Antagoniści receptora leukotrienowego w leczeniu astmy oskrzelowej

Golubev LA, Babak S.L., Grigoryants GA.

Moskiewski Instytut Badawczy Pulmonologii

Adres URL

Astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, która stanowi poważny problem zdrowia publicznego we wszystkich krajach świata. Astma jest powszechna we wszystkich grupach wiekowych i często kończy się śmiercią. Na tę chorobę cierpi ponad 100 milionów ludzi, a ich liczba stale rośnie.

Uznanym faktem jest wiodąca rola stanu zapalnego w rozwoju astmy, w powstawaniu której bierze udział wiele komórek: eozynofile, komórki tuczne, limfocyty T. U osób podatnych zapalenie to prowadzi do powtarzających się epizodów świszczącego oddechu, duszności, ucisku w klatce piersiowej i kaszlu, zwłaszcza w nocy i wczesnym rankiem. godziny poranne. Objawom tym towarzyszy rozległa niedrożność drzewa oskrzelowego, która jest przynajmniej częściowo odwracalna samoistnie lub pod wpływem leczenia. Zapalenie powoduje również zwiększoną reakcję dróg oddechowych na różne bodźce.

W rozwoju stanu zapalnego istotne znaczenie mają czynniki genetyczne, w szczególności atopia. Jednocześnie istnieje wiele dowodów na to, że czynniki środowiskowe są czynnikami ryzyka i mogą prowadzić do wystąpienia choroby.

Wdychanie alergenów kleszcz domowy, bierne palenie są szczególnie ważne. Czynniki ryzyka obejmują również narażenie na emisje z pojazdów i czynniki uczulające w miejscu pracy. Rozwijający się stan zapalny prowadzi do rozwoju nadreaktywności oskrzeli, ich niedrożności, co jest wspomagane przez mechanizmy spustowe.

Przewlekły stan zapalny jest charakterystyczny dla astmy, niezależnie od jej nasilenia. Zapaleniu towarzyszy rozwój nadreaktywności oskrzeli i niedrożność oskrzeli, które są dwoma czynnikami determinującymi upośledzenie czynności płuc. Nadreaktywność oskrzeli objawia się nadmierną reakcją zwężenia oskrzeli na różne bodźce. Oskrzela są ważnym składnikiem tej reakcji. .

Nadreaktywność oskrzeli jest obowiązkowym objawem astmy oskrzelowej i jest ściśle związana z ciężkością choroby i częstością objawów. Dane sugerują, że istnieje ścisły związek między nadreaktywnością oskrzeli a stanem zapalnym błony śluzowej dróg oddechowych, z naciekaniem ich ścian przez eferentne komórki zapalne, w których dominują komórki tuczne, eozynofile i aktywowane limfocyty. Nacieki eozynofilowe w drogach oddechowych są cechą charakterystyczną astmy i odróżniają tę chorobę od innych procesów zapalnych dróg oddechowych. . Komórki wydzielają różne mediatory stanu zapalnego, w tym leukotrieny - LTS4, LTV4, tromboksan, rodniki tlenowe, białka zasadowe, eozynofilowe białka kationowe, które działają toksycznie na nabłonek oskrzeli.

W patogenezie astmy biorą udział różne mediatory wytwarzane przez te komórki, które przyczyniają się do wzrostu reaktywności oskrzeli i objawów klinicznych astmy. Mediatory takie jak histamina, prostaglandyny i leukotrieny bezpośrednio prowadzą do skurczu mięśnie gładkie dróg oddechowych, zwiększona przepuszczalność naczyń, zwiększone wydzielanie śluzu do światła dróg oddechowych, aktywacja innych komórek zapalnych, które uwalniają wtórne mediatory zapalne.

Jednym z mechanizmów upośledzenia czynności układu oddechowego jest obturacja oskrzeli.

Według P.Devilliera i in. Niedrożność dróg oddechowych polega na skurczu mięśni gładkich oskrzeli, obrzęku błony śluzowej, wzmożonym wydzielaniu śluzu i naciekaniu dróg oddechowych przez komórki zapalne (głównie eozynofile).

W ostatnie lata w patogenezie astmy oskrzelowej ujawniono rolę mediatorów stanu zapalnego nowej klasy, zwanych leukotrienami.

Historia odkrycia leukotrienów związana jest z badaniem wolno reagującej substancji wywołującej anafilaksję (SAS-A), Broklekast, 1960.

W 1983 B. Samuelsson zidentyfikował LTC4, LTD4 i LTE4. W 1993 L. Laltlnen i in. aw 1997 Z.Diamant i in. opisali reakcję wyzwalającą po aktywacji receptorów cysteinylo-leukotrienowych w drogach oddechowych i komórkach zapalnych, efekt skurczu oskrzeli, obrzęku tkanek, wydzielania śluzu w drogach oddechowych oraz stymulację komórek zapalnych w tkanka płucna. Leukotrieny cysteinylowe są mediatorami obturacji dróg oddechowych w astmie.

Leukotrieny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale lipoksygenazy. Leukotrieny są syntetyzowane przez różne komórki pod wpływem specyficznych bodźców: IgE, IgJ, endotoksyn, czynników fagocytozy.

Głównym miejscem syntezy leukotrienów w organizmie człowieka są płuca, aorta i jelito cienkie. Najbardziej intensywną syntezę leukotrienów przeprowadzają makrofagi pęcherzykowe, neutrofile i eozynofile.

Rola leukotrienów w patogenezie astmy oskrzelowej polega na zwiększeniu wydzielania śluzu, hamowaniu jego klirensu, zwiększeniu produkcji białek kationowych uszkadzających komórki nabłonka. Leukotrieny zwiększają napływ eozynofili, zwiększają przepuszczalność naczynia krwionośne. Prowadzą do skurczu mięśni gładkich oskrzeli, sprzyjają migracji komórek zaangażowanych w rozwój procesu zapalnego (aktywowane limfocyty T, komórki tuczne, eozynofile). Liczne badania wykazały, że leukotrien E4 znajduje się w moczu pacjentów z astmą oskrzelową.

LTC4 i LTD4 mają silne działanie zwężające oskrzela. Działanie skurczu oskrzeli, w przeciwieństwie do działania histaminy, rozwija się wolniej, ale trwa dłużej. Leukotrieny zwiększają przepuszczalność naczyń 1000 razy skuteczniej niż histamina. Wzrost przepuszczalności żyłek tłumaczy się powstawaniem szczelin w wyniku skurczu śródbłonka. LTD4 aktywniej wpływa na proces nasilenia wydzielania śluzu przez błonę śluzową oskrzeli.

Stwierdzono, że leukotrieny B4, C4, D4, E4 odgrywają ważną rolę w mechanizmach zapalenia i powodują zmiany charakterystyczne dla astmy oskrzelowej. Leukotrieny C4, D4 prowadzą do wczesnych zmian i powodują migrację komórek do obszaru zapalenia dróg oddechowych.

Kliniczne działanie leukotrienu B4 powoduje chemotaksję leukocytów, adhezję neutrofili do śródbłonka, uwalnianie proteaz i tworzenie nadtlenków przez neutrofile. Zwiększa to przepuszczalność naczyń włosowatych. Leukotrieny D4, C4 i E4 prowadzą do skurczu mięśni gładkich oskrzeli, rozwoju obrzęku, zajęcia eozynofili, zwiększonego wydzielania śluzu i zakłócenia jego transportu.

Ustalono, że leukotrieny wiążą się z receptorami zlokalizowanymi na błonach plazmatycznych komórek. Zidentyfikowano trzy główne typy receptorów leukotrienowych.

1. Receptor LTI dla leukotrienów LTC/D/E4. Receptor ten pośredniczy w zwężaniu oskrzeli działaniu leukotrienów.

2. Receptor LT2 dla LTC/D/E4; odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu przepuszczalności naczyń.

3. Receptor LTB4 pośredniczy w chemotaktycznym działaniu leukotrienów.

Inhibitory receptora leukotrienowego

Koncepcja leukotrienów jako mediatorów stanu zapalnego pozwoliła nam opracować koncepcję stworzenia nowej klasy leki, zwane „substancjami antyleukotrienowymi”.

Do substancji antyleukotrienowych należą antagoniści receptora leukotrienowego cysteiny oraz leki hamujące syntezę leukotrienów.

Tworzenie leków wpływających na syntezę leukotrienów odbywa się w następujących obszarach. .

1. Tworzenie antagonistów receptora leukotrienowego. Należą do nich zafirlukast (akkolat, substancja 1C1204219), pranlukast (substancja ONO-1078), pobilukast (substancja SKF 104353), montelukast (liczba pojedyncza, substancja ML-0476).

2. Poszukiwanie inhibitorów 5-lipoksygenazy. Przedstawicielem tej grupy leków jest zileuton (substancja F-64077).

Badania eksperymentalne wykazały, że antagoniści receptora leukotrienowego zapobiegali rozwojowi skurczu oskrzeli, zmniejszali ilość komórki zapalne(limfocyty i eozynofile) w płynie oskrzelowo-pęcherzykowym. Dane z badań klinicznych sugerują, że antagoniści receptora leukotrienowego zapobiegają rozwojowi objawów astmy i poprawiają czynność płuc.

Wykazano, że in vitro antagoniści leukotrienu cysteinylowego konkurują z leukotrienem D4 o wiązanie z receptorami obecnymi w błonach komórkowych świnek morskich i ludzkich płuc. Ich podobieństwo do leukotrienu D4 przewyższa naturalny ligand około dwukrotnie. Antagoniści leukotrienów (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blokują leukotrieny D4 i E4, powodując skurcz mięśni gładkich izolowanej tchawicy świnka morska, ale nie blokuj skurczu spowodowanego przez leukotrien C4. Pod ich wpływem zmniejsza się stężenie mediatorów stanu zapalnego w obszarze rozwoju procesu zapalnego, hamowana jest końcowa faza skurczu oskrzeli indukowanego antygenem oraz zapewniana jest ochrona podczas różnych prowokacji.

