Mówiąc o leki nefrotoksyczne, co myślisz?

kwas arystolochowy? Antybiotyki? Cyklosporyna? Leki przeciwzapalne?

Jeśli pomyślisz o dwóch lub trzech z nich, gratulacje, jesteś pacjentem, który jest odpowiedzialny za swój własny stan, ale nadal musisz wiedzieć: ponieważ większość leków musi przechodzić przez nerki, więcej niż te rodzaje leków nefrotoksycznych może zostać więcej .

Wiele leków i produktów zdrowotnych często mówiło, że można trzymać szturchanie, to nie jest poprawne! Wszystkie leki mają skutki uboczne, dlatego wybierając leki, należy wybrać leki, które mają niewielkie skutki uboczne.

Poniżej przedstawiono niektóre leki nefrotoksyczne, lekarz i pacjent mogą wszyscy zwrócić uwagę!

W zespole nerczycowym niesteroidowe leki przeciwzapalne: aspiryna, ibuprofen, acetaminofen, naproksen, naftochinon, diklofenak itp. Te zachodnie leki mają nefrotoksyczność. Jeśli więc obecnie przyjmujesz te leki, skonsultuj się z lekarzem, aby ustalić, czy możesz jeść.

Jeśli masz pytania, wypełnij poniższy formularz. Bez wątpienia otrzymasz bezpłatną konsultację lekarską od specjalistów w ciągu 24 godzin.

Imię:
Wiek:
Kraj:
E-mail:
Numer telefonu:
Skype:
WhatsApp:
Opis choroby:
czas:
Adres URL:

Reakcje neurotoksyczne

Zjawiska neurotoksyczne występują po zastosowaniu antybiotyków z wielu grup i objawiają się:

1. uszkodzenie gałęzi słuchowych VIII pary nerwów czaszkowych (monomycyna, kanamycyna, neomycyna, streptomycyna, florymycyna, rystomycyna);
2. działanie na aparat przedsionkowy (streptomycyna, florymycyna, kanamycyna, neomycyna, gentamycyna). Toksyczne działanie streptomycyny i innych aminoglikozydów na VIII parę nerwów czaszkowych wyraża się utratą słuchu i zaburzeniami przedsionkowymi. W naturze uszkodzeń narządu słuchu istnieje różnica między streptomycyną a neomycyną. W przypadku leczenia streptomycyną reakcje te są przeważnie przejściowe (w niektórych przypadkach można wykryć trwałe i postępujące uszkodzenie VIII pary nerwów czaszkowych). Wielu pacjentów z gruźlicą jest w stanie tolerować zastrzyki streptomycyny bez powikłań przez kilka miesięcy. Neomycyna powoduje powikłania znacznie częściej, w bardziej wyraźnym i stabilnym stopniu. Mogą wystąpić po 7-10 dniach stosowania tego leku. Biorąc pod uwagę ten fakt, neomycynę można stosować wyłącznie miejscowo i do wewnątrz;
3. Pokonać nerw wzrokowy(streptomycyna, chloramfenikol, cykloseryna, polimyksyna);
4. rozwój zapalenia wielonerwowego (streptomycyna, polimyksyna, amfoterycyna B, cykloseryna);
5. występowanie parestezji, bólów głowy, zawrotów głowy, ataksji (polimyksyna, streptomycyna, cykloseryna, amfoterycyna B);
6. rozwój różnych zmian centralnych system nerwowy(cykloseryna, polimyksyna, gryzeofulwina, amfoterycyna B, penicylina, streptomycyna);
7. występowanie blokady nerwowo-mięśniowej (aminoglikozydy, polimyksyna);
8. bezpośredni efekt toksyczny po podaniu dolędźwiowym, objawiający się halucynacjami, napadami padaczkowymi, drgawkami niektórych grup mięśni i ogólnym nadciśnieniem mięśniowym (penicylina, streptomycyna, tetracyklina, chloramfenikol i szereg innych antybiotyków). Reakcje neurotoksyczne można zaobserwować podczas przepisywania dużych dawek penicyliny benzylowej (dożylnie ponad 40 000 000 j.m. na dobę).

Reakcje nefrotoksyczne

Reakcje nefrotoksyczne mogą towarzyszyć leczeniu polimyksyną, amfoterycyną B, neomycyną, monomycyną, kanamycyną, gentamycyną, sisomycyną, tobramycyną, streptomycyną, cefalorydyną, gryzeofulwiną, rystomycyną, sulfonamidami.

Pacjenci z zaburzeniami funkcja wydalnicza nerki są szczególnie podatne na nefrotoksyczne działanie leków, co wiąże się z ich kumulacją i tworzeniem wysokich stężeń we krwi na skutek upośledzonego wydalania. Z naruszeniem funkcji wydalniczej nerek, nefrotoksyczność wielu leków wzrasta wraz z równoczesnym rozprzestrzenianiem się działanie toksyczne na wątrobie. W takich przypadkach konieczne jest przepisanie leków o mniej wyraźnym działaniu nefrotoksycznym, głównie penicylin i cefalosporyn.

Penicyliny - naturalne i ich półsyntetyczne pochodne - są stosunkowo mało toksyczne nawet w dużych dawkach.

Cefalosporyny. Reakcje nefrotoksyczne obserwuje się najczęściej po zastosowaniu cefalosporyn: cefalotyny i cefalorydyny (ta ostatnia występuje częściej). Podczas stosowania cefalorydyny w dużych dawkach opisano ciężkie uszkodzenia kanalików nerkowych (aż do martwicy). Częstość występowania i nasilenie nefrotoksyczności zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania cefalosporyn z aminoglikozydami. W przypadku cefalosporyn II i III generacji (cefazodyna, cefamandol, cefoksytyna, cefuroksym itp.) reakcje te są mniej typowe.

aminoglikozydy. Nefrotoksyczność odnosi się do jednego ze skutków ubocznych tej grupy antybiotyków. Wśród najczęściej stosowanych pozajelitowo aminoglikozydów skutecznymi lekami są kanamycyna i gentamycyna oraz inne nowsze aminoglikozydy (tobramycyna, sisomycyna, amikacyna). Na długotrwałe leczenie tych leków iw dawkach przekraczających zwykłą dawkę dobową można zaobserwować zmiany w kanalikach proksymalnych, co klinicznie wyraża się zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego, pojawieniem się albuminurii, mikrohematurii, enzymurii. Stosowanie tych antybiotyków w niewydolności nerek wymaga dużej ostrożności. Przepisując aminoglikozydy, należy stale monitorować czynność nerek i dobierać optymalną dzienną dawkę antybiotyków zgodnie z kryterium zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa.

Polimyksyny są nefrotoksyczne, ale normalna funkcja nerki i ostrożność w doborze dawek, można zminimalizować te zjawiska.

Ristomycyna, wiomycyna (florymycyna) są substancjami potencjalnie nefrotoksycznymi. Leki te należy stosować tylko wtedy, gdy inne, mniej toksyczne antybiotyki okazały się nieskuteczne.

Tetracykliny nie mają bezpośredniego działania nefrotoksycznego, jednak u pacjentów z niewydolnością nerek stężenie mocznika we krwi może wzrosnąć. W ciężkiej niewydolności nerek tetracykliny mogą powodować azotemię, kwasicę i wymioty. Podczas stosowania przeterminowanych preparatów tetracyklin, które zawierają produkty rozpadu - anhydrotetracyklinę i epianhydrotetracyklinę, może rozwinąć się zespół Fanconiego (nudności, wymioty > albuminuria, kwasica, cukromocz, aminoacyduria). Jednocześnie obserwuje się zmiany zwyrodnieniowe w dystalnych odcinkach kanalików nerkowych; kłębuszki pozostają nienaruszone. Zjawiska te są zwykle odwracalne.

Zjawiska hepatotoksyczne

Wiele antybiotyków kumuluje się w dużych stężeniach w żółci (tetracykliny, erytromycyna, ryfampicyna) i może powodować uszkodzenie wątroby.

Opisano zapalenie wątroby związane z bezpośrednim toksycznym lub toksyczno-alergicznym działaniem sulfonamidów. Ponieważ wątroba pełni funkcję odtruwającą, a nerki funkcję wydalniczą, często oba te narządy mogą być jednocześnie obiektem działań niepożądanych leków. Przy każdej dysfunkcji tych układów należy liczyć się z możliwością wystąpienia toksycznych skutków ubocznych. W związku z tym lekarz powinien uważnie monitorować rozwój tych objawów i wybrać środek mniej toksyczny, zmniejszyć dawkę lub unikać przepisywania leków, które mogą powodować działania niepożądane na wątrobę i nerki. Przy stosowaniu amfoterycyny B może wystąpić zapalenie wątroby, z powołaniem nitrofuranów, linkomycyny - zjawisko żółtaczki; w leczeniu niektórych soli erytromycyny (estolanu) - cholestatyczne zapalenie wątroby.

Ciężkie uszkodzenie wątroby w postaci nacieku tłuszczowego w komórkach wątroby można zaobserwować podczas stosowania dużych dawek tetracyklin, zwłaszcza podawanych pozajelitowo. Chociaż zjawiska te są zwykle odwracalne, jeśli u pacjenta występowało organiczne uszkodzenie wątroby w wywiadzie lub jeśli podczas stosowania tetracyklin wykryto zdarzenia hepatotoksyczne, antybiotyk należy odstawić. Aby zapobiec możliwości uszkodzenia wątroby, nie zaleca się podawania tetracykliny dożylnie w dawce dobowej większej niż 1 g.

Opisano zmiany w wątrobie i trzustce w leczeniu tetracyklinami u kobiet z odmiedniczkowym zapaleniem nerek w czasie ciąży.

Wątrobowokomórkowa postać żółtaczki lekowej jest charakterystyczna dla gryzeofulwiny, streptomycyny, tetracyklin, amfoterycyny B, florymycyny i innych leków. Działania niepożądane ustępują po odstawieniu leku.

Toksyczne działanie na przewód pokarmowy wielu antybiotyków (tetracykliny, erytromycyny, gryzeofulwiny, amfoterycyny B, fuzydyny itp.), związane z ich drażniącym działaniem na błony śluzowe, objawia się nudnościami, wymiotami, anoreksją, ból brzucha, biegunka itp. Zwykle zjawiska te nie są tak wyraźne, aby anulować antybiotyki. Jednak przy często dołączającej się dysbakteriozie pod wpływem antybiotyków o szerokim spektrum działania, a także linkomycyny i klindamycyny, mogą wystąpić poważne powikłania, aż do rzekomobłoniastego zapalenia jelit.

Wpływ na układ krwiotwórczy. Zahamowanie hematopoezy w postaci niedokrwistości hipoplastycznej obserwuje się w rzadkich przypadkach po zastosowaniu chloramfenikolu i amfoterycyny B, niedokrwistości hemolitycznej przy zastosowaniu lewomycetyny, streptomycyny, niedokrwistości aplastycznej przy zastosowaniu chloramfenikolu. Leukopenię z agranulocytozą opisano w leczeniu chloramfenikolu, ristomycyny, gryzeofulwiny, małopłytkowości - z zastosowaniem ristomycyny, chloramfenikolu, ryfampicyny. Z reguły hematopoeza jest przywracana po zaprzestaniu leczenia. Podczas leczenia chloramfenikolem, zwłaszcza przy jego długotrwałym stosowaniu, obserwuje się ciężkie uszkodzenia szpiku kostnego.

W rozwoju agranulocytozy i hipoplazji hematopoezy nie można wykluczyć roli mechanizmów autoimmunologicznych lub zmniejszenia oporności krwinek na leki z powodu niedoboru enzymu (w zależności od rodzaju rozwoju niektórych niedokrwistość hemolityczna, na przykład hemoglobinuria lecznicza itp.). Ze względu na dużą rzadkość hipoplazji układu krwiotwórczego podczas antybiotykoterapii niektórzy autorzy stawiają pytanie, czy powikłanie to występuje u osób, u których występuje już genetyczny defekt hematopoezy szpiku kostnego. Antybiotyki w tym przypadku mogą pełnić rolę impulsu w realizacji procesu.

Z największą częstotliwością ciężkie zmiany hematopoezy (niedokrwistość aplastyczna) występują pod wpływem chloramfenikolu. Niedokrwistość może być hipoplastyczna lub aplastyczna, z trombocytopenią i agranulocytozą prowadzącymi do śmierci. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia tak ciężkich zjawisk, wskazania do stosowania lewomycetyny powinny być ściśle ograniczone, a lek powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza, w warunkach szpitalnych, w przypadkach, gdy nie można przepisać innych, mniej toksycznych substancji.

Embriotoksyczne działanie antybiotyków

Działanie embriotoksyczne antybiotyków jest działaniem niepożądanym leków na płód związanym z ich przenikaniem przez barierę łożyskową. Opisano przypadki niedosłuchu u noworodków w leczeniu kobiet ciężarnych streptomycyną, uszkodzenia słuchu i nerek w leczeniu neomycyną i kanamycyną. Pod wpływem tetracykliny, podawanej kobietom w ciąży, może wystąpić pigmentacja zębów i uszkodzenie szkliwa zębów, zwiększona skłonność do próchnicy u dzieci. Opisano wpływ na wzrost kości płodu (spowolnienie tworzenia się szkieletu) w przypadku podawania kobietom w ciąży dużych dawek tetracyklin. Ze względu na możliwość działania toksycznego na płód przez 3-6 tygodni. przed porodem przeciwwskazane jest stosowanie chloramfenikolu, tetracykliny, streptomycyny, kanamycyny i innych leków.

ROZDZIAŁ 7.7. NEFROTOKSYCZNOŚĆ

Nefrotoksyczność jest właściwością substancje chemiczne, działając na organizm w sposób niemechaniczny, powodują zaburzenia strukturalne i czynnościowe nerek. Nefrotoksyczność może objawiać się zarówno w wyniku bezpośredniego oddziaływania substancji chemicznych (lub ich metabolitów) z miąższem nerki, jak i działania pośredniego, głównie poprzez zmiany hemodynamiki, równowagi kwasowo-zasadowej środowiska wewnętrznego, masowe tworzenie się w organizmie produktów toksyczne niszczenie elementów komórkowych wydalanych przez nerki (hemoliza, rabdomioliza).

