Топірамат є протиепілептичним засобом, що відноситься до класу сульфат-заміщених моносахаридів. Блокує натрієві каналиі пригнічує виникнення повторних потенціалів на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Підвищує активність гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) щодо деяких підтипів ГАМК-рецепторів (в т.ч. ГАМКА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАМКА-рецепторів, перешкоджає активації каїнат/АМПК (а-аміно-3-гідрокси- 5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) щодо підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації топірамату в плазмі 1 до 200 мкмоль/л, з мінімальною активністю в межах від 1 до 10 мкмоль/л. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази (II-IV). За виразністю цього фармакологічного ефектутопірамат значно поступається ацетазоламіду - відомому інгібітору карбоангідрази, тому дана діятопірамату не є основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика

Після прийому внутрішньо топірамат швидко і добре всмоктується із ШКТ. Біодоступність становить приблизно 81%. Після прийому внутрішньо 400 мг топірамату Cmax 1.5 мкг/мл досягається протягом 2 годин. Величина Смах після багаторазового прийому внутрішньо 100 мг топірамату двічі на день в середньому склала 6.76 мкг/мл.; Фармакокінетика топірамату носить лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою "концентрація-час" (AUC) в діапазоні 400 мг зростає пропорційно дозі.; Зв'язок з білками плазми для топірамату становить 13-17% в діапазоні концентрацій у плазмі крові 0.5-250.0 мкг/мл. Після одноразового прийому дози до 1200 мг середній Vd становить 0.55–0.8 л/кг.; Величина Vd залежить від статі: у жінок - приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із більш високим змістомжирової тканини в організмі жінок.; Cssmax при прийомі топірамату у пацієнтів з нормальною функцієюнирок досягається через 4-8 днів. Проникає в грудне молоко і через плацентарний бар'єр. Після прийому внутрішньо метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Метаболізується шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронування. Однак у пацієнтів, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами (ПЕП), що є індукторами мікросомальних ферментів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. З плазми крові, сечі та калу було виділено та ідентифіковано шість практично неактивних метаболітів. При одночасному прийомііндукторів ізоферментів цитохрому Р450 рівень метаболізму топірамату становить до 50%.; Основним шляхом виведення незміненого топірамату (близько 70%) та його метаболітів є нирки. Після прийому внутрішньо плазмовий кліренс топірамату становив 20-30 мл/хв. Після багаторазового прийому внутрішньо 50 та 100 мг двічі на день період напіввиведення (Т1/2) топірамату із плазми крові в середньому становить 21 год. Видаляється з плазми за допомогою гемодіалізу.; Фармакокінетика в особливих клінічних випадках. Нирковий та плазмовий кліренс топірамату при легкого ступеняниркової недостатності (кліренс креатиніну (КК) понад 70 мл/хв) не змінено. При середнього ступеняниркової недостатності (КК 30-69 мл/хв) нирковий та плазмовий кліренс топірамату знижений на 42%, а при тяжкому ступені ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв) нирковий та плазмовий кліренс топірамату знижений на 54% і більше.; і тяжкого ступеня печінкової недостатності плазмовий кліренс топірамату знижений на 20-30%.; У літніх пацієнтів без ниркової та печінкової недостатності кліренс топірамату не змінений.; рівноважна концентрація топірамату в плазмі зростає пропорційно збільшенню дози. У дітей кліренс топірамату підвищений, а Т1/2 скорочений, тому при одній і тій же дозі з розрахунку на 1 кг маси тіла концентрація топірамату у плазмі у дітей буде нижчою, ніж у дорослих. У дітей, як і у дорослих, протиепілептичні препарати, що індукують мікросомальні ферменти печінки, викликають зниження концентрації топірамату в плазмі та збільшують ступінь його метаболізму.

Показання

монотерапії у дорослих і дітей з 6 років з парціальними (з вторинною генералізацією або без) або первинно генералізованими тоніко-клонічними судомами; - в складі комплексної терапіїу дорослих та дітей старше 3 років з парціальними з вторинною генералізацією або без або генералізованими тоніко-клонічними судомами, а також для лікування судом, зумовлених синдромом Леннокса-Гасто; - Профілактика нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки всіх можливих альтернатив. Топірамат не призначений для лікування гострих нападівмігрені.

Протипоказання

Гіперчутливість до топірамату або до будь-якого іншого компонента препарату; - дитячий вікдо 6 років при монотерапії, до 3 років у складі комбінованої терапіїепілепсії; - дитячий вік до 18 років при застосуванні для профілактики мігрені; - профілактика мігрені у вагітних жінок чи жінок дітородного вікуне використовують ефективну контрацепцію.;З обережністю: ниркова недостатність, печінкова недостатність, гіперкальціурія, нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі або в сімейному анамнезі)

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Спеціальних контрольованих досліджень, у яких топірамат застосовувався на лікування вагітних жінок, не проводилося. Є дані, що свідчать про можливого зв'язкуміж застосуванням топірамату під час вагітності та вродженими вадамирозвитку (наприклад, черепно-лицьові дефекти ("заяча губа"/"вовча паща"), гіпоспадія, дефіцит маси тіла плода та новонародженого). Зазначені вади розвитку були зафіксовані як при монотерапії топіраматом, так і при одночасному застосуванні з іншими протиепілептичними препаратами (ПЕП). Дані обліку вагітностей та результати досліджень монотерапії топіраматом свідчать про збільшення ймовірності народження дітей із дефіцитом маси тіла (менше 2500 г). Зв'язок цих випадків із прийомом топірамату не встановлено. Дані інших досліджень свідчать про те, що ризик розвитку тератогенних ефектів при комбіноване лікуванняз іншими протиепілептичними препаратами може бути вищим, ніж при монотерапії.; Застосування топірамату при вагітності протипоказане. На час лікування препаратом необхідно застосування ефективних методів контрацепції. Обмежена кількість спостережень за пацієнтами дозволяє припустити, що топірамат виділяється з грудним молокомтому під час застосування препарату грудне годуванняслід припинити.; Жінкам, які мають дітородний потенціал, рекомендується використовувати ефективні методиконтрацепції та розглянути альтернативні види лікування. Якщо топірамат застосовується під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніла в період прийому цього препарату, лікарю слід попередити її про потенційний ризик для плода.

Побічна дія

Частота побічних ефектівкласифікована відповідно до рекомендацій Всесвітньої організаціїохорони здоров'я: дуже часто – не менше 10%; часто – не менше 1%, але менше 10%; нечасто - не менше 0.1%, але менше 1%; рідко – не менше 0.01%, але менше 0.1%; дуже рідко - не менше 0.01%, включаючи поодинокі повідомлення.; Крайній мірі, в 1 подвійному сліпому контрольованому дослідженні): анорексія, зниження апетиту, уповільнення розумової діяльності, депресія, невиразна мова, безсоння, порушення координації рухів, порушення уваги, запаморочення, дизартрія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, млявість, зниження пам'яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, порушення зору, діарея, нудота, підвищена стомлюваність, дратівливість, зниження маси тіла.;Діти;Небажані реакції, які за результатами подвійних сліпих клінічних рази частіше зустрічалися у дітей, ніж у дорослих: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, порушення поведінки, агресія, апатія, порушення засипання, суїцидальні думки, порушення уваги, сонливість, порушення добового ритму сну, низька якість сну, підвищена сльозота , синусова брадикардія, загальний незадовільний стан, порушення ходи.; Небажані реакції, що виникали в клінічних дослідженняхвиключно у дітей: еозинофілія, психомоторне збудження, вертиго, блювання, гіпертермія, пропасниця, порушення навчання.

Передозування

Ознаки та симптоми передозування: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, запаморочення, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, запаморочення, збудження та депресія, метаболічний ацидоз. В більшості випадків клінічні наслідкине були важкими, але були відзначені смертельні випадкипісля передозування з використанням суміші кількох лікарських засобів, включаючи топірамат. Відомий випадок при передозуванні топіраматом у дозі до 110 г, що призвело до коми протягом 20-24 годин, і надалі через 3-4 дні повне відновлення. Лікування: специфічного антидоту немає, при необхідності проводиться симптоматична терапія. Необхідно відразу викликати блювоту і промити шлунок, збільшити споживання води. У дослідженнях in vitro було показано, що активоване вугілляадсорбує топірамат. Гемодіаліз - найбільш ефективний спосібвидалення топірамату з організму Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення обсягу рідини, що споживається.

Взаємодія з іншими препаратами

Вплив топірамату на концентрації інших nротівоепілентичних nреnаратів (ПЕП); Одночасний прийом топірамату з іншими ПЕП (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, примідон) не впливає на значення їх стійких концентрацій у плазмі, фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бути пов'язане з пригніченням специфічної ізоформи поліморфної ізоформи ферменту системи цитохрому P450 (CYP2Cmeph). Тому у кожного хворого, який приймає фенітоїн та у якого розвиваються клінічні ознакиабо симптоми токсичності, необхідно стежити за концентрацією фенітоїну у плазмі. У процесі лікування та після відміни ламотриджину ( середня дозатопірамату 327 мг/сут) рівноважна концентрація топірамату не змінювалася.; комбіноване застосуваннятопірамату та вальпроєвої кислоти у хворих, що добре переносять кожен препарат окремо, супроводжується гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї. У більшості випадків симптоми та ознаки зникають після відміни одного з препаратів. Це несприятливе явище не спричинене фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок між гіперамоніємією та застосуванням топірамату ізольовано або в комбінації з іншими препаратами не встановлений. При спільному прийомітопірамату і вальпроєвої кислоти може виникати гіпотермія (ненавмисне зниження температури тіла нижче 35 ° С) у поєднанні з гіперамоніємією або незалежно. Дане явище може виникати як після початку спільного прийому вальпроєвої кислоти і топірамату, так і при збільшенні дози топірамату.; %. Клінічна значимістьцього спостереження не зрозуміло. При призначенні або відміні топірамату хворим, які приймають дигоксин, особливу увагунеобхідно приділити моніторингу концентрації дигоксину в сироватці.; Засоби, що пригнічують ЦНС: не рекомендується спільне застосуваннятопірамату з лікарськими засобами, що пригнічують функції ЦНС, а також з алкоголем.; Клінічні дослідження взаємодії препарату Топірамат та препаратів на основі звіробою продірявленого не проводились.; комбінований препарат, що містить норетистерон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мкг), топірамат у дозах 50-800 мr на день не чинив істотної лінії на ефективність норетистерону і в дозах 50-200 мг на день - на ефективність етинілестрадіолу. Істотне дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозах топірамату 200-800 мг на добу. Клінічна значимість описаних змін незрозуміла. Ризик зниження ефективності контрацептивів та посилення проривних кровотечповинен враховуватися у хворих, які приймають пероральні контрацептиви у поєднанні з топіраматом. Хворі, які приймають естрогеновмісні контрацептиви, повинні повідомляти лікаря про будь-які зміни в термінах і характері менструацій. Ефективність контрацептивів може бути знижена навіть за відсутності проривних кровотеч. Літій: у здорових добровольців спостерігалося зниження AUC літію на 18% при одночасному прийомі топірамату в дозі 200 мг на добу. У хворих з маніакально-депресивним психозом застосування топірамату в дозах до 200 мг на добу не впливало на фармакокінетику літію, проте при більш високих дозах (до 600 мг на добу) AUC літію було підвищено на 26%. При одночасному застосуванні топірамату та літію слід контролювати концентрацію останнього в плазмі крові. Рисперидон: дослідження лікарської взаємодії, проведені з одноразовим та багаторазовим введенням топірамату здоровим добровольцям та хворим на маніакально-депресивний психоз, дали однакові результати. При одночасному застосуванні топіратаму у дозах 250 або 400 мг на добу AUC рисперидону, що приймається у дозах 1-6 мг на добу, знижується відповідно на 16% та 33%. При цьому фармакокінетика 9-гідроксирисперидону не змінювалася, а сумарна фармакокінетика активних речовин (рисперидону та 9-гідроксирисперидону) змінювалася незначно. Зміна рівня системного впливурисперидону/9-гідроксирисперидону і топірамату не було клінічно значуще, і ця взаємодія навряд чи може мати клінічне значення.;Гідрохлортіазид: лікарська взаємодіяоцінювалося на здорових добровольцях при роздільному та спільному призначенні гідрохлортіазиду (25 мг) та топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення максимальної концентрації топірамату на 27% та площі під кривою концентрації топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень не виявлено. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не піддавалися значній зміні при супутній терапії топіраматом.; Топірамат не впливав на час досягнення Cmax метформіну в плазмі. Кліренс топірамату при одночасному застосуванні з метформіном знижувався. Ступінь виявлених змін кліренсу не вивчено. Клінічна значимість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату не ясна. У разі додавання або відміни топірамату у пацієнтів, які отримують метформін, слід ретельно моніторувати перебіг цукрового діабету. Ці зміни були статистично значущими. Також для активного гідроксиметаболіту піоглітазону було виявлено зниження Cmax та AUC на 13 та 16% відповідно, а для активного кетометаболіту було виявлено зниження та Cmax та AUC на 60%. Клінічна значимість цих даних не з'ясовано. У разі сумісного призначення Топірамату і піоглітазону слід ретельно контролювати перебіг цукрового діабету.; цукровим діабетом 2 типу AUC глібенкламіду знижувалася на 25%. Також була знижена системна експозиція - 4-транс-гідроксиглибенкламіду та 3-цис-гідроксиглибенкламіду на 13 і 15% відповідно. Глібенкламід не впливав на фармакокінетику топірамату у рівноважному стані. При призначенні пацієнтам одночасно глибенкламіду та топірамату необхідно брати до уваги можливу фармакокінетичну взаємодію та ретельно контролювати стан хворих для оцінки перебігу цукрового діабету.;Інші препарати: слід уникати одночасного використаннятопірамату з препаратами, що спричиняють нефролітіаз, через підвищення ризику утворення каменів у нирках.

особливі вказівки

Протиепілептичні препарати, включаючи топірамат, слід скасовувати поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. Якщо по медичним показаннямпотрібна швидка відміна топірамату, то необхідно здійснювати відповідний контроль стану пацієнта.; знадобиться більше тривалий час(Від 10 до 15 днів, на відміну від 4-8 днів у хворих з нормальною функцією нирок). Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і залежить від віку. При терапії топіраматом дуже важливим є адекватне підвищення обсягу споживаної рідини, здатне знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, які можуть виникнути під впливом фізичних навантаженьабо підвищених температур.; Розлад настрою/депресія та суїцидальні спроби.; , ніж у групі плацебо, спостерігалися випадки, пов'язані з підвищенням суїцидальної активності (суїцидальні думки, суїцидальні спроби та завершений суїцид): частота склала 0.5% у пацієнтів, які отримували топірамат (46 з 8652 пацієнтів) і 0.2% у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм виникнення цього ризику невідомий. При застосуванні топірамату слід проводити обстеження пацієнтів на наявність суїцидальних думок та суїцидальної поведінки. У разі виявлення суїцидальної активності у пацієнтів необхідно розглянути можливість проведення відповідного лікування. Пацієнтів, їхніх родичів, персонал з догляду за пацієнтом слід поінформувати про необхідність звернутися до лікаря при виявленні ознак суїцидальної спрямованості та суїцидальної поведінки.; Пацієнти з будь-якими особистісними розладамипотребують особливому контролі, особливо на початку лікування топіраматом.; Нефролітіаз; Факторами ризику розвитку нефролітіазу є нефролітіаз в анамнезі (в т.ч. у сімейному), гіперкальціурія, супутня терапія препаратами, які сприяють розвитку нефролітіазу.; Порушення функції нирок; нирковою недостатністю(кліренс креатиніну

Catad_pgroup Протиепілептичні

Топірамат - офіційна інструкціяіз застосування

Реєстраційний номер

ЛП-000059

Діюча речовина

Топірамат

Лікарська форма

таблетки, покриті плівковою оболонкою

склад

Дозування 25 мг

Активна речовина: топірамат 25 мг;

Допоміжні речовини: кальцію гідрофосфату дигідрат 65 мг, крохмаль прежелатинізований 70,5 мг, магнію гідроксикарбонат (магнію карбонат важкий) 30 мг, магнію стеарат 1,5 мг, повідон 8 мг;

склад

плівкової оболонки- Селскоат AQ-02140 6 мг, в тому числі: [гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 3,3 мг, макрогол (поліетиленгліколь 400) 0,54 мг, макрогол (поліетиленгліколь 6000) 0,84 мг, титану діоксид 1,2 жовтий 0.042 мг]. Дозування 100 мг

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить: Активна речовина:топірамат 100 мг;

Допоміжні речовини:кальцію гідрофосфату дигідрат 120 мг, крохмаль прежелатинізований 111 мг, магнію гідроксикарбонат (магнію карбонат важкий) 50 мг, магнію стеарат 3 мг, повідон 16 мг;

склад

плівкової оболонки- Селскоат AQ-02140 12 мг, в том числе: [гипромсллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 6,6 мг, макрогол (полиэтилспгликоль 400) 1,080 мг, макрогол (полиэтилснгликоль 6000) 1,68 мг, титана диоксид 2,556 мг, краситель солнечный закат желтый 0,084 мг].