Wszystkie inhibitory receptora leukotrienowego o różnym stopniu siły działania zapobiegają skurczowi oskrzeli wywołanemu przez LTD4. Blokują wczesne i późne odpowiedzi antygenowe, wpływają na przeziębienie i aspirynę, zwiększają FEV1 w astmie łagodnej do umiarkowanej, zmniejszają stosowanie beta-agonistów i wzmacniają działanie leków przeciwhistaminowych.

Leki przeciwleukotrienowe są dobrze tolerowane przez pacjentów, nie prowadzą do rozwoju poważnych powikłań. Ważny jest fakt, że stosuje się je w postaci tabletek raz lub dwa razy dziennie.

Ostatnie badania wskazują, że antagoniści leukotrienów mogą być stosowani jako alternatywa dla terapii kortykosteroidami w przewlekłej łagodnej astmie. Antagoniści leukotrienów zmniejszają dawkę wziewnych kortykosteroidów podczas zaostrzenia astmy.

Leukotrien D4, działając na mięśnie gładkie oskrzeli, nie wpływa na syntezę DNA, zawartość RNA, kolagenu, elastyny, bigglikanu, fibronektyny. Niektóre antyleukotrieny aktywowały aktywność mikrosomów i aminotransferaz w wątrobie.

Antyleukotrieny są skuteczne w wywoływaniu skurczu oskrzeli z alergenami, zimnym powietrzem, ćwiczenia, aspiryna. Obserwacje kliniczne prowadzono zarówno w okresie obserwacji krótko-, jak i długoterminowej.

Antagoniści leukotrienów pozwalają zmniejszyć dawki innych leków stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej, w szczególności b2-agonistów. Obecnie uznaje się, że kortykosteroidy mają najlepsze działanie przeciwzapalne. Jednocześnie, przy ich długotrwałym stosowaniu, poważne skutki uboczne. Wielu pacjentów ma trudności z korzystaniem z urządzeń do inhalacji, ponieważ należy je wykonywać kilka razy dziennie. Odnotowano przypadki rozwoju miejscowej i ogólnoustrojowej tolerancji na kortykosteroidy. Konieczne są dalsze badania w celu określenia ich skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu z kortykosteroidami wziewnymi.

Tym samym odkrycie nowej klasy mediatorów stanu zapalnego, leukotrienów, oraz identyfikacja ich receptorów wiążących umożliwiły wytyczenie nowego kierunku w leczeniu astmy oskrzelowej, opartego na opracowaniu leków będących inhibitorami receptorów leukotrienowych. Kliniczne zastosowanie leków z tej grupy – montelukastu sodu, zafirlukastu, pranlukastu wskazuje na niewątpliwą skuteczność terapeutyczną. Zapobiegają rozwojowi skurczu oskrzeli (także w nocy), zapobiegają rozwojowi stanów zapalnych, obrzęków, zmniejszają przepuszczalność naczyń, zmniejszają wydzielanie śluzu, poprawiają jakość snu, ograniczają stosowanie beta-agonistów. Leki są skuteczne w leczeniu pacjentów cierpiących na łagodną do umiarkowanej astmę oskrzelową. Jest to niezwykle ważne z punktu widzenia zapobiegania progresji choroby i rozwoju ciężkie formy astma oskrzelowa.

Literatura

1. Ado V.A., Mokronosova M.A., Perlamutrov Yu.N. Alergia i leukotrieny: przegląd // Clinical Medicine, 1995, 73, N2, s. 9-12
2. Rzeczywiste problemy pulmonologia (pod redakcją A.G. Chuchalin) // M., „Universum Publishing”, 2000
3. Babak S.L., Chuchalin A.G. Nocna astma // rosyjski. Miód. magazyn, 1998, 6, N7, s. 11080-1114
4. Babak S.L. Aspekty kliniczne Terapia pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego i spłycenia oddechu z wykorzystaniem nieinwazyjnej wentylacji płuc przy stałym dodatnim ciśnieniu w drogach oddechowych. // Streszczenie diss. cand. Miód. Nauki, M., 1997
5. Astma oskrzelowa. (Pod redakcją A.G. Chuchalin). M., "Agar", 1997
6. Bulkina LS, Chuchalin A.G. Leki antyleukotrienowe w leczeniu astmy oskrzelowej // rosyjski. Miód. dziennik, 1998, t. 6, N 17, s. 1116-1120
7. Kovaleva V.L., Chuchalin A.G., Kolganova NA. Antagoniści i inhibitory leukotrienów w leczeniu astmy oskrzelowej // Pulmonology, 1998, 1, s. 79-87
8. Kolganova NA, Osipova G.L., Goryachkina L.A. i wsp. Akolate to antagonista leukotrienów, nowy lek do podstawowej terapii astmy oskrzelowej // Pulmonology, 1998, N 3, s. 24-28
9. Mokronosova M.A., Ado VA, Perlamutrov Yu.N. Rola leukotrienów w patogenezie chorób alergicznych: przegląd // Immunology, 1996, N 1, s. 17-28
10. Sinopalnikow A.I. „Acolat” – antagonista leukotrienów, lek nowej klasy do podstawowej terapii astmy oskrzelowej // Mosk. Miód. magazyn, 1999, luty, s. 28-29
11. Fedoseev G.B., Emelyanov A.V., Krasnoshchekova O.I. Możliwości terapeutyczne leków przeciwleukotrienowych u chorych na astmę oskrzelową: przegląd // Terapeuta, archiwum, 1998, 78, N8, s. 81-84
12. Tsoi AN, Shor O.A. Nowość w leczeniu astmy oskrzelowej: inhibitory leukotrienów: recenzja // Terapeuta, archiwum, 1997, 69, N 2, s. 83-88
13. Busse W. Rola i udział leukotrienów w astmie. Anny Allerg. Astma Immunol., 1998, 81 (1), s. 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Antagoniści leukotrienów. Nowe podejście terapeutyczne w astmie // Presse Med., 1997, 26 (5), s. 234-239
15. Chung K., Holgate S. Leukotrieny: dlaczego są ważnymi mediatorami w astmie? // EUR. Oddech. Rev., 1997, 7, 46, s. 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. et al. Montelukast powoduje wydłużenie, silny antagonizm receptora leukotrienu D4 w drogach oddechowych pacjentów z astmą // Clin. Farmakol. Ther., 1997, 61(1), s. 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrieny, antagoniści receptora leukotrienów i inhibitory syntezy leukotrienów w astmie: aktualizacja. Część 1: synteza, receptory i rola leukotrienów w astmie // Pharmacol. Rez., 1999, 40 (1), s. 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), s. 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. Wpływ montelukastu (MK-0476), antagonisty receptora cysteinylowego leukotrienu, na wywołane alergenem reakcje dróg oddechowych i komórki plwociny w astmie // Clin. Do potęgi. Alergia, 1999, 29 (1), s. 42-51
20. Drasen LM Wpływ leukotrienów cysteinylowych na ludzkie drogi oddechowe // SRS-A na leukotrieny. The Dawning of a New Treatment Postępowanie ze spotkania naukowego, które odbyło się w Oakley Coury, Londyn, 8-10 października 1996, s. 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. Nowe leki w leczeniu chorób układu oddechowo-alergicznego. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), s. 333-341
22. Holgate ST, Dahlen SE. Od wolno reagującej substancji do leukotrienów: świadectwo naukowych wysiłków i osiągnięć // SRS-A do leukotrienów. The Dawning of a New Treatment Postępowanie ze spotkania naukowego, które odbyło się w Oakley Coury, Londyn, 8-10 października 1996 r., s. 1
23. Ind P. Interwencja anty-leykotrienowa: czy istnieją odpowiednie informacje do użytku klinicznego w astmie // Respir. Med., 1996, 90 (10), s. 575-586
24. Izrael E. Inhibitory leukotrienów // Astma, 1997, tom. 2, s. 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W i wsp. zapalenie Czy zapalenie odgrywa rolę w nocnej astmie? // Jestem. Obrót silnika. Oddech. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. Nowe leki w leczeniu astmy. Blokery receptorów leukotreienowych i inhibitory syntezy leukotrienów // Nord, Med., 1997, 112 (4), str. 122-125
27. Marr S. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. włoski. Med. Int., 1998, styczeń-marzec, 13(1), s. 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers i in. Liczba komórek zapalnych i mediatory w płynie z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych i krwi obwodowej u chorych na astmę z nasilonym nocnym zwężeniem dróg oddechowych // Klinika Alergii. Immunol., 1995, 96 (2), str. 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Wpływ LTD4 na ekspresję i skurcz macierzy proliferacji ludzkich komórek mięśni gładkich dróg oddechowych in vitro różnicowej wrażliwości na antagonistów receptora cysteinylowego leukotrienu // Am. J. Respir. komórka. Mol. Biol, 1998, 19(3), str. 453-461
30. Pauwels R. Leczenie astmy anty-leukotrienami: aktualne i przyszłe trendy // SRS-A do leukotrienów. The Dawning of a New Treatment Postępowanie ze spotkania naukowego, które odbyło się w Oakley Coury, Londyn, 8-10 października 1996 r., s. 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes jako cel terapeutyczny w astmie // Allergy, 1995, 50, s. 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, antagoniści receptora leukotrienowego raz dziennie w leczeniu przewlekłej astmy: wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Stażysta. Med., 1998, 158 (11), s. 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness C., Stricker W. et al. Wpływ montelukastu (MK-0476): silnego antagonisty receptora systeinylowego leukotrienu na rozszerzenie oskrzeli u pacjentów z astmą leczonych kortykosteroidami wziewnymi i bez nich // Thorax, 1997, 52 (1), str. 45-48
34. Samuelsson B. Odkrycie leukotrienów i wyjaśnienie struktury SRS-A // SRS-A do leukotrienów. The Dawning of a New Treatment Postępowanie ze spotkania naukowego, które odbyło się w Oakley Coury, Londyn, 8-10 października 1996 r., s. 39-49
35. Smith J. Leukotrienes w astmie. Potencjalna rola terapeutyczna leków antyleukotrienowych // Arch. Stażysta. Med., 1996, 156 (19), s. 2181-2189
36. Spector S. Zarządzanie astmą zafirlukustem. Doświadczenie kliniczne i profile tolerancji // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, s. 36-46
37. Tan R. Rola antyleukotrienów w leczeniu astmy // Curr. Opinia. Miąższ. Med., 1998, 4 (1), s. 25-30
38. Tan R., Spector S. Środki antyleukotrienowe, Curr. Opinia. Miąższ. Med., 1997, 3 (3), s. 215-220
39. Taylor L.K. Pomiary leukotrienów w astmie // SRS-A do leukotrienów. The Dawning of a New Treatment Postępowanie ze spotkania naukowego, które odbyło się w Oakley Coury, Londyn, 8-10 października 1996 r., s. 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s. 271-275
41. Wenzel S. Nowe podejście do terapii przeciwzapalnej astmy // Am. J. Med 1998, 104 (3), s. 287-300