W ścisłym znaczeniu nefrotoksyczne można wymienić tylko te substancje działające bezpośrednio na nerki, na które próg wrażliwości narządu jest znacznie niższy niż innych narządów i układów. Jednak w praktyce nefrotoksyczne są często określane jako dowolna substancja, która ma nefrotoksyczność.

Tabela 1 zawiera listę substancji toksycznych o stosunkowo wysokiej bezpośredniej aktywności nefrotoksycznej. Lista znanych substancji, które mają pośredni toksyczny wpływ na nerki, jest znacznie szersza i obejmuje ponad 300 pozycji.

Tabela 1. Substancje powodujące ostre i chroniczne formy uszkodzenie nerek

MetalePłyny techniczneRóżne Arsen

Bizmut Kadm Miedź

Czterochlorek chromu i węgla

dichloroetan

trichloroetylen

Chloroform

glikol etylenowy

glikol dietylenowy

epichlorohydryna

Etery glikolu etylenowego

Heksachloro-1,3-butadien

dichloroacetylen

dwusiarczek węgla

DioksanParakwat

Mikotoksyny (w tym toksyny perkozów)

Kantaryda

Penicylina

Pochodne kwasu acetylosalicylowego

Cefalorydyna

Puromycyna

aminonukleozyd

W związku z farmakoterapią, przypadkowym lub celowym zatruciem, pracą lub mieszkaniem w zanieczyszczonym środowisku znaczna część populacji jest stale narażona na potencjalne nefrotoksyczne substancje. Obecnie nie jest możliwe ilościowe określenie udziału każdej z tych przyczyn w całkowitej liczbie zarejestrowanych przewlekłych i ostrych nefropatii.

Według niektórych danych ponad 10 milionów ludzi na świecie ma stały kontakt z substancjami o silnej nefrotoksyczności. Częstość zgłaszanych przypadków ostrej niewydolności nerek wynosi około 2 na 1000. Według niektórych badaczy około 20% jest konsekwencją narażenia chemicznego, głównie leków. Leki są również główną, obok innych czynników chemicznych, przyczyną przewlekłych nefropatii. Według niektórych doniesień tylko nadużywanie nienarkotycznych środków przeciwbólowych leży u podstaw jednej trzeciej przypadków przewlekłej niewydolności nerek. Jednocześnie należy zauważyć, że w połowie wykrytych przypadków chorób narządu przyczyny patologii pozostają niewyjaśnione. Możliwe, że patologia nerek występuje w wyniku przewlekłego narażenia na ekozanieczyszczenia, zagrożenia przemysłowe (metale ciężkie, rozpuszczalniki organiczne itp.) znacznie częściej niż się powszechnie uważa. Indywidualne obserwacje potwierdzają to przypuszczenie. Tak więc wśród osób stale narażonych na metale ciężkie (ołów, kadm) częstość zgonów z powodu niewydolności nerek jest znacznie wyższa od średniej.

1. Anatomiczne i fizjologiczne cechy narządu

Nerki są niezwykle złożonym narządem, zarówno pod względem morfologicznym, jak i fizjologicznym, którego głównymi funkcjami są wydalanie z organizmu produktów przemiany materii (patrz rozdział „Izolacja ksenobiotyków z organizmu (wydalanie)”), regulacja woda i równowagę elektrolitową. Wśród innych funkcji: synteza enzymów do metabolizmu witaminy D, reniny, która bierze udział w tworzeniu angiotensyny, aldosteronu, synteza niektórych prostaglandyn itp.

Sparowany narząd, ważący zaledwie około 300 gramów (mniej niż 1% masy ciała osoby), otrzymuje około 25% pojemności minutowej serca. Krew jest dostarczana do nefronów - funkcjonalnych i morfologicznych jednostek nerek (około 10 6 nefronów na nerkę). Każdy nefron składa się z części naczyniowej - tętniczki doprowadzającej, kłębuszka włośniczkowego, tętniczki odprowadzającej; Torebka Bowmana otaczająca kłębuszek naczyniowy, do którego filtrowany jest mocz pierwotny; układ kanalików krętych i prostych (ukształtowana w kształcie litery U struktura prostego odcinka kanalików nerkowych nazywana jest pętlą Henlego), łączących torebkę Bowmana z przewodem łącząco-zbiorczym, przez który wydalany jest mocz z narządu.

Kłębuszki włośniczkowe, otoczone torebką Bowmana, są złożonym filtrem molekularnym, który zatrzymuje substancje o masie cząsteczkowej ponad 40 000 daltonów (większość białek krwi), ale jest przepuszczalny dla większości ksenobiotyków i produktów przemiany materii substancji endogennych („żużle”) . Około 20% objętości osocza krwi przepływającego przez nerki przechodzi (filtruje) z naczyń włosowatych do torebki kłębuszkowej (180 litrów dziennie). Z powstałego przesączu w kanalikach większość wody, chlorek sodu i inne sole są ponownie wchłaniane do krwi. W wyniku zachodzących procesów toksyny wydalane z moczem są znacznie skoncentrowane w niektórych częściach nefronu (głównie proksymalnych odcinkach kanalików nerkowych) oraz w tkance śródmiąższowej nerek.

W okolicy bieguna naczyniowego kłębuszka nerkowego, w miejscu ujścia do niego tętniczki doprowadzającej, znajduje się zespół okołokłębuszkowy (przykłębuszkowy). Tworzą go komórki nabłonka właściwego przykłębuszkowego, które tworzą mankiet wokół tętniczki doprowadzającej, wyspecjalizowane komórki „gęstej plamki” dystalnego kanalika nerkowego (zlokalizowane w obszarze jego anatomicznego kontaktu z biegunem kłębuszkowym) oraz komórki mezangialne, które wypełnić przestrzeń między naczyniami włosowatymi. Funkcją kompleksu jest kontrola ciśnienie krwi i metabolizm wody i soli w organizmie, poprzez regulację wydzielania reniny (regulacja ciśnienia krwi) i szybkości przepływu krwi przez doprowadzającą tętniczkę nerkową (regulacja objętości krwi wpływającej do nerki). Wykazano udział kompleksu w patogenezie toksycznego uszkodzenia nerek (patrz niżej).

Ponieważ główne procesy transportu i koncentracji zachodzą w kanalikach proksymalnych, to właśnie ten odcinek nefronu jest najczęściej uszkadzany przez substancje toksyczne. Ponadto procesy zachodzące w proksymalnych odcinkach kanalików nerkowych (reabsorpcja wody, procesy sekrecyjne) są niezwykle energochłonne, co czyni je bardzo wrażliwymi na niedokrwienie.

W pętli Henlego następuje dalsze zagęszczanie moczu dzięki mechanizmowi przeciwprądowemu. Niektóre substancje, takie jak leki przeciwbólowe, mocznik, nie ulegają reabsorpcji w kanalikach proksymalnych, lecz intensywnie koncentrują się w pętli Henlego. Najwyższe stężenie takich substancji obserwuje się w rdzeniu nerki.

Ponadto w kanaliku dystalnym i przewodzie zbiorczym dochodzi do zagęszczenia moczu w wyniku reabsorpcji wody i soli. Proces ten jest kontrolowany przez hormon antydiuretyczny. W tym samym odcinku nefronu na skutek wydzielania z krwi nadmiaru jonów wodorowych lub amonowych powstaje pH moczu.

Inną ważną funkcją nerek, która wpływa na nefrotoksyczność wielu substancji, jest ich zdolność do metabolizowania ksenobiotyków. Chociaż intensywność przemian metabolicznych jest znacznie mniejsza niż w wątrobie, to jednak determinowane są tu te same układy enzymatyczne, a intensywność biotransformacji jest dość wysoka. Poziom aktywności oksydaz zależnych od cytochromu P450 jest najwyższy w odcinku prostym (pars recta) kanalika proksymalnego, który jest obszarem szczególnie wrażliwym na substancje toksyczne. Chociaż wiele ksenobiotyków jest jednocześnie metabolizowanych z tworzeniem aktywnych rodników zarówno w wątrobie, jak iw nerkach, uszkodzenie narządu najwyraźniej wynika z działania części całkowitej ilości substancji metabolizowanej w nerkach.

Bliskość procesów metabolicznych zachodzących w wątrobie i nerkach warunkuje niemal identyczną wrażliwość tych narządów na wiele ksenobiotyków (węglowodory chlorowane, toksyny muchomora jasnego, parakwat itp.). Dominujące uszkodzenie jednego lub drugiego narządu podczas zatrucia jest w dużej mierze spowodowane sposobem, w jaki substancja dostaje się do organizmu (wdychanie, pozajelitowe, przez przewód pokarmowy), to znaczy, który z narządów będzie pierwszym na ścieżce dystrybucji związku z krwią (np. przy inhalacji tetrachlorek węgla w większym stopniu wpływa na nerki, podczas przyjmowania substancji per os - wątroba).

Tak więc o wysokiej wrażliwości nerek na działanie substancji toksycznych decydują:

Wysoka intensywność przepływu krwi przez nerki i wrażliwość narządu na niedotlenienie;

Zdolność do koncentracji ksenobiotyków w procesie powstawania moczu;

Odwrotna resorpcja części wydalanych ksenobiotyków do komórek nabłonka kanalików nerkowych;

Biotransformacja ksenobiotyków, której w niektórych przypadkach towarzyszy powstawanie wysoce toksycznych półproduktów.

2. Charakterystyka działania nefrotoksycznego

2.1. Mechanizmy działania

Mechanizmy nefrotoksyczności mają charakter biochemiczny, immunologiczny i hemodynamiczny. Uszkodzenie narządów przez wiele substancji toksycznych jest mieszane.

przednerkowy;

Nerkowy;

pozanerkowe.

Przyczyny przednerkowe obejmują stany patologiczne, które prowadzą do zaburzeń hemodynamicznych, którym towarzyszy zmniejszenie hemoperfuzji nerek (hipowolemia, wstrząs itp.).

Nerkowe przyczyny patologii są spowodowane uszkodzeniem tkanki nerkowej.

Przyczyny pozanerkowe związane są z niedrożnością kanalików dystalnych nefronu i/lub kanalików zbiorczych patologiczną wydzieliną lub skupiskami substancji toksycznych i ich metabolitów.

2.1.1. Mechanizmy biochemiczne

Mechanizmy nefrotoksycznego działania ksenobiotyków są różnorodne, a jednocześnie rozwijają się według dość ogólnego scenariusza. Po przejściu przez barierę filtracyjną w kłębuszkach nerkowych, substancja toksyczna ulega koncentracji (około 100 razy) w kanalikach w wyniku resorpcji większości wody zawartej w moczu pierwotnym (patrz rozdział „Wydalanie”). Pod wpływem powstałego gradientu stężeń lub w wyniku aktywnych procesów reabsorpcji ksenobiotyki wnikają do komórek nabłonka cewkowego i tam się gromadzą. Działanie nefrotoksyczne rozwija się po osiągnięciu krytycznego stężenia substancji toksycznej w komórkach.

W zależności od właściwości fizykochemicznych substancji wchodzą w interakcję z cząsteczkami receptora (struktury błon, enzymy, białka strukturalne, kwasy nukleinowe) wchodzącymi w skład struktury jednego z przedziałów komórkowych: lizosomów (aminoglikozydy itp.), cytoplazmy (metale ciężkie - kadm), rybosomy, retikulum endoplazmatyczne gładkie itp., co inicjuje rozwój procesu toksycznego.

Dla wielu związków organicznych etap ich działania nefrotoksycznego poprzedza etap ich bioaktywacji, który odbywa się przy udziale enzymatycznych układów metabolizujących. W mechanizmie działania nefrotoksycznego wielu ksenobiotyków (cefalorydyna, puromycyna, aminonukleozyd, parakwat, tetrachlorek węgla) ważną rolę odgrywa ich zdolność do inicjowania powstawania wolnych rodników w komórkach.

2.1.2. Mechanizmy immunologiczne

Procesy nefrotoksyczne typu immunologicznego są zwykle wynikiem dwóch głównych procesów: (1) odkładania się kompleksu antygen-przeciwciało w strukturach kłębuszkowych nerek; (2) tworzenie złożonych antygenów in situ, podczas interakcji białek nerkowych z substancją toksyczną, po czym następuje atak na nie przeciwciał krążących we krwi. Ponieważ przeciwciała i kompleksy immunologiczne są formacjami makrocząsteczkowymi, zwykle nie są wykrywane poza aparatem kłębuszkowym. Pod tym względem mechanizmy immunologiczne mogą prowadzić do powstania kłębuszkowego zapalenia nerek (np. .

Dokładny mechanizm, dzięki któremu substancja toksyczna inicjuje reakcję hiperimmunologiczną prowadzącą w większości przypadków do uszkodzenia nerek, jest nieznany. Czasami ksenobiotyki wykazują właściwości haptenów (metycyliny), tworząc swego rodzaju własny antygen lub przyczyniają się do uwalniania do krwi normalnie utajonych antygenów. W niektórych przypadkach reakcja hiperimmunizacyjna może być wynikiem poliklonalnej aktywacji komórek immunokompetentnych, jak ma to miejsce w przypadku nefropatii wywołanych przez złoto, rtęć i penicylaminę.

Uszkodzenie tkanki nerkowej następuje poprzez wdrożenie pewnego łańcucha zdarzeń charakterystycznego dla rozwoju procesów alergicznych lub autoimmunologicznych (patrz rozdział „Immunotoksyczność”).

2.1.3. Mechanizmy hemodynamiczne

Zaburzenia hemodynamiczne są częstą przyczyną nefropatii toksycznych.

W przypadku ostrego uszkodzenia kanalików nerkowych przez substancję toksyczną funkcje narządu mogą być upośledzone z powodu zablokowania światła kanalików przez produkty rozpadu komórek nabłonka, wstecznego przepływu przesączu kłębuszkowego, zwiększonego ciśnienia w komorze Bowmana kapsułki, aw rezultacie krew w sieci naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Wzrost ciśnienia krwi w kłębuszkach nerkowych aktywuje aparat przykłębuszkowy nerek, powodując nadmierne wydzielanie reniny. Miejscowe działanie układu renina-angiotensyna warunkuje skurcz przedkłębuszkowy tętniczek, który polega z jednej strony na ustaniu (lub gwałtownym osłabieniu) dopływu krwi do kłębuszków nerkowych, zatrzymaniu przesączania kłębuszkowego, a z drugiej strony na niedokrwienie kanalików nerkowych i ich wtórna martwica. Uszkodzenie tkanek potęguje uwalnianie do łożyska naczyniowego substancji biologicznie czynnych, takich jak tromboksany i endotelina.

