових залоз, молочній залозі при лактації, менш інтенсивно.

але в скелетних м'язах.

Пентозофосфатний шлях включає два етапи - окислювальний і неокислювальний.

На першому, окислювальному, етапі глюкозо-6-фосфат в трьох реакціях превра-

ється в рибулозо-5-фосфат, реакції супроводжуються відновленням двох молекул НАДФ до НАДФН.

Другий етап - етап структурних перебудов, завдяки яким пентози воз-

обертаються у фонд гексозу. У цих реакціях рибулозо-5-фосфат може ізомеризуватися до рибозо-5-фосфату і ксилулозо-5-фосфату. Далі під впливом фермен-

тов транскетолази і трансальдолази відбуваються структурні перебудови з обра-

ванням інших моносахаридів. При реалізації всіх реакцій другого етапу пентози перетворюються на фруктозо-6-фосфат та гліцеральдегідфосфат. З гліцеральдегід-

3-фосфату при необхідності можуть утворитися гексози.

Зв'язок пентозофосфатного шляху та гліколізу

Доля отриманих фруктозо-6-фосфату та гліцеральдегідфосфату різна

залежно від ситуації та потреб клітини. Тому метаболізм глюкозо-6-фосфату може йти за 4 різними механізмами.

Механізм 1 . Потреба в НАДФН та рибозо-5-фосфаті збалансована

(наприклад, при синтезі дезоксирибонуклеотидів). За таких умов реак-

ції йдуть звичайним порядком - утворюється дві молекулиNADPHі одна моле-

кула рибозо-5-фосфату з однієї молекули глюкозо-6-фосфату по окислювальної гілки пентозофосфатного шляху.

Механізм 2 . Потреба в рибозо-5-фосфаті значно перевищує потребу НАДФН (наприклад, синтез РНК) Більшість глюкозо-6-фосфату перетворюється на фруктозо-6-фосфат і гліцеральдегід-3-фосфат.

по гліколітичному шляху. Потім дві молекули фруктозо-6-фосфату і одна молекула гліцеральдегід-3-фосфату під дією трансальдолази та

транскетолази рекомбінують три молекули рибозо-5-фосфату шляхом звернення реакції 2 етапу пентозофосфатного шляху.

Механізм 3 . Потреба НАДФН значно перевищує потреб-

ність у рибозо-5-фосфаті (наприклад, біосинтез холестеролу, жирних кислот). У цій ситуації щодо окислювальних реакцій пентозофосфатного

шляхи утворюються НАДФН та рибулозо-5-фосфат. Далі, під дією транс-кетолази та трансальдолази, рибулозо-5-фосфат перетворюється на пентозо-5-фосфати, на фруктозо-6-фосфат і гліцеральдегід-3-фосфат. На закінчення

відбувається ресинтез глюкозо-6-фосфату з фруктозо-6-фосфату та гліце-ральдегідфосфату шляхом глюконеогенезу. Підключення нових молекул

глюкозо-6-фосфату дозволяє підтримувати стехіометрію процесу.

Механізм 4 . Потреба в НАДФН значно перевищує потребу в рибозо-5-фосфаті і необхідна енергія (Наприклад. антиокси-

дантний захист в еритроциті). Глюкозо-6-фосфат перетворюється на рибозо-5-фосфат і далі на фруктозо-6-фосфат і гліцеральдегід-3-фосфат, які (на відміну від механізму 3) вступають на гліколітичний шлях обміну, а не піддаються зворотному перетворенню в глюкозо-6-фосфат. Утворений піруват вступає в ЦТК. В результаті відбувається одночасне генерування НАДФН та АТФ.

Недостатність глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази

Генетична недостатність глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази відзначається приблизно з частотою 1:60, тобто на Землі є близько 100 млн осіб із цим захворюванням, яке, на щастя, не завжди проявляється. Наслідком ферментного дефекту є зниження синтезу НАДФН у клітині. Особливо це впливає на еритроцити, в яких окисний етап пентозофосфатного циклу є єдиним джерелом НАДФН

З різноманітних функцій НАДФН для еритроцитів має значення одна - уча-

сті в роботі антиоксидантної системи, А саме кооперація з глутатіон-

пероксидазою, ферментом, відновлю-

ним пероксид водню до води. Перекис водню в клітині утворюється з

вільних кисневих радикалів (актив-

них форм кисню), останні є звичайним продуктом діяльності ряду

ферментів, наприклад цитохромоксидази.

При вживанні деяких лікарських препаратів (сульфаніламіди, (стрептоцид, сульфацил-Na), норсульфазол, парацетамол, аспірин, примахін, метиленовий синій, нафталін) в клітинах ак-

тивуються процеси вільно-радикального окислення. Звичайна клітина, та еритро-

цит у тому числі, досить легко справляються з додатковим навантаженням. При не-

Достатність описуваного ферменту перекис водню накопичується в еритроциті, посилюється пошкодження його мембран і гемоліз.

ГОМЕОСТАЗ ГЛЮКОЗИ В КРОВІ

Концентрація глюкози у крові змінюється під впливом багатьох гормонів. Ос-

новими гормонами є глюкагон, адреналін, глюкокортикоїди, сомато-

тропний гормонз одного боку, інсулінз іншого. Інсулін є єдиним.

ним гормоном організму, дія якого націлена на зниження рівня глюкози крові. Решта гормонів збільшує його.

Зменшення інсуліномконцентрації глюкози в крові досягається наступними-

ми шляхами:

стимуляція білків-транспортерів на цитоплазматичній мембрані,

підвищення синтезу глюкокінази - ферменту, що отримав назву "ло-

вушка для глюкози",

активація глікоген-синтази -і стимуляція її синтезу, що дозволяє пре-

повернути надлишки глюкози в глікоген,

індукція синтезу глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази та 6-фосфоглюконат-дегідрогенази,

стимуляція синтезу ферментів гліколізу – фосфофруктокінази, піруват-кінази, що дозволяє залучити глюкозу до окислювальних процесів.

залучення глюкози до синтезу триацилгліцеринів (см Синтез триацилгліце-ролів).

Багато тканин нечутливі до дії інсуліну, їх називають інсулінно-

залежними. До них відносяться нервова тканина, склоподібне тіло, кришталик, сітківка, клубочкові клітини нирок, ендотеліоцити, сім'яники та еритроцити.

Глюкагон,адреналіні глюкокортикоїдипідвищують вміст глюкози кро-

ві, активуючи мобілізацію глікогену (глікогенфосфорилазу), стимулюючи синтез ферментів глюконеогенезу (піруваткарбоксилазу, фосфоенолпіруват-

карбоксикіназу, фруктозо-1,6-дифосфатазу та глюкозо-6-фосфатазу). Глюкокорті-

коїди, крім цього, перешкоджають проникненню глюкози в клітину.

ГІПЕРГЛІКЕМІЧНІ СТАНИ

Гіперглікемічний є станом, при якому концентрація глюкози в крові більше 6 ммоль/л.

За походженням виділяють дві групи таких станів:

Фізіологічні

аліментарні - пов'язані з прийомом їжі і продовжуються в нормі не більше 2 годин після їжі.

нейрогенні - нервове напруження. Стимулююча секреція адреналіну

та мобілізацію глікогену в печінці,

гіперглікемія вагітних - пов'язана з відносною недостатністю

інсуліну зі збільшенням маси тіла та потребою плоду в глюкозі.

Патологічні

При захворюваннях гіпофіза, кори і мозкового шару надниркових залоз, щи-

товидної залози, при органічних ураженнях ЦНС і підшлункової же-

ЗАХАРНИЙ ДІАБЕТ

Цукровий діабет (ЦД) – поліетиологічне захворювання, пов'язане:

зі зниженням кількості β-клітин острівців Лангерганса,

з порушеннями на рівні синтезу інсуліну,

з мутаціями, що призводять до молекулярного дефекту гормону,

зі зниженням числа рецепторів до інсуліну та їх афінності в клітинах-

з порушеннями внутрішньоклітинної передачі гормонального сигналу

Виділяють два типицукрового діабету:

Інсулінзалежний цукровий діабет (ІЗСД)- діабет дітей та підлітків (юве-

нильний), його частка становить близько 20% від усіх випадків ЦД;

Інсуліннезалежний цукровий діабет (ІНЗСД) – діабет дорослих, його частка

- Близько 80%;

Підрозділ типів ЦД на дорослий та ювенільний не завжди коректний, так

як трапляються випадки розвитку ІНЗСД у ранньому віці, також ІНЗСД може переходити в інсулінзалежну форму

3. Діабет вагітних

Докладніше розглянемо 1 і 2 ті-

пи ЦД. Розвиток ІЗСД обумовлено не-

достатнім синтезом інсулінув

β-клітинах острівців Лангерганса підже-

шлункової залози. Серед причин цього в

нині на перший план вису-

гаються аутоімунні ураження та інфі-

цування β-тропними вірусами (віруси

Коксакі, Епштейна-Бар, епідемічний паротит).

Доповнення

Є небезпека використання коров'ячого молока або молочних сумішей для вигодовування немовлят через можливий розвиток імунної відповіді на молочний альбумін та перемикання імунної атаки наβ -клітини підшлункової залози.

Для діабету дорослих провідної причини

ній є інсулінорезистентність,

що виникає через функціональні або структурні порушення інсулінових ре-

цепторів.

Порівняльна характеристика типів цукрового діабету

	ІЗСД	ІНЗСД
	Діти, підлітки	Середній, літній
	Гостро (кілька днів)	Поступове (роки)
Зовнішній вигляд (до лікування)	Худощаве	У 40% ожиріння
Зниження маси тіла (до	Зазвичай є	Не характерно
Концентрація інсуліну в	Знижено у 2-10 разів	У нормі або підвищено
Концентрація С-пептиду	Різко знижено	У нормі або підвищено
	або відсутня
Сімейний анамнез	Обтяжений рідко	Часто обтяжений
Залежність від інсуліну		Тільки у 20%
Схильність до кетоацидозу

Діагностика

Діагноз інсулінзалежного цукрового діабету ставиться якщо

Є класичні симптоми (поліурія, полідипсія, зниження маси те-

ла) та концентрація глюкози натще у кількох повторних аналізах капілярної

крові понад 6,1 ммоль/л.

Відсутність відповідних симптомів при концентрації глюкози натще

кількох повторних аналізах капілярної крові понад 6,1 ммоль/л.

У сумнівних (і тільки!) випадках – відсутність симптомів у поєднанні неоднозначністю результатів аналізів – рекомендується навантажувальна проба з глюко-

зой. Вона полягає у прийомі випробуваним глюкози з розрахунку 1,5-2,0 г на кг маси тіла. Проби крові відбирають безпосередньо перед прийомом глюкози (нульова мі-

У нормі підвищення концентрації

глюкози становить 50-75% до 60 мі-

нуті дослідження і знижується до вихідних величин до 90-120 хвилин.

В абсолютних одиницях по реко-

мендації ВООЗпідйом рівня глю-кози має бути не більше 7,5

ммоль/л при вихідному 4,0-5,0

Доповнення

Іноді проби беруть лише на 0 і 120 хвилинах, однак це небажано.

тельно, так як упускається додаткова інформація про стан організму. Так, по крутості сходячи-

щеї частини кривої можна судити про активністьn. vagus, що відповідає за секрецію інсуліну, про всмоктувальну функцію кишечника, про здатність печінки засвоювати глюкозу. Наприклад, "голодна" печінка із виснаженими запасами

глікогену, більш активно споживає глюкозу з крові ворітної вени в порівнянні з "ситою", і підйом кривої більш плавний. Аналогічна крива спостерігається при погіршенні всмоктування глюкози внаслідок захворювання слі-

зистої кишечника. При цирозі печінки відзначається зворотна картина.

Досить часто у дорослих замість глюкозного навантаження використовують звичайний сніданок, і кров відбирають через 1, 2 або 2,5 години після нього. Якщо рівень глюкози у вказаний час не повертається до норми, підтверджується діагноз цукрового діабету.

Гіперглікемічні криві

виявляються підвищеним у 2-3

рази рівнем глюкози крові після навантаження, що свідчить про

порушенні гормональних взаємо-

дій. Нормалізація показників відбувається вкрай повільно і

завершується не раніше 150-180 мі-

нут. Найбільш частою причиноютаких кривих є прихований са-

харний діабет 1 і 2 типу та пошкодження паренхіми печінки. Хати-

струм катехоламінів при феохромо-цитомі та трийодтироніну при гі-

перфункції щитовидної залози,

гіперкортицизм, захворювання гіпоталамуса та гіпофіза також виявляються у вигляді гіперглікемічної кривої.

Доповнення

При вимірюванні рівня глюкози після їжі у хворих з добре контрольованим цукровим діабетом результати повинні укладатися в діапазон 7,6-

9,0 ммоль/л. Величини великі 9,0 ммоль/л означають, що дозування інсуліну неправильне або діабет не компенсовано.

Гіпоглікемічні криві–

підвищення концентрації глюкози

не більше ніж на 25% зі швидким поверненням до вихідних знач-

ням. Спостерігаються при аденомі

острівців Лангерганса, гіпотирео-зе, гіпофункції кори надниркові

ків, захворюваннях кишечника та

дисбактеріоз.

Доповнення

ЕФЕКТИ ІНСУЛІНУ

Дуже швидкі ефекти (секунди)

Гіперполяризація мембран чутливих до інсуліну клітин;

Активація na+/h+-обмінника, що виховує вихід іонів н+, вхід у клітину іо-

Активація na+/к+-обмінника, що виховує вихід іонів na+, вхід у клітину іо-нів k+;

Пригнічення ca2+-насоса призводить до затримки іонів са2+ в клітині;

Стимуляція транспорту глюкози в клітину - поява на мембрані переносників глюкози;

Швидкі ефекти (хвилини)

Стимулювання протеїнфосфатаз призводить до активації глікогенсинтази,

піруватдегідрогенази, ГМГ-SКоА-редуктази, ацетил-S-КоА-карбоксилази;

Збільшує ліпогенез за рахунок створення сприятливого "біохімічного

клімату":

активує глюкозо-6-фосфатдегідрогеназу і, що викликає напрацювання НАДФН,

глюкокіназу, що веде до синтезу ацетил-SКоА,

ацетил-S-КоА-карбоксилазу та синтазу жирних кислот, підвищуючи синтез жирних кислот.

Активує цАМФ-фосфодіестеразу, знижуючи тим самим її активацію

вплив на протеїнкіназу А та реакції катаболізму.

Повільні ефекти (хвилини-годинник)

1. Активація синтезу глюкокінази, АТФ-цитрат-ліази, ацетил-S-КоА-карбо-

ксилази, синтази жирних кислот, піруваткінази, люкозо-6-фосфатдегідрогенази, цитолозольної малатдегідрогенази.;

Збільшення синтезу тРНК збільшення швидкості транскрипції. Однак напрацювання мРНК антагоністичних ферментів знижує (наприклад, для ФЕП-

карбоксикінази);

Підвищує фосфорилювання по серину рибосомального білка S6, що стимулює синтез білка.

Дуже повільні ефекти (годин-добу)

Підвищує синтез соматомедину, залежного від гормону росту;

Збільшує ріст та проліферацію клітин, діючи при цьому синергічно з

соматомедіном;

Стимулює тирозинові кінази, викликає перехід клітини з G1 в S-фазу клітинного циклу.

НАСЛІДКИ ДЕФІЦИТУ ІНСУЛІНУ

Швидкі наслідки

Гіперглікемія-оскільки відсутній вплив інсуліну і превалює вплив-

ня глюкагону, адреналіну, кортизолу, гормону росту.

Глюкозурія-нирковий поріг для глюкози, тобто концентрація глюкози в кро-

ві, при якій вона з'являється в сечі, приблизно дорівнює 10,0 ммоль/л. У нормі в мо-

че рівень глюкози 0,8 ммоль/л і до 2,78 ммоль/добу, в інших одиницях близько 0,5

г/сут, при ЦД кількість глюкози, що втрачається, становить до 100 г/сут і більше.

Переважна катаболізму білківнад анаболізмом веде до накопичення

продуктів азотистого про-

мена, в першу чергу сечовини та її підвищено-

ного виведення. Надлишок

амінокислот йде в глю-

конеогенез.

Глюкоза та сечовина

осмотично утримують воду у просвіті ниркового

канальця і ​​виникає по-

ліурія. Обсяг сечі зростає в 2-3 рази.

Підвищений розпад

ТАГ у жировій тканині та печінці обумовлює ано-

мало високе окислення

жирних кислот і накопичення їх недоокислених

продуктів – кетонових тіл.

Це призводить до кетонемії,

кетонуріїі кетоацидозу.

При діабеті концентрація кетонових тіл зростає

100-200 разів і досягає

350 мг% (норма 2 мг% або

0,1-0,6 ммоль/л).

При поліурії з мо-

чою, крім води, губляться солі, зокрема карбо-

на ти, що мають лужний характер. Це посилює ацидоз.

В результаті

П.п.4,5,6 виникає дегід-

ротація(у важких випадкахдо5л)організму,яка полягає в падінні об'-

ема крові, зневоднення клітин та їх зморщування (в'яла шкіра, запалі гла-

за, м'які очні яблука, сухість слизових), зменшенню артеріального тиску. Ацидоз викликає задишку (дихання Kussmaul, швидке і глибоке) і доповн-

ну дегідратацію.

Активується центр спраги та починається полідипсія.

Дегідратація неминуче призводить до недостатності кровообігу в тканині.

нях – активується анаеробний гліколіз, накопичується лактат і на додаток до ке-

тоацидозу виникає лактацидоз.

Закислення середовища викликає зміну взаємодії інсуліну з рецептом.

рами, клітини стають нечутливими до інсуліну. інсулінорезистент-

ність.

Ацидоз крові зменшує концентрацію 2,3-дифосфогліцерату в еритроци-

тах. Це, підвищуючи спорідненість гемоглобіну до кисню, створює тканинну гіпоксію та

посилює лактацидоз

Віддалені наслідки

Гіперглікемія різко підвищує споживання глюкози інсуліннезалежними тканинами (клітини артеріальних стінок, ендотелію, клітини Шванна, еритроцити, хру-

сталик і сітківка ока, сім'яники і гломерулярні клітини нирок), в них вимушено активується особливі шляхи метаболізму глюкози. Їх інтенсивність визначається лише доступністю глюкози:

Перетворення глюкози на

сорбітол.

Сорбітол погано проникає через клітинні мембрани, його накопичення у цитозолі призводить.

осмотичного набухання клітин та порушення їх функцій. Наприклад, виникнення ката-ракти кришталика та нейропатій (порушення дотику) у клітинах Шванна

Неферментативне глікозилюваннярізних біл-

ков, зміна їх властивостей та активація їх синтезу за рахунок надлишку енергії:

збільшується синтез глікопротеїнів базальної мембрани ниркових клубочків. Це призводить до оклюзії капілярів та порушення фільтрації.

збільшується синтез глікопротеїнів у сітківці ока, що викликає набряк

сітківки та крововиливи

збільшується синтез глікопротеїнів у склоподібному тілі

збільшується синтез тканинних білків за рахунок доступності глюкози та енер-

глікозильовані білки кришталика об'єднуються у великі агрегати,

розсіювання світло. Це викликає помутніння кришталика та катаракту.