Obecnie choroby alergiczne należą do najczęstszych chorób przewlekłych. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) na świecie żyje około 1 miliarda ludzi cierpiących na przewlekłą chorobę Choroby niezakaźne narządów oddechowych, z czego 300 mln chorych na astmę oskrzelową (BA), 400 mln chorych na alergiczny nieżyt nosa. W 2008 roku, pod auspicjami WHO, Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases (GARD) określiło obszary priorytetowe obejmujące choroby układu krążenia, przewlekłe choroby układu oddechowego, raka i cukrzycę. Sformułowano 6 celów, z których jednym jest zwiększenie znaczenia i stworzenie zintegrowanej profilaktyki i kontroli chorób. Osobno podkreślono, że alergie są jednym ze znanych czynników ryzyka powstawania przewlekłych chorób układu oddechowego.

„…Astma jest chorobą przewlekłą choroba zapalna związane z napływającą i o różnym nasileniu obturacją dróg oddechowych oraz nadreaktywnością oskrzeli, objawiającą się powtarzającymi się epizodami świszczącego oddechu, kaszlu, duszności i uczucia ucisku w klatce piersiowej…”.

Stworzenie i rozpowszechnienie głównie glikokortykosteroidów wziewnych (IGCS) wpłynęło znacząco na możliwość uzyskania kontroli nad przebiegiem choroby. Kortykosteroidy wziewne, wykazując silne działanie przeciwzapalne, wpływają na główne mechanizmy powstawania AZS.

W związku z wysoką skutecznością ICS pytanie jest całkiem zasadne: czy istnieją inne leki, które mogą tłumić przewlekłe zapalenie alergiczne u pacjentów z astmą?

Pomimo powszechnego stosowania ICS, u części chorych nie udaje się uzyskać kontroli przebiegu choroby. W większości krajów europejskich ponad połowa chorych na astmę ma niekontrolowany przebieg choroby (ryc. 1).

Przyczyną niekontrolowanego przebiegu BA jest nieprzestrzeganie przez pacjentów prowadzonej terapii podstawowej, niechęć do wykonywania wszystkich zaleceń lekarskich, brak eliminacji z otoczenia chorego wszystkich alergenów sprawczych, późna diagnoza i nieodpowiednia terapia we wczesnych stadiach choroby, obecność różnych fenotypów i endotypów astmy, wybiórcza wrażliwość na różne środki podstawowej terapii astmy.

Zgodnie z głównymi międzynarodowymi dokumentami regulującymi taktykę leczenia dzieci chorych na astmę, do podstawowych środków terapeutycznych wpływających na przewlekłe stany zapalne dróg oddechowych należą: glikokortykosteroidy, antagoniści receptora leukotrienowego, przedłużoni β2-agoniści w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi, kromony (kwas kromoglikowy, nedokromil sodu), przedłużone teofiliny i przeciwciała przeciwko IgE. Długo działający β2-agoniści mogą jedynie nasilać działanie przeciwzapalne ICS i nigdy nie są stosowani w monoterapii astmy, kromony, według wielu badań, mają działanie zbliżone do placebo, a długo działające teofiliny są rzadko stosowane u dzieci z powodu ciężkich skutków ubocznych (International Asthma Consensus in children (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

W dziedzinie leczenia AZS w ostatniej dekadzie pomyślnie przetestowano dwie grupy leków: leki antyleukotrienowe (ALTP) i leki anty-IgE.

ALTP obejmuje:

1) inhibitory 5-lipoksygenazy (5-LO, biosynteza leukotrienów): Zileuton (Zyflo), stosowany głównie w USA;
2) antagoniści leukotrienu cysteinylowego (CysLT1): montelukast (Singulair), zafirlukast (Acolat) i pranlukast (Onon).

Prowadzone są badania kliniczne (jeszcze nie w praktyce klinicznej) nad tzw. inhibitorami FLAP, które zapobiegają aktywacji białek 5-LO.

ALTP są klasyfikowane jako leki kontrolujące astmę i są wysoce skuteczne w kontrolowaniu astmy u dzieci.

Wskazania do powołania antagonistów receptora leukotrienowego:

• profilaktyka i długotrwałe leczenie astmy, w tym profilaktyka dziennych i nocnych objawów choroby u dorosłych i dzieci od 2 roku życia;
• leczenie wrażliwych na aspirynę pacjentów z astmą;
• zapobieganie skurczowi oskrzeli spowodowanemu wysiłkiem fizycznym;
• możliwość stosowania leków z grupy inhibitorów receptora leukotrienowego w połączeniu z dowolnym lekiem podstawowym, a także możliwość ich stosowania w monoterapii łagodnej przewlekłej astmy u dzieci;
• łagodzenie dziennych i nocnych objawów sezonowego alergicznego nieżytu nosa (u dorosłych i dzieci od 2. roku życia) oraz przewlekłego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa (u dorosłych i dzieci od 2. roku życia).

Zgodnie z międzynarodowymi dokumentami konsensusowymi antagoniści receptora leukotrienowego są stosowani od I etapu terapii w monoterapii lub od II etapu terapii w skojarzeniu z ICS (ryc. 2).

Leukotrieny są jednym z głównych mediatorów powstawania przewlekłych stanów zapalnych dróg oddechowych u chorych na astmę. Skurcz oskrzeli wywołany przez leukotrieny jest 1000 razy silniejszy niż histamina. Leukotrieny powodują wzrost przepuszczalności naczyń, wzrost produkcji i wydzielania przez gruczoły śluzowe dróg oddechowych, wzrost nacieku komórkowego błony śluzowej dróg oddechowych oraz przebudowę oskrzeli. Przebudowa oskrzeli charakteryzuje się masową śmiercią komórek nabłonka, duża ilość czopy śluzowe w oskrzelach, pogrubienie błony podstawnej, przerost i hiperplazja komórek kubkowych i gruczołów surowiczych, przerost mięśni gładkich ściany oskrzeli (ponad 200%), aktywna angiogeneza.

Leukotrieny powstają podczas interakcji enzymu 5-lipoksygenazy (5-LO) i białka aktywującego 5-lipoksygenazę (PLAP) (ryc. 3). W wyniku tej interakcji kwas arachidonowy (uwalniany w odpowiedzi na różne bodźce) przekształca się w kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy (5-HPETE), a następnie w leukotrien A 4 (LTA 4), który jest wyjątkowo niestabilny. Następnie pod wpływem hydrolazy LTA 4 neutrofili, monocytów krwi obwodowej i makrofagi pęcherzykowe jest przekształcany w leukotrien B 4 (LTB 4) lub sprzężony z wytworzeniem leukotrienu C 4 (LTC 4). Dalsza konwersja LTC 4 do leukotrienu D 4 (LTD 4), a następnie LTD 4 do leukotrienu E 4 (LTE 4) jest katalizowana przez szeroko rozpowszechnione w tkankach i krążące we krwi enzymy - odpowiednio gamma-glutamylotranspeptydazę i dipeptydazę. LTC 4 , LTD 4 i LTE 4 nazywane są leukotrienami cysteinylowymi (dawna nazwa tej grupy leukotrienów to wolno reagująca substancja wywołująca anafilaksję), ponieważ zawierają cysteinę. Leukotrieny cysteinylowe, będące kluczowymi mediatorami w patogenezie AZS, zwiększają produkcję śluzu, powodują obrzęki, eozynofilię i skurcz oskrzeli. LTB 4 odgrywa mniej istotną rolę w patogenezie AZS. Główne efekty biologiczne LTB 4 obejmują wpływ na chemotaksję i immunomodulację. Leukotrieny są syntetyzowane w aktywowanych eozynofilach, neutrofilach, komórkach tucznych, monocytach i makrofagach. Aktywowane eozynofile i komórki tuczne preferencyjnie wytwarzają LTC4, podczas gdy monocyty i makrofagi syntetyzują zarówno LTB4, jak i LTC4. Leukotrieny cysteinylowe LTC 4, LTD 4 i LTE 4 są wytwarzane u wrażliwych osobników w odpowiedzi na różne bodźce, w tym alergeny, ćwiczenia fizyczne i aspirynę. LTA 4 jest tworzony i uwalniany przez wiele komórek i jest dalej przekształcany przy udziale innych komórek w LTB 4 i/lub leukotrieny cysteinylowe. Wywołane przez alergen uwalnianie leukotrienów cysteinylowych z komórek zapalnych, w tym komórek tucznych, eozynofili, bazofili, makrofagów i monocytów, jest charakterystyczne zarówno dla wczesnej, jak i późnej fazy odpowiedzi alergicznej.

