Sa pakikipag-ugnayan ng mga gamot, maaaring magkaroon ng mga sumusunod na kondisyon: a) pagpapalakas ng mga epekto ng kumbinasyon ng mga gamot b) pagpapahina ng mga epekto ng kumbinasyon ng mga gamot c) hindi pagkakatugma ng gamot

Ang pagpapalakas ng mga epekto ng kumbinasyon ng mga gamot ay ipinapatupad sa tatlong paraan:

1) kabuuan ng mga epekto o additive na pakikipag-ugnayan- isang uri ng pakikipag-ugnayan sa droga kung saan ang epekto ng kumbinasyon ay katumbas ng simpleng kabuuan ng mga epekto ng bawat isa sa mga gamot na kinuha nang hiwalay. Yung. 1+1=2 . Ito ay tipikal para sa mga gamot mula sa parehong pangkat ng pharmacological na may karaniwang target ng pagkilos (ang aktibidad ng acid-neutralizing ng kumbinasyon ng aluminum at magnesium hydroxide ay katumbas ng kabuuan ng kanilang mga kakayahan sa pag-neutralize ng acid nang hiwalay)

2) synergism - isang uri ng pakikipag-ugnayan kung saan ang epekto ng isang kumbinasyon ay lumampas sa kabuuan ng mga epekto ng bawat isa sa mga sangkap na kinuha nang hiwalay. Yung. 1+1=3 . Ang synergism ay maaaring nauugnay sa parehong ninanais (therapeutic) at hindi kanais-nais na mga epekto ng mga gamot. Ang pinagsamang pangangasiwa ng thiazide diuretic dichlothiazide at ACE inhibitor Ang enalapril ay humahantong sa isang pagtaas sa hypotensive effect ng bawat isa sa mga gamot, na ginagamit sa paggamot ng hypertension. Gayunpaman, ang sabay-sabay na pangangasiwa ng aminoglycoside antibiotics (gentamicin) at loop diuretic Ang furosemide ay nagdudulot ng matinding pagtaas sa panganib ng ototoxicity at pag-unlad ng pagkabingi.

3) potentiation - isang uri ng pakikipag-ugnayan sa droga kung saan ang isa sa mga gamot, na sa kanyang sarili ay walang ganitong epekto, ay maaaring humantong sa isang matalim na pagtaas sa pagkilos ng isa pang gamot. Yung. 1+0=3 (Walang antimicrobial effect ang clavulanic acid, ngunit nagagawa nitong mapahusay ang epekto ng -lactam antibiotic amoxicillin dahil sa katotohanang hinaharangan nito ang -lactamase; ang adrenaline ay walang local anesthetic effect, ngunit kapag idinagdag sa ultracaine solution , ito ay matalas na nagpapahaba ng anesthetic effect nito sa pamamagitan ng pagbagal ng absorption anesthetic mula sa injection site).

Mga epekto ng pagpapahina Ang mga gamot kapag pinagsama-sama ay tinatawag na antagonism:

1) chemical antagonism o antidotism – pakikipag-ugnayan ng kemikal mga sangkap sa bawat isa na may pagbuo ng mga hindi aktibong produkto (isang kemikal na antagonist ng mga iron ions na deferoxamine, na nagbubuklod sa kanila sa mga hindi aktibong kumplikado; protamine sulfate, ang molekula kung saan ay may labis positibong singil- isang kemikal na antagonist ng heparin, ang molekula nito ay may labis na negatibong singil). Ang kemikal na antagonismo ay sumasailalim sa pagkilos ng mga antidotes (antidotes).

2) pharmacological (direktang) antagonism– antagonism na dulot ng multidirectional action 2 mga sangkap na panggamot sa parehong mga receptor sa mga tisyu. Ang pharmacological antagonism ay maaaring mapagkumpitensya (reversible) at hindi mapagkumpitensya (irreversible):

a) mapagkumpitensyang antagonism: isang mapagkumpitensyang antagonist na nagbubuklod nang baligtad sa aktibong site ng receptor, i.e. Pinoprotektahan ito mula sa pagkilos ng agonist. kasi ang antas ng pagbubuklod ng isang sangkap sa receptor ay proporsyonal sa konsentrasyon ng sangkap na ito, kung gayon ang epekto ng isang mapagkumpitensyang antagonist ay maaaring pagtagumpayan kung ang konsentrasyon ng agonist ay tumaas. Aalisin nito ang antagonist mula sa aktibong sentro ng receptor at magdudulot ng ganap na pagtugon sa tissue. yun. hindi nagbabago ang competitive na antagonist maximum na epekto agonist, ngunit ang pakikipag-ugnayan ng agonist sa receptor ay nangangailangan ng higit pa mataas na konsentrasyon. Competitive antagonist inililipat ang curve ng pagtugon sa dosis para sa agonist sa kanan ng baseline at pinapataas ang EC 50 para sa isang agonist nang hindi naaapektuhan ang halaga ng E max .

SA medikal na kasanayan kadalasang ginagamit ang competitive antagonism. Dahil ang epekto ng isang mapagkumpitensyang antagonist ay maaaring pagtagumpayan kung ang konsentrasyon nito ay bumaba sa ibaba ng antas ng agonist, kinakailangang panatilihing sapat na mataas ang antas sa lahat ng oras sa panahon ng paggamot sa mga mapagkumpitensyang antagonist. Sa madaling salita, ang klinikal na epekto ng isang mapagkumpitensyang antagonist ay depende sa pag-aalis ng kalahating buhay at ang konsentrasyon ng buong agonist.

b) non-competitive antagonism: ang isang non-competitive antagonist ay nagbubuklod ng halos hindi maibabalik sa aktibong sentro ng receptor o nakikipag-ugnayan sa pangkalahatan sa allosteric center nito. Samakatuwid, gaano man ang pagtaas ng konsentrasyon ng agonist, hindi nito maililipat ang antagonist mula sa koneksyon nito sa receptor. Dahil, ang bahagi ng mga receptor na nauugnay sa isang hindi mapagkumpitensyang antagonist ay hindi na maisaaktibo , E halaga max bumababa, habang ang affinity ng receptor para sa agonist ay hindi nagbabago, kaya ang halaga ng EC 50 nananatiling pareho. Sa kurba ng pagtugon sa dosis, ang pagkilos ng isang hindi mapagkumpitensyang antagonist ay nagpapakita ng sarili bilang isang compression ng curve na nauugnay sa patayong axis nang hindi lumilipat sa kanan.