глікозилювання гемоглобіну в еритроцитах, освіта HbA 1 C

білків згортання, що збільшує в'язкість крові

білків ЛПНЩ, що зменшує їх зв'язування з рецепторами та підвищує концентрацію ХС у крові

білків ЛПВЩ, що посилює їх спорідненість до рецепторів та швидку еліміну-

цію з кровотоку

Через два останні порушення виникають макроангіопатії розвивається ате-

розклероз судин мозку, серця, нирок, кінцівок. Характерно переважно для

ПЕРЕВОРЮВАННЯ ТА ВСмоктування

За калорійності раціону 2000-3000 ккал добове споживання вуглеводів становить 300-450г. З їжею надходить крохмаль, сахароза, лактоза, харчові волокна(Клітковина та ін). Перетравлення вуглеводів починається в ротовій порожнині за участю α-амілази слини, яка розщеплює в крохмалі α-1,4-глікозидні зв'язки. Повне розщеплення крохмалю тут немає, оскільки перебування їжі у роті короткочасно. З крохмалю в ротовій порожнині утворюються великі фрагменти – декстрини. Шлунковий сік не містить ферментів, що розщеплюють вуглеводи. Подальше перетравлення вуглеводів відбувається у тонкому кишечнику. Фермент підшлункової залози α-амілаза розщеплює α-1,4-глікозидні зв'язки крохмалю та декстринів, α-1,6-глікозидні зв'язки розщеплюються ферментом кишкового соку – аміло-1,6-глікозидазою. При дії двох ферментів утворюється дисахарид мальтозу. Амілаза підшлункової залози не розщеплює β-1.4-глікозидні зв'язки, якими з'єднані залишки глюкози у молекулі целюлози. Тому харчові волокна не перетравлюються, але вони повинні бути присутніми в раціоні, оскільки покращують перистальтику, прискорюють відчуття насичення та знижують рівень холестерину в крові, оскільки на них відбувається адсорбція. жовчних кислотта виведення їх з організму. Харчові волокна обов'язково повинні бути присутніми в раціоні при ожирінні, запорах, атеросклерозі, цукровому діабеті. Мальтоза, утворена з крохмалю, і навіть дисахариди їжі – сахароза і лактоза перетравлюються ферментами тонкого кишечника – дисахаридазами. Ці ферменти працюють над просвіті кишечника, але в поверхні епітеліальних клітин кишечника. Мальтоза розщеплюється мальтазою до 2 молекул глюкози, лактоза – лактазою до глюкози та галактози, сахароза – сахаразою до глюкози та фруктози (рис.3). Усі моносахариди всмоктуються, спочатку шляхом полегшеної дифузії, та був активним транспортом у симпорті з іонами Nа + .

Рис.3. Катаболізм дисахаридів та патогенез дисахаридозів

У крові комірної вени містяться три моносахариди: глюкоза, фруктоза та галактоза. Усі вони потрапляють у печінку, де відбувається уніфікація фруктози та галактози, тобто. вони перетворюються на глюкозу – єдиний моносахарид, який використовується всіма клітинами нашого організму.

Дисахаридоз – порушення перетравлення дисахаридів, пов'язані з недостатньою активністю дисахаридаз. Недостатня активність ферментів може бути вродженою та набутою. Симптоми вроджених форм виявляються досить рано, наприклад, після першого годування грудним молоком (при дефіциті лактази) або додаванні в раціон цукру або крохмалю. Набуті форми можуть спостерігатися при захворюваннях кишківника. Нерозщеплені дисахариди викликають осмотичну діарею, що зброджуються мікрофлорою кишечника з утворенням вуглекислого газу, що призводить до метеоризму, кольк.

ОБМІН ГЛІКОГЕНУ

Багато тканин як резервної форми глюкози синтезують глікоген. Синтез та розпад глікогену забезпечують сталість концентрації глюкози у крові. Синтезглікогенувідбувається у спокої та ситості, як будь-який анаболічний процес вимагає енергії. Депонується глікоген головним чином у печінці та м'язах. Глюкоза, що надійшла в клітину, фосфорилюється за участю гексокінази за рахунок АТФ, при цьому утворюється глюкозо-6-фосфат, який у ході оборотної реакції під дією фосфоглюкомутази перетворюється на глюкозо-1-фосфат. Потім за участю УТФ глюкозо-1-фосфат перетворюється на УДФ-глюкозу. Ця молекула використовується як донор залишків глюкози під час синтезу глікогену.

Так як глікоген у клітці ніколи не розщеплюється повністю, синтез глікогену здійснюється шляхом подовження вже наявної молекули полісахариду, яка називається «затравка». До «затравки» послідовно приєднуються залишки глюкози з УДФ-глюкози -1,4-глікозидним зв'язком за участю ферменту глікогенсинтази. Розгалужена структура глікогену утворюється за участю "ферменту розгалуження" (рис.4). Регуляторними ферментами у синтезі глікогену є глікогенсинтаза та гексокіназа. Синтез глікогену підвищується під впливом інсуліну, а гальмується глюкагоном, катехоламінами, глюкокортикостероїдами.

Рис.4. Обмін глікогену печінки

Розпад глікогену відбувається шляхом послідовного відщеплення залишків глюкози у вигляді глюкозо-1-фосфату. Глікозидний зв'язок розщеплюється із приєднанням неорганічного фосфату, тому процес називається фосфоролізом, а фермент – фосфорилазою. Глюкозо-1-фосфат, що утворився, потім ізомеризується фосфоглюкомутазою до глюкозо-6-фосфату. У печінці (але не в м'язах) глюкозо-6-фосфат може гідролізуватися з утворенням глюкози, що виділяється у кров. Цю реакцію каталізує глюкозо-6-фосфатазу. М'язовий глікоген не використовується для підтримки рівня глюкози в крові, тому що в м'язах немає ферменту глюкозо-6-фосфатази і утворення вільної глюкози там неможливе, а глюкозо-6-фосфат не може проникати через мембрану клітин. Таким чином, печінка запасає глюкозу у вигляді глікогену не стільки для потреб, скільки для підтримки постійної концентрації глюкози в крові. Функція м'язового глікогену полягає у звільненні глюкозо-6-фосфату, що споживається в самому м'язі для окислення та використання енергії.

Регуляторними ферментами розпаду глікогену є фосфорилаза та глюкозо-6-фосфатаза. Процес розпаду посилюють катехоламіни, глюкагон, глюкокортикостероїди; гальмує інсулін.

ГОУ ВПО УГМА Росздраву

кафедра біохімії

затверджую

Зав. кав. проф., д.м.н.

Мєщанінов В.М.

_____‘’_____________2007г

ЛЕКЦІЯ №7

Тема: Перетравлення та всмоктування вуглеводів. Обмін глікогену

Факультети: лікувально-профілактичний, медико-профілактичний, педіатричний.

Вуглеводи – це багатоатомні спирти, що містять оксогрупу.

За кількістю мономерів усі вуглеводи ділять на: моно-, ді-, оліго-і полісахариди.

Моносахариди за положенням оксогрупи діляться альдози та кетози.

За кількістю атомів вуглецю моносахариди поділяються на тріози, тетрози, пентози, гексози і т.д.

Функції вуглеводів

Моносахариди- Вуглеводи, які не гідролізуються до більш простих вуглеводів.

Моносахариди:

виконують енергетичну функцію (освіта АТФ).

виконують пластичну функцію (беруть участь у освіті ді-, оліго-, полісахаридів, амінокислот, ліпідів, нуклеотидів).

виконують детоксикаційну функцію (похідні глюкози, глюкуроніди, беруть участь у знешкодженні токсичних метаболітів та ксенобіотиків).

є фрагментами гліколіпідів (цереброзиди).

Дисахариди– вуглеводи, що гідролізуються на 2 моносахариди. У людини утворюється лише 1 дисахарид – лактоза. Лактоза синтезується при лактації у молочних залозах і міститься у молоці. Вона:

є джерелом глюкози та галактози для новонароджених;

бере участь у формуванні нормальної мікрофлориу новонароджених.

Олігосахариди- Вуглеводи, які гідролізуються на 3 - 10 моносахаридів.

Олігосахариди є фрагментами глікопротеїнів (ферменти, білки-транспортери, білки-рецептори, гормони), гліколіпідів (глобозиди, гангліозиди). Вони утворюють на поверхні клітини глікоколікс.

Полісахариди- Вуглеводи, які гідролізуються на 10 і більше моносахаридів. Гомополісахариди виконують запасну функцію (глікоген - форма зберігання глюкози). Гетерополісахариди (ГАГ) є структурним компонентом міжклітинної речовини (хондроїтинсульфати, гіалуронова кислота), беруть участь у проліферації та диференціювання клітин, перешкоджають згортанню крові (гепарин).

Вуглеводи їжі, норми та принципи нормування їх добової харчової потреби. Біологічна роль.

У їжі людини в основному містяться полісахариди – крохмаль, целюлоза рослин, у меншій кількості – глікоген тварин. Джерелом сахарози служать рослини, особливо цукрові буряки, цукрова тростина. Фрукти, мед, соки містять невелику кількість глюкози та фруктози. Мальтозаїсти в солоді, пиві.

Вуглеводи їжі є для людини в основному джерелом моносахаридів, переважно глюкози. Деякі полісахариди: целюлоза, пектинові речовини, декстрани, у людини практично не перетравлюються, у шлунково-кишковому тракті вони виконують функцію сорбенту (виводять холестерин, жовчні кислоти, токсини та д.р.), необхідні для стимуляції перистальтики кишечника та формування нормальної мікрофлори.

Вуглеводи – обов'язковий компонент їжі, вони становлять 75% маси харчового раціону та дають понад 50% необхідних калорій. У дорослої людини добова потреба у вуглеводах 400 г на добу, у целюлозі та пектині до 10-15 г на добу. Рекомендується вживати більше складних полісахаридів і менше моноцукорів.

Перетравлення вуглеводів

Перетравлення це процес гідролізу речовин до їх асимільованих форм. Перетравлення буває: 1). внутрішньоклітинний (у лізосомах); 2). Позаклітинне (в ШКТ): а). порожнинне (дистантне); б). пристінне (контактне).

Перетравлення вуглеводів у ротовій порожнині(Порожнинне)

У ротовій порожнині їжа подрібнюється при пережовуванні та змочується слиною. Слина складається на 99% води і зазвичай має рН 6,8. У слині присутня ендоглікозидаза α -амілаза ( α -1,4-глікозидазу), що розщеплює в крохмалі внутрішні α-1,4-глікозидні зв'язки з утворенням великих фрагментів - декстринів та невеликої кількості мальтози та ізомальтози. Необхідний іон Cl -.

Перетравлення вуглеводів у шлунку(Порожнинне)

Дія амілази слини припиняється у кислому середовищі (рН

Перетравлення вуглеводів у тонкому кишечнику(порожнинний і пристінковий)

У дванадцятипалій кишцікислий вміст шлунка нейтралізується соком підшлункової залози (рН 75-80 за рахунок бікарбонатів). Із соком підшлункової залози в кишечник надходить панкреатична α - амілаза . Ця ендоглікозидаза гідролізує внутрішні α-1,4-глікозидні зв'язки в крохмалі та декстринах з утворенням мальтози (2 залишки глюкози, пов'язані α-1,4-глікозидним зв'язком), ізомальтози (2 залишки глюкози, пов'язані α-1,6-глікозида ) та олігосахаридів, що містять 3-8 залишків глюкози, пов'язаних α-1,4- і α-1,6-глікозидними зв'язками.

Перетравлення мальтози, ізомальтози та олігосахаридів відбувається під дією специфічних ферментів - екзоглікозидаз, що утворюють ферментативні комплекси. Ці комплекси знаходяться на поверхні епітеліальних клітин тонкого кишечника та здійснюють пристінне травлення.

Сахаразо-ізомальтазний комплекс складається з 2 пептидів, має доменну будову. З першого пептиду утворений цитоплазматичний, трансмембранний (фіксує комплекс на мембрані ентероцитів) і зв'язуючий домени та ізомальтазна субодиниця. З другого – сахаразна субодиниця. Цукрова субодиниця гідролізує α-1,2-глікозидні зв'язки в сахарозі, з мальтазна субодиниця - α-1,6-глікозидні зв'язки в ізомальтозі, α-1,4-глікозидні зв'язки в мальтозі та мальтотріозі. Комплексу багато в худій кишці, менше в проксимальній і дистальній частинах кишечника.

Глікоамілазний комплекс містить дві каталітичні субодиниці, що мають невеликі відмінності в субстратній специфічності. Гідролізує α-1,4-глікозидні зв'язки в олігосахаридах (з відновлювального кінця) та в мальтозі. Найбільша активність у нижніх відділах тонкого кишечника.

β-Глікозидазний комплекс (лактаза) глікопротеїн, що гідролізує β-1,4-глікозидні зв'язки в лактозі. Активність лактази залежить від віку. У плода вона особливо підвищена в пізні термінивагітності та зберігається на високому рівнідо 5-7-річного віку. Потім активність лактази знижується, становлячи у дорослих 10% рівня активності, характерного для дітей.

Трегалаза глікозидазний комплекс, що гідролізує α-1,1-глікозидні зв'язки між глюкозами в трегалозі - дисахариді грибів.

Перетравлення вуглеводів закінчується утворенням моносахаридів – в основному глюкози, менше утворюється фруктози та галактози, ще менше – маннози, ксилози та арабінози.

Всмоктування вуглеводів

Моносахариди всмоктуються епітеліальними клітинами худої та здухвинний кишок. Транспорт моносахаридів у клітини слизової оболонки кишечника може здійснюватися шляхом дифузії (рибоза, ксилоза, арабінозу), полегшеної дифузії за допомогою білків переносників (фруктоза, галактоза, глюкоза), та шляхом вторинно-активного транспорту (галактоза, глюкоза). Вторинно-активний транспорт галактози та глюкози з просвіту кишечника в ентероцит здійснюється симпортом з Na+. Через білок-переносник Na + рухається градієнтом своєї концентрації і переносить із собою вуглеводи проти їх градієнта концентрацій. Градієнт концентрації Na+ створюється Nа+/К+-АТФ-азою.

При низькій концентрації глюкози в просвіті кишечника вона транспортується в ентероцит тільки активним транспортом, при високої концентрації- активним транспортом та полегшеною дифузією. Швидкість всмоктування: галактоза > глюкоза > фруктоза > інші моносахариди. Моносахариди виходять з ентероцитів у напрямку кровоносного капіляра за допомогою полегшеної дифузії через білки-переносники.

Порушення перетравлення та всмоктування вуглеводів

Недостатнє перетравлення та всмоктування переварених продуктів називають мальабсорбцією . В основі мальабсорбції вуглеводів можуть бути причини двох типів:

1). Спадкові та набуті дефекти ферментів, що беруть участь у перетравленні. Відомі спадкові дефекти лактази, -амілази, сахаразно-ізомальтазного комплексу. Без лікування ці патології супроводжуються хронічним дисбактеріозом та порушеннями фізичного розвитку дитини.

Придбані порушення перетравлення можуть спостерігатися при кишкових захворюваннях, наприклад гастритах, колітах, ентеритах, після операцій на шлунково-кишковому тракті.

Дефіцит лактази у дорослих людей може бути пов'язаний зі зниженням експресії гена лактази, що виявлятиметься непереносимістю молока – спостерігається блювання, діарея, спазми та біль у животі, метеоризм. Частота цієї патології становить у Європі 7-12%, у Китаї – 80%, в Африці – до 97%.

2). Порушення всмоктування моносахаридів у кишечнику.

Порушення всмоктування може бути наслідком дефекту будь-якого компонента, що у системі транспорту моносахаридів через мембрану. Описано патології, пов'язані з дефектом натрійзалежного білка переносника глюкози.

Синдром мальабсорбції супроводжується осмотичною діареєю, посиленням перистальтики, спазмами, болями та метеоризмом. Діарею викликають нерозщеплені дисахариди або моносахариди, що невсмокталися, в дистальних відділах кишечника, а також органічні кислоти, утворені мікроорганізмами при неповному розщепленні вуглеводів.

Транспорт глюкози з крові у клітини

Глюкоза надходить із кровотоку в клітини шляхом полегшеної дифузії за допомогою білків-переносників – ГЛЮТів. Глюкозні транспортери ГЛЮТ мають доменну організацію і виявлені у всіх тканинах. Виділяють 5 типів ГЛЮТів:

ГЛЮТ-1 – переважно у мозку, плаценті, нирках, товстому кишечнику;

ГЛЮТ-2 – переважно у печінці, нирках, β-клітинах підшлункової залози, ентероцитах, є в еритроцитах. Має високу км;

ГЛЮТ-3 - у багатьох тканинах, включаючи мозок, плаценту, нирки. Має більшу, ніж ГЛЮТ-1, спорідненість до глюкози;

ГЛЮТ-4 – інсулінзалежний, у м'язах (скелетній, серцевій), жировій тканині;

ГЛЮТ-5 – багато у клітинах тонкого кишечника, є переносником фруктози.

ГЛЮТи, залежно від типу, можуть бути переважно як у плазматичній мембрані, так і в цитозольних везикулах. Трансмембранне перенесення глюкози відбувається тільки тоді, коли ГЛЮТ знаходяться в плазматичній мембрані. Вбудовування ГЛЮТів у мембрану із цитозольних везикул відбувається під дією інсуліну. При зниженні концентрації інсуліну в крові ці ГЛЮТ знову переміщуються в цитоплазму. Тканини, у яких ГЛЮТи без інсуліну майже повністю перебувають у цитоплазмі клітин (ГЛЮТ-4, і меншою мірою ГЛЮТ-1), виявляються інсулінзалежними (м'язи, жирова тканина), а тканини, у яких ГЛЮТи переважно перебувають у плазматичної мембрані (ГЛЮТ- 3) - інсуліннезалежними.

Відомі різні порушення у роботі ГЛЮТів. Спадковий дефект цих білків може лежати в основі інсулінозалежного цукрового діабету.

Метаболізм моносахаридів у клітині

Після всмоктування в кишечнику глюкоза та інші моносахариди надходять у ворітну венуі далі в печінку. Моносахариди в печінці перетворюються на глюкозу або продукти її метаболізму. Частина глюкози в печінці депонується у вигляді глікогену, частина йде на синтез нових речовин, а частина через кровотік, прямує до інших органів та тканин. При цьому печінка підтримує концентрацію глюкози у крові на рівні 3,3-5,5 ммоль/л.

Фосфорилювання та дефосфорилювання моносахаридів

У клітинах глюкоза та інші моносахариди з використанням АТФ фосфорилуються до фосфорних ефірів: глюкоза + АТФ → глюкоза-6ф + АДФ. Для гексозу цю незворотну реакцію каталізує фермент гексокіназа , яка має ізоформи: у м'язах – гексокіназа II, у печінці, нирках та β-клітинах підшлункової залози – гексокіназа IV (глюкокіназа), у клітинах пухлинних тканин – гексокіназа III. Фосфорилювання моносахаридів призводить до утворення реакційно-здатних сполук (реакція активації), які не здатні залишити клітину. немає відповідних білків-переносників. Фосфорилювання зменшує кількість вільної глюкози у цитоплазмі, що полегшує її дифузію з крові до клітин.