Leukotrieny cysteinylowe (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4) biorą udział w rozwoju niedrożności oskrzeli, nadreaktywności i powstawaniu wysięk zapalny w drogach oddechowych w astmie dzięki czterem głównym mechanizmom:

• przyciąganie eozynofili do dróg oddechowych kamień milowy patogeneza BA, której towarzyszy uszkodzenie nabłonka i zwiększona reaktywność oskrzeli;
• zwiększona przepuszczalność mikronaczyń prowadząca do wysięku osocza do ściany i światła oskrzeli oraz powstawania obrzęków;
• wzrost wydzielania śluzu, który wraz z białkami osocza i rozkładającymi się komórkami tworzy czopy śluzowe;
• wyraźny skurcz oskrzeli z powodu zwężającego działania leukotrienów na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych. Ponadto leukotrieny cysteinylowe mogą sprzyjać przerostowi i przebudowie mięśni gładkich oskrzeli.

W działaniu leukotrienów cysteinylowych pośredniczą receptory. U ludzi znaleziono co najmniej dwa typy takich receptorów (podtypy 1 i 2). Receptor leukotrienów cysteinylowych podtypu 1 (CysLT 1) jest głównym receptorem pośredniczącym w działaniu leukotrienów cysteinylowych w AD. Receptory CysLT 1 wykryto w komórkach mięśni gładkich tkanek okołooskrzelowych i kluczowych komórkach zapalnych: eozynofilach, monocytach i makrofagach, komórkach B i komórkach prekursorowych CD34+ (pluripotentnych hematopoetycznych komórkach macierzystych).

U pacjentów z atopowym BA stwierdzono podwyższoną liczbę komórek CD34+ w błonie śluzowej oskrzeli. Ekspresja receptora CysLT1 na tych komórkach sugeruje, że w pewnych warunkach leukotrieny mogą wpływać na szlaki różnicowania komórek CD34+ do Różne rodzaje komórki zapalne. Leukotrieny cysteinylowe mogą przygotowywać komórki progenitorowe CD34+ do dojrzewania w eozynofile, monocyty, makrofagi i niektóre limfocyty krwi obwodowej. Podczas zaostrzenia astmy leukotrieny powstające w płucach przy udziale eozynofili i makrofagów mogą aktywować receptory CysLT 1 na mięśniach gładkich oskrzeli, powodując skurcz oskrzeli. Ponadto leukotrieny cysteinylowe mogą nasilać bezpośrednie uszkodzenia tkanki płucnej i rozszerzać populacje komórek zapalnych w płucach poprzez działanie autokrynne i parakrynne na receptory CysLT1 zlokalizowane na śródmiąższowych prekursorach granulocytów, eozynofili i/lub makrofagów. Ten mechanizm pozytywnego informacja zwrotna może wyjaśniać obserwowany klinicznie postępujący skurcz oskrzeli i zapalenie charakterystyczne dla AZS.

Według współczesnych koncepcji AD jest chorobą heterogenną o wielu fenotypach. Przydziel fenotyp eozynofilowy, neutrofilowy i paucygranulocytarny (zubożony w elementy komórkowe).

W eozynofilowym fenotypie AZS kluczową komórką zapalną jest eozynofil, który jest aktywowany pod wpływem interleukiny 5 (IL-5), która powstaje w wyniku interakcji alergenu z komórkami T pomocniczymi 2 (Th2). Aktywowany eozynofil uwalnia kationowe białko eozynofili (ECP), zasadowe białko eozynofilów (MBP) i metaloproteinazę-9 macierzy (MMP9), tworząc zapalenie alergiczne dróg oddechowych u chorych na astmę. W zapaleniu neutrofilowym kluczowymi komórkami są makrofagi i komórki nabłonkowe. Uwolniona z tych komórek interleukina 8 (IL-8) prowadzi do przyciągania neutrofili do miejsca zapalenia z uwolnieniem czynników neutrofili, które powodują i podtrzymują zapalenie oskrzeli u pacjentów z astmą. Stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych u chorych na astmę prowadzi przede wszystkim do zahamowania zapalenia eozynofilowego. Zapalenie neutrofilowe u pacjentów z BA znacznie gorzej reaguje na stosowanie tej grupy leków podstawowych. W wielu badaniach wykazano, że montelukast w dawce terapeutycznej hamuje zapalenie dróg oddechowych u pacjentów z astmą, wywołane nie tylko przez eozynofile i monocyty, ale także przez neutrofile niewrażliwe na kortykosteroidy.

Opracowano różne klasy leków, które działają na różne ogniwa kaskady kwasu arachidonowego. Do inhibitorów syntezy leukotrienów należą inhibitory 5-LO, które bezpośrednio blokują aktywność katalityczną 5-LO, a także inhibitory PLAB, które wypierają arachidonian z miejsca wiązania z cząsteczką PLAB i zapobiegają wnikaniu arachidonianu, substratu do syntezy leukotrienów , do 5-LO. Antagoniści receptora leukotrienów cysteinylowych selektywnie hamują działanie leukotrienów cysteinylowych na receptor LTD 4. Ta klasa obejmuje montelukast, pranlukast i zafirlukast.

Chociaż uważa się, że kortykosteroidy hamują powstawanie fosfolipazy A 2 , zapobiegając w ten sposób powstawaniu wszystkich produktów kaskady arachidonowej, badania wykazały, że nie wpływają one na stymulowane alergenem uwalnianie leukotrienów cysteinylowych do płynu. płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe u pacjentów z AZS.

Z. Csoma i in. (2002) badali zapalenie dróg oddechowych u dzieci chorych na astmę, mierząc poziom leukotrienów cysteinylowych w wydychanym powietrzu. Badaniem objęto dzieci w wieku 7-14 lat, w tym dzieci bez BA i atopii (grupa kontrolna), dzieci z łagodnym okresowym BA, dzieci z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim przetrwałym BA, które otrzymały ICS. Badanie kondensatu wydychanego powietrza wykazało, że u dzieci z astmą przewlekłą poziomy leukotrienów cysteinylowych były statystycznie istotnie wyższe niż u dzieci zdrowych. U dzieci z łagodną astmą przerywaną poziom leukotrienów cysteinylowych nie różnił się istotnie statystycznie od poziomu u dzieci zdrowych. Podczas terapii ICS poziom leukotrienów cysteinylowych w kondensacie wydychanego powietrza był podwyższony u dzieci z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim BA. Tak więc dawki ICS, które zapewniają kontrolę objawy kliniczne AZS u dzieci może nie hamować całkowicie procesu zapalnego. Leczenie długoterminowe astma ICS, nie zapewniając wyraźnego zahamowania syntezy leukotrienów, może prowadzić do dalszego uwalniania mediatorów stanu zapalnego zaangażowanych w przyciąganie komórek zapalnych, a tym samym utrzymywanie przewlekłego stanu zapalnego w drogach oddechowych.

Inne otwarte, dwuokresowe badanie krzyżowe obejmowało 23 dzieci w wieku 6-11 lat z umiarkowaną astmą, u których natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) wynosiła 60-85% wartości należnej. Jednocześnie wzrost FEV 1 po inhalacji β-mimetyku u pacjentów włączonych do tego badania wyniósł ≥ 12%. Po dwutygodniowym okresie wstępnym dzieci leczono montelukastem (tabletka 5 mg raz na dobę) lub kromoglikanem (2 inhalacje po 1 mg cztery razy na dobę) przez 4 tygodnie, po czym następował 2-tygodniowy okres wymywania między różnymi terapiami. β2-agonistów stosowano w razie potrzeby. Przed i po każdym rodzaju leczenia mierzono stężenia LTC 4 w wymazach z błony śluzowej nosa. Terapia montelukastem przez 4 tygodnie prowadziła do statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia LTC 4 (p< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

C. Lex i in. (2006) zmierzyli poziomy leukotrienów cysteinylowych w kondensacie wydychanego powietrza u dzieci w wieku 4-15 lat z astmą przewlekłą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Oprócz oceny funkcji oddychania zewnętrznego u pacjentów oznaczano stężenie leukotrienów cysteinylowych w wydychanym powietrzu, wykonywano bronchoskopię i biopsję błony śluzowej oskrzeli. Wszyscy badani (24 dzieci) otrzymywali ICS w dawce >400 mcg. Część dzieci otrzymała terapia uzupełniająca ogólnoustrojowe kortykosteroidy przed bronchoskopią. Montelukast otrzymało 10 z 24 pacjentów włączonych do badania to badanie. Wyniki badania kondensatu wydychanego powietrza wykazały, że stężenia leukotrienów cysteinylowych u dzieci leczonych montelukastem były istotnie niższe niż u dzieci, które otrzymywały tylko ICS (p = 0,004). Ponadto w grupie ICS wystąpiła statystycznie istotna korelacja pomiędzy stężeniem leukotrienów cysteinylowych a stopniem pogrubienia siateczkowatej błony podstawnej, odzwierciedlającym stopień przebudowy oskrzeli (p = 0,003).

Powszechnie wiadomo, że częstotliwość wniosków o pomoc w nagłych wypadkach dzieci chorych na astmę w okresie jesienno-zimowym ze względu na wzrost częstości ostrych infekcji dróg oddechowych w tym sezonie. Badanie skuteczności montelukastu w zapobieganiu zaostrzeniom astmy indukowanej Infekcja wirusowa(badanie PREVIA) przeprowadzono w celu oceny wpływu leczenia montelukastem przez 12 miesięcy w porównaniu z placebo na objawy astmy związane z przeziębieniem u dzieci w wieku 2-5 lat z astmą.