Scheme 9. Mga uri ng antagonismo.

A - inililipat ng isang mapagkumpitensyang antagonist ang curve ng dosis-epekto sa kanan, i.e. binabawasan ang sensitivity ng tissue sa agonist nang hindi binabago ang epekto nito B - binabawasan ng non-competitive antagonist ang magnitude ng tissue response (effect), ngunit hindi nakakaapekto sa sensitivity nito sa agonist. C - opsyon ng paggamit ng partial agonist laban sa background ng isang buong agonist. Habang tumataas ang konsentrasyon, inilipat ng partial agonist ang buong agonist mula sa mga receptor at, bilang resulta, bumababa ang tugon ng tissue mula sa maximum na tugon sa buong agonist hanggang sa maximum na tugon sa partial agonist.

Ang mga non-competitive antagonist ay bihirang ginagamit sa medikal na kasanayan. Sa isang banda, mayroon silang hindi maikakaila na kalamangan, dahil. ang kanilang aksyon ay hindi maaaring pagtagumpayan pagkatapos ng pagbubuklod sa receptor, at samakatuwid ay hindi nakasalalay sa alinman sa kalahating buhay ng antagonist, o sa antas ng agonist sa katawan. Ang epekto ng isang hindi mapagkumpitensyang antagonist ay matutukoy lamang sa pamamagitan ng rate ng synthesis ng mga bagong receptor. Ngunit sa kabilang banda, kung ang isang labis na dosis ay nangyari gamot na ito, magiging lubhang mahirap alisin ang epekto nito.

Competitive antagonist	Non-competitive antagonist
Katulad sa istraktura sa isang agonist	Structurally naiiba mula sa agonist
Nagbubuklod sa aktibong site ng receptor	Nagbubuklod sa allosteric site ng receptor
Inilipat ang curve ng pagtugon sa dosis sa kanan	Inilipat ang curve ng pagtugon sa dosis nang patayo
Binabawasan ng antagonist ang sensitivity ng tissue sa agonist (EC 50 ), ngunit hindi nakakaapekto sa maximum na epekto (E max) na maaaring makamit sa mas mataas na konsentrasyon.	Hindi binabago ng antagonist ang sensitivity ng tissue sa agonist (EC 50), ngunit binabawasan ang panloob na aktibidad ng agonist at ang maximum na tugon ng tissue dito (E max).
Ang pagkilos ng antagonist ay maaaring alisin sa pamamagitan ng mataas na dosis ng agonist	Ang pagkilos ng isang antagonist ay hindi maaaring alisin sa pamamagitan ng isang mataas na dosis ng isang agonist.
Ang epekto ng antagonist ay depende sa ratio ng mga dosis ng agonist at antagonist	Ang epekto ng isang antagonist ay nakasalalay lamang sa dosis nito.

Ang Losartan ay isang mapagkumpitensyang antagonist para sa mga receptor ng angiotensin AT 1, sinisira nito ang pakikipag-ugnayan ng angiotensin II sa mga receptor at nakakatulong na mabawasan presyon ng dugo. Ang epekto ng losartan ay maaaring malampasan kung ang isang mataas na dosis ng angiotensin II ay pinangangasiwaan. Ang Valsartan ay isang non-competitive antagonist para sa parehong mga AT 1 na receptor. Ang pagkilos nito ay hindi maaaring pagtagumpayan kahit na sa pagpapakilala ng mataas na dosis ng angiotensin II.

Ang interes ay ang pakikipag-ugnayan na nagaganap sa pagitan ng buo at bahagyang receptor agonists. Kung ang konsentrasyon ng isang buong agonist ay lumampas sa antas ng isang bahagyang agonist, pagkatapos ay isang maximum na tugon ay sinusunod sa tissue. Kung ang antas ng partial agonist ay nagsimulang tumaas, inilipat nito ang buong agonist mula sa pagkakatali nito sa receptor, at ang tugon ng tissue ay magsisimulang bumaba mula sa maximum para sa buong agonist hanggang sa maximum para sa partial agonist (ibig sabihin, ang antas sa na sasakupin nito ang lahat ng mga receptor).

3) pisyolohikal (di-tuwirang) antagonismo- antagonism na nauugnay sa impluwensya ng 2 nakapagpapagaling na sangkap sa iba't ibang mga receptor (target) sa mga tisyu, na humahantong sa isang kapwa pagpapahina ng kanilang epekto. Halimbawa, ang physiological antagonism ay sinusunod sa pagitan ng insulin at adrenaline. Ang insulin ay aktibo mga receptor ng insulin bilang isang resulta, ang transportasyon ng glucose sa cell ay tumataas at ang antas ng glycemia ay bumababa. Ang adrenaline ay nagpapagana ng  2 -adrenergic receptors ng atay at skeletal muscles at pinasisigla ang pagkasira ng glycogen, na sa huli ay humahantong sa pagtaas ng antas ng glucose. Ganitong klase Ang antagonism ay kadalasang ginagamit kapag nagre-render pangangalaga sa emerhensiya mga pasyente na may labis na dosis ng insulin, na humantong sa hypoglycemic coma.

Bilang isang patakaran, sa panahon ng paggamot, ang pasyente ay inireseta hindi isa, ngunit ilang mga gamot. Mahalagang isaalang-alang kung paano nakikipag-ugnayan ang mga gamot sa isa't isa. May mga pharmaceutical at pharmacological na pakikipag-ugnayan. Pakikipag-ugnayan sa pharmacological Maaaring:

• a) pharmacokinetic, batay sa magkaparehong impluwensya ng ilang mga gamot sa mga pharmacokinetics ng bawat isa (pagsipsip, pagbubuklod, biotransformation, enzyme induction, excretion);
• b) pharmacodynamic, batay sa:

b1) sa kapwa impluwensya ng ilang mga gamot sa pharmacodynamics ng bawat isa;

b2) sa kemikal at pisikal na interaksyon ng ilang gamot habang panloob na kapaligiran organismo.