W przypadkach, gdy objętość przesączania kłębuszkowego zmniejsza się o ponad 70%, ewolucja procesu w kierunku niewydolności nerek staje się nieodwracalna, prawdopodobnie ze względu na fakt, że początkowo nienaruszone nefrony są stopniowo zaangażowane w proces patologiczny.

2.2. Przejawy działania toksycznego

Główne objawy uszkodzenia nerek przez substancje toksyczne to:

Pojawienie się krwi w moczu (krwiomocz) z powodu uszkodzenia ścian naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych;

Pojawienie się białka w moczu powyżej 0,5 g w dziennej próbce (białkomocz). Białkomocz może być pochodzenia kłębuszkowego, podczas gdy w moczu stwierdza się głównie białka o dużej masie cząsteczkowej (ponad 40 000), aw moczu stwierdza się białko kanalikowe - głównie białka o małej masie cząsteczkowej (poniżej 40 000). Białkomocz kłębuszkowy wskazuje na przerwanie kłębuszkowej bariery krew-mocz; rurkowy - w przypadku uszkodzenia proksymalnych części kanalików nerkowych;

Zmniejszenie ilości wydalanego moczu – mniej niż 600 ml dziennie (skąpomocz);

Wzrost zawartości w osoczu krwi substancji o niskiej masie cząsteczkowej zawierających azot, takich jak mocznik, kreatynina, b2-mikroglobuliny itp. (azotemia);

Ogólny obrzęk, który wskazuje na brak niewydolności serca lub marskości wątroby ostry spadek zawartość białka we krwi (hipoalbuminemia);

Nadciśnienie spowodowane stwardnieniem kłębuszków nerkowych.

Te objawy są łączone w pewne syndromy. Główne zespoły, które rozwijają się w wyniku ostrego lub przewlekłego zatrucia, to:

Ostra niewydolność nerek, charakteryzująca się ostrym zahamowaniem czynności nerek z azotemią i często skąpomoczem;

Przewlekła niewydolność nerek - trwałe upośledzenie funkcji nerek z azotemią, kwasicą, niedokrwistością, nadciśnieniem i szeregiem innych zaburzeń;

Tubulo śródmiąższowe zapalenie nerek(ostra lub przewlekła) z różnymi objawami dysfunkcji kanalików (białkomocz kanalikowy, kwasica moczowa, utrata soli, zmniejszony ciężar właściwy moczu itp.);

Zespół nerczycowy charakteryzujący się ciężkim białkomoczem (ponad 3,5 g białka w moczu na dobę), hipoproteinemią, obrzękiem, hiperlipidemią, hiperlipidurią. Zespół nerczycowy może wynikać z różnych typów kłębuszkowego zapalenia nerek;

Szybko postępujące zapalenie kłębuszków nerkowych, objawiające się krwiomoczem i skąpomoczem, prowadzące do niewydolności nerek w ciągu kilku tygodni.

Substancje powodujące powstawanie niektórych rodzajów nefropatii przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zatrucia z towarzyszącą nefropatią toksyczną

Warianty toksycznej nefropatii Substancje toksyczne Ostra niewydolność nerek:

1. Przyczyny przednerkowe

2. Przyczyny pozanerkowe

3. Przyczyny nerkowe

A. Ostra martwica cewkowa

B. Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek

Leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne, przeczyszczające, ergotamina

Butadion, fluorochinolony, bromokryptyna itp.

amanityna, faloidyna; metale ciężkie (rtęć, chrom, arsen); chlorowcowane węglowodory; glikole (glikol etylenowy); hemolityki (stybina, arsyna itp.); antybiotyki (cefalosporyna, aminoglikozydy itp.); środki przeciwnowotworowe (cisplatyna itp.).

Allopurynol, cefalosporyny, indometacyna. ryfampicyna itp. PRZEWLEKŁA NIEwydolność nerek:

A. Śródmiąższowe zapalenie nerek; stwardnienie kłębuszków nerkowych

B. Zespół nerczycowy

Metale (kadm, ołów, beryl, lit); cyklosporyna

Metale (rtęć, złoto); kaptopril, heroina, D-penicylamina

3. Krótki opis poszczególnych środków nefrotoksycznych

Nefrotoksyny są niezwykle szeroko stosowane w życiu codziennym iw pracy. Rozpuszczalniki organiczne są więc składnikami wielu lakierów, farb, klejów, środków czyszczących, pestycydów itp. Różne metale ciężkie i ich związki są szeroko stosowane w codziennych czynnościach. Zróżnicowane są również drogi wnikania substancji do organizmu: inhalacyjne, przezskórne, pokarmowe. W warunkach produkcyjnych najczęściej występują zatrucia inhalacyjne. Rozpuszczalniki często działają przez skórę. Dla pozostałej części populacji najbardziej charakterystyczną drogą nefrotoksyczności do organizmu jest droga pokarmowa, zanieczyszczona żywność i napoje.

3.1. Metale

Wiele metali ciężkich jest wyraźnymi środkami nefrotoksycznymi, których porażka, nawet w małych dawkach, prowadzi do pojawienia się cukromoczu, aminoacydurii i wielomoczu. W przypadku ciężkiego zatrucia metalami w nerkach powstają zmiany martwicze, rozwija się bezmocz, białkomocz i możliwa jest śmierć. W eksperymencie, gdy do organizmu zwierząt wprowadza się małe dawki metali, które nie powodują uszkodzeń klinicznych, oznacza się ich wysokie stężenie w lizosomach komórek nerki. To wiązanie metali przez lizosomy może być konsekwencją lizosomalnej endocytozy kompleksów metal-białko, autofagii organelli uszkodzonych przez metale (na przykład mitochondria) oraz wiązania metali przez lipoproteiny błon lizosomów. Wraz z wprowadzeniem wysokich dawek substancji toksycznych metale są wykrywane także w innych organellach komórkowych.

3.1.1. Ołów

W niedalekiej przeszłości ołów był częstą przyczyną ostrych i przewlekłych nefropatii. W piśmiennictwie opisano liczne przypadki martwicy nabłonka kanalików w wyniku przypadkowego lub celowego spożycia dużych dawek soli ołowiu. Przypadki przewlekłej niewydolności nerek notowano u osób spożywających alkohol przechowywany w naczyniach zawierających ołów, u pracowników mających stały kontakt z substancjami zawierającymi ołów, u osób dorosłych, które w dzieciństwie doznały ostrego zatrucia barwnikami ołowiowymi itp. Obecnie przypadki uszkodzeń ołowiu odnotowuje się znacznie rzadziej.

Przewlekła nefropatia ołowiowa objawia się postępującym kanalikowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek, które charakteryzuje się brakiem białkomoczu i albuminurii w początkowej fazie powstawania patologii i ujawnia się w badaniu szybkości przesączania kłębuszkowego. Nagromadzeniu ołowiu w tkance nerki, zwłaszcza w komórkach nabłonka kanalika bliższego, towarzyszy we wczesnych stadiach choroby uszkodzenie mitochondriów komórek i naruszenie funkcji absorpcyjnych komórek. Później w jądrach tych komórek pojawiają się inkluzje utworzone przez kompleksy ołowiu z kwaśnymi białkami. Te ciała wewnątrzjądrowe zwykle zanikają wraz z postępem patologii. Patologiom nerek w zatruciu ołowiem często towarzyszy niedokrwistość niedobarwliwa, nadciśnienie i neuropatia.

Przy pomocy czynników chelatujących (EDTA lub dimerkaptobursztynian) możliwe jest zmobilizowanie zgromadzonego w tkankach ołowiu i tym samym przyspieszenie jego wydalania z organizmu. Zawartość ołowiu w moczu pacjenta powyżej 800 mcg w próbce dobowej po dożylnym podaniu EDTA w dawce 0,5 grama świadczy o wysokiej zawartości metali w tkankach organizmu.

3.1.2. Kadm

Przewlekłemu zatruciu kadmem często towarzyszy rozwój postępującego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek.

Zakażenia u ludzi są zwykle wynikiem spożycia skażonej żywności lub, w warunkach przemysłowych, wdychania pyłu zawierającego kadm. Badania epidemiologiczne wśród osób zawodowo mających kontakt z kadmem wykazały dużą częstość występowania patologii nerek. Opisano przypadki przewlekłego zatrucia ludności zamieszkującej tereny o wysokiej zawartości tego pierwiastka w wodzie i glebie. Tak więc w Japonii wśród kobiet, które jedzą ryż rosnący na glebach o dużej zawartości kadmu, występuje choroba (Itai-itai), która objawia się anemią, zniszczeniem tkanki kostnej, zaburzeniami czynności nerek (uszkodzenie nabłonka kanaliki proksymalne). Choroba zaczyna się od wydalania z moczem specyficznych białek o małej masie cząsteczkowej, takich jak b2-mikroglobuliny czy białko wiążące retinol, a także kadmu, głównie w postaci kompleksu z białkiem metalotioneniną. Wydaje się, że wiązanie kadmu z metalotioneiną chroni niektóre narządy przed uszkodzeniem. Jednocześnie w postaci takiego kompleksu substancja jest pobierana przez nerki i odkładana w narządzie (okres półtrwania kadmu z organizmu człowieka wynosi 10–20 lat).

U osób z początkowymi postaciami uszkodzenia nerek stężenie kadmu w moczu wynosi zwykle ponad 10 mikrogramów na 1 g kreatyniny wydalanej z moczem.

W ostrym zatruciu kadmem EDTA-Ca,Na jest dość skutecznym środkiem usuwania substancji z organizmu. W przypadku przewlekłego zatrucia nie jest jeszcze możliwe zmobilizowanie elementu za pomocą środków kompleksujących dostępnych dla lekarza.

Mechanizm toksycznego działania metalu nie został ostatecznie ustalony. Najwyraźniej polega na interakcji metalu z grupami karboksylowymi, aminowymi, SH cząsteczek białka, zakłóceniem funkcji białek strukturalnych i enzymów. Wykazano również, że Cd w dużej mierze podąża szlakami metabolicznymi Zn+2 i Ca+2. Na przykład jest wychwytywany przez komórki za pomocą mechanizmów zaprojektowanych do wychwytywania Zn. Uważa się, że na poziomie molekularnym mechanizm toksycznego działania Cd może wynikać również z jego zdolności do zastępowania Zn i innych jonów dwuwartościowych w układach biologicznych. Niedobór cynku modyfikuje charakter dystrybucji Cd i znacząco nasila jego toksyczność.

3.1.3. Rtęć

Ostremu zatruciu niektórymi nieorganicznymi i organicznymi związkami rtęci towarzyszy rozwój martwicy nabłonka kanalików proksymalnych nerki i niewydolność nerek. Powszechnie wiadomo, że przyjmowaniu diuretyków rtęciowych w małych dawkach towarzyszy wiązanie Hg 2+ z enzymami błony komórkowej zawierającymi w cząsteczce grupy sulfhydrylowe i uczestniczącymi w resorpcji zwrotnej sodu, hamując ich aktywność. Wprowadzenie leków w zbyt dużych dawkach może prowadzić do ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek z charakterystycznym białkomoczem i zespołem nerczycowym.

Działając w umiarkowanych dawkach, pary i sole rtęci mogą powodować różne subkliniczne formy dysfunkcji nerek, którym towarzyszy białkomocz, wydalanie z moczem niektórych enzymów o małej masie cząsteczkowej. U osób z ciężkim zawodowym zatruciem rtęcią z reguły odnotowuje się przewlekłe zapalenie kłębuszków nerkowych.

Aby przyspieszyć wydalanie substancji z organizmu, stosuje się różne czynniki chelatujące. Najczęściej stosowany dimerkaprol, D-penicylamina, dimerkaptobursztynian.

3.1.4. Arsen

Martwica nabłonka kanalików nerkowych jest częstym powikłaniem ostrego zatrucia związkami trój- i pięciowartościowego arsenu. Czynniki chelatujące z grupy ditioli (2,3-dimerkaptopropanol, unitiol itp.) z powodzeniem stosowane są w celu przyspieszenia wydalania arsenu z organizmu.

Zatrucie arsyną (AsH 3) prowadzi do wtórnego uszkodzenia nerek przez hemoglobinę uwalnianą do osocza krwi w wyniku masowej hemolizy. Rozwijająca się w tym samym czasie ostra niewydolność nerek jest główną przyczyną śmierci zatrutych. Stosowanie czynników kompleksujących w przypadku zatrucia tą substancją jest niepraktyczne.

3.2. Płyny techniczne

Szereg płynów technicznych, a wśród nich przede wszystkim rozpuszczalniki organiczne, powszechnie stosowanych w życiu codziennym iw pracy, jest potencjalnym środkiem nefrotoksycznym. W zależności od dawki substancji rozwijają się płuca z towarzyszącym umiarkowanym białkomoczem, umiarkowanym nasileniem oraz ciężkimi postaciami uszkodzenia nerek, które występują w postaci ostrej martwicy kanalików nerkowych.

Często uszkodzenie nerek rozwija się u narkomanów, którzy w celu uzyskania przyjemności wdychają kleje, barwniki zawierające toluen jako rozpuszczalnik. Powstający w tym przypadku zespół objawów przypomina zespół Fanconiego (cukromocz, białkomocz, kwasica itp.).

Podprzewlekłe i przewlekłe zatrucie węglowodorami (benzynami) może powodować zapalenie kłębuszków nerkowych z charakterystycznym zespołem Goodpasture'a (szybko postępujące zapalenie kłębuszków nerkowych, któremu towarzyszą okresowe krwawienia z płuc i obecność przeciwciał przeciwko błonie kłębuszkowej we krwi).

W zależności od rodzaju rozpuszczalnika, oprócz nerek, w procesie patologicznym często biorą udział inne narządy, głównie wątroba, krew i układ nerwowy.