PREVIA to 12-miesięczne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie w grupach równoległych. Po dwutygodniowym okresie wstępnym (pacjenci przyjmowali placebo, nie wiedząc, jaki lek przyjmują), kwalifikujących się pacjentów przydzielono losowo, metodą podwójnie ślepej próby, do grupy otrzymującej montelukast lub placebo przez 12 miesięcy. Montelukast podawano w postaci tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg raz na dobę przed snem. Kryterium włączenia do badania był wiek (od 2 do 5 lat), historia co najmniej 3 niedrożności na tle ARI wymagających stosowania β-agonisty trwających ≥ 3 dni, które rozwinęły się w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz jeśli przynajmniej jeden z tych epizodów wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Ponadto pacjenci musieli cierpieć na łagodną AD. W porównaniu z placebo montelukast istotnie zmniejszał częstość zaostrzeń (32%, p ≤ 0,001). Obliczony wskaźnik zaostrzeń wynosił 1,60 epizodów rocznie w grupie montelukastu w porównaniu do 2,34 epizodów rocznie w grupie placebo. W badaniu stwierdzono, że u dzieci chorych na astmę w wieku 2-5 lat montelukast w dawce 4 mg jest skutecznym, wygodnym i dobrze tolerowanym sposobem uzyskania kontroli astmy, zapewniającym zmniejszenie nasilenia dziennych i nocnych objawów astmy oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń.

Produkty przemiany materii kwasu arachidonowego są niezbędne w rozwoju astmy wysiłkowej. Stosowanie leków przeciwleukotrienowych zapobiega rozwojowi skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem fizycznym. W badaniu przeprowadzonym przez JP Kemp i in. (1998) montelukast zapobiega skurczowi oskrzeli wywołanemu wysiłkiem fizycznym u dzieci w wieku 6-14 lat. Celem tego podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo, dwuokresowego, krzyżowego badania z udziałem 27 dzieci z astmą w wieku od 6 do 14 lat była ocena wpływu montelukastu w porównaniu z placebo na skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym. Dzieci włączone do badania miały spadek FEV1 ≥ 20% po standaryzowanym obciążeniu bieżni przed terapią. W każdym okresie badania dzieci otrzymywały montelukast w dawce 5 mg lub placebo raz dziennie wieczorem przez 2 dni. Standaryzowany test prowokacji wysiłkowej przeprowadzono wieczorem około 20-24 godzin po drugiej dawce badanego leku. Czas trwania okresu wypłukiwania między okresami badania wynosił ≤ 4 dni. W porównaniu z placebo montelukast powodował statystycznie istotne zmniejszenie nasilenia spadku FEV1 (-18%) w porównaniu z -26% (p = 0,009). Ponadto czas powrotu FEV 1 do wartości sprzed wysiłku podczas leczenia montelukastem był krótszy niż w przypadku placebo (odpowiednio 18 minut i 28 minut).

Alergiczny nieżyt nosa jest częstą chorobą współistniejącą u pacjentów z astmą. Izolowany alergiczny nieżyt nosa zwiększa ryzyko rozwoju astmy. Badania kliniczne montelukast wykazał skuteczność w monoterapii sezonowego alergicznego nieżytu nosa, porównywalną ze skutecznością leki przeciwhistaminowe nowe pokolenie. W przypadku kombinacji leków z tych grup skuteczność terapii jest porównywalna ze skutecznością leczenia sterydami donosowymi. W łagodnym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa lekiem z wyboru może być montelukast. Poprawę jakości życia obserwuje się również u pacjentów z objawami nieżytu nosa i spojówek. Uzasadnione jest również stosowanie tej grupy leków w astmie oskrzelowej, której towarzyszy alergiczny nieżyt nosa.

Astma aspirynowa jest rzadko diagnozowana u dzieci. Wynika to z faktu, że klasyczna triada objawów (astma, polipowate formacje w Zatoki przynosowe nos i nietolerancja niesteroidowych leków przeciwzapalnych) pojawia się w starszym wieku i rzadko objawy występują jednocześnie. Jednak u dzieci z astmą nieatopową zawsze należy wykluczyć astmę aspirynową, nawet jeśli nie występują wszystkie klasyczne objawy charakteryzujące tę postać u dorosłych. Ponadto nie powinniśmy zapominać, że możliwe jest połączenie zarówno astmy alergicznej, jak i astmy aspirynowej u jednego pacjenta. U pacjentów z astmą aspirynową dochodzi do wzmożonej syntezy leukotrienów cysteinylowych. Jako terapię podstawową należy stosować ICS w połączeniu z ALTP. Powołanie ALTP zmniejsza wzrost polipów nosa. Pacjenci z AD, którzy mają „mutacje” w regionie promotora genu kodującego syntazę LTC 4, są predysponowani do lepszej odpowiedzi na ALTP.

Inną rzadko rozpoznawaną postacią astmy jest astma kaszlowa (CVA). Dość liczną grupę pacjentów z przewlekłym kaszlem stanowią dzieci różne choroby. Tę postać astmy należy rozpoznawać zgodnie z dostępnymi kryteriami opublikowanymi w międzynarodowych dokumentach konsensusu Global Initiative for Asthma (GINA). Dobór terapii dla takich dzieci nie zawsze jest prosty, a lekarz podchodzi do diagnozy alergicznych zmian oskrzelowych z reguły wykluczając inne choroby.

Według T. Kity i in. (2010), którzy przebadali 75 pacjentów z astmą „kaszlową”, montelukast może być skutecznie stosowany w leczeniu w monoterapii. U pacjentów z CVA skuteczne było 2-tygodniowe leczenie montelukastem, clenbuterolem i montelukastem plus clenbuterol. W grupie pacjentów otrzymujących montelukast w skojarzeniu z klenbuterolem wartość szczytowego przepływu wydechowego (PSV) rano i wieczorem istotnie wzrosła po 2 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami PSV przed leczeniem. U pacjentów z alergicznym zapaleniem tchawicy i oskrzeli 2-tygodniowe leczenie montelukastem, clenbuterolem i kombinacją „montelukast plus clenbuterol” było nieskuteczne i nie uzyskano istotnych różnic.

U pacjentów z łagodną przewlekłą astmą lub w stadium 1 niskie dawki IGKS lub ALTP. Badanie MOSAIC miało na celu porównanie stopnia kontroli astmy osiągniętej po zastosowaniu doustnego montelukastu i flutikazonu wziewnego w małej dawce w odsetku dni bez leków ratunkowych po 1 roku leczenia u dzieci w wieku 6-14 lat z astmą przewlekłą łagodną. Badanie MOSAIC było randomizowanym jednorocznym badaniem z podwójnie ślepą próbą w dwóch równoległych grupach. Po 4-tygodniowym okresie wstępnym z pojedynczą ślepą próbą, podczas którego pacjenci otrzymywali placebo, pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej montelukast w dawce 5 mg do żucia raz na dobę przed snem lub flutykazon w 2 inhalacjach w dawce 50 μg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia wynosił 1 rok. Wszyscy pacjenci mogli stosować krótkodziałające beta2-mimetyki na żądanie lub doustne steroidy. Odstępy między wizytami w poradni wynosiły 4 miesiące. Kontrola astmy została oceniona przy użyciu domeny kontrolnej Kwestionariusza Oceny Terapii Astmy Dziecięcej (PATAQ). Odsetek pacjentów bez napadów astmy wynosił 67,8% w grupie montelukastu i 74,4% w grupie flutikazonu. Współczynnik ryzyka wyniósł 1,38 na korzyść flutikazonu (95% CI: 1,04; 1,84). Obie grupy wykazały podobne zmiany wartości FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową: wartość FEV1 wzrosła po leczeniu zarówno w grupie otrzymującej montelukast, jak i flutikazon. Średnio zużycie β2-mimetyku zmniejszyło się z 7,0 (wyjściowo) do 2,6 inhalacji tygodniowo po leczeniu montelukastem iz 7,2 do 2,3 inhalacji w grupie flutikazonu (różnica nieistotna statystycznie). Średni odsetek dni stosowania ß2-agonisty zmniejszył się z 38,0% (początkowo) do 15,4% (po leczeniu) w grupie montelukastu iz 38,5% do 12,8% w grupie flutikazonu. Po leczeniu montelukastem liczba granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej zmniejszyła się zarówno w grupie leczonej montelukastem, jak i flutikazonem (różnica nieistotna statystycznie).

Wyniki badania MOSAIC wykazały, że u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną przewlekłą astmą montelukast był porównywalny z flutikazonem pod względem zwiększania odsetka dni bez leczenia astmy w nagłych wypadkach. Oba leki były na ogół dobrze tolerowane.

Do oceny przestrzegania zaleceń terapeutycznych we współczesnej literaturze medycznej stosuje się szereg terminów: „zgodność”, „przestrzeganie”, „zgodność”.

Zgodność opisuje stopień, w jakim pacjent stosuje się do zaleceń lekarskich. Istnieje również termin „adherencja”, który ma mniejszą liczbę negatywnych powiązań semantycznych (model relacji „ojcowski” zamiast partnerskiego). Alternatywny termin „konkordancja” („korespondencja”, „tożsamość”), proponowany dla oddania istoty leczenia jako osiągnięcia wspólny cel lekarz i pacjent, nie jest powszechnie stosowany. Według większości badaczy niedostateczne przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia astmy pogarsza kontrolę choroby, zwiększa ryzyko hospitalizacji, a także śmiertelność związaną z astmą, prowadzi do nieuzasadnionego zwiększania dawek leków lub przepisywania dodatkowego leczenia, komplikując schemat leczenia i zwiększając koszty leczenia. Nieprzestrzeganie przez pacjentów przepisanego schematu kosztuje amerykański system opieki zdrowotnej 300 miliardów dolarów rocznie.