Mga uri ng pakikipag-ugnayan mga gamot ay ipinakita sa fig. 2.4.

kanin. 2.4.

Ang pinakamahalagang pharmacodynamic na pakikipag-ugnayan. Kasabay nito, maglaan ang mga sumusunod na uri pakikipag-ugnayan.

I. Synergism.

A) Aksyon na nagpaparamdam. Pinahuhusay ng isang gamot ang epekto ng isa pa nang hindi nakakasagabal sa mekanismo ng pagkilos nito. Halimbawa, ang mga pandagdag sa bakal ay ibinibigay kasama ng ascorbic acid, na pinasisigla ang kanilang pagsipsip at pinatataas ang konsentrasyon sa dugo, sa gayo'y pinahuhusay ang kanilang epekto sa hematopoietic system. Kasabay nito, ang bitamina C mismo ay hindi kumikilos sa sistemang ito.

B) dagdag na pagkilos. Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng katotohanan na epekto ng parmasyutiko Ang mga kumbinasyon ng gamot ay mas malinaw kaysa sa epekto ng isa sa mga sangkap, ngunit sa parehong oras ay mas mahina kaysa sa kanilang tinantyang kabuuang epekto. Halimbawa, upang maiwasan ang potassium imbalance, ang thiazide diuretics ay pinagsama sa potassium-sparing diuretic triamterene. Bilang isang resulta, ang pangwakas na epekto ng naturang kumbinasyon ng mga gamot ay lumampas sa lakas ng epekto ng triamterene at hydrochlorothiazide nang hiwalay, ngunit makabuluhang mas mababa sa kabuuan ng kanilang mga epekto.

b) Pagsusuma. Ang epekto ng paggamit ng dalawang gamot ay katumbas ng kabuuan epekto ng dalawang gamot A At SA. Halimbawa, kapag ang aspirin at paracetamol ay pinagsama, ang kanilang analgesic at antipyretic na epekto ay nabubuod. Sa kasong ito, ang parehong mga gamot na may parehong epekto ay kumikilos nang mapagkumpitensya sa parehong target. Direkta ang ganitong uri ng synergy.

G) Potentiation. Pinagsamang epekto mas malaki kaysa sa simpleng kabuuan ng mga epekto ng droga A At SA. Ang ganitong maraming pagtaas sa epekto ay nabanggit kapag ang dalawang compound ay nagpapakita ng parehong epekto, ngunit mayroon iba't ibang puntos mga aplikasyon (indirect synergy). Ang isang halimbawa ay ang potentiation ng analgesic action ng analgesics kapag ginamit kasama ng neuroleptics.

II. Antagonismo- kemikal (antidotism) at physiological (beta-blockers - atropine; sleeping pills - caffeine, atbp.).

A) Ganap na antagonismo - komprehensibong pag-aalis ng isang gamot sa mga epekto ng isa pa. Ito ay pangunahing ginagamit sa antidote therapy. Halimbawa, sa kaso ng pagkalason sa M-cholinomimetics, ang atropine ay pinangangasiwaan, na nag-aalis ng lahat ng mga epekto ng pagkalasing.

B) bahagyang antagonismo - ang kakayahan ng isang sangkap na alisin ang hindi lahat, ngunit ilan lamang sa mga epekto ng isa pa. Ito ay malawakang ginagamit sa pharmacological practice, dahil pinapayagan ka nitong i-save ang pangunahing epekto ng gamot, ngunit maiwasan ang pag-unlad nito. hindi gustong mga epekto.

b) direktang antagonismo – ang parehong mga gamot na may kabaligtaran na epekto ay kumikilos nang mapagkumpitensya sa parehong target. Ang huling epekto ng kumbinasyon ng mga sangkap ay nakasalalay sa pagkakaugnay ng mga gamot para sa receptor at, siyempre, sa dosis na ginamit.

G) hindi direktang antagonismo – dalawang compound ay nagpapakita ng kabaligtaran na epekto, ngunit may magkaibang mga punto ng aplikasyon.

Ang mga halimbawa ng mga pharmacodynamic na pakikipag-ugnayan ay ipinakita sa talahanayan. 2.2.

Talahanayan 2.2

Mga halimbawa ng interaksyon ng pharmacodynamic

Ang kalikasan ng pakikipag-ugnayan	Antas ng pakikipag-ugnayan	Mga halimbawa ng synergy	Mga halimbawa ng antagonistic na interaksyon
	Sa antas ng mga target na molekula	Narcotic analgesics at psychostimulants	Ang paggamit ng dobutamine sa labis na dosis ng β-blockers. Ang pagpapakilala ng atropine, na nag-aalis ng lahat ng mga epekto ng pagkalasing sa kaso ng pagkalason sa M-cholinomimetics
	Sa antas ng sistema ng mga pangalawang tagapamagitan	Ang kumbinasyon ng salbutamol na may eufillin ay humahantong sa isang pagtaas sa epekto ng bronchodilator.
	Sa antas tagapamagitan	Ang kumbinasyon ng isang monoamine oxidase (MAO) inhibitor na may fluoxetine ay humahantong sa serotonin syndrome
hindi direkta	Sa antas ng mga target na cell	Ang paggamit ng verapamil upang maalis ang tachycardia na dulot ng salbutamol	adrenaline at pilocarpine
	Sa antas	Tumaas na hematotoxicity na may kumbinasyon ng chloramphenicol at analgin	Ang adrenaline ay nagiging sanhi ng pagdilat ng mag-aaral sa pamamagitan ng pagkontrata ng radial na kalamnan ng iris, at ang acetylcholine, sa kabaligtaran, ay nagpapaliit sa mag-aaral, ngunit sa pamamagitan ng pagtaas ng tono ng pabilog na kalamnan nito
	Sa antas ng mga functional system	Tumaas na hypotensive effect na may kumbinasyon ng isang ACE inhibitor at isang diuretic	Ang pangmatagalang pangangasiwa ng mga non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ay maaaring magdulot ng ulcerogenic effect dahil sa hindi direktang pagsugpo sa synthesis ng endogenous gastroprotective prostaglandin. Ang mga ito ay ibinibigay kasama ng sintetikong misoprostol upang maiwasan ang malubhang komplikasyon na ito.