3.2.1. glikol etylenowy

Glikol etylenowy - alkohol dwuwodorotlenowy (CH 2 OH-CH 2 OH) - wchodzi w skład różnych preparatów płynów przeciw zamarzaniu i płynów hamulcowych. Zatrucie substancją jest możliwe tylko wtedy, gdy jest przyjmowane doustnie (jako substytut alkoholu) i prowadzi do ostrego uszkodzenia nerek. Absolutnie śmiertelna dawka dla człowieka to 90-100 ml.

Substancja jest szybko wchłaniana w przewodzie pokarmowym. Najwięcej gromadzi się w wątrobie i nerkach, gdzie ksenobiotyk ulega biologicznemu utlenianiu z wytworzeniem glikolanów, glioksalatów, szczawianów, które na ogół inicjują rozwój procesu toksycznego. Okres półtrwania substancji wynosi około 3 godzin. W ciągu 6 godzin po zażyciu 100 ml alkoholu w organizmie powstaje około 70 ml toksycznych substancji. Sam glikol etylenowy i jego produkty przemiany materii są powoli wydalane z organizmu i są oznaczane we krwi przez około jeden dzień.

Kusznirenko S.V. ., K. kochanie. n., profesor nadzwyczajny Kliniki Nefrologii NMAPE im. N.I. PL Shupyk, Kijów, Ukraina

Właściwy dobór leku przeciwbakteryjnego i taktyka postępowania antybiotykoterapia w dużej mierze decyduje o powodzeniu walki z infekcjami u pacjentów nefrologicznych.

Główne wskazania do stosowania antybiotyków w nefrologii to:

• Infekcje górnych i dolnych dróg moczowych

Fluorochinolony

Cefalosporyny 3 pokolenia

• Profilaktyka czynników ryzyka u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, w tym dializowanych

Agresja paciorkowcowa (penicyliny)

Biegunka (fluorochinolony)

• Somatyczne procesy drobnoustrojowe we wszystkich kategoriach pacjentów, w tym kłębuszkowe i odmiedniczkowe zapalenie nerek oraz zapobieganie powikłaniom infekcyjnym u pacjentów z niewydolnością nerek.

Odmiedniczkowe zapalenie nerek.

W leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek obecnie istnieją trzy możliwości:

• W szpitalu - antybiotykoterapia stopniowa
• Ambulatoryjna antybiotykoterapia
• Szpital/dom - dożylnie w szpitalu, peros w warunkach ambulatoryjnych.

Lekami z wyboru w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek u dorosłych i dzieci są cefalosporyny (tab. 1). Preferowane jest trzecie pokolenie, w mniejszym stopniu drugie i czwarte. Mówiąc o terapii krokowej, mamy na myśli pozajelitowe podawanie antybiotyku: zaczynamy od podania dożylnego (należy zrezygnować z podawania domięśniowego!!!) i po uzyskaniu dodatniej dynamiki w postaci normalizacji temperatury na 24 godziny następuje regresja objawów zatrucia, tendencja do normalizacji parametrów krwi i moczu, mamy prawo przenieść pacjenta na podanie doustne.

Tepapia bezstopniowa jest częściej stosowana w ambulatoryjnej praktyce pediatrów, internistów i lekarzy rodzinnych. W takim przypadku jeden lek (cefutil lub cefix, leflocyna lub cyprofloksacyna) podaje się doustnie przez 10 dni. Należy zaznaczyć, że przy florze Gram-dodatniej amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym może być uważana za lek z wyboru.

Pokolenie	Doustny	pozajelitowe
	Aksetyl cefuroksymu (cefutil)	Cefuroksym (cefumax)
	Cefiksym (cefiks)
	Ceftibuten (Cedex)
	Cefpodoksym (cefodoks)
			x3r, 3–5 dni	opór
Koamoksycylina/klawulanian 500 mg	x2r, 3–5 dni
Cefaleksyna 500 mg	x3r, 3–5 dni	opór
	pewnego razu
Trimetoprim – sulfametoksazol	x2r, 3–5 dni	Nie stosować trimetoprimu w I trymestrze i sulfametoksazolu w III trymestrze

Tabela 2. Leczenie bakteriomoczu i zapalenia pęcherza moczowego u kobiet w ciąży.

Leczenie odmiedniczkowego zapalenia nerek u kobiet w ciąży

Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciąży należy oczywiście traktować jako skomplikowany proces zakaźny i zapalny. W leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek stosuje się cefalosporyny, piperacylinę, ampicylinę (tabela 3). Obecnie czas trwania leczenia kobiet w ciąży, po otrzymaniu dodatniej dynamiki, został skrócony z 14 do 10 dni z obowiązkowym późniejszym przejściem do leczenie zapobiegawcze.

Antybiotyk	Dawka
	1-2 g dożylnie lub domięśniowo dziennie
	1 g dożylnie x2-3p
Piperacylina-tazobaktam	3,375–4,5 g IV x 4 szt
Imipenem-cylastatyna	500 mg IV x4
Gentamycyna (prawdopodobnie ototoksyczny wpływ na płód!!!)	3–5 mg/kg/dobę dożylnie x 3 szt

Tabela 3. Leczenie odmiedniczkowego zapalenia nerek u kobiet w ciąży.

Podsumowując powyższe, chcę to podkreślić

• w leczeniu infekcji dolnych dróg moczowych lepiej stosować cefalosporyny (leczenie przy pierwszym epizodzie - 3 dni, przy nawrocie - 7 dni)
• w leczeniu odmiedniczkowego zapalenia nerek najbardziej racjonalny jest dziś schemat terapii stopniowej (detoksykacja w połączeniu z podanie dożylne cefalosporyny III generacji z późniejszym przejściem na doustne podawanie preparatu Cefix przez 10 dni)
• w przyszłości konieczne jest przejście na leczenie profilaktyczne ( dawka profilaktyczna lek, kanefron N).

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Prowadzona jest antybiotykoterapia u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek

w obecności wyraźnego związku między czynnikiem zakaźnym a manifestacją procesu

w obecności ognisk przewlekłej infekcji

w przypadku przedłużonego pobytu cewnika podobojczykowego.

Antybiotykoterapię etiotropową prowadzi się przez 10-14 dni cefalosporynami II i III generacji (można zastosować cefadoks 10 mg/kg mc., ze względu na jego powinowactwo do Układ oddechowy; cefutil, ze względu na szerokie spektrum działania na florę Gram-dodatnią i Gram-ujemną, makrolidy).

W przypadkach, gdy istnieje dostęp naczyniowy, najlepiej podawać dożylnie antybiotyki, aby zapobiec zakażeniu związanemu z cewnikiem.

Jeśli pacjent ma dodatnie miano antystreptoloizyny O lub jest nosicielem paciorkowca β-hemolitycznego, po zakończeniu 14-dniowego cyklu antybiotykoterapii należy go przenieść na adiuwantowe formy penicyliny (np. bicilinę 5). Jeśli istnieją wskazania, antybiotykoterapię można kontynuować. Prowadząc profilaktykę zakażeń odcewnikowych dawka antybiotyków powinna wynosić 30-50% dawki terapeutycznej.

Przewlekła choroba nerek (CKD).

Według ekspertów z różnych krajów od 13 do 17,6% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek umiera z powodu powikłań infekcyjnych. Spotykać się z kimś powikłania infekcyjne u pacjentów dializowanych są trzecią najczęstszą przyczyną zgonów po chorobach układu krążenia i chorobach onkologicznych.

Grupę ryzyka stanowią pacjenci z wielotorbielowatością nerek, cukrzycą, kamicą moczową, refluksem pęcherzowo-moczowodowym, neurogennymi zaburzeniami układu moczowego, przygotowujący się lub w trakcie przeszczepu nerki.

Pragnę zwrócić Państwa uwagę na fakt, że większość antybiotyków nie wymaga dostosowania dawki przy filtracji kłębuszkowej co najmniej 20-30 ml/min (co odpowiada trzeciemu etapowi niewydolności nerek), z wyjątkiem potencjalnie nefrotoksycznych leki (aminoglikozydy, glikopeptydy). Dotyczy to nie tylko CKD, ale także ostrej niewydolności nerek.

Pamiętaj, że połączenie diuretyków pętlowych z cefalosporynami, aminoglikozydami jest nefrotoksyczne!

Hemodializa

Antybiotyki u pacjentów poddawanych hemodializie podaje się dożylnie, aby uniknąć wystąpienia infekcji związanych z cateringiem (CAI) po zabiegu dializy. Ryzyko CAI znacznie wzrasta wraz z dłuższym pobytem w cewniku (powyżej 10 dni).

Profilaktyka CAI polega na stworzeniu stałego dostępu naczyniowego i profilaktyce antybiotykowej (cefoperazon, cefotaksym, ceftriakson 1,0 g dożylnie po hemodializie).

Jeśli pacjent ma objawy zakażenia odcewnikowego, ale nie ma możliwości usunięcia cewnika, stosuje się fluorochinolony (leflocyna w dawce wysycającej 500 mg, następnie 250 mg co 48 godzin; wankomycyna 1 g przez 710 dni; imipenem 250500 mg co 12 godzin).

przeszczep nerki

Bakteriuria po przeszczepieniu nerki występuje u 35-80% pacjentów, przy czym ryzyko jest największe we wczesnym okresie okres pooperacyjny. Nawracające infekcje dróg moczowych obserwuje się u 42% chorych.

W związku z tym w leczeniu pacjentów po przeszczepie nerki stosuje się następujące taktyki:

• obowiązkowe leczenie zakażeń u biorcy przed przeszczepem
• przedoperacyjna profilaktyka antybiotykowa
• profilaktyka trimetoprimem/sulfametoksazolem 480 mg dziennie przez kolejne 6 miesięcy po transplantacji
• nitrofurantoina i tetracykliny są przeciwwskazane!!!
• empiryczne leczenie jawnych zakażeń cefalosporynami, fluorochinolonami, trimetoprimem/sulfametoksazolem przez 1014 dni.

Negatywne skutki antybiotyków

1. Efekt toksyczny

Nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów (zaburzona czynność nerek, białkomocz, azotemia). 72 godziny po powołaniu aminoglikozydów konieczne jest monitorowanie stężenia kreatyniny we krwi - wzrost kreatyniny o 25% wskazuje na początek działania nefrotoksycznego, 50% lub więcej jest wskazaniem do odstawienia leku.

Ototoksyczność, vestibulotoksyczność (aminoglikozydy, wankomycyna). Dlatego te leki nie są przepisywane kobietom w ciąży.

Parestezje, zawroty głowy (kolistymetan sodu).

2. Zmiana składu jakościowego moczu:

Glukozuria (przejściowa) w wyniku działania cefalosporyn, które czasowo wyłączają błonowe białka nośnikowe odpowiedzialne za reabsorpcję glukozy w kanalikach proksymalnych.

Cylindruria, śródmiąższowe zapalenie nerek może wywołać trimetoprim z sulfametoksazolem, glikopeptydami, karbapenemami.

Krystalurię można wywołać, przyjmując fluorochinolony, ze względu na zwiększone wydalanie kwasu moczowego.

3. Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego

Prawie każdy lek może powodować biegunkę i objawy dyspeptyczne (nudności, wymioty). Udowodniono już jednak, że częstość występowania biegunek związanych z przyjmowaniem antybiotyków nie zależy od drogi podania leku (pozajelitowo czy doustnie). Częstsze występowanie luźnych stolców podczas doustnego podawania antybiotyków w postaci syropu u dzieci można często tłumaczyć przeczyszczającym działaniem sorbitolu, który jest częścią produkt leczniczy. To samo dzieje się z makrolidami, które dzięki działaniu na takie receptory zwiększają częstotliwość wypróżnień.

4. Rozwój ostrej niewydolności nerek. Prawie każdy antybiotyk może potencjalnie powodować ostrą niewydolność nerek:

Podczas stosowania aminoglikozydów efekt nefrotoksyczny rozwija się u 10-15% pacjentów po 710 dniach leczenia, z powodu uszkodzenia segmentów S1, S2 kanalików proksymalnych.

Amfoterycyna B

Cefalosporyny (lokalizacja toksyczna kontuzja- śródmiąższowe)

Fluorochinolony, penicyliny, polimyksyny, ryfampicyna, sulfonamidy, tetracyklina, wankomycyna

Wyniki

1. Obecnie cefalosporyny są najpopularniejszą grupą antybiotyków stosowanych we wszystkich chorobach nefrologicznych (zakażenia układu moczowego, zapalenie kłębuszków nerkowych, ostra niewydolność nerek, przewlekła choroba nerek).

2. Fluorochinolony są najczęściej stosowane w infekcjach dróg moczowych.

3. Aminopenicylina z kwasem klawulanowym jest stosowana w zapalnej chorobie nerek wywołanej przez bakterie Gram-dodatnie oraz jako profilaktyka w badaniach inwazyjnych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

4. Karbapenemy, glikopeptydy, kolistymetan sodu są lekami rezerwowymi i są stosowane w leczeniu zakażeń odcewnikowych.

Protokół leczenia dzieci z zakażeniami układu siczowego i cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek nr 627 z dnia 3.11.2008

Protokół leczenia dzieci z przewlekłym niedoborem nirku nr 365 z dnia 20.07.2005

· Protokół udzielania pomocy lekarskiej chorym na odmiedniczkowe zapalenie nerek nr 593 z dnia 2.12.2004r.

Raport został zaprezentowany na seminarium naukowo-praktycznym „Ochrona nerek – ratuj serce” (11.02.2011), poświęconym Światowemu Dniu Nerek, które odbyło się w NMAPE im. PL Szupika w Kijowie. Ogólnopolski Medyczny Portal Internetowy LIKAR. INFO pełniło funkcję sponsora informacyjnego wydarzenia.

