Rozdział 7 Farmakologia kliniczna Anestetyki wziewne

U zarania anestezjologii do wywołania i podtrzymania znieczulenia ogólnego używano wyłącznie anestetyków wziewnych - podtlenku azotu, eteru i chloroformu. Eter I Chloroform od dawna jest zakazany w USA (głównie ze względu na toksyczność i łatwopalność). Obecnie w arsenale anestezjologii klinicznej znajduje się siedem anestetyków wziewnych: podtlenek azotu, halotan (halotan), metoksyfluran, enfluran, izofluran, sewofluran i desfluran.

Przebieg znieczulenia ogólnego dzieli się na trzy fazy: 1) wprowadzenie; 2) utrzymanie; 3) przebudzenie. Indukcja znieczulenia wziewnego jest przydatna u dzieci, ponieważ nie tolerują one wprowadzenia systemu infuzyjnego dożylnego. Przeciwnie, u dorosłych preferowana jest szybka indukcja znieczulenia za pomocą środków znieczulających innych niż wziewne. U pacjentów w każdym wieku anestetyki wziewne są szeroko stosowane do podtrzymania znieczulenia. Przebudzenie zależy głównie od usunięcia środka znieczulającego z organizmu.

Anestetyki wziewne, ze względu na unikalną drogę podania, wykazują korzystne właściwości farmakologiczne, których nie posiadają anestetyki niewziewne. Na przykład podanie anestetyku wziewnego bezpośrednio do płuc (i do naczyń płucnych) umożliwia szybsze dotarcie do krwi tętniczej niż lek podawany dożylnie. Badanie zależności między dawką leku, stężeniem leku w tkankach i czasem działania nazywa się farmakokinetyką. Badanie działania leków, w tym reakcji toksycznych, nazywa się farmakodynamiką.

Po opisaniu ogólnej farmakokinetyki (jak organizm wpływa na lek) i farmakodynamiki (jak lek wpływa na organizm) anestetyków wziewnych, w tym rozdziale scharakteryzujemy farmakologię kliniczną poszczególnych anestetyków wziewnych.

^ Farmakokinetyka anestetyków wziewnych

Mechanizm działania anestetyków wziewnych pozostaje nieznany. Ogólnie przyjmuje się, że ostateczny efekt ich działania zależy od osiągnięcia stężeń terapeutycznych w tkance mózgowej. Po wejściu do układu oddechowego z parownika, środek znieczulający pokonuje szereg pośrednich „barier” przed dotarciem do mózgu (ryc. 7-1).

^ Czynniki wpływające na ułamkowe stężenie anestetyku w inhalowanej mieszaninie (Fi)

Świeży gaz z aparatu anestezjologicznego jest mieszany z gazem w obwodzie oddechowym i dopiero wtedy jest dostarczany pacjentowi. Dlatego stężenie środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie nie zawsze jest równe stężeniu ustawionemu na waporyzatorze. Rzeczywisty skład wdychanej mieszaniny zależy od przepływu świeżych gazów, objętości układu oddechowego oraz zdolności absorpcyjnej aparatu do znieczulenia i układu oddechowego. Im większy przepływ świeżych gazów, tym mniejsza objętość układu oddechowego i mniejsza absorpcja, tym bardziej stężenie środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie odpowiada stężeniu ustawionemu na parowniku] klinicznie tak jest

FSG (przepływ świeżego gazu) zależny od ustawień parownika anestetycznego

A dozymetr gazów medycznych F i (ułamkowe stężenie środka znieczulającego w wdychanej mieszaninie) zależy od następujących

Czynniki:

1) Szybkość PSG

2) objętość obwodu oddechowego

3) absorpcja środka znieczulającego w układzie oddechowym F A (frakcyjne pęcherzykowe stężenie środka znieczulającego) zależy od szeregu czynników:

1) wchłanianie środka znieczulającego do krwi [wchłanianie = λ c/g x C(A-V)]

2) wentylacja

3) efekt koncentracji i efekt drugiego gazu

A) efekt koncentracji

B) efekt zwiększonego napływu

F a (frakcyjne stężenie środka znieczulającego we krwi tętniczej) zależy od stanu relacji wentylacja-perfuzja

Ryż. 7-1.„Bariery” między aparatem do znieczulenia a mózgiem

Odpowiedź wyraża się w szybkiej indukcji znieczulenia i szybkim wybudzeniu pacjenta po jego zakończeniu.

^ Czynniki wpływające na ułamkowe stężenie pęcherzykowe środka znieczulającego ( fa )

Przepływ środka znieczulającego z pęcherzyków płucnych do krwi

Jeśli środek znieczulający nie dostanie się do krwi z pęcherzyków płucnych, wówczas jego ułamkowe stężenie pęcherzykowe (FA) szybko zrówna się z ułamkowym stężeniem we wdychanej mieszaninie (Fi). Ponieważ podczas indukcji środek znieczulający jest zawsze w pewnym stopniu wchłaniany przez krew naczyń płucnych, ułamkowe stężenie pęcherzykowe środka znieczulającego jest zawsze niższe niż jego ułamkowe stężenie w mieszaninie inhalacyjnej (FA/Fi pi decyduje o efekcie klinicznym. Dlatego im większa szybkość przenikania środka znieczulającego z pęcherzyków płucnych do krwi, tym większa różnica między Fi afa , im wolniejsza jest indukcja znieczulenia.

Trzy czynniki wpływają na szybkość przedostawania się środka znieczulającego z pęcherzyków płucnych do krwi: rozpuszczalność środka znieczulającego we krwi, przepływ krwi w pęcherzykach płucnych oraz różnica ciśnień parcjalnych gazu pęcherzykowego i krwi żylnej.

Słabo rozpuszczalne środki znieczulające (podtlenek azotu) są wchłaniane przez krew znacznie wolniej niż rozpuszczalne (halotan). W związku z tym ułamkowe stężenie pęcherzykowe halotanu wzrasta wolniej, a indukcja znieczulenia trwa dłużej niż w przypadku podtlenku azotu. Współczynniki podziału (Tabela 7-1) charakteryzują względną rozpuszczalność anestetyków w powietrzu, krwi i tkankach.

TABELA 7-1. Współczynniki dystrybucji anestetyków wziewnych przy 37 0 C

Znieczulający	Krew/Gaz	Mózg/Krew	Mięśnie/Krew	Tłuszcz/Krew
Podtlenek azotu	0,47	1,1	1,2	2,3
Halotan	2,4	2,9	3,5	60
metoksyfluran	12	2,0	1,3	49
Enfluran	1,9	1,5	1,7	36
izofluran	1,4	2,6	4,0	45
Desfluran	0,42	1,3	2,0	27
Sewofluran	0,59	1,7	3,1	48

Każdy czynnik to stosunek stężeń środka znieczulającego w dwóch fazach w równowadze. Równowagę definiuje się jako stan charakteryzujący się tym samym ciśnieniem cząstkowym w obu fazach. Na przykład dla podtlenku azotu współczynnik podziału krew/gaz (λq/g) w temperaturze 37°C wynosi 0,47. Oznacza to, że w stanie równowagi 1 ml krwi zawiera 0,47 ilości podtlenku azotu znajdującego się w 1 ml gazu pęcherzykowego, pomimo takiego samego ciśnienia cząstkowego. Innymi słowy, pojemność krwi dla podtlenku azotu wynosi 47% pojemności gazu. Rozpuszczalność halotanu we krwi jest znacznie wyższa niż podtlenku azotu; współczynnik dystrybucji krew / gaz w temperaturze 37 0 C wynosi dla niego 2,4. Tak więc, aby osiągnąć równowagę, we krwi musi rozpuścić się prawie 5 razy więcej halotanu niż podtlenku azotu. Im wyższy stosunek krew/gaz, tym większa rozpuszczalność środka znieczulającego, tym bardziej jest on wchłaniany przez krew w płucach. Ze względu na dużą rozpuszczalność środka znieczulającego ciśnienie parcjalne w pęcherzykach płucnych rośnie powoli, a indukcja trwa długo. Ponieważ współczynnik podziału tłuszcz/krew dla wszystkich środków znieczulających wynosi > 1, nie jest zaskoczeniem, że rozpuszczalność środka znieczulającego we krwi wzrasta na tle hiperlipidemii poposiłkowej (tj. hiperlipidemii fizjologicznej występującej po jedzeniu) i zmniejsza się wraz z niedokrwistością.

Drugim czynnikiem wpływającym na szybkość przemieszczania się środka znieczulającego z pęcherzyków płucnych do krwi jest pęcherzykowy przepływ krwi, który (przy braku patologicznego przecieku płucnego) jest równy pojemności minutowej serca. Jeśli pojemność minutowa serca spadnie do zera, środek znieczulający przestaje wpływać do krwi. Jeśli pojemność minutowa serca wzrasta, to przeciwnie, zwiększa się szybkość wprowadzania środka znieczulającego do krwi, tempo wzrostu ciśnienia parcjalnego pęcherzyków płucnych zwalnia, a indukcja znieczulenia trwa dłużej. W przypadku środków znieczulających o niskiej rozpuszczalności we krwi zmiany pojemności minutowej serca odgrywają niewielką rolę, ponieważ ich dostarczanie jest niezależne od przepływu krwi w pęcherzykach płucnych. Niski rzut serca zwiększa ryzyko przedawkowania anestetyków o dużej rozpuszczalności we krwi, ponieważ frakcjonalne stężenie pęcherzykowe wzrasta znacznie szybciej. Stężenie środka znieczulającego przekracza oczekiwane, co poprzez mechanizm dodatniego sprzężenia zwrotnego prowadzi do dalszego zmniejszenia pojemności minutowej serca: wiele anestetyków wziewnych (np. halotan) zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego.

Ostatnim czynnikiem wpływającym na szybkość wnikania środka znieczulającego z pęcherzyków płucnych do krwi jest różnica między ciśnieniem cząstkowym środka znieczulającego w gazie pęcherzykowym a ciśnieniem cząstkowym krwi żylnej. Gradient ten zależy od wchłaniania środka znieczulającego przez różne tkanki. Jeśli środek znieczulający absolutnie nie zostanie wchłonięty przez tkanki, ciśnienie cząstkowe żylne i pęcherzykowe będą równe, tak że nowa porcja środka znieczulającego nie przedostanie się z pęcherzyków płucnych do krwi. Transport anestetyków z krwi do tkanek zależy od trzech czynników: rozpuszczalności anestetyku w tkance (współczynnik podziału krew/tkanka), tkankowego przepływu krwi oraz różnicy między ciśnieniem cząstkowym krwi tętniczej i tkankowej .

W zależności od przepływu krwi i rozpuszczalności anestetyków wszystkie tkanki można podzielić na 4 grupy (tab. 7-2). Mózg, serce, wątroba, nerki i narządy wydzielania wewnętrznego tworzą grupę silnie unaczynionych tkanek i to tutaj w pierwszej kolejności dostaje się znaczna ilość środka znieczulającego. Mała objętość i umiarkowana rozpuszczalność anestetyków znacznie ograniczają pojemność tkanek tej grupy, przez co szybko ustala się w nich stan równowagi (zrównują się ciśnienia parcjalne tętnicze i tkankowe). Przepływ krwi w grupie tkanki mięśniowej (mięśnie i skóra) jest mniejszy, a zużycie środka znieczulającego wolniejsze. Ponadto objętość grupy tkanek mięśniowych i odpowiednio ich pojemność jest znacznie większa, dlatego w celu osiągnięcia równowagi

TABELA 7-2.Zidentyfikowane grupy tkanek w zależności od perfuzji i rozpuszczalności anestetyków

Charakterystyka	Dobrze unaczynione tkanki	mięśnie	Tłuszcz	Słabo unaczynione tkanki
Udział masy ciała, %	10	50	20	20
Udział pojemności minutowej serca, %	75	19	6	O
Perfuzja, ml/min/100 g	75	3	3	O
Względna rozpuszczalność	1	1	20	O

może potrwać kilka godzin. Przepływ krwi w grupie tkanki tłuszczowej jest prawie równy przepływowi krwi w grupie mięśniowej, ale wyjątkowo wysoka rozpuszczalność anestetyków w tkance tłuszczowej skutkuje tak dużą całkowitą pojemnością (pojemność całkowita = tkanka/rozpuszczalność krwi x objętość tkanki), że wymaga kilka dni na osiągnięcie równowagi. W grupie tkanek słabo unaczynionych (kości, więzadła, zęby, włosy, chrząstki) przepływ krwi jest bardzo niski, a zużycie środka znieczulającego znikome.

Wychwyt środka znieczulającego można przedstawić jako krzywą charakteryzującą wzrost fa podczas indukcji znieczulenia (ryc. 7-2). Kształt krzywej zależy od wielkości wchłaniania środków znieczulających w różnych grupach tkanek (ryc. 7-3). Początkowy gwałtowny wzrost fa tłumaczy się swobodnym napełnianiem pęcherzyków płucnych podczas wentylacji. Po wyczerpaniu pojemności grupy tkanek dobrze ukrwionych oraz grupy tkanek mięśniowych tempo wzrostu fa znacząco spada.

Wentylacja

Zmniejszenie pęcherzykowego ciśnienia parcjalnego środka znieczulającego po wejściu do krwi może być skompensowane przez zwiększenie wentylacji pęcherzykowej. Innymi słowy, przy zwiększonej wentylacji, środek znieczulający jest dostarczany w sposób ciągły, kompensując wchłanianie przez krążenie płucne, które utrzymuje frakcjonalne stężenie pęcherzykowe na wymaganym poziomie. Wpływ hiperwentylacji na szybki wzrost F/\/Fi jest szczególnie widoczny przy stosowaniu anestetyków o dużej rozpuszczalności, ponieważ w dużym stopniu wchłaniają się one do krwi.

Ryż. 7-2. fa osiąga Fi szybciej z podtlenkiem azotu (środek znieczulający o niskiej rozpuszczalności we krwi) niż z metoksyfluranem (środek znieczulający o dużej rozpuszczalności we krwi). Objaśnienia oznaczeń fa i Fi podano na ryc. 7-1. (Z: Eger E. L. II. Isoflurane: A reference and compendium. Ohio Medical Producta, 1981. Reprodukcja z modyfikacjami, za zgodą.)

Ryż. 7-3. Wzrost i spadek ciśnienia parcjalnego pęcherzyków płucnych poprzedzają podobne zmiany ciśnienia parcjalnego w innych tkankach. (Z: Cowles A. L. et al. Wychwyt i dystrybucja wziewnych środków znieczulających w praktyce klinicznej. Anesth. Analg., 1968; 4: 404. Przedruk z modyfikacjami za zgodą.)

W przypadku stosowania środków znieczulających o niskiej rozpuszczalności we krwi zwiększenie wentylacji ma niewielki wpływ. W takim przypadku stosunek FA/Fi szybko osiąga wymagane wartości bez dodatkowych interwencji. W przeciwieństwie do wpływu na pojemność minutową serca, wywołana znieczuleniem (np. halotanem) depresja oddechowa osłabia tempo wzrostu ułamkowego stężenia pęcherzykowego przez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Stężenie

Spadek ciśnienia cząstkowego środka znieczulającego w pęcherzykach płucnych po wejściu do krwi może być kompensowany przez wzrost ułamkowego stężenia środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie. zastanawiam się że wzrost ułamkowego stężenia środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie nie tylko zwiększa ułamkowe stężenie pęcherzykowe, ale także gwałtownie zwiększa FA/Fi. Zjawisko to nazywane jest efektem koncentracji i jest wypadkową dwóch zjawisk. Pierwszy z nich jest błędnie nazywany efektem koncentracji. Jeżeli 50% środka znieczulającego dostanie się do krążenia płucnego, a ułamkowe stężenie środka znieczulającego we wdychanej mieszaninie wynosi 20% (20 części środka znieczulającego na 100 części gazu), wówczas ułamkowe stężenie pęcherzyka płucnego wyniesie 11% (10 części środka znieczulającego na 100 części gazu). części środka znieczulającego na 90 części gazu). Jeśli ułamkowe stężenie środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie wzrośnie do 80% (80 części środka znieczulającego na 100 części gazu), wówczas ułamkowe stężenie pęcherzyków płucnych wyniesie już 67% (40 części środka znieczulającego na 60 części gazu). Tak więc, chociaż w obu przypadkach 50% środka znieczulającego dostaje się do krwi, wzrost ułamkowego stężenia środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie prowadzi do nieproporcjonalnego wzrostu ułamkowego stężenia środka znieczulającego w pęcherzykach płucnych. W naszym przykładzie 4-krotny wzrost stężenia ułamkowego we wdychanej mieszaninie powoduje 6-krotny wzrost ułamkowego stężenia pęcherzykowego. Jeśli przyjmiemy oczywiście nierealistyczny, skrajny przypadek, gdy ułamkowe stężenie środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie wynosi 100% (100 części na 100), to pomimo wchłonięcia 50% środka znieczulającego przez krew, ułamkowe pęcherzyki płucne stężenie środka znieczulającego wyniesie 100% (50 części środka znieczulającego na 50 części gazu).

Drugim zjawiskiem, dzięki któremu występuje efekt koncentracji, jest efekt zwiększonego dopływu. Wróćmy do powyższego przykładu. Aby zapobiec zapadnięciu się pęcherzyków płucnych, 10 części wchłoniętego gazu należy zastąpić równoważną objętością wdychanej 20% mieszaniny. Zatem ułamkowe stężenie pęcherzykowe będzie równe 12% (10 + 2 części środka znieczulającego na 100 części gazu). Po wchłonięciu przez krew 50% środka znieczulającego przy ułamkowym stężeniu w inhalowanej mieszaninie 80%, konieczne jest zastąpienie brakujących 40 części gazu równoważną objętością 80% mieszaniny. Doprowadzi to do wzrostu ułamkowego stężenia pęcherzyków płucnych z 67 do 72% (40 + 32 części środka znieczulającego na 100 części gazu).

Efekt koncentracji jest najważniejszy przy stosowaniu podtlenku azotu, ponieważ w przeciwieństwie do innych anestetyków wziewnych można go stosować w bardzo wysokich stężeniach. Jeśli na tle wysokiego stężenia podtlenku azotu zostanie podany inny środek znieczulający wziewnie, wówczas wejście obu środków znieczulających do krążenia płucnego wzrośnie (z powodu tego samego mechanizmu). Wpływ stężenia jednego gazu na stężenie drugiego nazywa się efektem drugiego gazu.

^ Czynniki wpływające na ułamkowe stężenie środka znieczulającego we krwi tętniczej (Fa)

Naruszenie relacji wentylacja-perfuzja

Zwykle ciśnienie cząstkowe środka znieczulającego w pęcherzykach płucnych i krwi tętniczej po osiągnięciu równowagi staje się takie samo. Naruszenie relacji wentylacja-perfuzja prowadzi do pojawienia się znacznego gradientu pęcherzykowo-tętniczego: ciśnienie cząstkowe środka znieczulającego w pęcherzykach płucnych wzrasta (szczególnie przy stosowaniu anestetyków wysokorozpuszczalnych), we krwi tętniczej maleje (szczególnie przy stosowaniu nisko- rozpuszczalne środki znieczulające). Tak więc błędna intubacja do oskrzeli lub przeciek wewnątrzsercowy opóźnia indukcję znieczulenia podtlenkiem azotu w większym stopniu niż halotanem.