Опис

Пігулки, покриті плівковою оболонкою помаранчевого кольору, круглі, двоопуклі. На поперечному розрізі білого чи майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичний засіб.

АТХ:
N.03.A.X

Фармакодинаміка

Топірамат є протиепілептичним препаратом, що відноситься до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Точні механізми протисудомної та протимігренозної дії не відомі. Зменшує частоту виникнення повторних потенціалів дії, характерних для нейрона у стані стійкої деполяризації, блокуючи натрієві канали. Підвищує активність у-аміномасляної кислоти(ГАМК) щодо деяких підтипів ГЛМК-рецспторів (у тому числі ГАМК[А]-рецепторів), а також модулює активність самих рецепторів; перешкоджає активації каїнатом чутливості підтипу каїнат/АМПК (а-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота) - рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-О-аспартату (NMDA) щодо підтипу NMDA- рецепторів. Ці ефекти є дозозалежними при концентрації препарату в плазмі від 1 до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 до 10 мкмоль. Пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази, проте цей ефект не є основним у протиепілептичній активності топірамату. У дослідженнях на тваринах встановлено, що
топірамат має протисудомну активність у тестах з максимальним електрошоком на щурах і мишах. Ефективний па моделях епілепсії гризунів, що включають тонічні судоми, спонтанну епілепсію щурів, тоніко-клонічні судоми, обумовлені збудженням мигдалеподібного тіла або глобальною ішемією.

Фармакокінетика

Порівняно з іншими протисудомними засобамитопірамату притаманні довгий період напіввиведення, лінійна кінетика, переважний нирковий кліренс, низький зв'язок із білками плазми та відсутність клінічно значущих метаболітів.

Топірамату не властиво потужний індукувальний вплив на мікросомальні ферменти печінки.
Топірамат допускається приймати незалежно від їди. Моніторинг концентрації топірамату не потрібний. За результатами клінічних досліджень взаємозв'язок між плазмовою концентрацією топірамату та його ефективністю та небажаними реакціями не встановлений.

Всмоктування

Топірамат всмоктується швидко та ефективно. Після прийому внутрішньо 100 мг топірамату середня максимальна концентраціяу плазмі (Сmax) у здорових добровольців становить 1,5 мг/мл і досягається протягом 2-3 годин (tmax). Після прийому 100 мг 14 С-мечного топірамату 81% радіоактивності виявляється у сечі. Їда не надає клінічно значущого впливу на біодоступність топірамату.

Розподіл

З білками плазми зв'язується 13-17% топірамату. Місця зв'язування топірамату на еритроцитах насичуються при його концентрації у плазмі понад 4 мг/мл. Об'єм розподілу обернено пропорційний дозі. Обсяг розподілу (після одноразового перорального прийому 100-1200 мг) становить 0.55 - 0,8 л/кг, залежить від статі: у жінок він становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок; вказана обставина не має клінічного значення.

Метаболізм

Після вживання у здорових добровольців метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Однак у пацієнтів, які приймають супутню терапію протисудомними засобами – індукторами мікросомальних ферментів печінки, метаболізм топірамату збільшується до 50%. З плазми, сечі та фекалій людини було виділено та ідентифіковано шість метаболітів, що утворюються шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронування. Кількість кожного метаболіту не перевищує 3% загальної радіоактивності, що виявляється після введення 14 С-топірамату. Два метаболіти, що мають найбільшу структурну схожість з топіраматом, практично не мають протисудомної активності.

Виведення

Незмінений
топірамат та його метаболіти виводяться нирками (не менше 81% від прийнятої дози). Протягом 4 днів із сечею виводиться близько 66% незміненого 14 С-топірамату. Після прийому 50 та 100 мг топірамату двічі на добу середній нирковий кліренс становить 18 та 17 мл/хв відповідно.
Топірамат піддається канальцевій реабсорбції, що підтверджується результатами дослідження на щурах при одночасному введенні пробенециду: відзначалося значне збільшення ниркового кліренсутопірамату. Після прийому внутрішньо плазмовий кліренс топірамату становить приблизно 20-30 мл/хв.

Топірамат має низьку міжіндивідуальну варіацію плазмових концентрацій, тобто. має передбачувану фармакокінетику. При одноразовому прийомі здоровими добровольцями в дозах 100-400 мг фармакокінетика топірамату лінійна, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою "концентрація-час" (AUC) збільшується пропорційно дозі. Час досягнення рівноважної концентрації у пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 4-8 днів. Середня max після багаторазового прийому внутрішньо 100 мг у здорових добровольців становить 6,76 мкг/мл. Середній плазмовий період напіввиведення після багаторазового прийому 50 та 100 мг топірамату двічі на день становить 21 год.

При одночасному застосуванні топірамату в дозах 100-400 мг двічі на день з фенітоїном або карбамазепіном концентрація першого у плазмі збільшувалася пропорційно дозі.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня (кліренс креатинії (КК))<70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.
Топірамат добре виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу. Тривалий гемодіаліз може призвести до зниження концентрації топірамату в крові нижче, ніж необхідно для підтримки протисудомної активності. Щоб уникнути швидкого зниження концентрації топірамату в плазмі під час гемодіалізу, може знадобитися прийом додаткової дози препарату топірамату. При корекції дози слід брати до уваги:

1) тривалість гемодіалізу,

2) кліренс використовуваної системи гемодіалізу,

3) ефективний нирковий кліренс топірамату у пацієнта, який перебуває на діалізі.

У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня плазмовий кліренс топірамату знижується в середньому на 26%. Тому пацієнтам із печінковою недостатністю слід застосовувати
топірамат з обережністю.

У пацієнтів похилого віку без захворювань нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Фармакокінетика топірамату у дітей віком до 12 років.

Фармакокінетика топірамату у дітей, так само, як у дорослих, які приймають його у складі комбінованої терапії, лінійна, при цьому кліренс топірамату не залежить від дози, а рівноважні концентрації у плазмі зростають пропорційно до збільшення дози. Однак у дітей кліренс топірамату підвищений, а період напіввиведення коротший. У зв'язку з цим, при одній і тій же дозі, з розрахунку на 1 кг маси тіла, концентрації топірамату в плазмі у дітей можуть бути нижчими, ніж у дорослих. У дітей, як і у дорослих, протисудомні засоби, що індукують мікросомальні ферменти печінки, спричиняють зниження концентрацій топірамату в плазмі.

Показання до застосування

Епілепсія.

Як засіб монотерапії:

Топірамат застосовується у дорослих та дітей старше 3-х років з епілепсією (у тому числі у пацієнтів із вперше діагностованою епілепсією).

У складі комплексної терапії:

Тонірамат застосовується у дорослих та дітей старше 3-х років з парціальними або генералізованими тоніко-клонічними нападами, а також для лікування нападів на фоні синдрому Леннокса-Гасто.

Протипоказання

- гіперчутливість до компонентів препарату. - Дитячий вік до 3 років.

З обережністю

При нирковій та печінковій недостатності, нефроуролітіазі (в т.ч. в анамнезі та в сімейному анамнезі), гіперкальціурії.

Вагітність та лактація

Фертильність

Дослідження на тваринах не показали зниження фертильності після застосування топірамату.

Вплив на фертильність людини встановлено.

Вагітність

У мишей, щурів та кроликів
топірамат є тератогеном. Проникає крізь плацентарний бар'єр щурів.

Згідно з даними реєстру вагітностей Великобританії та реєстру вагітності "Протиепілептичні препарати Північної Америки" у немовлят, які зазнали внутрішньоутробного впливу монотерапії в I триместрі, підвищений ризик розвитку вроджених вад розвитку (наприклад, дефекти лицьового черепа, такі як ущелина верхньої губи або неба, гіпос різних систем організму). Відповідно до того ж реєстру, при застосуванні під час вагітності топірамату як монотерапія частота важких вроджених вад розвитку була втричі вищою, ніж у однолітків, чиї матері не приймали протисудомних засобів. Крім того, у групі лікування топіраматом у порівнянні з контрольною групою підвищується ймовірність народження дітей із низькою масою тіла (<2500 г).

Крім того, дані обліку вагітностей та результати інших досліджень свідчить про те. що ризик розвитку тератогенних ефектів при комбінованому лікуванні протисудомними засобами вищий, ніж при монотерапії.

Період грудного вигодовування

Гопірамат проникає у грудне молоко тварин. Здатність приникати у грудне молоко людини не вивчалася. За результатами обмежених спостережень встановлено високий вміст топірамату у грудному молоці. Зважаючи на те, що багато лікарських засобів проникають у грудне молоко, необхідно або припинити приймати
топірамат, або припинити грудне вигодовування, слід брати до уваги важливість препарату для матері.

Спосіб застосування та дози

Всередину, не розжовуючи, повністю, незалежно від їди. Для оптимального контролю епілептичних нападів рекомендується розпочинати лікування з низьких доз із подальшим збільшенням до ефективної дози. При доборі дози та темпах її збільшення слід керуватись клінічною реакцією пацієнта. Моніторинг концентрації топірамату для оптимізації терапії лікарськими препаратами не потребує. У поодиноких випадках може знадобитися корекція доз фенітоїну або карбамазепіну при одночасному застосуванні з топіраматом. Щоб уникнути розвитку синдрому "скасування" або збільшення кількості судом у пацієнтів, незалежно від наявності в анамнезі судом або епілепсії, протисудомну терапію, включаючи
топірамат, слід скасовувати поступово. У клінічних дослідженнях дорослим пацієнтам з епілепсією дозу знижували на 50-100 мг на тиждень; пацієнтам, які приймали
топірамат у дозі до 100 мг на добу для профілактики мігрені, дозу знижували на 25-50 мг на тиждень. У клінічних дослідженнях у дітей скасування топірамату

здійснювали протягом 2-8 тижнів.

Монотерапія

При застосуванні як монотерапія необхідно враховувати можливий вплив скасування супутньої протисудомної терапії на частоту нападів. У тих випадках, коли немає необхідності різко скасовувати супутню терапію з міркувань безпеки, рекомендується знижувати дозу супутнього лікарського препарату на одну третину кожні 2 тижні. При відміні лікарських препаратів, які є індукторами "печінкових" ферментів, концентрації топірамату в крові зростатимуть. У таких ситуаціях за наявності клінічних показань дозу топірамату можна зменшити. Дорослі пацієнти на початку проведення монотсрапії приймають по 25 мг топірамату 1 раз на добу перед сном протягом 1 тижня. Потім дозу підвищують з інтервалом в 1-2 тижні на 25 або 50 мг (добову дозу ділять на два прийоми). При непереносимості пацієнтом такого режиму підвищення дози можна збільшити інтервали між підвищеннями дози або підвищувати дозу плавніше. При доборі дози необхідно керуватися клінічним ефектом.

Рекомендована доза монотерапії топіраматом у дорослих становить від 100 мг на добу до 200 мг на добу, розділених на 2 прийоми, а максимальна добова доза - 500 мг. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії переносять монотерапію топіраматом у дозах до 1 г на добу. Дітям старше 3-х років при монотерапії в перший тиждень лікування – 0,5-1 мг/кг маси тіла на добу, перед сном. Потім дозу збільшують з інтервалом в 1-2 тижні на 0,5-1 мг/кг на добу (добову дозу ділять на два прийоми). Якщо дитина не переносить такий режим підвищення дози, можна підвищувати дозу більш плавно або збільшувати інтервали між підвищеннями дози. При доборі дози та швидкості її підвищення необхідно керуватися клінічною ефективністю.

Рекомендований діапазон доз при монотерапії топіраматої у дітей віком від 3 років становить 100 мг/добу залежно від клінічної ефективності (у дітей 6-16 років вона становить близько 2 мг/кг/добу). Максимальна добова доза для дітей із нещодавно діагностованими парціальними нападами не перевищує 500 мг на добу.

Застосування у комбінації з іншими протисудомними препаратами

У дорослих початкова доза – 25-50 мг 1 раз на добу на ніч протягом 1 тижня. Надалі дозу можна збільшувати на 25-50 мг на 1-2 тижні до досягнення ефективної дози. Мінімально ефективна доза становить 200 мг на добу. Зазвичай середня добова доза становить від 200 до 400 мг і приймається в два прийоми. Деяким хворим може знадобитися збільшення добової дози до максимальної – 1600 мг. У деяких великих ефектів може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Комбінована протисудомна терапія у дітей старті 3-х років.Рекомендована сумарна денна доза топірамату як засіб додаткової терапії становить від 5 до 9 мг/кг і приймається у два прийоми. Підбір дози необхідно розпочати з 25 мг (або менше, ґрунтуючись на початковій дозі від 1 до 3 мг/кг на день), на ніч протягом 1 тижня. Надалі дозу можна збільшувати на 1 - 3 мг/кг на 1-2 тижні і приймати сс на два прийоми. Денна доза до 30 мг/кг зазвичай добре переноситься. У дні проведення гемодіалізу
топірамат слід застосовувати додатково у дозі, що дорівнює Viдобової дози, 2 прийоми (до і після процедури). Відміняти препарат слід поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів (на 100 мг/тиж).

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність: Пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю рекомендується застосування половини, рекомендованої початкової або підтримуючої дози.

Гемодіаліз: У дні проведення гемодіалізу
топірамат слід призначати додатково у дозі, що дорівнює половині добової дози, у 2 прийоми (до і після процедури гемодіалізу).

Печінкова недостатність: Пацієнтам із печінковою недостатністю
топірамат слід застосовувати з обережністю.

Літні: У пацієнтів похилого віку з нормальної функції нирок корекції дози не потрібно.

Побічна дія

Найбільш поширені небажані реакції (з частотою >5% порівняно з групою плацебо, що відзначалися принаймні в 1 подвійному сліпому контрольованому дослідженні):анорексія, зниження апетиту, уповільнення розумової діяльності, депресія, невиразна мова, безсоння, порушення координації рухів, порушення уваги, запаморочення, дизартрія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, млявість, зниження пам'яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор , діарея, нудота, підвищена стомлюваність, дратівливість, знижені маси тіла

Діти

Небажані реакції, які за результатами подвійних сліпих клінічних досліджень у 2 рази частіше зустрічалися у дітей, ніж у дорослих: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, порушення поведінки, агресія, апатія, порушення засипання, суїцидальні думки, порушення уваги, сонливість, порушення добового ритму сну, низька якість сну, підвищена сльозотеча, синусова брадикардія, загальний незадовільний стан, порушення ходи.

Небажані реакції, що виникли у клінічних дослідженнях виключно у дітей: еозинофілія, психомоторне збудження, вертиго, блювання, гіпертермія, пропасниця, порушення навчання.

Небажані реакції наведені з розподілом по частотам і системам органів. Частоту небажані реакції класифікували наступним чином: дуже часті (>1/10), часті (>1/100).<1/10), нечастые (>1/1000 та<1/100), редкие (>1/10000 та<1/1000) и очень редкие (<1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным частоту оценить невозможно.

Інфекції:дуже часто – назофарингіт*.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто – анемія;

нечасто – лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатії, еозинофілія; рідко – нейтропенія *.

З боку імунної системи:

часто – гіперчутливість;

частота невідома - ангіоневротичний набряк, набряк кон'юнктиви.

З боку нервової системи:

дуже часто – сонливість, запаморочення, парестезії;

часто - порушення координації, ністагм, млявість, порушення пам'яті, порушення концентрації уваги, тремор, амнезія, гіпсстезія, збочення смакових відчуттів, втрата смакової чутливості, порушення мислення, порушення мови, когнітивні розлади, психічні порушення, психомоторні порушення, судоми, нн седативну дію;

нечасто - афазія, тоніко-клонічні напади на кшталт "grand mal", складні парціальні напади, відчуття печіння (переважно на обличчі та в кінцівках), мозочковий синдром, незграбність, постуральне запаморочення, посилене слиновиділення, дизестезія, дисграфія, дискі мурашки" по тілу, гіпогевзія, гіпокінезія, периферична нейропатія, паросмія, переднепритомний стан, повторювана мова, втрата чутливості, аура, дистонія, ступор, непритомність, у дітей - психомоторна гіперактивність;

рідко – апраксія, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність реакції на подразники, у дітей – порушення циркадного ритму сну.

Психічні порушення:

дуже часто – депресія;

часто - уповільнене мислення, сплутаність свідомості, безсоння, ажитація, занепокоєння, дратівливість, дезорієнтація, порушення настрою, емоційна лабільність, гнівливість;

нечасто - апатія, еректильна дисфункція, сексуальна дисфункція, порушення статевого збудження, дисфемія, ранні пробудження вранці, ейфорія, слухові та зорові галюцинації, гіпоманіакальні стани, зниження лібідо, панічні атаки, параноя, персеверація мислення, порушення на думки, суїцидальні спроби, плаксивість;

рідко – манії, аноргазмія, відчуття відчаю*, зниження відчуттів при оргазмі, у дітей – апатія, плач.