Dość ciekawe wyniki uzyskano porównując stosowanie preparatu w postaci tabletki (montelukastu) i ICS (beklometazonu) w postaci inhalatora z odmierzaną dawką. Celem badania była ocena preferencji/przestrzegania terapii przy porównaniu montelukastu i ICS. Zbadano 124 dzieci chorych na astmę w wieku 6-14 lat. Faza obserwacji trwała 6 miesięcy. Dzieci, które wzięły udział w badaniu, częściej realizowały recepty na stosowanie montelukastu niż beklometazonu. Średni odsetek dni, w których pacjenci w pełni stosowali się do zaleceń, wynosił 98% w grupie montelukastu i 83% w grupie beklometazonu. Różnice między grupami sięgały 15% i były istotne statystycznie (s< 0,001).

wnioski

1. Leki antyleukotrienowe łagodzą objawy astmy i są lekami do podstawowej terapii tej choroby.
2. Montelukast jest zalecany pacjentom cierpiącym na astmę ze współistniejącym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa.
3. Z punktu widzenia medycyny opartej na faktach antagoniści receptora leukotrienowego są zaliczani do monoterapii u dzieci z astmą przewlekłą łagodną.
4. Montelukast prowadzi do znacznej poprawy kontroli astmy u dzieci (w tym dzieci w wieku 2-5 lat).
5. Montelukast zmniejsza częstość zaostrzeń astmy wywołanych infekcją wirusową u dzieci w wieku 2-5 lat z astmą przerywaną.
6. Montelukast zapobiega skurczowi oskrzeli spowodowanemu wysiłkiem fizycznym lub zimnym powietrzem.
7. Działa przeciwzapalnie, uzupełniając działanie glikokortykosteroidów.

Literatura

1. Plan działania na lata 2008-2012 na rzecz globalnej strategii zapobiegania i zwalczania chorób niezakaźnych. KTO. 2008.
2. Międzynarodowy konsensus w sprawie astmy dziecięcej (ICON). John Wiley & Sons A/S. 2012.
3. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L. Wielokrotne badanie przekrojowe dotyczące kontroli astmy zgłaszanej przez pacjentów w Europie w ciągu ostatnich 5 lat // Eur Respir Rev. 2012; 21:66-74.
4. Ghosh G., Manglik AK, Roy S. Skuteczność i bezpieczeństwo Montelukastu w monoterapii u dzieci z łagodną przewlekłą astmą // Indian Pediatrics. 2006; w. 43:780-785.
5. Pelkonen A.S., Malmstrom K., Sarna S., Kajosaari M., Klemola T., Malmberg L.P., Makkela M.J. Wpływ montelukastu na objawy ze strony układu oddechowego i czynność płuc u niemowląt ze świstem // Eur Respir J. 2013; 41:664-670.
6. Holgate ST, Bradding P., Sampson AP Antagoniści leukotrienów i inhibitory syntezy: nowe kierunki w terapii astmy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98:1-13.
7. Figueroa DJ, Breyer R.M., Defoe S.K. Ekspresja receptora leukotrienu cysteinylowego 1 w normalnych ludzkich płucach i leukocytach krwi obwodowej // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163(1): 226-233.
8. Tintinger GR, Feldman C., Theron AJ, Anderson R. Montelukast: więcej niż antagonista receptora leukotrienowego cysteinylu? // Światowy Dziennik Naukowy. 2010, w. 10, 2403-2413.
9. Holgate ST, Peters-Golden M. Wprowadzenie: przeciwzapalna rola antagonistów receptora cysteinylowego leukotrienu w astmie // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (suplement 1): S1-4.
10. Krawiec M.E., Wenzel S.E. Inhibitory leukotrienów i niesteroidowe terapie w leczeniu astmy // Expert Opin Pharmacother. 2001; 2(1):47-65.
11. Drazen J.M. Antyleukotrieny jako nowe leki przeciwzapalne w astmie // Adv Exp Med Biol. 2002; 507:217-221.
12. Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider DP, O'Byrne P.M. Rola leukotrienów cysteinylowych w wywoływanej przez alergen zmianie liczby krążących komórek dendrytycznych w astmie // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(1): 73-79.
13. Jeffery P.K. Rola leukotrienów i działanie antagonistów receptora leukotrienowego w odpowiedzi zapalnej i przebudowie astmy alergicznej // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1(2): 148-153.
14. Wenzel S.E. Rola leukotrienów w astmie // Prostaglandyny Leukot Essent Fatty Acids. 2003; 69(2-3): 145-155.
15. Shibata A., Katsunuma N., Tomikawa M., Tan A., Yuki K., Akashi K., Eto Y. Zwiększony leukotrien E4 w kondensacie wydychanego powietrza u dzieci z łagodną astmą // Klatka piersiowa. 2006; 130: 1718-1722.
16. Zwiększony leukotrien E4 w kondensacie wydychanego powietrza u dzieci z łagodną astmą. SKRZYNIA 2006; 130: 1718-1722.
17. Csoma Z., Kharitonov SA, Barnes P.J. i in. Podwyższone leukotrieny w kondensacie wydychanego powietrza w astmie dziecięcej // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
18. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M., Shtaif B., Blau H., Gil-Ad I., Weizman A., Varsano I. Montelukast, antagonista receptora leukotrienowego, zmniejsza stężenie leukotrienów w drogach oddechowych dzieci z przewlekłą astmą // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
19. Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson NM, Nicholson A, Kharitonov SA, Barnes PJ, Bush A. Wydychany kondensat leukotrienów cysteinylowych i przebudowa dróg oddechowych w astmie dziecięcej: badanie pilotażowe // Respiratory Research. 2006, 7:63-69.
20. Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., Tozzi CA, Polos P. Montelukast zmniejsza zaostrzenia astmy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą przerywaną // Am J Respir Crit Care Med. 2005, t. 171, s. 315-322.
21. Small I., Moreira A., Couto M. Praktyczne podejście do leczenia astmy wysiłkowej u dzieci i dorosłych // Prim Care Respir J. 2013; 22(1): 126-129.
22. Kemp J.P., Dockhorn R.J., Shapiro G.G. Montelukast raz dziennie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym u dzieci z astmą w wieku od 6 do 14 lat // J. Pediatr. 1998; 133:424-428.
23. Mastalerz L., Niżankowska E., Sanak M. i in. Kliniczne i genetyczne cechy leżące u podstaw odpowiedzi pacjentów z astmą oskrzelową na leczenie antagonistą receptora leukotrienowego // Eur J Clin Inves. 2002; 32:949-955.
24. Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S. Przeciwkaszlowe działanie montelukastu, antagonisty receptora leukotrienowego, u pacjentów z kaszlową odmianą astmy i kaszlem atopowym // Allergology Internetional. 2010; 59(2): 185-192.
25. Garcia ML, Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi CA, Polos P. Montelukast w porównaniu z flutikazonem w kontroli astmy wśród pacjentów w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą: badanie MOSAIC // Pediatrics. 2005, t. 116, nr 2, 360-369.
26. Bender B, Zhang L. Negatywny wpływ, przestrzeganie leków i kontrola astmy u dzieci // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008, t. 122, nr 3, s. 490-495.
27. Bender B., Milgrom H., Rand C., Akerson L. Czynniki psychologiczne związane z nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich u dzieci z astmą // Journal of Asthma. 1998, t. 35, nr 4, s. 347-353.
28. Robertson CF, Rubinfeld AR, Bowes G. Zgony z powodu astmy u dzieci w Wiktorii: łagodne są zagrożone // Pulmonologia dziecięca. 1992, t. 13, nr 2, s. 95-100.
29. Cramer JA Informacje zwrotne na temat dawkowania leków poprawiają przestrzeganie zaleceń przez pacjenta // Klatka piersiowa. 1993, t. 104, nr 2, s. 333-334.
30. Bender BG, Rand C. Niestosowanie się do zaleceń lekarskich i koszt leczenia astmy // Aktualna opinia w dziedzinie alergologii i immunologii klinicznej. 2004, t. 4, nr 3, s. 191-195.
31. Lagos JA, Marshall G.D. Montelukast w leczeniu alergicznego nieżytu nosa / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), s. 327-332
32. Chowdhury M.A.N., Uddin MS, Das S., Hoque M. Montelukast w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa: przegląd / Medycyna dzis 2012 Tom 24 Numer 02, s. 75-78
33. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani CE, Bonini S., Canonica GW, Casale T.B., van Wijk RG, Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H.J. Wytyczne dotyczące alergicznego nieżytu nosa i jego wpływu na astmę (ARIA): wersja z 2010 r. // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:466-476.
34. Pedinoff A.P.G, Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S.S., Reiss T.F., Korenblat P.E. Randomizowane badanie fazy I, kontrolowane placebo, polegające na eksploracji dawki pojedynczej dawki montelukastu wziewnego u pacjentów z przewlekłą astmą // J Astma. 2010, 47(10): 1078-1084. Epub 2010 3 listopada.
35. Majak P. Leczenie montelukastem może zmienić wczesną skuteczność immunoterapii u dzieci chorych na astmę // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:1220-1227.
36. Sicherer S.H. Aspekty kliniczne alergii przewodu pokarmowego u dzieci // Pediatria. 2003; 111: 1609-1616.
37. Capsomidis A., Tighe M. Czy doustny montelucast jest korzystny w leczeniu ostrych zaostrzeń astmy u dzieci? // Arch DisChild. 2010, 95: 948-950.

* Zileiton nie jest zarejestrowany w Federacji Rosyjskiej.