^ Czynniki wpływające na eliminację środka znieczulającego

Wybudzenie po znieczuleniu uzależnione jest od zmniejszenia stężenia środka znieczulającego w tkance mózgowej. Eliminacja środka znieczulającego następuje przez płuca, a także na drodze biotransformacji i dyfuzji przezskórnej. Biotransformacja z reguły tylko nieznacznie wpływa na szybkość spadku ciśnienia parcjalnego środka znieczulającego w pęcherzykach płucnych. Najbardziej rozpuszczalne środki znieczulające (np. metoksyfluran) są metabolizowane. Biotransformacja halotanu jest wyższa niż enfluranu, więc eliminacja halotanu, pomimo jego większej rozpuszczalności, jest szybsza. Dyfuzja środków znieczulających przez skórę jest niewielka.

Najważniejszą rolę odgrywa eliminacja anestetyków wziewnych przez płuca. Wiele czynników przyspieszających indukcję znieczulenia przyspiesza również wybudzanie: usunięcie wydychanej mieszaniny, duży przepływ świeżych gazów, mała objętość układu oddechowego, znikoma absorpcja środka znieczulającego w układzie oddechowym i aparacie anestezjologicznym, mała rozpuszczalność środka znieczulającego, wysoka wentylacja pęcherzykowa. Eliminacja podtlenku azotu następuje tak szybko, że zmniejsza się pęcherzykowe stężenie tlenu i dwutlenku węgla. Rozwija się niedotlenienie dyfuzyjne, któremu można zapobiec poprzez inhalację 100% tlenem przez 5-10 minut po wyłączeniu podtlenku azotu. Wybudzenie zwykle zajmuje mniej czasu niż indukcja, ponieważ niektóre tkanki potrzebują bardzo dużo czasu, aby osiągnąć równowagę i kontynuują wchłanianie środka znieczulającego, dopóki ciśnienie parcjalne tkanki nie przekroczy ciśnienia pęcherzykowego. Na przykład tkanka tłuszczowa nadal wchłania środek znieczulający nawet po wyłączeniu jego dopływu, dopóki ciśnienie cząstkowe tkanki nie przekroczy ciśnienia pęcherzykowego, przyspieszając w ten sposób wybudzenie. Po długotrwałym znieczuleniu taka redystrybucja nie występuje (wszystkie grupy tkanek są nasycone środkiem znieczulającym), więc szybkość wybudzeń zależy również od czasu stosowania środka znieczulającego.

^ Farmakodynamika anestetyków wziewnych

Teorie działania środków do znieczulenia ogólnego

Znieczulenie ogólne to zmieniony stan fizjologiczny charakteryzujący się odwracalną utratą przytomności, całkowitym znieczuleniem, amnezją i pewnym stopniem rozluźnienia mięśni. Istnieje wiele substancji, które mogą powodować znieczulenie ogólne: gazy obojętne (ksenon), proste związki nieorganiczne (podtlenek azotu), chlorowcowane węglowodory (halotan), złożone związki organiczne (barbiturany). Jednolita teoria działania anestetyków powinna wyjaśniać, w jaki sposób tak zróżnicowane pod względem budowy chemicznej związki powodują dość stereotypowy stan znieczulenia ogólnego. W rzeczywistości anestetyki najprawdopodobniej realizują swoje działanie poprzez różne mechanizmy (teoria specyfiki działania anestetyków). Na przykład opioidy oddziałują ze stereospecyficznymi receptorami, podczas gdy anestetyki wziewne nie mają dokładnego związku między strukturą a aktywnością (receptory opiatowe mogą pośredniczyć w niektórych wtórnych efektach anestetyków wziewnych).

Na poziomie makroskopowym nie ma jednego obszaru mózgu, w którym działają wszystkie anestetyki wziewne. Środki znieczulające wpływają na układ aktywujący siatkówkę, korę mózgową, jądro klinowe, korę węchową i hipokamp. Anestetyki hamują również przekazywanie pobudzenia w rdzeniu kręgowym, zwłaszcza na poziomie interneuronów rogów tylnych biorących udział w odbiorze bólu. W różnych składnikach znieczulenia pośredniczy wpływ środków znieczulających na różne poziomy OUN. Na przykład utrata przytomności i amnezja są spowodowane działaniem środków znieczulających na korę mózgową, podczas gdy tłumienie ukierunkowanej odpowiedzi na ból wynika z wpływu na pień mózgu i rdzeń kręgowy. W badaniu przeprowadzonym na szczurach stwierdzono, że usunięcie kory mózgowej nie wpływa na siłę działania środka znieczulającego!

Na poziomie mikroskopowym środki do znieczulenia ogólnego znacznie hamują synaptyczną transmisję pobudzenia w porównaniu z transportem aksonalnym, chociaż wpływają również na aksony o małej średnicy. Anestetyki powodują depresję pobudzającą zarówno na poziomie przed-, jak i postsynaptycznym.

Według hipoteza unitarna mechanizm działania wszystkich anestetyków wziewnych na poziomie molekularnym jest taki sam. Stanowisko to potwierdza obserwacja, z której wynika, że ​​moc środka znieczulającego jest bezpośrednio zależna od jego rozpuszczalności w tłuszczach. (reguła Meyera-Overtona), Zgodnie z tą hipotezą znieczulenie następuje w wyniku rozpuszczania się cząsteczek w określonych strukturach hydrofobowych. Oczywiście nie wszystkie cząsteczki rozpuszczalne w tłuszczach są środkami znieczulającymi (niektóre z tych cząsteczek wręcz przeciwnie powodują drgawki), a korelacja między mocą a anestetykiem rozpuszczalnym w tłuszczach jest tylko przybliżona (ryc. 7-4).

Dwucząsteczkowa warstwa fosfolipidów w błonach komórkowych neuronów zawiera wiele struktur hydrofobowych. Wiążąc się z tymi strukturami, środki znieczulające rozszerzają dwucząsteczkową warstwę fosfolipidów do objętości krytycznej, po czym funkcja błony ulega zmianom. (hipoteza objętości krytycznej). Hipoteza ta, mimo oczywistego uproszczenia, wyjaśnia interesujące zjawisko eliminacji znieczulenia pod wpływem podwyższonego ciśnienia. Kiedy zwierzęta laboratoryjne zostały wystawione na zwiększone ciśnienie hydrostatyczne, stały się odporne na środki znieczulające. Możliwe, że zwiększone ciśnienie wypiera niektóre cząsteczki z membrany, zwiększając zapotrzebowanie na środek znieczulający.

Związanie środka znieczulającego z membraną może znacząco zmienić jej strukturę. Dwie teorie (teoria płynności i teoria separacji fazy bocznej) wyjaśnić wpływ środka znieczulającego poprzez wpływ na kształt membrany, jedną z teorii jest spadek przewodnictwa. Sposób, w jaki zmiana struktury błony powoduje znieczulenie ogólne, można wytłumaczyć kilkoma mechanizmami. Na przykład zniszczenie kanałów jonowych prowadzi do naruszenia przepuszczalności membrany dla elektrolitów. Mogą wystąpić zmiany konformacyjne w hydrofobowych białkach błonowych. Tak więc, niezależnie od mechanizmu działania, rozwija się depresja przekaźnictwa synaptycznego. Ogólne środki znieczulające mogą wpływać na kanały jonowe, funkcję drugiego przekaźnika i receptory neuroprzekaźników. Na przykład wiele środków znieczulających zwiększa depresję ośrodkowego układu nerwowego, w której pośredniczy kwas gamma-aminomasłowy. Ponadto agoniści receptora GABA pogłębiają znieczulenie, natomiast antagoniści niwelują wiele skutków działania środków znieczulających. Wpływ na funkcję GAMK może być głównym mechanizmem działania wielu środków znieczulających. Antagoniści receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (receptorów NMDA) mogą nasilać działanie znieczulające.

^

Minimalne stężenie pęcherzykowe

(MAK) to stężenie w pęcherzykach płucnych anestetyku wziewnego, które uniemożliwia 50% pacjentów poruszanie się w odpowiedzi na standaryzowany bodziec (np. nacięcie skóry). MAC jest użytecznym wskaźnikiem, ponieważ odzwierciedla ciśnienie cząstkowe środka znieczulającego w mózgu, umożliwia porównanie mocy różnych środków znieczulających i stanowi standard badań eksperymentalnych (Tabela 7-3). Należy jednak pamiętać, że MAC jest wartością uśrednioną statystycznie i jego wartość w anestezjologii praktycznej jest ograniczona, zwłaszcza w stadiach, którym towarzyszy gwałtowna zmiana stężenia pęcherzykowego (np. podczas indukcji). Wartości MAC różnych środków znieczulających są sumowane. Na przykład mieszanina podtlenku azotu 0,5 MAC (53%) I 0,5 MAC halotanu (0,37%) powoduje depresję ośrodkowego układu nerwowego w przybliżeniu porównywalną z depresją, która występuje przy działaniu 1 MAC enfluranu (1,7%). W przeciwieństwie do depresji ośrodkowego układu nerwowego, stopnie depresji mięśnia sercowego w przypadku różnych środków znieczulających o tym samym MAC nie są równoważne: 0,5 MAC halotanu powoduje wyraźniejsze zahamowanie funkcji pompowania serca niż 0,5 MAC podtlenku azotu.

Ryż. 7-4. Istnieje bezpośrednia, choć nie do końca liniowa zależność między mocą środka znieczulającego a jego rozpuszczalnością w tłuszczach. (Z: Lowe H. J., Hagler K. Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969. Przedruk z modyfikacjami za zgodą.)

MAC reprezentuje tylko jeden punkt na krzywej dawka-odpowiedź, a mianowicie ED50 (ED50% lub 50% dawki skutecznej to dawka leku, która powoduje oczekiwany efekt u 50% pacjentów. - Notatka. za.). MAC ma wartość kliniczną, jeśli znany jest kształt krzywej dawka-odpowiedź dla środka znieczulającego. Z grubsza szacuje się, że 1,3 MAC dowolnego anestetyku wziewnego (na przykład dla halotanu 1,3 X 0,74% = 0,96%) zapobiega poruszaniu się podczas stymulacji chirurgicznej u 95% pacjentów (tj. 1,3 MAC - przybliżony odpowiednik ED 95%); przy 0,3-0,4 MAC następuje przebudzenie (MAC czuwania).

Zmiany MAC pod wpływem fizjologicznych czynników farmakologicznych (tab. 7-4.). MAC praktycznie nie zależy od rodzaju żywej istoty, jej joli i czasu trwania znieczulenia.

^ Farmakologia kliniczna anestetyków wziewnych

Podtlenek azotu

Właściwości fizyczne

Podtlenek azotu (N 2 O, „gaz rozweselający”) jest jedynym nieorganicznym związkiem anestetyków wziewnych stosowanych w praktyce klinicznej (tab. 7-3). Podtlenek azotu jest bezbarwny, praktycznie bezwonny, nie zapala się ani nie eksploduje, ale podtrzymuje spalanie jak tlen. W przeciwieństwie do wszystkich innych anestetyków wziewnych w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, podtlenek azotu jest gazem (wszystkie płynne anestetyki wziewne są przekształcane w stan pary za pomocą parowników, dlatego czasami nazywane są anestetykami waporyzującymi. - Notatka. za.). Podtlenek azotu pod ciśnieniem może być przechowywany w postaci ciekłej, ponieważ jego temperatura krytyczna jest wyższa niż temperatura pokojowa (patrz rozdział 2). Podtlenek azotu jest stosunkowo niedrogim anestetykiem wziewnym.

^ Wpływ na organizm

A. Układ sercowo-naczyniowy. Podtlenek azotu stymuluje współczulny układ nerwowy, co wyjaśnia jego wpływ na krążenie. Chociaż in vitrośrodek znieczulający powoduje depresję mięśnia sercowego, w praktyce ciśnienie krwi, pojemność minutowa serca i częstość akcji serca nie zmieniają się lub nieznacznie wzrastają na skutek wzrostu stężenia katecholamin (tab. 7-5).

TABELA 7-3. Właściwości nowoczesnych anestetyków wziewnych

1 Przedstawione wartości MAC obliczono dla osób w wieku 30-55 lat i wyrażono w procentach na jedną atmosferę. W przypadku stosowania na dużych wysokościach należy zastosować wyższe stężenie środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie, aby osiągnąć to samo ciśnienie parcjalne. * Jeśli MAC > 100%, do osiągnięcia MAC 1,0 wymagane są warunki hiperbaryczne.

Depresja mięśnia sercowego może mieć znaczenie kliniczne w chorobie wieńcowej i hipowolemii: wynikające z tego niedociśnienie tętnicze zwiększa ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego.

Podtlenek azotu powoduje zwężenie tętnicy płucnej, co zwiększa płucny opór naczyniowy (PVR) i prowadzi do wzrostu ciśnienia w prawym przedsionku. Pomimo skurczu naczyń skóry, całkowity obwodowy opór naczyniowy (OPVR) nieznacznie się zmienia.

TABELA 7-4.Czynniki wpływające na MAC

czynniki	Wpływ na MAC	Notatki
Temperatura
Hipotermia	↓
Hipertermia	↓	jeśli >42°С
Wiek
Młody
Starczy	↓
Alkohol
ostre zatrucie	↓
chroniczna konsumpcja
Niedokrwistość
Hematokryt	↓
PaO 2
	↓
PaCO2
> 95 mmHg Sztuka.	↓	Spowodowane obniżonym pH płynu mózgowo-rdzeniowego
Funkcja tarczycy
nadczynność tarczycy	Nie ma wpływu
niedoczynność tarczycy	Nie ma wpływu
Ciśnienie tętnicze
BP zob.	↓
elektrolity
Hiperkalcemia	↓
Hipernatremia		Ze względu na zmianę składu płynu mózgowo-rdzeniowego
Hiponatremia	↓
Ciąża	↓
Leki
Miejscowe środki znieczulające	↓	Oprócz kokainy
Opioidy	↓
Ketamina	↓
barbiturany	↓
Benzodiazepiny	↓
Werapamil	↓
Preparaty litowe	↓
sympatykolityki
metylodopa	↓
Rezerpina	↓
Klonidyna	↓
Sympatykomimetyki
Amfetamina
chroniczne stosowanie	↓
ostre zatrucie
Kokaina
Efedryna

Ponieważ podtlenek azotu zwiększa stężenie endogennych katecholamin, jego stosowanie zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca.

^ B. Układ oddechowy. Podtlenek azotu zwiększa częstość oddechów (tj. powoduje tachypnoe) i zmniejsza objętość oddechową w wyniku stymulacji OUN i prawdopodobnie aktywacji receptorów rozciągania płuc. Efektem netto jest niewielka zmiana minimalnej objętości oddychania i PaCO 2 w spoczynku. Napęd hipoksyjny, tj. wzrost wentylacji w odpowiedzi na hipoksemię tętniczą, w której pośredniczą obwodowe chemoreceptory w tętnicach szyjnych, jest znacząco hamowany, gdy stosuje się podtlenek azotu, nawet w niskich stężeniach. Może to prowadzić do poważnych komplikacji dla pacjenta przebywającego na sali pooperacyjnej, gdzie nie zawsze możliwe jest szybkie wykrycie hipoksemii.

^ B. Centralny układ nerwowy. Podtlenek azotu zwiększa mózgowy przepływ krwi, powodując pewien wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Podtlenek azotu zwiększa również zużycie tlenu przez mózg (CMRO 2). Podtlenek azotu w stężeniu poniżej 1 MAC zapewnia odpowiednią ulgę w bólu w stomatologii oraz podczas wykonywania drobnych zabiegów chirurgicznych.

^ D. Przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. W przeciwieństwie do innych anestetyków wziewnych, podtlenek azotu nie powoduje zauważalnego zwiotczenia mięśni. I odwrotnie, w wysokich stężeniach (stosowany w komorach hiperbarycznych) powoduje sztywność mięśni szkieletowych. Wydaje się, że podtlenek azotu nie powoduje hipertermii złośliwej.

^ D. Nerki. Podtlenek azotu zmniejsza nerkowy przepływ krwi z powodu zwiększonego oporu naczyniowego nerek. Zmniejsza to szybkość przesączania kłębuszkowego i diurezę.

A. Bogdanow, FRCA

Lotne środki znieczulające to grupa środków chemicznych stosowanych do znieczulenia. Obecnie ta grupa leków - a zatem znieczulenie za pomocą lotnych środków znieczulających - zajmuje wiodące miejsce we współczesnej praktyce anestezjologicznej. Jest tego kilka powodów. Przede wszystkim jest to łatwa kontrola znieczulenia: jego głębokość może zmieniać się na życzenie anestezjologa, w zależności od sytuacji klinicznej; po zatrzymaniu podawania środka znieczulającego pacjent budzi się po dość krótkim czasie. Z klinicznego punktu widzenia właściwości te stwarzają warunki do bezpiecznego i łatwego do kontrolowania znieczulenia. Z drugiej strony istnieją pewne cechy anestetyków wziewnych, które utrudniają ich stosowanie. Obejmuje to potrzebę dość wyrafinowanych systemów dostarczania i dozowania środków znieczulających. Nie ostatnie miejsce zajmuje problem toksyczności anestetyków wziewnych, a także zanieczyszczenia środowiska.

Jednak w ostatecznej ocenie zalet i wad kliniczne korzyści anestetyków wziewnych przeważają nad ich stosunkowo niewielkimi wadami. Ponadto ta grupa leków jest najlepiej zbadana ze wszystkich leków znieczulających.

Zakres anestetyków wziewnych stosowanych we współczesnej praktyce anestezjologicznej zmienił się znacząco w ciągu ostatnich 5 do 10 lat. Wiele leków ma obecnie znaczenie historyczne - eter, chloroform, metoksyfluran, cyklopropan. W związku z tym rozmowa skupi się na bardziej nowoczesnych środkach znieczulających - izofluranie, enfluranie i tak dalej. Leki te stanowią obecnie podstawę uzbrojenia anestetycznego, ale szczegółowo omówiony zostanie również halotan, który, choć nie tak nowy, służy jako bardzo ważny punkt odniesienia i porównania dla innych anestetyków. W ostatnich latach na rynku pojawiły się nowe środki znieczulające o niezwykłych właściwościach – desfluran i sewofluran.

Ta szerokość arsenału wskazuje na brak idealnego leku, chociaż dwa ostatnie środki znieczulające są mu najbliższe.