Pisikal Ang antagonismo ay tumutukoy sa pisikal na pakikipag-ugnayan sa pagitan ng dalawang sangkap. Halimbawa, sa kaso ng pagkalason ng alkaloid, Naka-activate na carbon adsorbing ang mga sangkap na ito. At dito kemikal ibig sabihin ng antagonismo kemikal na reaksyon LS sa isa't isa. Kaya, na may labis na dosis ng heparin, ang protamine sulfate ay pinangangasiwaan, na hinaharangan ang mga aktibong grupo ng sulfo ng anticoagulant at sa gayon ay inaalis ang epekto nito sa sistema ng coagulation ng dugo. Pisiyolohikal Ang antagonism ay nauugnay sa aksyon sa iba't ibang mekanismo regulasyon. Halimbawa, sa labis na dosis ng insulin, maaari kang gumamit ng isa pa hormonal na lunas- glucagon o adrenaline, dahil sa katawan sila ay mga antagonist sa kanilang pagkilos sa metabolismo ng glucose.

Ang mga pharmacodynamics ng mga gamot, ang pagpapakita ng NLR ay naiimpluwensyahan ng maraming mga pangyayari. Maaaring ito ang mga katangian ng gamot mismo, ang mga katangian ng sakit

nogo, pag-inom ng ibang gamot at iba pang salik. Ang mga pangunahing kadahilanan na nakakaimpluwensya sa pagbuo ng NLR ay ipinakita sa fig. 2.5.

Ang kababalaghan kapag ang kita mula sa pagbabahagi ng mga mapagkukunan ay lumampas sa kabuuan ng kita mula sa paggamit ng parehong mga mapagkukunan nang hiwalay ay madalas na tinatawag na "2+2=5" na epekto. Ang epektong ito ay tinatawag na synergy. Ang isa sa mga uri ng pag-uuri ng mga uri ng synergy ay isinasagawa ayon sa mga bahagi ng formula ng pagkalkula ng NVI.

a) Sinerhiya sa pagbebenta at pamamahala, pagpapatakbo, synergy sa pamumuhunan

Sales Synergy

Ang ganitong uri ng synergy ay maaaring mangyari kapag ang parehong mga channel ng pamamahagi ay ginagamit para sa ilang mga produkto, ang proseso ng pagbebenta ay pinamamahalaan mula sa isang sentro, o pareho. mga bodega. Kung ang buong hanay ng produkto ay binubuo ng magkakaugnay na mga produkto, ibinebenta ang mga ito nang magkakasama, na nagpapataas ng kahusayan ng mga kawani ng pagbebenta.

Operational synergy

Ito ang resulta ng higit pa epektibong paggamit mga fixed asset at tauhan, pamamahagi ng mga gastos sa overhead, pinagsamang pagsasanay, malalaking pagbili.

Synergy sa pamumuhunan

Lumilitaw ang ganitong uri ng synergy bilang isang resulta ng magkasanib na paggamit ng mga pasilidad ng produksyon, karaniwang mga stock ng mga hilaw na materyales, ang paglipat ng pananaliksik at pag-unlad mula sa isang produkto patungo sa isa pa, isang karaniwang teknolohikal na base, pinagsamang pagproseso ng mga produkto, at ang paggamit ng pareho. kagamitan.

Synergy sa Pamamahala

Bagaman ibinigay na uri Ang synergy ay hindi direktang sumusunod sa formula, maaari itong magkaroon ng malaking epekto sa laki ng epekto sa kabuuan. Sa iba't ibang mga industriya, ang pamamahala ay nahaharap sa iba't ibang estratehiko, organisasyonal at mga hamon sa pagpapatakbo. Kung, kapag pumapasok sa isang bagong industriya, nalaman ng pamamahala ng isang kumpanya na ang mga problemang lumitaw ay halos kapareho sa mga naranasan noon, ito ay may magandang pagkakataon na epektibong pamahalaan ang "pananakop ng hindi pa natukoy na teritoryo." SA kasong ito magiging makabuluhan ang synergy effect.

Kung, sa kabaligtaran, ang mga problema ng bagong industriya ay bago at hindi pamilyar, positibong epekto hindi lamang mababa ang synergy, ngunit may banta ng negatibong epekto ng mga desisyon ng pamamahala. Ito ay totoo lalo na para sa mga aplikasyon ng mataas na teknolohiya.

Kaya, ang synergy sa pamamahala, pati na rin ang iba pang mga uri ng synergy, ay maaaring parehong positibo at negatibo. Ang mga pagtatangka na gamitin ang umiiral na kapasidad para sa paggawa ng mga kalakal na hindi ito nilayon (halimbawa, kapag ang mga pabrika ng sasakyang panghimpapawid ay gumagawa ng mga aluminum pan) ay maaaring humantong sa isang pangkalahatang kakayahang kumita na magiging mas mababa kaysa sa kakayahang kumita ng dalawang magkahiwalay na operasyon. Ang parehong ay maaaring masabi tungkol sa mga bagong function ng organisasyon (halimbawa, pagbebenta ng mga manufactured goods sa pamamagitan ng mga consumer goods dealers).

b) Paunang at operational synergy

Tulad ng nabanggit na, mayroong dalawang paraan upang sukatin ang mga synergy: alinman sa pamamagitan ng pagtatantya ng mga matitipid sa gastos mula sa magkasanib na mga operasyon sa isang partikular na antas ng kita, o sa pamamagitan ng pagtantya ng pagtaas ng mga kita sa isang partikular na antas ng pamumuhunan. Sa kasong ito, pinag-uusapan natin ang unang diskarte at isaalang-alang ang likas na katangian ng synergy sa liwanag ng pagbawas at paglago ng gastos.