З боку органу зору:

часто – нечіткість зору, диплопія, порушення зору; нечасто – блефароспазм, міопія*, фотопсія, пресбіопія, худоба, зменшення гостроти зору, підвищена сльозотеча, мідріаз, світлобоязнь, відчуття стороннього тіла в оці*, сухість очей*; рідко - порушення акомодації, глаукома, амбліопія, набряк повік, миготлива худоба, зорові агнозії, одностороння сліпота, минуща сліпота, нічна сліпота;

частота невідома - закритокутова глаукома *, порушення рухливості очей *, макулопатія;

Cпро сторони органу слуху та рівноваги:часто - вертиго, біль у вухах, дзвін у вухах;

нечасто – глухота, в т.ч. нейросенсорна та одностороння, дискомфорт у вухах, порушення слуху.

Cпро сторони серцево-судинної системи:

нечасто – брадикардія, в т.ч. синусна, відчуття серцебиття, "припливи" крові, гіпотонія, в т.ч. ортостатична; рідко – феномен Рейно.

Cпро сторони дихальної системи:

часто - задишка, закладеність носа, носова кровотеча, кашель, у дітей -

нечасто – дисфонія. задишка при фізичному навантаженні, гіперсекреція в приносових пазухах.

Cпро сторони шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи:

дуже часто – нудота, діарея;

часто – зниження апетиту, анорексія, запор, біль у епігастральній ділянці, сухість слизової оболонки порожнини рота, диспепсія, дискомфорт у шлунку, парестезії у ротовій порожнині, гастрит, блювання, біль у животі;

нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у нижній частині живота, гіпестезії в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, неприємний запах з рота, глоссодинія, біль у ротовій порожнині, полідипсія, підвищення апетиту, гіперсекреція слинних в ділянці живота, спрага, підвищення активності печінкових ферментів;

рідко – гепатит, печінкова недостатність.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини:

часто-міалгія, м'язові спазми, м'язові судоми, м'язова слабкість,

артралгія, кістково-м'язовий біль у ділянці грудної клітки;

нечасто - скутість м'язів, набряк суглобів, біль у боці, м'язовий.

втома;

рідко – дискомфорт у кінцівках*.

З боку нічок та сечі видільної системи:

часто - нефролітіаз, дизурія, півлакіурія:

нечасто - конкременти в сечі, гематурія, нетримання сечі, часті позиви до

сечовипускання, ниркова колька, біль у ділянці нирок;

рідко – конкременти сечоводів, нирково-канальцевий ацидоз;

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто - висипання на шкірі, алопеція, свербіж шкіри;

нечасто - ангідроз, гіпестезія шкіри обличчя, локалізована кропив'янка, еритема, генералізована свербіж, макулярна висипка, порушення пігментації шкіри, висипання, набряк обличчя;

нечасто - багатоморфна еритема, періорбітальний набряк, неприємний запах шкіри, синдром Стівена-Джонсона;

дуже рідко – генералізований набряк; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз*.

Лабораторні показники:

нечасто - кристалурія, гіпокаліємія,

рідко – зменшення вмісту гідрокарбонатів у крові,

гіперхлоремічний ацидоз.

Інші:

дуже часто – втома, зниження маси тіла;

часто – астенія, збільшення маси тіла*, підвищена температура тіла;

нечасто – метаболічний ацидоз, похолодання кінцівок, грипоподібні захворювання;

рідко – набряк обличчя, кальциноз.

Виявлено за результатами спонтанних повідомлень у постреєстраційному періоді.

Частота розрахована за даними клінічних досліджень.

Передозування

Симптоми:судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, зниження артеріального тиску, біль у животі, запаморочення, ажитація та депресія. У більшості випадків клінічні наслідки не були тяжкими, але відмічені летальні наслідки після передозування комбінацією лікарських препаратів, що включала
топірамат. Передозування топірамату може спричинити тяжкий метаболічний ацидоз.

Лікування:специфічного антидоту немає, за потреби проводиться симптоматична терапія. Необхідно відразу викликати блювоту і промити шлунок, збільшити споживання води. У дослідження in vitro було показано, що
активоване вугілля адсорбує тонірамат. Гемодіаліз – найбільш афективний спосіб видалення топірамату з організму. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення обсягу рідини, що споживається.

Взаємодія

Вплив топірамату на концентрацію інших протиепілептичних препаратів (ПЕП)

Одночасний прийом топірамату з іншими ПЕП (
фенітоїн,
карбамазепін.
вальпроєва кислота,
фенобарбітал,
примідон) не впливає на значення їх рівноважних концентрацій у плазмі, за винятком окремих сольних, у яких додавання топірамату до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі. Це може бути пов'язано з пригніченням певної ізоформи поліморфного ізоферменту системи CYP2C19 цитохрому Р450. Тому кожного хворого, який приймає
фенітоїн і у якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми токсичності, слід стежити за концентрацією фенітоїну в плазмі.

У дослідженні фармакокінетики у хворих на епілепсію додавання тепірамату до ламотриджину не впливало на рівноважну концентрацію останнього при дозах топірамату 100 - 400 мг на добу. У процесі терапії та після відміни ламотриджипу (середня доза 327 мг на добу) рівноважна концентрація топірамату не змінювалася.

Топірамат пригнічує ізофермент CYP2C19, у зв'язку з чим може взаємодіяти з його субстратами (наприклад, діазепамом, іміпраміном,

оклобемідом, прогуанілом, омспразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на концентрацію топірамату

Фенітоії та
карбамазепін знижують концентрації топірамату у плазмі. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепії на тлі лікування топіраматом може вимагати зміни дози останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного клінічного ефекту. Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не викликає клінічно значущих змін концентрації топірамату в плазмі і, отже, не потребує зміни дози топірамату. Результати писаних взаємодій представлені нижче:

Інші лікарські взаємодії

Дигоксин: у дослідженні при одночасному прийомі топірамату з використанням одноразової дози дигоксну AUС дигоксину в плазмі зменшувалася на 12%. При застосуванні або відміні топірамату хворим, які приймають
дигоксин, особливу увагу необхідно приділити рутинному моніторування концентрації дигоксну в сироватці. Не рекомендується приймати
Топірамат разом з алкоголем або іншими препаратами, що спричиняють пригнічення функції центральної нервової системи.

Звіробій продірявлений:При сумісному прийомі топірамату і препаратів звіробою продірявленого концентрація топірамату в плазмі крові може знижуватися, і, як наслідок, ефективність препарату також може зменшуватися. Клінічні дослідження взаємодії тоіїрамату та препаратів на основі звіробою продірявленого не наводилися.

Пероральні контрацептиви: У дослідженні фармакокінетичної лікарської взаємодії у здорових добровольців з пероральними контрацептивами, у якому застосовувався комбінований препарат, що містить
норетистерон (1 мг) та
етинілестрадіол (35 мкг),
топірамат у дозах 50-200 мг/добу (без інших лікарських засобів) не надавав статистично значущого впливу на середню AUC окремих компонентів пероральних котрацептивів. В іншому дослідженні при прийомі топірамату в дозах 200, 400 та 800 мг/добу на додаток до вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією відзначалося статистично значуще зниження вмісту етинілестрадіолу (на 18, 21 та 30% відповідно). В обох дослідженнях
топірамат (у дозі 50-200 мг на добу у здорових добровольців та 200-800 мг на добу у пацієнтів з епілепсією) не впливав на експозицію норетистерону. Незважаючи на дозозалежне зниження експозиції етинілестрадіолу в дозах 200-800 мг на добу (у пацієнтів з епілепсією),
топірамат у дозах 50-200 мг на добу (у здорових пацієнтів) не надавав клінічно значущого впливу на його експозицію. Клінічна значимість описаних змін невідома. У пацієнтів, які приймають пероральні контрацептиви у поєднанні з топіраматом, слід брати до уваги ризик зниження контрацептивного захисту та посилення "проривних" кровотеч. Пацієнтам, які приймають естрогеновмісні контрацептиви. необхідно повідомляти про будь-які зміни у термінах та характері менструації. Ефективність контрацептивів може бути знижена навіть за відсутності "проривних" кровотеч.

Препарати літію: При одночасному застосуванні топірамату у дозі 200 мг/добу та літію у здорових добровольців спостерігалося зниження AUC останнього 18%. У пацієнтів з біполярним розладом застосування топірамату в дозах до 200 мг на добу не впливало на фармакокінетику літію, однак при більш високих дозах (до 600 мг на добу) AUC літію підвищувалася на 26%. При одночасному застосуванні топірамату та препаратів літію слід контролювати концентрацію літію у плазмі крові.

Рисперидон:Дослідження лікарської взаємодії, проведені з одноразовим та багаторазовим прийомом топірамату здоровими добровольцями та пацієнтами з біполярним розладом, дали однакові результати. При одночасному застосуванні топірамату в дозах: 100, 250 та 00 мг/добу AUC рисперидону, який приймається в дозах 1 -6 мг на добу, знижується відповідно на 16% та 33%. Тим не менш, відмінності в загальному AUC між лікуванням одним рисперидоном та рисперидоном у поєднанні з топіраматом або статистично незначні. Фармакокінетика загальної антипсихотичної)акції (рисперидону та 9-гндроксирисперидопу) змінювалася незначно, фармакокінетика 9-гідроксирисперидону не змінювалася. Істотних змін системного впливу рисперидону/9-гідроксириспсридону та топірамату не відбувалося. При додаванні топірамату до терапії рисперидопом (1-6 мг на добу) небажані реакції реєструвалися частіше, ніж при лікуванні топіраматом (250-400 мг на добу): 90% та 54% відповідно. Найбільш частими небажаними реакціями при додаванні топірамату до рисперидону були: сонливість (27% та 12%), парестезії (22% та 0%) та нудота (18% та 9%).

Гідрохлортіазид:Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному та одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг кожні 24 год) та топірамату (96 мг кожні 12 год). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення максимальної концентрації топірамату на 27% та AUC топірамату на 29%. Клінічна значимість результатів цих досліджень не встановлено. Застосування гідрохлортіазиду у пацієнтів, які приймають
топірамат може вимагати корекції дози топірамату. За результатами лабораторних досліджень встановлено, що зниження плазмового вмісту калію при одночасному застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду є вищим, ніж при монотерапії останнім.

Метформін:При одночасному прийомі топірамату та метформіну відбувається збільшення максимальної концентрації та AUC метформіну на 18% і на 25% відповідно, тоді як кліренс метформіну при одночасному застосуванні з топіраматом знижувався на 20%.
Топірамат ніяк не впливав на час досягнення максимальної концентрації метформіну в плазмі. Кліренс топірамату при сумісному застосуванні з метформіном знижується. Ступінь виявлених змін кліренсу не вивчено. Клінічна значимість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату не ясна. У разі додавання або відміни топірамату у пацієнтів, які отримують
метформін, слід приділити особливу увагу ретельному дослідженню стану пацієнтів, хворих на цукровий діабет.

Піоглітазон:Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при окремому одночасному застосуванні піоглітазону і топірамату. Було виявлено зменшення рівноважної AUC t піоглітазону па 15%, без зміни рівноважної Сmax. Ці зміни були статистично значущими. Також для активного гідроксиметаболіту піоглітазону було виявлено зменшення Сmax і AUC на 13% і 16% відповідно, а для пивного кетометаболіту було виявлено зниження Сmax і AUC па 60%. Клінічна значимість результатів цих досліджень не встановлено. При сумісному застосуванні пацієнтами топірамату та піоглітазону, слід у цілити особливу увагу ретельному дослідженню стану пацієнтів, хворих на цукровий діабет.

Глібенкламід:було проведено дослідження лікарської взаємодії для вивчення фармакокінетики глібенкламіду (5 мг на добу) у рівноважному стані, що застосовується ізольовано або одночасно з топіраматом (150 мг на добу) у хворих на цукровий діабет 2 типу. При застосуванні топірамату AUC глібенкламіду знижувалася на 25%. Також було знижено рівень системного впливу активних метаболітів.
Глібенкламід не еліяв на фармакокінетику топірамату в рівноважному стані. При застосуванні топірамату у хворих, які отримують
глібенкламід (або застосування глібенкламіду у хворих, які отримують
топірамат), слід ретельно контролювати стан хворого з метою оцінки перебігу цукрового діабету.

Вальпроєва кислота:Комбіноване застосування топірамату та вальпроєвої кислоти у хворих, які добре переносять кожен препарат окремо, супроводжується гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї. У більшості випадків симптоми та ознаки зникають після відміни одного з препаратів. Це несприятливе явище не спричинене фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок між гіперамоніємією та застосуванням топірамату ізольовано або в комбінації з іншими препаратами не встановлений.

При одночасному прийомі топірамату і вальпроєвої кислоти може виникати гіпотермія (ненавмисне зниження температури тіла нижче 35°С) у поєднанні з гіперамоніємією або незалежно. Дане явище може виникати як після початку одночасного прийому вальпроєвої кислоти та тоіїрамату, так і при збільшенні добової дози останнього.

Інші препарати:слід уникати застосування лікарських препаратів, що схильні до розвитку нефролітіазу, оскільки вони можуть викликати фізіологічні зміни, що сприяють утворенню каменів у нирках.

Д додаткові дослідження лікарської взаємодіїпредставлені у таблиці:

	Концентрація ЛП*	Концентрація тоіїрамату *
Амітріптілін	Збільшення З max та AUC метаболіту нортриптиліну на 20%	Чи не досліджувалося
Цигідроерготамін (всередину та п/к)
Галоперидол	Збільшення AUC метаболіту на 31%	Чи не досліджувалося
Пропранолол	Збільшення З max 4-0Н пропранололу на 17% (топірамату 50 мг)	Збільшення З max на 9% та 16%, збільшення AUC на 9% та 17% ( пропранолол 40 мг і 80 мг кожні 12 год відповідно)
Суматриптан (всередину та п/к)		Чи не досліджувалося
Пізотифен
Ділтіазем	Зменшення AUC дилтіазему на 25% і дезацетилдилтіазему на 18% і для N-диметилдилтіазему	Збільшення AUC на 20%
Венлафаксін
Флунарізін	Збільшення AUC на 16% (50 мг кожні 12 год)**

* Виражена на % від значень С шах і AUC при монотерапії;

** при багаторазовому прийомі флунаризину (монотерапія) спостерігалося збільшення AUC на 14%, що може бути пов'язане із накопиченням препарату у процесі досягнення рівноважного стану.

Відсутність змін З тах та AUC (< 15% от исходных данных).

особливі вказівки

Топірамат слід скасовувати поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів і, якщо за медичними показаннями необхідне швидке скасування топірамату, потрібно встановити спостереження над пацієнтами. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 50-100 мг із тижневими інтервалами для дорослих при терапії епілепсії. У дітей у клінічних дослідженнях
топірамат поступово скасовували протягом 2-8 тижнів. Як і при терапії іншими протисудомними засобами, на початку застосування топірамату може збільшитися частота судом або можуть виникнути судоми нового виду. Ці явища можуть бути обумовлені передозуванням, зниженням концентрації лікарських препаратів, що одночасно застосовуються, прогресуванням захворювання або парадоксальною реакцією. При терапії топіраматом необхідно забезпечити достатню гідратацію, яка може знизити ризик розвитку нефролітіазу (див. нижче). Достатня гідратація до та під час фізичних навантажень чи впливу високих температур дозволяє знизити ризик розвитку небажаних реакцій, зумовлених термічним впливом (див. розділ "

Побічна дія

"). Як і при будь-якому захворюванні, схема підбору дози повинна орієнтуватися на клінічний ефект (тобто, ступінь контролю припадків, відсутність небажаних реакцій) і враховувати те, що у хворих з порушенням функції нирок для встановлення стабільної концентрації в плазмі для кожної дози може знадобитися триваліший час.

Олігогідроз

Олігогідроз (зниження потовиділення), що виникає при застосуванні топірамату, може призвести до госпіталізації. Для ситуації характерним є зниження потовиділення та підвищення температури тіла, в окремих випадках це спостерігається при підвищенні температури навколишнього середовища. Більшість таких випадків стосується застосування препарату у дітей, необхідний моніторинг у дітей, які отримують лікування препаратом, особливо спекотну погоду.

Також потрібна обережність при призначенні топірамату спільно з іншими препаратами, що привертають до підвищення температури тіла: інші інгібітори карбоангідрази, препарати з антихолінергічною активністю.