Do odpowiedniego zrozumienia, a tym samym do właściwego stosowania tych leków, nie wystarczy tylko znajomość ich farmakologii i cech zastosowania klinicznego. Niemal główne miejsce w tym temacie zajmują zagadnienia fizjologii stosowanej, farmakologii i farmakodynamiki. Dlatego też w prezentacji tego tematu zagadnieniom tym zostanie poświęcona istotna uwaga.

Mierzenie siły znieczulającej lotnych środków znieczulających: Jak już wspomniano, kampanie farmakologiczne oferują dość szeroką gamę lotnych środków znieczulających. Potrzeba dokładnego ich dawkowania doprowadziła do powstania systemu porównywania anestetyków między sobą w praktyce klinicznej i badawczej. Tak narodziła się koncepcja MAC, czyli minimalnego stężenia pęcherzykowego, którego definicją jest zapobieganie reakcji motorycznej u 50% pacjentów w odpowiedzi na bodziec chirurgiczny (nacięcie skóry).

Określenie wartości MAC daje lekarzowi szereg ważnych cech. Po pierwsze, wyznaczone stężenie pęcherzykowe po osiągnięciu stanu równowagi odzwierciedla stężenie leku w tkankach. Wartość MAC jest dość stała dla różnych grup zwierząt, co umożliwia stosowanie nowych leków, dawkowanie ich z wystarczającą pewnością w oparciu o ich właściwości fizykochemiczne. Za pomocą wartości MAC można porównać różne anestetyki pod względem siły znieczulenia.

Wartość liczbowa MAC jest ściśle skorelowana z rozpuszczalnością środka znieczulającego w lipidach – im wyższa rozpuszczalność w tłuszczach, tym niższa wartość MAC, a co za tym idzie siła działania środka znieczulającego.

Chociaż wartość MAC jest stabilna dla danego gatunku, wartość ta zmienia się wraz z wiekiem i szeregiem innych okoliczności. Obejmują one:

1. MAC zmniejsza się wraz z premedykacją opiatową.
2. MAC jest redukowany podtlenkiem azotu.
3. MAC zmienia się w niektórych stanach patologicznych, na przykład wzrasta przy tyreotoksykozie i zmniejsza się przy obrzęku śluzowatym.
4. Stymulacji współczulnego układu nerwowego, takiej jak w hiperkapnii, towarzyszy wzrost MAC. Dlatego wyznaczenie wartości MAC wymaga stabilnego stanu równowagi pacjenta.
5. MAC zmniejsza się wraz z wiekiem. Jego maksymalną wartość obserwuje się u noworodków, ze stopniowym spadkiem wraz z wiekiem. Na przykład dla halotanu wartości te wynoszą 1,1% dla noworodka, 0,95% dla dziecka rocznego, stopniowo zmniejszając się do 0,65% w wieku 80 lat.
6. Leki zmieniające uwalnianie neuroprzekaźników wpływają na MAC. Wartość MAC wzrasta przy stosowaniu efedryny, amfetamin i maleje w obecności rezerpiny, metyldopy, klonidyny.
7. MAC zmienia się wraz ze zmianami ciśnienia atmosferycznego, ponieważ siła znieczulenia jest bezpośrednio związana z ciśnieniem parcjalnym. Na przykład dla enfluranu MAC przy ciśnieniu atmosferycznym wynosi 1,68%, a przy ciśnieniu 2 atmosfer - 0,84%.

Tabela 1: Fizyko-chemiczne właściwości lotnych środków znieczulających.

	Sewofluran	izofluran	Enfluran	Fluorotan	Desfluran
(dalton)
Temperatura wrzenia (C°)
Prężność par (kPa)
Współczynnik podziału krew/gaz
ropa/gaz
Stabilizator

Mechanizm działania anestetyków wziewnych nie jest do końca jasny, podobnie jak mechanizm początku znieczulenia. Lotne środki znieczulające zakłócają przewodzenie impulsów w wielu częściach układu nerwowego. Mogą wzmacniać lub tłumić przewodzenie na poziomie aksonów lub synaps. Stwierdzono zarówno przed-, jak i postsynaptyczne efekty lotnych środków znieczulających, co dodatkowo komplikuje obraz. Powszechnie uważa się, że chociaż ogólne mechanizmy nie są jeszcze jasne, końcowym punktem stosowania anestetyków wziewnych jest błona komórkowa. Bezpośrednia interakcja anestetyków z membraną jest dość prawdopodobna, choć wcale nie wyklucza się możliwości zaangażowania w ten proces wtórnego układu sygnalizacyjnego. Wyraźna korelacja między MAC a rozpuszczalnością w tłuszczach anestetyków wziewnych sugeruje, że miejscem działania są lipofilowe obszary błony. Środki znieczulające wiążą się z lipidami i białkami błonowymi, zaburzając ich związek strukturalny. Jednak obecnie nie jest jasne, który ze składników jest najważniejszy iw jaki sposób zmiany w strukturze błony prowadzą do rozwoju stanu znieczulenia.

Wchłanianie i dystrybucja lotnych środków znieczulających

Aby wytworzyć w mózgu stężenie lotnego środka znieczulającego wystarczające do wywołania znieczulenia, potrzebny jest system dostarczania pacjentowi środka znieczulającego. Jednocześnie należy unikać nadmiernego stężenia środka znieczulającego, co prowadzi do zahamowania ośrodków życiowych. Dlatego też znajomość czynników warunkujących zależność między właściwościami anestetyku wziewnego, jego stężeniem wziewnym, właściwościami zastosowanego systemu podawania anestetyku (obwodu oddechowego) a jego stężeniem w mózgu jest niezbędna do zrozumienia postępowania w znieczuleniu tymi środkami narkotyki. To właśnie te czynniki stanowią podstawę wchłaniania i dystrybucji środków znieczulających.

Zależność między stężeniem wziewnym a stężeniem w pęcherzykach płucnych: podczas wdychania anestetyku wziewnego powstaje gradient stężeń w kilku fizjologicznie ważnych miejscach. Obszary te, a co za tym idzie miejsca różnicy ciśnień cząstkowych, to kolejno: wdychana mieszanina - gaz pęcherzykowy, gaz pęcherzykowy - krew żylna, która przenosi środek znieczulający z pęcherzyków płucnych i wreszcie - mózg. Stężenie środka znieczulającego w tych punktach nie jest takie samo i wpływa na szybkość znieczulenia na różne sposoby. W wyniku szczegółowych badań stwierdzono, że najważniejszym gradientem jest gradient stężenia anestetyku wziewnego w mieszaninie wdychanej (Fi) i gazu pęcherzykowego (Fa). Stężenie pęcherzykowe anestetyku wziewnego jest kluczowym czynnikiem wpływającym na jego stężenie we wszystkich innych tkankach organizmu, a przede wszystkim w mózgu. Dlatego ważne jest, aby prześledzić, jak wartości Fi i Fa korelują, ponieważ jest jasne, że im szybciej wartość Fa zbliży się do wartości Fi, czyli wartości na skali parownika, tym szybciej to stężenie w mózg zbliża się do Fi, czyli im szybciej nastąpi znieczulenie. . Na stosunek Fa/Fi mają wpływ dwa czynniki: stężenie środka znieczulającego we wdychanym gazie (kwestia ta zostanie omówiona nieco później) oraz wentylacja pęcherzykowa.

Wpływ wentylacji jest bardzo znaczący. W przypadku braku depresji oddechowej stężenie w pęcherzykach płucnych szybko zbliżyłoby się do stężenia wziewnego (Fa/Fi=1). Jednak to równanie musi również obejmować wchłanianie środka znieczulającego przez krew, to znaczy szybkość, z jaką środek znieczulający jest usuwany z krwią, a zatem zmniejsza się jego stężenie w pęcherzykach płucnych. Innymi słowy, wchłanianie środka znieczulającego ma odwrotny skutek niż wentylacja.

Wchłanianie środka znieczulającego z matematycznego punktu widzenia jest określane przez iloczyn trzech wielkości: rozpuszczalności we krwi, pojemności minutowej serca i gradientu ciśnień parcjalnych środka znieczulającego w pęcherzykach płucnych i krwi żylnej. Ponieważ wynikowa absorbancja jest iloczynem, przy zerowej wartości dowolnej z zaangażowanych wielkości, cała absorbancja staje się równa zeru, to znaczy zatrzymuje się. Prowadzi to do gwałtownego wzrostu stężenia pęcherzyków płucnych i jego zbliżania się do inhalacji, co przyspiesza początek znieczulenia. Tak więc, jeśli rozpuszczalność anestetyku wziewnego we krwi jest bliska zeru (podtlenek azotu), pojemność minutowa serca spada do niskich wartości lub całkowicie zanika (depresja mięśnia sercowego lub zatrzymanie akcji serca), albo zanika gradient pęcherzykowo-żylny (tzn. następuje równowaga stężeń w pęcherzykach płucnych i krwi żylnej), wówczas absorpcja środka znieczulającego z pęcherzyków ustaje.

Rozpuszczalność: Współczynnik podziału gaz/krew określa względne powinowactwo środka znieczulającego do tych dwóch faz i jego rozkład w nich. Np. dla enfluranu współczynnik ten wynosi 1,9, co oznacza, że ​​w stanie równowagi stężenie enfluranu we krwi będzie 1,9 razy większe niż w gazie pęcherzykowym. Innymi słowy, 1 milimetr sześcienny krwi będzie zawierał 1,9 razy więcej środka znieczulającego niż ta sama objętość gazu.

Wartość współczynnika dystrybucji zależy od właściwości fizykochemicznych anestetyku wziewnego. Wysokie wartości (tj. wysoka rozpuszczalność) prowadzą do szybszego wchłaniania środka znieczulającego z zębodołu i spowalniają początek równowagi Fa/Fi. Ponieważ ciśnienie cząstkowe środka znieczulającego w tkankach zbliża się do ciśnienia w pęcherzykach płucnych, uzyskanie stężenia w mózgu niezbędnego do rozpoczęcia znieczulenia może być opóźnione w przypadku środków znieczulających o wysokiej rozpuszczalności (eter, metoksyfluran). Z klinicznego punktu widzenia można to zilustrować faktem, że indukcja znieczulenia wziewnego eterem (wysoki współczynnik rozpuszczalności) trwała długo; samo znieczulenie indukcyjne z użyciem halotanu (stosunkowo znacznie niższy współczynnik rozpuszczalności) trwa znacznie krócej.

Rzut serca: Wpływ pojemności minutowej serca na wchłanianie środka znieczulającego jest oczywisty: im więcej krwi jest przepompowywane przez płuca, tym więcej środka znieczulającego jest odprowadzane z pęcherzyków płucnych, tym niższa jest wartość Fa/Fi. I odwrotnie, wraz ze spadkiem pojemności minutowej serca, Fa/Fi zbliża się do 1 szybciej.

Zmiana pojemności minutowej serca jest w pewnym stopniu podobna do zmiany rozpuszczalności: dwukrotny wzrost rozpuszczalności powoduje dwukrotny wzrost zawartości środka znieczulającego w jednostce objętości krwi. 2-krotny wzrost pojemności minutowej serca również podwaja ilość środka znieczulającego, ale kosztem 2-krotnego wzrostu objętości krwi.

Gradient pęcherzykowo-żylny: Różnica w ciśnieniu cząstkowym anestetyku wziewnego w pęcherzykach płucnych i krwi żylnej wynika z wchłaniania anestetyku przez tkanki. Jeśli wchłanianie ustanie, krew powracająca do płuc będzie zawierała tyle środka znieczulającego, co gaz pęcherzykowy, tj. Gradient wyniesie zero.

Czynniki wpływające na wchłanianie anestetyku do tkanek są takie same jak na absorpcję z pęcherzyków płucnych: rozpuszczalność anestetyku w tkankach, tkankowy przepływ krwi, tętniczo-żylny gradient ciśnienia parcjalnego.

Współczynnik podziału krew/gaz waha się w szerokim zakresie od 0,42 dla desfluranu do 15 dla metoksyfluranu. Z drugiej strony, współczynnik dystrybucji anestetyków wziewnych krew/tkanka nie zmienia się tak bardzo, w zakresie od 1 do 4. Oznacza to, że różne tkanki nie różnią się zbytnio pod względem zdolności do wchłaniania anestetyków wziewnych. Jednak różne tkanki znacznie różnią się pod względem perfuzji. Odpowiednio, większa objętość tkanki ma większą objętość do wchłonięcia środka znieczulającego. Wynikają z tego dwa wnioski: większa objętość tkanki zwiększa wchłanianie środka znieczulającego z krwi do tkanki; większa objętość tkanki wymaga dłuższego nasycenia, tj. większa objętość tkanki pozwala na utrzymanie gradientu tętniczo-żylnego przez dłuższy czas z powodu absorpcji środka znieczulającego. Mózg, charakteryzujący się dużymi szybkościami perfuzji, szybko nasyca się środkami znieczulającymi do stanu równowagi. Mięśnie, ukrwione w 1/20 mózgu, będą dochodzić do stanu równowagi stężeń przez znacznie dłuższy czas (20 razy).

Tkanka tłuszczowa ma wysoki współczynnik podziału, który waha się od 2,3 dla podtlenku azotu do 62 dla halotanu. Oznacza to, że tkanka tłuszczowa ma ogromny potencjał wchłaniania anestetyków lotnych. Chociaż ostatecznie większość środka znieczulającego przemieści się z krwi i innych tkanek do tkanki tłuszczowej, ciśnienie cząstkowe środka znieczulającego w tej tkance zbliża się do punktu równowagi bardzo powoli, ze względu na dużą objętość i niską perfuzję.

Grupy tkanin

Kluczem do zrozumienia farmakokinetyki anestetyków wziewnych i ogólnie farmakokinetyki jest koncepcja grup tkanek w zależności od ich współczynnika perfuzji i dystrybucji, czyli właśnie tych cech, które decydują o czasie trwania gradientu tkankowo-tętniczego. Istnieją cztery grupy tkanek (patrz tabela).

Tabela 2: Charakterystyka różnych grup tkanek

	Dobrze unaczyniony		Tkanka tłuszczowa	Słabo unaczyniony
% masy ciała
Perfuzja jako % pojemności minutowej serca

Pierwszą grupę stanowią bogato unaczynione tkanki mózgu, serca, wątroby, nerek i narządów wydzielania wewnętrznego. Ta grupa stanowi mniej niż 10% całkowitej masy ciała, ale otrzymuje około 75% pojemności minutowej serca. Duża objętość przepływu krwi pozwala tej grupie tkanek na wchłonięcie stosunkowo dużej ilości anestetyku wziewnego w najwcześniejszych momentach znieczulenia. Ponieważ jednak fizyczna objętość tkanek w tej grupie jest niewielka, równowaga ciśnień cząstkowych środka znieczulającego i tkanek tej grupy następuje szybko. Na przykład czas wystąpienia stanu półrównowagi (czyli ciśnienia cząstkowego środka znieczulającego w tkankach jest równe połowie ciśnienia we krwi tętniczej) dla podtlenku azotu wynosi około minuty, dla halotanu lub enfluranu – do dwie minuty. Równowaga ciśnień parcjalnych (do 90%) w tej grupie następuje po około 4 - 8 minutach, czyli po 8 minutach absorpcja środka znieczulającego z krwi jest niewielka (gradient zbliża się do 0), aby znacząco wpłynąć na pęcherzykowe stężenie środka znieczulającego. Po tym czasie wchłanianie środka znieczulającego następuje głównie przez mięśnie.

Mięśnie i skóra, które tworzą kolejną grupę, mają zbliżone wartości współczynnika perfuzji i dystrybucji. Całkowita perfuzja tej grupy tkanek jest znacznie niższa niż pierwszej. Całkowita masa tkanek w tej grupie to mniej więcej połowa masy ciała, ale perfuzja wynosi zaledwie 1 l/min. Duża masa tkanki w połączeniu ze stosunkowo niską perfuzją powoduje, że prawie cały anestetyk wziewny dostarczony do krwioobiegu jest całkowicie wchłaniany. Czas wystąpienia stanu półrównowagi waha się od 20 - 25 minut (podtlenek azotu) do 70 - 90 minut (halotan, enfluran). Po osiągnięciu przez pierwszą grupę tkanek równowagi ciśnień cząstkowych środka znieczulającego mięśnie nadal wchłaniają znaczną ilość środka znieczulającego, a początek stanu równowagi trwa do 4 godzin.

Po osiągnięciu równowagi ciśnień cząstkowych lotnego środka znieczulającego w mięśniach i krwi, jedyną grupą tkanek, która nadal wchłania środek znieczulający, jest tkanka tłuszczowa. Normalnie tłuszcz zajmuje około 20% masy ciała, a jego przepływ krwi wynosi około 300 ml/min. Tkanka tłuszczowa charakteryzuje się jednak dużą zdolnością do wchłaniania anestetyków lotnych, co znacznie wydłuża czas do osiągnięcia stanu równowagi. Np. czas dojścia do stanu półrównowagi dla podtlenku azotu wynosi 70 – 80 minut, a dla preparatów takich jak halotan czy enfluran – od 19 do 37 godzin. Równowaga ciśnienia parcjalnego anestetyku wziewnego w tej grupie nie występuje podczas normalnego znieczulenia.

Do grupy słabo unaczynionych tkanek należą kości, więzadła, tkanka chrzęstna. Perfuzja tych tkanek jest bardzo niska lub nie istnieje. Tkanki te nie biorą udziału w wchłanianiu anestetyków lotnych, mimo że stanowią do 20% masy ciała.

Krótkie podsumowanie czynników wpływających na Fa/Fi

W skrócie możemy podsumować połączony wpływ wentylacji, rozpuszczalności w tłuszczach i dystrybucji przepływu krwi na stosunek Fa/Fi. Początkowy szybki wzrost Fa/Fi jest szybki dla wszystkich anestetyków wziewnych, niezależnie od ich rozpuszczalności w tłuszczach.

Tak szybki wzrost jest związany z brakiem pęcherzykowo-żylnego gradientu ciśnienia parcjalnego, ponieważ początkowo w płucach nie ma środka znieczulającego, który mógłby wytworzyć ten gradient. Odpowiednio, nie ma wchłaniania środka znieczulającego przez krew z płuc. Zatem we wczesnych momentach znieczulenia wentylacja odgrywa najważniejszą rolę w określaniu wartości Fa/Fi. Z biegiem czasu do pęcherzyków płucnych dostarczana jest coraz większa ilość środka znieczulającego, co prowadzi do stopniowego wzrostu gradientu pęcherzykowo-żylnego i odpowiedniego wzrostu wchłaniania środka znieczulającego do krwi. Oznacza to, że absorpcja w tym kontekście działa w kierunku przeciwnym do wentylacji, obniżając Fa/Fi. W końcu istnieje względna równowaga między dostarczaniem środka znieczulającego a jego wchłanianiem przez krew, co znajduje odzwierciedlenie w coraz bardziej płaskiej części krzywej na wykresie. Stosunek Fa/Fi, przy którym występuje ta równowaga, zależy od rozpuszczalności środka znieczulającego w lipidach. Wyższa rozpuszczalność prowadzi do zwiększonej absorbancji, więc poziom plateau na wykresie będzie miał niższą wartość. Jednocześnie pojawienie się pierwszego „kolana” na krzywej (patrz wykres) można zauważyć na wyższym poziomie dla podtlenku azotu (mała rozpuszczalność), na niższym poziomie dla halotanu (wyższa rozpuszczalność).