Paunang synergy

Ang pagpasok sa isang bagong segment ng merkado ng kalakal ay nangyayari sa dalawang magkakasunod na yugto: ang simula at trabaho (pagsasagawa ng mga operasyon). Pa paunang yugto Ang mga madaling matukoy na gastos, gaya ng para sa mga gusali at kagamitan, ay dinadagdagan ng mga implicit na gastos na nauugnay sa paglipat sa isang bagong lugar ng negosyo: paglikha bagong organisasyon, pagtatakda ng lahat ng uri ng mga patakaran at pamamaraan, pagkuha ng mga bagong empleyado na may kinakailangang kaalaman, pagbabayad para sa mga pagkakamali sa pagtatayo relasyon sa organisasyon at para sa mga unang desisyon sa isang hindi pamilyar na kapaligiran, na, tulad ng alam mo, ay karaniwang lumalabas na "bukol", at sa wakas, ang mga gastos sa pagkakaroon ng tiwala ng mga customer.

Bagama't ang lahat ng mga gastos na ito ay isang beses at karamihan sa mga ito ay walang halaga sa pananalapi, lahat sila ay nakakaapekto sa mga gastos sa pagpapatakbo. paunang panahon. Mahirap silang kilalanin, dahil marami sa kanila ang hindi nakikilala. Hangga't may mga ganoong gastos sa kumpanya, ito ay nasa mas masahol na posisyon kumpara sa mga kakumpitensya na naligtas mula sa mga naturang gastos. Haharapin man o hindi ng isang kumpanya ang mga gastos sa pagsisimula na ito ay depende sa lawak kung saan tumutugma ang mga mapagkukunan at kasanayan sa workforce nito sa mga kinakailangan ng bagong kapaligiran sa merkado ng produkto. Kung ang mga kinakailangan nito ay malaki ang pagkakaiba sa mga kinakailangan ng kompanya, sa alinman sa mga major functional na mga dibisyon maaaring tumaas ang mga gastos. Samakatuwid, sa unang panahon, ang mga bagong kumpanya ay maaaring magkaroon ng parehong positibo at negatibong synergy. Ang isang kumpanya na may positibong synergies ay magkakaroon ng mapagkumpitensyang kalamangan sa isang kumpanya na kulang sa synergy na ito.

Bilang karagdagan sa mga direkta at nakatagong mga gastos sa cash sa unang yugto, mayroong isang gastos para sa mga pagkaantala sa oras. Ang isang kumpanya na may mga kinakailangang kasanayan at mapagkukunan, tulad ng mga kakayahan sa pagmamanupaktura at mga channel ng pamamahagi na angkop para sa isang bagong merkado, ay maaaring mabilis na iakma ang mga ito sa mga bagong kundisyon at sa gayon ay mas mahusay ang mga kumpanya na kailangang magsimula sa simula. Ang isang pansamantalang kalamangan sa synergy ay maaaring maging partikular na kahalagahan kapag ang isang bagong segment ng merkado ay nasa proseso ng mabilis na pag-unlad. Kapag pumapasok sa merkado na may hindi pa binuo, na matatagpuan sa " tagal ng incubation» demand, ang kakayahang mabilis na tumugon ay hindi napakahalaga.

Kaya, sa paunang yugto, ang synergy ay maaaring umiral sa dalawang anyo: sa anyo ng mga pagtitipid sa pera dahil sa ang katunayan na ang kumpanya ay may lahat ng kailangan upang magsagawa ng isang bagong negosyo, at sa anyo ng pagtitipid ng oras kapag ang kumpanya ay naging mapagkumpitensya.

Operational synergy

Ang isa pang kategorya ng mga gastos kapag pumapasok sa isang bagong lugar ay nauugnay sa mismong pagsasagawa ng mga aktibidad, ang ibig naming sabihin ay mga gastos sa pagpapatakbo at pamumuhunan. Mayroong dalawang pangunahing mga kadahilanan na humahantong sa synergy dito. Ang una ay ang bentahe ng sukat—sa karamihan ng mga operasyon, bumababa ang mga gastos sa yunit habang tumataas ang output. Halimbawa, kapag bumibili ng malalaking lote, posible ang mga diskwento; kapag gumagawa ng malalaking maraming produkto, ang mga direktang gastos ay nababawasan.

Ang pangalawa, mas banayad na epekto ng synergy ay nauugnay sa pamamahagi ng overhead na pasanin sa maraming produkto. Posible ito dahil ang karamihan sa mga overhead na function ay nangangailangan ng isang tiyak na minimum na halaga ng pagsisikap upang makuha ang ninanais na resulta. Kung ang resultang ito ay makakamit sa pamamagitan ng sari-saring uri, na gumagamit ng mga umiiral na overhead function, makakamit ang mga matitipid sa bago at lumang negosyo. Halimbawa, ang pamamahala at pangangasiwa sa pagbebenta ay dapat isagawa hindi alintana kung ang kumpanya ay gumagawa ng isang produkto o may malawak na hanay, sa katulad na paraan, kinakailangan na magsagawa ng parehong pananaliksik kahit na ang mga resulta nito ay gagamitin sa paggawa ng isa o higit pa. mga produkto (maliban kung, siyempre, , ito ay batay sa parehong teknolohiya).

Sa pangkalahatan, ang mga paunang synergy ay sumasabay sa mga operational synergies. Gayunpaman, iba ang lakas ng mga epektong ito. Halimbawa, ang isang firm na may malakas na presensya sa industriya ng mga consumer goods, halimbawa ng pananamit, ay maaaring may posibilidad na pumasok sa industriya ng laruan, kung saan kinakailangan ang katulad na karanasan sa produkto at katulad na mga kasanayan sa negosyo. Gayunpaman, sa bagong negosyo, kakailanganing lumikha at magpanatili ng iba pang istruktura ng pagbebenta, iba pang pasilidad ng produksyon, gumawa ng iba pang mga pagbili, at magtrabaho sa pagbuo ng produkto sa ibang paraan. Samakatuwid, habang ang mga panimulang synergy ay magiging malaki, sa mga tuntunin ng mga nadagdag sa oras at mga pangunahing teknolohiya, ang mga operational synergies ay maaaring limitado ng kapasidad ng pangangasiwa ng kalakalan at ng pangkalahatang pamamahala ng kumpanya. Sa kabilang banda, ang isang kumpanya ng kasuotang pambabae na nagdaragdag ng kasuotang panlangoy sa hanay ng produkto nito ay magkakaroon ng makabuluhang parehong simula at operational synergies.

Synergism (mula sa Greek. synergos- kumikilos nang sama-sama) - isang uri ng pakikipag-ugnayan kung saan ang epekto ng kumbinasyon ay lumampas sa kabuuan ng mga epekto ng bawat isa sa mga sangkap na kinuha nang hiwalay. Yung. 1+1=3 . Ang synergism ay maaaring batay sa mga pharmacokinetic at pharmacodynamic na mekanismo, na tatalakayin sa ibaba.

Ang synergism ay maaaring nauugnay sa parehong ninanais (therapeutic) at hindi kanais-nais na mga epekto ng mga gamot. Kaya, halimbawa, ang pinagsamang pangangasiwa ng thiazide diuretic dichlothiazide at angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril ay humahantong sa pagtaas ng hypotensive effect ng bawat isa sa mga ahente, at ang kumbinasyong ito ay matagumpay na ginagamit sa paggamot. hypertension. Sa kabaligtaran, ang sabay-sabay na pangangasiwa ng aminoglycoside antibiotics (gentamicin) at ang loop diuretic furosemide ay nagdudulot ng matinding pagtaas sa panganib ng ototoxicity at pag-unlad ng pagkabingi.

Ang paghina ng mga epekto ng mga gamot kapag ginagamit ang mga ito nang magkasama ay tinatawag na antagonism. Mayroong ilang mga uri ng antagonism:

Chemical antagonism o antidotism - kemikal na pakikipag-ugnayan ng mga sangkap sa isa't isa sa pagbuo ng mga hindi aktibong produkto. Halimbawa, ang isang kemikal na antagonist ng mga iron ions ay deferoxamine, na nagbubuklod sa kanila sa mga hindi aktibong complex. Ang protamine sulfate (isang molekula na may labis na positibong singil) ay isang kemikal na antagonist ng heparin (isang molekula na may labis na negatibong singil). Ang protamine ay bumubuo ng mga hindi aktibong complex na may heparin sa dugo. Ang kemikal na antagonismo ay sumasailalim sa pagkilos ng mga antidotes (antidotes).

Pharmacological (direktang) antagonism - antagonism na sanhi ng multidirectional na pagkilos ng 2 gamot sa parehong mga receptor sa mga tisyu. Ang pharmacological antagonism ay maaaring mapagkumpitensya (reversible) at hindi mapagkumpitensya (irreversible). Isaalang-alang natin ang mga ito nang mas detalyado:

[Competitive antagonism. Ang mapagkumpitensyang antagonist ay nagbubuklod nang baligtad sa aktibong site ng receptor, i.e. Pinoprotektahan ito mula sa pagkilos ng agonist. Mula sa kurso ng biochemistry alam na ang antas ng pagbubuklod ng isang sangkap sa receptor ay proporsyonal sa konsentrasyon ng sangkap na ito. Samakatuwid, ang pagkilos ng isang mapagkumpitensyang antagonist ay maaaring pagtagumpayan sa pamamagitan ng pagtaas ng konsentrasyon ng agonist. Aalisin nito ang antagonist mula sa aktibong sentro ng receptor at magdudulot ng ganap na pagtugon sa tissue. yun. hindi binabago ng mapagkumpitensyang antagonist ang maximum na epekto ng agonist, ngunit kailangan ng mas mataas na konsentrasyon para makipag-ugnayan ang agonist sa receptor. Ang sitwasyong ito ay ipinapakita sa Figure 9A. Madaling makita na inililipat ng mapagkumpitensyang antagonist ang curve ng pagtugon sa dosis para sa agonist sa kanan na may kaugnayan sa mga paunang halaga at pinapataas ang EC 50 para sa agonist nang hindi naaapektuhan ang halaga ng E max .

Sa medikal na kasanayan, ang mapagkumpitensyang antagonismo ay kadalasang ginagamit. Dahil ang epekto ng isang mapagkumpitensyang antagonist ay maaaring pagtagumpayan kung ang konsentrasyon nito ay bumaba sa ibaba ng antas ng agonist, kinakailangang panatilihing sapat na mataas ang antas sa lahat ng oras sa panahon ng paggamot sa mga mapagkumpitensyang antagonist. Sa madaling salita, ang klinikal na epekto ng isang mapagkumpitensyang antagonist ay depende sa pag-aalis ng kalahating buhay at ang konsentrasyon ng buong agonist.

[Hindi mapagkumpitensyang antagonismo. Ang isang hindi mapagkumpitensyang antagonist ay halos hindi maibabalik sa aktibong sentro ng receptor o nakikipag-ugnayan sa allosteric center nito nang buo. Samakatuwid, gaano man ang pagtaas ng konsentrasyon ng agonist, hindi nito maililipat ang antagonist mula sa koneksyon nito sa receptor. Dahil ang bahagi ng mga receptor na nauugnay sa isang hindi mapagkumpitensyang antagonist ay hindi na maa-activate, ang halaga ng E max ay bumababa. Sa kaibahan, ang affinity ng receptor para sa agonist ay hindi nagbabago, kaya ang halaga ng EC 50 ay nananatiling pareho. Sa curve ng pagtugon sa dosis, lumilitaw ang pagkilos ng isang hindi mapagkumpitensyang antagonist bilang isang compression ng curve tungkol sa vertical axis nang hindi inililipat ito sa kanan.

Ang mga non-competitive antagonist ay bihirang ginagamit sa medikal na kasanayan. Sa isang banda, mayroon silang hindi maikakaila na kalamangan, dahil. ang kanilang aksyon ay hindi maaaring pagtagumpayan pagkatapos ng pagbubuklod sa receptor, at samakatuwid ay hindi nakasalalay sa alinman sa kalahating buhay ng antagonist, o sa antas ng agonist sa katawan. Ang epekto ng isang hindi mapagkumpitensyang antagonist ay matutukoy lamang sa pamamagitan ng rate ng synthesis ng mga bagong receptor. Ngunit sa kabilang banda, kung ang isang labis na dosis ng gamot na ito ay nangyari, ito ay magiging lubhang mahirap na alisin ang epekto nito.

Talahanayan 2. Mga katangian ng paghahambing mapagkumpitensya at hindi mapagkumpitensya na mga antagonist

Competitive antagonist

Non-competitive antagonist

1. Katulad sa istraktura sa isang agonist. 2. Nagbubuklod sa aktibong site ng receptor. 3. Inilipat ang curve ng pagtugon sa dosis sa kanan. 4. Binabawasan ng antagonist ang tissue sensitivity sa agonist (EC 50 ), ngunit hindi nakakaapekto sa maximum na epekto (E max) na maaaring makamit sa mas mataas na konsentrasyon. 5. Ang pagkilos ng antagonist ay maaaring alisin sa pamamagitan ng mataas na dosis ng agonist. 6. Ang epekto ng antagonist ay depende sa ratio ng mga dosis ng agonist at antagonist

1. Ito ay naiiba sa istraktura mula sa agonist. 2. Nagbubuklod sa allosteric site ng receptor. 3. Inilipat ang curve ng pagtugon sa dosis nang patayo. 4. Hindi binabago ng antagonist ang sensitivity ng tissue sa agonist (EC 50), ngunit binabawasan ang panloob na aktibidad ng agonist at ang maximum na tugon ng tissue dito (E max). 5. Ang pagkilos ng isang antagonist ay hindi maaaring alisin sa pamamagitan ng isang mataas na dosis ng isang agonist. 6. Ang epekto ng isang antagonist ay nakasalalay lamang sa dosis nito.

Ang Losartan ay isang mapagkumpitensyang antagonist para sa mga receptor ng angiotensin AT 1, sinisira nito ang pakikipag-ugnayan ng angiotensin II sa mga receptor at tumutulong na mapababa ang presyon ng dugo. Ang epekto ng losartan ay maaaring malampasan kung ang isang mataas na dosis ng angiotensin II ay pinangangasiwaan. Ang Valsartan ay isang non-competitive antagonist para sa parehong mga AT 1 na receptor. Ang pagkilos nito ay hindi maaaring pagtagumpayan kahit na sa pagpapakilala ng mataas na dosis ng angiotensin II.

Ang interes ay ang pakikipag-ugnayan na nagaganap sa pagitan ng buo at bahagyang receptor agonists. Kung ang konsentrasyon ng isang buong agonist ay lumampas sa antas ng isang bahagyang agonist, pagkatapos ay isang maximum na tugon ay sinusunod sa tissue. Kung ang antas ng partial agonist ay nagsimulang tumaas, inilipat nito ang buong agonist mula sa pagkakatali nito sa receptor, at ang tugon ng tissue ay magsisimulang bumaba mula sa maximum para sa buong agonist hanggang sa maximum para sa partial agonist (ibig sabihin, ang antas sa na sasakupin nito ang lahat ng mga receptor). Ang sitwasyong ito ay ipinapakita sa Figure 9C.

Physiological (indirect) antagonism - antagonism na nauugnay sa impluwensya ng 2 gamot sa iba't ibang mga receptor (target) sa mga tisyu, na humahantong sa isang kapwa pagpapahina ng kanilang epekto. Halimbawa, ang physiological antagonism ay sinusunod sa pagitan ng insulin at adrenaline. Ina-activate ng insulin ang mga receptor ng insulin, na nagpapataas ng transportasyon ng glucose sa cell at nagpapababa ng antas ng glycemia. Ina-activate ng adrenaline ang mga b 2 -adrenergic receptor ng atay, mga kalamnan ng kalansay at pinasisigla ang pagkasira ng glycogen, na sa huli ay humahantong sa pagtaas ng mga antas ng glucose. Ang ganitong uri ng antagonism ay kadalasang ginagamit sa emerhensiyang pangangalaga ng mga pasyente na may labis na dosis ng insulin na humantong sa hypoglycemic coma.

Ang ganitong uri ng pakikipag-ugnayan ay natanto sa proseso ng pagbuo ng pharmacological action ng dalawa o higit pang mga gamot. Pinakamataas na halaga magkaroon ng synergistic at antagonistic na interaksyon.

Synergistic na pakikipag-ugnayan ng mga gamot (mula sa Greek sinergia - tulong) -

sabay-sabay na pagkilos sa isang direksyon ng dalawa o higit pang mga LP. Ang synergistic na pakikipag-ugnayan ng mga sangkap ay nagbibigay ng mas mataas na therapeutic effect kaysa sa pagkilos ng bawat gamot nang hiwalay. Ibahin ang synergism summed (additive) At potentized.

Ang synergy summarized ay kumakatawan sa gayong pakikipag-ugnayan ng mga gamot, kapag ang kabuuang epekto ng parmasyutiko ay katumbas ng kabuuan ng mga epekto ng dalawang bahagi (AB=A+B). Ang isa ay nagsasalita ng direktang summed synergy kung ang mga sangkap ay kumikilos sa parehong target sa parehong direksyon. Halimbawa, ang pagdaragdag ng mga epektong pampawala ng sakit ay nangyayari kapag sabay-sabay na aplikasyon analgesics paracetamol at metamizole. Sa pinagsamang paggamit ng mga pondo para sa inhalation kawalan ng pakiramdam eter at halothane, magsisimula ang kabuuan ng kanilang soporific effect. Ang pagdaragdag ng mga epekto ay sinusunod sa pinagsamang aplikasyon norepinephrine at mezaton, na nagpapasigla sa mga alpha-adrenergic receptor at nagpapataas ng presyon ng dugo.

Bilang isang uri ng summarized synergy, ang synergy ay isinasaalang-alang pandagdag(mula sa lat. additio - karagdagan), kapag ang epekto ng dalawang gamot ay mas mababa sa kanilang kabuuan, ngunit higit sa epekto ng bawat isa sa kanila (A<АБ>B).

Ang potentiated synergism (mula sa Latin na potentia - kakayahan, lakas) ay isang pakikipag-ugnayan ng mga gamot, kung saan ang kabuuang epekto ng pharmacological ng dalawang gamot ay lumampas sa kabuuan ng kanilang mga epekto (AB> A + B). Nangangahulugan ito na ang isang sangkap ay nagpapabuti, nagpapalakas sa pagkilos ng isa pa. Ang kababalaghan ng potentiation ay bubuo kung ang mga sangkap ay kumikilos sa isang direksyon, ngunit ang kanilang pagkilos ay natanto sa pamamagitan ng iba't ibang mga mekanismo ng molekular. Halimbawa, gamot na psychotropic Ang chlorpromazine, na humaharang sa mga receptor ng dopamine sa gitnang sistema ng nerbiyos, ay nagpapahusay sa anesthetic na epekto ng eter o halothane. Sa kasong ito, ang sabay-sabay na pagbara ng iba't ibang mga sistema ng receptor ay humahantong sa isang mas malakas na pagsugpo ng synaptic transmission sa CNS. Ang pinagsamang paggamit ng mga narcotic na gamot na may psychosedatives ay ginagawang posible upang madagdagan ang analgesic effect at bawasan ang kanilang mga dosis. At ito ay nagpapahintulot sa iyo na bawasan ang nakakalason na epekto ng anesthetics.

Kapag pinagsasama ang mga ahente ng chemotherapeutic na may iba't ibang mga istraktura at nakapanlulumo iba't ibang proseso suporta sa buhay ng mga microorganism, makamit ang potentiation pagkilos na antimicrobial. Oo, potentiation antibacterial effect nangyayari sa paggamit ng sulfonamides na may trimethoprim.

Ang kababalaghan ng synergism ay malawakang ginagamit sa gamot at maaaring makabuluhang bawasan ang mga dosis at, dahil dito, ang mga nakakalason na epekto ng mga gamot.

Mga paghahanda ng insulin at sintetikong hypoglycemic agent. Pag-uuri. Mekanismo ng pagkilos. Mga indikasyon para sa paggamit, mga prinsipyo ng dosing, mga ruta ng pangangasiwa. Mga side effect mga ahente ng hypoglycemic. Mga paghahanda tulong pang-emergency na may hyperglycemic at hypoglycemic coma.

Mga ahente ng hypoglycemic- ay ginagamit bilang kapalit na therapy pinangangasiwaan lamang ng parenteral. Mas madalas, ang mga paghahanda ng insulin ng tao ay ginagamit, na nakuha sa isang paraan ng gnoengeneering, kung minsan ay mga paghahanda ng pinagmulan ng hayop.

Pag-uuri ayon sa tagal ng pagkilos:

1. Mga paghahanda maikling aksyon(20-30 na hitsura, 1-4 na oras na maximum na epekto, 4-8 na oras na tagal ng pagkilos) insulin, actrapid MK , humilin
2. katamtamang tagal(30-90 hitsura ng epekto, 4-8 oras na maximum na epekto, 12-18 oras na tagal ng pagkilos): monotard, protophane, humilin M
3. Mga paghahanda matagal kumilos(3-4 hitsura, 8-18 maximum na epekto, 24-40 tagal): ultratard HM , humulin ultratete

Ang mekanismo ng pagkilos ng insulin.

Ang insulin ay nagbubuklod sa lamad ng receptor sa selula at sa gayong kumplikadong mga bagay ay tumagos sa selula. Sa cell, pinasisigla ng insulin ang aktibidad ng hexokinase, ang conversion ng glucose sa glucose-6-phosphate ay tumataas, ang aktibidad ng glycogen synettatase ay tumataas → pagtaas ng glycogenogenesis, ang transportasyon ng glucose sa pamamagitan ng mga lamad ng cell dagdagan ang paggamit ng glucose sa pamamagitan ng mga tisyu. Pinasisigla ang synthesis ng protina, binabawasan ang nilalaman ng libre mga fatty acid

Mga indikasyon.

Uri ng diabetes mellitus 1

Hyperglycemic coma

Dosis.

Isinasagawa ito nang paisa-isa, isinasaalang-alang ang pang-araw-araw na profile ng glycemia at glycosuria. Dose sa ED. Para sa 1 mmol / l ng asukal sa dugo na lumampas sa threshold ng bato (8.8 mmol / l), 3 mga yunit ng insulin ang inireseta. Ang pagpili ng mga dosis ay isinasagawa gamit ang mga short-acting na gamot.

Mga side effect.

Allergy

Hypoglycemia

Lipodystrophy sa lugar ng iniksyon

Mga ahente ng oral hypoglycemic- ginagamit para sa paggamot diabetes 2 uri. Ito hindi hormonal droga.

1. Sulfonylureas - dagdagan ang sensitivity ng mga receptor ng tissue sa insulin, dagdagan ang paglabas ng insulin mula sa pancreatic cells, dagdagan ang glucose uptake ng mga selula ng atay, pagbawalan ang gluconeogenesis:

1 henerasyon: carbutamide, chlorpropamide

2nd generation: glibenclamide (maninil), gliclazide

Matagal na paghahanda ng aksyon: glipizide

2. Biguanides - pinipigilan ang gluconeogenesis, pinahusay ang glucose uptake mga kalamnan ng kalansay, pabagalin ang pagsipsip ng glucose sa gastrointestinal tract, gawing normal ang taba metabolismo, mayroon lasa ng metal ginagamit upang gamutin ang labis na katabaan:

Butylbiguanides: buformin

Dimethylbiguanides: metformin

3. Glycomodulators. Mga inhibitor ng α-glucosidase: acarbose- harangan ang enzyme at pigilan ang pagsipsip ng glucose sa gastrointestinal tract, pabagalin ang panunaw ng carbohydrates

4. Iba pang mga ahente ng glycoglycemic: nateglinide, repaglinide- binabawasan ang resistensya ng tissue sa insulin, dagdagan ang paggamit ng glucose

5. Mga paghahanda ng pinagsamang komposisyon: glibomed

Sa hypoglycemic coma, ang 10-20 ml ng 40% na glucose ay ibinibigay sa intravenously.

Sa hyperglycemic coma: Ang intravenous bolus ay maaaring ibigay ng hanggang 150 ml isotonic na solusyon sodium chloride, pati na rin ang pagpapakilala ng insulin.

Mga katangian ng pharmacological polymyxins at chloramphenicol (levomycetin). Spectrum at mekanismo ng pagkilos ng gamot. Mga pahiwatig para sa paggamit. Mga side effect. Ang problema ng paglaban ng mga pathogens sa mga gamot na antibacterial at mga paraan upang malampasan ito.