Розлад настрою/депресія та суїцидальні спроби

При застосуванні топірамату спостерігається підвищення частоти виникнення розладів настрою (у тому числі підвищення агресивності), психотичних реакцій та депресії.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з епілепсією при застосуванні топірамату частіше, ніж у групі плацебо, спостерігалися випадки, пов'язані з підвищенням суїцидальної активності (суїцидальні думки, суїцидальні спроби та завершений суїцид): частота склала 0,5% у пацієнтів, які отримували
топірамат (46 з 8652 пацієнтів) та 0.2% у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм виникнення цього ризику невідомий. При застосуванні топірамату слід проводити обстеження пацієнтів на наявність суїцидальних думок та суїцидальної поведінки. У разі виявлення суїцидальної активності у пацієнтів необхідно розглянути можливість проведення відповідного лікування. Пацієнтів, їх родичів, персонал з догляду за пацієнтом слід поінформувати про необхідність звернутися до лікаря при виявленні ознак суїцидальної спрямованості та суїцидальної поведінки, пацієнти з будь-якими особистісними розладами потребують особливого контролю, особливо на початку лікування топіраматом.

Нефролітіаз.

У деяких хворих, особливо зі схильністю до нефролітіазу, може підвищитися ризик утворення каменів у нирках та появи пов'язаних з ним симптомів, таких як ниркова колька. Щоб зменшити цей ризик, необхідно адекватне підвищення обсягу рідини, що споживається.

Факторами ризику розвитку нефролітіазу є нефролітіаз в анамнезі (в т.ч. у сімейному), гіперкальціурія, супутня терапія препаратами, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функції нирок.

Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і залежить від віку. У хворих з помірним або вираженим порушенням функції нирок для досягнення стійких концентрацій у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів, на відміну від 4-8 днів у хворих із нормальною функцією нирок.

У пацієнтів із нирковою недостатністю (КК<70 мл/мин)
топірамат слід призначати з обережністю, оскільки його плазмовий та нирковий кліренси знижуються.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки
топірамат слід застосовувати з обережністю через можливе зниження кліренсу цього препарату.

Міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні топірамату описаний синдром, що включає гостру міопію з супутньою вторинною глаукомою. Симптоми включають

гостре зниження гостроти зору та/або біль у оці. При офтальмологічному обстеженні може виявлятись міопія, сплощення передньої камери ока, гіперемія (почервоніння) очного яблука, підвищення внутрішньоочного тиску. Може спостерігатися мідріаз, цей синдром може супроводжуватися секрецією рідини, що призводить до зміщення кришталика та райдужної оболонки вперед з розвитком вторинної глаукоми. Симптоми зазвичай з'являються через 1 місяць після початку застосування топірамату. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, яка рідко спостерігається у хворих до 40 років, вторинна закритокутова глаукома спостерігається при застосуванні топірамату як у дорослих, так і у дітей. Лікування включає припинення прийому топірамату та відповідні заходи, спрямовані на зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.

При призначенні топірамату пацієнтам із захворюваннями очей в анамнезі необхідно оцінити ставлення очікуваної користі до можливого ризику застосування.

Дефекти поля зору спостерігалися у пацієнтів, які приймають
топірамат, незалежно від наявності у них підвищеного внутрішньоочного тиску. У ході клінічних досліджень більшість таких випадків мали оборотний характер та дефекти поля зору зникали після відміни терапії топіраматом. У разі виникнення проблем із зором під час прийому топірамату слід розглянути можливість припинення терапії.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Подібне зниження концентрації гідрокарбонатів сироватки крові є наслідком інгібуючого ефекту топірамату на ниркову карбоангідразу. Зниження концентрації зазвичай слабке або помірне (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні у дорослих пацієнтів у дозі вище 100 мг на день та близько 6 мг на день на кг маси тіла при використанні у педіатричній практиці). У поодиноких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації гідрокарбонатів нижче рівня 10 ммоль/л. У поодиноких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації гідрокарбонатів нижче 10 ммоль/л. Деякі захворювання або способи лікування, що привертають до розвитку апідозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, багата жирами їжа, деякі лікарські препарати), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють гідрокарбонат знижувальний ефект топірамату.

Хронічний метаболічний ацидоз збільшує ризик утворення сечових конкрементів і може призвести до остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може спричинити уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов'язані з кістковою системою, у дітей та у дорослих систематично не вивчалися.

У зв'язку з вищевикладеним при лікуванні топіраматом рекомендується проводити необхідні дослідження, включаючи визначення концентрації гідрокарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або поступово припинити прийом топірамату.

Топірамат слід обережно застосовувати у пацієнтів з метаболічним ацидозом або факторами ризику його розвитку.

Порушення когнітивних функцій

Порушення когнітивних функцій при епілепсії має багатофакторну природу і може бути викликано першопричиною захворювання, безпосередньо епілепсією або протиепілептичною терапією. У дорослих пацієнтів, які приймають
топірамат, спостерігалися випадки порушення когнітивних функцій, що вимагали зниження дози або припинення терапії. Дані щодо впливу топірамату на когнітивні функції в дітей віком недостатні і його ефекти вимагають подальшого вивчення.

Посилене харчування.

При лікуванні топіраматом у деяких пацієнтів може знижуватись маса тіла. У пацієнтів, які приймають
топірамат рекомендується контролювати масу тіла.

Якщо у пацієнта під час лікування топіраматом знижується маса тіла, необхідно розглянути питання доцільності посиленого харчування.

Топіраматдіє на центральну нервову систему і може викликати

сонливість, запаморочення, порушення зору та інші симптоми. Тому в період лікування необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Лікарська несумісність: приклади невідомі.

Вплив на здатність керувати транспортним засобом

Таблетки, покриті плівковою оболонкою 25 мг та 100 мг.

Упаковка
По 7, 10, 15 або 30 таблеток у контурне коміркове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 1, 2, 4, 8 контурних коміркових упаковок по 7 таблеток або по 1, 3, 6 контурних коміркових упаковок по 10 таблеток або по 2, 4 контурних коміркових упаковки по 15 таблеток, або по 1, 2 контурних коміркових упаковок по 3 разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.

Умови зберігання

У сухому місці, захищеному від світла, при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

Умови відпустки з аптек

За рецептом

Власник реєстраційного посвідчення

Власник Реєстраційного посвідчення: КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, ЗАТ

Виробник

КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, ЗАТ Росія

КНФ (ЛЗ включено до Казахстанського національного формуляру лікарських засобів)

АЛО (Включено до списку безкоштовного амбулаторного лікарського забезпечення)

Виробник:Янссен-Орто ЛЛС

Анатомо-терапевтично-хімічна класифікація: Topiramate

Номер регістрації:№ РК-ЛС-5№003911

Дата реєстрації: 05.07.2016 - 05.07.2021

Гранична ціна: 279.97 KZT

Інструкція

• російська

Торгова назва

Топамакс®

Міжнародна непатентована назва

Топірамат

Лікарська форма

Капсули 25 мг та 50 мг

склад

Одна капсула містить

активна речовина -топірамат 25 мг або 50 мг,

допоміжні речовини:гранули цукрові, повідон, целюлози ацетат,

склад капсулиКабіна: желатин, вода очищена, сорбітан монолауреат, натрію лаурилсульфат, титану діоксид (Е 171), чорнило Opacode Black S-1-17822/23.

Опис

Тверді желатинові капсули розміром 1 складаються з корпусу білого кольору з написом «25 мг» і прозорої безбарвної кришечки з написом «TOP» (для дозування 25 мг).

Тверді желатинові капсули розміром 0, що складаються з корпусу білого кольору з написом чорним чорнилом «50 mg» та прозорою безбарвною кришечкою з написом «TOP» (для дозування 50 мг).

Вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні препарати. Протиепілептичні препарати інші. Топірамат.

Код АТХN03AX11

Фармакологічні властивості

Фармакокінетика

Топірамат всмоктується швидко та ефективно. Біодоступність – 81%. Прийом їжі не надає клінічно значущої дії на біодоступність топірамату. З білками плазми зв'язується 13-17% топірамату. Після одноразового прийому дози до 1200 мг середній обсяг розподілу становить 0.55-0.8 л/кг. Обсяг розподілу залежить від статі: у жінок він становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок.

Після внутрішнього прийому метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Однак у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. З плазми крові, сечі та фекалій людини було виділено та ідентифіковано шість практично неактивних метаболітів. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (81%) та його метаболітів є нирки. Після перорального введення плазмовий кліренс становить 20-30 мл/хв. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою концентрація/час (AUC) у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих із нормальною функцією нирок для досягнення стійкої концентрації у плазмі може знадобитися від 4 до 8 днів. Величина максимальної концентрації (Cmax) після багаторазового перорального прийому 100 мг препарату двічі на день у середньому становила 6.76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 та 100 мг двічі на день період напіввиведення топірамату з плазми в середньому становив 21 год.

У хворих з порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (кліренс креатиніну (КК ≤ 70 мл/хв). Як наслідок можливе підвищення рівноважної концентрації топірамату у плазмі крові порівняно з пацієнтами, які мають нормальну функцію нирок. пацієнтам з порушеннями функції нирок потрібно більше часу для досягнення рівноважної концентрації топірамату в крові.

Пацієнтам із середньою або тяжкою нирковою недостатністю рекомендується застосування половини рекомендованої початкової та підтримуючої дози.

Топірамат ефективно виводиться із плазми шляхом гемодіалізу.

Тривалий гемодіаліз може призвести до зниження концентрації топірамату в крові нижче рівня, який потрібний для підтримки протисудомної активності. Щоб уникнути швидкого падіння концентрації топірамату в плазмі під час гемодіалізу, може знадобитися призначення додаткової дози препарату Топамакс®. При коригуванні дози слід брати до уваги:

1) тривалість гемодіалізу

2) рівень кліренсу використовуваної системи гемодіалізу

3) ефективний нирковий кліренс топірамату у пацієнта, який перебуває на діалізі.

Плазмовий кліренс топірамату знижується в середньому на 26% у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня. Тому пацієнтам з печінковою недостатністю слід застосовувати топірамат з обережністю.

У літніх осіб, які не страждають на захворювання нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Фармакокінетика топірамату у дітей віком до 12 років.

Фармакокінетичні параметри топірамату у дітей, так само, як у дорослих, які одержують цей препарат як допоміжну терапію, мають лінійний характер, при цьому його кліренс не залежить від дози, а стаціонарні концентрації у плазмі зростають пропорційно підвищенню дози. Слід враховувати, що в дітей віком кліренс топірамату підвищений, а період напіввиведення коротший. Отже, при одній і тій же дозі, з розрахунку на 1 кг маси тіла, концентрації топірамату в плазмі у дітей можуть бути нижчими, ніж у дорослих. У дітей, як і у дорослих, протиепілептичні препарати, що індукують печінкові ферменти, спричиняють зниження концентрацій топірамату у плазмі.

Фармакодинаміка

Топамакс® є протиепілептичним препаратом, що відноситься до класу сульфамат-заміщених моносахаридів. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активність γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) щодо деяких підтипів ГАМК-рецепторів (у тому числі ГАМКа-рецепторів), а також модулює активність самих ГАМКа-рецепторів, перешкоджає активації каїнатом чутливості підтипу каїнат/АМПК (α-аміно-3- гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) щодо підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації препарату в плазмі від 1 до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 до 10 мкмоль. Крім того, Топамакс пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цього фармакологічного ефекту Топамакс значно поступається ацетазоламіду - відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Показання до застосування

Монотерапія у дорослих, підлітків та дітей старше 6 років з парціальними нападами з або без вторинних генералізованих нападів, а також з первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами.

Комплексна терапія у дітей з 2-х років, підлітків та дорослих з парціальними нападами з або без вторинної генералізації або з первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами, а також для лікування нападів, пов'язаних із синдромом Леннокса-Гасто.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливих альтернативних варіантів лікування. Топірамат не призначений для лікування гострих нападів мігрені.

Спосіб застосування та дози

Всередину, незалежно від їди.

Для досягнення оптимального контролю епілептичних нападів у дітей та дорослих пацієнтів рекомендується розпочинати лікування з прийому низьких доз препарату з наступним поступовим титруванням до ефективної дози.

Капсули призначені для пацієнтів, які мають труднощі з проковтуванням таблеток (наприклад, дітей та літніх пацієнтів).

Капсули Топамакс слід обережно відкрити, змішати вміст капсул з невеликою кількістю (близько 1 чайної ложки) будь-якої м'якої їжі. Цю суміш слід негайно проковтнути, не розжовуючи. Не слід зберігати ліки, змішані з їжею, до наступного прийому.

Капсули Топамакс® можна ковтати повністю.

Застосування у комбінації з іншими протисудомними препаратами у дорослих пацієнтів

Мінімальна ефективна доза становить 200 мг на добу. Зазвичай сумарна добова доза становить від 200 до 400 мг і приймається в два прийоми. Деяким хворим може знадобитися збільшення добової дози до максимальної – 1600 мг. Рекомендується розпочати лікування з низькою дозою з наступним поступовим підбором ефективної дози. Підбір дози починають із 25-50 мг, приймаючи їх на ніч протягом 1 тижня. Надалі з тижневими або двотижневими інтервалами дозу можна збільшувати на 25-50 мг і приймати в два прийоми. При доборі дози необхідно керуватися клінічним ефектом. У деяких хворих ефект можна досягти при прийомі препарату 1 раз на добу. Для досягнення оптимального ефекту лікування препаратом Топамакс не обов'язково контролювати його концентрацію в плазмі. Дані рекомендації щодо дозування застосовуються до всіх дорослих пацієнтів, включаючи літніх людей, за відсутності у них захворювання нирок (див. розділ «Особливі вказівки»).

Комбінована протисудомна терапія у дітей віком від 2 років.

Рекомендована сумарна денна доза препарату Топамакс® як засіб додаткової терапії становить від 5 до 9 мг/кг/добу та приймається у два прийоми. Підбір дози слід розпочати з 25 мг (або менше, ґрунтуючись на початковій дозі від 1 до 3 мг/кг на день), приймаючи їх на ніч протягом 1 тижня. Надалі з тижневими або двотижневими інтервалами дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг та приймати її у два прийоми. При доборі дози необхідно керуватися клінічним ефектом.

Денна доза до 30 мг/кг зазвичай добре переноситься.

Монотерапія: загальні положення

При відміні супутніх протисудомних препаратів з метою монотерапії препаратом Топамакс необхідно враховувати можливий вплив цього кроку на частоту нападів. У тих випадках, коли немає необхідності різко скасовувати супутній протисудомний препарат з міркувань безпеки, рекомендується знижувати їх дози поступово, зменшуючи дозу супутнього протиепілептичного препарату на третину кожні 2 тижні.

При відміні препаратів, які є індукторами печінкових ферментів, концентрації топірамату в крові зростатимуть. У таких ситуаціях за наявності клінічних показань дозу препарату Топамакс можна знизити.

Монотерапія: дорослі

На початку лікування пацієнт повинен приймати по 25 мг препарату Топамакс перед сном протягом 1 тижня. Потім дозу збільшують з інтервалом в 1-2 тижні на 25 або 50 мг (добову дозу ділять на два прийоми). Якщо пацієнт не переносить такий режим підвищення дози, можна збільшити інтервали між підвищеннями дози, або підвищувати дозу плавніше. При доборі дози необхідно керуватися клінічним ефектом.

Початкова доза при монотерапії препаратом Топамакс у дорослих становить 100-200 мг на добу (добову дозу ділять на два прийоми), а максимальна добова доза не повинна перевищувати 500 мг. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії переносять монотерапію препаратом Топамакс у дозах до 1000 мг на добу. Рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих, включаючи літніх пацієнтів, які не страждають на захворювання нирок.

Монотерапія: діти (старше 6 років)

Дітям старше 6 років у перший тиждень лікування слід давати препарат Топамакс у дозі 0.5-1 мг/кг маси тіла перед сном. Потім дозу збільшують з інтервалом в 1-2 тижні на 0.5-1 мг/кг на добу (добову дозу ділять на два прийоми). Якщо дитина не переносить такий режим підвищення дози, можна підвищувати дозу більш плавно або збільшувати інтервали між підвищеннями дози. Величина дози та швидкості її підвищення мають визначатися клінічним результатом.

Рекомендований діапазон доз при монотерапії препаратом Топамакс® у дітей віком від 6 років становить 100 мг/добу залежно від клінічної відповіді (що становить близько 2.0 мг/кг на добу для дітей 6-16 років).

Мігрень

Рекомендована загальна добова доза препарату Топамакс для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, яка приймається в 2 прийоми. На початку лікування пацієнт повинен приймати по 25 мг препарату Топамакс перед сном протягом 1 тижня. Потім дозу збільшують з інтервалом 1 тиждень на 25 мг на добу. Якщо пацієнт не переносить такого режиму підвищення дози, можна збільшити інтервали між підвищеннями дози. При доборі дози необхідно керуватися клінічним ефектом.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі препарату Топамакс 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували різні добові дози препарату Топамакс, але не більше 200 мг на добу.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю може знадобитися зниження дози. Рекомендується застосування половини початкової і підтримуючої дози, що рекомендується.

Гемодіаліз

Оскільки топірамат видаляється з плазми при гемодіалізі, в дні проведення гемодіалізу слід вводити додаткову дозу препарату Топамакс, рівну приблизно половині добової дози. Додаткова доза повинна бути розділена на дві дози, які приймаються на початку та після завершення процедури гемодіалізу. Додаткова доза може змінюватись в залежності від характеристик обладнання, що використовується при проведенні гемодіалізу.

Печінкова недостатність

Пацієнтам із печінковою недостатністю топірамат слід застосовувати з обережністю.

Побічна дія

Побічні ефекти наведені з розподілом за частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и с неизвестной частотой.

Дуже часто

Назофарингіт

Депресія

Парестезія, сонливість, запаморочення

Нудота, діарея

Втома

Зниження маси тіла

Часто

Гіперчутливість

Анорексія, зниження апетиту

Брадифренія, безсоння, розлад експресивної мови, занепокоєння, сплутана свідомість, порушення орієнтування, агресивність, змінений настрій, ажитація, перепади настрою, депресивний настрій, гнів, порушення поведінки

Порушення концентрації уваги, порушення пам'яті, амнезія, когнітивний розлад, порушення розумової діяльності, розлад психомоторних навичок, судоми, порушення координації, тремор, летаргія, гіпестезія, ністагм, перекручення смакових відчуттів, порушення рівноваги, дизартрія, інтен

Нечіткість зору, диплопія, порушення зору

Вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах

Задишка, носова кровотеча, закладеність носа, ринорея, кашель

Блювота, запор, біль у верхній частині живота, диспептичні явища, біль у животі, сухість у роті, дискомфорт у шлунку, порушення чутливості у ротовій порожнині, гастрит, дискомфорт у животі

Алопеція, висипання, свербіж

Артралгія, м'язові спазми, міалгія, м'язові судоми, м'язова слабкість, м'язові болі в ділянці грудної клітки,

Нефролітіаз, півлакіурія, дизурія

Пірексія, астенія, дратівливість, порушення ходи, погіршення самопочуття, загальне нездужання

Збільшення маси тіла

Не часто

Лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія

Метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищений апетит, полідипсія

Суицидальные мысли, попытки самоубийства, галлюцинация, психотическое расстройство, слуховая галлюцинация, зрительная галлюцинация, апатия, отсутствие спонтанной речи, расстройства сна, аффективная лабильность, снижение полового влечения, двигательное беспокойство, плаксивость, нарушение артикуляции, эйфория, паранойя, персеверация, приступ паники, сльозливість, розлад читання, розлад засинання, афективна сплощеність, розлад розумової здібності, втрата лібідо, млявість, помірна інсомнія, відволікання уваги, раннє пробудження, панічна реакція, підвищений настрій

Знижений рівень активності свідомості, великий судомний напад, дефект полів зору, складні парціальні напади, розлади мови, психомоторна гіперактивність, непритомність, порушення відчуттів, слинотеча, гіперсомнія, афазія, палілалія, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, погано втрата чутливості, паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогевзія, ступор, незграбність, аура, агевзія, дисграфія, дисфазія, периферична невропатія, переднепритомний стан, дистонія, мурашки

Зниження гостроти зору, худоби, міопія, порушене відчуття в оці, сухість очей, світлобоязнь, блефароспазм, підвищена сльозогінність, фотопсія, мідріаз, пресбіопія

Глухота, одностороння глухота, нейросенсорна глухота, дискомфорт у вусі, порушення слуху

Брадикардія, синусова брадикардія, прискорене серцебиття

Гіпотензія, ортостатична гіпотензія, гіперемія, приплив крові

Задишка при фізичному навантаженні, гіперсекреція в приносових пазухах, дисфонія

Панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль внизу живота, гіпестезія ротової порожнини, кровоточивість ясен, здуття живота, дискомфорт в епігастральній ділянці, абдомінальна болючість, гіперсекреція слинних залоз, болю в ротовій порожнині

Відсутність потовиділення, гіпестезія обличчя, кропив'янка, почервоніння шкіри, генералізований свербіж, макулярна висипка, зміна кольору шкіри, алергічний дерматит, набряк обличчя

Припухлість суглобів, скутість м'язів, болі в боці, м'язова втома

Сечокам'яна хвороба, нетримання сечі, гематурія, нестримність, часті позиви до сечовипускання, ниркова колька, біль у нирках

Еректильна дисфункція, сексуальна дисфункція

Підвищення температури тіла, спрага, грипоподібний стан, млявість, холодні кінцівки, відчуття сп'яніння, відчуття тривоги

Виявлення кристалів у сечі, аномальний тест «тандем-хода», зниження кількості лейкоцитів у крові, підвищення рівня печінкових ферментів

Порушення навченості

Рідко

Нейтропенія

Гіперхлоремічний ацидоз

Манія, розлади панічного типу, відчуття розпачу, гіпоманія

Апраксія, порушення циркадного ритму, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, ідіопатичне тремтіння, акінезія, відсутність реакцій на стимули

Одностороння сліпота, минуща сліпота, глаукома, порушення акомодації, зміна глибини зорового сприйняття, миготлива худоба, набряк повік, нічна сліпота, амбліопія

Феномен Рейно

Гепатит, печінкова недостатність

Синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема, порушення запаху шкіри, навколоочковий набряк, локалізована кропив'янка

Дискомфорт у кінцівках

Камені в сечоводах, нирковоканальцевий ацидоз

Набряк обличчя, кальциноз

Зниження рівня бікарбонатів у крові

З невідомою частотою

Алергічний набряк,

Закритокутова глаукома, макулопатія, порушення рухів очних яблук, кон'юнктивальний набряк

Токсичний епідермальний некроліз

Побічні реакції, що відзначалися у подвійному сліпому контрольованому дослідженні частіше (у 2 та більше разів) у дітей, порівняно з дорослими, включали:

Зниження апетиту

Підвищення апетиту

Гіперхлоремічний ацидоз

Гіпокаліємія

Порушення поведінки

Агресивність

Розлад засипання

Суїцидальні думки

Порушення уваги

Летаргія

Порушення циркадного ритму сну

Погана якість сну

Підвищена сльозогінність

Синусова брадикардія

Порушення самопочуття

Порушення ходи

Побічні реакції, що відзначалися у подвійному сліпому контрольованому дослідженні у дітей, і не спостерігалися у дорослих, включали:

Еозінофілія

Психомоторна гіперактивність

Вертіго

Гіпертермія

Пірексія

Порушення навченості

Протипоказання

підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату

з обережністю:

вагітність та період лактації

дитячий вік до 2-х років

ниркова/печінкова недостатність, нефроуролітіаз (в т.ч. у минулому та в сімейному анамнезі), гіперкальціурія.

Лікарські взаємодії

Вплив прийому препарату Топамакс® на інші протиепілептичні препарати (ПЕП)

Одночасний прийом препарату Топамакс® з іншими ПЕП (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, примідон) не впливає на значення їх стійких концентрацій у плазмі крові, за винятком окремих хворих, у яких додавання препарату Топамакс® до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації у плазмі крові. Це може бути пов'язане з пригніченням специфічної ізоформи поліморфної ферменту CYP2C19. Тому у кожного хворого, який приймає фенітоїн та у якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми токсичності, необхідно стежити за концентрацією фенітоїну у плазмі крові.

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії у хворих на епілепсію показано, що додавання топірамату до ламотриджину не впливало на рівноважну концентрацію ламотриджину в плазмі при дозах топірамату 100-400 мг/добу. Крім того, у процесі або після відміни ламотриджину (середня доза 327 мг на добу) рівноважна концентрація топірамату в плазмі не змінювалася.

Топірамат пригнічує ізофермент CYP2С19 і може інтерферувати з іншими субстанціями, що метаболізуються цим ізоферментом (наприклад, діазепам, іміпрамін, мокломемід, прогуаніл, омепразол).

Вплив інших протиепілептичних препаратів (ПЕП) на Топамакс®

Фенітоїн та карбамазепін знижують концентрації препарату Топамакс у плазмі крові. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну на фоні лікування препаратом Топамакс може вимагати зміни дози останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного клінічного ефекту. Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не викликає клінічно значимих змін концентрації препарату Топамакс у плазмі крові і, отже, не потребує зміни дози препарату.

Результати цих взаємодій у наступній таблиці:

↔ = відсутність ефекту на концентрацію у плазмі (≤15%)

** = підвищення концентрації у поодиноких хворих

↓ = зниження концентрації у плазмі

НІ = не досліджувалася

ПЕП = протиепілептичний препарат

Інші лікарські взаємодії

Дігоксин: у дослідженні з використанням одноразової дози площа під кривою концентрації дигоксину в плазмі при одночасному прийомі препарату Топамакс зменшувалась на 12%. Клінічна значимість цього спостереження незрозуміла. При призначенні або відміні препарату Топамакс® хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділити рутинному моніторуванню концентрації дигоксину у сироватці.

Засоби, що пригнічують ЦНС: не рекомендується приймати Топамакс разом з алкоголем або іншими препаратами, що викликають пригнічення функції ЦНС.

Звіробій продірявлений(St John's Wort, Hypericum perforatum)

При сумісному застосуванні топірамату та Звіробою продірявленого може виникати ризик зниження плазмових концентрацій, що призводить до втрати ефективності. Клінічних досліджень із вивчення даної потенційної взаємодії не проводилося.

Пероральні контрацептиви: у дослідженні лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, в якому використовувався комбінований препарат, що містить норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мкг), Топамакс® у дозах 50-800 мг на день не суттєво впливав на ефективність норетиндрону і, у дозах 50- 200 мг на день – на ефективність етинілестрадіолу. Суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозах препарату Топамакс 200-800 мг на день. Клінічна значимість описаних змін незрозуміла. Ризик зниження ефективності контрацептивів та посилення проривних кровотеч повинен враховуватись у хворих, які приймають пероральні контрацептиви у поєднанні з препаратом Топамакс®. Хворим, які приймають контрацептиви, що містять естроген, необхідно повідомляти про будь-які зміни в термінах і характері менструацій. Ефективність контрацептивів може бути знижена навіть за відсутності проривних кровотеч.

Літій: у здорових добровольців спостерігалося зниження AUC літію на 18% при одночасному прийомі препарату Топамакс у дозі 200 мг на добу. У хворих з маніакально-депресивним психозом застосування препарату Топамакс у дозах до 200 мг на добу не впливало на фармакокінетику літію, проте при більш високих дозах (до 600 мг на добу) AUC літію було підвищено на 26%. При одночасному застосуванні препарату Топамакс® та літію слід контролювати концентрацію останнього у плазмі крові.

Гідрохлортіазид:при сумісному призначенні гідрохлортіазиду (25 мг кожні 24 години) та препарату Топамакс® (96 мг кожні 12 годин) здоровим добровольцям відбувається збільшення максимальної концентрації топірамату на 27% і площі під кривою концентрація/час топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень не виявлено. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають Топамакс®, може вимагати коригування дози препарату Топамакс®. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не зазнавали значних змін при супутній терапії препаратом Топамакс®.

Метформін: при одночасному прийомі препарату Топамакс і метформіну у здорових добровольців відбувається збільшення максимальної концентрації та площі під кривою концентрації метформіну на 18% і на 25% відповідно, тоді як кліренс метформіну при одночасному призначенні з топіраматом знижувався на 20%. Топірамат ніяк не впливав на час досягнення максимальної концентрації метформіну в плазмі. Кліренс топірамату при сумісному призначенні з метформіном знижується. Ступінь виявлених змін кліренсу не вивчено. Клінічна значимість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату не ясна. У разі додавання або відміни препарату Топамакс у пацієнтів, які отримують метформін, слід приділити особливу увагу ретельному дослідженню стану пацієнтів, хворих на діабет.

Піоглітазон:при роздільному та спільному призначенні піоглітазону та препарату Топамакс® здоровим добровольцям було виявлено зменшення площі під кривою концентрації піоглітазону на 15%, без зміни максимальної концентрації препарату. Ці зміни були статистично значущими. Також, для активного гідроксиметаболіту піоглітазону було виявлено зниження максимальної концентрації та площі під кривою концентрації на 13% і на 16% відповідно, а для активного кетометаболіту було виявлено зниження і максимальної концентрації, і площі під кривою концентрації на 60%. Клінічна значимість цих даних не з'ясовано. При сумісному призначенні пацієнтам препарату Топамакс і піоглітазону, слід приділити особливу увагу ретельному дослідженню стану пацієнтів, хворих на діабет.

Інші препарати: одночасне використання препарату Топамакс® з препаратами, що спричиняють нефролітіаз, може підвищувати ризик утворення каменів у нирках. Під час лікування препаратом Топамакс® слід уникати використання препаратів, що спричиняють нефротиліазу, оскільки вони можуть спричинити фізіологічні зміни, що сприяють нефролітіазу.

Рисперидон: Дослідження лікарської взаємодії, проведені з одноразовим та багаторазовим введенням препарату Топамакс® здоровим добровольцям та хворим на маніакально-депресивний психоз, дали однакові результати. При одночасному прийомі топірамату в дозах 250 або 400 мг на добу AUC рисперидону, який приймається в дозах 1-6 мг на добу, знижується відповідно на 16% та 33%. При цьому фармакокінетика 9-гідроксирисперидону не змінювалася, а сумарна фармакокінетика активних речовин (рисперидону та 9-гідроксирисперидону) змінювалася незначно. Зміна рівня системного впливу рисперидону/9-гидроксирисперидона і топірамату був клінічно значуще, і це взаємодія навряд може мати клінічне значення.

Глібенкламід: було проведено дослідження лікарської взаємодії для вивчення фармакокінетики глібенкламіду (5 мг на добу) у рівноважному стані, що застосовується ізольовано або одночасно з препаратом Топамакс® (150 мг на добу) у хворих на цукровий діабет 2 типу. При застосуванні препарату Топамакс AUC глібенкламіду знижувалася на 25%. Також був знижений рівень системного впливу активних метаболітів - 4-транс-гідрокси-глибенкламіду та 3-цис-гідрокси-глибенкламіду (відповідно на 13% і 15%). Глібенкламід не впливав на фармакокінетику топірамату у рівноважному стані. При призначенні препарату Топамакс® хворим, які отримують глібенкламід (або призначення глібенкламіду хворим, які отримують топірамат), слід ретельно контролювати стан хворого для оцінки перебігу цукрового діабету.

Вальпроєва кислота

Комбіноване застосування препарату Топамакс і вальпроєвої кислоти у хворих, які добре переносять кожен препарат окремо, супроводжується гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї. У більшості випадків симптоми та ознаки зникають після відміни одного з препаратів. Це несприятливе явище не спричинене фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок між гіперамоніємією та застосуванням препарату Топамакс® ізольовано або в комбінації з іншими препаратами не встановлений.

Комбіноване застосування препарату Топамакс® та вальпроєвої кислоти у хворих супроводжується гіпотермією (ненавмисне зниження температури тіла нижче 35°C) з гіперамоніємією або без неї. Цей побічний ефект у пацієнтів, які отримують спільну терапію препаратом Топамакс® та вальпроатом, може відбутися після початку лікування препаратом Топамакс® або після збільшення щоденної дози препарату.

Додаткові дослідження лікарської взаємодії:з метою оцінки потенційно можливих варіантів лікарської взаємодії між препаратом Топамакс® та іншими лікарськими препаратами було проведено низку клінічних досліджень.

Результати цих взаємодій підсумововані у таблиці:

Додаємо лікарський засіб	Концентрація лікарського засобу, що додаєтьсяа	Концентрація топіраматуа
Амітріптілін	збільшення Сmax та AUC метаболіту нортриптиліну на 20%	не досліджувалося
Дигідроерготамін (перорально та підшкірно)
Галоперидол	збільшення AUC відновленого метаболіту на 31%	не досліджувалося
Пропранолол	збільшення Сmax для 4-ОН пропранололу на 17% (При прийомі топірамат 50 мг кожні 12 годин)	збільшення Сmax на 9% та 16%, збільшення AUC на 9 та 17% (при прийомі пропранололу 40мг та 80 мг відповідно кожні 12 годин)
Суматриптан (перорально та підшкірно)		не досліджувалося
Пізотифен
Ділтіазем	зменшення AUC дилтіазему на 25% та зменшення дезацетилдилтіазему на 18%, та  для N-деметилдилтіазему	збільшення AUC на 20%
Венлафаксін
Флунарізін	збільшення AUC на 16% (при прийомі топірамату 50 мг кожні 12 годин) b

а виражена у % від значень Сmax та AUC при монотерапії

↔ = відсутність змін Сmax та AUC (≤ 15% від вихідних даних)

b При багаторазовому прийомі одного флунаризину спостерігалося збільшення AUC на 14%, що може бути пов'язане із накопиченням препарату в процесі досягнення рівноважного стану.

особливі вказівки

Протиепілептичні препарати, включаючи і Топамакс®, слід скасовувати поступово, щоб звести до мінімуму можливість появи епілептичних нападів або підвищення частоти нападів. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 50-100 мг з тижневими інтервалами для дорослих при терапії епілепсії та на 25-50 мг у дорослих, які отримують 100 мг препарату Топамакс на добу для профілактики мігрені. У дітей у клінічних дослідженнях Топамакс поступово скасовували протягом 2-8 тижнів. Якщо за медичними показаннями необхідне швидке відміна препарату Топамакс, рекомендується здійснювати відповідний контроль стану пацієнта.

Порушення функції нирок

Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і залежить від віку. У хворих з помірним або вираженим порушенням функції нирок для досягнення стійких концентрацій у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів, на відміну від 4-8 днів у хворих із нормальною функцією нирок.

Як і при будь-якому захворюванні, схема підбору дози повинна орієнтуватися на клінічний ефект (тобто ступінь контролю нападів, відсутність побічних ефектів) та враховувати те, що у хворих з порушенням функції нирок для встановлення стабільної концентрації в плазмі для кожної дози може знадобитися більше тривалий час.

Гідратація

Олігогідроз (знижене потовиділення) та ангідроз були зареєстровані у зв'язку із застосуванням препарату Топамакс®. Зниження потовиділення та гіпертермія (підвищення температури тіла) може відбутися, особливо у маленьких дітей, які зазнали впливу високих температур довкілля (див. розділ «Побічні дії»).

Адекватна гідратація при використанні препарату Топамакс є дуже важливою. Гідратація може знизити ризик сечокам'яної хвороби. Правильна гідратація до та під час таких заходів, як фізичні вправи або вплив високих температур, може знизити ризик температурозалежних небажаних явищ (див. розділ «Побічні дії»).

Розлади настрою/депресія

При лікуванні препаратом Топамакс® спостерігається підвищена частота розладів настрою та депресії.

Суїцидальні спроби

При застосуванні протиепілептичних препаратів, включаючи препарат Топамакс®, збільшується ризик появи суїцидальних думок та суїцидальної поведінки у пацієнтів, які приймають ці препарати за будь-якими показаннями. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показав збільшення ризику появи суїцидальних думок та суїцидальної поведінки (0.43% при застосуванні протиепілептичних препаратів порівняно з 0.24% при застосуванні плацебо). Механізм цього ризику невідомий.

Частота розвитку явищ, пов'язаних із суїцидом (суїцидальна ідеалізація, спроби суїциду, суїцид), становила 0.5% у пацієнтів, які отримували топірамат (у 46 осіб із 8652) порівняно з 0.2% у пацієнтів, які отримували плацебо (у 8 осіб із 4045). Один випадок суїциду був зафіксований у подвійному сліпому дослідженні біполярного розладу у пацієнта, який отримував топірамат.

Тому необхідно контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак суїцидальної спрямованості та призначати відповідне лікування. Необхідно рекомендувати пацієнтам (і за потреби особам, які доглядають пацієнтів) відразу ж звертатися за медичною допомогою у разі появи ознак суїцидальної спрямованості або суїцидальної поведінки.

Нефролітіаз

У деяких хворих, особливо зі схильністю до нефролітіазу, може підвищитися ризик утворення каменів у нирках та появи пов'язаних з ним симптомів, таких як ниркова колька, біль у ділянці нирок або біль у боці.

Факторами ризику розвитку нефролітіазу є нефролітіаз в анамнезі (в т.ч. у сімейному), гіперкальціурія, супутня терапія препаратами, які сприяють розвитку нефролітіазу. Жоден з перерахованих вище факторів ризику не дозволяє достовірно прогнозувати утворення каменів під час терапії топіраматом.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≤70 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю через зниження плазмового та ниркового кліренсу топірамату. Рекомендації щодо дозування у пацієнтів зі зниженою функцією нирок наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки препарат Топамакс слід застосовувати з обережністю через можливе зниження кліренсу цього препарату.

Міопія та вторинна закритокутова глаукома

При застосуванні препарату Топамакс® описаний синдром, що включає гостру міопію з супутньою вторинною глаукомою. Симптоми включають гостре зниження гостроти зору та/або біль у оці. При офтальмологічному обстеженні може виявлятись міопія, сплощення передньої камери ока, гіперемія (почервоніння) очного яблука, підвищення внутрішньоочного тиску. Може спостерігатися мідріаз. Цей синдром може супроводжуватися секрецією рідини, що призводить до зміщення кришталика та райдужної оболонки вперед з розвитком вторинної глаукоми. Симптоми зазвичай з'являються протягом 1 місяця після початку застосування препарату Топамакс. На відміну від первинної глаукоми, яка рідко спостерігається у хворих до 40 років, вторинна глаукома спостерігається при застосуванні препарату Топамакс як у дорослих, так і у дітей. При виникненні синдрому, що включає міопію, пов'язану із закритокутовою глаукомою лікування включає припинення прийому препарату Топамакс®, як тільки лікар вважає це можливим, і відповідні заходи, спрямовані на зниження внутрішньоочного тиску. Зазвичай ці заходи призводять до нормалізації внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.

Дефект поля зору

Були зареєстровані випадки дефекту поля зору, незалежно від підвищеного внутрішньоочного тиску у пацієнтів, які отримували топірамат. У клінічних випробуваннях більшість з цих випадків були оборотні після припинення прийому топірамату. У разі прояву дефекту поля зору на будь-якому етапі лікування топіраматом слід розглянути можливість відміни лікарського засобу.

Метаболічний ацидоз

При застосуванні препарату Топамакс може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, прийом топірамату може призвести до зниження концентрації гідрокарбонатів у крові в середньому на 4 ммоль/л за відсутності респіраторного алкалозу). Подібне зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком інгібуючого ефекту топірамату на ниркову карбоангідразу. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча цей ефект може проявитися в будь-якому періоді лікування препаратом Топамакс®. Рівень зниження концентрації зазвичай слабкий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при використанні у дорослих пацієнтів у дозі вище 100 мг на день та близько 6 мг на день на кг маси тіла при використанні у педіатричній практиці). У поодиноких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації бікарбонатів нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або способи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських препаратів) можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонат-знижуючий ефект топірамату.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може спричинити уповільнення росту. Ефект топірамату на зростання та можливі ускладнення, пов'язані з кістковою системою, не вивчалися систематично у дітей та у дорослих.

У зв'язку з вищевикладеним, при лікуванні препаратом Топамакс рекомендується проводити необхідні дослідження, включаючи визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити прийом препарату Топамакс (з поступовим зниженням дози).

Топірамат слід використовувати з обережністю у пацієнтів зі станами або приймаючими процедурами, які є фактором ризику метаболічного ацидозу.

Порушення когнітивної функції

Когнітивні порушення при епілепсії багатофакторні і можуть бути пов'язані з вихідною етіологією, з епілепсією або з анти-епілептичним лікуванням. У літературі були описані випадки порушення когнітивної функції у дорослих під час лікування топіраматом, при яких було потрібне зниження дози або припинення лікування. Проте дослідження щодо когнітивних порушень у дітей, які отримували топірамат, є недостатніми і потребують додаткового вивчення.

Посилене харчування

У деяких пацієнтів може спостерігатись втрата ваги під час лікування топіраматом. Рекомендується проводити контроль ваги у пацієнтів, які приймають лікування топіраматом. Якщо пацієнт втрачає вагу при лікуванні препаратом Топамакс, то необхідно розглянути питання про доцільність посиленого харчування.

Непереносимість сахарози

Цей лікарський засіб містить сахарозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози-галактози або сахарозо-ізомальтазної недостатності не повинні приймати цей лікарський засіб.

Вагітність та період лактації

Ризик, пов'язаний з епілепсією та в цілому з побічними діями

Жінкам із репродуктивним потенціалом необхідно отримати консультацію фахівця. Слід переглянути необхідність лікування протисудомними препаратами у разі планування вагітності. Слід уникати раптового припинення протиепілептичної терапії у жінок, які приймають лікування від епілепсії, оскільки це може призвести до епілептичних нападів, які можуть мати серйозні наслідки для жінки та майбутньої дитини. По можливості слід віддати перевагу монотерапії, оскільки терапія декількома протиепілептичними препаратами, залежно від спільно застосовуваного протиепілептичного засобу, може бути пов'язана з більш високим ризиком вроджених вад розвитку в порівнянні з монотерапією.

Ризик, пов'язаний із застосуванням топірамату

Топірамат виявляв тератогенні властивості у дослідженнях у мишей, щурів та кроликів. Топірамат проникає через плацентарний бар'єр у дослідженнях у щурів.

Клінічні дані з реєстрів у зв'язку з вагітністю показують, що у немовлят, які піддавалися впливу монотерапії топіраматом, спостерігалися:

підвищений ризик вроджених вад розвитку (зокрема, «заяча губа»/«вовча паща», гіпоспадія та аномалії, пов'язані з різними системами організму) після дії протягом першого триместру. Дані вагітності Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при монотерапії топіраматом показали приблизно в 3 рази вищу частоту основних вроджених вад розвитку, порівняно з групою порівняння, що не приймала протиепілептичні препарати. Крім того, дані з інших досліджень показують наявність більш високого ризику тератогенних ефектів, пов'язаних із застосуванням протиепілептичних препаратів у комбінованій терапії порівняно з монотерапією;

більш висока частота випадків народження дітей із низькою масою тіла (менше 2500 г) порівняно з контрольною групою;

підвищення поширеності випадків народження дітей з низькою масою для певного гестаційного віку (SGA; визначається як маса тіла при народженні нижче 10-го відсотка з поправкою на їх гестаційний вік, з розподілом по статі). Довгострокові наслідки даних спостережень щодо SGA не визначено.

Показання епілепсія

Рекомендується розглянути альтернативні методи лікування у жінок із репродуктивним потенціалом. При застосуванні топірамату у жінок з репродуктивним потенціалом рекомендується використання високоефективних засобів контрацепції (див. розділ «Лікарські взаємодії») та повне інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії протягом вагітності та потенційні ризики лікарського препарату для плода. При плануванні вагітності, жінці рекомендується до заняття пройти консультацію лікаря з метою переоцінки лікування, а також розглянути інші можливості лікування. У разі прийому препарату протягом першого триместру вагітності необхідно здійснювати ретельне допологове спостереження.

Оцінка ступеня екскреції топірамату з грудним молоком жінок не проводилась у контрольованих дослідженнях. Обмежена кількість спостережень пацієнтам дозволяє припустити, що топірамат активно екскретується з грудним молоком. Оскільки багато препаратів екскретуються з грудним молоком, необхідно ухвалити рішення про відмову від грудного вигодовування або припинення прийому препарату, беручи до уваги важливість терапії препаратом для матері.

Особливості впливу на здатність керувати транспортним засобом чи потенційно небезпечними механізмами

У період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (включаючи керування автомобілем), т.к. препарат може спричиняти сонливість, запаморочення, порушення зору.

Передозування

Симптоми: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації рухів, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, запаморочення, збудження та депресія. У більшості випадків клінічні наслідки не були тяжкими, але були відмічені смертельні випадки після передозування з використанням суміші кількох лікарських засобів, включаючи Топамакс.

Передозування препаратом Топамакс може викликати тяжкий метаболічний ацидоз (див. розділ «Особливі вказівки»).

Лікування: при гострому передозуванні препаратом Топамакс®, якщо перед цим хворий приймав їжу, необхідно відразу ж промити шлунок або викликати блювання. У дослідженнях in vitroбуло показано, що активоване вугілля адсорбує топірамат. За потреби слід провести симптоматичну терапію. Ефективним способом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення обсягу рідини, що споживається.

Форма випуску та упаковка

Спеціальних контрольованих досліджень, у яких топірамат застосовувався на лікування вагітних жінок, не проводилося. Є дані, що свідчать про можливий зв'язок між застосуванням топірамату під час вагітності та вродженими вадами розвитку (наприклад, черепно-лицеві дефекти ("заяча губа"/"вовча паща"), гіпоспадія, дефіцит маси тіла плода та новонародженого). Зазначені вади розвитку були зафіксовані як при монотерапії топіраматом, так і при одночасному застосуванні з іншими протиепілептичними препаратами (ПЕП). Дані обліку вагітностей та результати досліджень монотерапії топіраматом свідчать про збільшення ймовірності народження дітей із дефіцитом маси тіла (менше 2500 г). Зв'язок цих випадків із прийомом топірамату не встановлено. Дані інших досліджень свідчать про те, що ризик розвитку тератогенних ефектів при комбінованому лікуванні з іншими протиепілептичними препаратами може бути вищим, ніж при монотерапії.

Застосування топірамату при вагітності протипоказане. На час лікування препаратом потрібне застосування ефективних методів контрацепції.

Обмежена кількість спостережень за пацієнтами дозволяє припустити, що топірамат виділяється з грудним молоком, тому під час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.

Жінкам, які мають дітородний потенціал, рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції та розглянути альтернативні види лікування. Якщо топірамат застосовується під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніла в період прийому цього препарату, лікарю слід попередити її про потенційний ризик для плода.

Побічна дія

Частота побічних ефектів класифікована відповідно до рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто – не менше 10%; часто – не менше 1%, але менше 10%; нечасто - не менше 0.1%, але менше 1%; рідко – не менше 0.01%, але менше 0.1%; дуже рідко – не менше 0.01%, включаючи поодинокі повідомлення.

Найбільш поширені небажані реакції (з частотою ≥5% порівняно з групою плацебо, що відзначалися принаймні в 1 подвійному сліпому контрольованому дослідженні): анорексія, зниження апетиту, уповільнення розумової діяльності, депресія, невиразна мова, безсоння, порушення координації рухів, порушення уваги, запаморочення, дизартрія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, млявість, зниження пам'яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, порушення зору, діарея, нудота, підвищена стомлюваність, дратівливість, зниження маси тіла.

Небажані реакції, які за результатами подвійних сліпих клінічних досліджень у ≥2 рази частіше зустрічалися у дітей, ніж у дорослих: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, порушення поведінки, агресія, апатія, порушення засипання, суїцидальні думки, порушення уваги, сонливість, порушення добового ритму сну, низька якість сну, підвищена сльозотеча, синусова брадикардія, загальний незадовільний стан, порушення ходи.

Небажані реакції, що виникали у клінічних дослідженнях виключно у дітей: еозинофілія, психомоторне збудження, вертиго, блювання, гіпертермія, пропасниця, порушення навчання.

Форма випуску

Пігулки, покриті плівковою оболонкою 1 таб.
Активна речовина: топірамат 25 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 31.4 мг, крохмаль прежелатинізований - 23.0 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 200 мкг, магнію з

Взаємодія з іншими препаратами

Вплив топірамату на концентрації інших ротівоепіленічних ренаратів (ПЕП)

Одночасний прийом топірамату з іншими ПЕП (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, примідон) не впливає на значення їх стійких концентрацій у плазмі, за винятком окремих хворих, у яких додавання топірамату до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі. Це може бути пов'язане з пригніченням специфічної ізоформи поліморфної ізоформи ферменту системи цитохрому P450 (CYP2Cmeph). Тому у кожного хворого, який приймає фенітоїн та у якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми токсичності, необхідно стежити за концентрацією фенітоїну у плазмі.

У дослідженні фармакокінетики у хворих на епілепсію додавання топірамату до ламотриджину не впливало на рівноважну концентрацію останнього при дозах топірамату 100-400 мг на добу. У процесі лікування та після відміни ламотриджину (середня доза топірамату 327 мг на добу) рівноважна концентрація топірамату не змінювалася.

Вальпроєва кислота: комбіноване застосування топірамату та вальпроєвої кислоти у хворих, які добре переносять кожен препарат окремо, супроводжується гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї. У більшості випадків симптоми та ознаки зникають після відміни одного з препаратів. Це несприятливе явище не спричинене фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок між гіперамоніємією та застосуванням топірамату ізольовано або в комбінації з іншими препаратами не встановлений. При сумісному прийомі топірамату і вальпроєвої кислоти може виникати гіпотермія (ненавмисне зниження температури тіла нижче 35 ° С) у поєднанні з гіперамоніємією або незалежно. Дане явище може виникати після початку спільного прийому вальпроєвої кислоти і топірамату, так і при збільшенні дози топірамату.

Інші лікарські взаємодії

Дігоксин: у дослідженні з використанням одноразової дози дигоксину площа під кривою концентрація/час (AUC) дигоксину в плазмі при одночасному прийомі топірамату зменшувалась на 12%. Клінічна значимість цього спостереження незрозуміла. При призначенні або відміні топірамату хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділити моніторингу концентрації дигоксину в сироватці.

Звіробій продірявлений: при спільному прийомі топірамату та препаратів звіробою продірявленого концентрація топірамату в плазмі може знижуватися, і, як наслідок, ефективність препарату також може знижуватися. Клінічні дослідження взаємодії препарату Топірамат та препаратів на основі звіробою продірявленого не проводились.

Пероральні контрацептиви: у дослідженні лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами в якому використовувався комбінований препарат, що містить норетистерон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мкг), топірамат у дозах 50-800 мr на день не чинив суттєвої лінії на ефективність норетистерону 200 мг на день – на ефективність етинілестрадіолу. Істотне дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозах топірамату 200-800 мг на добу. Клінічна значимість описаних змін незрозуміла. Ризик зниження ефективності контрацептивів та посилення проривних кровотеч повинен враховуватись у хворих, які приймають пероральні контрацептиви у поєднанні з топіраматом. Хворі, які приймають естрогеновмісні контрацептиви, повинні повідомляти лікаря про будь-які зміни в термінах і характері менструацій. Ефективність контрацептивів може бути знижена навіть за відсутності проривних кровотеч.

Літій: у здорових добровольців спостерігалося зниження AUC літію на 18% при одночасному прийомі топірамату у дозі 200 мг на добу. У хворих з маніакально-депресивним психозом застосування топірамату в дозах до 200 мг на добу не впливало на фармакокінетику літію, проте при більш високих дозах (до 600 мг на добу) AUC літію було підвищено на 26%. При одночасному застосуванні топірамату та літію слід контролювати концентрацію останнього у плазмі крові.

Рисперидон: дослідження лікарської взаємодії, проведені з одноразовим та багаторазовим введенням топірамату здоровим добровольцям та хворим на маніакально-депресивний психоз, дали однакові результати. При одночасному застосуванні топіратаму у дозах 250 або 400 мг на добу AUC рисперидону, що приймається у дозах 1-6 мг на добу, знижується відповідно на 16% та 33%. При цьому фармакокінетика 9-гідроксирисперидону не змінювалася, а сумарна фармакокінетика активних речовин (рисперидону та 9-гідроксирисперидону) змінювалася незначно. Зміна рівня системного впливу рисперидону/9-гідроксирисперидону і топірамату не була клінічно значуща, і ця взаємодія навряд чи може мати клінічне значення.

Гідрохлортіазид: лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному та спільному призначенні гідрохлортіазиду (25 мг) та топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення максимальної концентрації топірамату на 27% та площі під кривою концентрації топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень не виявлено. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не зазнавали значної зміни при супутній терапії топіраматом.

При одночасному застосуванні топірамату та метформіну відзначалося збільшення Cmax та AUC метформіну на 18 та 25% відповідно, тоді як кліренс метформіну знижувався на 20%. Топірамат не впливав на час досягнення Cmax метформіну в плазмі. Кліренс топірамату при одночасному застосуванні з метформіном знижувався. Ступінь виявлених змін кліренсу не вивчено. Клінічна значимість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату не ясна. У разі додавання або відміни топірамату у пацієнтів, які отримують метформін, слід ретельно моніторувати перебіг цукрового діабету.

При одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату було виявлено зменшення AUC піоглітазону на 15%, без зміни Cmax піоглітазону. Ці зміни були статистично значущими. Також для активного гідроксиметаболіту піоглітазону було виявлено зниження Cmax та AUC на 13 та 16% відповідно, а для активного кетометаболіту було виявлено зниження та Cmax та AUC на 60%. Клінічна значимість цих даних не з'ясовано. У разі спільного призначення Топірамату та піоглітазону слід ретельно контролювати перебіг цукрового діабету.

При застосуванні глібенкламіду (5 мг на добу) ізольовано або одночасно з топіраматом (150 мг на добу) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу AUC глібенкламіду знижувалася на 25%. Також була знижена системна експозиція - 4-транс-гідроксиглибенкламіду та 3-цис-гідроксиглибенкламіду на 13 і 15% відповідно. Глібенкламід не впливав на фармакокінетику топірамату у рівноважному стані. При призначенні пацієнтам одночасно глибенкламіду та топірамату необхідно брати до уваги можливу фармакокінетичну взаємодію та ретельно контролювати стан хворих для оцінки перебігу цукрового діабету.

Інші препарати: слід уникати одночасного використання топірамату з препаратами, що спричиняють нефролітіаз, через підвищення ризику утворення каменів у нирках.

склад

Активна речовина: топірамат 25 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 31.4 мг, крохмаль прежелатинізований – 23.0 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) – 200 мкг, магнію стеарат – 0.4 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 3.2 мг, в т. ч. - поливиниловый спирт 1.28 мг, макрогол 0.65 мг, тальк 0.47 мг, титана диоксид 0.23 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 0.53 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.04 мг.

Умови зберігання

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Передозування

Ознаки та симптоми передозування: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, запаморочення, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, запаморочення, збудження та депресія, метаболічний ацидоз. У більшості випадків клінічні наслідки не були тяжкими, але були відмічені смертельні випадки після передозування з використанням суміші кількох лікарських засобів, включаючи топірамат. Відомий випадок при передозуванні топіраматом у дозі до 110 г, що призвело до коми протягом 20-24 годин і надалі через 3-4 дні повне відновлення.

Лікування: специфічного антидоту немає, за необхідності проводиться симптоматична терапія. Необхідно відразу викликати блювоту і промити шлунок, збільшити споживання води. У дослідженнях in vitro було показано, що активоване вугілля адсорбує топірамат. Гемодіаліз – найефективніший спосіб видалення топірамату з організму. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення обсягу рідини, що споживається.

особливі вказівки

Протиепілептичні препарати, включаючи топірамат, слід скасовувати поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. Якщо за медичними показаннями потрібне швидке скасування топірамату, необхідно здійснювати відповідний контроль стану пацієнта.

Як і при будь-якому захворюванні, схема підбору дози повинна орієнтуватися на клінічний ефект і враховувати те, що у хворих з порушенням функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату в плазмі для кожної дози може знадобитися триваліший час (від 10 до 15 днів, на відміну від 4-8 днів у хворих із нормальною функцією нирок). Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і залежить від віку. При терапії топіраматом дуже важливим є адекватне підвищення обсягу споживаної рідини, здатне знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, які можуть виникнути під впливом фізичних навантажень або підвищених температур.

Розлад настрою/депресія та суїцидальні спроби.

При застосуванні препарату топірамат спостерігається підвищення частоти виникнення розладів настрою (у тому числі підвищення агресивності), психотичних реакцій та депресії.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з епілепсією при застосуванні топірамату частіше, ніж у групі плацебо, спостерігалися випадки, пов'язані з підвищенням суїцидальної активності (суїцидальні думки, суїцидальні спроби та завершений суїцид): частота склала 0.5% у пацієнтів, які отримували топірамат (46 з 85 ) і 0.2% у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм виникнення цього ризику невідомий. При застосуванні топірамату слід проводити обстеження пацієнтів на наявність суїцидальних думок та суїцидальної поведінки. У разі виявлення суїцидальної активності у пацієнтів необхідно розглянути можливість проведення відповідного лікування. Пацієнтів, їхніх родичів, персонал з догляду за пацієнтом слід поінформувати про необхідність звернутися до лікаря при виявленні ознак суїцидальної спрямованості та суїцидальної поведінки.

Пацієнти з будь-якими особистісними розладами потребують особливого контролю, особливо на початку лікування топіраматом.

Нефролітіаз

У хворих із схильністю до нефролітіазу підвищується ризик утворення каменів у нирках, для запобігання якому необхідне адекватне підвищення обсягу споживаної рідини. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є нефролітіаз в анамнезі (в т.ч. у сімейному), гіперкальціурія, супутня терапія препаратами, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функції нирок

Слід бути обережним при призначенні препарату Топірамат пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеною функцією печінки топірамат слід обережно приймати через можливе зниження кліренсу цього препарату.

Міопія та вторинна закритокутова глаукома

При застосуванні топірамату описаний синдром, що включає гостру міопію з супутньою вторинною глаукомою. Симптоми включають гостре зниження гостроти зору та/або біль у оці. При офтальмологічному дослідженні виявляють міопію, сплощення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск, а також може бути мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний із супраціліарним випотом, який викликає зсув кришталика та райдужної оболонки та розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникають після місяця первинної терапії. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, яку рідко виявляли у пацієнтів до 40 років, вторинна глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, спостерігалася як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає скасування препарату Топірамат, якщо лікар вважатиме це доцільним, та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску. Підвищений внутрішньоочний тиск за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.

Метаболічний ацидоз

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз. Подібне зниження концентрації гідрокарбонатів сироватки крові є наслідком інгібуючого ефекту топірамату на ниркову карбоангідразу. У більшості випадків зниження концентрації гідрокарбонатів у плазмі крові відбувається на початку прийому топірамату, хоча даний ефект може проявитися в будь-якому періоді лікування препаратом Топірамат. Зниження концентрації гідрокарбонатів у плазмі зазвичай слабке або помірне (середня концентрація в плазмі крові 4 ммоль/л при застосуванні у дорослих пацієнтів у дозі більше 100 мг/добу і у дітей у дозі близько 6 мг/кг/сут). Зниження концентрації гідрокарбонатів у плазмі крові менше 10 ммоль/л відзначалося у поодиноких випадках. Деякі захворювання або способи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, підвищене утворення кетонових тіл в організмі, прийом деяких лікарських препаратів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонат-знижуючий ефект топірамату. Хронічний метаболічний ацидоз збільшує ризик розвитку нефролітіазу. У дітей хронічний метаболічний ацидоз може спричинити остеомаляцію і призводити до уповільнення темпу зростання. Ефект топірамату на зростання та можливі ускладнення кісткової системи у дітей систематично не вивчалися у дітей та дорослих.

При лікуванні топіраматом слід проводити необхідні дослідження, включаючи визначення концентрації гідрокарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити прийом препарату.

Посилене харчування

Якщо пацієнт втрачає вагу при прийомі топірамату, необхідно розглянути питання про доцільність посиленого харчування.

При терапії топіраматом можливе виникнення олігогідрозу або ангідрозу. Зменшення потовиділення та гіпертермія можуть виникнути у дітей, схильних до впливу високої температури навколишнього середовища. У зв'язку з чим дуже важливим є адекватне споживання рідини, здатне знизити ризик побічних ефектів, у тому числі нефролітіазу.

Лабораторні показники

У 0.4% пацієнтів, які приймали топірамат, спостерігалася гіпокаліємія, що визначається як зниження концентрації калію в сироватці нижче 3.5 ммоль/л.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Топірамат має слабкий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Топірамат діє на центральну нервову систему і може спричиняти сонливість, запаморочення та інші симптоми. Він також може спричинити порушення зору. Зазначені небажані реакції можуть становити потенційну загрозу пацієнтам при керуванні ними транспортних засобів та роботі з механізмами, особливо в період встановлення індивідуальної чутливості до препарату. У період лікування необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами та роботи з механізмами.

Протипоказання

Гіперчутливість до топірамату або до будь-якого іншого компонента препарату; дитячий вік до 6 років при монотерапії; до 3 років у складі комбінованої терапії епілепсії; дитячий вік до 18 років при застосуванні для профілактики мігрені; профілактика мігрені у вагітних жінок або жінок дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію.

З обережністю (Запобіжні заходи)

З обережністю: ниркова недостатність, печінкова недостатність, гіперкальціурія, нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі чи сімейному анамнезі).

Термін придатності

Опис товару

Пігулки, покриті плівковою оболонкою

Фармакологічна дія

Топірамат є протиепілептичним засобом, що відноситься до класу сульфат-заміщених моносахаридів. Блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Підвищує активність гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) щодо деяких підтипів ГАМК-рецепторів (в т.ч. ГАМКА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАМКА-рецепторів, перешкоджає активації каїнат/АМПК (а-аміно-3-гідрокси- 5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) щодо підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації топірамату в плазмі від 1 до 200 мкмоль/л, з мінімальною активністю від 1 до 10 мкмоль/л.

Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази (II-IV). За виразністю цього фармакологічного ефекту топірамат значно поступається ацетазоламіду - відомому інгібітору карбоангідрази, тому ця дія топірамату не є основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика

Після прийому внутрішньо топірамат швидко і добре всмоктується із ШКТ. Біодоступність становить приблизно 81%. Після прийому внутрішньо 400 мг топірамату Cmax 1.5 мкг/мл досягається протягом 2 годин. Величина Смах після багаторазового прийому внутрішньо 100 мг топірамату двічі на день в середньому склала 6.76 мкг/мл.

Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою "концентрація-час" (AUC) у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі.

Зв'язок з білками плазми для топірамату становить 13-17% в діапазоні концентрацій у плазмі крові 0.5-250.0 мкг/мл. Після одноразового прийому дози до 1200 мг середній Vd становить 0.55–0.8 л/кг.

Величина Vd залежить від статі: у жінок - приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок.

Cssmax при прийомі топірамату у пацієнтів із нормальною функцією нирок досягається через 4-8 днів. Проникає у грудне молоко та через плацентарний бар'єр.

Після внутрішнього прийому метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Метаболізується шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронування. Однак у пацієнтів, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами (ПЕП), що є індукторами мікросомальних ферментів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. З плазми крові, сечі та калу було виділено та ідентифіковано шість практично неактивних метаболітів. При одночасному прийомі ізоферментів індукторів цитохрому Р450 рівень метаболізму топірамату становить до 50%.

Основним шляхом виведення незміненого топірамату (близько 70%) та його метаболітів є нирки. Після прийому внутрішньо плазмовий кліренс топірамату становив 20-30 мл/хв. Після багаторазового прийому внутрішньо 50 та 100 мг двічі на день період напіввиведення (Т1/2) топірамату із плазми крові в середньому становить 21 год. Видаляється із плазми за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика у особливих клінічних випадках. Нирковий та плазмовий кліренс топірамату при легкому ступені ниркової недостатності (кліренс креатиніну (КК) понад 70 мл/хв) не змінено. При середньому ступені ниркової недостатності (КК 30-69 мл/хв) нирковий та плазмовий кліренс топірамату знижений на 42%, а при тяжкому ступені ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв) нирковий та плазмовий кліренс топірамату знижений на 54% і більше.

При помірному та тяжкому ступені печінкової недостатності плазмовий кліренс топірамату знижений на 20-30%.

У пацієнтів похилого віку без ниркової та печінкової недостатності кліренс топірамату не змінений.

Фармакокінетика топірамату у дітей, як і у дорослих, носить лінійний характер із незалежним від дози кліренсом; рівноважна концентрація топірамату в плазмі зростає пропорційно збільшенню дози. У дітей кліренс топірамату підвищений, а Т1/2 скорочений, тому при одній і тій же дозі з розрахунку на 1 кг маси тіла концентрація топірамату у плазмі у дітей буде нижчою, ніж у дорослих. У дітей, як і у дорослих, протиепілептичні препарати, що індукують мікросомальні ферменти печінки, викликають зниження концентрації топірамату в плазмі та збільшують ступінь його метаболізму.

Показання до застосування

монотерапії у дорослих і дітей з 6 років з парціальними (з вторинною генералізацією або без) або первинно генералізованими тоніко-клонічними судомами; у складі комплексної терапії у дорослих та дітей старше 3 років з парціальними з вторинною генералізацією або без або генералізованими тоніко-клонічними судомами, а також для лікування судом, обумовлених синдромом Леннокса-Гасто; профілактика нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки всіх можливих альтернатив. Топірамат не призначений для лікування гострих нападів мігрені.

Спосіб застосування та дози

Всередину, незалежно від їди. Таблетки не слід ділити.

Для оптимального контролю нападів рекомендується розпочинати лікування з низьких доз із подальшим збільшенням до ефективної дози. При застосуванні як монотерапія необхідно враховувати можливий вплив відміни супутніх протиепілептичних препаратів (ПЕП) на частоту нападів. У випадках, коли немає необхідності різко скасовувати ПЕП, їх дози рекомендується знижувати поступово, зменшуючи дози на 1/3 кожні 2 тижні. При відміні лікарських засобів, які є індукторами мікросомальних ферментів печінки, концентрація топірамату в плазмі крові зростатиме, що слід враховувати в терапії, що проводиться.

Монотерапія

Дорослим на початку проведення монотерапії – по 25 мг 1 раз на добу на ніч протягом 1 тижня. Потім дозу збільшують з інтервалом в 1-2 тижні на 25-50 мг на добу (добову дозу ділять на 2 прийоми). При непереносимості такого режиму терапії дозу збільшують на меншу величину або через великі інтервали. Дозу підбирають залежно від ефективності та переносимості терапії, що проводиться. Рекомендована початкова цільова доза – 100-200 мг на добу, максимальна добова доза не повинна перевищувати 500 мг при монотерапії. Рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих, включаючи літніх пацієнтів, які не страждають на захворювання нирок.

Дітям старше 6 років при монотерапії в перший тиждень лікування – по 0,5-1 мг/кг маси тіла перед сном. Потім дозу збільшують з інтервалом в 1-2 тижні на 0,5-1 мг/кг на добу (добову дозу ділять на два прийоми). При непереносимості такого режиму терапії дозу збільшують більш плавно або через великі інтервали між підвищеннями дози. Величина дози та швидкість її підвищення визначаються клінічною ефективністю та переносимістю терапії. Рекомендований діапазон доз при монотерапії топіраматом у дітей 100 мг/добу та залежить від клінічної ефективності (у дітей 6-16 років вона становить близько 2 мг/кг/добу).

У складі комбінованої терапії

Дорослі

При призначенні у складі комбінованої терапії з іншими протисудомними лікарськими засобами у дорослих початкова доза – 25-50 мг 1 раз на добу на ніч протягом 1 тиж. Далі дозу збільшують на 25-50 мг щотижня до досягнення ефективної дози. Мінімальна ефективна доза становить 200 мг на добу, середня добова доза – 200-400 мг, кратність прийому – 2 рази на добу. Дози понад 1600 мг на добу не вивчені. Критерієм підбору дози є клінічний ефект та переносимість, у деяких хворих цей ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

При призначенні у складі комбінованої протисудомної терапії у дітей віком від 3 років рекомендована сумарна добова доза - 5-9 мг/кг за 2 прийоми. Підбір дози починають з 25 мг на добу (з розрахунку 1-3 мг на кг на добу) на ніч протягом 1 тижня. Надалі дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг протягом 1-2 тижнів та приймати у 2 прийоми. Критерієм правильного підбору дози є стабільний клінічний ефект і хороша переносимість. Денна доза до 30 мг/кг зазвичай добре переноситься.

Профілактика мігрені

Рекомендована загальна добова доза 100 мг на 2 прийоми. Починають лікування з дози 25 мг або менше перед сном протягом 1 тижня. Потім дозу збільшують на 25 мг/сут з інтервалом в 1 тиждень. При непереносимості такого режиму дозу збільшують на меншу величину або через великі інтервали часу. Дозу підбирають залежно від клінічного ефекту. У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі 50 мг на добу. При застосуванні добової дози більше 100 мг на добу додаткового ефекту як профілактика мігрені не спостерігається.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з помірним (КК менше 70 мл/хв) та тяжким (КК менше 30 мл/хв) ступенем ниркової недостатності рекомендована початкова доза повинна бути зменшена в 2 рази, а збільшувати її слід на меншу величину або через великі інтервали часу. Дозу підбирають залежно від клінічного ефекту. Слід мати на увазі, що досягнення рівноважної концентрації вимагатиме більшої кількості часу та становитиме від 10 до 15 днів після кожного збільшення дози препарату Топірамат.

Пацієнти, які потребують гемодіалізу. Оскільки топірамат може бути видалений за допомогою гемодіалізу, то у дні його проведення добова доза препарату має бути збільшена на 50%. Додаткова доза ділиться на 2 частини та вводиться перед початком гемодіалізу та після його закінчення. Додаткова доза може відрізнятися залежно від характеристик діалізу та обладнання. Дозу підбирають залежно від клінічного ефекту.

У пацієнтів із печінковою недостатністю препарат Топірамат слід приймати з обережністю під контролем лікаря через знижений кліренс топірамату.

У пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна.

Скасування препарату

Протиепілептичні препарати, включаючи топірамат, слід скасовувати поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів, знижуючи дозу на 50-100 мг з інтервалом в 1 тиждень при лікуванні епілепсії та на 25-50 мг при застосуванні топірамату для профілактики мігрені. Діти відміна протягом 2-8 тижнів. Якщо за медичними показаннями необхідне швидке скасування топірамату, рекомендується здійснювати відповідний контроль за станом пацієнта. Основним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому вигляді є екскреція нирками. Швидкість виведення нирками залежить від функції нирок і залежить від віку. У пацієнтів з помірно або сильно вираженими порушеннями функції нирок для досягнення рівноважних концентрацій у плазмі може знадобитися 10-15 днів у порівнянні з 4-8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.

Як і при застосуванні інших ПЕП, схема підбору дози препарату Топірамат повинна орієнтуватися на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів) і повинна враховувати те, що у пацієнтів з порушеннями функції нирок для встановлення рівноважної концентрації топірамату в плазмі крові кожній дозі може знадобитися більш тривалий час.

Форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Власник/реєстратор

ВАЛЕНТА ФАРМАЦЕВТИКА, ПАТ

Міжнародна класифікація хвороб (МКХ-10)

G40 Епілепсія

Фармакологічна група

Протисудомний препарат

Фармакологічна дія

Протиепілептичний засіб відноситься до класу сульфат-заміщених моносахаридів.

Топірамат зменшує частоту виникнення потенціалів дії, характерних для нейрона у стані стійкої деполяризації, що свідчить про залежність блокуючої дії препарату на натрієві канали стану нейрона. Топірамат потенціює активність GABA щодо деяких підтипів GABA-рецепторів (в т.ч. GABA A-рецепторів), а також модулює активність самих GABA A-рецепторів, перешкоджає активації каїнатом чутливості каїнат/АМПК-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N -метил-D-аспартату щодо NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації топірамату в плазмі від 1 до 200 мкМ, з мінімальною активністю в межах від 1 до 10 мкМ.

Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази, проте цей ефект у топірамату слабший, ніж у ацетазоламіду і, мабуть, не є головним у протиепілептичній активності топірамату.

Фармакокінетика

Після прийому внутрішньо топірамат всмоктується швидко та ефективно. Біодоступність – 81%. Прийом їжі не надає клінічно значущої дії на біодоступність топірамату. Зв'язування із білками плазми становить 13-17%. Після одноразового прийому доз до 1.2 г середній V d становить 0.55-0.8 л/кг. Величина V d залежить від статі: у жінок він становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер. Плазмовий кліренс залишається постійним, при цьому AUC у діапазоні доз від 100 до 400 мг збільшується пропорційно дозі. C ss у плазмі досягається через 4-8 днів. Після багаторазового прийому внутрішньо в дозі 100 мг 2 рази на добу, C max в середньому становить 6.76 мкг/мл. Після внутрішнього прийому метаболізується близько 20% від прийнятої дози. У плазмі, сечі та калі людини ідентифіковано 6 практично неактивних метаболітів. Виводиться в основному нирками у незміненому вигляді (70%) та у вигляді метаболітів. Плазмовий кліренс становить 20-30 мл/хв. Після багаторазового прийому доз по 50 мг і 100 мг 2 рази на добу T 1/2 топірамату з плазми в середньому становить 21 год.

Показання

Епілепсія: як засіб монотерапії для початкового лікування у пацієнтів віком від 2 років - парціальні або первинні генералізовані тоніко-клонічні напади; у складі комплексної терапії у пацієнтів віком від 2 років - парціальні або генералізовані тоніко-клонічні напади, а також напади на фоні синдрому Леннокса-Гасто.

Мігрень: профілактика нападів мігрені у дорослих.

Протипоказання

Підвищена чутливість до топірамату.

Побічна дія

З боку нервової системи:парестезії, сонливість, запаморочення, порушення уваги, порушення пам'яті, амнезія, психомоторні порушення, судоми, неправильна координація, тремор, летаргія, гіпестезія, ністагм, дисгевзія, порушення рівноваги, розлад артикуляції, інтенційне тремтіння судоми типу великих судомних нападів, дефект поля зору, складні парціальні напади, розлад мови, психомоторна гіперактивність, непритомність, сенсорні порушення, слинотеча, афазія, повторювані мова, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, погана якість сну, відчуття печіння, втрата паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогевзія, ступор, незграбність, аура, агевзія, дисграфія, дисфазія, периферична невропатія, переднепритомні стани, дистонія, апраксія, порушення циркадного ритму сну, гіперестезія, гіпосмія, гіпосмія стимули, труднощі під час навчання.

Порушення психіки:депресія, уповільнене мислення, когнітивні розлади, безсоння, виражені порушення мови, занепокоєння, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, лабільність настрою, тривожне збудження, емоційна лабільність, депресивний настрій, гнів, неадекватне, неадекватне , психотичний розлад, апатія, відсутність спонтанної мови, порушення сну, афективна лабільність, зниження лібідо, занепокоєння, плаксивість, дисфемія, ейфорія, параноїдальні стани, персеверація мислення, панічна атака, сльозливість, порушення навичок читання, сплощення втрата лібідо, млявість, інтрасомнічне розлад, патологічно підвищена відволікання, ранні пробудження вранці, панічна реакція, манія, панічне розлад, відчуття розпачу, гіпоманіакальний стан.

З боку органу зору:нечіткість зору, диплопія, порушення зору, зменшення гостроти зору, худоби, міопія, патологічні відчуття в очах, сухість очей, фотофобія, блефароспазм, підвищена сльозотеча, фотопсія, мідріаз, пресбіопія, одностороння сліпота, минуща сліпота, глауком сприйняття глибини, миготлива худоба, набряк повік, нічна сліпота, амбліопія, закритокутова глаукома, макулопатія, окорухові порушення.

З боку системи кровотворення:анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія, нейтропенія.

З боку імунної системи:підвищена чутливість, алергічний набряк, набряк кон'юнктиви.

З боку обміну речовин:анорексія, зниження апетиту, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищення апетиту, полідипсія, гіперхлоремічний ацидоз.

З боку органу слуху та рівноваги:вертиго, дзвін у вухах, біль у вусі, глухота, одностороння глухота, нейросенсорна глухота, дискомфорт у вухах, порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи:брадикардія, синусова брадикардія, прискорене серцебиття, ортостатична гіпотензія, припливи крові, гіперемія, феномен Рейно.

З боку дихальної системи:назофарингіт, диспное, носова кровотеча, закладеність носа, ринорея, кашель, задишка при фізичному навантаженні, гіперсекреція у приносових пазухах, дисфонія.

З боку травної системи:нудота, діарея, блювання, запор, біль у верхній частині живота, диспепсія, біль у животі, сухість у роті, дискомфорт у шлунку, оральна парестезія, гастрит, неприємні відчуття в животі, панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба живота, оральна гіпестезія, кровоточивість ясен, здуття живота, дискомфорт в епігастральній ділянці, болючість по всьому животу, гіперсекреція слинних залоз, біль у ротовій порожнині, неприємний запах з рота, глосодинію, гепатит, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин:алопеція, свербіж, висипання, ангідроз, гіпестезія обличчя, кропив'янка, еритема, генералізований свербіж, макульозний висип, зміна кольору шкіри, алергічний дерматит, набряк обличчя, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема, неприємний запах шкіри, периор Епідермальний некроліз.

З боку кістково-м'язової системи:артралгія, м'язові спазми, міалгія, м'язові судоми, м'язова слабкість, м'язові болі в грудях, набряклість суглобів, скутість м'язів, біль у боці, м'язова втома, дискомфорт у кінцівках.

З боку сечовидільної системи:нефролітіаз, поллакіурія, дизурія, сечові конкременти, нетримання сечі при напрузі, гематурія, невідкладний хворобливий позивок до сечовипускання, ниркова колька, біль у ділянці нирок, конкремент сечоводу, нирковий канальцевий ацидоз.

З боку репродуктивної системи:еректильна дисфункція, сексуальна дисфункція.

Загальні реакції:втома, пірексія, астенія, дратівливість, порушення ходи, незвичайні відчуття, нездужання, гіпертермія, спрага, грипоподібний стан, інерційність, похолодання кінцівок, відчуття сп'яніння, відчуття тривоги, набряк обличчя, кальциноз.

З боку лабораторних показників:зменшення маси тіла, збільшення маси тіла, кристалурія, аномальний тест тандем-хода, лейкопенія, підвищення активності печінкових ферментів, гіпокаліємія, зменшення вмісту гідрокарбонатів у крові.

особливі вказівки

Застосування топірамату на лікування гострих нападів мігрені не вивчено.

З обережністю слід застосовувати при нирковій та печінковій недостатності, нефроуролітіазі (в т.ч. в особистому та сімейному анамнезі), гіперкальціурії.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок та пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, потрібна корекція режиму дозування топірамату.

Скасувати топірамат слід поступово, щоб мінімізувати можливість підвищення частоти судомних нападів. У клінічних дослідженнях у дорослих під час лікування епілепсії дози зменшували на 50-100 мг з інтервалом 1 тиж. і на 25-50 мг у дорослих, які отримують топірамат у дозі 100 мг на добу для профілактики мігрені. У дітей у клінічних дослідженнях топірамат поступово скасовували протягом 2-8 тижнів. Якщо за медичними показаннями необхідне швидке скасування топірамату, рекомендується контролювати стан пацієнта.

Для зменшення ризику розвитку нефролітіазу під час лікування слід збільшити обсяг споживаної рідини.

На фоні застосування топірамату можливі зменшення потовиділення та гіпертермія, особливо у дітей молодшого віку, в умовах підвищеної температури навколишнього середовища. Достатнє поповнення втрати рідини до та під час такої діяльності, як фізичні вправи чи перебування в умовах високих температур, може скоротити ризик обумовлених перегріванням ускладнень.

У період лікування необхідно контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак суїцидальної ідеалізації та призначати відповідне лікування. Необхідно рекомендувати пацієнтам (і при необхідності особам, які доглядають пацієнтів) відразу ж звертатися за медичною допомогою у разі появи ознак суїцидальної ідеалізації або суїцидальної поведінки.

У разі порушення порушень із боку органу зору, зокрема. синдрому, що включає міопію, пов'язану із закритокутовою глаукомою, слід відмінити топірамат, як тільки лікар вважає це можливим. При необхідності слід вжити заходів, спрямованих на зниження внутрішньоочного тиску.

Щоб уникнути метаболічного ацидозу, у період лікування топіраматом рекомендується проводити необхідні дослідження, включаючи визначення концентрації гідрокарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити прийом топірамату. У дітей хронічний метаболічний ацидоз може спричинити уповільнення росту. Ефект топірамату на зростання та можливі ускладнення, пов'язані з кістковою системою, не вивчалися систематично у дітей та у дорослих.

Якщо і натомість лікування зменшується маса тіла, слід скоригувати режим харчування.

У період лікування пацієнт повинен уникати вживання алкоголю.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

З обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій, т.к. топірамат може спричинити сонливість, запаморочення, порушення зору.

При порушенні функцій печінки

З обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки через можливе зниження кліренсу топірамату.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Адекватних та строго контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування топірамату при вагітності не проводилось.

Застосування топірамату при вагітності може спричинити пошкодження плода. Дані регістру вагітних показують, що при внутрішньоутробному впливі топірамату на плід підвищується ризик розвитку вроджених вад розвитку (наприклад, черепно-лицьових дефектів, таких як "заяча губа"/"вовча паща", гіпоспадії та аномалії розвитку різних систем організму). Зазначені вади розвитку були зафіксовані як при монотерапії топіраматом, так і за його застосування в рамках комбінованої терапії. У порівнянні з групою пацієнтів, які не приймають протиепілептичні препарати, дані регістру вагітних при монотерапії топіраматом свідчать про збільшення частоти народження дітей із низькою масою тіла (менше 2500 г). Причинно-наслідковий зв'язок не встановлено.

При лікуванні жінок дітородного віку слід зважити очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода та розглянути альтернативні можливості лікування. Якщо топірамат застосовується при вагітності або вагітність настала в період лікування, пацієнтку слід попередити про потенційний ризик для плода.

Обмежена кількість спостережень дозволяє припустити, що топірамат виділяється із грудним молоком. При необхідності застосування під час лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.

Лікарська взаємодія

При одночасному застосуванні з топіраматом фенітоїн та карбамазепін знижують його концентрацію у плазмі крові. Це пов'язано з індукцією під впливом фенітоїну та карбамазепіну ферментів, за участю яких здійснюється метаболізм топірамату. В окремих випадках при застосуванні топірамату спостерігалося підвищення концентрації фенітоїну у плазмі.

При одночасному застосуванні одноразової дози топірамату та дигоксину можливе зменшення AUC дигоксину.

При одночасному застосуванні перорального контрацептиву, що містить норетиндрон та етинілестрадіол, топірамат не суттєво впливав на кліренс норетиндрону, проте плазмовий кліренс етинілестрадіолу значно зростав. Таким чином, при одночасному прийомі топірамату з пероральними контрацептивами, їх ефективність може бути знижена.

У пацієнтів, які приймають метформін, піоглітазон, глібенкламід при одночасному застосуванні або відміні топірамату можливі коливання рівня глюкози у плазмі. При цих комбінаціях слід контролювати рівень глюкози у плазмі.

При одночасному застосуванні топірамату з препаратами, що схильні до розвитку нефролітіазу, можливе підвищення ризику утворення каменів у нирках.

Спосіб застосування

Індивідуальний, залежно від показань, віку пацієнта, функції нирок та ефективності терапії.