»» 2 / 2002

JEŚĆ. Łukjanowa
państwo rosyjskie Uniwersytet medyczny, Moskwa

Stosowanie leków przeciwbakteryjnych jest główną przyczyną chorób we wszystkich grupach wiekowych. Uszkodzenie nerek następuje poprzez dwa główne mechanizmy, w szczególności bezpośrednio i przy pomocy mediatorów immunologicznych. W przypadku niektórych antybiotyków (aminoglikozydów i wankomycyny) nefrotoksyczność, ustępująca po odstawieniu leku, jest bardzo częstym działaniem niepożądanym, aż do wystąpienia ostrej niewydolności nerek, której częstość obecnie wzrasta. Leki przeciwbakteryjne są bardzo często stosowane w okresie noworodkowym, zwłaszcza u noworodków z bardzo niską masą urodzeniową.

Oznaczanie wczesnych nieinwazyjnych markerów uszkodzenia nerek (mikroglobulin w moczu, białek i czynników wzrostu) jest bardzo ważne, o ile wartości tradycyjnych laboratoryjnych parametrów nefrotoksyczności odbiegają od normy tylko w przypadku znacznego uszkodzenia nerek.

Obecnie aminoglikozydy i glikopeptydy są często stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu, pomimo ich niskiego indeksu terapeutycznego. Nefrotoksyczność może być spowodowana przez (beta-laktamy i związki pokrewne. Potencjał wystąpienia nefrotoksyczności rozkłada się na leki w następujący sposób: karbapenemy > cefalosporyny > penicyliny > monobaktamy. Cefalosporyny III generacji są często stosowane u noworodków.

Nefrotoksyczność innych klas leków przeciwbakteryjnych nie jest omawiana, ponieważ są one podawane noworodkom w wyjątkowych okolicznościach, takich jak chloramfenikol lub ko-trimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), albo dlatego, że nie wiążą się z istotną nefrotoksycznością, jak makrolidy, klindamycyna, chinolony, ryfampicyna i metronidazol.

Przy wyborze antybiotykoterapii u noworodków należy wziąć pod uwagę następujące parametry:

Nefrotoksyczność antybiotyków, przeciwbakteryjne spektrum działania, farmakokinetyka, efekt po zastosowaniu, skuteczność kliniczna, profil głównego skutki uboczne i koszt leczenia.

Głównymi przyczynami uszkodzenia nerek są znaczna nefrotoksyczność niektórych leków przeciwbakteryjnych, wydalanie większości antybiotyków przez nerki, wysoki przepływ krwi przez nerki oraz wysoki stopień specjalizacji komórek kanalików nerkowych. Antybiotyki mogą uszkadzać nerki poprzez dwa mechanizmy. Bezpośredni typ uszkodzenia (najczęściej) jest zależny od dawki, często ma podstępny początek (objawy często nie są wykrywane we wczesnych stadiach) i charakteryzuje się martwicą części komórek kanalików proksymalnych nerki . Zmiany patologiczne w ciężkich przypadkach odpowiadają wzorowi ostrej martwicy kanalików, która jest typowa dla uszkodzeń wynikających z ekspozycji na aminoglikozydy i glikopeptydy. U noworodków obserwuje się ten rodzaj uszkodzenia.

Uszkodzenie o podłożu immunologicznym nie zależy od dawki leku i zwykle występuje ostro, z towarzyszącymi objawami alergicznymi. Histologicznie charakteryzuje się obecnością nacieków składających się z komórek jednojądrzastych, komórek plazmatycznych i immunoglobuliny IgE[Ż]. Może wystąpić reakcja nadwrażliwości poprzez mechanizmy komórkowe(najczęściej), powodując ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, albo przez mechanizmy humoralne(rzadziej), powodując ogniskowe zapalenie kłębuszków nerkowych. Takie uszkodzenie jest typowe dla penicylin i jest bardzo rzadkie u noworodków. Cefalosporyny mogą nasilać zarówno bezpośrednie, jak i immunologiczne uszkodzenia.

Należy zauważyć, że rozwój nefropatii polekowej jest zupełnie inny niż rozwój nefropatii idiopatycznej. Rzeczywiście, uszkodzenie nerek zwykle ustępuje po odstawieniu leku [I]. Jednak uszkodzenie funkcji nerek może zakłócać farmakokinetykę antybiotyków, zmniejszając wydalanie przez nerki i tworząc niebezpieczne błędne koło. Możliwe konsekwencje może dojść do zajęcia innych narządów, np. narządu słuchu, rozwoju ostrej niewydolności nerek.

W jednej trzeciej przypadków u dorosłych ostra niewydolność nerek jest spowodowana przyjmowaniem leków przeciwbakteryjnych. Wobec braku systematycznych danych epidemiologicznych dotyczących występowania AKI u noworodków, zapadalność w ciągu ostatnich 10 lat wzrosła 8-krotnie zarówno u noworodków, jak iu dzieci w każdym wieku. Rola antybiotyków w wywoływaniu nefrotoksyczności pozostaje niejasna, ponieważ antybiotyki podaje się często ciężko chorym noworodkom, u których występują zaburzenia hemodynamiczne i/lub elektrolitowe, które są czynnikami współwystępującymi z zaburzeniami czynności nerek.

Leki przeciwbakteryjne są dość często stosowane w okresie noworodkowym. U noworodków z bardzo niską masą urodzeniową antybiotykoterapia jest bardzo częsta, aż u 98,8% noworodków, a ta grupa pacjentów może być wyjątkowo narażona na rozwój uszkodzenia nerek. Wiek noworodkowy może być zatem czynnikiem ryzyka rozwoju nefrotoksyczności poantybiotykowej, a jego znaczenie staje się tym większe, im większy jest stopień wcześniactwa. Wielu badaczy twierdzi, że uszkodzenie nerek spowodowane przyjmowaniem leków przeciwbakteryjnych (zwłaszcza aminoglikozydów czy glikopeptydów) jest mniej powszechne i mniej nasilone u noworodków niż u dorosłych.

W dany czas istnieją trzy ogólnie przyjęte hipotezy: (1) stosunek „objętości nerek do objętości ciała” jest wyższy u noworodków; (2) noworodki osiągają mniejszą absorpcję antybiotyku przez kanaliki proksymalne z powodu niepełnego dojrzewania kanalików; (3) niedojrzałe nerki są mniej wrażliwe na czynnik toksyczny. Należy podkreślić, że zawsze należy dostosować dawkę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zanim kumulacja antybiotyku doprowadzi do nasilenia działań niepożądanych ze strony nerek i pozanerków.

Definicja i ocena nefrotoksyczności

Definicja nefrotoksyczności jest dobrze ustalona dla aminoglikozydów i może być stosowana dla innych antybiotyków. Nefrotoksyczność wywołana przez aminoglikozydy została początkowo zdefiniowana klinicznie jako zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 20% w stosunku do wartości wyjściowej. Później dokładniej zdefiniowano nefrotoksyczność: wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) u pacjentów z wyjściową kreatyniną<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >Za wskaźnik nefrotoksycznego działania przepisanego leku uznano wartość 88 mikromol/l u pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny >265 mikromol/l (3 mg/dl).

Jednak tradycyjne parametry laboratoryjne nefrotoksyczności, takie jak stężenie kreatyniny w surowicy, azot mocznikowy i analiza moczu, były nieprawidłowe tylko w przypadku znacznego uszkodzenia nerek. Ostatnio u noworodków wyizolowano nowy wskaźnik cystatyny C, który jest markerem funkcji kłębuszków nerkowych w okresie braku wzrostu kreatyniny. Biomarkery nefrotoksyczności w moczu (mikroglobuliny, białka i czynniki wzrostu) są wykorzystywane w neonatologii do wczesnej nieinwazyjnej identyfikacji uszkodzeń kanalików nerkowych powstających w wyniku stosowania antybiotykoterapii. Ponadto pomagają w określeniu stopnia uszkodzenia oraz monitorowaniu czasu transportu.

Funkcjonalne uszkodzenie kanalików. Mikroglobuliny moczowe (beta 2-mikroglobulina, alfa 1-mikroglobulina i białko wiążące retinol to białka o niskiej masie cząsteczkowej (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturalne uszkodzenie kanalików. Zmiany strukturalne są diagnozowane poprzez pomiar poziomu enzymów w moczu, proksymalnych (takich jak białko wiążące deaminazę adenozynową) i dystalnych antygenów kanalikowych oraz fosfolipidów (całkowitego i fosfatydyloinozytolu).

Najważniejszymi enzymami są N-acetylo-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), obecna w lizosomach, oraz aminopeptydaza alaninowa (EC: 3.4.11.2), występująca w rąbku szczoteczkowym komórek kanalików. Ze względu na dużą masę cząsteczkową (odpowiednio 136 000 i 240 000 D) nie są filtrowane przez kłębuszki nerkowe. W przypadku nienaruszonej funkcji kłębuszków nerkowych wysoki poziom aminopeptydazy alaninowej i aktywność N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu pojawiają się wyłącznie przy uszkodzeniu miąższu nerki.

Eliminacja niewydolności nerek. Eliminacja niewydolności nerek jest przeprowadzana przez czynniki wzrostu, które są polipeptydami lub białkami regulującymi główne punkty proliferacji komórek poprzez mechanizmy autokrynne i / lub parakrynne. Szczególne znaczenie ma naskórkowy czynnik wzrostu (masa cząsteczkowa - 6045 D), wytwarzany przez komórki pętli Henlego i kanalików dystalnych. Poziomy naskórkowego czynnika wzrostu w moczu zmniejszają się w ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek, a ich wzrost po uszkodzeniu nerek jest predyktorem poziomu i stopnia powrotu funkcji nerek. Inne ważne czynniki to insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF)-1 i IGF-2, transformujący czynnik wzrostu (TGF)-alfa i TGF-beta oraz białko Tam-Horsfall.

aminoglikozydy

Aminoglikozydy nadal są stosowane pomimo ich niskiego indeksu terapeutycznego. W neonatologii połączenie ampicyliny i aminoglikozydu jest obecnie proponowane jako terapia pierwszego wyboru w leczeniu empirycznym na początku infekcji bakteryjnej, a duża liczba noworodków otrzymuje terapię aminoglikozydową. Na przykład około 85% wszystkich noworodków otrzymało antybiotyk netilmycynę.

Około 50% przypadków ostrej niewydolności nerek, które wystąpiły w szpitalu podczas przyjmowania leków u pacjentów w każdym wieku, odpowiada za stosowanie aminoglikozydów. Podczas przyjmowania gentamycyny u 6-26% pacjentów rozwinęła się ostra niewydolność nerek. W strukturze ostrej niewydolności nerek, która wystąpiła podczas przyjmowania antybiotyków, 80% stanowiła niewydolność, która wystąpiła podczas przyjmowania aminoglikozydów (60% przy leczeniu jednym lekiem i 20% przy leczeniu skojarzonym z cefalosporynami).

Uszkodzenie kłębuszków podczas terapii aminoglikozydami wystąpiło u 3–10% dorosłych pacjentów (i do 70% u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka) oraz u 0–10% noworodków [1]. Uszkodzenie kanalików obserwowano u 50-100% zarówno dorosłych, jak i noworodków leczonych aminoglikozydami, pomimo indywidualnego monitorowania leków. A poziom M-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu wzrósł do 20 razy w stosunku do poziomu wyjściowego u dorosłych i do 10 razy u noworodków.

Aminoglikozydy są prawie całkowicie wydalane przez filtrację kłębuszkową. W komórkach kanalików proksymalnych aminoglikozydy oddziałują z brzegiem szczoteczki, co powoduje naruszenie normalnego wchłaniania zwrotnego białek w kanalikach. Konkretnie, aminoglikozydy wiążą się z glikoproteiną 330, receptorem na proksymalnych komórkach kanalików, który pośredniczy w wychwycie komórkowym i toksyczności aminoglikozydów. Klinicznie nefrotoksyczność wywołana przez aminoglikozydy charakteryzuje się bezobjawowym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy, który pojawia się po 5–10 dniach leczenia i wraca do normy w ciągu kilku dni od przerwania leczenia. Pacjenci zwykle nie wykazują skąpomoczu, chociaż cięższe zaburzenia mogą występować rzadziej, zwłaszcza gdy współistnieje uszkodzenie nerek. Pojawienie się w moczu białek i enzymów o niskiej masie cząsteczkowej jest odkryciem, które może przewidywać wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. W szczególności wzrost poziomu białek w moczu jest pierwszym wykrywalnym wskaźnikiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej działaniem aminoglikozydów.

W proksymalnych komórkach kanalików aminoglikozydy gromadzą się w lizosomach, gdzie wiążą się z fosfolipidami. Fosfolipidy lizosomalne są uwalniane, gdy lizosom pęka, oddychanie mitochondrialne jest zaburzone, synteza białek przez retikulum endoplazmatyczne jest zakłócona, a pompa sodowo-potasowa jest hamowana. Późniejsze uszkodzenia strukturalne mogą prowadzić do martwicy komórek, którą można zobaczyć za pomocą światła (nagromadzenie wielowarstwowych struktur błonowych: ciałek mieloidalnych) lub mikroskopii elektronowej.

Aminoglikozydy hamują również procesy naprawcze komórek w przypadku ich uszkodzenia. Stwierdzono zmniejszenie poziomu naskórkowego czynnika wzrostu u noworodków otrzymujących tobramycynę przy braku terapeutycznego monitorowania leku.

Wysunięto hipotezę, że nerki noworodków mają małą podatność na rozwój nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy. Jednak przezłożyskowy wpływ gentamycyny na komórki kanalików proksymalnych nerki u szczurów, którym gentamycynę podawano domacicznie (zmniejszenie ostatecznej liczby nefronów o 20%, opóźnienie dojrzewania bariery filtracyjnej w kłębuszkach nerkowych i białkomocz) wskazuje, że należy zachować ostrożność przy przepisywaniu aminoglikozydów, na które narażone są niedojrzałe dzieci nerki, zwłaszcza w pierwszych dniach życia.

Czynniki ryzyka związane z aminoglikozydami.

stopień toksyczności. Aminoglikozydy można sklasyfikować w następującej kolejności, zgodnie z ich tendencją do działania toksycznego na kłębuszki nerkowe: gentamycyna > tobramycyna > amikacyna > netilmycyna. Wysoką tolerancję kanalików nerkowych netilmycyny u dorosłych obserwowano również u noworodków, gdy stopień uszkodzenia strukturalnego nerek mierzono na podstawie poziomu białka w moczu, ale nie w przypadku stosowania fosfolipidów w moczu jako wskaźnika. Jednak żaden z aminoglikozydów nie okazał się mniej nefrotoksyczny niż inne.