** Pranlukast nie jest zarejestrowany w Federacji Rosyjskiej.

GA Nowik,lekarz Nauki medyczne, Profesorze

GBOU VPO SPbGPMU Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Sankt Petersburg

abstrakcyjny. Przeanalizowano leczenie zapalenia alergicznego u chorych na astmę oskrzelową. Omówiono wskazania do przepisywania leków blokujących receptory leukotrienowe, wykazano skuteczność stosowania preparatów antyleukotrienowych w astmie oskrzelowej, w tym ich zastosowanie u dzieci.

Farmakodynamika i mechanizm działania. Biologicznie substancje czynne- iisteiil leukotrienów (("4.1) 4 i E4) należą do najważniejszych mediatorów zapalenia alergicznego. Blokada receptorów leukotrienowych (receptorów CysLT1) zmniejsza nadreaktywność oskrzeli w astmie. zapobiega nadmiernemu wydzielaniu w oskrzelach i obrzękowi błony śluzowej dróg oddechowych Stosowanie antagonistów receptora leukotrienowego może zmniejszać nasilenie astmy i częstość napadów astmy, jednak działanie przeciwzapalne leków z drugiej grupy jest znacznie gorsze niż glikokortykosteroidów. dlatego antagoniści receptora leukotrienowego są stosowani tylko jako dodatkowy (ale w stosunku do wziewnych glikokortykosteroidów) NS w leczeniu AD. Leki te są nieskuteczne u pacjentów z POChP. ale może być stosowany w przypadku niektórych chorób alergicznych (patrz rozdział 18).

Montelukast(liczba pojedyncza) antagonista receptora leukotrienowego. Skuteczny przy przyjmowaniu doustnym. Mianować wewnątrz księdza przed snem, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Farmakodynamika. Działanie rozszerzające oskrzela rozwija się w ciągu 1 dnia i proporcja zostaje zachowana. Skuteczny u pacjentów z łagodną przewlekłą astmą. nie jest kontrolowany przez same leki rozszerzające oskrzela.

Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia to 2-3 h. Biodostępność 64 73%. 99T wiąże się z białkami osocza. Metabolit jest nitrowany w wątrobie. Wydalany głównie z żółcią. Klirens osoczowy 45 ml/min.

Przeciwwskazania. nadwrażliwość, dzieciństwo(do 6 lat). Należy zachować ostrożność w czasie ciąży i laktacji.

NLR. Ból brzucha, ból głowy, nudności, zespół grypopodobny. kaszel, zapalenie zatok (zapalenie krtani, zwiększenie aktywności transamin*, reakcje zaostrzające.

Zafirlukast(akkalag) jest konkurencyjnym wysoce selektywnym antagonistą peptydowych receptorów leukotrienowych (C4, 1) 4, E4, składników wolno rozpuszczającej się substancji anafilaktycznej. Działa przeciwzapalnie, zmniejszając działanie mediatorów stanu zapalnego. Nie wpływa na receptory nrostaglandyny. tromboksany. a także receptory cholinergiczne i histaminowe.

Pacjenci w podeszłym wieku lub pacjenci z marskością wątroby wymagają korekty winorośli, w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Farmakodynamika. Dla Aby osiągnąć efekt, terapia powinna być systematyczna, stała, długotrwała i kontynuowana w okresie zaostrzeń.

310 *■ Farmakologia kliniczna i farmakoterapia ♦ Rozdział 19

Początek działania występuje w ciągu pierwszych dni i tygodni od przyjęcia.

Farmakokinetyka. Po spożyciu wchłania się szybko, ale nie do końca; spożycie pokarmu bogatego w tłuszcz lub białko zmniejsza biodostępność o 40%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 3 h. Wartość stężenia równowagi w osoczu jest proporcjonalna do dawki i przewidziana przez farmakokinetykę pojedynczej dawki. Komunikacja z białkami (albuminami) na poziomie 99%. Kumulacja jest niska.

Intensywnie metabolizowany w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. 1 10 godzin 10% jest wydalane przez nerki, 85-89% jest wydalane przez jelita; częściowo wycofane z mleko matki w postaci metabolitów. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z alkoholową marskością wątroby, maksymalne stężenie i AUC1 zwiększają się 2-krotnie.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość, laktacja, wiek dzieci (do 5 lat). Ostrożnie stosować w niewydolności wątroby, marskości wątroby, ciąży.

NLR. Dysfunkcja przewodu pokarmowego i/lub wątroby (nudności, wymioty, ból w prawym podżebrzu, zmęczenie, letarg, apatia, powiększenie wątroby, świąd skóry, żółtaczka), zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, polekowe zapalenie wątroby, bardzo rzadko niewydolność wątroby, hiperbilirubinemia. Ból mięśni, ból stawów, obrzęk kończyny dolne. reakcje alergiczne: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy.

Ból głowy, wysypka na skórze, wzrost częstości przeziębień u pacjentów w podeszłym wieku, powstawanie krwiaków z siniakami, rzadko krwawienia, bardzo rzadko agranulocytoza.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy jest zwykle przemijające i pozostaje bezobjawowe, ale może być wczesnym objawem uszkodzenia wątroby. Jeśli wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące zaburzenia czynności wątroby, należy zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy, zwłaszcza aktywność AlAT. Decyzję o odstawieniu leku należy podejmować indywidualnie. Nie należy ponownie podawać zafirlukastu pacjentom, u których odstawiono zafirlukast z powodu hepatotoksyczności.

Prokinetyczne (stymulujące wydalanie): metoklopramid, cyzapryd

Osłabienie motoryki: m-antycholinergiki, atropina; miotropowe leki przeciwskurczowe: papaweryna, drotaweryna

Montelukast: mechanizm działania, wskazania do stosowania.

Antagoniści receptora leukotrienowego- Są to leki blokujące receptory leukotrienowe (zafirlukast i montelukast) oraz hamujące aktywność enzymu 5-lipoksygenazy (zileuton), który katalizuje powstawanie leukotrienów z kwasu arachidonowego.

Leki z tej grupy mają działanie przeciwzapalne, hamując komórkowe i niekomórkowe składniki zapalenia oskrzeli spowodowane ekspozycją na antygeny.

W związku z tym w leczeniu astmy oskrzelowej stosuje się antagonistów receptora leukotrienowego.

Ta grupa obejmuje leki zafirlukast (Acolat), zileuton i montelukast (Singulair).

Mechanizm akcji

Leukotrieny to substancje biologicznie czynne zaliczane do mediatorów zapalenia alergicznego, którymi są kwasy tłuszczowe powstające z kwasu arachidonowego przy udziale enzymu 5-lipoksygenazy.

Obecnie zidentyfikowano leukotrieny LTA4, LTV4, LTS4, LTD4 i LTE4.

Jako mediatory alergii i stanów zapalnych leukotrieny mają różne negatywne skutki Układ oddechowy i prowadzi do upośledzenia przewodnictwa oskrzelowego.

Leukotrieny wywołują skurcz oskrzeli, zwiększają przepuszczalność małych naczyń, powodują nadmierne wydzielanie śluzu, naciekanie ścian oskrzeli komórkami zapalnymi i proliferację włókien mięśni gładkich oskrzeli. W działaniu leukotrienów na oskrzela pośredniczą cysteinylowe receptory leukotrienowe w nabłonku dróg oddechowych.

Antagoniści receptora leukotrienowego blokują cysteinylowe receptory leukotrienowe (zafirlukast i montelukast) oraz hamują aktywność enzymu 5-lipoksygenazy (zileuton), który katalizuje powstawanie leukotrienów z kwasu arachidonowego.

W rezultacie zmniejsza się reaktywność oskrzeli podczas wdychania alergenów, zmniejsza się skurcz oskrzeli i poprawia się czynność płuc.

Antagoniści receptora leukotrienowego mają działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie komórkowych i niekomórkowych składników zapalenia oskrzeli wywołanego ekspozycją na antygeny.

U pacjentów otrzymujących antagonistów receptora leukotrienowego nasilenie objawów astmy oskrzelowej zmniejsza się w ciągu dnia iw nocy. Przyjmowanie tej grupy leków pomaga zapobiegać atakom astmy wywołanym przez antygeny, aspirynę, wysiłek fizyczny i zimne powietrze.

Fenoterol: mechanizm działania tokolitycznego, wskazania do stosowania, skutki uboczne.

Do środków osłabiających czynność skurczową mięśniówki macicy (tzw środki tokolityczne 1 ), obejmują leki stymulujące receptory B2-adrenergiczne macicy - fenoterol, salbutamol. Są przepisywane głównie w celu opóźnienia porodu przedwczesnego. Ich skuteczność jest dość wysoka. Nie działają one jednak selektywnie na mięśniówkę macicy. Równocześnie z rozluźnieniem mięśni macicy obserwuje się działania niepożądane związane z pobudzeniem receptorów p-adrenergicznych o różnej lokalizacji oraz pewną stymulacją receptorów p-adrenergicznych (choć znacznie mniej wyraźną niż w przypadku izadryny).

Fenoterol dojelitowy działa szybciej, ale krócej niż salbutamol. Zmniejszenie zawartości fenoterolu w osoczu o 50% następuje po około 7 h. Jego główna ilość jest wydalana przez nerki (w postaci koniugatów z siarczanami), około 15% - przez przewód pokarmowy.

Oba leki powodują pewną częstoskurcz u matki i płodu, a także hiperglikemię u płodu.

Heparyny drobnocząsteczkowe: leki, mechanizm działania przeciwzakrzepowego, wskazania do stosowania, Charakterystyka porównawcza standardowa heparyna i heparyny drobnocząsteczkowe.

Heparyny drobnocząsteczkowe(fragmenty tyheparyny o małej masie cząsteczkowej) - nadroparyna(fraksyparyna), dalteparyna, enoksaparyna(Clexane) zmniejszają aktywność czynnika Xa (upośledzają konwersję protrombiny do trombiny) i mają niewielki wpływ na aktywność trombiny. W porównaniu z heparyną działają dłużej i powodują mniej trombocytopenii i krwotoków.