Гексокіназа II фосфорилює D-глюкозу, та з меншою швидкістю, інші гексози. Маючи високу спорідненість до глюкози (Кm

Глюкокіназа (Гексокіназа IV) має низьку спорідненість з глюкозою (Кm - 10 ммоль/л), активна в печінці (і нирках) при підвищенні концентрації глюкози (у період травлення). Глюкокіназа не пригнічується глюкозо-6-фосфатом, що дає можливість печінки без обмежень видаляти надлишки глюкози з крові.

Глюкозо-6-фосфатаза каталізує незворотне відщеплення фосфатної групи гідролітичним шляхом в ЕПР: Глюкозо-6-ф + Н 2 О → Глюкоза + Н 3 РО 4 є тільки в печінці, нирках і клітинах епітелію кишечника. Глюкоза, що утворилася, здатна дифундувати з цих органів в кров. Таким чином, глюкозо-6-фосфатаза печінки та нирок дозволяє підвищувати низький рівень глюкози у крові.

Біохімії Книга >> Медицина, здоров'я

Контрольні роботи Сам. робота лекціїлабораторні заняття 7 34 34 ... випоту. 6. Клінічна біохіміязахворювань нирокДослідження функції нирок. Біохіміясечі. Утворення та... порушеннями обміну амінокислот, ліпідів, вуглеводів, сполучної тканини. Підходи...

затверджую

Зав. кав. проф., д.м.н.

Мєщанінов В.М.

_____‘’_____________2005 р

Лекція № 7 Тема: Перетравлення та всмоктування вуглеводів. Обмін глікогену

Факультети: лікувально-профілактичний, медико-профілактичний, педіатричний. 2 курс.

Вуглеводи – речовини з загальною формулою C m (H 2 O) n , назва заснована на припущенні, що всі вони містять 2 компоненти - вуглець і воду (XIX століття). За кількістю мономерів усі вуглеводи ділять на: моно-, ді-, оліго-і полісахариди.

Функції вуглеводів

Моносахаравиконують енергетичну (освіту АТФ) та пластичну (беруть участь в утворенні моно-, ді-, оліго-, полісахаридів, амінокислот, ліпідів, нуклеотидів) функцію. Є фрагментами гліколіпідів (цереброзиди). Похідні глюкози, глюкуроніди беруть участь у детоксикації ксенобіотиків та інактивації речовин ендогенного походження.

Дисахаридивиконують поживну функцію (лактоза молока).

Олігосахаридиє фрагментами глікопротеїнів (ферменти, білки-транспортери, білки-рецептори, гормони), гліколіпідів (глобозиди, гангліозиди).

Полісахаридивиконують запасаючу (глікоген) і структурну функцію (ГАГ), беруть участь у проліферації та диференціювання клітин.

Вуглеводи їжі, норми та принципи нормування їх добової харчової потреби. Біологічна роль.

У їжі людини в основному містяться полісахариди – крохмаль, целюлоза (рослин), у меншій кількості – глікоген (тварини). Джерелом сахарози служать рослини, особливо цукрові буряки, цукрова тростина. Фрукти, мед, соки містять невелику кількість глюкози та фруктози. Мальтозаїсти в солоді, пиві.

Вуглеводи їжі є для людини в основному джерелом моносахаридів, переважно глюкози. Деякі полісахариди: целюлоза, пектинові речовини, декстрани, у людини практично не перетравлюються, у шлунково-кишковому тракті вони виконують функцію сорбенту (виводять холестерин, жовчні кислоти, токсини та д.р.), необхідні для стимуляції перистальтики кишечника та формування нормальної мікрофлори.

Вуглеводи – обов'язковий компонент їжі, вони становлять 75% маси. харчового раціонута дають понад 50% необхідних калорій. У дорослої людини добова потреба у вуглеводах 400 г на добу, у целюлозі та пектині до 10-15 г на добу. Рекомендується вживати більше складних полісахаридів і менше моноцукорів.

Перетравлення вуглеводів

Перетравлення це процес гідролізу речовин до їх асимільованих форм. Перетравлення буває: 1). внутрішньоклітинний (у лізосомах); 2). Позаклітинне (в ШКТ): а). порожнинне (дистантне); б). пристінне (контактне).

Перетравлення вуглеводів у ротовій порожнині(Порожнинне)

У ротовій порожнині їжа подрібнюється при пережовуванні та змочується слиною. Слина складається на 99% води і зазвичай має рН 6,8. У слині присутня ендоглікозидаза α -амілаза ( α -1,4-глікозидазу), що розщеплює в крохмалі внутрішні α-1,4-глікозидні зв'язки з утворенням великих фрагментів - декстринів та невеликої кількості мальтози та ізомальтози. Необхідний іон Cl -.

Перетравлення вуглеводів у шлунку(Порожнинне)

Дія амілази слини припиняється у кислому середовищі (рН<4) содержимого желудка, однако, внутри пищевого комка ак­тивность амилазы может некоторое время сохраняться. Желудочный сок не содержит фермен­тов, расщепляющих углеводы, в нем возможен лишь незначительный кислотный гидролиз гликозидных связей.

Перетравлення вуглеводів у тонкому кишечнику(порожнинний і пристінковий)

У дванадцятипалій кишці кислий вміст шлунка нейтралізується соком підшлункової залози (рН 75-80 за рахунок бікарбонатів). Із соком підшлункової залози в кишечник надходить панкреатична α - амілаза . Ця ендоглікозидаза гідролізує внутрішні α-1,4-глікозидні зв'язки в крохмалі та декстринах з утворенням мальтози (2 залишки глюкози, пов'язані α-1,4-глікозидним зв'язком), ізомальтози (2 залишки глюкози, пов'язані α-1,6-глікозида ) та олігосахаридів, що містять 3-8 залишків глюкози, пов'язаних α-1,4- і α-1,6-глікозидними зв'язками.

Перетравлення мальтози, ізомальтози та олігосахаридів відбувається під дією специфічних ферментів - екзоглікозидаз, що утворюють ферментативні комплекси. Ці комплекси знаходяться на поверхні епітеліальних клітин тонкого кишечника та здійснюють пристінне травлення.

Сахаразо-ізомальтазний комплекс складається з 2 пептидів, має доменну будову. З першого пептиду утворений цитоплазматичний, трансмембранний (фіксує комплекс на мембрані ентероцитів) і зв'язуючий домени та ізомальтазна субодиниця. З другого – сахаразна субодиниця. Цукрова субодиниця гідролізує α-1,2-глікозидні зв'язки в сахарозі, з мальтазна субодиниця - α-1,6-глікозидні зв'язки в ізомальтозі, α-1,4-глікозидні зв'язки в мальтозі та мальтотріозі. Комплексу багато в худій кишці, менше в проксимальній і дистальній частинах кишечника.

Глікоамілазний комплекс містить дві каталітичні субодиниці, що мають невеликі відмінності в субстратній специфічності. Гідролізує α-1,4-глікозидні зв'язки в олігосахаридах (з відновлювального кінця) та в мальтозі. Найбільша активність у нижніх відділах тонкого кишечника.

β-Глікозидазний комплекс (лактаза) глікопротеїн, що гідролізує β-1,4-глікозидні зв'язки в лактозі. Активність лактази залежить від віку. У плода вона особливо підвищена у пізні терміни вагітності та зберігається на високому рівні до 5-7-річного віку. Потім активність лактази знижується, становлячи у дорослих 10% рівня активності, характерного для дітей.

Трегалаза глікозидазний комплекс, що гідролізує α-1,1-глікозидні зв'язки між глюкозами в трегалозі - дисахариді грибів.

Перетравлення вуглеводів закінчується утворенням моносахаридів – в основному глюкози, менше утворюється фруктози та галактози, ще менше – маннози, ксилози та арабінози.

Всмоктування вуглеводів

Моносахариди всмоктуються епітеліальними клітинами худої та клубової кишок. Транспорт моносахаридів у клітини слизової оболонки кишечника може здійснюватися шляхом дифузії (рибоза, ксилоза, арабінозу), полегшеної дифузії за допомогою білків переносників (фруктоза, галактоза, глюкоза), та шляхом вторинно-активного транспорту (галактоза, глюкоза). Вторинно-активний транспорт галактози та глюкози з просвіту кишечника в ентероцит здійснюється симпортом з Na+. Через білок-переносник Na + рухається градієнтом своєї концентрації і переносить із собою вуглеводи проти їх градієнта концентрацій. Градієнт концентрації Na+ створюється Nа+/К+-АТФ-азою.

При низькій концентрації глюкози в просвіті кишечника вона транспортується в ентероцит тільки активним транспортом, при високій концентрації - активним транспортом та полегшеною дифузією. Швидкість всмоктування: галактоза > глюкоза > фруктоза > інші моносахариди. Моносахариди виходять з ентероцитів у напрямку кровоносного капіляра за допомогою полегшеної дифузії через білки-переносники.

Порушення перетравлення та всмоктування вуглеводів

Недостатнє перетравлення та всмоктування переварених продуктів називають мальабсорбцією . В основі мальабсорбції вуглеводів можуть бути причини двох типів:

1). Спадкові та набуті дефекти ферментів, що беруть участь у перетравленні. Відомі спадкові дефекти лактази, -амілази, сахаразно-ізомальтазного комплексу. Без лікування ці патології супроводжуються хронічним дисбактеріозом та порушеннями фізичного розвитку дитини.

Придбані порушення перетравлення можуть спостерігатися при кишкових захворюваннях, наприклад, гастритах, колітах, ентеритах після операцій на ШКТ.

Дефіцит лактази у дорослих людей може бути пов'язаний зі зниженням експресії гена лактази, що виявлятиметься непереносимістю молока – спостерігається блювання, діарея, спазми та біль у животі, метеоризм. Частота цієї патології становить у Європі 7-12%, у Китаї – 80%, в Африці – до 97%.

2). Порушення всмоктування моносахаридів у кишечнику.

Порушення всмоктування може бути наслідком дефекту будь-якого компонента, що у системі транспорту моносахаридів через мембрану. Описано патології, пов'язані з дефектом натрійзалежного білка переносника глюкози.

Синдром мальабсорбції супроводжується осмотичною діареєю, посиленням перистальтики, спазмами, болями та метеоризмом. Діарею викликають нерозщеплені дисахариди або моносахариди, що невсмокталися, в дистальних відділах кишечника, а також органічні кислоти, утворені мікроорганізмами при неповному розщепленні вуглеводів.

Транспорт глюкози з крові у клітини

Глюкоза надходить із кровотоку в клітини шляхом полегшеної дифузії за допомогою білків-переносників – ГЛЮТів. Глюкозні транспортери ГЛЮТ мають доменну організацію і виявлені у всіх тканинах. Виділяють 5 типів ГЛЮТів:

ГЛЮТ-1 – переважно у мозку, плаценті, нирках, товстому кишечнику;

ГЛЮТ-2 – переважно у печінці, нирках, β-клітинах підшлункової залози, ентероцитах, є в еритроцитах. Має високу км;

ГЛЮТ-3 - у багатьох тканинах, включаючи мозок, плаценту, нирки. Має більшу, ніж ГЛЮТ-1, спорідненість до глюкози;

ГЛЮТ-4 – інсулінзалежний, у м'язах (скелетній, серцевій), жировій тканині;

ГЛЮТ-5 – багато у клітинах тонкого кишечника, є переносником фруктози.

ГЛЮТи, залежно від типу, можуть бути переважно як у плазматичній мембрані, так і в цитозольних везикулах. Трансмембранне перенесення глюкози відбувається тільки тоді, коли ГЛЮТ знаходяться в плазматичній мембрані. Вбудовування ГЛЮТів у мембрану із цитозольних везикул відбувається під дією інсуліну. При зниженні концентрації інсуліну в крові ці ГЛЮТ знову переміщуються в цитоплазму. Тканини, у яких ГЛЮТи без інсуліну майже повністю перебувають у цитоплазмі клітин (ГЛЮТ-4, і меншою мірою ГЛЮТ-1), виявляються інсулінзалежними (м'язи, жирова тканина), а тканини, у яких ГЛЮТи переважно перебувають у плазматичної мембрані (ГЛЮТ- 3) - інсуліннезалежними.

Відомі різні порушення у роботі ГЛЮТів. Спадковий дефект цих білків може лежати в основі інсулінозалежного цукрового діабету.

Метаболізм моносахаридів у клітині

Після всмоктування в кишечнику глюкоза та інші моносахариди надходять до ворітної вени і далі в печінку. Моносахариди в печінці перетворюються на глюкозу або продукти її метаболізму. Частина глюкози в печінці депонується у вигляді глікогену, частина йде на синтез нових речовин, а частина через кровотік, прямує до інших органів та тканин. При цьому печінка підтримує концентрацію глюкози у крові на рівні 3,3-5,5 ммоль/л.

Фосфорилювання та дефосфорилювання моносахаридів

У клітинах глюкоза та інші моносахариди з використанням АТФ фосфорилуються до фосфорних ефірів: глюкоза + АТФ → глюкоза-6ф + АДФ. Для гексоз цю незворотну реакцію каталізує фермент гексокіназа, яка має ізоформи: у м'язах – гексокіназа II, у печінці, нирках та β-клітинах підшлункової залози – гексокіназа IV (глюкокіназа), у клітинах пухлинних тканин – гексокіназа III. Фосфорилювання моносахаридів призводить до утворення реакційно-здатних сполук (реакція активації), які не здатні залишити клітину. немає відповідних білків-переносників. Фосфорилювання зменшує кількість вільної глюкози у цитоплазмі, що полегшує її дифузію з крові до клітин.

Гексокіназа II фосфорилює D-глюкозу, та з меншою швидкістю, інші гексози. Маючи високу спорідненість до глюкози (Кm<0,1 ммоль/л), гексокиназаIIобеспечивает поступление глюкозы в ткани даже при низкой концентрации глюкозы в крови. Так как гексокиназаIIингибируется глюкозо-6-ф (и АТФ/АДФ), глюкоза поступает в клетку только по мере необходимости.

Глюкокіназа (Гексокіназа IV) має низьку спорідненість до глюкози (Кm-10 ммоль/л), активна у печінці (і нирках) при підвищенні концентрації глюкози (у період травлення). Глюкокіназа не пригнічується глюкозо-6-фосфатом, що дає можливість печінки без обмежень видаляти надлишки глюкози з крові.

Глюкозо-6-фосфатаза каталізує незворотне відщеплення фосфатної групи гідролітичним шляхом в ЕПР: Глюкозо-6-ф + Н 2 О → Глюкоза + Н 3 РО 4 є тільки в печінці, нирках і клітинах епітелію кишечника. Глюкоза, що утворилася, здатна дифундувати з цих органів в кров. Таким чином, глюкозо-6-фосфатаза печінки та нирок дозволяє підвищувати низький рівень глюкози у крові.

Метаболізм глюкозо-6-фосфату

Глюкозо-6-ф може використовуватися клітині в різних перетвореннях, основними з яких є катаболізм з утворенням АТФ, синтез глікогену, ліпідів, пентоз, полісахаридів та амінокислот.

ГОУ ВПО УГМА Росздраву

кафедра біохімії

затверджую

Зав. кав. проф., д.м.н.

Мєщанінов В.М.

_____‘’_____________2007г

ЛЕКЦІЯ №7

Тема: Перетравлення та всмоктування вуглеводів. Обмін глікогену

Вуглеводи – це багатоатомні спирти, що містять оксогрупу.

За кількістю мономерів усі вуглеводи ділять на: моно-, ді-, оліго-і полісахариди.

Моносахариди за положенням оксогрупи діляться альдози та кетози.

За кількістю атомів вуглецю моносахариди поділяються на тріози, тетрози, пентози, гексози і т.д.

Функції вуглеводів

Моносахариди- Вуглеводи, які не гідролізуються до більш простих вуглеводів.

Моносахариди:

· Виконують енергетичну функцію (освіта АТФ).

· Виконують пластичну функцію (беруть участь в утворенні ді-, оліго-, полісахаридів, амінокислот, ліпідів, нуклеотидів).

· виконують детоксикаційну функцію (похідні глюкози, глюкуроніди, беруть участь у знешкодженні токсичних метаболітів та ксенобіотиків).

· Є фрагментами гліколіпідів (цереброзиди).

Дисахариди– вуглеводи, що гідролізуються на 2 моносахариди. У людини утворюється лише 1 дисахарид – лактоза. Лактоза синтезується при лактації у молочних залозах і міститься у молоці. Вона:

· Є джерелом глюкози та галактози для новонароджених;

· Бере участь у формуванні нормальної мікрофлори у новонароджених.

Олігосахариди- Вуглеводи, які гідролізуються на 3 - 10 моносахаридів.

Олігосахариди є фрагментами глікопротеїнів (ферменти, білки-транспортери, білки-рецептори, гормони), гліколіпідів (глобозиди, гангліозиди). Вони утворюють на поверхні клітини глікоколікс.

Полісахариди- Вуглеводи, які гідролізуються на 10 і більше моносахаридів. Гомополісахариди виконують запасну функцію (глікоген - форма зберігання глюкози). Гетерополісахариди (ГАГ) є структурним компонентом міжклітинної речовини (хондроїтинсульфати, гіалуронова кислота), беруть участь у проліферації та диференціювання клітин, перешкоджають згортанню крові (гепарин).

Вуглеводи їжі, норми та принципи нормування їх добової харчової потреби. Біологічна роль.У їжі людини в основному містяться полісахариди – крохмаль, целюлоза рослин, у меншій кількості – глікоген тварин. Джерелом сахарози служать рослини, особливо цукровий буряк, цукрова тростина. Лактоза надходить із молоком ссавців (у коров'ячому молоці до 5% лактози, у жіночому молоці - до 8%). Фрукти, мед, соки містять невелику кількість глюкози та фруктози. Мальтоза є у солоді, пиві.

Вуглеводи їжі є для людини в основному джерелом моносахаридів, переважно глюкози. Деякі полісахариди: целюлоза, пектинові речовини, декстрани, у людини практично не перетравлюються, у шлунково-кишковому тракті вони виконують функцію сорбенту (виводять холестерин, жовчні кислоти, токсини та д.р.), необхідні для стимуляції перистальтики кишечника та формування нормальної мікрофлори.

Вуглеводи – обов'язковий компонент їжі, вони становлять 75% маси харчового раціону та дають понад 50% необхідних калорій. У дорослої людини добова потреба у вуглеводах 400 г на добу, у целюлозі та пектині до 10-15 г на добу. Рекомендується вживати більше складних полісахаридів і менше моноцукорів.

Перетравлення вуглеводів

Перетравлення це процес гідролізу речовин до їх асимільованих форм. Перетравлення буває: 1). внутрішньоклітинний (у лізосомах); 2). Позаклітинне (в ШКТ): а). порожнинне (дистантне); б). пристінне (контактне).