Schematy dawkowania. Chociaż aminoglikozydy są zwykle podawane codziennie w dwóch lub trzech dawkach, szereg danych sugeruje, że stosowanie raz dziennie w większej dawce przynosi korzyści pod względem skuteczności, bezpieczeństwa dla całego organizmu i osobno dla nerek. Eksperymentalnie schematy podawania aminoglikozydów (wlew ciągły lub przerywany) wpływają na kinetykę akumulacji aminoglikozydów pomimo ich nefrotoksyczności. Gentamycyna i netilmycyna mogą gromadzić się w nerkach. Kumulacja gentamycyny i netilmycyny w rdzeniu nerki jest znacznie mniejsza, jeśli dawka leku jest podawana w długich odstępach czasu, najlepiej raz dziennie. Prinsa i in. w badaniu populacyjnym obejmującym 1250 pacjentów wykazano, że istnieje 5-krotna różnica w nefrotoksyczności gentamycyny między schematami podawania raz i trzy razy dziennie (5% pacjentów otrzymywało całą dawkę w jednej dawce dziennie, a 24% pacjentów kilka razy dziennie) . W kolejnych 12 badaniach z udziałem 1250 pacjentów leczonych różnymi aminoglikozydami nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy, chociaż przy podawaniu leku raz dziennie pojawiła się tendencja do zmniejszenia nefrotoksyczności.

Natomiast tobramycyna nie gromadzi się w nerkach. Kinetyka kumulacji amikacyny w nerkach jest mieszana, kumuluje się przy niskich stężeniach w surowicy i nie kumuluje się przy dużych, co potwierdzają badania kliniczne. Natomiast u 105 niemowląt urodzonych o czasie i wcześniaków w pierwszych 3 miesiącach życia, które otrzymywały gentamycynę we wlewie ciągłym lub przerywanym, przyjmując taką samą dawkę dobową, nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie fermenturii (aminopeptydaza alaninowa i N-acetylo-beta -D-glukozaminidaza). Ponadto nie stwierdzono istotnych różnic w wydalaniu z moczem aminopeptydazy alaninowej u 20 noworodków urodzonych o czasie (w pierwszych 3 miesiącach życia) otrzymujących taką samą dawkę aminoglikozydu 2 lub 1 raz dziennie.

U dorosłych wyniki niedawnej serii metaanaliz porównujących schemat podawania raz dziennie ze schematem wielokrotnym dziennie wykazały, że pierwszy schemat był również skuteczny i potencjalnie mniej toksyczny niż drugi. W przeciwieństwie do tego, wyniki niedawnego przeglądu schematów podawania aminoglikozydów raz dziennie u dorosłych wykazały, że ten schemat nie okazał się bardziej skuteczny ani mniej toksyczny. Zdaniem autorów tego przeglądu znaczenie podawania raz dziennie aminoglikozydów w zmniejszaniu toksycznego działania tych leków w okresie noworodkowym wymaga dalszych badań.

Wysokie stężenia resztkowe i szczytowe. Obecnie dyskutowana jest kwestia możliwości zmniejszenia nefrotoksyczności za pomocą terapeutycznego monitorowania leków. Występowanie podwyższonych stężeń resztkowych w surowicy przez dłuższy czas (osiągane przy schemacie podawania kilka razy dziennie) z większym prawdopodobieństwem spowoduje nefrotoksyczność (i ototoksyczność) niż występowanie przejściowych, wysokich stężeń szczytowych osiąganych po schemacie podawania raz dziennie. Chociaż wysokie maksymalne i minimalne stężenia wydają się korelować z toksycznością, nadal mogą być słabymi czynnikami prognostycznymi nefrotoksyczności u wielu pacjentów. Wielu badaczy przypisuje nefrotoksyczność wysokim stężeniom resztkowym (mierzonym bezpośrednio po przyjęciu poprzedniej dawki aminoglikozydu).

przedłużona terapia. W badaniach z udziałem dorosłych częstość występowania nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy może wahać się od 2-4% do około 55% pacjentów, w zależności od czasu trwania leczenia. Zaobserwowano wzrost ryzyka nefrotoksyczności wraz z wydłużeniem czasu leczenia (powyżej 10 dni).

Czynniki ryzyka związane z choroby współistniejące

Stany kliniczne najczęściej obserwowane u noworodków mogą nasilać nefrotoksyczność wywołaną przez aminoglikozydy. Niedotlenienie noworodków powoduje zaburzenia czynności nerek u 50% noworodków. U noworodków z asfiksją poziom białka wiążącego retinol w moczu jest wskaźnikiem przewidującym rozwój ostrej niewydolności nerek. Badania z beta2-mikroglobuliną wykazują, że niedotlenienie noworodków i stosowanie aminoglikozydów wzajemnie się wzmacniają.

Zespół niewydolności oddechowej i wentylacja mechaniczna mają dobrze znany negatywny wpływ na nerki. Efekty te są wzmacniane przez zastosowanie aminoglikozydów. U noworodków z hiperbilirubinemią bilirubina i jej fotopochodne, a także stosowanie aminoglikozydów prowadzą do nasilenia szkodliwego działania na nerki (skupiając się na fermenturii). Te szkodliwe efekty są spodziewane w wyniku wpływu każdego czynnika z osobna, prawdopodobnie poprzez oddziaływanie na same komórki docelowe (fosforylacja oksydacyjna).

Posocznica Gram-ujemna jest związana z uszkodzeniem nerek wywołanym przez aminoglikozydy, zwłaszcza w przypadku hipoperfuzji nerek, gorączki i endotoksemii.

Zaburzenia elektrolitowe (hiperkalcemia lub niedobór potasu i magnezu) u noworodków mogą stwarzać dodatkowe ryzyko nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy. Z drugiej strony terapia aminoglikozydami u wcześniaków może zapoczątkować błędne koło, prowokując wzrost wydalania sodu i magnezu.

Pozostaje niejasne, czy leżąca u podstaw niewydolność nerek faktycznie predysponuje do nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy, czy po prostu ułatwia jej identyfikację. Powyższa hipoteza nie została potwierdzona.

Farmakologiczne czynniki ryzyka

Nefrotoksyczność wynikająca z łącznego stosowania aminoglikozydów i cefalosporyn była szeroko opisywana w literaturze, ale nie wyciągnięto jednoznacznych wniosków.

Stosowanie indometacyny może zwiększać nefrotoksyczność wywołaną przez aminoglikozydy na dwa sposoby: (1) zwiększając maksymalne i minimalne stężenie aminoglikozydów, (2) blokując syntezę prostaglandyny E2 w moczu oraz (3) blokując substancję rozszerzającą naczynia krwionośne, która jest normalnie wytwarzana podczas rozwój nefrotoksyczności wywołanej przez aminoglikozydy. U szczurów leczonych aminoglikozydami poziom deaminazy M-acetylo-beta-D-glukozy w moczu był odwrotnie proporcjonalny do poziomu PGE2 w moczu.

Furosemid, najczęściej stosowany diuretyk w okresie noworodkowym, nasila nefrotoksyczność wywołaną przez aminoglikozydy, zwłaszcza w przypadkach wyczerpania BCC. Inne nefrotoksyny to amfoterycyna i środki kontrastowe. Podczas leczenia aminoglikozydami należy unikać stosowania obu grup.

Omawiając tę ​​kwestię, należy najpierw rozważyć uzasadnienie stosowania aminoglikozydów. Na przykład niski potencjał nefrotoksyczny cefalosporyn III generacji i aztreonamu jest istotnym argumentem przemawiającym za szerszym stosowaniem tych leków niż np. aminoglikozydów u większości dzieci z ciężkimi zakażeniami. W szczególności należy unikać stosowania aminoglikozydów u pacjentów, u których istnieje potencjalne ryzyko rozwoju czynników, takich jak hipowolemia, zmniejszona perfuzja nerek, zaburzenia czynności nerek. Z praktycznego punktu widzenia, w przypadku dużego wydalania z moczem deaminazy N-acetylo-beta-D-glukozy przed leczeniem (powyżej 99°: >2 U/dobę w pierwszych 2 tygodniach życia), alternatywna antybiotykoterapia może być konieczne empiryczne leczenie zakażenia. Podobnie, znaczny wzrost deaminazy N-acetylo-beta-D-glukozy podczas leczenia sugeruje, że należy zachować ostrożność podczas kontynuowania leczenia aminoglikozydami.

Jeśli zdecydowano się na terapię aminoglikozydami, należy zastosować mniej nefrotoksyczne substancje (netilmycyna, amikacyna).

W każdym przypadku empiryczna dawka początkowa powinna wynosić: 2,5 mg/kg co 12 godzin dla gentamycyny, tobramycyny i netilmycyny w 1 tygodniu życia, następnie co 8 godzin lub co 18 godzin dla niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową przez cały pierwszy miesiąc życia i 7,5 mg/kg co 12 godzin w przypadku stosowania amikadyny w 1 tygodniu życia (lub przy bardzo małej masie urodzeniowej), następnie 7,5 do 10 mg/kg co 8 do 12 godzin.

Konieczne jest prowadzenie monitorowania terapeutycznego leku: należy oznaczyć stężenie szczytowe i resztkowe po podaniu 5. dawki aminoglikozydu, jeśli lek jest stosowany dwa razy dziennie.

Co drugi dzień leczenia obowiązkowe jest oznaczanie kreatyniny i elektrolitów w osoczu oraz wyrównanie zaburzeń elektrolitowych. Jeśli stężenie kreatyniny w osoczu wzrośnie do >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), należy przerwać terapię aminoglikozydami, nawet jeśli stężenie jest subtoksyczne i nie stwierdzono innego źródła uszkodzenia nerek. Jeśli osiągnięto toksyczne stężenie resztkowe, konieczne jest dostosowanie dawki i (lub) przerwy w podawaniu dawek.

glikopeptydy

Obecnie stosowanie glikopeptydów, zwłaszcza wankomycyny, u noworodków jest bardzo rozpowszechnione. W rzeczywistości wankomycyna jest obecnie antybiotykiem z wyboru w leczeniu ciężkiego zakażenia gronkowcem. Ponadto skojarzenie wankomycyny i ceftazydymu może być zalecane w empirycznym leczeniu późnej sepsy u noworodków, zwłaszcza na oddziałach. intensywna opieka dla noworodków, u których występuje znaczna oporność gronkowców koagulazo-ujemnych na metycylinę. Na niektórych oddziałach intensywnej terapii noworodków oporność na metycylinę może sięgać nawet 70%. Jednak bardzo często stosowaniu wankomycyny towarzyszy pojawienie się reakcji anafilaktoidalnych oraz działania toksycznego na narząd słuchu i nerki. Stosowanie teikoplaniny wiąże się z korzyściami w schemacie leczenia i wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych.

Wankomycyna. Obecnie nie ma pełnego zrozumienia mechanizmu nefrotoksyczności wankomycyny. Jednak duża liczba badań eksperymentalnych i klinicznych zwróciła uwagę na niektóre aspekty tego problemu:

Kumulacja wankomycyny w lizosomach komórek kanalików proksymalnych nie jest podobna do kumulacji aminoglikozydów;

Aminoglikozydy są związane z większą nefrotoksycznością niż glikopeptydy. Stwierdzono, że tobramycyna jest znacznie bardziej toksyczna niż wankomycyna, a połączenie tych dwóch leków było znacznie bardziej toksyczne niż pojedynczy lek. Takie same wyniki uzyskano dla wankomycyny i gentamycyny;

Toksyczność, która pojawia się jakiś czas po podaniu wankomycyny, oceniana jest na podstawie stanu rąbka szczoteczkowego i enzymów lizosomalnych. Ponadto poranne dawki leku wiążą się z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż wieczorne;

Z farmakodynamicznego punktu widzenia nefrotoksyczność wankomycyny jest związana z połączonym efektem dużego pola pod krzywą zależności stężenia od czasu i czasu trwania leczenia;

W większości przypadków nefrotoksyczność związana z wankomycyną jest odwracalna nawet po podaniu dużych dawek leku;

Główny mechanizm nefrotoksyczności wankomycyny jest dwojaki. różne procesy: (1) zależny od energii transport rurkowy glikopeptydów z krwi do komórek kanalikowych przez błonę podstawno-boczną (podstawną), jak to ma miejsce w przypadku nasycenia niektórych aminoglikozydów tym transportem, które zachodzi przy określonym stężeniu; (2) reabsorpcja kanalikowa, chociaż ten mechanizm jest prawdopodobnie zaangażowany. Nie wydaje się jednak, aby był on tak silnie związany z występowaniem nefrotoksyczności.

Wyniki opublikowanych badań klinicznych dotyczących nefrotoksyczności wankomycyny są sprzeczne. W rzeczywistości wyniki tych badań różnią się znacznie w zależności od następujących czynników: okres obserwacji, leczona populacja, zastosowany schemat dawkowania, czas trwania terapii, określenie nefrotoksyczności, czułość metod stosowanych do określenia uszkodzenia nerek, rodzaj leczonej infekcji oraz dostępność współistniejące choroby i/lub narkotyki.

Nefrotoksyczność leczenia wankomycyną ocenia się jako umiarkowaną i występuje u mniej niż 5% pacjentów ogółem grupy wiekowe; jednak niektóre badania sugerują większą częstość w przypadku jednoczesnego podawania z aminoglikozydami. Im bardziej oczyszczony lek, tym rzadziej występują działania niepożądane. Częstość występowania toksyczności kłębuszkowej u 460 dorosłych pacjentów leczonych wankomycyną jako pojedynczym lekiem wyniosła 8,2%. Wręcz przeciwnie, wartości głównych biomarkerów w moczu pozostały stabilne u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali wankomycynę przez 3 dni.

Chociaż temat jest kontrowersyjny, nerki noworodków są na ogół mniej wrażliwe na toksyczność wankomycyny niż nerki dorosłych, o czym świadczy duża ilość obserwacje eksperymentalne. Niedojrzałość komórek kanalików proksymalnych może być przyczyną mniejszego wychwytu wankomycyny w porównaniu z innymi grupami wiekowymi dzieci. Częstość występowania nefrotoksyczności wynosiła 11% u dzieci leczonych samą wankomycyną. W innym badaniu u noworodków i dzieci młodszy wiek leczonych wankomycyną stwierdzono, że jest ona dobrze tolerowana bez odchyleń w wynikach badań czynności nerek. Jednak poziomy BUN i kreatyniny w surowicy należy mierzyć 2 lub 3 razy w tygodniu lub co tydzień u noworodków otrzymujących leczenie wankomycyną.

Czynniki ryzyka związane z wankomycyną. Nadal istnieją kontrowersje dotyczące potrzeby monitorowania terapeutycznego wankomycyny. Chociaż farmakokinetyka wankomycyny u noworodków jest bardzo zmienna, zdecydowanie zaleca się monitorowanie terapeutyczne leku w celu utrzymania odpowiednich stężeń i uniknięcia działań niepożądanych. Sytuacja pozostaje niejasna, ponieważ w różnych badaniach czas pobierania próbek po infuzji waha się od 15 minut do 3 godzin lub więcej. Stężenia w osoczu należy mierzyć 30 minut przed i 30 minut po infuzji, zwłaszcza po trzeciej dawce wankomycyny. Nie ma również zgody co do tego, jak często takie oznaczenia należy powtarzać: zależy to od obecności różnych czynników ryzyka.

Wysokie wartości rezydualne. Resztkowe stężenie wankomycyny większe niż 10 mg/l wiąże się z 7,9-krotnym wzrostem ryzyka nefrotoksyczności. Ponadto wysokie stężenia resztkowe leku mogą wskazywać na nieprawidłowy profil farmakodynamiczny ze zwiększonym ryzykiem zarówno nefrotoksyczności, jak i ototoksyczności. Jeśli monitorowanie dawki terapeutycznej nie jest możliwe, sugerowaną dawkę należy obliczyć na 1 tydzień życia na podstawie wieku ciążowego i czynności nerek po 1 tygodniu życia. Tabela zawiera wytyczne dotyczące dawkowania wankomycyny.

78% pacjentów leczonych zgodnie z tymi wytycznymi miało optymalne, szczytowe i resztkowe stężenie wankomycyny. Przyjmowanie leku we wlewie ciągłym jest również oceniane jako dobrze tolerowane przez nerki.

Wysokie stężenia resztkowe. Nie ma potwierdzonych dowodów na to, że przejściowe wysokie stężenia resztkowe (>40 mg/l) są związane z występowaniem toksyczności. Dlatego niektórzy autorzy uważają, że ciągłe monitorowanie produktu leczniczego może zapewnić dostępność wszystkich niezbędnych informacji.

przedłużona terapia. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie przez ponad 3 tygodnie iw związku z tym otrzymywali dużą dawkę całkowitą, byli bardziej narażeni na rozwój nefrotoksyczności. W okresie noworodkowym niezwykle rzadko przedłuża się terapię powyżej 2 tygodni.

Stół

Dawkowanie wankomycyny u noworodków

Czynniki ryzyka związane z chorobami współistniejącymi, Wysokie wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy oraz obecność choroby wątroby, neutropenii i zapalenia otrzewnej są uważane za istotne czynniki ryzyka rozwoju nefrotoksyczności.

Farmakologiczne czynniki ryzyka. Gdy wankomycyna jest połączona z innymi lekami nefrotoksycznymi, takimi jak aminoglikozydy, amfoterycyna lub furosemid, ryzyko nefrotoksyczności może być bardzo wysokie, z częstością do 43%. Uważa się, że połączenie aminoglikozydu z wankomycyną zwiększa ryzyko nefrotoksyczności 7-krotnie; u dzieci i młodzieży częstość występowania nefrotoksyczności wynosiła 22%. W przeciwieństwie do tego, staranne monitorowanie terapeutyczne zarówno glikopeptydu, jak i aminoglikozydu zminimalizowało nefrotoksyczność u 60 dzieci i 30 noworodków. Ponadto nie stwierdzono, aby wankomycyna nasilała nefrotoksyczność kanalikową wywołaną przez amikacynę u dzieci z białaczką, gorączką i neutropenią. Jednak skojarzenie aminoglikozydów i wankomycyny należy stosować ostrożnie w alternatywnych skojarzeniach, w których monitorowanie terapeutyczne obu leków nie jest możliwe oraz u noworodków z bardzo małą masą urodzeniową.

Stosowanie indometacyny w skojarzeniu z wankomycyną wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem okresu półtrwania glikopeptydu. Podobne wyniki opisano u pacjentów leczonych wankomycyną i pozaustrojową oksygenacją membranową.

Teikoplanina. W metaanalizie 11 studia porównawcze u dorosłych ogólna częstość działań niepożądanych była znacznie mniejsza u pacjentów otrzymujących teikoplaninę niż wankomycynę (14 vs. 22%). Co więcej, nefrotoksyczność teikoplaniny była mniej powszechna (4,8%), gdy była podawana w skojarzeniu z jakimkolwiek aminoglikozydem niż w przypadku skojarzenia wankomycyny z aminoglikozydem (10,7%).

W dużym badaniu populacyjnym z udziałem 3377 hospitalizowanych osób dorosłych leczonych teikoplaniną częstość występowania nefrotoksyczności (w tym przypadku definiowanej jako przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy) wynosiła 0,6%. U dzieci i młodzieży częstość występowania nefrotoksyczności była podobna lub mniejsza.

Opublikowano wyniki i przeglądy 7 badań dotyczących tego zagadnienia u noworodków i żaden ze 187 uczestników badania, którzy otrzymywali teikoplaninę, nie doświadczył przejściowego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy. Uczestnicy badania otrzymywali dawkę 8-10 mg/kg po schemacie nasycania 15-20 mg/kg/dzień. W tej samej grupie pacjentów w dwóch badaniach porównano częstość występowania nefrotoksyczności między wankomycyną a teikoplaniną. W pierwszym badaniu, w którym wzięło udział 63 dzieci z neutropenią, nie zaobserwowano zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy odpowiednio u 11,4% pacjentów leczonych wankomycyną i u 3,6% pacjentów leczonych teikoplaniną. W drugim badaniu, w którym uczestniczyło 36 niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową (21 otrzymywało teikoplaninę, 15 wankomycynę), opisano istotną różnicę między średnim stężeniem kreatyniny w surowicy w grupie otrzymującej teikoplaninę i wankomycynę (odpowiednio 60,5 i 84,4 cmol/l); jednak obie wartości mieściły się w granicach normalne wartości.

Wykazano dobre bezpieczeństwo ogólne i nefrologiczne teikoplaniny u wcześniaków z późną posocznicą gronkowcową oraz gdy lek był stosowany profilaktycznie u noworodków z bardzo małą masą urodzeniową. Wykazano, że teikoplanina jest dobrze tolerowana przez nerki nawet po przekroczeniu dawki u noworodków; wartości kreatyniny w surowicy, cystatyny C, azotu mocznikowego oraz biomarkerów w moczu utrzymywały się stale w granicach normy.

Cefalosporyny

Cefalosporyny i inne antybiotyki trzeciej generacji są bardzo często stosowane w opieka w nagłych wypadkach w neonatologii. Niska nefrotoksyczność jest głównym argumentem przemawiającym za częstszym ich stosowaniem zamiast aminoglikozydów u dzieci z ciężkimi choroba zakaźna. Skojarzenie ampicylina + cefotaksym jest stosowane jako substytut ampicyliny + gentamycyny jako terapia z wyboru w sepsie i zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych noworodków, zwłaszcza gdy nie jest możliwe monitorowanie terapeutyczne leku.

Nefrotoksyczność cefalosporyn, która była szeroko badana, zależy głównie od dwóch czynników:

1) wewnątrzkorowe stężenie leku i

2) wewnętrzna reaktywacja leku.

stężenie wewnątrzkorowe. Znaczenie transportu kwasów organicznych jest bezwzględnie potwierdzone. W rzeczywistości nefrotoksyczność powodowana przez cefalosporyny (głównie (3-laktamy) ogranicza się do składników transportowanych poza ten układ. Co więcej, zapobieganie nefrotoksyczności jest możliwe poprzez hamowanie lub tłumienie tego transportu. Ostatecznie zwiększenie wewnątrzkomórkowego wychwytu cefalosporyn zwiększa toksyczność.

reaktywność wewnętrzna. Wewnętrzna reaktywność cefalosporyn dzieli się na trzy poziomy w zależności od ich potencjalnego negatywnego oddziaływania na cele komórkowe: peroksydacja lipidów, acetylacja i inaktywacja białek komórkowych oraz kompetycyjne hamowanie oddychania mitochondrialnego. Odgrywa peroksydację lipidów rola pierwszoplanowa w patogenezie uszkodzeń wywołanych przez cefalorydynę. Konkurencyjne hamowanie oddychania mitochondrialnego może być ogólne sposób patologiczny w rozszerzeniu szkody w przypadku Terapia skojarzona aminoglikozydy z cefalosporynami. Cefalorydyna i cefaloglicyna w dawkach terapeutycznych są jedynymi cefalosporynami, które mogą powodować uszkodzenia w organizmie dziecka na poziomie destrukcji mitochondriów.

W zależności od zmniejszającego się stopnia nefrotoksyczności cefalosporyn rozkład jest następujący: cefaloglicyna > cefalorydyna > cefaklor > cefazolina > cefalotyna > cefaleksyna > ceftazydym. Cefaleksyna i ceftazydym mają bardzo niewielką nefrotoksyczność w porównaniu z innymi lekami. Uważa się, że ceftazydym jest minimalnie toksyczny w rozwoju uszkodzenia nerek, jeśli jest podawany we właściwym czasie.

Cefalosporyny III generacji. Obecność ukierunkowanej toksyczności nefrologicznej (zależnej od wyraźnego wzrostu stężenia kreatyniny we krwi) związanej ze stosowaniem cefalosporyn III generacji obserwowano u mniej niż 2% obserwowanych pacjentów, z wyjątkiem cefaperazonu, u którego odsetek ten wynosił 5 %.

Podczas pomiaru poziomu kreatyniny we krwi cefalosporyny mogą zmienić przebieg reakcji Jaffe, która jest powszechnie stosowana w całym badania laboratoryjne poziom kreatyniny we krwi i moczu.

Cefalotaksym. Rzadko zdarza się, aby cefalotaksym powodował znaczne uszkodzenie nerek. Nie wykazuje wzrostu poziomu enzymów aminopeptydazy alaninowej i N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu, zwykle powodowanego przez aminoglikozydy i furosemid.

Podobne wyniki uzyskuje się w przypadku poziomów enzymów w moczu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami lub u pacjentów poddawanych złożonym zakażeniom interwencje chirurgiczne. Cefalotaksym jest aktywnie stosowany w pediatrii, dobrze tolerowany przez noworodków, nawet jeśli jest przepisywany z netilmycyną.

Inne ciekawa cecha cefalotaksym ma niską zawartość sodu (około 20 i 25% sodu odpowiednio w cefazydymie i ceftriaksonie), co jest optymalne dla pacjentów z hipernatremią i/lub wysoka zawartość płyny.

Ceftriakson. Tolerancję nerkową na ceftriakson stwierdzono zarówno u wszystkich dzieci (zmianę stężenia kreatyniny we krwi odnotowano tylko u 3 z 4743 pacjentów leczonych ceftriaksonem), jak iu noworodków, nawet w skojarzeniu z gentamycyną. Ceftriakson jest atrakcyjny, ponieważ podaje się go raz dziennie. Ponadto może być podawany noworodkom, zwłaszcza w pierwszym tygodniu życia i/lub noworodkom z niską masą urodzeniową, z dwóch powodów:

z uwolnieniem bilirubiny i albuminy z biegunką obserwowaną u 24-40% leczonych dzieci. Należy również pamiętać, że zawartość sodu w preparacie wynosi 3,2 mmol. Noworodkowa dawka imipenemu wynosi 20 mg/kg co 12 godzin.

Wykazano, że meropenem ma mniejszy potencjał działania epileptogennego i nefrotoksycznego we wszystkich grupach wiekowych. Dane te wymagają jednak dalszego potwierdzenia.

Monobaktamy

Aztreonam jest pierwszym z klasy monobaktamów. Nie wykazano działania nefrotoksycznego tego leku u dorosłych (2388 pacjentów) ani u dzieci (665 pacjentów). Na podstawie wyników 5 międzynarodowych badań z udziałem 283 leczonych noworodków tylko w dwóch przypadkach wystąpił wzrost poziomu kreatyniny w surowicy (0,7%), a wartości fermenturii pozostały w granicach normy nawet u dzieci z niską masą urodzeniową. Zatem aztreonam jest rozsądną alternatywą dla terapii aminoglikozydami u noworodków z zakażeniem Gram-ujemnym, aby uniknąć nefro- i ototoksyczności lub gdy nie jest możliwe monitorowanie terapeutyczne aminoglikozydów. W 1 tygodniu życia najbardziej odpowiedni jest następujący schemat: 30 mg/kg co 12 godzin, następnie taka sama dawka co 8 godzin.

Wyniki

1. Leki przeciwbakteryjne są główną przyczyną polekowej choroby nerek we wszystkich grupach wiekowych. Powstanie uszkodzeń następuje poprzez dwa mechanizmy, a mianowicie uszkodzenia toksyczne i immunologiczne. Omawiając nefrotoksyczność noworodków, bierze się pod uwagę przede wszystkim uszkodzenia toksyczne. Na ogół nefrotoksyczność jest odwracalna po przerwaniu leczenia. Może jednak wystąpić ostra niewydolność nerek, a rola leków w powodowaniu uszkodzenia nerek wzrasta, zwłaszcza u noworodków przebywających na oddziale intensywnej terapii. Zapobieganie obrażeniom zmniejszy śmiertelność oraz skróci czas i koszty pobytu w szpitalu.
2. U noworodków, zwłaszcza noworodków z bardzo małą masą urodzeniową, wrażliwość na antybiotyki może być powszechna. Aminoglikozydy (w skojarzeniu z ampicyliną) i wankomycyna (w skojarzeniu z ceftazydymem) są powszechnie sugerowane jako empiryczne leczenie zakażeń u noworodków o wczesnym i późnym początku.
3. Aminoglikozydy są najbardziej nefrotoksycznymi antybiotykami, a wankomycyna może być związana ze znaczną toksycznością dla nerek. Powyższe jest częściowo prawdziwe w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka. Inne antybiotyki, takie jak penicyliny, cefalosporyny i monobaktamy, są mniej nefrotoksyczne.

Sposoby zapobiegania występowaniu nefrotoksyczności są następujące.

1. Minimalizacja użycia sprawdzonych nefrotoksyn. Cefalosporyny III generacji (takie jak cefotaksym) lub monobaktamy (takie jak aztreonam) mogą być stosowane zamiast aminoglikozydów w empirycznym leczeniu zakażeń o wczesnym początku u pacjentów z grupy dużego ryzyka lub gdy nie jest możliwe monitorowanie terapeutyczne aminoglikozydów. W tych okolicznościach teikoplanina może być alternatywą dla wankomycyny w leczeniu zakażeń o późnym początku.
2. Minimalizację potencjału nefrotoksycznego antybiotyków można uzyskać poprzez właściwe podawanie leku, czyli prowadzenie terapeutycznego monitorowania leków i utrzymywanie resztkowych stężeń w granicach normy, unikanie zbyt długiego czasu trwania leczenia oraz, w miarę możliwości, przepisywanie jednocześnie nefrotoksyn.
3. Wczesne wykrycie nefrotoksyczności, zwłaszcza ostrej niewydolności nerek, a następnie szybkie odstawienie czynnika uszkadzającego. Zwiększone wydalanie z moczem białek i enzymów o małej masie cząsteczkowej może poprzedzać wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. W szczególności szybki i wyraźny wzrost (>99° percentyla) stężenia N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy w moczu może wskazywać na potrzebę ponownej oceny lub nawet przerwania leczenia.

Tak więc, w obliczu niezwykle powszechnego stosowania antybiotyków w neonatologii i wielu potencjalnych czynników nefrotoksycznych u noworodków, znajomość zagadnień omówionych w tym artykule jest szczególnie ważna, aby zapobiec skutkom jatrogennym.

Abstrakcyjny

Leki przeciwbakteryjne są częstą przyczyną nefrotoksyczności polekowej. Antybiotyki w większości nefrotoksyczne to aminoglikozydy i wankomycyna. Pozostałe leki przeciwbakteryjne, takie jak b-laktamy, są mniej toksyczne dla nerek. Istnieje kilka sposobów na przezwyciężenie nefrotoksyczności wywołanej lekami:

1. Minimalizacja zużycia leków o udowodnionych właściwościach nafrotoksycznych.

2. Racjonalne stosowanie leków przeciwbakteryjnych może zminimalizować potencjalne uszkodzenie nerek.

3. Ujawnienie nefrotoksyczności we wczesnych stadiach leczenia, zwłaszcza ostrej niewydolności nerek, pozwala na przerwanie aktualnego schematu leczenia.

LITERATURA

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatie polekowe. Wielebny Prat 1992; (17):2210-6.
2. Khoory BJ, Fanos V., Dall'Agnola A., et al. Aminoglikozydy, czynniki ryzyka i nerki noworodków. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. Pospishil Y.0., Antonowicz MA Nefropatia związana z antybiotykami. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S. i in. Glikopeptydy i nerki noworodków. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoksyczność wywołana przez aminoglikozydy u noworodków. W: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, wyd. Nefrologia noworodkowa w toku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. i in. Epidemiologia ostrej niewydolności nerek w okresie noworodkowym. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Kliniczne implikacje niedojrzałości nerek u małych, wcześniaków. W: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, wyd. Nefrologia noworodkowa w toku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I. i in. Umieralność z powodu chorób nerek w populacji włoskiej w wieku powyżej 20 lat w latach 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19 ust. 5; 365-8.
9. Sereni F., Assael BM, Mely ML. Narkotyki, nerki, rozwój. UP 1998; 14:463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. i in. Ocena stężenia cystatyny C w surowicy odpowiednio u zdrowych kobiet w ciąży i noworodków Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. i in. Cystatyna C w surowicy zdrowych noworodków urodzonych o czasie: wstępne wartości referencyjne dla obiecującego endogennego markera filtracji kłębuszkowej. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Znaczenie oceny enzymów i mikroglobulin w moczu w okresie noworodkowym UP 1995; 6:775-83.
13. Weber MH, Verwiebe R. Mikroglobulina alfa 1 (białko HC): cechy obiecującego wskaźnika dysfunkcji kanalików proksymalnych. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. Noworodkowy białkomocz kanalikowy: wartości normalności mikroglobuliny alfa-1 w moczu. IJP 1992; 3(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. i in. Mikroglobulina alfa 1 w moczu jako wskaźnik funkcji kanalików proksymalnych we wczesnym niemowlęctwie. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
16. Smith GC, Winterborn MH, Taylor CM i in. Ocena wydalania białka wiążącego retinol u zdrowych dzieci. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani EM, Fanos V., Mussap M. i in. Zawartość enzymów i białek kanalikowych w płynie owodniowym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A. i in. Białko niskocząsteczkowe i enzymy moczowe w płynie owodniowym zdrowej ciężarnej w kolejnych fazach ciąży. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. Donaldson MDC, Chambers RE, Woolridge W. Stabilność mikroglobuliny alfa-1, mikroglobuliny beta-2 i białka wiążącego retinol w moczu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L. i in. Wydalanie z moczem białka wiążącego dezaminazę adenozynową u noworodków leczy się tobramycyną. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
21. Cena G. Rola NAG (N-acetylo-Beta-D-glukozaminidazy) w diagnostyce chorób nerek, w tym w monitorowaniu nefrotoksyczności. Clin Nephrol 1992; 36(1 dodatek):14S-19S.
22. Mondorf AW, Folkenberg FW, Lindner A. Tolerancja nerek na wankomycynę: aktualizacja dotycząca stosowania glikopeptydów w leczeniu zakażeń Gram-dodatnich. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K. i in. Stężenie naskórkowego czynnika wzrostu w moczu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken GH. Farmakologia kliniczna środków przeciwbakteryjnych. W: Remington JS, Klein JO, wyd. Choroby zakaźne płodu, noworodków i niemowląt. Filadelfia: WB Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. Wydalanie z moczem N-acetylo-b-D-glukozaminidazy (NAG) i alfa 1 mikroglobuliny jako wskaźnik dysfunkcji kanalików nerkowych u noworodka. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N. i in. Przegląd antybiotykoterapii na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej. Anna Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Podawanie aminoglikozydów w pojedynczej dawce dziennej: poprawa obecnej praktyki czy powtórzenie wcześniejszych błędów? Narkotyki 1996; 52(D): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C. i in. Dowody na to, że glikoproteina nabłonkowa 330/megalina pośredniczy w wychwytywaniu leków wielozasadowych. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Profilaktyka polekowej nefrotoksyczności na oddziale intensywnej terapii. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P. i in. Przezłożyskowy wpływ gentamycyny na endocytozę w proksymalnych komórkach kanalików nerkowych szczura. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Wydalanie fosfolipidów z moczem u noworodków leczonych amikacyną. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins JM, Buller HR, Kuijper EJ i in. Raz w porównaniu z gentamycyną trzy razy dziennie u pacjentów z ciężkim zakażeniem. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L. i in. Enzymuria u noworodków otrzymujących ciągły wlew dożylny gentamycyny. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B. i in. Farmakokinetyka i aktywność przeciwbakteryjna dziennej gentamycyny. Arch Dis Dziecko 1992; 76:57-61.
35. Sprintage JE Toksyczne nefropatie. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., Dial L. Ewolucja terapii aminoglikozydami: pojedyncza dawka dzienna. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Dawkowanie aminoglikozydu raz dziennie u dorosłych z prawidłową odpornością: metaanaliza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly DJ, Braun BI, Tholl DA i in. Czy dawkowanie farmakokinetyczne może zmniejszyć nefrotoksyczność związaną z terapią aminoglikozydami? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts DS, Haycock GB, Da/ton RN i in. Prognozowanie ostrej niewydolności nerek z zamartwicą poporodową. Łuk Dis Dziecko 199; 65:1021-8.
40. Zager RA Endotoksemia, hipoperfuzja nerek i gorączka: interaktywne czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek związanej z aminoglikozydem i posocznicą. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros VI, Andronikou S., Cholesas VI i in. Czynność nerek u wcześniaków podczas terapii aminoglikozydami. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
42. Suzuki T., Togari H. Wpływ niedotlenienia na produkcję prostaglandyn nerkowych E2 u noworodków ludzkich i szczurzych. Bio Noworodek 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Noworodek Postępu 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory BJ, Benini D. i in. Nefropatia antybiotykowa w wieku noworodkowym. Lekarz Pediatra 1997; 12(b): 5-14.
45. Aujard Y. Zakażenia noworodków – przypadek szczególny? Res Clean Forum 1997; 19:67-77.
46. Odio S. Sepsa u dzieci – podejście terapeutyczne. Res Clean Forum 1997; dziewiętnaście; 31-40.
47. Rodvold KA, Gentry CA, Plank GS i in. Prognozowanie bayesowskie stężeń wankomycyny w surowicy u noworodków i niemowląt. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A. i in. Izolacja Staphylococcus epidermidis i oporność na antybiotyki na oddziale intensywnej terapii noworodków. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N. Mosconi G. Przegląd tikoplaniny w leczeniu ciężkich zakażeń noworodków. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold KA, Everett JA, Pruka RD i in. Farmakokinetyka i schematy podawania wankomycyny u noworodków, niemowląt i dzieci. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M. i in. Zatrzymanie krążenia związane z wankomycyną u noworodka. Arch Dis Dziecko 1995; 73 (dodatek F): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M. i in. Lokalizacja subkomórkowa tobramycyny i wankomycyny podawanych osobno iw połączeniu w proksymalnych komórkach kanalików, określona przez znakowanie immunogoldem. środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
53. Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Chrononefrotoksyczność u szczura kombinacji wankomycyny i gentamycyny. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A.W., Azar RW. Glikopeptydy i nefrotoksyczność Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C. Wankomycyna i teikoplanina: coś starego, coś nowego. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu TG, Yamanaka S., Yuen NA, et al. Stężenia wankomycyny w surowicy: ponownie ocenić; ich wartości klinicznej. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
57. Rybak MJ, Albrecht LS, Boike SC, et al. Nefrotoksyczność wankomycyny, samej i z aminoglikozydem. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. i in. Ciągły wlew wankomycyny u noworodków. Pathol Biol 1994; 42 ust. 5; 525-9.
59. Saunders NJ Po co monitorować szczytowe stężenia wankomycyny? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury WH, Daisey EH, Rose WB i in. Farmakokinetyka wankomycyny u noworodków i niemowląt: ocena retrospektywna. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
61. drewno mj. Porównawcza skuteczność i bezpieczeństwo teikoplaniny i wankomycyny. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
62. Kontra T. Teikoplanina/wankomycyna: badania porównawcze u pacjentów z neutropenią Can J Infect 1995; 6:309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Białkomocz u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową podczas profilaktyki zakażeń teikoplaniną i wankomycyną. Pediatr Nephrol 1995; 9:54 C.
64. Degraeuwe PL, Beuman GH, van Triel FH, et al. Stosowanie teikoplaniny u wcześniaków z gronkowcową posocznicą noworodków o późnym początku. Biol Noworodek 1998; 75(D): 287-95.
65. Moller J.C., Nelskamp I., Jensen R. i in. Farmakologia teikoplaniny w profilaktyce koagulazo-ujemnej posocznicy gronkowcowej u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory BJ i in. Nerkowy; tolerancji teikoplaniny w przypadku przedawkowania u noworodka. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R. Bezpieczeństwo pozajelitowych cefalosporyn trzeciej generacji. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha BA Cepohalosporyny trzeciej generacji: przegląd. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. Tipe VM Transport kanalikowy nerek i nefrotoksyczność antybiotyku beta-laktamowego: zależność struktura-aktywność. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
70. Tipe VM Nefrotoksyczność antybiotyków beta-laktamowych: mechanizm i strategie zapobiegania. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Kaloyanides G.J. Nefrotoksyczność związana z antybiotykami. Przeszczep tarczy nefrolu 1994; 9 (4 dodatki): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Powikłania nerkowe i elektrolitowe związane z antybiotykoterapią. Jestem lekarzem rodzinnym 1996; 53 ;(1 Dodatek): 227S-32S.
73. Puthicheary SD, Goldsworhty PJ Ceftazydym i cefotaksym: wybór klinicysty Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Bradley JS, Ching DLK, Wilson TA i in. Ceftriakson raz dziennie w celu zakończenia leczenia niepowikłanego zakażenia paciorkowcami grupy B u noworodka / Clin Pediatr 1992 maj, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaksym — bezpieczeństwo, widmo i perspektywy na przyszłość. fora Res Clin 1997; 19:57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazydym w powszechnych zakażeniach pediatrycznych: doświadczenie w 262 przypadkach Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. Fanos V. Cefalosporyny i nerki noworodków. Materiały z 8. Międzynarodowych Warsztatów Nefrologii Noworodków Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, redaktorzy. 14 kwietnia 1998; Rzym. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards MS Antybakteryjna terapia ciąży i noworodków. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
79. Smażony T. Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek: dlaczego nerki zawodzą? Podyplomowe Med 1993; 5:105-20.
80. Kuigh M. Działania niepożądane leków u noworodków. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
81. Arrietta A. Zastosowanie meropenemu w leczeniu ciężkich zakażeń u dzieci: przegląd aktualnego piśmiennictwa. Clin Infect Dis 1997; 24 Dodatek 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: nowy antybiotyk beta-laktamowy o bardzo szerokim spektrum działania do poważnych zakażeń w pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel MH, McCrackien GH Aztreonam: przegląd doświadczenia klinicznego i potencjalnych zastosowań w pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso JA, czarny PG Zastosowanie aztreonamu u dzieci i młodzieży: przegląd. Farmakoterapia 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D. i in. Farmakokinetyka i tolerancja nerkowa aztreonamu u wcześniaków. środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1991; 35:1726-8.