Rycina 1. Zależność Fa/Fi dla różnych anestetyków w funkcji czasu wentylacji

Osiągnięta równowaga między wentylacją z jednej strony a wchłanianiem środka znieczulającego nie pozostaje stała. Wartość Fa/Fi nadal rośnie, choć znacznie wolniej niż w pierwszych minutach. Ten spadek tempa wzrostu stosunku Fa/Fi tłumaczy się stopniowym zmniejszaniem się wychwytu środka znieczulającego przez bogato unaczynioną grupę tkanek. Wchłanianie zmniejsza się i staje się nieistotne po około 8 minutach. Tak więc po około 8 minutach 75% objętości krwi powracającej do płuc (ilości krwi zaopatrującej tę grupę tkanek) zawiera prawie tyle samo środka znieczulającego, co krew opuszczająca płuca. W związku z tym następuje spadek współczynnika pęcherzykowo-żylnego ciśnienia parcjalnego środka znieczulającego, co dodatkowo zmniejsza wchłanianie; dominuje efekt wentylacji, który zwiększa wewnątrzpęcherzykowe stężenie środka znieczulającego.

Po ustaniu wchłaniania środka znieczulającego przez grupę tkanek bogato unaczynionych głównymi grupami wchłaniania stają się tkanka mięśniowa i tłuszczowa. Tempo zmian gradientu ciśnienia cząstkowego między krwią tętniczą a tymi tkankami jest powolne, co skutkuje płaską fazą na wykresie Fa/Fi. Stopniowy wzrost wartości Fa/Fi w tym okresie następuje w miarę wyrównywania się ciśnień cząstkowych środka znieczulającego pomiędzy krwią, mięśniami iw mniejszym stopniu tkanką tłuszczową. Jeśli krzywa utrzymywała się przez kilka godzin, można było znaleźć kolejne, mniej wyraźne „kolano”, odzwierciedlające początek równowagi w ciśnieniu parcjalnym między krwią a mięśniami. Od tego momentu wchłanianie środka znieczulającego zależy wyłącznie od tkanki tłuszczowej.

Czynniki modyfikujące tempo zmian Fa/Fi

W tej części rozważone zostaną takie czynniki, jak wentylacja i pojemność minutowa serca.

Wentylacja: Przyspieszając dostarczanie środka znieczulającego do płuc, zwiększona wentylacja prowadzi do zwiększenia tempa wzrostu Fa/Fi. Zmiana wentylacji ma największy wpływ w przypadku anestetyków, przy dużej wartości współczynnika rozpuszczalności krew-gaz. Na przykład zwiększenie wentylacji z 2 do 8 l/min potraja stężenie eteru pęcherzykowego o 10 minut i ma niewielki lub żaden wpływ na stężenie podtlenku azotu.

Wpływ rozpuszczalności anestetyku można wytłumaczyć następująco: w przypadku anestetyku o niskim współczynniku podziału krew/gaz (np. podtlenek azotu) tempo wzrostu wartości Fa/Fi jest duże nawet w przypadku o niskich wartościach wentylacyjnych. Ponieważ Fa nie może być większe niż Fi, w praktyce wpływ wentylacji na tempo wzrostu wskaźnika jest niewielki. Jeśli jednak rozpuszczalność jest wysoka, wówczas większość środka znieczulającego dostarczonego do pęcherzyków płucnych jest wchłaniana i odprowadzana przez krew. Odpowiednio, wzrost wentylacji (to znaczy porodu) przy niezmienionej pojemności minutowej serca doprowadzi do wzrostu Fa, a tym samym Fa/Fi.

Ponieważ wzrost wartości Fa / Fi w praktyce oznacza zwiększenie głębokości znieczulenia, a co za tym idzie depresję układu sercowo-naczyniowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania wentylacji mechanicznej ze środkami znieczulającymi o wysokim współczynniku dystrybucji krew / gaz. W przypadku oddychania spontanicznego należy pamiętać, że lotne środki znieczulające same w sobie hamują wentylację, a co za tym idzie, ich własne wchłanianie. Nowoczesne środki znieczulające - halotan, enfluran, izofluran - są dość wyraźnymi środkami hamującymi oddychanie, co stopniowo zmniejsza ich dostarczanie do pęcherzyków płucnych.

Wpływ zmian pojemności minutowej serca: w omawianiu poprzednich tematów zawsze przyjmowano, że wartość pojemności minutowej serca pozostaje niezmieniona. Jednak często nie ma to miejsca w warunkach klinicznych. Zwiększenie pojemności minutowej serca (przepływ krwi przez płuca) zwiększa wchłanianie środka znieczulającego do krwi, czyli spowalnia tempo wzrostu Fa/Fi. Podobnie jak w przypadku wentylacji, zmiany pojemności minutowej serca mają niewielki wpływ na stężenie pęcherzykowe anestetyków słabo rozpuszczalnych, ale znacznie większy w przypadku środków dobrze rozpuszczalnych.

Mechanizm tego efektu jest podobny do mechanizmu wentylacji. Spadek rzutu serca nie może mieć istotnego wpływu na wzrost Fa/Fi w przypadku anestetyków słabo rozpuszczalnych, ponieważ początkowy wzrost stężenia Fa jest duży przy każdej wartości rzutu serca. Natomiast prawie całość dobrze rozpuszczalnego środka znieczulającego jest wchłaniana przez krew w początkowych fazach znieczulenia, więc zmniejszenie o połowę przepływu krwi przez płuca (pojemność minutowa serca) prowadzi do znacznego (prawie 2-krotnego) wzrostu stężenia pęcherzyków płucnych .

Ten efekt rzutu serca sugeruje, że jego spadek (wstrząs) może prowadzić do powstania nieoczekiwanie wysokiego stężenia pęcherzykowego. W takich przypadkach, aby uniknąć przedawkowania, konieczne jest zmniejszenie stężenia wziewnego (Fi).

Lotne środki znieczulające mają znaczący wpływ na układ sercowo-naczyniowy, zwykle prowadząc do zmniejszenia pojemności minutowej serca. Jednak w przeciwieństwie do depresji oddechowej prowadzi to do zmniejszenia wchłaniania środka znieczulającego z pęcherzyków płucnych i wzrostu Fa, co z kolei zwiększa Fa/Fi i dodatkowo obniża układ krążenia. Prawdopodobieństwo takiego łańcucha zdarzeń wzrasta wraz ze wzrostem rozpuszczalności środka znieczulającego we krwi. Wysokie stężenia wziewne dobrze rozpuszczalnych środków znieczulających, takich jak halotan lub enfluran, należy stosować ostrożnie, zwłaszcza gdy stosowana jest wentylacja mechaniczna.

Okres rekonwalescencji ze znieczulenia

Prawie wszystkie wymienione czynniki wpływające na początek znieczulenia odgrywają taką samą rolę podczas jego zakończenia i wyjścia z niego. Spadek pęcherzykowego stężenia środka znieczulającego następuje bardzo szybko wraz z zaprzestaniem jego podawania. Gdy stężenie pęcherzykowe zmniejsza się, gradient ciśnienia cząstkowego środka znieczulającego zmienia kierunek i środek znieczulający zaczyna płynąć z krwi do pęcherzyków płucnych, przeciwdziałając w ten sposób efektowi wentylacji mającej na celu zmniejszenie stężenia pęcherzykowego. Skuteczność gradientu żylno-pęcherzykowego zależy przynajmniej częściowo od rozpuszczalności środka znieczulającego we krwi. Dobrze rozpuszczalny lek będzie miał większy zbiornik (krew), więc spadek ciśnienia parcjalnego będzie wolniejszy; w związku z tym tempo spadku Fa będzie wolniejsze w porównaniu z mniej rozpuszczalnym środkiem znieczulającym. Z klinicznego punktu widzenia oznacza to, że wychodzenie ze znieczulenia będzie szybsze w przypadku stosowania środków znieczulających o niskim stosunku rozpuszczalności krew/gaz.

Niedotlenienie dyfuzyjne: Stosowanie podtlenku azotu podczas znieczulenia jest dość powszechną praktyką. Jednak podczas wybudzania ze znieczulenia usunięcie dużej ilości podtlenku azotu z organizmu na krótki czas prowadzi do rozwoju tzw. niedotlenienia dyfuzyjnego, w którym następuje spadek saturacji do 80 - 85%. Istnieją dwa możliwe wyjaśnienia tego zjawiska. Po pierwsze, masowe uwalnianie podtlenku azotu z krwi do pęcherzyków prowadzi po prostu do zmniejszenia stężenia tlenu w tych ostatnich, co klinicznie objawia się niedotlenieniem. Po drugie, wskutek tego samego mechanizmu dochodzi do poważnego rozcieńczenia pęcherzykowego dwutlenku węgla, co prowadzi do pewnego zahamowania ośrodka oddechowego w wyniku hipokapnii.

Jak wspomniano powyżej, do wywołania tego efektu wymagana jest wystarczająco duża objętość podtlenku azotu. Ze względu na niską rozpuszczalność we krwi, masowe uwalnianie gazu z krwi następuje w ciągu pierwszych 5 - 10 minut po zaprzestaniu jego dostarczania do mieszaniny oddechowej, czyli niedotlenienie jest realnym zagrożeniem w tych pierwszych 5 - 10 minuty. Niebezpieczeństwo takiego niedotlenienia zwiększa fakt, że przywrócenie prawidłowego oddychania po znieczuleniu zajmuje trochę czasu, zwłaszcza w przypadku stosowania opiatów i środków zwiotczających mięśnie. Dlatego zwyczajowym środkiem zapobiegawczym jest podanie 100% tlenu w ciągu pierwszych 10-15 minut po zakończeniu znieczulenia. Jest to szczególnie wskazane u pacjentów z chorobami układu oddechowego i sercowo-naczyniowego, kiedy nawet krótkotrwałe niedotlenienie jest niepożądane.

Farmakologia lotnych środków znieczulających

W wielu aspektach farmakologia nowoczesnych anestetyków wziewnych jest podobna (halotan, enfluran, izofluran), więc ta część zostanie rozpatrzona z ogólnego punktu widzenia, skupiając się na ogólnych mechanizmach działania i cechach porównawczych leków.

Krótka farmakologia mięśni oskrzeli: Ta sekcja jest ważna dla zrozumienia interakcji lotnych środków znieczulających i oskrzeli. Mięśnie gładkie dróg oddechowych rozciągają się dystalnie do poziomu oskrzelików końcowych. Na jego ton wpływają współczulne i przywspółczulne części układu nerwowego. Nerw błędny oskrzeli jest dobrze opisany. Unerwienie współczulne, chociaż strukturalnie mniej określone, również odgrywa ważną rolę w regulacji napięcia oskrzeli.

Wpływ autonomicznego układu nerwowego realizowany jest na poziomie komórkowym poprzez zmianę wewnątrzkomórkowego poziomu cyklicznego monofosforanu adenozyny (CAMP) i cyklicznego monofosforanu guanozyny (CGMP) w komórkach mięśni gładkich oskrzeli. Stymulacja acetylocholiny lub nerwu błędnego zwiększa stężenie cGMP w stosunku do stężenia cAMP, co prowadzi do skurczu mięśni gładkich oskrzeli. Uwolnienie histaminy może prowadzić do zwiększonej aferentnej aktywności nerwu błędnego, a następnie skurczu oskrzeli. W związku z tym efekt ten można wyeliminować lub zmniejszyć przez podawanie atropiny.

Receptory adrenergiczne obu typów (a - b -) występują w układzie oskrzelowym człowieka. Należy zauważyć, że rola receptorów α w oskrzelach nie jest jasna, a ich stymulacja nie wydaje się odgrywać istotnej roli klinicznej.

W przeciwieństwie do tego, stymulacja receptorów β powoduje wyraźne rozszerzenie oskrzeli. Uważa się, że efekt ten realizowany jest poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego AMP w porównaniu z CGMP. Z tego punktu widzenia najbardziej aktywne są receptory b2.

Prostaglandyny również zaliczane są do grupy substancji wpływających na napięcie oskrzeli. Ich specyficzna rola wciąż jest przedmiotem dyskusji, jednak aż 15% chorych na astmę oskrzelową jest uczulonych na niesteroidowe leki przeciwzapalne (aspirynę), których działanie farmakologiczne realizowane jest poprzez blokadę cyklooksygenazy, enzymu odpowiedzialnego za synteza prostaglandyn z metabolitów kwasu arachidonowego.

Lotne środki znieczulające a układ oddechowy

Wpływ na napięcie oskrzeli: Od momentu wprowadzenia do praktyki klinicznej halotan jest zalecany do stosowania u pacjentów z astmą oskrzelową lub przewlekłym zapaleniem oskrzeli (stany chorobowe charakteryzujące się zwiększonym napięciem oskrzeli). Wdychanie halotanu powoduje zarówno zmniejszenie wzmożonego napięcia mięśni oskrzeli, jak i ich rozluźnienie w warunkach normalnego napięcia. Podobne właściwości mają enfluran i izofluran.

Lotne środki znieczulające mają kilka punktów zastosowania prowadzących do ustąpienia skurczu oskrzeli lub jego zapobiegania. Możliwe mechanizmy obejmują bezpośrednie działanie na mięśnie gładkie oskrzeli oraz ośrodkową blokadę impulsów prowadzącą do skurczu oskrzeli. Od dawna uważano, że przynajmniej w przypadku halotanu rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem b-stymulacji mięśni gładkich oskrzeli. Jednak późniejsze eksperymenty wykazały, że chociaż halotan prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP w wyniku stymulacji adenocyklazy, efekt ten nie jest związany ze stymulacją receptorów β per se.

Badania z elektrodami wewnątrzkomórkowymi wykazały, że halotan obniża poziom jonów wapnia w cytoplazmie miocytów lub prowadzi do ich biologicznej inaktywacji. Ponadto zmniejsza się transbłonowe wnikanie wapnia do komórki. Ostatnio pojawił się punkt widzenia, zgodnie z którym uważa się, że lotne środki znieczulające mają bezpośredni wpływ na mięśnie oskrzeli, co jest realizowane poprzez mechanizmy obejmujące cykliczny AMP. Istotną częścią rozszerzającego oskrzela działania środków znieczulających jest ich działanie przeciwwapniowe na poziomie wewnątrzkomórkowym. Nie wyklucza się również możliwości interakcji anestetyków z układem prostaglandyn, które odgrywają dość istotną rolę w regulacji napięcia oskrzeli.

Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest dość duże. Skurcz oskrzeli może wystąpić nie tylko w przypadku astmy oskrzelowej. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc zawsze występuje element skurczu oskrzeli, który zwiększa opór dróg oddechowych. Ponadto opisano rozwój skurczu oskrzeli u zdrowych pacjentów w wyniku stymulacji tętnicy płucnej, miąższu płucnego lub tchawicy. Podobne powikłania opisano przy resekcji gruczołu krokowego. Ogólnie klinicznie wykrywalny skurcz oskrzeli nie jest rzadkością w odpowiedzi na bodźce, takie jak podrażnienie tchawicy przez rurkę dotchawiczą podczas intubacji, gdy głębokość znieczulenia jest niewystarczająca. Przewidywanie takich reakcji u pacjentów ze zwiększoną reaktywnością oskrzeli, wybór premedykacji, środka do indukcji znieczulenia, środka zwiotczającego itp. może zapobiec lub przynajmniej zminimalizować takie powikłania.

Jak wspomniano powyżej, halotan przez długi czas był uważany za lek z wyboru dla chorych na astmę. Chociaż wielu autorów nadal uważa fluorotan za najsilniejszy lek rozszerzający oskrzela, ostatnio przekonująco wykazano, że zarówno izofluran, jak i enfluran mają co najmniej taką samą aktywność rozszerzania oskrzeli i mogą być stosowane jako alternatywne środki znieczulające w takich sytuacjach. Ponadto należy zauważyć, że działanie rozszerzające oskrzela leków znieczulających powinno być uzupełnione wystarczającą głębokością znieczulenia, aby stłumić niepożądane reakcje ze stref refleksogennych. Jest to szczególnie ważne przy wykonywaniu zabiegów instrumentalnych na drzewie oskrzelowym, czego najprostszym przykładem jest intubacja dotchawicza.

Lotne środki znieczulające i hemodynamika płuc: chociaż niewątpliwie istnieją ogólnoustrojowe aspekty wpływu środków znieczulających na ogólną hemodynamikę płuc, to ich wpływ na regionalną hemodynamikę płuc wydaje się być ważniejszy. Wynika to głównie ze zjawiska zwanego niedotlenionym skurczem naczyń płucnych. Powyższa zależność jest interesująca, ponieważ skurcz naczyń wywołany niedotlenieniem jest ważnym mechanizmem optymalizującym przepływ krwi w płucach. Z praktycznego punktu widzenia zjawisko to objawia się tym, że wraz ze spadkiem ciśnienia parcjalnego tlenu w zębodołach dochodzi do skurczu naczyń doprowadzających krew do tego zębodołu. Tak więc redystrybucja przepływu krwi w płucach zachodzi w taki sposób, że słabo wentylowane obszary płuc otrzymują minimalny dopływ krwi, a główny przepływ krwi jest kierowany do dobrze wentylowanych obszarów płuc.

Przyjmuje się, że głównym mechanizmem realizacji tego zjawiska są lokalne mechanizmy regulacyjne, w których ważną rolę odgrywa NO, najważniejszy mechanizm śródbłonkowy regulujący napięcie wielu naczyń. Współczulny układ nerwowy może w pewnym stopniu zaakcentować tę odpowiedź, zwłaszcza w przypadku niedotlenienia układowego.

W normalnym płucu skurcz naczyń pojawia się, gdy PAO2 spada poniżej 100 mm Hg, osiągając maksimum przy PAO2 około 30 mm Hg. Kwasica znacznie wzmaga skurcz naczyń w obecności niedotlenienia i może sama go powodować.

Podczas znieczulenia obserwuje się zarówno spadek PaO2, jak i wzrost gradientu PAO2/PaO2. Istnieje wiele przyczyn rozwoju tych zaburzeń: rozwój postępującej niedodmy płuc pod wpływem znieczulenia ogólnego, zmniejszenie czynnościowej objętości zalegającej płuc i podobne przyczyny. Już w latach 60. zauważono, że anestetyki wziewne ograniczają rozwój niedotlenionego skurczu naczyń płucnych, co jest dodatkowym czynnikiem zmniejszającym PaO2. Mechanizm tego zjawiska nie jest do tej pory jasny, jednak zbiorcza analiza literatury wskazuje, że prawie wszystkie anestetyki wziewne, w tym eter, mają tę właściwość.

Taki wpływ lotnych środków znieczulających na ważny odruch adaptacyjny należy wziąć pod uwagę podczas znieczulania pacjentów ze współistniejącymi chorobami płuc, a także w rozwoju niedotlenienia podczas znieczulenia.

Lotne środki znieczulające i funkcja nabłonka rzęskowego: Nabłonek rzęskowy odgrywa ważną rolę jako mechanizm ochronny w płucach. Nabłonek rozciąga się dystalnie do poziomu końcowych oskrzelików, chociaż gęstość komórek rzęskowych zmniejsza się od tchawicy do pęcherzyków płucnych. Komórki nabłonka wydzielniczego są rozmieszczone w podobny sposób. Ruch rzęsek jest skoordynowany w postaci fali skierowanej w kierunku proksymalnym. Taki charakter ruchu, w połączeniu z tajemnicą okrywającą rzęski, pozwala wychwycić ciała obce, martwe komórki i usunąć je z drzewa oskrzelowego.

Wpływ znieczulenia ogólnego, a zwłaszcza anestetyków wziewnych, na czynność nabłonka rzęskowego był ostatnio przedmiotem poważnych badań, ponieważ w przekonujący sposób wykazano, że stopień zahamowania funkcji śluzowo-rzęskowej koreluje z częstością występowania pooperacyjnych powikłań płucnych.

Powszechnie wiadomo, że wdychanie zimnych, a zwłaszcza suchych gazów prowadzi do znacznego obniżenia funkcji nabłonka rzęskowego. Jednak nawet wtedy, gdy temperatura i wilgotność wdychanego gazu były kontrolowane i zbliżone do wartości fizjologicznych, stosowaniu halotanu nadal towarzyszyła supresja funkcji śluzowo-rzęskowych. Podobne wyniki uzyskano dla innych anestetyków wziewnych, niezależnie od tego, czy stosowano je z podtlenkiem azotu, czy bez. Jedynie eter w stężeniu do 2,4 MAC nie powodował podobnego efektu.

Supresja była najsilniejsza przy stosowaniu wentylacji mechanicznej z intubacją dotchawiczą i utrzymywała się do 6 godzin po zaprzestaniu znieczulenia.

Z punktu widzenia współczesnej wiedzy można z wystarczającą pewnością stwierdzić, że długotrwałemu znieczuleniu w połączeniu z wentylacją mechaniczną, intubacją dotchawiczą i stosowaniem anestetyków wziewnych (z wyjątkiem eteru) towarzyszyć będzie zahamowanie funkcji śluzowo-rzęskowej z opóźnieniem sekrecji. Pacjenci o zwiększonym ryzyku w zakresie tych powikłań to pacjenci z nieprawidłowo wysokim wydzielaniem oskrzeli, czyli pacjenci z przewlekłym zapaleniem oskrzeli, astmą, infekcjami dróg oddechowych. Istnieje uzasadniony pogląd, że zastosowaniu technik regionalnych u takich pacjentów towarzyszy mniej powikłań płucnych w porównaniu ze znieczuleniem ogólnym.

Lotne środki znieczulające i kontrola czynności oddechowej: Depresja oddechowa wziewnych środków znieczulających jest zwykle mierzona przy użyciu fizjologicznych zasad regulacji funkcji chemoreceptorów. Badania te polegają na pomiarze czynności oddechowej w odpowiedzi na zmianę stężenia różnych bodźców chemicznych, a następnie powtórzeniu tego samego badania po podaniu środka znieczulającego (czyli w trakcie znieczulenia).

Napęd oddechowy można ocenić na podstawie zmian wentylacji w odpowiedzi na zmianę PaCO2 (spoczynkowe PaCO2, próg bezdechu) oraz na podstawie spadku PaO2 (niedotlenienie). Spoczynkowy pomiar PaCO2 jest najczęściej stosowanym testem do pomiaru napędu oddechowego. Odchylenie od wartości normalnej (35 - 45 mm Hg) jest uważane albo za naruszenie napędu oddechowego, albo za naruszenie mechaniki oddychania. Jak wiesz, hiperkapnia jest jednym z najczęstszych objawów niewydolności oddechowej.

Lotne środki znieczulające są depresantami, stopień depresji różni się w zależności od środka znieczulającego. Liczne badania wykazały, że depresję oddechową przy różnych środkach znieczulających można wyrazić następującą sekwencją: halotan = enfluran > izofluran przy stosowaniu stężeń ekwipotencjalnych i przy braku stymulacji chirurgicznej.

Próg bezdechu to najwyższa wartość PaCO2, przy której pacjent może dobrowolnie wstrzymać oddech. Testu tego oczywiście nie można wykonać w warunkach znieczulenia. Uważa się, że próg bezdechu 5 mm Hg. wyższe niż PaCO2 w spoczynku. Pośrednim testem oceny tego wskaźnika w znieczuleniu ogólnym jest czas powrotu oddechu po znieczuleniu z wentylacją mechaniczną, przy wszystkich pozostałych parametrach niezmienionych. W przekonujący sposób wykazano, że wpływ anestetyków na wartość progu bezdechu jest taki sam jak na poziom PaCO2 w spoczynku dla wszystkich trzech anestetyków, niezależnie od zastosowanego stężenia.

Zmienność wentylacji w odpowiedzi na różne poziomy PaCO2 jest powszechnym testem oceniającym wpływ różnych leków na napęd oddechowy. Zwykle przed i po zastosowaniu leku konstruuje się krzywą zależności wentylacji od PaCO2. Stromość nachylenia tej krzywej jest wskaźnikiem zależności napędu oddechowego od poziomu PaCO2.

Wszystkie lotne środki znieczulające osłabiają napęd oddechowy. Stopień hamowania różni się w zależności od użytego środka znieczulającego i jego stężenia. Działanie anestetyków w tym teście jest takie samo jak w poprzednim: halotan = enfluran > izofluran. Jednak wraz ze wzrostem stężenia wziewnego do 2,5 MAC nie następuje wzrost wentylacji w odpowiedzi na wzrost PaCO2. Dodatek podtlenku azotu do mieszaniny oddechowej dodatkowo pogłębia depresję oddechową.

Powyższe właściwości środków znieczulających mają pewne znaczenie kliniczne. Nagromadzenie dwutlenku węgla pod narkozą i towarzysząca mu kwasica mogą powodować lub pogłębiać istniejące wcześniej dysfunkcje różnych narządów, w tym serca (arytmie). Ponadto podczas znieczulenia układ oddechowy nie jest w stanie zrekompensować wzrostu poziomu CO2 przy użyciu wadliwego sprzętu (pochłaniacz, obwód oddechowy). Stosowanie kapnografów podczas znieczulenia pozwala uniknąć wielu problemów związanych z gromadzeniem i eliminacją dwutlenku węgla.

Przez długi czas utrzymywano pogląd, że skoro reakcja oddechowa na hipoksję jest regulowana przez zupełnie inne mechanizmy niż reakcja na zmiany PaCO2, to ten mechanizm regulacyjny pozostaje nienaruszony podczas znieczulenia. Jednak badania przeprowadzone w latach 70. wykazały, że reakcja oddechowa na niedotlenienie jest tłumiona podczas znieczulenia halotanem proporcjonalnie do zastosowanego stężenia. Wykazano również synergistyczne działanie hiperkapnii i hipoksji. Dalsze badania wykazały, że znieczulenie halotanem w stężeniu 1,1 MAC prawie całkowicie eliminuje odpowiedź wentylacyjną na niedotlenienie. Kliniczne znaczenie tych danych polega na tym, że u pacjentów, u których regulacja oddychania jest uzależniona od stymulacji hipoksemicznej (przewlekłe obturacyjne choroby płuc prowadzące do przewlekłej hiperkapnii), zastosowanie nawet umiarkowanych stężeń anestetyków wziewnych może prowadzić do wystąpienia bezdechu z powodu eliminacja popędu hipoksycznego.

Wpływ anestetyków wziewnych na układ sercowo-naczyniowy

Efekt netto środków znieczulających na układ krążenia objawia się obniżeniem ciśnienia krwi. Fluorotan, enfluran i izofluran w stężeniu 1 MAC obniżają średnie ciśnienie tętnicze o 25%. Fluorotan i enfluran zmniejszają pojemność minutową serca; izofluran ma niewielki wpływ na czynność serca. Z drugiej strony obwodowy opór naczyniowy zmienia się nieznacznie pod wpływem halotanu, zmniejsza się przy enfluranie, a znacznie spada przy izofluranie. Podsumowując więc wpływ anestetyków na układ sercowo-naczyniowy można stwierdzić, że zmniejszają one pojemność minutową serca w następującej kolejności: enfluran > ftorotan > izofluran; zmiany obwodowego oporu naczyniowego pod wpływem środków znieczulających: izofluran > enfluran > ftorotan. Oba efekty prowadzą do obniżenia ciśnienia krwi.

Zmniejszenie pojemności minutowej serca tłumaczy się wpływem środków znieczulających na mięsień sercowy, który można dostarczyć na kilka sposobów. Lotne środki znieczulające mogą:

1. Zmniejsz wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia

• Ograniczenie przepływu jonów wapnia przez sarkolemę
• Poprzez zmniejszenie uwalniania wapnia przez retikulum sarkoplazmatyczne.

2. Zmniejszyć wrażliwość białek regulatorowych i kurczliwych na jony wapnia.

Głównym mechanizmem ograniczania wnikania jonów wapnia do komórki jest ograniczanie jego dyfuzji przez „wolne” kanały wapniowe. Wpływ różnych anestetyków na te kanały ma różną siłę w sekwencji przedstawionej powyżej.

Zmniejszenie ogólnoustrojowego oporu obwodowego pod wpływem środków znieczulających następuje w wyniku rozkurczu mięśni gładkich naczyń. Efekt ten tłumaczy się również „antywapniowym” działaniem środków znieczulających, jak ma to miejsce w przypadku mięśnia sercowego. Możliwym mechanizmem jest również zmiana tempa syntezy śródbłonka naczyniowego nadtlenku azotu, najsilniejszego środka rozszerzającego naczynia krwionośne.

Spadek ciśnienia tętniczego krwi w zdrowym, nie znieczulonym organizmie jest kompensowany przez przyspieszenie akcji serca i napięcia naczyń obwodowych. Wszystkie te zjawiska są przejawami odruchu z baroreceptorów, którego czujniki znajdują się w obszarze rozwidlenia tętnicy szyjnej, a sygnały do ​​ośrodka naczynioruchowego są przekazywane przez gałąź 1X pary nerwów czaszkowych. Odruch ten, który odgrywa ważną rolę w utrzymaniu prawidłowego ciśnienia krwi, ulega modyfikacji pod wpływem środków znieczulających. Wszystkie trzy środki znieczulające zmniejszają częstość akcji serca w odpowiedzi na spadek ciśnienia krwi. Najmniej aktywny pod tym względem jest izofluran, co tłumaczy zachowanie pojemności minutowej serca pod jego wpływem.

Mechanizm depresji odruchowej nie jest do końca jasny. Istnieją dowody na to, że pod wpływem środków znieczulających zmniejsza się aferentna produkcja współczulna.

Z klinicznego punktu widzenia należy pamiętać, że przy hipowolemii ciśnienie krwi utrzymuje się za pomocą baroreflexu. Zastosowanie lotnych środków znieczulających w tej sytuacji może prowadzić do gwałtownego spadku ciśnienia przy użyciu wszystkich powyższych mechanizmów.

Toksyczność lotnych środków znieczulających

Toksyczność anestetyków wziewnych to bardzo aktualny temat, zwłaszcza biorąc pod uwagę fakt, że anestetyki wziewne stanowią „rdzeń” arsenału anestetyków w niemal wszystkich krajach świata. Próby zastąpienia ich anestetykami dożylnymi są dość skuteczne, ale „tylko” jedna przeszkoda stoi na drodze do powszechnego wprowadzenia całkowitego znieczulenia dożylnego – koszt. Jak dotąd lotne środki znieczulające zapewniają najtańszy i najbardziej niezawodny sposób znieczulenia praktycznie wszystkich rodzajów operacji. Kwestia bezpieczeństwa stoi nieco na uboczu i jest ściśle powiązana z kwestią toksyczności. W tej części znajduje się kilka podrozdziałów: wpływ śladowych stężeń anestetyków wziewnych na organizm człowieka (dotyczy to głównie personelu sali operacyjnej), biotransformacja anestetyków oraz hepatotoksyczność.

Śladowe stężenia anestetyków wziewnych to codzienność każdego anestezjologa i personelu sali operacyjnej. Niezależnie od perfekcji systemu oczyszczania i cyrkulacji mieszanin powietrza i gazów, w powietrzu sal operacyjnych znajdują się niewielkie ilości anestetyków. Wpływ długoterminowego wpływu ich śladowych stężeń na organizm ludzki jest mało zbadany, ale potencjalne znaczenie takiego efektu jest bardzo duże. Przeprowadzono wiele badań na zwierzętach, ale wyników tych badań nie można automatycznie przenieść na ludzi. Posłużono się zatem wsteczną analizą epidemiologiczną, ze szczególnym uwzględnieniem możliwego wpływu śladowych stężeń anestetyków na organizm anestezjologów.

Ponieważ badania te mają charakter wsteczny, ich wyniki są trudne do interpretacji. Jedynym wiarygodnym wynikiem jest to, że w tej populacji może występować zwiększony odsetek samoistnych poronień. Wśród personelu anestezjologicznego nie znaleziono dowodów na związek między efektami toksycznymi lub innymi.

Warto jednak wspomnieć, że istnieje kilka doniesień o zaburzeniach czynności wątroby u anestezjologów przewlekle narażonych na śladowe stężenia ftorotanu, po których następowała normalizacja po odstawieniu leku.

Biotransformacja anestetyków lotnych: Do połowy lat 60. XX wieku uważano, że anestetyki lotne praktycznie nie są metabolizowane w organizmie człowieka. Jednak po bliższym zbadaniu tej kwestii okazało się, że tak nie jest, co odegrało ważną rolę w rozstrzygnięciu kwestii toksyczności anestetyków.

Tabela 3: Stopień biotransformacji anestetyków wziewnych w organizmie człowieka

Znieczulenie Szybkość metabolizmu (%)
Metoksyfluran 75
Chloroform 50
Fluorotan 25
eter 6.0
Enfluran 3.0
Izofluran 0,2

Wszystkie nowoczesne środki znieczulające to chemicznie chlorowcowane węglowodory (halotan) lub chlorowcowane etery (izofluran, enfluran). Najbardziej stabilnym wiązaniem chemicznym jest węgiel-halotan, a następnie w porządku malejącym wiązania węgiel-chlor, węgiel-brom, węgiel-jod. Dodatkową stabilność cząsteczki zapewnia obecność 2 lub więcej atomów halogenu przyłączonych do tego samego atomu węgla. Na przykład grupy trifluorometylowe w cząsteczkach halotanu, izofluranu, sewofluranu są bardzo stabilne i do ich zniszczenia wymagają znacznej energii zewnętrznej. Jednocześnie konfiguracja jednego lub dwóch atomów chloru przyłączonych do węgla łatwo ulega enzymatycznej dehalogenacji (trichloroetylen, metoksyfluran).

Biotransformacja lotnych środków znieczulających może prowadzić do pojawienia się w organizmie toksycznych metabolitów i związków pośrednich, które mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby i nerek. Na przykład metabolizm metoksyfluranu powoduje uwolnienie dużych ilości jonów fluoru. Podczas stosowania tego leku odnotowano pojawienie się jako powikłanie wielomoczowej niewydolności nerek. Powikłanie to jest związane z wysokim (powyżej 40 - 50 nmol/l) stężeniem jonów fluoru.

Szlaki biotransformacji anestetyków wziewnych zależą w pewnym stopniu od obecności tlenu w tkankach wątroby. Głównym enzymem związanym z metabolizmem środków znieczulających jest układ cytochromu P-450, który zapewnia oksydacyjny metabolizm wielu leków. Istnieje jednak alternatywny (redukcyjny) szlak metaboliczny, w wyniku którego powstają zupełnie inne metabolity. Zatem w normalnych warunkach praktycznie nie zachodzi odfluorowanie halotanu; w warunkach niedotlenienia wątroby w wyniku metabolizmu pojawia się dość znacząca ilość jonów fluorkowych.

Jeśli środek znieczulający jest metabolizowany do potencjalnie toksycznych produktów, indukcja enzymów wątrobowych może znacznie przyspieszyć ten proces. Na przykład wykazano, że fenobarbital, standardowy induktor enzymów, znacznie poprawia biotransformację metoksyfluranu. W związku z tym inhibitory enzymów mają odwrotny skutek. Nowocześnie anestetyki (enfluran, izofluran, sewofluran, desfluran) są metabolizowane w niewielkich ilościach, więc zmiany aktywności enzymów wątrobowych nie mają istotnego wpływu na ich biotransformację. Tym samym ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych związanych z metabolitami anestetyków wziewnych jest znacznie zmniejszone przy stosowaniu nowych leków.

Hepatotoksyczność lotnych anestetyków: jedno z pierwszych doniesień o żółtaczce pooperacyjnej i zgonie pacjenta po zastosowaniu halotanu pojawiło się w 1958 roku. Z biegiem czasu opisano dość znaczną liczbę przypadków dysfunkcji wątroby związanych ze znieczuleniem fluorotanem. Aby wyjaśnić tę kwestię, przeprowadzono szereg badań, z których największym i najbardziej znaczącym było US National Fluorotan Study w 1963 roku. W tym badaniu przetestowano dane z kilkudziesięciu tysięcy znieczuleń halotanowych w wielu głównych amerykańskich ośrodkach chirurgicznych. Efektem końcowym badań było stwierdzenie, że halotan jest bezpiecznym środkiem znieczulającym, chociaż zidentyfikowano czynniki ryzyka związane z rozwojem dysfunkcji wątroby, które są bardziej prawdopodobne przy wielokrotnym znieczuleniu, u pacjentów w średnim i starszym wieku, z otyłością, częściej u pacjentek.

Z klinicznego punktu widzenia dysfunkcja wątroby objawia się na dwa sposoby. Najczęstszą reakcją, obserwowaną u 8-40% pacjentów 1-3 dni po znieczuleniu halotanem, jest przemijający wzrost poziomu amitransferaz przy całkowitym braku objawów klinicznych.

Drugi rodzaj reakcji objawia się martwicą wątroby. Zazwyczaj reakcja ta objawia się 5 dni po znieczuleniu i towarzyszy jej gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz. Czas trwania znieczulenia nie odgrywa dużej roli; opisywano reakcje śmiertelne po krótkich operacjach. Na szczęście reakcje tego typu są rzadkie, średnia częstość waha się w zależności od cytowanego źródła, ale ogólnie przyjmuje się, że 1:35 000, czyli jedna reakcja na 35 000 znieczuleń. Śmiertelność z tym powikłaniem waha się od 50 do 80%.

Podjęto ogromną liczbę badań w celu wyjaśnienia mechanizmu takich reakcji. Obecnie akceptowanym modelem jest model immunologiczny. Jeden z metabolitów halotanu, trifluorooctan, wiąże się z białkami błonowymi komórek wątroby, w tym z cytochromem P-450. Ta kombinacja białka i trifluorooctanu u wielu pacjentów powoduje wytwarzanie przeciwciał przeciwko białkom wątroby, co prowadzi do jej późniejszej martwicy. Praktycznie możliwe było wykazanie obecności przeciwciał u 70% pacjentów z martwicą wątroby w wyniku zastosowania halotanu. Jak dotąd nie jest jasne, dlaczego taka reakcja występuje u tych pacjentów. Od pewnego czasu popularna była hipoteza łącząca martwicę wątroby z nadmiarem jonów fluoru. Jednak wraz z wprowadzeniem do praktyki sewofluranu, którego metabolizm może powodować wzrost stężenia jonów fluoru powyżej przyjętych norm bezpieczeństwa oraz brak jakichkolwiek odchyleń w badaniach wątrobowych, hipoteza ta zostaje poważnie zakwestionowana.

W 1986 roku Komitet ds. Bezpieczeństwa Leków wydał wytyczne nakazujące stosowanie halotanu w odstępach co najmniej 3-miesięcznych. Ponadto obecność w wywiadzie niewyjaśnionej żółtaczki i hipertermii po zastosowaniu halotanu jest przeciwwskazaniem do jego stosowania. Gwoli sprawiedliwości należy zauważyć, że jeśli hepatotoksyczność halotanu jest naprawdę realizowana przez mechanizmy immunologiczne, to sama koncepcja bezpiecznego odstępu czasu traci wszelkie znaczenie.

Reakcje hepatotoksyczne opisano dla innych anestetyków wziewnych, chociaż ich częstość stopniowo maleje wraz ze stosowaniem nowszych leków. Na przykład dla enfluranu częstość reakcji szacuje się na 1:200 000, a dla izofluranu jeszcze rzadziej – dotychczas opisano tylko kilka przypadków. Jednak ważnym czynnikiem hepatotoksyczności anestetyków wziewnych jest ilość metabolizowanego środka. Odpowiednio, im niższy stopień metabolizmu, tym wyższy stopień bezpieczeństwa środka znieczulającego.

Kończąc ten rozdział, należy stwierdzić, że w ostatnim czasie nastąpiły duże zmiany w arsenale anestetyków wziewnych, co pozwala uniknąć poważnych reakcji toksycznych. Nie oznacza to jednak, że nowe anestetyki wziewne są całkowicie bezpieczne. Opublikowano przypadki reakcji toksycznych na izofluran, desfluran. Reakcje te mają charakter czysto izolowany, jednak zostały opisane.

Charakterystyka poszczególnych leków

Fluorotan(2-bromo-2-chloro-1.1.1-trifluoroetan) jest jednym z kilku halogenowych anestetyków zsyntetyzowanych w latach 1950-1955. Obecnie ftorotan jest podobno jednym z najczęściej stosowanych anestetyków na świecie, choć w ostatniej dekadzie jego stosowanie zostało poważnie ograniczone w krajach rozwiniętych ze względu na problem hepatotoksyczności i pojawienie się nowych, nowocześniejszych leków.

Współczynnik dystrybucji krew/gaz dla halotanu jest stosunkowo mały (2,3), dzięki czemu czas indukcji znieczulenia i wyjścia z niego jest dość szybki; głębokość znieczulenia jest łatwo kontrolowana. Lek nie ma właściwości przeciwbólowych; czasami przypisuje się mu właściwości „przeciwbólowe”, to znaczy, gdy jest stosowany w niskich stężeniach, próg bólu spada.

Znaczna ilość halotanu jest metabolizowana (20 - 45%) i utleniana do kwasu trifluorooctowego oraz jonów chloru i bromu. Te ostatnie są raczej powoli wydalane z moczem (zwłaszcza jony bromu) i mogą być wykrywane w organizmie przez kilka tygodni po znieczuleniu i początkowo wystarczające do wywołania umiarkowanej sedacji (jony bromu).

W przeciwieństwie do oksydacyjnego, redukujący metabolizm fluorotanu występuje zwykle w bardzo małych ilościach, chociaż to właśnie ten szlak jest znacznie wzmocniony podczas niedotlenienia wątroby i prowadzi do powstawania jonów fluoru i fluorowcowanych związków dwukarboksylowych, obecność co jest związane z hepatotoksycznością fluorotanu.

Fluorotan nie podrażnia dróg oddechowych i nie wzmaga wydzielania śliny ani oskrzelowo-krtaniowej. Jednak, podobnie jak wszystkie pochodne zawierające halogen, powoduje odwracalny wzrost produkcji mucyny, a także zmniejsza aktywność nabłonka rzęskowego oskrzeli. Stosowane w praktyce klinicznej stężenia hamują odruch krtaniowy i gardłowy. Fluorotan zmniejsza również napięcie mięśni oskrzeli poprzez połączenie b-stymulacji i bezpośredniego działania na mięśnie oskrzeli (uważa się, że jest to realizowane poprzez antagonizm wapnia), dlatego jest szczególnie wskazany dla pacjentów z astmą.

Odpowiedź oddechowa na hiperkapnię jest zmniejszona o 50% przy 1 MAC halotanu i jest prawie całkowicie nieobecna przy 2 MAC. Podobna odpowiedź na niedotlenienie zanika przy 1 MAC. Podobne zjawisko jest również charakterystyczne dla innych lotnych środków znieczulających - naruszenie chemoregulacji układu oddechowego.

Fluorotan ma znaczący wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Wzmacnia napięcie nerwu błędnego, hamuje węzeł zatokowo-przedsionkowy i jego odpowiedź na stymulację współczulną, co łącznie prowadzi do pojawienia się rytmu węzłowego. Zmniejsza się również kurczliwość mięśnia sercowego (o 30% przy 1 MAC), czemu towarzyszy spadek pojemności minutowej serca. Należy zauważyć, że przy przedłużonym znieczuleniu wskaźnik ten jest przywracany z czasem.

Fluorotan powoduje stosunkowo niewielkie zmiany obwodowego oporu naczyniowego, zmniejszając go o około 7% przy 1,5 MAC. Spadek ten występuje głównie z powodu zmniejszenia oporu w naczyniach skóry, mózgu, a być może także w narządach i mięśniach jamy brzusznej. Mechanizm tego efektu nie został do końca wyjaśniony. W trakcie znieczulenia halotanem obniża się poziom endogennych katecholamin, co przynajmniej częściowo tłumaczy obserwowany efekt. Autoregulacja perfuzji narządów zanika w narządach takich jak mózg. Dlatego podczas znieczulenia halotanowego mózgowy przepływ krwi zależy bezpośrednio od pojemności minutowej serca, co może prowadzić do niepożądanych konsekwencji w warunkach podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Na przykład przy 2 MAC występuje 4-krotny wzrost przepływu krwi wewnątrzczaszkowej przy jednoczesnym spadku przepływu krwi przez wątrobę o 25%, chociaż liczby te zależą od ciśnienia krwi. Ponadto halotan prawie całkowicie hamuje regulację mózgowego przepływu krwi w odpowiedzi na zmiany ciśnienia cząstkowego gazów we krwi, zwłaszcza dwutlenku węgla.

Fluorotan zmniejsza przepływ wieńcowy, ale może też pozytywnie wpływać na utlenowanie mięśnia sercowego, gdyż pod wpływem fluotanu znacznie zmniejsza się obciążenie następcze przy stosunkowo niewielkiej zmianie w dostarczaniu tlenu. Ponadto zmniejsza się wrażliwość mięśnia sercowego na niedokrwienie. Dlatego częstość epizodów niedokrwiennych podczas stosowania halotanu jest niska.

Na ogół wpływ halotanu na układ sercowo-naczyniowy objawia się obniżeniem ciśnienia krwi. Efekt zależy od zastosowanej dawki, którą można zastosować do kontrolowanego obniżenia ciśnienia.

Podczas stosowania halotan arytmie są dość powszechne. Najczęstszą tego przyczyną jest wzrost wrażliwości mięśnia sercowego na katecholaminy. Dodatkowe czynniki to hipokaliemia, hipokalcemia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Zjawisko uczulenia mięśnia sercowego na katecholaminy pod wpływem halotanu jest dobrze znane. Ostatnie badania wykazały, że do rozwoju sensytyzacji konieczna jest stymulacja zarówno receptorów 1, jak i β. Zatem wszelkie czynniki prowadzące do wzrostu endogennego wydzielania katecholamin (niedotlenienie, hiperkapnia, intubacja dotchawicza) mogą powodować rozwój arytmii. Najczęściej w takich sytuacjach dochodzi do bigeminii komorowej lub wieloogniskowych dodatkowych skurczów komorowych, które w ciężkich przypadkach mogą przekształcić się w migotanie komór. Szczególnie niebezpieczne są zastrzyki leków zawierających adrenalinę (środki miejscowo znieczulające). Idealnie, takich leków nie należy stosować podczas znieczulenia halotanem. Jeżeli aplikacja jest bezwzględnie konieczna, wówczas należy zastosować stężenie 1:100 000 (10 µg/ml), maksymalna dawka nie powinna przekraczać 100 µg. Dawkę tę można podwoić za pomocą 0,5% lidokainy. Stosowanie peptydów zwężających naczynia krwionośne nie wpływa na pobudliwość mięśnia sercowego i mogą być one stosowane podczas znieczulenia halotanem bez ograniczeń.

Arytmie podczas stosowania halotanu zwykle ustępują samoistnie, gdy czynnik drażniący (na przykład hiperkapnia) zostanie wyeliminowany. Swoista terapia jest wskazana tylko w przypadkach arytmii zagrażających poważnymi zaburzeniami hemodynamicznymi. Takie arytmie są dobrze korygowane przez zastosowanie lidokainy lub b-blokerów.

Fluorotan, podobnie jak wszystkie anestetyki halogenowe, powoduje rozkurcz mięśni gładkich (naczyń, przewodu pokarmowego, pęcherza moczowego, macicy), a także mięśni szkieletowych.

Fluorotan nasila działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających w sposób zależny od dawki, chociaż nie w takim stopniu jak enfluran i izofluran.

Oprócz depresji ośrodkowego układu nerwowego i presynaptycznego hamowania uwalniania acetylocholiny, halogenowe anestetyki powodują również odczulanie receptorów postsynaptycznych. Klinicznie objawia się to zmniejszeniem zapotrzebowania na środki zwiotczające, gdy stosuje się je razem z halotanem w celu utrzymania odpowiedniego zwiotczenia mięśni. Efekt jest najbardziej wyraźny przy stosowaniu tubokuraryny i pankuronium, nieco mniej - przy atrakurium i wekuronium.

Podsumowując wszystkie powyższe, możemy stwierdzić, że halotan jest silnym lotnym środkiem znieczulającym. Wejście w znieczulenie i wyjście z niego następuje szybko, głębokość znieczulenia jest łatwo kontrolowana. Lek nie podrażnia dróg oddechowych, ale powoduje dość wyraźną depresję układu sercowo-naczyniowego, powodując bradykardię, zmniejszenie pojemności minutowej serca, co klinicznie objawia się spadkiem ciśnienia krwi. Nasila działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie oraz powoduje rozkurcz mięśni gładkich, w tym macicy. Najważniejszymi wadami halotanu są jego zdolność do wywoływania uczulenia mięśnia sercowego na katecholaminy, a także możliwość uszkodzenia wątroby, chociaż ciężka postać tego powikłania występuje bardzo rzadko.

Enfluran(2-chloro, 1,1,2-trifluoroetylodifluorometyloeter) był bardzo szeroko stosowany w USA i rozwiniętych krajach europejskich przez ostatnie 20 lat, stopniowo zastępując halotan ze względu na zagrożenie hepatotoksycznością tego ostatniego. Jest lotną klarowną cieczą o dość przyjemnym zapachu. Palne tylko przy stężeniach powyżej 5,7%. Enflurane ma niski współczynnik podziału krew/gaz (1,8), więc wejście i wyjście ze znieczulenia jest łatwo kontrolowane. Enfluran jest nieco słabszy pod względem siły znieczulającej niż halotan, dlatego do znieczulenia indukcyjnego stosuje się stężenia do 5%, a podtrzymujące 1-2%. Stosowany w małych stężeniach ma właściwości przeciwbólowe, dlatego jest używany w opatrunkach, a kiedyś był używany do znieczulenia porodu. Jednak to ostatnie zastosowanie nie znalazło szerokiego zastosowania ze względu na konieczność długotrwałego stosowania, któremu zwykle towarzyszy nadmierna sedacja.

W przeciwieństwie do halotanu, enfluran jest metabolizowany w organizmie w stosunkowo niewielkich ilościach, dzięki czemu ponad 90% leku jest wydalane w postaci niezmienionej. Głównym szlakiem metabolicznym jest utlenianie do dwutlenku węgla, kwasugo, jonów fluoru i chloru. Induktory i inhibitory enzymów praktycznie nie mają wpływu na szybkość metabolizmu enfluranu w wątrobie. Reakcje toksyczne i nadwrażliwości z uszkodzeniem wątroby są bardzo rzadkie i nawet po długotrwałym znieczuleniu enfluranem obserwuje się bardzo nieznaczne zmiany w czynności wątroby, które szybko wracają do normy.

Jony fluorkowe, którym przypisywano działanie nefrotoksyczne, nie odgrywają istotnej roli podczas stosowania enfluranu, gdyż ich poziom nieznacznie wzrasta, chociaż taki wzrost może utrzymywać się przez długi czas - 24-48 godzin.

Enfluran nie podrażnia dróg oddechowych i powoduje pewne rozszerzenie oskrzeli, choć pod tym względem ustępuje halotanowi. Podczas wentylacji spontanicznej enfluran powoduje przyspieszenie oddechu przy zmniejszeniu objętości oddechowej. W tym przypadku dochodzi do zahamowania odpowiedzi oddechowej na zmiany PaCO2 w większym stopniu niż przy zastosowaniu halotanu, co czyni enfluran najsilniejszym środkiem hamującym oddychanie ze wszystkich anestetyków wziewnych.

Reakcja oddechowa na niedotlenienie i skurcz naczyń płucnych spowodowany niedotlenieniem są tłumione w sposób zależny od dawki enfluranu w mniej więcej takim samym stopniu, jak w przypadku innych anestetyków wziewnych.

Enfluran powoduje obniżenie wszystkich parametrów układu sercowo-naczyniowego. Efekt ten jest wyraźniejszy niż w przypadku halotanu, z wyjątkiem najbardziej powierzchownych poziomów znieczulenia (0,5 MAC). Co więcej, równoważna zmiana w inhalowanym stężeniu enfluranu powoduje największą depresję układu sercowo-naczyniowego niż jakikolwiek inny anestetyk wziewny. Dlatego próg bezpieczeństwa enfluranu jest niższy niż w przypadku innych podobnych leków. Podczas znieczulenia powierzchniowego (0,5 MAC) objętość wyrzutowa i pojemność minutowa serca nie ulegają zmianie; spadek ciśnienia krwi następuje z powodu pewnego zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego. W wyższych stężeniach enfluran znacznie zmniejsza pojemność minutową serca; przy stężeniu większym niż 1,5 MAC pojemność minutowa serca spada do 50% poziomu początkowego. Ujemne działanie inotropowe można wzmocnić, stosując jednocześnie beta-adrenolityki i blokery kanału wapniowego.

Częstość akcji serca nie zmienia się przy 0,5 MAC, ale wraz ze wzrostem stężenia obserwuje się jej wzrost, co w pewnym stopniu zmniejsza efekt zmniejszenia pojemności minutowej serca. Obwodowy opór naczyniowy zmniejsza się o 25% niezależnie od głębokości znieczulenia, co w połączeniu ze spadkiem pojemności minutowej serca prowadzi do wyraźniejszego niż przy halotanie niedociśnienia.

Przepływ wieńcowy podczas stosowania enfluranu albo nie zmienia się, albo nieznacznie wzrasta.

Wszystkie halogenowe środki znieczulające mogą potencjalnie powodować zaburzenia rytmu serca poprzez uwrażliwienie mięśnia sercowego na adrenalinę. Podczas znieczulenia enfluranem dochodzi do zmniejszenia wydzielania amin biologicznie czynnych, dlatego z tego punktu widzenia enfluran jest preferowany w porównaniu z halotanem. W przeciwieństwie do halotanu, enfluran powoduje bardzo niewielkie zmiany w czasie przewodzenia w węźle AV, z wyjątkiem sytuacji, gdy jednocześnie stosowane są blokery kanału wapniowego, kiedy czas przewodzenia jest wydłużony. Klinicznie zjawisko to można wyrazić w postaci zaburzeń rytmu, zwłaszcza węzłowych. Jednak w praktyce zaburzenia rytmu po enfluranie są rzadkie, nawet gdy stosuje się nacieki tkankowe środkami miejscowo znieczulającymi zawierającymi epinefrynę. Dlatego enfluran jest lepszy niż halotan w sytuacjach zagrażających rozwojowi arytmii.

Stężenie enfluranu 0,5 MAC zaburza autoregulację mózgowego przepływu krwi, a zwiększenie do 1 MAC całkowicie ją eliminuje, tak że mózgowy przepływ krwi zależy bezpośrednio od wahań ciśnienia krwi. Zmiany te są wzmacniane przez hiperkarbię i hamowane przez hipokarbię. W związku z tym enfluran zwiększa ciśnienie wewnątrzczaszkowe w TBI, zmniejszając możliwość jego regulacji. Enfluran nie jest stosowany w neurochirurgii.

Stosowanie wysokich (do 3%) stężeń enfluranu powoduje zmiany w EEG, zwłaszcza z hipokarbią (np. podczas hiperwentylacji), co wskazuje na obecność ogniskowej aktywności drgawkowej obserwowanej podczas napadów padaczkowych. Taką nieprawidłową aktywność w EEG można zmniejszyć lub całkowicie zatrzymać poprzez zmniejszenie stężenia enfluranu i przywrócenie prawidłowego PaCO2. Jednak takie zaburzenia EEG mogą utrzymywać się dość długo (do 30 dni) po znieczuleniu. Chociaż takim zmianom rzadko towarzyszą jakiekolwiek objawy obwodowe, nie zaleca się stosowania enfluranu u pacjentów z padaczką lub innymi zespołami drgawkowymi.

Podobnie jak inne halogenowe środki znieczulające, enfluran ma pośrednie właściwości zwiotczające mięśnie, wzmacniając działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie. W związku z tym zaleca się zmniejszenie dawki tego ostatniego przy stosowaniu wysokich stężeń enfluranu.

Podobnie jak halotan, enfluran powoduje rozluźnienie mięśni macicy w mniej więcej takim samym stopniu.

Podsumowując, enfluran jest anestetykiem wziewnym o właściwościach wspólnych dla wszystkich anestetyków halogenowych. W porównaniu z halotanem jest około 2 razy słabszy, chociaż czas indukcji znieczulenia dla obu leków nie różni się istotnie. Enfluran nie uwrażliwia mięśnia sercowego na adrenalinę, dzięki czemu powoduje znacznie mniej arytmii niż halotan. Enflurane ma silniejsze właściwości zwiotczające mięśnie niż halotan. Lek może powodować zmiany padaczkowe w zapisie EEG i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z padaczką. Enflurane jest stosunkowo mało metabolizowany i praktycznie nie powoduje zaburzeń czynności wątroby i nerek.

izofluran- 1-chlor, 2.2.2 - jest izomerem enfluranu, ale różni się od niego szeregiem właściwości. To właśnie te różnice sprawiły, że izofluran jest najczęściej stosowanym środkiem znieczulającym w krajach rozwiniętych.

Izofluran nie rozkłada się w obecności światła i nie wymaga stosowania środków konserwujących podczas przechowywania. Jest niepalny w stężeniach stosowanych klinicznie i jest bardzo stabilny, gdy jest stosowany z absorbentem.

Stosunek dystrybucji gazu do krwi jest niski, więc wejście i wyjście ze znieczulenia jest szybkie, a poziom znieczulenia łatwo kontrolowany. Pod względem siły znieczulającej izofluran zajmuje pozycję pośrednią między halotanem a enfluranem (MAC - 1,2). Do znieczulenia indukcyjnego stosuje się stężenia do 4%, do podtrzymania z reguły 1 - 1,5%. Podobnie jak enfluran, izofluran ma właściwości przeciwbólowe, gdy jest stosowany w małych stężeniach (do 0,5 MAC).

Ze wszystkich szeroko stosowanych anestetyków wziewnych izofluran jest najmniej metabolizowany (0,2%), to znaczy prawie cały lek jest wydalany z organizmu w postaci niezmienionej. Głównym metabolitem izofluranu jest kwas trifluoroacetylowy, jony fluoru i niewielka ilość związków fluoroorganicznych, z których żaden nie był związany z reakcjami toksycznymi. Poziom jonów fluoru wzrasta bardzo nieznacznie i wzrost ten szybko wraca do normy po znieczuleniu; nie ma doniesień o zaburzeniach czynności nerek podczas stosowania izofluranu.

Izofluran podrażnia górne drogi oddechowe, ale nie powoduje skurczu oskrzeli. Liczba powikłań związanych z jego stosowaniem nie przekracza tej dla halotanu. Działanie rozszerzające oskrzela jest słabe, chociaż w ostatnim czasie postulat ten został poważnie zakwestionowany, ponieważ stwierdzono, że izofluran jest co najmniej tak samo skuteczny w leczeniu stanu astmatycznego jak halotan.

Izofluran powoduje zależną od dawki depresję oddechową podczas wentylacji spontanicznej. Stopień hamowania jest pośredni między halotanem a enfluranem. Depresja niedotlenionego wysokiego skurczu płuc jest wyrażana w taki sam sposób jak w halotanie. Główną różnicą między izofluranem, ftorotanem i enfluranem jest ich wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Wszystkie anestetyki wziewne powodują zmniejszenie objętości wyrzutowej i pojemności minutowej serca. Spadek pojemności minutowej serca może być w pewnym stopniu kompensowany przez zwiększenie częstości akcji serca. Znieczulające stężenie izofluranu (1,0 - 1,5 MAC) powoduje stosunkowo niewielkie zmniejszenie objętości wyrzutowej (10 - 20%) i stosunkowo niewielką zmianę pojemności minutowej serca. W tym samym czasie następuje nieznaczny wzrost częstości akcji serca; ponadto izofluran ma niewielki wpływ na układ baroreceptorów.

Izofluran nie powoduje zaburzeń rytmu serca iw mniejszym stopniu niż enfluran uwrażliwia mięsień sercowy na katecholaminy. Należy jednak zauważyć, że znieczulenie indukcyjne tiopentalem prawie o połowę zmniejszyło próg arytmii dla wszystkich anestetyków. Czas przewodzenia impulsu przez węzeł przedsionkowo-komorowy nie zmienia się podczas stosowania izofluranu, z wyjątkiem przypadków łącznego stosowania blokerów kanału wapniowego.

Charakterystyczną cechą wpływu izofluranu na układ sercowo-naczyniowy jest jego silne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, szczególnie wyraźne przy stosowaniu wysokich stężeń. Podczas jej stosowania zwiększa się ukrwienie wątroby i mięśnia sercowego, co poprawia dotlenienie tych narządów.

Rozszerzenie naczyń mózgowych pod wpływem izofluranu występuje przy stężeniach większych niż 1 MAC. Przed tym stężeniem progowym nie zmienia się przepływ krwi i nie dochodzi do wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, co jest bardzo ważne w neuroanestezjologii. Co więcej, izofluran w tym stężeniu nie wpływa na autoregulację mózgowego przepływu krwi, pozostawiając tym samym pole do jego regulacji w zależności od poziomu PaCO2. te właściwości sprawiają, że izofluran jest lekiem z wyboru w neuroanestezjologii.

Bezpieczeństwo stosowania izofluranu u pacjentów z chorobą wieńcową było kwestionowane od dłuższego czasu. Uważano, że wyraźne właściwości rozszerzające naczynia krwionośne leku u pacjentów z chorobą wieńcową mogą prowadzić do rozwoju zespołu podkradania, co dodatkowo pogorszy ukrwienie dotkniętych obszarów mięśnia sercowego. Jednak wyniki niedawnego badania przeprowadzonego na grupie pacjentów znieczulanych do pomostowania aortalno-wieńcowego wykazały, że ani liczba epizodów niedokrwiennych, ani przebieg bezpośredniego okresu pooperacyjnego nie różniły się po zastosowaniu wszystkich trzech anestetyków wziewnych. Obecnie izofluran jest dość szeroko stosowany w kardiochirurgii. Należy pamiętać, że istnieje szereg czynników wpływających na przepływ wieńcowy. Niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza w połączeniu z tachykardią, może znacznie upośledzać ukrwienie mięśnia sercowego. Teoretycznie takie stany są bardziej prawdopodobne w przypadku stosowania izofluranu, silnego środka rozszerzającego naczynia krwionośne. Dlatego przy stosowaniu go u pacjentów z ciężką lub niestabilną chorobą wieńcową zaleca się stosowanie maksymalnego monitorowania.

Istnieje opinia, że ​​izofluran i halotan mogą być nawet przydatne w zespole „skamieniałego” mięśnia sercowego. Stan ten charakteryzuje się chwilowym (godziny - dni) naruszeniem właściwości kurczliwych mięśnia sercowego, w tym jego rozluźnieniem po skurczu, połączonym z zahamowaniem procesów biochemicznych w miofibrylach w wyniku krótkotrwałego zamknięcia tętnicy wieńcowej. Wykazano, że izofluran i halotan przyspieszają powrót prawidłowej kurczliwości mięśnia sercowego.

Z teoretycznego punktu widzenia istnieje poważny potencjał interakcji między halogenowymi anestetykami wziewnymi a antagonistami kanału wapniowego, głównie pod względem ich wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Istnieje wiele podobieństw w mechanizmie działania obu grup leków: halotan i enfluran działają przeciwwapniowo w stosunku do mięśnia sercowego, podobnie jak werapamil i diltiazem; izofluran wpływa głównie na wewnątrzkomórkowy metabolizm wapnia, podobnie jak nifedypina i nakardypina. Przy równoczesnym stosowaniu anestetyków wziewnych i antagonistów kanału wapniowego należy liczyć się z ryzykiem wystąpienia ciężkiego niedociśnienia w wyniku zahamowania kurczliwości mięśnia sercowego, zaburzeń rytmu serca i rozszerzenia naczyń. Sytuację może dodatkowo pogorszyć jednoczesne stosowanie b-blokerów. Korekta niedociśnienia wynikającego z tej interakcji może być bardzo problematyczna. Stosowanie amin katecholowych nie daje pożądanego efektu, ponieważ wewnątrzkomórkowe pobieranie wapnia jest praktycznie zablokowane. Wprowadzenie wapnia ma tylko krótkotrwały efekt. Bardziej obiecujące było zastosowanie inhibitorów glukagonu i fosfodiesterazy.

W przeciwieństwie do enfluranu, izofluran powoduje obniżenie aktywności EEG w mózgu, nie wywołując przy tym zmian konwulsyjnych.

Izofluran jest mniej aktywny niż halotan w nasilaniu działania niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie.

Kurczliwość macicy pod wpływem izofluranu jest hamowana w takim samym stopniu jak pod wpływem halotanu. Jednak nie wykazano, aby niskie stężenia izofluranu (około 1-1,2%) wpływały na utratę krwi podczas cięcia cesarskiego, dlatego lek ten jest szeroko stosowany w położnictwie.

Podsumowując, izofluran różni się pod wieloma względami od halotanu i enfluranu. Chociaż obniża ciśnienie krwi, jest to głównie spowodowane rozszerzeniem naczyń, podczas gdy ftorotan i enfluran powodują znaczne zmniejszenie pojemności minutowej serca.

Z biochemicznego punktu widzenia izofluran jest bardzo stabilny, tylko minimalna ilość ulega biotransformacji.

Pod względem wpływu na mózgowy przepływ krwi izofluran jest istotnie lepszy od ftorotanu i enfluranu jako leku do neuroanestezji, ponieważ nie zwiększa mózgowego przepływu krwi, nie zaburza jego autoregulacji i nie wpływa znacząco na ciśnienie wewnątrzczaszkowe.

Powyższe właściwości sprawiły, że izofluran praktycznie zastąpił halotan i enfluran z arsenału anestezjologów w krajach rozwiniętych.

Nowe lotne środki znieczulające

Przy tak z pozoru wystarczającym arsenale środków do znieczulenia, na początku lat 90. pojawiły się na rynku dwa kolejne leki, reprezentujące nową generację anestetyków wziewnych. Należą do nich sewofluran i desfluran. Ich pojawienie się podyktowane jest nowymi wymaganiami dotyczącymi znieczulenia – większym bezpieczeństwem pacjenta, szybszym wejściem i wyjściem ze znieczulenia, większym stopniem kontroli nad poziomem znieczulenia, szybszym i pełniejszym wybudzeniem po zaprzestaniu podawania anestetyku wziewnego.

Sewofluran został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1969 roku podczas badania właściwości związków chlorowcowanych w Stanach Zjednoczonych. Jednocześnie zauważono właściwości znieczulające tego związku. Pierwsze eksperymenty na ludziach przeprowadzono w 1981 roku w Miami. Z wielu powodów sewofluran jest najczęściej stosowany w Japonii, gdzie jest szeroko stosowany od 1991 roku.

Temperatura wrzenia sewofluranu wynosi około 58,5°C, prężność pary nasyconej w temperaturze 20°C wynosi 21,33 kPa. Z tego punktu widzenia właściwości leku są mniej więcej podobne do właściwości innych anestetyków wziewnych. W zasadzie oznacza to, że do dozowania sewofluranu można używać waporyzatora o konwencjonalnej konstrukcji.

Współczynnik podziału krew/gaz dla sewofluranu wynosi 0,60, czyli jest znacznie niższy niż innych anestetyków wziewnych, zbliżając się do wartości uzyskiwanych dla podtlenku azotu (0,42) i desfluranu (0,46). Tak niska wartość współczynnika dystrybucji sugeruje, że szybkość wchłaniania środka znieczulającego z układu i jego wydalania z organizmu musi być duża.

Ponieważ koszt sewofluranu jest dość wysoki, jego stosowanie ze względów czysto ekonomicznych powinno być jak najbardziej ekonomiczne. Takie warunki są zapewnione przy stosowaniu znieczulenia niskoprzepływowego w obiegu zamkniętym, którego ważnym elementem jest adsorber. Stąd problem stabilności klinicznej sewofluranu stosowanego z pochłaniaczem. Teraz jest całkiem jasne, że kiedy lek jest stosowany w obiegu zamkniętym, część z niego ulega rozkładowi. Ogólna zasada dotycząca wszystkich środków znieczulających jest taka, że ​​ich stabilność maleje wraz ze wzrostem temperatury. W przypadku wszystkich anestetyków wziewnych stopień stabilności podczas stosowania adsorbera jest następujący: desfluran > izofluran > ftorotan > sewofluran.

Sewofluran jest rozkładany przez adsorber wraz ze wzrostem temperatury, a zwłaszcza w obecności wodorotlenku potasu. Jednym z produktów tego rozkładu jest tzw. związek (lub składnik) A, który w eksperymencie na szczurach powodował uszkodzenie nerek aż do rozwoju ostrej niewydolności nerek. Oczywiście takie dane wywołały niepokój wśród klinicystów. Dodatkowe badania wykazały, że toksyczne uszkodzenie nerek u szczurów nie jest powodowane przez sam związek A, ale przez produkty jego metabolizmu po rozszczepieniu przez enzymy specyficzne dla nabłonka kanalików szczura. Sam związek A jest nietoksyczny dla człowieka, co w pełni potwierdza wieloletnie doświadczenie stosowania tego leku w Japonii (kilka milionów znieczuleń), w których nie wystąpiły dysfunkcje nerek związane z sewofluranem.

Siła znieczulająca sewofluranu jest niska w porównaniu z halotanem – MAC wynosi 2,0.

Wpływ leku na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy jest porównywalny z działaniem innych anestetyków wziewnych. Występuje zależna od dawki depresja oddechowa, która objawia się wzrostem PaCO2. odpowiedź oddechowa na niedotlenienie i hiperkapnię jest zahamowana. Częstość oddechów zwykle wzrasta wraz ze spadkiem objętości oddechowej.

Wpływ sewofluranu na układ sercowo-naczyniowy jest podobny do działania izofluranu; sewofluran nie uwrażliwia również mięśnia sercowego na katecholaminy. Eksperymenty na ochotnikach wykazały spadek ciśnienia krwi pod wpływem sewofluranu, podczas gdy ciśnienie rozkurczowe obniżyło się bardziej niż skurczowe. Tętno praktycznie się nie zmieniło. Dalsze badania leku wykazały, że sewofluran różni się od izofluranu tym, że powoduje mniejszy wzrost częstości akcji serca przy 1,2 MAC.

Nie można powiedzieć, że sewofluran jest związkiem bardzo stabilnym. Część rozkłada się podczas interakcji z adsorbentem (patrz wyżej); dość duża część ulega biotransformacji przez organizm – według różnych źródeł od 2 do 6%. Jednym z jego metabolitów jest nieorganiczny jon fluorkowy, którego wzrost w warunkach klinicznych nie osiąga 50 nmol/l (szacowany próg toksyczności). Co ciekawe, w eksperymencie z bardzo przedłużonym znieczuleniem sewofluranem uzyskano również wyższe wartości poziomu fluoru, czemu jednak nie towarzyszyły zaburzenia funkcji nerek, co stawia pod znakiem zapytania całą hipotezę renopatii fluorozależnej .

Wyniki wczesnych badań sewofluranu wskazywały na pewną tendencję do hepatotoksyczności, później okazało się, że pewne pogorszenie funkcji wątroby wynikało głównie ze zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę, a nie z właściwości leku.

W ten sposób pod koniec lat 90. arsenał anestezjologa został uzupełniony nowym, dość drogim środkiem znieczulającym. Jego wady obejmują niestabilność przy stosowaniu w obiegu zamkniętym, dość wysoki poziom metabolizmu z tworzeniem potencjalnie toksycznych produktów. Należy podkreślić, że kwestia toksyczności sewofluranu jest obecnie praktycznie zamknięta – pomimo teoretycznie możliwych skutków, w rzeczywistości nie opisano żadnych reakcji toksycznych.

Powodem wprowadzenia (i ogromnej popularności pomimo wysokich kosztów) sewofluranu do praktyki klinicznej była jego przewaga nad innymi lekami. Należą do nich jego dość przyjemny zapach i brak podrażnień dróg oddechowych. Niski stosunek dystrybucji krew/gaz oznacza, że ​​wprowadzanie i wychodzenie ze znieczulenia jest szybkie. Już same te dwie cechy sprawiają, że sewofluran jest bardzo odpowiedni do stosowania w pediatrii, gdzie pozwala uniknąć bolesnych zastrzyków. Stosowanie wysokich (8%) stężeń powoduje utratę przytomności u dzieci w ciągu 60 sekund, co jest porównywalne w czasie z dożylnym podaniem propofolu. Znieczulenie indukcyjne wziewne może być z powodzeniem stosowane u osób dorosłych.

Sewofluran pozwala bardzo łatwo i szybko kontrolować głębokość znieczulenia, co sprawia, że ​​znieczulenie jest łatwiejsze do opanowania, a przez to bezpieczniejsze. Profil sercowo-naczyniowy i oddechowy sewofluranu jest podobny do izofluranu. Szybki początek wybudzenia dzięki mniejszemu ogonowi środka znieczulającego zapewnia wyraźne korzyści w anestezjologii ambulatoryjnej. Bezpieczeństwo leku nie budzi obecnie wątpliwości, ponieważ nie opisano żadnych reakcji toksycznych związanych z jego stosowaniem.

Desfluran został również zsyntetyzowany w USA w ramach wspomnianego już programu, co doprowadziło do pojawienia się enfluranu, izofluranu, a nieco później – sewofluranu.

Chociaż początkowo zauważono, że desfluran ma właściwości znieczulające, jego badanie zostało opóźnione do późnych lat 80. z wielu powodów. Przede wszystkim poważne trudności z jego syntezą sprawiły, że koszt tego leku jest dość wysoki do użytku klinicznego przy użyciu dość tanich alternatywnych leków do znieczulenia. Ponadto prężność pary nasyconej desfluranu wynosi 88,53 kPa w temperaturze 20°C (ciśnienie atmosferyczne wynosi 101,3 kPa). W praktyce oznacza to, że desfluran w temperaturze pokojowej odparowuje wyjątkowo szybko, do tego stopnia, że ​​w przypadku przypadkowego rozlania odparowuje z prędkością błyskawicy z dźwiękiem przypominającym watę. Temperatura wrzenia leku wynosi 23,5 ° C, czyli bardzo blisko temperatury pokojowej. Połączenie tak niskiej temperatury wrzenia z bardzo wysoką prężnością par wymaga zupełnie nowej konstrukcji parownika.

Na przełomie lat 80. i 90. pod kierunkiem profesora Jonesa zakończono badania kliniczne nad desfluranem, a co ważniejsze, stworzenie specjalnego waporyzatora.

Czynnikiem, który skłonił nas do powrotu do dość długo syntetyzowanego leku, były jego właściwości fizykochemiczne, które obiecywały szereg pozytywnych właściwości znieczulających. Desfluran jest fluorową pochodną eteru metylowo-etylowego, jest halogenowany tylko fluorem, co oznacza, że ​​cząsteczka jest wysoce stabilna. Siła znieczulająca desfluranu jest niska, MAC wynosi 6%. Jednym z najważniejszych czynników, który zwrócił uwagę badaczy, jest bardzo niski współczynnik podziału krew/gaz wynoszący 0,42, czyli nawet niższy niż współczynnik podtlenku azotu. Podobnie jak w przypadku sewofluranu, ta niska wartość sugeruje bardzo szybkie wchłanianie leku z płuc, z podobnie szybką późniejszą eliminacją.

Chociaż MAC desfluranu jest dość wysoki, jego siła znieczulająca jest wystarczająca do stosowania przy wysokich (do 80%) stężeniach tlenu.

Obecnie desfluran jest uważany za najbardziej trwały ze stosowanych anestetyków wziewnych w interakcji z adsorbentem. Jest to ważne, ponieważ ze względu na wysoki koszt desfluran jest stosowany wyłącznie do znieczulenia z niskimi przepływami w obiegu zamkniętym.

Wpływ leku na układ sercowo-naczyniowy jest podobny do innych anestetyków wziewnych, zwłaszcza izofluranu. Występuje zależny od dawki spadek ciśnienia tętniczego krwi, podczas gdy mięsień sercowy nie jest uczulony na katecholaminy.

Desfluran powoduje również zależne od dawki zmniejszenie oporu naczyniowego mózgu przy bardzo niewielkim zwiększeniu mózgowego przepływu krwi (a tym samym ciśnienia wewnątrzczaszkowego). W stężeniach do 1,5 MAC. Jednocześnie zmniejsza się aktywność EEG, podobnie jak przy stosowaniu izofluranu.

Jak już wspomniano, desfluran jest niezwykle stabilną cząsteczką. Na przykład przy stosowaniu desfluranu 1 MAC/godz. poziom jonów fluorkowych w osoczu nie przekraczał wartości uzyskanych po tygodniu od zaprzestania znieczulenia. Ilość leku ulegającego biotransformacji wynosi 0,02%. Induktory i inhibitory enzymów nie wpływają na metabolizm desfluranu. W eksperymencie nawet po bardzo długim stosowaniu desfluranu. Podobne wyniki uzyskano przy wielokrotnym i wielokrotnym znieczuleniu.

Desfluran ma raczej nieprzyjemny zapach i powoduje podrażnienie dróg oddechowych (kaszel, wstrzymywanie oddechu). Przy indukcji znieczulenia wziewnego desfluranem u 60% pacjentów rozwija się kaszel i skurcz krtani. Należy zaznaczyć, że w żadnym przypadku nie stwierdzono skurczu oskrzeli. W rzeczywistości lek nie jest stosowany do indukcji znieczulenia wziewnego. Podrażnienie górnych dróg oddechowych prowadzi do innego działania niepożądanego: u niewielkiej liczby pacjentów (1 - 2%) gwałtowna zmiana w inhalowanym stężeniu desfluranu o więcej niż 1 MAC (tj. 6%) powoduje pobudzenie układu współczulnego w wyniku stymulacji górnych dróg oddechowych. Klinicznie objawia się to w postaci tachykardii, podwyższonego ciśnienia krwi. Chociaż taki epizod jest zwykle krótkotrwały (do 3-5 minut), to jednak u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego nawet tak krótkotrwały epizod może prowadzić do niepożądanych następstw. Dlatego, chociaż desfluran nie jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wieńcową, nadal zaleca się jego stosowanie w takich przypadkach z zachowaniem ostrożności.

Literatura

1. Burnell R. i wsp. „Biodegradacja i toksyczność narządowa nowych lotnych środków znieczulających” Current Opinion in Anesthesiology, 1993, 6:644-647
2. Kharash ED "Biotransformacja sewofluranu" Znieczulenie - Analgezja 1995, grudzień 81 (6 suppl) s27 - 38
3. Kazuyuki I i wsp. „Farmakokinetyka i farmakodynamika nowych wziewnych środków znieczulających” Current Opinion in Anaesthesiology 1993, 6:639-643
4. Ewart I.A. et al. „Lotne środki znieczulające: najnowsze osiągnięcia” Current Ansthetic and Critical Care, 1991, 2, 243 - 250
5. Młody CJ „Wziewne środki znieczulające: desfluran i sewofluran” J. Clin. Znieczulenie. 1995, 7 listopada (7), 564-577
6. Calvey NT, Williams NE „Zasady i praktyka farmakologii dla anestezjologów” Blackwell Scientific Publications, 1991
7. Miller RD „Znieczulenie”, Churchill Livingstone, 1990

Anestetyki wziewne w większości są one wyprowadzane bez zmian, tj. ich eliminacja zależy przede wszystkim od wielkości wentylacji pęcherzykowej. Substancja o wysokiej rozpuszczalności we krwi ze względu na mniejszą różnicę ciśnień cząstkowych jest wolniej wydalana przez płuca niż substancje o niskiej rozpuszczalności.

Ważne jest również, że wraz ze wzrostem czas trwania znieczulenie, usunięcie środka znieczulającego, a co za tym idzie wybudzenie pacjenta jest opóźnione, ponieważ duże ilości środka znieczulającego muszą zostać uruchomione z magazynów tkankowych. Metabolizm w wątrobie (biotransformacja) odgrywa niewielką rolę w eliminacji anestetyków wziewnych (nie licząc halotanu).

Minimalne pęcherzykowe stężenie środka znieczulającego

Minimalne stężenie pęcherzykowe(MAC) charakteryzuje miarę zależnego od dawki działania anestetyku wziewnego. MAK5o rozumiane jest jako stężenie (po osiągnięciu stanu równowagi!), przy którym u 50% pacjentów nacięcie skóry nie wywołuje reakcji ochronnej. Pozwala również na zgrubne porównanie skuteczności różnych środków znieczulających (względna skuteczność kliniczna).

Czas trwania znieczulenie, wymiary i masa ciała pacjenta nie wpływają na wartość MAC. Jednak na MAC istotny wpływ ma temperatura: wraz ze spadkiem temperatury ciała zmniejsza się zużycie środka znieczulającego, natomiast na tle gorączki zwiększa się ilość środka znieczulającego wziewnego potrzebna do osiągnięcia pożądanego poziomu znieczulenia. Ważną rolę odgrywa również wiek pacjenta.

Wartość MAC największy u niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy, wraz z wiekiem stopniowo maleje. Przewlekłe nadużywanie alkoholu zwiększa zapotrzebowanie na anestetyki wziewne, natomiast zmniejsza się w ostrym zatruciu alkoholem. W późnej ciąży do znieczulenia potrzeba mniej anestetyków wziewnych.

Leki neurotropowe, takie jak leki nasenne i opioidowe środki przeciwbólowe, a także agoniści receptora α2-adrenergicznego, również zmniejszają zapotrzebowanie na wziewne środki znieczulające.
Kliniczne znaczenie znieczulenia wziewnego

Znieczulenie wziewne ma kilka zalet w porównaniu ze znieczuleniem dożylnym. Głębokość znieczulenia podczas stosowania anestetyków wziewnych jest łatwiejsza do regulacji. Eliminacja anestetyku wziewnego tylko w niewielkim stopniu zależy od czynności wątroby i nerek. Ponadto rzadziej występuje depresja oddechowa w okresie pooperacyjnym z zastosowaniem anestetyków wziewnych.

Wady znieczulenia wziewnego obejmują dłuższy okres indukcji znieczulenia, a co za tym idzie niebezpieczną fazę pobudzenia i niedostatecznie skuteczne znieczulenie pooperacyjne z powodu szybszej eliminacji anestetyku wziewnego. Ponadto po znieczuleniu „czystym” lub głównie wziewnym często obserwuje się drżenie mięśni, którego przejście nie jest jeszcze jasne. Ze względu na stwierdzone niedociągnięcia anestetyki wziewne w czystej postaci nie są stosowane lub są stosowane w bardzo ograniczonych przypadkach (np. u dzieci w pierwszych latach życia).

Należy również wziąć pod uwagę aspekt środowiskowy. stosowanie anestetyków wziewnych wiadomo, że podtlenek azotu, a także brom, chlor i fluor uwalniane do powietrza z anestetyków lotnych niszczą ozon. Jednak w porównaniu z przemysłowym lub domowym zanieczyszczeniem powietrza freonami, środowiskowe konsekwencje stosowania anestetyków wziewnych są znikome i nadal nie są brane pod uwagę.

(MAK)to stężenie w pęcherzykach płucnych anestetyku wziewnego, które uniemożliwia 50% pacjentów poruszanie się w odpowiedzi na standaryzowany bodziec (np. nacięcie skóry). MAC jest użytecznym wskaźnikiem, ponieważ odzwierciedla ciśnienie cząstkowe środka znieczulającego w mózgu, umożliwia porównanie mocy różnych środków znieczulających i stanowi standard badań eksperymentalnych (Tabela 7-3). Należy jednak pamiętać, że MAC jest wartością uśrednioną statystycznie i jego wartość w anestezjologii praktycznej jest ograniczona, zwłaszcza w stadiach, którym towarzyszy gwałtowna zmiana stężenia pęcherzykowego (np. podczas indukcji). Wartości MAC różnych środków znieczulających są sumowane. Na przykład mieszanina podtlenku azotu 0,5 MAC (53%) I 0,5 MAC halotanu (0,37%) powoduje depresję ośrodkowego układu nerwowego w przybliżeniu porównywalną z depresją, która występuje przy działaniu 1 MAC enfluranu (1,7%). W przeciwieństwie do depresji ośrodkowego układu nerwowego, stopnie depresji mięśnia sercowego w przypadku różnych środków znieczulających o tym samym MAC nie są równoważne: 0,5 MAC halotanu powoduje wyraźniejsze zahamowanie funkcji pompowania serca niż 0,5 MAC podtlenku azotu.

Ryż. 7-4. Istnieje bezpośrednia, choć nie do końca liniowa zależność między mocą środka znieczulającego a jego rozpuszczalnością w tłuszczach. (Z: Lowe H. J., Hagler K. Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969. Przedruk z modyfikacjami za zgodą.)

MAC reprezentuje tylko jeden punkt na krzywej dawka-odpowiedź, a mianowicie ED50 (ED50% lub 50% dawki skutecznej to dawka leku, która powoduje oczekiwany efekt u 50% pacjentów. - Notatka. za.). MAC ma wartość kliniczną, jeśli znany jest kształt krzywej dawka-odpowiedź dla środka znieczulającego. Z grubsza szacuje się, że 1,3 MAC dowolnego anestetyku wziewnego (na przykład dla halotanu 1,3 X 0,74% = 0,96%) zapobiega poruszaniu się podczas stymulacji chirurgicznej u 95% pacjentów (tj. 1,3 MAC - przybliżony odpowiednik ED 95%); przy 0,3-0,4 MAC następuje przebudzenie (MAC czuwania).

Zmiany MAC pod wpływem fizjologicznych czynników farmakologicznych (tab. 7-4.). MAC praktycznie nie zależy od rodzaju żywej istoty, jej joli i czasu trwania znieczulenia.

Podtlenek azotu

Właściwości fizyczne

Podtlenek azotu (N 2 O, „gaz rozweselający”) jest jedynym nieorganicznym związkiem anestetyków wziewnych stosowanych w praktyce klinicznej (tab. 7-3). Podtlenek azotu jest bezbarwny, praktycznie bezwonny, nie zapala się ani nie eksploduje, ale podtrzymuje spalanie jak tlen. W przeciwieństwie do wszystkich innych anestetyków wziewnych w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, podtlenek azotu jest gazem (wszystkie płynne anestetyki wziewne są przekształcane w stan pary za pomocą parowników, dlatego czasami nazywane są anestetykami waporyzującymi. - Notatka. za.). Podtlenek azotu pod ciśnieniem może być przechowywany w postaci ciekłej, ponieważ jego temperatura krytyczna jest wyższa niż temperatura pokojowa (patrz rozdział 2). Podtlenek azotu jest stosunkowo niedrogim anestetykiem wziewnym.

Wpływ na organizm

A. Układ sercowo-naczyniowy. Podtlenek azotu stymuluje współczulny układ nerwowy, co wyjaśnia jego wpływ na krążenie. Chociaż in vitrośrodek znieczulający powoduje depresję mięśnia sercowego, w praktyce ciśnienie krwi, pojemność minutowa serca i częstość akcji serca nie zmieniają się lub nieznacznie wzrastają na skutek wzrostu stężenia katecholamin (tab. 7-5).

TABELA 7-3. Właściwości nowoczesnych anestetyków wziewnych

1 Przedstawione wartości MAC obliczono dla osób w wieku 30-55 lat i wyrażono w procentach na jedną atmosferę. W przypadku stosowania na dużych wysokościach należy zastosować wyższe stężenie środka znieczulającego w inhalowanej mieszaninie, aby osiągnąć to samo ciśnienie parcjalne. * Jeśli MAC > 100%, do osiągnięcia MAC 1,0 wymagane są warunki hiperbaryczne.

Depresja mięśnia sercowego może mieć znaczenie kliniczne w chorobie wieńcowej i hipowolemii: wynikające z tego niedociśnienie tętnicze zwiększa ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego.

Podtlenek azotu powoduje zwężenie tętnicy płucnej, co zwiększa płucny opór naczyniowy (PVR) i prowadzi do wzrostu ciśnienia w prawym przedsionku. Pomimo skurczu naczyń skóry, całkowity obwodowy opór naczyniowy (OPVR) nieznacznie się zmienia.

TABELA 7-4.Czynniki wpływające na MAC

czynniki	Wpływ na MAC	Notatki
Temperatura
Hipotermia	↓
Hipertermia	↓	jeśli >42°С
Wiek
Młody
Starczy	↓
Alkohol
ostre zatrucie	↓
chroniczna konsumpcja
Niedokrwistość
Hematokryt< 10 %	↓
PaO 2
< 40 мм рт. ст.	↓
PaCO2
> 95 mmHg Sztuka.	↓	Spowodowane obniżonym pH płynu mózgowo-rdzeniowego
Funkcja tarczycy
nadczynność tarczycy	Nie ma wpływu
niedoczynność tarczycy	Nie ma wpływu
Ciśnienie tętnicze
BP zob.< 40 мм рт. ст.	↓
elektrolity
Hiperkalcemia	↓
Hipernatremia		Ze względu na zmianę składu płynu mózgowo-rdzeniowego
Hiponatremia	↓
Ciąża	↓
Leki
Miejscowe środki znieczulające	↓	Oprócz kokainy
Opioidy	↓
Ketamina	↓
barbiturany	↓
Benzodiazepiny	↓
Werapamil	↓
Preparaty litowe	↓
sympatykolityki
metylodopa	↓
Rezerpina	↓
Klonidyna	↓
Sympatykomimetyki
Amfetamina
chroniczne stosowanie	↓
ostre zatrucie
Kokaina
Efedryna

Ponieważ podtlenek azotu zwiększa stężenie endogennych katecholamin, jego stosowanie zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca.

B. Układ oddechowy. Podtlenek azotu zwiększa częstość oddechów (tj. powoduje tachypnoe) i zmniejsza objętość oddechową w wyniku stymulacji OUN i prawdopodobnie aktywacji receptorów rozciągania płuc. Efektem netto jest niewielka zmiana minimalnej objętości oddychania i PaCO 2 w spoczynku. Napęd hipoksyjny, tj. wzrost wentylacji w odpowiedzi na hipoksemię tętniczą, w której pośredniczą obwodowe chemoreceptory w tętnicach szyjnych, jest znacząco hamowany, gdy stosuje się podtlenek azotu, nawet w niskich stężeniach. Może to prowadzić do poważnych komplikacji dla pacjenta przebywającego na sali pooperacyjnej, gdzie nie zawsze możliwe jest szybkie wykrycie hipoksemii.

B. Centralny układ nerwowy. Podtlenek azotu zwiększa mózgowy przepływ krwi, powodując pewien wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Podtlenek azotu zwiększa również zużycie tlenu przez mózg (CMRO 2). Podtlenek azotu w stężeniu poniżej 1 MAC zapewnia odpowiednią ulgę w bólu w stomatologii oraz podczas wykonywania drobnych zabiegów chirurgicznych.

D. Przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. W przeciwieństwie do innych anestetyków wziewnych, podtlenek azotu nie powoduje zauważalnego zwiotczenia mięśni. I odwrotnie, w wysokich stężeniach (stosowany w komorach hiperbarycznych) powoduje sztywność mięśni szkieletowych. Wydaje się, że podtlenek azotu nie powoduje hipertermii złośliwej.

D. Nerki. Podtlenek azotu zmniejsza nerkowy przepływ krwi z powodu zwiększonego oporu naczyniowego nerek. Zmniejsza to szybkość przesączania kłębuszkowego i diurezę.

TABELA 7-5.Farmakologia kliniczna anestetyków wziewnych

	Podtlenek azotu	Halotan	metoksyfluran	Enfluran	Isoflu-ran	Desflu-ran	Sewo-fluran
Układ sercowo-naczyniowy
Ciśnienie tętnicze	±	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓
tętno	±	↓				± lub
OPSS	±	±	±	↓	↓↓	↓↓	↓
Rzut serca 1	±	↓	↓	↓↓	±	± lub ↓	↓
Układ oddechowy
Objętość oddechowa	↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓
Częstość oddechów
PaCO2 w spoczynku	±
PaCO2 pod obciążeniem
OUN
mózgowy przepływ krwi
Ciśnienie śródczaszkowe
Potrzeby metaboliczne mózgu 2		↓	↓	↓	↓↓	↓↓	↓↓
konwulsje	↓	↓	↓		↓	↓	↓
przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
blok niedepolaryzujący 3
nerki
nerkowy przepływ krwi	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓
Współczynnik filtracji kłębuszkowej	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	?	?
Diureza	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	?	?
Wątroba
Przepływ krwi w wątrobie	↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓	↓
Metabolizm 4 O	,004 %	15-20%	50%	2-5 %	0,2 %	< 0, 1 %	2-3 %

Notatka:

Zwiększyć;

↓ - spadek; ± - bez zmian; ? - nieznany. 1 Na tle wentylacji mechanicznej.

2 Zapotrzebowanie metaboliczne mózgu wzrasta, jeśli enfluran powoduje drgawki.

Środki znieczulające mogą również przedłużyć blok depolaryzacyjny, ale efekt ten nie jest klinicznie istotny.

4 Część środka znieczulającego, która dostaje się do krwioobiegu i jest metabolizowana.

E. Wątroba. Podtlenek azotu zmniejsza przepływ krwi do wątroby, ale w mniejszym stopniu niż inne anestetyki wziewne.

G. Przewód pokarmowy. Niektóre badania wykazały, że podtlenek azotu powoduje nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym w wyniku aktywacji strefy wyzwalania chemoreceptorów i ośrodka wymiotów w rdzeniu przedłużonym. Z kolei badania innych naukowców nie wykazały związku między podtlenkiem azotu a wymiotami.