Перетравлення вуглеводів у ротовій порожнині(Порожнинне)

У ротовій порожнині їжа подрібнюється при пережовуванні та змочується слиною. Слина складається на 99% води і зазвичай має рН 6,8. У слині присутня ендоглікозидаза α-амілаза (α-1,4-глікозидаза), що розщеплює в крохмалі внутрішні α-1,4-глікозидні зв'язки з утворенням великих фрагментів - декстринів та невеликої кількості мальтози та ізомальтози. Необхідний іон Cl -.

Перетравлення вуглеводів у шлунку(Порожнинне)

Дія амілази слини припиняється у кислому середовищі (рН<4) содержимого желудка, однако, внутри пищевого комка ак­тивность амилазы может некоторое время сохраняться. Желудочный сок не содержит фермен­тов, расщепляющих углеводы, в нем возможен лишь незначительный кислотный гидролиз гликозидных связей.

Перетравлення вуглеводів у тонкому кишечнику(порожнинний і пристінковий)

У дванадцятипалій кишці кислий вміст шлунка нейтралізується соком підшлункової залози (рН 75-80 за рахунок бікарбонатів). Із соком підшлункової залози в кишечник надходить панкреатична α-амілаза . Ця ендоглікозидаза гідролізує внутрішні α-1,4-глікозидні зв'язки в крохмалі та декстринах з утворенням мальтози (2 залишки глюкози, пов'язані α-1,4-глікозидним зв'язком), ізомальтози (2 залишки глюкози, пов'язані α-1,6-глікозида ) та олігосахаридів, що містять 3-8 залишків глюкози, пов'язаних α-1,4- і α-1,6-глікозидними зв'язками.

Перетравлення мальтози, ізомальтози та олігосахаридів відбувається під дією специфічних ферментів - екзоглікозидаз, що утворюють ферментативні комплекси. Ці комплекси знаходяться на поверхні епітеліальних клітин тонкого кишечника та здійснюють пристінне травлення.

Сахаразо-ізомальтазний комплекс складається з 2 пептидів, має доменну будову. З першого пептиду утворений цитоплазматичний, трансмембранний (фіксує комплекс на мембрані ентероцитів) і зв'язуючий домени та ізомальтазна субодиниця. З другого – сахаразна субодиниця. Цукрова субодиниця гідролізує α-1,2-глікозидні зв'язки в сахарозі, ізомальтазна субодиниця - α-1,6-глікозидні зв'язки в ізомальтозі, α-1,4-глікозидні зв'язки в мальтозі та мальтотріозі. Комплексу багато в худій кишці, менше в проксимальній та дистальній частинах кишечника.

Глікоамілазний комплекс містить дві каталітичні субодиниці, що мають невеликі відмінності в субстратній специфічності. Гідролізує α-1,4-глікозидні зв'язки в олігосахаридах (з відновлювального кінця) та в мальтозі. Найбільша активність у нижніх відділах тонкого кишечника.

β-Глікозидазний комплекс (лактаза) глікопротеїн, що гідролізує β-1,4-глікозидні зв'язки в лактозі. Активність лактази залежить від віку. У плода вона особливо підвищена у пізні терміни вагітності та зберігається на високому рівні до 5-7-річного віку. Потім активність лактази знижується, становлячи у дорослих 10% рівня активності, характерного для дітей. Трегалаза глікозидазний комплекс, що гідролізує α-1,1-глікозидні зв'язки між глюкозами в трегалозі - дисахариді грибів. Всмоктування вуглеводівМоносахариди всмоктуються епітеліальними клітинами худої та клубової кишок. Транспорт моносахаридів у клітини слизової оболонки кишечника може здійснюватися шляхом дифузії (рибоза, ксилоза, арабінозу), полегшеної дифузії за допомогою білків переносників (фруктоза, галактоза, глюкоза), та шляхом вторинно-активного транспорту (галактоза, глюкоза). Вторинно-активний транспорт галактози та глюкози з просвіту кишечника в ентероцит здійснюється симпортом з Na+. Через білок-переносник Na + рухається градієнтом своєї концентрації і переносить із собою вуглеводи проти їх градієнта концентрацій. Градієнт концентрації Na+ створюється Nа+/К+-АТФ-азою.
При низькій концентрації глюкози в просвіті кишечника вона транспортується в ентероцит тільки активним транспортом, при високій концентрації - активним транспортом та полегшеною дифузією. Швидкість всмоктування: галактоза > глюкоза > фруктоза > інші моносахариди. Моносахариди виходять з ентероцитів у напрямку кровоносного капіляра за допомогою полегшеної дифузії через білки-переносники.

Порушення перетравлення та всмоктування вуглеводів

Недостатнє перетравлення та всмоктування переварених продуктів називають мальабсорбцією . В основі мальабсорбції вуглеводів можуть бути причини двох типів:

1). Спадкові та набуті дефекти ферментів, що беруть участь у перетравленні. Відомі спадкові дефекти лактази, -амілази, сахаразно-ізомальтазного комплексу. Без лікування ці патології супроводжуються хронічним дисбактеріозом та порушеннями фізичного розвитку дитини.

Придбані порушення перетравлення можуть спостерігатися при кишкових захворюваннях, наприклад, гастритах, колітах, ентеритах після операцій на ШКТ.

Дефіцит лактази у дорослих людей може бути пов'язаний зі зниженням експресії гена лактази, що виявлятиметься непереносимістю молока – спостерігається блювання, діарея, спазми та біль у животі, метеоризм. Частота цієї патології становить у Європі 7-12%, у Китаї – 80%, в Африці – до 97%.

2). Порушення всмоктування моносахаридів у кишечнику.

Порушення всмоктування може бути наслідком дефекту будь-якого компонента, що у системі транспорту моносахаридів через мембрану. Описано патології, пов'язані з дефектом натрійзалежного білка переносника глюкози.

Синдром мальабсорбції супроводжується осмотичною діареєю, посиленням перистальтики, спазмами, болями та метеоризмом. Діарею викликають нерозщеплені дисахариди або моносахариди, що невсмокталися, в дистальних відділах кишечника, а також органічні кислоти, утворені мікроорганізмами при неповному розщепленні вуглеводів.

Транспорт глюкози з крові у клітиниГлюкоза надходить із кровотоку в клітини шляхом полегшеної дифузії за допомогою білків-переносників – ГЛЮТів. Глюкозні транспортери ГЛЮТ мають доменну організацію і виявлені у всіх тканинах. Виділяють 5 типів ГЛЮТ: ГЛЮТ-1 - переважно в мозку, плаценті, нирках, товстому кишечнику; ГЛЮТ-2 – переважно у печінці, нирках, β-клітинах підшлункової залози, ентероцитах, є в еритроцитах. Має високу км;

ГЛЮТ-3 - у багатьох тканинах, включаючи мозок, плаценту, нирки. Має більшу, ніж ГЛЮТ-1, спорідненість до глюкози;

ГЛЮТ-4 – інсулінзалежний, у м'язах (скелетній, серцевій), жировій тканині; ГЛЮТ-5 – багато у клітинах тонкого кишечника, є переносником фруктози.

ГЛЮТи, залежно від типу, можуть бути переважно як у плазматичній мембрані, так і в цитозольних везикулах. Трансмембранне перенесення глюкози відбувається тільки тоді, коли ГЛЮТ знаходяться в плазматичній мембрані. Вбудовування ГЛЮТів у мембрану із цитозольних везикул відбувається під дією інсуліну. При зниженні концентрації інсуліну в крові ці ГЛЮТ знову переміщуються в цитоплазму. Тканини, у яких ГЛЮТи без інсуліну майже повністю перебувають у цитоплазмі клітин (ГЛЮТ-4, і меншою мірою ГЛЮТ-1), виявляються інсулінзалежними (м'язи, жирова тканина), а тканини, у яких ГЛЮТи переважно перебувають у плазматичної мембрані (ГЛЮТ- 3) - інсуліннезалежними.

Відомі різні порушення у роботі ГЛЮТів. Спадковий дефект цих білків може лежати в основі інсулінозалежного цукрового діабету.

Метаболізм моносахаридів у клітині

Після всмоктування в кишечнику глюкоза та інші моносахариди надходять до ворітної вени і далі в печінку. Моносахариди в печінці перетворюються на глюкозу або продукти її метаболізму. Частина глюкози в печінці депонується у вигляді глікогену, частина йде на синтез нових речовин, а частина через кровотік, прямує до інших органів та тканин. При цьому печінка підтримує концентрацію глюкози у крові на рівні 3,3-5,5 ммоль/л.

Фосфорилювання та дефосфорилювання моносахаридів

У клітинах глюкоза та інші моносахариди з використанням АТФ фосфорилуються до фосфорних ефірів: глюкоза + АТФ → глюкоза-6ф + АДФ. Для гексозу цю незворотну реакцію каталізує фермент гексокіназа , яка має ізоформи: у м'язах – гексокіназа II, у печінці, нирках та β-клітинах підшлункової залози – гексокіназа IV (глюкокіназа), у клітинах пухлинних тканин – гексокіназа III. Фосфорилювання моносахаридів призводить до утворення реакційно-здатних сполук (реакція активації), які не здатні залишити клітину. немає відповідних білків-переносників. Фосфорилювання зменшує кількість вільної глюкози у цитоплазмі, що полегшує її дифузію з крові до клітин.

Гексокіназа II фосфорилює D-глюкозу, та з меншою швидкістю, інші гексози. Маючи високу спорідненість до глюкози (Кm<0,1 ммоль/л), гексокиназа II обеспечивает поступление глюкозы в ткани даже при низкой концентрации глюкозы в крови. Так как гексокиназа II ингибируется глюкозо-6-ф (и АТФ/АДФ), глюкоза поступает в клетку только по мере необходимости.

Глюкокіназа (Гексокіназа IV) має низьку спорідненість з глюкозою (Кm - 10 ммоль/л), активна в печінці (і нирках) при підвищенні концентрації глюкози (у період травлення). Глюкокіназа не пригнічується глюкозо-6-фосфатом, що дає можливість печінки без обмежень видаляти надлишки глюкози з крові.

Глюкозо-6-фосфатаза каталізує незворотне відщеплення фосфатної групи гідролітичним шляхом в ЕПР: Глюкозо-6-ф + Н 2 О → Глюкоза + Н 3 РО 4 є тільки в печінці, нирках і клітинах епітелію кишечника. Глюкоза, що утворилася, здатна дифундувати з цих органів в кров. Таким чином, глюкозо-6-фосфатаза печінки та нирок дозволяє підвищувати низький рівень глюкози у крові.

Метаболізм глюкозо-6-фосфату

Глюкозо-6-ф може використовуватися клітині в різних перетвореннях, основними з яких є катаболізм з утворенням АТФ, синтез глікогену, ліпідів, пентоз, полісахаридів та амінокислот.

МЕТАБОЛІЗМ ГЛІКОГЕНУ

Багато тканин як резервної форми глюкози синтезують глікоген. Синтез та розпад глікогену в печінці підтримують гомеостаз глюкози в крові.

Глікоген - розгалужений гомополісахарид глюкози з масою >10 7 Так (50000 залишків глюкози), в якому залишки глюкози з'єднані в лінійних ділянках α-1,4-глікозидним зв'язком. У точках розгалуження, через кожні 10 залишків глюкози, мономери з'єднані α-1,6-глікозидними зв'язками. Глікоген, водонерозчинний, зберігається у цитозолі клітини у формі гранул діаметром 10-40 нм. Глікоген депонується головним чином у печінці (до 5%) та скелетних м'язах (до 1%). В організмі може бути від 0 до 450 г глікогену.

Розгалужена структура глікогену сприяє роботі ферментів, що відщеплюють або приєднують мономери.

Синтез глікогену (глікогеногенез)

Глікоген синтезується з витратою енергії в період травлення (через 1-2 години після прийому вуглеводної їжі).

Синтез глікогену здійснюється шляхом подовження вже наявної молекули полісахариду, яка називається « затравка », або « праймер ». До складу праймера може входити глікогенін білок, в якому до Тир приєднаний олігосахарид (приблизно з 8 залишків глюкози). Глюкозні залишки переносяться глікогенсинтазою на нередукуючий кінець олігосахариду і зв'язуються α-1,4-глікозидними зв'язками.

При подовженні лінійної ділянки приблизно до 11 глюкозних залишків фермент розгалуження переносить її кінцевий блок, що містить 6-7 залишків, на внутрішній залишок глюкози цього або іншого ланцюга з утворенням α-1,6-глікозидного зв'язку. Нова точка розгалуження утворюється на відстані не менше 4 залишків від будь-якої вже існуючої точки розгалуження.

Розпад глікогену (глікогеноліз)

Розпад глікогену відбувається шляхом послідовного відщеплення глюкозо-1-ф у відповідь на підвищення потреби організму в глюкозі. Реакцію каталізує глікогенфосфорілаза:

Глікогенфосфорилаза складається з 2 ідентичних субодиниць (94500 Так). Неактивна форма позначається b, активна – a. Активується кіназою фосфорилази b шляхом фосфорилювання кожної субодиниці по серину у 14 положенні.

Глікогенфосфорилаза розщеплює фосфоролізом α-1,4-глікозидні зв'язки, доки до точки розгалуження не залишається 4 залишки глюкози.

Інактивація глікогенфосфорилази відбувається при дефосфорилуванні за участю специфічної фосфатази (фосфопротеінфосфотази ФПФ).

Видалення розгалуження здійснює деветвящий фермент . Він має трансферазну та глікозидазну активності. Трасферазна частина ( олігосахаридтрансфераза ) переносить три глюкозних залишку, що залишилися до точки розгалуження, на нередукуючий кінець сусіднього ланцюга, подовжуючи її для фосфорилази.

Глікозідазна частина ( α-1,6-глюкозидазу ) гідролізує α-1,6-глікозидний зв'язок, відщеплюючи глюкозу.

Глюкозо-1-ф ізомеризується в глюкозо-6-ф фосфоглюкомутазою.

Регуляція метаболізму глікогену у печінці

4Са 2+ КМ

Са 2+ , ДАГ

Метаболізм глікогену контролюється гормонами (у печінці – інсуліном, глюкагоном, адреналіном; у м'язах – інсуліном та адреналіном), які регулюють фосфорилювання/дефосфорилювання 2 ключових ферментів глікогенсинтази та глікогенфосфорилази.

При недостатньому рівніглюкози у крові виділяється гормон глюкагон, у крайніх випадках – адреналін. Вони стимулюють фосфорилювання глікогенсинтази (вона інактивується) та глікогенфосфорилази (вона активується). При підвищенні рівня глюкози у крові виділяється інсулін, він стимулює дефосфорилювання глікогенсинтази (вона активується) та глікогенфосфорилази (вона інактивується). Крім того, інсулін індукує синтез глюкокінази, тим самим прискорюючи фосфорилювання глюкози у клітині. Все це призводить до того, що інсулін стимулює синтез глікогену, а адреналін та глюкагон – його розпад.

У печінці існує й алостерична регуляція глікогенфосфорилази: її інгібує АТФ та глюкозо-6ф, а активує АМФ.

Порушення обміну глікогену

Глікогенові хвороби - Група спадкових порушень, в основі яких лежить зниження чи відсутність активності ферментів, що каталізують реакції синтезу чи розпаду глікогену, або порушення регуляції цих ферментів.

Глікогенози - Захворювання, обумовлені дефектом ферментів, що беруть участь у розпаді глікогену. Вони виявляються або незвичайною структурою глікогену, або його надлишковим накопиченням у печінці, серцевому або скелетному м'язах, нирках, легенях та інших органах.

В даний час глікогеноз ділять на 2 групи: печінкові та м'язові.

Печінкові формиглікогенозівведуть до порушення використання глікогену підтримки рівня глюкози в крові. Тому загальний симптомдля цих форм – гіпоглікемії у постабсорбтивний період.

Хвороба Гірке (Тип I) відзначають найбільш часто. Причина - спадковий дефект глюкозо-6-фосфатази - ферменту, що забезпечує вихід глюкози в кровотік після її вивільнення з глікогену клітин печінки та нирок. Клітини печінки та звивистих канальців нирок заповнені глікогеном, печінка та селезінка збільшені, у хворих на опухле обличчя – «обличчя китайської ляльки». Хвороба проявляється гіпоглікемією, гіпертріацилгліцеролемією, гіперурикемією, ацидозом.

1). У гепатоцитах: глюкозо-6-ф → ПВК, лактат (ацидоз), рибозо-5-ф. рибозо-5-ф→ пуринів→ сечова кислота

2). У крові: ↓глюкоза →↓інсулін/глюкагон→: а) ліполіз жирової тканини → ЖК у крові.

б). ↓ЛПЛ жирової тканини → ТАГ у крові.

Лікування – дієта по глюкозі, часте годування.

Хвороба Корі (тип III) поширена, 1/4 всіх печінкових глікогенозів. Накопичується розгалужений глікоген, оскільки дефектний фермент, що деветвить. Глікогеноліз можливий, але у незначному обсязі. Лактоацидоз та гіперурикемія не відзначаються. Хвороба відрізняється більш легким перебігом, ніж хвороба Гірке.

М'язові формиглікогенозівхарактеризуються порушенням в енергопостачанні кістякових м'язів. Ці хвороби виявляються при фізичних навантаженьі супроводжуються болями та судомами в м'язах, слабкістю та швидкою стомлюваністю.

Хвороба МакАрдла (Тип V) - аутосомно-рецесивна патологія, відсутня в скелетних м'язах активність глікогенфосфорілази. Нагромадження у м'язах глікогену аномальної структури.

Аглікогенози

Аглікогеноз (Глікогеноз 0 за класифікацією) - захворювання, що виникає в результаті дефекту глікогенсинтази. У печінці та інших тканинах хворих спостерігають дуже низький вміст глікогену. Це проявляється різко вираженою гіпоглікемією у постабсорбтивному періоді. Характерний симптом- судоми, що виявляються особливо вранці. Хвороба сумісна з життям, але хворі діти потребують частого годування.

кафедра біохімії

затверджую

Зав. кав. проф., д.м.н.

Мєщанінов В.М.

_____‘’_____________2007 р

ЛЕКЦІЯ №8

Тема: Катаболізм глюкози. Гліколіз

Основні шляхи катаболізму глюкози

Катаболізм глюкози в клітині може проходити як в аеробних, так і в анаеробних умовах, його основна функція – це синтез АТФ.

Аеробне окиснення глюкози

В аеробних умовах глюкоза окислюється до СО 2 та Н 2 О. Сумарне рівняння:

З 6 Н 12 Про 6 + 6О 2 → 6СО 2 + 6Н 2 Про + 2880 кДж/моль.

Цей процес включає кілька стадій:

1. Аеробний гліколіз . У ньому відбувається окислення 1 глюкози до 2 ПВК, з утворенням 2 АТФ (спочатку 2 АТФ витрачаються, потім утворюються 4) і 2 НАДН 2 ;

2. Перетворення 2 ПВК на 2 ацетил-КоА з виділенням 2 СО 2 і освітою 2 НАДН 2 ;

3. ЦТК. У ньому відбувається окислення 2 ацетил-КоА з виділенням 4 2 , утворенням 2 ГТФ (дають 2 АТФ), 6 НАДН 2 і 2 ФАДН 2 ;

4. Ланцюг окисного фосфорилювання. У ній відбувається окислення 10 (8) НАДН 2 , 2 (4) ФАДН 2 за участю 6 Про 2 при цьому виділяється 6 Н 2 Про і синтезується 34 (32) АТФ.

В результаті аеробного окислення глюкози утворюється 38 (36) АТФ, з них: 4 АТФ у реакціях субстратного фосфорилювання, 34 (32) АТФ у реакціях окисного фосфорилювання. ККД аеробного окиснення складе 65%.

Анаеробне окислення глюкози

Катаболізм глюкози без О 2 йде в анаеробному гліколізі та ПФШ (ПФП).

· В ході анаеробного гліколізу відбувається окислення 1 глюкози до 2 молекул молочної кислоти з утворенням 2 АТФ (спочатку 2 АТФ витрачаються, потім утворюються 4). В анаеробних умовах гліколіз є єдиним джерелом енергії. Сумарне рівняння: С6Н12О6+2Н3РО4+2АДФ → 2С3Н6О3+2АТФ+2Н2О.

· В ході ПФП з глюкози утворюються пентози та НАДФН 2 . В ході ПФШ з глюкози утворюються лише НАДФН2.

ГЛІКОЛІЗ

Гліколіз - Головний шляхкатаболізму глюкози (а також фруктози та галактози). Усі його реакції протікають у цитозолі.

Аеробний гліколіз - Це процес окислення глюкози до ПВК, що протікає в присутності О 2 .

Анаеробний гліколіз - Це процес окислення глюкози до лактату, що протікає без 2 .

Анаеробний гліколіз відрізняється від аеробного лише наявністю останньої 11 реакції, перші 10 реакцій у них загальні.

Етапи гліколізу

У будь-якому гліколізі можна виділити 2 етапи:

• 1 етап підготовчий, у ньому витрачається 2 АТФ. Глюкоза фосфорилюється та розщеплюється на 2 фосфотріози;
• 2 етап, пов'язаний із синтезом АТФ. На цьому етапі фосфотріози перетворюються на ПВК. Енергія цього етапу використовується для синтезу 4 АТФ і відновлення 2НАДН 2 які в аеробних умовах йдуть на синтез 6 АТФ, а в анаеробних умовах відновлюють ПВК до лактату.

Енергетичний баланс гліколізу

Таким чином, енергетичний баланс аеробного гліколізу:

8АТФ = -2АТФ + 4АТФ + 6АТФ (з 2 НАДН 2)

Енергетичний баланс анаеробного гліколізу:

2АТФ = -2АТФ + 4АТФ

Загальні реакціїаеробного та анаеробного гліколізу

1. Гексокіназа (гексокіназа II, АТФ: гексозо-6-фосфотрансфераза) у м'язах фосфорилює в основному глюкозу, менше – фруктозу та галактозу. Кm<0,1 ммоль/л. Ингибитор глюкозо-6-ф, АТФ. Активатор адреналин. Индуктор инсулин.

Глюкокіназа (Гексокіназа IV, АТФ: глюкозо-6-фосфотрансфераза) фосфорилює глюкозу. Кm – 10 ммоль/л, активна в печінці, нирках. Не пригнічується глюкозо-6-ф. Індуктор інсуліну. Гексокінази здійснюють фосфорилювання гексоз.

2. Фосфогексозоізомераза (глюкозо-6ф-фруктозо-6ф-ізомераза) здійснює альдо-кетоізомеризацію відкритих форм гексозу.

3. Фосфофруктокіназа 1 (АТФ: фруктозо-6ф-1-фосфотрансфераза) здійснює фосфорилювання фруктози-6ф. Реакція необоротна і найповільніша з усіх реакцій гліколізу визначає швидкість всього гліколізу. Активується: АМФ, фруктозо-2,6-дф (потужний активатор, утворюється за участю фосфофруктокінази 2 із фруктози-6ф), фруктозо-6-ф, Фн. Інгібується: глюкагоном, АТФ, НАДН 2 цитратом, жирними кислотами, кетоновими тілами. Індуктор реакції інсуліну.

4. Альдолаза А (Фруктозо-1,6-ф: ДАФ-ліаза). Альдолази діють на відкриті форми гексозу, мають 4 субодиниці, утворюють кілька ізоформ. У більшості тканин міститься Альдолаза А. У печінці та нирках – Альдолаза В.

5. Фосфотріозоізомераза (ДАФ-ФГА-ізомераза).

6. 3-ФГА дегідрогеназу (3-ФГА: НАД + оксидоредуктаза (фосфорилуюча)) складається з 4 субодиниць. Каталізує утворення макроергічного зв'язку в 1,3-ФГК і відновлення НАДН 2 які використовуються в аеробних умовах для синтезу 8 (6) молекул АТФ.

7. Фосфогліцераткіназа (АТФ: 3ФГК-1-фосфотрансфераза). Здійснює субстратне фосфорилювання АДФ із утворенням АТФ.

У наступних реакціях низькоенергетичний фосфоефір перетворюється на високоенергетичний фосфат.

8. Фосфогліцератмутаза (3-ФГК-2-ФГК-ізомераза) здійснює перенесення фосфатного залишку у ФГК із положення 3 положення 2.

9. Енолаза (2-ФГК: гідроліаза) відщеплює від 2-ФГК молекулу води та утворює високоенергетичний зв'язок у фосфору. Інгібується іонами F - .

10. Піруваткиназа (АТФ: ПВК-2-фосфотрансфераза) здійснює субстратне фосфорилювання АДФ з утворенням АТФ. Активується фруктозо-1,6-дф, глюкозою. Інгібується АТФ, НАДН 2 глюкагоном, адреналіном, аланіном, жирними кислотами, Ацетил-КоА. Індуктор: інсулін, фруктоза.

Онольна форма ПВК, що утворюється, потім неферментативно переходить в більш термодинамічно стабільну кетоформу. Ця реакція є останньою для аеробного гліколізу.

Подальший катаболізм 2 ПВК та використання 2 НАДН 2 залежить від наявності О 2 .

Реакція анаеробного гліколізу

В анаеробних умовах ПВК, подібно Про 2 в дихальному ланцюгу, забезпечує регенерацію НАД + НАДН 2 , що необхідно для продовження реакцій гліколізу. ПВК при цьому перетворюється на молочну кислоту. Реакція протікає у цитоплазмі за участю лактатдегідрогенази (ЛДГ).

11. Лактатдегідрогеназа (Лактат: НАД + оксидоредуктаза). Стоїть із 4 субодиниць, має 5 ізоформ.

Лактат не є кінцевим продуктом метаболізму, що видаляється з організму. З анаеробної тканини лактат переноситься кров'ю в печінку, де перетворюючись на глюкозу (Цикл Корі), або в аеробні тканини (міокард), де перетворюється на ПВК і окислюється до 2 і Н 2 О.

Катаболізм ПВК у мітохондріях

В аеробних умовах ПВК та водні з НАДН 2 транспортуються в матрикс мітохондрій. ПВК самостійно не проходить внутрішню мембрану мітохондрій, перенесення її через мембрану здійснюється вторинно-активним транспортом симпортом з Н+. ПВК у мітохондріях використовується у 2 реакціях:

1. Піруватдегідрогеназний комплекс (ПВК: НАД + оксидорудуктаза (декарбоксилуюча)) містить 3 ферменти та 5 коферментів: а) Піруватдекарбоксилаза містить ( Е1) 120 мономерів та кофермент ТПФ; б) Дигідроліпоїлтрансацилаза ( Е2) містить 180 мономерів та коферменти ліпоамід та HSКоА; в) Дигідроліпоїлдегідрогеназа ( Е3) містить 12 мономерів та коферменти ФАД та НАД. Піруват ДГ комплекс здійснює окисне декарбоксилювання ПВК з утворенням Ацетил-КоА. Активатор: HSКоА, НАД+, АДФ. Інгібітор: НАДН 2, АТФ, Ацетил-КоА, жирні кислоти, кетонові тіла. Індуктор інсуліну.

Механізм роботи Піруват ДГ комплексу. Процес проходить 5 стадій:

2. Піруваткарбоксилаза (ПВК: СО 2 -синтетаза (АТФ → АДФ + Фн)) складний олігомерний фермент, що містить біотин. Карбоксилює ПВК до ЩУК. Реакція, що поповнює, при необхідності додає ЩУК в ЦТК. Активатор Ацетил-КоА.

човникові системи

В аеробних умовах О 2 забезпечує регенерацію НАД + НАДН 2 , що необхідно для продовження реакції гліколізу (НАД + субстрат 3-ФГА ДГ).

Так як внутрішня мембрана мітохондрій непроникна для НАДН 2 відновлений в гліколізі НАДН 2 передає свої водні на дихальний ланцюг мітохондрій за допомогою спеціальних систем, званих «човниковими». Відомі 2 човникові системи: малат-аспартатна та гліцерофосфатна.

1. Малат-аспартатний човник є універсальним, працює у печінці, нирках, серці.

2.

Гліцерофосфатний човниковий механізм. Працює в білих скелетних м'язах, мозку, в жировій тканині, гепатоцитах .

Малат-аспартатний човник енергетично ефективніший, оскільки передає водень в дихальний ланцюг через мітохондріальний НАД, співвідношення Р/О дорівнює 3, синтезується 3 АТФ.

У гліцерофосфатний човник передає водень у дихальний ланцюг через ФАД на KoQ, співвідношення Р/О дорівнює 2, синтезується 2 АТФ.

Пластичне значення катаболізму глюкози

При катаболізмі глюкоза може виконувати пластичні функції. Метаболіти гліколізу використовуються для синтезу нових сполук. Так, фруктозо-6ф та 3-ФГА беруть участь в утворенні рибозо-5-ф (компонент нуклеотидів); 3-фосфогліцерат може включатися в синтез амінокислот, таких як серії, гліцин, цистеїн. У печінці та жировій тканині Ацетил-КоА використовується при біосинтезі жирних кислот, холестерину, а ДАФ для синтезу гліцерол-3ф.

Регуляція гліколізу

Ефект Пастера – зниження швидкості споживання глюкози та накопичення лактату у присутності кисню.

Ефект Пастера пояснюється наявністю конкуренції між ферментами аеробного (ПВК ДГ, ПВК карбоксилаза, ферменти ланцюга окисного фосфорилювання) та анаеробного (ЛДГ) шляху окислення за загальний метаболіт ПВКта кофермент НАДН 2 .

· Без 2 мітохондрії не споживають ПВК і НАДН 2 , в результаті їх концентрація в цитоплазмі підвищується і вони йдуть на утворення лактату. Так як анаеробний гліколіз дає з 1 глюкози лише 2 АТФ, для утворення достатньої кількості АТФ необхідно багато глюкози (в 19 разів більше, ніж в аеробних умовах).

· У присутності Про 2 мітохондрії викачують ПВК і НАДН 2 з цитоплазми, перериваючи реакцію утворення лактату. При аеробному окисленні з 1 глюкози утворюється 38 АТФ, відповідно для утворення достатньої кількості АТФ необхідно мало глюкози (в 19 разів менше, ніж в анаеробних умовах).

МЕТАБОЛІЗМ ФРУКТОЗИ ТА ГАЛАКТОЗИ

Фруктоза та галактоза поряд з глюкозою використовуються для отримання енергії або синтезу речовин: глікогену, ТГ, ГАГ, лактози та ін.

Метаболізм фруктози

Значна кількість фруктози, що утворюється при розщепленні сахарози, перетворюється на глюкозу вже в клітинах кишківника. Частина фруктози надходить у печінку.

Метаболізм фруктози в клітині починається з реакції фосфорилювання:

1. Фруктокіназа (АТФ: фруктоза-1-фосфотрансфераза) фосфорилює лише фруктозу, має до неї високу спорідненість. Міститься у печінці, нирках, кишечнику. Інсулін не впливає на її активність.

2. Альдолаза В (фруктозо: ГА-ліаза) є у печінці, розщеплює фруктозо-1ф (фруктозо-1,6ф) до гліцеринового альдегіду (ГА) та діоксиацетонфосфату (ДАФ).

3. Тріозокіназа (АТФ: ГА-3-фосфотрансфераза). Багато у печінці.

ДАФ і ГА, отримані з фруктози, включаються в печінці головним чином глюконеогенез. Частина ДАФ може відновлюватися до гліцерол-3-ф та брати участь у синтезі ТГ.

Порушення метаболізму фруктози

Причиною порушення метаболізму фруктози є дефект 3 ферментів: фруктокінази, альдолази, тріозокінази.

Доброякісна есенціальна фруктозурія пов'язана з недостатністю фруктокінази , клінічно не виявляється. Фруктоза накопичується в крові та виділяється із сечею, де її можна виявити лабораторними методами. Частота 1: 130 000.

Спадкова непереносимість фруктози часта патологія, що виникає при генетично дефекті альдолази В (Аутосомно-рецесивна форма). Вона проявляється, коли до раціону додають фрукти, соки, сахарозу. Після прийому їжі, що містить фруктозу, виникає блювання, біль у животі, діарея, гіпоглікемія і навіть кома та судоми . У маленьких дітей та підлітків розвиваються хронічні порушення функцій печінки та нирок. Хвороба супроводжується накопиченням фруктозо-1-ф,який інгібує активність фосфоглюкомутази, тому відбувається гальмування розпаду глікогену та розвивається гіпоглікемія. Як наслідок, прискорюється мобілізація ліпідів, окислення жирних кислот та синтез кетонових тіл. Підвищення кетонових тіл може спричинити метаболічний ацидоз.

Результатом гальмування глікогенолізу та гліколізу є зниження синтезу АТФ. Крім того, накопичення фосфорильованої фруктози веде до порушення обміну неорганічного фосфату та гіпофосфатемії. Для поповнення внутрішньоклітинного фосфату пришвидшується розпад аденілових нуклеотидів. Продукти розпаду цих нуклеотидів включаються до катаболізму, проходячи стадії утворення гіпоксантину, ксантину та, нарешті, сечової кислоти. Підвищення кількості сечової кислоти та зниження екскреції уратів в умовах метаболічного ацидозу виявляються у вигляді гіперурикемії. Наслідком гіперурикемії може бути подагра навіть у молодому віці.

Метаболізм галактози

Галактоза утворюється в кишечнику внаслідок гідролізу лактози. Перетворення галактози в глюкозу відбувається в печінці реакції епімеризації у вигляді УДФ-похідного.

Галактокіназа (АТФ: галактозо-1-фосфотрансфераза) фосфорилює галактозу.

Галактозо-1ф-уріділтрансфераза Заміщає галактозою залишок глюкози в УДФ-глюкозі з утворенням УДФ-галактози.

Епімераза (УДФ-галактозо-УДФ-глюкозо-ізомераза) - НАД-залежний фермент, що каталізує епімеризацію ОН групи по С 4 вуглецевому атому, забезпечуючи взаємоперетворення галактози та глюкози у складі УДФ.

Утворена глюкозо-1-ф може включатися: 1) синтез глікогену; 2) перетворення на вільну глюкозу; 3) катаболізм, пов'язаний із синтезом АТФ, і т.д.

Порушення метаболізму галактози

Галактоземія обумовлена ​​спадковим дефектом будь-якого з трьох ферментів, що включають галактозу метаболізм глюкози.

Галактоземія , Викликана недостатністю галактозо-1-фосфатуріділтрансферази (ГАЛТ) має кілька форм, проявляється рано, і особливо небезпечна для дітей, так як материнське молоко, містить лактозу. Ранні симптоми дефекту ГАЛТ: блювання, діарея, дегідратація, зменшення маси тіла, жовтяниця. У крові, сечі та тканинах підвищується концентрація галактози та галактозо-1-ф. У тканинах ока (в кришталику) галактоза відновлюється альдоредуктазою (НАДФ) з утворенням галактитолу (дульциту). Галактитол накопичується у склоподібному тілі та пов'язує велику кількість води, надмірна гідратація кришталика призводить до розвитку катаракти, яка спостерігається вже через кілька днів після народження. Галактозо-1-ф інгібує активність ферментів вуглеводного обміну(Фосфоглюкомутази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази).

Галактозо-1ф чинить токсичну дію на гепатоцити: виникають гепатомегалія, жирова дистрофія. Галактитол та галактозо-1-ф викликають ниркову недостатність. Відзначають порушення у клітинах півкуль головного мозку та мозочка, у важких випадках – набряк мозку, затримку розумового розвитку, можливий летальний кінець.

Деякі дефекти у будові ГАЛТ призводять лише до часткової втрати активності ферменту. Оскільки в нормі ГАЛТ присутній в організмі надміру, то зниження його активності до 50%, а іноді і нижче може клінічно не проявлятися.

Лікування полягає у видаленні галактози з раціону.

Педфак. Особливості катаболізму моносахаридів у новонароджених та дітей

Діти активний УДФ-глюкоза ↔ УДФ-галактоза шлях. У дорослих цей шлях неактивний. У новонароджених низька активність ПФШ. При народженні у дитини відбувається перемикання катаболізму глюкози з анаеробного на аеробний шлях. Спочатку переважає використання ліпідів.

ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

кафедра біохімії

затверджую

Зав. кав. проф., д.м.н.

Мєщанінов В.М.

_____‘’_____________2005 р

ЛЕКЦІЯ №9

Тема: Пентозофосфатний шунт та глюконеогенез,

регуляція вуглеводного обміну.

Глюконеогенез (ГНГ)

Глюконеогенез – синтез глюкози із речовин невуглеводної природи. Його основною функцією є підтримання рівня глюкози у крові в період тривалого голодування та інтенсивних фізичних навантажень. Основними субстратами глюконеогенезу є лактат, гліцерол, амінокислоти. Глюконеогенез є зворотним процесом гліколізу, який протікає в цитоплазмі та матриксі мітохондрій. Необоротні реакції гліколізу (1, 3 і 10), що каталізуються гексокіназами, фруктокіназами і піруваткіназами обходяться за участю 4 специфічних ферментів глюконеогенезу: піруваткарбоксилази, фосфоенолпіруват-карбоксикінази, фруктозо-6. Крім того, у глюконеогенезі беруть участь ферменти ЦТК, наприклад, малат ДГ.

Реакції глюконеогенезупредставлені на схемі. Ключові (незворотні) реакції глюконеогенезу:

1. Піруваткарбоксилаза (ПВК: СО 2 -синтетаза (АТФ→АДФ+Фн)) містить біотин, знаходиться в мітохондріях, перетворює ПВК на ЩУК. Індуктори: глюкагон, адреналін, кортизол. Репресор: інсулін. Інгібітор: АМФ, активатор АцетилКоА. ЩУК, що утворюється, проходить внутрішню мембрану мітохондрій у своїй відновленій (у вигляді малата) або аміноформі (у вигляді аспартату).

2. Фосфоенолпіруваткарбоксикіназа (ГТФ: ЩУК-2-фосфотрансфераза (декарбоксили-рующая)) перебувати в цитоплазмі, перетворює ЩУК на ФЕП. Індуктори: глюкагон, адреналін, кортизол. Репресор: інсулін.

3. Фруктозо-1,6-фосфотаза (Фруктозо-1,6дф: фосфо-гідролаза) дефосфорілює фруктозо-1,6дф. Індуктори: глюкагон, адреналін, кортизол. Репресор: інсулін. Інгібує АМФ, фруктозо-2,6 дф. Активатори: цитрат, жирні кислоти.

4. Глюкозо-6-фосфотаза (Глюкозо-6ф: фосфо-гідролаза) дефосфорилює глюкозо-6ф. Індуктори: глюкагон, адреналін, кортизол. Репресор: інсулін.

Енергетичний баланс глюконеогенезу. На утворення 1 глюкози з 2 лактатів потрібно 6 АТФ: 2 АТФ для піруваткарбоксилази, 2 ГТФ для ФЕПкарбоксикінази, 2 АТФ для фосфогліцераткінази. Загальне рівняння глюконеогенезу:

2 лактат + 4 АТФ + 2 ГТФ + 4 Н 2 О → 1 глюкоза + 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 Фн

Регуляція глюконеогенезу. Регуляція глюконеогенезу здійснюється реципрокно з реакціями гліколізу: активація глюконеогенезу, що супроводжується інгібуванням гліколізу і навпаки. Регуляція обміну глюкози відбувається за участю гормонів та метаболітів, які змінюють активність та кількість регуляторних ферментів гліколізу та глюконеогенезу. Інсулін індукує синтез ключових ферментів гліколізу та репресує синтез ключових ферментів глюконеогенезу. Глюкагон, кортизол та адреналін індукує синтез ключових ферментів глюконеогенезу. Ключові ферменти гліколізу активують – АМФ, фруктозо-2,6дф, фруктозо-1,6дф, інгібують – АТФ, НАДН2, цитрат, жирні кислоти, аланін, АцетилКоА, глюкагон, адреналін. Ключові ферменти глюконеогенезу активують АцетилКоА, глюкагон, інгібують АМФ, фруктозо-2,6дф.

Тканинні особливості глюконеогенезу.У більшості тканин глюконеогенезу немає.

Найбільша активність глюконеогенезу відзначається у печінці, менше у нирках та слизовій оболонці кишечника, у них може синтезуватися до 80-100г глюкози на добу. У цих органах глюконеогенез іде остаточно з утворенням вільної глюкози, яка може виходити з клітин, підтримуючи гомеостаз глюкози у крові. У нормі гомеостаз глюкози в крові забезпечується глюконеогенез печінки до 80%, нирок до 20%.

Невелика активність глюконеогенезу спостерігається в м'язових тканинах, проте через відсутність у них останніх ферментів глюконеогенезу, замість вільної глюкози утворюються лише її похідні, які здатні залишити клітину. Таким чином, вуглеводи синтезуються в м'язових тканинах лише для потреб. Наприклад, у скелетних м'язах та жировій тканині немає глюкозо-6-фосфотази, продукт глюконеогенезу – глюкозо-6ф. У міокарді та гладких м'язах немає фруктозо-1,6-дифосфотази, продукт глюконеогенезу – фруктозо-1,6-дф.

Біологічне значення глюконеогенезу. Необхідність підтримання постійного рівня глюкози в крові пов'язана з тим, що для багатьох тканин глюкоза є основним (нервова тканина), а для деяких єдиним (еритроцити) джерелом енергії. Потреба в синтезі глюкози пояснюється тим, що глікогеноліз печінки може самостійно забезпечувати гомеостаз глюкози в крові тільки протягом 8-12 годин, далі запас глікогену протягом доби майже повністю виснажується. В умовах тривалого голодування (більше доби) глюконеогенез є єдиним джерелом глюкози в організмі.

Пентозофосфатний шунт (ПФШ)

Пентозофосфатний шунт (шлях, цикл) є альтернативним шляхом окиснення глюкози. Найбільш активний цей процес у жировій тканині, печінці, корі надниркових залоз, еритроцитах, фагоцитуючих лейкоцитах, лактуючій молочній залозі, насінниках. Протікає він у цитозолі без участі кисню і складається з 2 стадій окислювальної та неокислювальної. В окислювальній стадії відбувається відновлення НАДФН 2 який використовується: 1) для регенерації глутатіону в антиоксидантній системі; 2) для синтезу жирних кислот; 3) у оксигеназних реакціях за участю цитохрому Р 450 при знешкодженні ксенобіотиків, метаболітів, синтезі холестерину, стероїдних гормонів тощо. У неокислювальній стадії утворюються різні пентози. Рибозо-5ф може використовуватися для синтезу пуринових та піримідинових нуклеотидів.

Тканинні особливості функціонування ПФШ (шляху, циклу).

Залежно від потреби тканини пентозофосфатний процес може протікати у вигляді метаболічного циклу, шляху або шунту початкових реакцій гліколізу:

1. При ПФЦ або ПФШ як продукт утворюється тільки НАДФН 2 . Пентози в цьому випадку не є кінцевим продуктом, вони перетворюються на фосфогексоз, які замикають цикл, або йдуть в гліколіз, завершуючи шунт. У жировій тканині, еритроцитах.

2. Продуктом ПФП є НАДФН 2 та пентози. У печінці, кістковому мозку.

3. У тканинах, які не потребують НАДФН 2 , функціонує тільки неокислювальна стадія ПФП, причому її реакції йдуть у зворотний бік починаючи з фруктози-6ф до фосфопентоз. У м'язах.

Реакції окисної стадії

Окисна стадія ПФШ (шляху, циклу) складається з 3 незворотних реакцій:

1). Глюкозо-6ф дегідрогеназа (Глюкозо-6ф: НАДФ + оксидоредуктаза). Інгібітор НАДФН 2 . Індуктор інсуліну.

2). Глюконолактонгідратаза (6-фосфоглюконат: гідроліаза).

3). 6-фосфоглюконат дегідрогеназу (6-фосфоглюконат: НАДФ + оксидоредуктаза (декарбоксілююча)). Індуктор інсуліну.

Схема ПФШ (шляху, циклу)

На схемі неокислювальна стадія починається з епімераз та ізомераз, які ізомеризують рибулозо-5ф. Всі реакції неокислювальної стадії оборотні.

Загальне рівняння ПФЦ:

6 глюкозо-6ф + 12 НАДФ + → 6 СО 2 + 12 НАДФН 2 + 5 глюкозо-6ф

Загальне рівняння ПФШ:

3 глюкозо-6ф + 6 НАДФ + → 3 СО 2 + 6 НАДФН 2 + 2 фруктозо-6ф + ФГА

Загальні рівняння ПФП:

1) глюкозо-6ф + 2 НАДФ + → СО 2 + 2 НАДФН 2 + рибозо-5ф

2) 2 фруктозо-6ф + ФГА → 3 рибозо-5ф

Патологія ПФШ

НАДФН 2 є важливим компонентом антиоксидантного захисту, необхідний для регенерації глутатіону, який за участю глутатіонпероксидази руйнує активні форми кисню. Так як в еритроцитах НАДФН 2 утворюється тільки в реакціях ПФШ дефект глюкозо-6ф ДГвикликає дефіцит НАДФН 2 та зниження антиоксидантного захисту. У цьому випадку під дією прооксидантів, наприклад антималярійних препаратів відбувається суттєве підвищення СРО. Активація СРО викликає окислення цистеїну в білковій частині гемоглобіну, у результаті протомери гемоглобіну, з'єднуючись дисульфідними містками, утворюють тільця Хайнца. Т.к. тільця Хайнца знижують пластичність клітинної мембрани еритроцитів, вона при деформації в капілярах руйнується. Масований гемоліз еритроцитів веде до розвитку гемолітичної анемії.

Вітамін B 1 (тіамін).

Структура вітаміну включає піримідинове та тіазолове кільця, з'єднані метановим містком.

Джерела.Вітамін В 1 - перший вітамін, виділений у кристалічному вигляді К. Фун-ком у 1912 р. Він широко поширений у продуктах рослинного походження (оболонка насіння хлібних злаків та рису, горох, квасоля, соя та ін.). В організмах тварин вітамін В 1 міститься переважно у вигляді дифосфорного ефіру тіаміну (ТДФ); він утворюється в печінці, нирках, мозку, серцевому м'язі шляхом фосфорилювання тіаміну за участю тіамінкінази та АТФ.

Добова потребадорослу людину в середньому становить 2-3 мг вітаміну В 1 . Але потреба в ньому дуже великою мірою залежить від складу і загальної калорійності їжі, інтенсивності обміну речовин і інтенсивності роботи. Переважна більшість вуглеводів у їжі підвищує потребу організму у вітаміні; жири, навпаки, різко зменшують цю потребу.

Біологічна рольвітаміну В 1 , визначається тим, що у вигляді ТДФ він входить до складу як мінімум трьох ферментів і ферментних комплексів: у складі піруват-і α-кетоглутаратдегідрогеназних комплексів він бере участь в окисному декарбокси-люванні пірувату та α-кетоглутарату; у складі транскетолази ТДФ бере участь у пентозофосфатному шляху перетворення вуглеводів.

Основна, найбільш характерна та специфічна ознака недостатності вітаміну В 1 – поліневрит, в основі якого лежать дегенеративні зміни нервів. Спочатку розвивається болючість уздовж нервових стволів, потім - втрата шкірної чутливості і настає параліч (бері-бері). Друга найважливіша ознака захворювання - порушення серцевої діяльності, що виявляється у порушенні серцевого ритму, збільшенні розмірів серця та у появі болю в ділянці серця. До характерних ознак захворювання, пов'язаного з недостатністю вітаміну В 1 відносять також порушення секреторної та моторної функцій ШКТ; спостерігають зниження кислотності шлункового соку, втрату апетиту, атонію кишківника.

Регулювання обміну вуглеводів

Енергетичний гомеостаз забезпечує енергетичні потреби тканин із використанням різних субстратів. Т.к. Вуглеводи є основним джерелом енергії для багатьох тканин і єдиним для анаеробних, регуляція вуглеводного обміну є важливою складовою енергетичного гомеостазу організму.

Регуляція вуглеводного обміну здійснюється на 3 рівнях:

1. центральний.

2. міжорганний.

3. клітинний (метаболічний).

1. Центральний рівень регуляції вуглеводного обміну

Центральний рівень регуляції здійснюється за участю нейроендокринної системи та регулює гомеостаз глюкози в крові та інтенсивність метаболізму вуглеводів у тканинах. До основних гормонів, які підтримують нормальний рівень глюкози в крові 3,3-5,5 мМоль/л, відносять інсулін та глюкагон. На рівень глюкози впливають також гормони адаптації – адреналін, глюкокортикоїди та інші гормони: тиреоїдні, СДГ, АКТГ тощо.

2. Міжорганний рівень регулювання вуглеводного обміну

Глюкозо-лактатний цикл (цикл Корі) Глюкозо-аланіновий цикл

Глюкозо-лактатний цикл не вимагає наявність кисню, функціонує завжди, забезпечує: 1) утилізацію лактату, що утворюється в анаеробних умовах (скелетні м'язи, еритроцити), що запобігає лактоацидозу; 2) синтез глюкози (печінка).

Глюкозо-аланіновий цикл функціонує у м'язах при голодуванні. При дефіциті глюкози, АТФ синтезується за рахунок розпаду білків і катаболізму амінокислот в аеробних умовах, при цьому глюкозо-аланіновий цикл забезпечує: 1) видалення азоту з м'язів у нетоксичній формі; 2) синтез глюкози (печінка).

3. Клітинний (метаболічний) рівень регуляції вуглеводного обміну

Метаболічний рівень регуляції вуглеводного обміну здійснюється за участю метаболітів та підтримує гомеостаз вуглеводів усередині клітини. Надлишок субстратів стимулює їх використання, а продукти пригнічують свою освіту. Наприклад, надлишок глюкози стимулює глікогенез, ліпогенез та синтез амінокислот, дефіцит глюкози – глюконеогенез. Дефіцит АТФ стимулює катаболізм глюкози, а надлишок навпаки інгібує.

IV. Педфак. Вікові особливості ПФШ та ГНГ, значення.

ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

кафедра біохімії

затверджую

Зав. кав. проф., д.м.н.

Мєщанінов В.М.

_____‘’_____________2006 р

ЛЕКЦІЯ №10

Тема: Структура та обмін інсуліну, його рецепторів, транспорт глюкози.

Механізм дії та метаболічні ефекти інсуліну.

Факультети: лікувально-профілактичний, медико-профілактичний, педіатричний. 2 курс.

Гормони підшлункової залози

Підшлункова залоза виконує в організмі дві найважливіші функції: екзокринну та ендокринну. Екзокринну функцію виконує ацинарна частина підшлункової залози, вона синтезує та секретує панкреатичний сік. Ендокринну функцію виконують клітини острівкового апарату підшлункової залози, які секретують пептидні гормони, що беруть участь у регуляції багатьох процесів в організмі. 1-2 млн. острівців Лангерганса становлять 1-2% маси підшлункової залози.

В острівцевій частині підшлункової залози виділяють 4 типи клітин, що секретують різні гормони: А-(або α-) клітини (25%) секретують глюкагон, В-(або β-) клітини (70%) - інсулін, D- (або δ- ) клітини (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Будова інсуліну

Інсулін – поліпептид, що складається з двох ланцюгів. Ланцюг А містить 21 амінокислотний залишок, ланцюг В - 30 амінокислотних залишків. В інсуліні 3 дисульфідних містка, 2 з'єднують ланцюг А і В, 1 з'єднує 6 і 11 залишки А ланцюга.

Інсулін може існувати у формі: мономеру, димеру та гексамеру. Гексамерна структура інсуліну стабілізується іонами цинку, який зв'язується залишками Гіс у положенні 10 В-ланцюга всіх 6 субодиниць.

Інсуліни деяких тварин мають схожість по первинній структурі з інсуліном людини. Бичачий інсулін відрізняється від інсуліну людини на 3 амінокислоти, а інсулін свині відрізняється тільки на 1 амінокислоту ( ала замість тре на З кінці В-ланцюга).

У багатьох положеннях А і В ланцюга зустрічаються заміни, що не впливають на біологічну активність гормону. У положеннях дисульфідних зв'язків, залишків гідрофобних амінокислот у С-кінцевих ділянках В-ланцюга та С- та N-кінцевих залишків А-ланцюга заміни зустрічаються дуже рідко, т.к. ці ділянки забезпечують формування активного центру інсуліну.

Біосинтез інсулінувключає утворення двох неактивних попередників, препроінсуліну та проінсуліну, які в результаті послідовного протеолізу перетворюються на активний гормон.

1. На рибосомах ЕПР синтезується препроінсулін (L-В-С-А, 110 амінокислот), біосинтез його починається з утворення гідрофобного сигнального пептиду L (24 амінокислот), який направляє зростаючий ланцюг у просвіт ЕПР.

2. У просвіт ЕПР препроінсулін перетворюється на проінсулін при відщепленні ендопептидазою I сигнального пептиду. Цистеїни в проінсуліні окислюються з утворенням 3 дисульфідних містків, проінсулін стає «складним», має 5% активності від інсуліну.

3. Складний проінсулін (В-С-А, 86 амінокислот) надходить в апарат Гольджі, де під дією ендопептидази II розщеплюється з утворенням інсуліну (В-А, 51 амінокислот) і С-пептиду (31 амінокислота).

4. Інсулін та С-пептид включаються в секреторні гранули, де інсулін з'єднується з цинком, утворюючи димери та гексамери. У секреторній гранулі вміст інсуліну та С-пептиду становить 94%, проінсуліну, інтермедіатів та цинку – 6%.

5. Зрілі гранули зливаються з плазматичною мембраною, а інсулін та С-пептид потрапляють у позаклітинну рідину і далі в кров. У крові олігомери інсуліну розпадаються. За добу у кров секретується 40-50 од. інсуліну це становить 20% від його загального запасу в підшлунковій залозі. Секреція інсуліну енергозалежний процес, що відбувається за участю мікротубулярно-ворсинчастої системи.

Схема біосинтезу інсуліну в β-клітинах острівців Лангерганса

ЕПР – ендоплазматичний ретикулум. 1 – утворення сигнального пептиду; 2 - синтез препроінсуліну; 3 - відщеплення сигнального пептиду; 4 - транспорт проінсуліну в апарат Гольджі; 5 - перетворення проінсуліну в інсулін та С-пептид та включення інсуліну та С-пептиду в секреторні гранули; 6 - секреція інсуліну та С-пептиду.

Ген інсуліну знаходиться у 11 хромосомі. Виявлено 3 мутації цього гена, у носіїв низька активність інсуліну, відзначається гіперінсулінемія, немає інсулінорезистентності.

Регуляція синтезу та секреції інсуліну

Синтез інсуліну індукують глюкоза та секреція інсуліну. Репресує секрецію жирних кислот.

Секрецію інсуліну стимулюють: 1. глюкоза (Головний регулятор), амінокислоти (особливо лей і арг); 2. гормони ШКТ (β-адренергічні агоністи, через цАМФ): ГІП , Секретин, холецистокінін, гастрин, ентероглюкагон; 3. довгостроково високі концентрації СТГ, кортизолу, естрогенів, прогестинів, плацентарного лактогену, ТТГ, АКТГ; 4. глюкагон; 5. підвищення К+ чи Са2+ у крові; 6. ліки, похідні сульфонілсечовини (глибенкламід).

Під впливом соматостатину секреція інсуліну знижується. β-клітини також перебувають під впливом автономної нервової системи. Парасимпатична частина (холінергічні закінчення блукаючого нерва) стимулює виділення інсуліну. Симпатична частина (адреналін через α 2 -адренорецептори) пригнічує виділення інсуліну.

Секреція інсуліну здійснюється за участю кількох систем, у яких основна роль належить Са 2+ та цАМФ.

Вступ Са 2+ в цитоплазму контролюється кількома механізмами:

1). При підвищенні концентрації глюкози в крові вище 6-9 ммоль/л, вона за участю ГЛЮТ-1 та ГЛЮТ-2 надходить у β-клітини та фосфорилюється глюкокіназою. При цьому концентрація глюкозо-6ф у клітині прямо пропорційна концентрації глюкози у крові. Глюкозо-6ф окислюється із заснуванням АТФ. АТФ утворюється також при окисленні амінокислот та жирних кислот. Чим більше в β-клітині глюкози, амінокислот, жирних кислот, тим більше з них утворюється АТФ. АТФ інгібує на мембрані АТФ-залежні калієві канали, калій накопичується в цитоплазмі та викликає деполяризацію клітинної мембрани, що стимулює відкриття потенціалзалежних Са 2+ -каналів та надходження Са 2+ у цитоплазму.

2). Гормони, що активують інозитолтрифосфатну систему (ТТГ), випускають Са 2+ з мітохондрій та ЕПР.

цАМФ утворюється з АТФ за участю АЦ, яка активується гормонами ШКТ, ТТГ, АКТГ, глюкагоном та Са2+-кальмодуліновим комплексом.

цАМФ і Са 2+ стимулюють полімеризацію субодиниць мікротубули (мікроканальці). Вплив цАМФ на мікроканальцеву систему опосередковується через фосфорилювання ПК мікроканальцевих білків. Мікроканальці здатні скорочуватися і розслаблятися, переміщуючи гранули до плазматичної мембрани забезпечуючи екзоцитоз.

Секреція інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою є двофазною реакцією, що складається зі стадії швидкого, раннього вивільнення інсуліну, звану першою фазою секреції (починається через 1 хв, триває 5-10 хв), і другої фази (тривалість її до 25-30 хв) .

Транспорт інсуліну.Інсулін водорозчинний і не має білка-переносника у плазмі. Т 1/2 інсуліну в плазмі становить 3-10 хв, С-пептиду - близько 30 хв, проінсуліну 20-23 хв.

Руйнування інсулінувідбувається під дією інсулінзалежної протеїнази та глутатіон-інсулін-трансгідрогенази у тканинах мішенях: в основному в печінці (за 1 прохід через печінку руйнується близько 50% інсуліну), меншою мірою у нирках та плаценті.

БІОЛОГІЧНІ ФУНКЦІЇ ІНСУЛІНУ

Інсулін - Головний анаболічний гормон, він впливає на всі види обміну речовин у всьому організмі. Однак насамперед дія інсуліну стосується обміну вуглеводів.

Вплив інсуліну на метаболізм глюкози

Інсулін стимулює утилізацію глюкози у клітинах різними шляхами. Близько 50% глюкози використовується в процесі гліколізу, 30-40% перетворюється на жири та близько 10% накопичується у формі глікогену. Загальний результат стимуляції цих процесів – зниження концентрації глюкози у крові.

Вплив інсуліну на метаболізм ліпідів

У печінці та жировій тканині інсулін стимулює синтез ліпідів, забезпечуючи отримання для цього процесу необхідних субстратів (ацетил-КоА, гліцерофосфат та NADPH 2) з глюкози. У жировій тканині інсулін гальмує мобілізацію ліпідів, що знижує концентрацію жирних кислот, що циркулюють у крові.

Вплив інсуліну на метаболізм білків

Інсулін має в цілому анаболічну дію на білковий обмін. Він стимулює споживання нейтральних амінокислот у м'язах та синтез білків у печінці, м'язах та серці.

Крім того, інсулін регулюєклітинне диференціювання, проліферацію та трансформацію великої кількості клітин. Інсулін підтримує зростання та реплікацію багатьох клітин епітеліального походження, у тому числі гепатоцитів, пухлинних клітин. Інсулін посилює здатність фактора зростання фібробластів (ФРФ), тромбоцитарного фактора росту (ТФР), фактора росту епідермісу (ФРЕ), простагландину (ПГF 2 a), вазопресину та аналогів цАМФ активувати розмноження клітин.

Основні напрямки дії інсуліну

1. Інсулін регулює транспорт речовин

Інсулін стимулює транспорт у клітину глюкози, амінокислот, нуклеозидів, органічного фосфату, іонів К+ та Са2+. Ефект виявляється дуже швидко, протягом декількох секунд і хвилин.

Транспорт глюкози у клітини відбувається за участю ГЛЮТ. У м'язах і жировій тканині інсулінзалежний ГЛЮТ-4, відсутність інсуліну знаходиться в цитозольних везикулах. Під впливом інсуліну відбувається транслокація везикул із ГЛЮТ у плазматичну мембрану та починається транспорт глюкози. При зниженні концентрації інсуліну ГЛЮТ-4 повертаються в цитозоль і транспорт глюкози припиняється.

2. Інсулін регулює синтез ферментів

Інсулін впливає на швидкість транскрипції більш ніж 100 специфічних мРНК у печінці, жировій тканині, скелетних м'язах та серці. Ефект реалізується протягом кількох годин. У клітинах печінки інсулін індукує синтез ключових ферментів гліколізу (глюкокінази, фруктокінази та піруваткінази), ПФШ (глюкозо-6ф ДГ), ліпогенезу (цитратліаза, пальмітатсинтаза, ацетил-КоА-карбоксилаза); ФЕП карбоксикіназу).

3. Інсулін регулює активність ферментів

Інсулін регулює активність ферментів шляхом їх фосфорилювання та дефосфорилювання. Ефект виявляється дуже швидко, протягом декількох секунд і хвилин.

· Інсулін активує ключові ферменти гліколізу: у печінці, м'язах, жировій тканині – фосфофруктокіназу та пірруваткіназу; у печінці – глюкокіназу; у м'язах – гексокіназу II.

· Інсулін інгібує в печінці глюкозо-6-фосфотазу, що гальмує глюконеогенез та вихід глюкози в кров.

· Інсулін активує фосфопротеїнфосфотазу глікогенсинтази та глікогенфосфорилази, в результаті активується синтез глікогену та гальмується його розпад.

· У адипоцитах інсулін активує ключовий фермент ліпогенезу (АцетилКоА-карбоксилазу). Інсулін у гепатоцитах та адипоцитах активує фосфопротеїнфосфатазу, яка дефосфорилює та інактивує ТАГ-ліпазу, що гальмує ліполіз.

· Інсулін знижує активність амінотрансфераз та ферментів циклу сечовини. Останній ефект інсуліну характеризується підвищенням активності РНК-полімерази та концентрації РНК у печінці. При цьому збільшується швидкість утворення полісом та рибосом.

· Інсулін активує ФДЕ, яка знижує концентрацію цАМФ, перериває ефекти контрінсулярних гормонів: у печінці та жировій тканині гальмує ліполіз, у печінці та м'язах – глюконеогенез.

МЕХАНІЗМ ДІЇ ІНСУЛІНУ

Інсулін зв'язується з інсуліновим рецептором (IR), що знаходиться на мембрані. IR виявлено майже у всіх типах клітин, але найбільше їх у гепатоцитах та клітинах жирової тканини (концентрація досягає до 20000 на клітину). IR постійно синтезується (ген у 19 хромосомі) та руйнується. Після зв'язування інсуліну з ІР весь комплекс занурюється в цитоплазму, досягає лізосом, де інсулін руйнується, а ІР може руйнуватися, а може повертатися мембрану. Т 1/2 IR 7-12 год, але у присутності інсуліну зменшується до 2-3 год.

При високій концентрації інсуліну в плазмі крові число IR може зменшуватися внаслідок посиленого руйнування в лізосомах. Також у IR може знижуватись активність при його фосфорилуванні по залишках серину та треоніну.

Рецептор інсуліну ( IR) - глікопротеїн, складається з 2 α і 2 β субодиниць, пов'язаних дисульфідними зв'язками. α субодиниці (719 АК) розташовані поза клітиною, вони зв'язують інсулін, а β субодиниці (трансмебранний білок, 620 АК) мають тирозинкіназну активність. Після приєднання гормону до ? Відомо кілька таких субстратів: IRS-1, IRS-2 (фосфопротеїни, що складаються з більш ніж 1200 амінокислот), Shc, деякі білки сімейства STAT.

Активація інсуліном сигнального шляху Ras

Фосфорильований інсуліновий рецептор She з'єднується з невеликим цитозольним білком Grb. До комплексу, що утворився, приєднується з Ras-білок (з сімейства малих ГТФ-зв'язувальних білків, в неактивному стані прикріплений до внутрішньої поверхні плазматичної мембрани і пов'язаний з ГДФ), GAP (від англ. GTP- ase activating factor -фактор, що активує ГТФазу), GEF (англ. GTP exchange factor- фактор обміну ГТФ) та SOS (від англ. son ofsevenless,названий за мутацією гена у дрозофіли). Два останні білки сприяють відокремленню ГДФ від Ras-білка та приєднанню до нього ГТФ з утворенням активної ГТФ-зв'язаної форми Ras.

Активований Ras з'єднується з протеїнкіназою Raf-1 та активує її в результаті багатоетапного процесу. Активована ПК Raf-1 стимулює каскад реакцій фосфорилювання та активації інших протеїнкіназ. ПК Raf-1 фосфорилює та активує кіназу МАПК, яка, у свою чергу, фосфорилює та активує мітогенактивовані протеїнкінази МАПК.

МАПК фосфорилює багато цитоплазматичних білків: ПК pp90S6, білки рибосом, фосфоліпазу А 2 , активатори транскрипції STAT.

В результаті активації протеїнкіназ відбувається фосфорилювання ферментів та факторів транскрипції, що становить основу численних ефектів інсуліну. Наприклад:

Активація глікогенсинтази

ПК pp90S6 фосфорилює та активує фосфопротеїнфосфатазу (ФПФ). ФПФ дефосфорилює та інактивує кіназу глікогенфосфорилази та глікогенфосфорилазу, дефосфорилює та активує глікогенсинтазу. В результаті активується синтез глікогену, а розпад інгібується.

Активація інозитолтрифосфатної системи

Фосфорильовані інсуліном білки IRS-1 приєднуються до ФО і активують її.

ФО С розщеплює фосфатидилінозитоли з утворенням інозитолфосфатів та ДАГ.

Фосфорильовані інсуліном білки IRS-1 та Shc приєднуються до фосфоінозитол-3-кінази (ФІ-3-кіназа) та активують її.

ФІ-3-кіназа каталізує фосфорилювання інозитолфосфатів (ФІ, ФІ-4-ф і ФІ-4,5-бф) у 3 положенні, утворюючи інозитолполіфосфати: ФІ-3-ф, ФІ-3,4-бф, ФІ-3, 4,5-тф. ФІ-3,4,5-ТФ (ІФ 3) стимулює мобілізацію Са 2+ з ЕПР.

Са 2+ та ДАГ активує специфічні ПК С.

Са 2+ активує мікроканальці, які здійснюють транслокацію ГЛЮТ-4 в плазматичну мембрану, і таким чином прискорює трансмембранне перенесення глюкози в клітини жирової та м'язової тканини.

Активація фосфодіестерази

Фосфорильовані інсуліном білки IRS-1 і Shc приєднуються до протеїнкінази (ПК) і активують її. ПК У фосфорилює та активує фосфодіестеразу (ФДЕ). ФДЕ каталізує перетворення цАМФ на АМФ, перериваючи ефекти контрінсулярних гормонів, що призводить до гальмування ліполізу в жировій тканині, глікогенолізу в печінці.

Регулювання транскрипції мРНК

STAT – спеціальні білки, є переносниками сигналу та активаторами транскрипції. При фосфорилювання STAT за участю IR або МАПК утворюють димери, які транспортуються в ядро, де зв'язуються зі специфічними ділянками ДНК, регулюють транскрипцію мРНК та біосинтез білків-фементів.

Шлях Ras активується не лише інсуліном, а й іншими гормонами та факторами росту.

ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

кафедра біохімії

затверджую

Зав. кав. проф., д.м.н.

Мєщанінов В.М.

_____‘’_____________2006 р

ЛЕКЦІЯ №11

Тема: Цукровий діабет І та ІІ типу: механізми виникнення,

метаболічні порушення, ускладнення.

Факультети: лікувально-профілактичний, медико-профілактичний, педіатричний.

У нормі рівень глюкози у крові натще становить 3.3 – 5.5 ммоль/л.

Гіперглікемія - Підвищення рівня глюкози в крові вище 6,1 ммоль/л. Гіперглікемія буває фізіологічною та патологічною.

Причини фізіологічної гіперглікемії:

1) аліментарна,при вживанні легкозасвоюваних вуглеводів. Не перевищує 11 ммоль/л нормалізується протягом 3 годин;

2) стресора, під дією катехоламінів, глюкокортикоїдів, вазопресину;

3) короткочасні фізичні навантаження .

Причини патологічної гіперглікемії:

1) судомипри епілепсіях, правця;

2) ендокринні порушення. Гіперпродукція контрінсулярних гормонів (гіпертиріоз, синдроми Кушинга та Кона), абсолютний або відносний дефіцит інсуліну (цукровий діабет).

3) ЧМТ .

Гіпоглікемія зниження рівня глюкози у крові нижче 3,3 ммоль/л. Гіпоглікемія буває фізіологічною та патологічною.

Причини фізіологічної гіпоглікемії: 1) аліментарна,при голодуванні; 2).

Причини патологічної гіпоглікемії: 1) ендокринні порушенняпри надлишку інсуліну (інсулінома – доброякісна пухлина β-клітин, передозування інсуліну у хворих на ЦД) або недостатність контрінсулярних гормонів (гіпотиреоз, дефіцит глюкокортикоїдів); 2) глікогенози, аглікогенози,що перешкоджають глікогенолізу; 3) печінкова недостатність, пов'язана з низькою активністю глюконеогенезу; 4) ниркова недостатність, пов'язана з вродженою патологією реабсорбції глюкози (нирковий діабет); 5) отруєння монойодацетатом (викликає глюкозурію).

Цукровий діабет (СД) - системне гетерогенне захворювання, обумовлене абсолютним чи відносним дефіцитом інуліну, який спочатку викликає порушення вуглеводного, та був всіх видів обміну, що у результаті вражає все функціональні системи організму.

ЦД поширене захворювання, ним страждає 6,6% населення, у Росії – 5%.

ЦД буває первинним та вторинним. Крім того, виділяють порушення толерантності до глюкози та ЦД вагітних.

Первинний ЦД - Самостійне захворювання.

Вторинний ЦД є симптоматичним, він виникає при патології ендокринних залоз (акромегалія, феохромоцитома, глюкагонома, синдроми Кушинга, Кона) та патології підшлункової залози (хронічний панкреатит, рак, панкреатектомія, гемохроматоз, генетичні синдроми).

Первинний ЦД за механізмом розвитку поділяється на ЦД I типу (раніше ІЗСД) та ЦД II типу (раніше ІНСД).

Загальними симптомами будь-якого ЦД є спрага, поліурія, свербіж шкіри, схильність до інфекцій.

Етіологічна класифікація ЦД (ВООЗ 1999) .

1. Цукровий діабет І типу (раніше ІЗСД)

а). Автоімунний

б). Ідіопатичний

2. ЦД II типу (раніше ІНСД)

3. Інші специфічні типи

а). генетичні дефекти β-клітин

б). генетичні дефекти у дії інсуліну

в). хвороби екзокринної частини підшлункової залози (панкреатит тощо)

г). ендокринопатії

д). ЦД, індукований ліками та хімікатами (глюкокортикоїди, нікотинова кислота, тиреоїдні гормони, тіазиди, вакор, пентамідин тощо)

е). Інфекції (вроджена краснуха, цитомегаловірус тощо).

ж). Незвичайні форми імуноопосередкованого діабету.

з). Інші генетичні синдроми, що іноді поєднуються з діабетом (Дауна, Тернера і т.д.).

4. Гестаційний ЦД (вагітних)

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ І типу

ЦД І типу - захворювання, яке виникає внаслідок абсолютного дефіциту інсуліну, спричиненого аутоімунним руйнуванням β-клітин підшлункової залози. ЦД I типу вражає в більшості випадків дітей, підлітків та молодих людей до 30 років, але може проявитися у будь-якому віці. ЦД І типу рідко є сімейним захворюванням (10-15% усіх випадків).

Причини ЦД І типу

1. Генетична схильність . Генетичні дефекти, що ведуть до ЦД, можуть реалізуватися в клітинах імунної системи та β-клітинах підшлункової залози. У β-клітинах відомо близько 20 генів, що сприяють розвитку ЦД І типу. У 60-70% випадках ЦД типу I пов'язаний з наявністю в 6 хромосомі HLA регіону генів DR3, DR4 і DQ.

2. Дія на β-клітини β-цитотропних вірусів (віспа, краснуха, кір, паротит, Коксакі, аденовірус, цитомегаловірус), хімічних та інших діабетогенів .

Варіант 1

За наявності генетичного дефекту на поверхні β-клітин накопичуються антигени, що мають схожу амінокислотну послідовність з β-цитотропними вірусами.

У разі виникнення інфекції β-цитотропних вірусів розвиваються імунні реакції проти цих вірусів та аутоімунні реакції проти подібних антигенів β-клітин. Реакція відбувається за участю моноцитів, Т-лімфоцитів, антитіл до β-клітин, інсуліну, глутамат декарбоксилази (фермент 64кДа, знаходиться на мембрані β-клітин). В результаті аутоімунні реакції викликають загибель β-клітин.

Варіант 2

При дії на β-клітини з генотипом HLA β-цитотропних вірусів або діабетогенів на поверхні β-клітин відбувається зміна антигенів.

На змінені β-клітини антигени розвиваються аутоімунні реакції. Аутоімунні реакції спричиняють загибель β-клітин.

Варіант 3

β-цитотропні віруси мають схожу послідовність амінокислот з глутаматом декарбоксилазою β-клітин. Генетичний дефект СД8+ лімфоцитів (Т-супресорів) не дозволяє їм відрізнити амінокислотну послідовність вірусу та глутамат декарбоксилази, тому при виникненні інфекції Т-лімфоцити реагують на глутамат декарбоксилазу β-клітин як на вірус.

Варіант 4

Деякі β-цитотропні віруси та хімічні діабетогени, наприклад, похідні нітрозосечовини, нітрозаміни, аллоксан самостійно та вибірково вражають β-клітини, викликаючи їх лізис;

Стадії розвитку ЦД І типу

1.

2. Стадія провокаційних подій . Інфекція β-цитотропних вірусів чи дія хімічних діабетогенів. Протікає без клінічних симптомів;

3. Стадія явних імунних аномалій . Розвиток змішаних аутоімунних реакцій проти β-клітин. Ресурси інсуліну є достатніми. Протікає без клінічних симптомів. Розвивається від 2-3 місяців до 2-3 років;

4. Стадія латентного діабету . Загибель 75% -клітин, невелике зниження інсуліну, гіперглікемія при навантажувальних пробах, зниження аутоімунних процесів. Протікає без клінічних симптомів;

5. Явний діабет . Загибель 80-90% β-клітин, помітне зниження інсуліну, гіперглікемія натще, немає або слабкі аутоімунні реакції. З'являються клінічні симптоми. Розвивається 2 роки. Необхідна інсулінотерапія;

6. Термінальний діабет . Повна загибель β-клітин, висока потреба в інсулінотерапії, аутоімунні прояви знижені або їх немає. Виражені клінічні прояви, з'являються ангіопатії. Розвивається до 35 років;

Зміни метаболізму при ЦД І типу

При ЦД типу зникає інсулін, т.к. інсулін інгібітор секреції глюкагону, у крові відбувається збільшення глюкагону.

Зміни у вуглеводному обміні

У печінці дефіцит інсуліну та надлишок глюкагону стимулює реакції глюконеогенезу, глікогенолізу та інгібує реакції гліколізу, ПФШ та синтезу глікогену. В результаті печінки глюкози більше утворюється, ніж споживається.

Так як реакції глюконеогенезу протікають через ЩУК, він, утворившись з ПВК, аспартату і малату, активно залучається до глюконеогенезу, замість включатися до ЦТК. В результаті ЦТК та ДЦ гальмується, знижується утворення АТФ, виникає енергодефіцит .

В інсулінзалежних тканинах (м'язи, жирова тканина) дефіцит інсуліну перешкоджає надходженню глюкози в клітини та її використанню в реакціях гліколізу, ПФШ та синтезу глікогену. Блокування ЦТК та ДЦ також викликає енергодефіцит.

Зниження споживання глюкози інсулінзалежними тканинами та посилення її утворення у печінці призводить до гіперглікемії . Коли гіперглікемія перевищує концентраційний нирковий поріг, виникає глюкозурія.

Глюкозурія - Наявність глюкози сечі. У нормі проксимальні канальці нирок реабсорбують всю глюкозу, що фільтрується в клубочках. Якщо рівень глюкози перевищує в крові 9-10 ммоль/л, глюкоза не встигає повністю реабсорбуватися з первинної сечі та частково виводиться із вторинною сечею.

У хворих на ЦД після прийому їжі концентрація глюкози в крові може досягати 300-500 мг/дл і зберігається на високому рівні в постабсорбтивному періоді, тобто. знижується толерантність до глюкози.

Зміни у ліпідному обміні

Дефіцит АТФ, НАДФН 2 , інсуліну та надлишок глюкагону гальмують ліпогенез та посилюють ліполіз у жировій тканині. В результаті в крові підвищується концентрація вільних жирних кислот, які надходять до печінки та окислюються там до Ацетил-КоА. АцетилКоА при дефіциті ЩУК не може включатись до ЦТК. Тому він накопичується і надходить на альтернативні шляхи: синтез кетонових тіл (ацетооцтова, β-гідроксимасляна кислоти) та холестерину.

У нормі кетонові тіла є джерелом енергії для аеробних тканин, вони перетворюються на АцетилКоА, який окислюється на ЦТК. Так як ЦТК заблокований дефіцитом ЩУК, кетонові тіла накопичуються в крові та викликають кетонемію . Кетонемія посилює недостатність інсуліну, пригнічуючи залишкову секреторну активність β-клітин. Коли кетонемія перевищує нирковий концентраційний поріг (вище 20 мг/дл, іноді до 100 мг/дл) виникає кетонурія. Кетонурія - Наявність кетонових тіл в сечі.

У тканинах ацетооцтова кислота частково декарбоксилюється до ацетону, запах якого походить від хворих на цукровий діабет і відчувається навіть на відстані.

Ліпопротеїни крові постачають субстрати для ліпогенезу у тканинах. Дефіцит інсуліну блокує ліпогенез у жировій тканині, інгібує ліпопротеїнліпазу в судинах, це перешкоджає розщепленню ліпопротеїнів крові (в основному, ЛПДНЩ), в результаті вони накопичуються, викликаючи гіперліпопротеїнемію.

Зміни у білковому обміні

Енергодефіцит, нестача інсуліну та надлишок глюкагону призводить до зниження швидкості синтезу білків в організмі та посилення їх розпаду, що підвищує концентрацію амінокислот у крові. Амінокислоти надходять до печінки та дезамінуються до кетокислот. Кетокислоти включаються до глюконеогенезу, що посилює гіперглікемію. З аміаку активно синтезується сечовина. Підвищення у крові аміаку, сечовини, амінокислот викликає азотемію - Збільшення концентрації азоту в крові. Азотемія призводить до азотурії - Збільшення концентрації азоту в сечі. Розвивається негативний баланс азоту. Катаболізм білків веде до міодистрофії та вторинного імунодефіциту.

Зміни у водно-сольовому обміні

Оскільки можливості нирок обмежені, високі концентрації глюкози, кетонових тіл та сечовини не встигають реабсорбуватись з первинної сечі. Вони створюють у первинній сечі високий осмотичний тиск, який перешкоджає реабсорбції води в кров та утворенню вторинної сечі. У таких пацієнтів розвивається поліурія виділення сечі зростає до 3-4 л на добу (у деяких випадках до 8-9 л). Втрата води викликає постійну спрагу або полідипсію . Без частого пиття, поліурія може призводити до зневоднення ню організму. Втрата з сечею глюкози посилює енергодефіцит, може збільшити апетит поліфагію . З первинною сечею з організму залишаються деякі корисні мінеральні компоненти, що призводить до порушення мінерального обміну.

Високі концентрації глюкози, кетонових тіл та сечовини створюють у плазмі крові значний осмотичний тиск, який сприяє дегідратації тканин. Крім води тканини втрачають електроліти, насамперед іони До +, Na + , С1 - НСО 3 - .

Зміна у газообміні тканин

Загальна дегідратація організму, викликана поліурією та дегідратацією тканин призводить до зниження периферичного кровообігу, зменшення мозкового та ниркового кровотоку та гіпоксії. Причиною гіпоксії є також глікозилювання Hb Hb A 1 c , який не переносить Про 2 до тканин. Гіпоксія веде до енергодефіциту та накопичення в організмі. лактату .

Зміни у кислотно-основній рівновазі

Накопичення кетонових тіл, лактату та втрата лужних валентностей із сечею знижує буферну ємність крові та викликає ацидоз .

Симптоми ЦД I типу

Загальні симптоми (спрага, поліурія, свербіж шкіри, схильність до інфекцій) виражені. Загальна слабкість, схуднення, зниження працездатності, сонливість. Ожиріння відсутнє. Підвищений апетит при кетоацидозі змінюється анорексією. Розвивається швидко, схильний до розвитку кетоацидотичної коми.

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ II типу

ЦД II типу є групою гетерогенних порушень вуглеводного обміну. ЦД II типу не інсулінозалежний, не схильний до кетоацидотичної коми, не має антитіл до β-клітин, не аутоімунної природи, не має зв'язку з певними HLA фенотипами. Ожиріння 80%. На частку ЦД II типу припадає приблизно 85-90% всіх випадків ЦД, він вражає людей, як правило, старше 40 років і характеризується високою частотою сімейних форм (ризик ЦД II типу у найближчих родичів хворого досягає 50%, тоді як при ЦД I типу він не перевищує 10%). ЦД ІІ типу вражає переважно жителів розвинених країн, особливо городян.

В основі ЦД II типу лежать безліч причин. ЦД II типу розвивається при:

· Генетичні дефекти рецепторів інсуліну, у них знижується чутливість до інсуліну;

· синтез дефектного інсуліну з низькою біологічною активністю (мутація гена інсуліну: у позиції 24 В-ланцюга замість фен присутній лей);

· Порушення перетворення проінсуліну в інсулін;

· Порушення секреції інсуліну;

· Пошкодження інсуліну та його рецепторів антитілами;

· Підвищення швидкості катаболізму інсуліну;

· Дії контрінсулярних гормонів (створюють гіпеінсулінемію, яка викликає інсулінорезистентність);

· Порушення глюкозочутливого механізму b-клітин (мутації гена глюкокінази) і т.д.

Основним провокуючим фактором ЦД II типу є ожиріння.

Стадії ЦД II типу

1. Стадія генетичної схильності . Є генетичні маркери, немає порушень вуглеводного обміну. Може тривати все життя;

2. Стадія латентного діабету . Гіперглікемія при пробах навантаження. Протікає без клінічних симптомів ЦД;

3. Явний діабет . Гіперглікемія натще. Виникають клінічні симптоми.

Симптоми ЦД II типу

Загальні симптоми (спрага, поліурія, свербіж шкіри, схильність до інфекцій) виражені помірно або відсутні. Часто ожиріння (80-90% хворих).

Зміни метаболізму при ЦД II типу

Відносний дефіцит інсуліну викликає метаболічні порушення, схожі з тими, що виникають при абсолютному дефіциті інсуліну, проте ці порушення менш виражені, а у 50% хворих з ожирінням та помірною гіперглікемією ЦД II типу взагалі протікає безсимптомно.

На відміну від абсолютного дефіциту інсуліну, при відносному дефіциті інсуліну вплив інсуліну зберігається на жирову тканину, що має високий вміст рецепторів до інсуліну. Інсулін у жировій тканині стимулює ліпогенез, блокує ліполіз та вихід жирних кислот у кров, тому при ЦД II типу не спостерігається кетоацидоз, маса тіла не зменшується, а навпаки розвивається ожиріння. Отже, ожиріння, з одного боку, найважливіший чинник ризику, з другого - одне з ранніх проявів ЦД II типу.

Оскільки синтез інсуліну зазвичай не порушений, високий рівень глюкози в крові стимулює секрецію інсуліну з β-клітин, викликаючи гіперінсулінемію . Висока концентрація інсуліну викликає інактивацію та руйнування інсулінових рецепторів, що знижує толерантність тканин до глюкози. Інсулін більше не може нормалізувати глікемію, виникає інсулінорезистентність . При цьому високий рівень глюкози в крові знижує чутливість β-клітин до глюкози, в результаті запізнюється або відсутня перша фаза секреції інсуліну.

При ЦД II типу спостерігається гіперінсулінемія (80%), артеріальна гіпертензія (50%), гіперліпідемія (50%), атеросклероз, нейропатія (15%) та діабетична нефропатія (5%).

Ускладнення ЦД

Гострі ускладнення цукрового діабету. Механізми розвитку діабетичної коми

Гострі ускладнення специфічні для ЦД І та ІІ типу.

Дегідратація тканин головного мозку насамперед, а також порушення обміну речовин у нервовій тканині можуть призводити до розвитку гострих ускладнень у вигляді коматозних станів. Кома це вкрай тяжкий стан, що характеризується глибоким пригніченням ЦНС, стійкою втратою свідомості, втратою реакцій зовнішні подразники будь-якої інтенсивності. Коматозні стани при ЦД можуть виявлятися у трьох формах: кетоацидотичній, гіперосмолярній та лактоацидотичній.

Кетоацидотична кома виникає при ЦД I типу, коли концентрація кетонових тіл стає вищою 100 мг/дл (до 400-500 мг/дл).

Гіперкетонемія призводить до:

1) ацидозу, який блокує активність більшості ферментів, в першу чергу дихальних, що викликає гіпоксію та зниження синтезу АТФ.

2) гіперосмолярності, що призводить до дегідратації тканин та порушення водно-електролітної рівноваги, із втратою іонів калію, натрію, фосфору, магнію, кальцію, бікарбонатів.

Це при певній виразності та викликає коматозний стан з падінням артеріального тиску та розвитком гострої ниркової недостатності.

Виникаюча гіпокаліємія веде до гіпотонії гладкої та поперечно-смугастої мускулатури, зниження тонусу судин, падіння артеріального тиску, серцевої аритмії, гіпотонії дихальної мускулатури з розвитком гострої дихальної недостатності; атонії ШКТ з парезом шлунка та розвитком кишкової непрохідності розвивається виражена гіпоксія. Загалом смертності вона займає 2-4 %.

Гіперосмолярна кома характерна для ЦД II типу, вона спостерігається за високої гіперглікемії. У більшості висока гіперглікемія обумовлена ​​супутнім порушенням функції нирок, її провокують стрес, травма, різка дегідратація організму (блювання, діарея, опіки, крововтрата тощо). Гіперосмолярна кома розвивається повільно, протягом кількох днів при безпорадності людини (некомпенсована питтям), коли вміст глюкози досягає 30-50 ммоль/л.

Гіперглікемія сприяє поліурії, створює гіперосмотичний стан , яке викликає дегідратацію тканин, що призводить до порушення водно-електролітної рівноваги.

Різка дегідротація організму блювотою, діареями, крововтратою на тлі поліурії та відсутності пиття призводить до гіповолемії . Гіповолемія викликає зниження АТ, згущення крові, збільшення її в'язкості та здатності до тромбоутворення . Порушення гемодинаміки призводить до ішемії тканин, розвитку гіпоксії, накопичення лактату та енергодефіциту. Ішемія нирок призводить до розвитку гострої ниркової недостатності. анурії . Анурія призводить до накопичення в крові залишкового азоту (аміак, сечовина, амінокислоти), виникає гіперазотемія . Гіповолемія через альдостерон знижує виведення із сечею NaCl, що викликає гіпернатріємію та гіперхлоремію . Гіперазотемія, гіпернатріємія та гіперхлоремія посилюють гіперосмотичний стан та порушення водно-електролітної рівноваги.

Енергодефіцит та порушення водно-електролітної рівноваги перешкоджає формуванню на мембрані нейронів потенціалу та проведенню нервових імпульсів у ЦНС, що призводить до розвитку коми. Смертність при гіперглікемічній комі 50%.

Лактоацидотична кома характерна для ЦД II типу, вона виникає при накопиченні лактату . У присутності молочної кислоти різко знижується чутливість адренорецепторів до катехоламінів, розвивається необоротний шок. З'являється метаболічна коагулопатія, що виявляється ДВЗ-синдромом, периферичними тромбозами, тромбоемболіями (інфаркт міокарда, інсульт).

Ацидоз при надлишку кетонових тіл і лактату ускладнює віддачу Hb кисню в тканини (гіпоксія), він блокує активність більшості ферментів, в першу чергу пригнічується синтез АТФ, активний транспорт і створення мембранних градієнтів, що в нервовій тканині пригнічує проведення нервових імпульсів і викликає кому.

Пізні ускладнення цукрового діабету

Пізні ускладнення ЦД неспецифічні (виникають при різних видах ЦД), до них відносяться:

1. макроангіопатія (атеросклероз великих артерій);

2. нефропатія;

3. ретинопатія;

4. нейропатія;

5. синдром діабетичної стопи.

Головна причина пізніх ускладнень цукрового діабету є гіперглікемія, гіперліпідемія та гіперхолестеринемія. Вони призводять до пошкодження кровоносних судин та порушення функцій різних органів та тканин шляхом глікозилювання білків, утворення сорбітолу та активації атеросклерозу.

1. Неферментативне глікозі лювання білків . Глюкоза взаємодіє зі вільними аміногрупами білків з утворенням Шиффових основ, при цьому білки змінюють свою конформацію та функції. Ступінь глікозилювання білків залежить від швидкості їх відновлення та концентрації глюкози.

При глікозилюванні кристалінів - білків кришталика, утворюють багатомолекулярні агрегати, що збільшують заломлюючу здатність кришталика. Прозорість кришталика зменшується, виникає його помутніння, або катаракта .

При глікозилюванні білків (протеоглікани, колагени, глікопротеїни) базальних мембран порушується їх обмін, співвідношення та структурна організація, відбувається потовщення базальних мембран та розвиток ангіопатій .

Макроангіопатіїпроявляються в ураженнях великих та середніх судин серця, мозку, нижніх кінцівок. Глікозильовані білки базальних мембран та міжклітинного матриксу (колагену та еластину) знижують еластичність артерій. Глікозилювання у поєднанні з гіперліпідемією глікозильованих ЛП та гіперхолестеринемією є причиною активації атеросклерозу.

Мікроангіопатії- результат ушкодження капілярів та дрібних судин. Виявляються у формі нефро-, нейро- та ретинопатії.

Нефропатіярозвивається приблизно у третини хворих на ЦД. Ознакою ранніх стадій нефропатії служить мікроальбумінурія (в межах 30-300 мг на добу), яка надалі розвивається до класичного нефротичного синдрому, що характеризується високою протеїнурією, гіпоальбумінемією та набряками.

Ретинопатія,найсерйозніше ускладнення цукрового діабету і найчастіша причина сліпоти, що розвивається у 60-80% хворих на ЦД. На ранніх стадіях розвивається базальна ретинопатія, яка проявляється у крововиливах у сітківку, розширенні судин сітківки, набряках. Якщо зміни не зачіпають жовту пляму, втрата зору зазвичай не відбувається. Надалі може розвинутися проліферативна ретинопатія, що виявляється у новоутворенні судин сітківки та склоподібного тіла. Ломкість і висока проникність новоутворених судин визначають часті крововиливи в сітківку чи склоподібне тіло. На місці тромбів розвивається фіброз, що призводить до відшарування сітківки та втрати зору.

2. Перетворення глюкози на сорбітол . При гіперглікемії цей процес пришвидшується. Реакція каталізується альдозоредуктазою. Сорбітол не використовується в клітині, а швидкість дифузії з клітин невелика. При гіперглікемії сорбітол накопичується в сітківці та кришталику ока, клітинах клубочків нирок, шванівських клітинах, в ендотелії. Сорбітол у високих концентраціях токсичний для клітин, він призводить до збільшення осмотичного тиску, набухання клітин та набряку тканин. При накопиченні сорбітолу в кришталику призводить до набухання та порушення впорядкованої структури кристаллінів, в результаті кришталик каламутніє.

Діагностика цукрового діабету

Діагноз цукрового діабету ставлять на основі класичних симптомів цукрового діабету – поліурії, полідипсії, поліфагії, відчуття сухості у роті.

Біохімічними ознаками ЦД є:

Рівень глюкози натще у капілярній крові вище 6,1 ммоль/л;

Рівень С-пептиду натще менше 0,4 ммоль/л – ознака ЦД І типу.

Тест із глюкагоном. Натщесерце визначається концентрація С-пептиду (в нормі >0,6 ммоль/л), потім 1мг глюкагону вводять внутрішньовенно, через 6 хвилин визначається концентрація С-пептиду (в нормі >1,1 ммоль/л).

Наявність глюкозурії (визначають для контролю лікування);

Глюкозотелерантний тест (ГТТ) проводиться за відсутності клінічних симптомів ЦД, коли концентрація глюкози в крові натще відповідає нормі. Ознака ЦД - рівень глюкози в плазмі крові вище 11,1 ммоль/л через 2 години після цукрового навантаження;

Для оцінки компенсації ЦД визначають:

У нормі рівень глікозильованого гемоглобіну НbА 1с не більше 6% від загального вмісту Hb, при компенсованому ЦД НbА 1с< 8,5%;

Альбумінурії. У нормі альбумінів у сечі< 30 мг/сут. При сахарном диабете до 300 мг/сут.

Оскільки ЦД II типу розвивається значно повільніше, класичні клінічні симптоми, гіперглікемію та дефіцит інсуліну діагностують пізніше, часто у поєднанні із симптомами пізніх ускладнень цукрового діабету.

Лікування цукрового діабету

Лікування цукрового діабету залежить від його типу (I або II), є комплексним і включає дієту, застосування цукрознижувальних засобів, інсулінотерапію, а також профілактику та лікування ускладнень.

Цукропонижуючі препарати ділять на дві основні групи: похідні сульфонілсечовини та бігуаніди.

Препарати сульфонілсечовини блокують АТФ-чутливі К+-канали, що підвищує внутрішньоклітинну концентрацію К+ та призводить до деполяризації мембрани. Деполяризація мембрани прискорює транспорт іонів кальцію у клітину, унаслідок чого стимулюється секреція інсуліну.

Бігуаніди збільшують кількість переносників глюкози ГЛЮТ-4 на поверхні мембран клітин жирової тканини та м'язів.

Інсулінотерапія обов'язкова для ЦД I типу (1-4 ін'єкції на день), при ЦД II типу інсулін іноді призначають для кращого контролю ЦД, а також при розвитку через 10-15 років вторинної абсолютної інсулінової недостатності.

До перспективних методів лікування цукрового діабету відносять наступні: трансплантація острівців підшлункової залози або ізольованих β-клітин, трансплантація генетично реконструйованих клітин, а також стимуляція регенерації панкреатичних острівців.

При цукровому діабеті обох типів найважливіше значеннямає дієтотерапію. Рекомендують добре збалансовану дієту: частку вуглеводів має припадати 50-60% загальної калорійності пиши (виняток повинні становити легкозасвоювані вуглеводи, пиво, спиртні напої, сиропи, тістечка та інших.); частку білків - 15-20%; частку всіх жирів - трохи більше 25-30%. Їжу слід приймати 5-6 разів на добу.

Література:

І.І. Дідов., Г.А. Мельниченко, В.В. Фадєєв. Ендокринологія. Москва.: "Медицина". 2000р.