Leki wstrzykuje się pod skórę 1-2 razy dziennie w przypadku niestabilnej dusznicy bolesnej, zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, zakrzepicy żył, w celu zapobiegania zatorowości pooperacyjnej.

W przypadku przedawkowania heparyny i heparyny drobnocząsteczkowej podaje się dożylnie siarczan protaminy jako ich antagonistę (1 mg siarczanu protaminy neutralizuje 80-100 j.m. heparyny).

Ibuprofen: mechanizm działania, działanie farmakologiczne, wskazania do stosowania, skutki uboczne.

Ibuprofen(brufen, nuro-fen) jest jednym z najmniej toksycznych NLPZ. Stosuje się go przy bólach głowy i zębów, wysokiej gorączce u dzieci, napadach migreny, nerwobólach, bólach mięśni, artretyzmie, zapaleniu stawów kręgosłupa, algomenorrhea. Przypisz do środka 3-4 razy dziennie.

mają głównie trzy właściwości: przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Mechanizm działanie przeciwzapalne tych substancji wiąże się z hamowaniem cyklooksygenazy (ryc. 62). Jednocześnie zaburzone zostaje tworzenie prozapalnych prostaglandyn E i I.

Działanie przeciwbólowe NLPZ są również związane z upośledzoną produkcją prostaglandyn E 2 i 1 2 , które zwiększają wrażliwość receptorów bólowych na bradykininę. NLPZ są skuteczne głównie w przypadku bólu związanego ze stanem zapalnym ( ból zęba, ból przy zapaleniu stawów, zapaleniu mięśni, nerwobólach), a także przy bólach głowy, bólach pooperacyjnych, bólach z przerzutami nowotworu do tkanki kostnej. W przypadku algodysmenorrhea NLPZ zmniejszają ból 1) ze względu na właściwości przeciwbólowe, 2) z powodu osłabienia skurczów mięśniówki macicy (osłabienie działania macicznego prostaglandyny F 2 a).

Działanie przeciwgorączkowe NLPZ są związane ze zmniejszeniem produkcji prostaglandyny E 2 (w infekcjach interleukina-1 wydzielana przez makrofagi stymuluje tworzenie prostaglandyny E 2, która aktywuje ośrodki termoregulacji w podwzgórzu). NLPZ nie obniżają normalnej temperatury i działają przeciwgorączkowo tylko w przypadku gorączki.

Informacje ogólne

Antagoniści receptora leukotrienowego to leki blokujące receptory leukotrienowe (zafirlukast i montelukast) oraz hamujące aktywność enzymu 5-lipoksygenazy (zileuton), który katalizuje powstawanie leukotrienów z kwasu arachidonowego.

Leki z tej grupy mają działanie przeciwzapalne, hamujące komórkowe i niekomórkowe składniki zapalenia oskrzeli wywołane działaniem antygenów.

W rezultacie antagoniści receptora leukotrienowego są stosowani w leczeniu astmy oskrzelowej.

Ta grupa obejmuje leki zafirlukast (Acolat), zileuton i montelukast (Singulair).

Leukotrieny to substancje biologicznie czynne zaliczane do mediatorów zapalenia alergicznego, którymi są kwasy tłuszczowe powstające z kwasu arachidonowego przy udziale enzymu 5-lipoksygenazy.

Obecnie zidentyfikowane leukotrieny LTA 4 . LTV 4 . LTS 4 . Ltd 4 i LTE 4 .

Jako mediatory alergii i stanów zapalnych leukotrieny mają różny negatywny wpływ na układ oddechowy i prowadzą do upośledzenia przewodnictwa oskrzelowego.

Leukotrieny wywołują skurcz oskrzeli, zwiększają przepuszczalność drobnych naczyń, prowadzą do nadmiernego wydzielania śluzu, naciekania ścian oskrzeli komórkami zapalnymi i proliferacji włókien mięśni gładkich oskrzeli. We wpływie leukotrienów na oskrzela pośredniczą cysteinylowe receptory leukotrienowe w nabłonku dróg oddechowych.

Antagoniści receptora leukotrienowego blokują cysteinylowe receptory leukotrienowe (zafirlukast i montelukast) oraz hamują aktywność enzymu 5-lipoksygenazy (zileuton), który katalizuje powstawanie leukotrienów z kwasu arachidonowego.

W rezultacie zmniejsza się reaktywność oskrzeli podczas wdychania alergenów, znacznie zmniejsza się skurcz oskrzeli i poprawia się czynność płuc.

Antagoniści receptora leukotrienowego mają działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie komórkowych i niekomórkowych składników stanu zapalnego w oskrzelach wywołanego działaniem antygenów.

U pacjentów otrzymujących antagonistów receptora leukotrienowego nasilenie objawów astmy oskrzelowej w ciągu dnia iw nocy jest znacznie zmniejszone. Przyjmowanie tej grupy leków pozwala zapobiegać atakom astmy wywołanym antygenami, aspiryną, wysiłkiem fizycznym i zimnym powietrzem.

Pod koniec podawania doustnego duże stężenie zafirlukastu w osoczu krwi osiągane jest po 3 h. Jednoczesne podawanie leku z pokarmem zwykle zmniejsza jego biodostępność. Wiązanie leku z białkami osocza (głównie z albuminami) wynosi 99%, przy stężeniu w zakresie 0,25-4 µg/skórę. Okres półtrwania zafirlukastu wynosi 10 h. Lek jest wydalany w postaci metabolitów z moczem (około 10%) i kałem (89%).

Po podaniu doustnym montelukast jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Jedzenie nie wpływa na wysokie stężenie leku w osoczu krwi i jego biodostępność w postaci tabletek do żucia i tabletek powlekanych. U dorosłych, przyjmując tabletki powlekane na pusty żołądek w dawce 10 mg, duże stężenie leku w osoczu osiągane jest po 3 godzinach.

Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Pod koniec przyjmowania leku na pusty żołądek postać dawkowania tabletki do żucia w dawce 5 mg, duże stężenie leku we krwi u dorosłych osiąga się po 2 h. Biodostępność wynosi 73%. Wiązanie montelukastu z białkami osocza wynosi ponad 99%. Ilość dystrybucji wynosi średnio 8-11 litrów. Montelukast jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Okres półtrwania montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi od 2,7 do 5,5 h. Klirens wynosi średnio 45 ml/min. Pod koniec doustnego podawania montelukastu, 86% montelukastu jest wydalane z kałem w ciągu 5 dni, a mniej niż 0,2% z moczem.

Parametry farmakokinetyczne antagonistów receptora leukotrienowego

Świetna koncentracja

Główne wskazania do stosowania zafirlukastu:

• Zapobieganie atakom astmy oskrzelowej.
• Terapia wspomagająca astmy oskrzelowej (a także jako lek pierwszego rzutu przy nieskuteczności β-adrenergicznych agonistów).

Główne wskazania do stosowania montelukastu:

• Profilaktyka i długoterminowe leczenie astmy u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych, w tym:
• Zapobieganie dziennym i nocnym objawom choroby.
• Leczenie astmy oskrzelowej u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy.
• Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu wysiłkiem fizycznym.
• Łagodzenie dziennych i nocnych objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa (u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych) oraz przewlekłego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa (u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych).

• Nadwrażliwość na leki z tej grupy.
• Ciąża.
• Laktacja.
• Wiek dzieci do 12 lat (dla zafirlukastu i zileitonu) i do 6 lat (dla montelukastu).

Na tle stosowania zafirlukastu prawdopodobne są następujące działania niepożądane:

Na tle stosowania Zileutonu prawdopodobne są następujące działania niepożądane:

Na tle stosowania montelukastu prawdopodobne są następujące działania niepożądane:

• Reakcje alergiczne:
  • Anafilaksja.
  • obrzęk naczynioruchowy.
  • Wysypka.
  • pokrzywka
• Od strony ośrodkowego układu nerwowego:
  • Niezwykłe chwytliwe sny.
  • halucynacje.
  • Senność.
  • Drażliwość.
  • Pobudzenie.
  • zmęczenie.
  • Bezsenność.
  • Ból głowy.
• Z układu pokarmowego:
  • Mdłości.
  • Wymiociny.
  • Niestrawność.
  • Biegunka.
  • Ból brzucha.
• Z układu mięśniowo-szkieletowego:
  • Ból stawów.
  • ból mięśni.
  • Skurcze mięśni.
• Inny:
  • Krwotoki podskórne.
  • Palpitacja.
  • Obrzęk.

Ostrożnie leki z tej grupy są przepisywane pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Leki z tej grupy nie są przeznaczone do łagodzenia ataków astmy.

Jeśli podczas leczenia lekami z tej grupy pojawią się objawy dysfunkcji wątroby, konieczne jest zbadanie aktywności aminotransferaz wątrobowych i podjęcie decyzji o zmianie schematu leczenia.

Antagoniści receptora leukotrienowego są przepisywani kobietom w ciąży, jeśli oczekiwane korzyści dla matki przewyższają prawdopodobne ryzyko dla płodu.

W przypadku jednoczesnego stosowania zafirlukastu z warfaryną zaleca się kontrolowanie czasu protrombinowego.

Przy równoczesnym stosowaniu zafirlukastu z erytromycyną i teofiliną prawdopodobne jest zmniejszenie stężenia zafirlukastu w osoczu; z kwasem acetylosalicylowym – wzrost.

Przy równoczesnym stosowaniu zafirlukastu z warfaryną obserwuje się wydłużenie długiego czasu protrombinowego.

Przy łącznym stosowaniu montelukastu z glikokortykosteroidami obserwuje się efekt addytywny.

Zileiton nasila działanie propranololu, terfenadyny, teofiliny i warfaryny.

To ci się spodoba: