28. Опишіть механізм дії інгібіторів ГМГКоА редуктази (наприклад, симвастатину, аторвастатину).

Ці речовини дозозависимо інгібують ГМГ-КоА-редуктазу, необхідну перетворення 3-ГМГ-КоА в попередник холестерину мевалонат (див.

Рис. 37). Тим самим зменшується продукція ЛПНГ та освіта атеросклеротичних бляшок

29. Обговоріть вплив статинів (наприклад, правастатину, ловаспм-тину) на товщину внутрішньої та середньої оболонкикоронарних артерій

Показано, що речовини цієї групи при тривалому застосуваннізначно зменшують товщину внутрішньої та середньої оболонки артерій. Відповідно знижується частота інсультів та інфарктів та смертність від них.

30. Обговоріть побічні ефектиінгібіторів ГМГ КоА редуктази.

Побічні ефекти зводяться до диспепсії, запорів та метеоризму. Описані і о° серйозні ускладнення- закупорка ниркових канальців, рабдоміоліз і міоп*" тия. Найчастіше це спостерігається при одночасному застосуваннізасобів, гальмо*"

Мегаболізм інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, системних проти- 0А - препаратів або антибіотиків макрсшидів), а також при споживанні

ев. Може мати місце і підвищення рівня ферментів печінки (наприклад

мір, трансаміназ).

31. Обговоріть взаємодію блокаторів кальцієвих каналівз інгіторами ГМГ-КоА-редуктази.

Верапаміл та дилтіазем, діючи на цитохром СУРЗА4, гальмують метаболізм інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази при їх першому проходженні через печінку.

32. Чому при застосуванні статинів протипоказані грейпфру-

33. Опишіть вплив правастатину на рівень ЛПВЩ.

Показано, що правастатин підвищує рівень ЛПЗЩ у пацієнтів з гетерозиготною сімейною та несемейною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією, так само як при дисліпопротеїнеміях типу 2а та 26 (за класифікацією Фредеріксону)

Ще на тему ІНГІБІТОРИ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗИ:

1. С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктазі
2. Порушення мітохондріального р-окислення жирних кислот Середньоланцюжкової ацил-КоА-дегідрогенази недостатність

Результати контрольованих клінічних дослідженьз використанням статинів свідчать, що ці ЛЗ мають гіполіпідемічну дію, знижують серцево-судинну та загальну смертність, покращують якість життя та прогноз хворих ішемічну хворобусерця (ІХС) та атеросклерозом.

У сучасних умовахз використанням аторвастатину та розувастатину була продемонстрована можливість стабілізації та зворотного розвитку атроскалеротичних бляшок у коронарних артеріях. Результати клінічних досліджень статинів останніх роківпродемонстрували їх ефективність та безпеку у хворих артеріальною гіпертензією, цукровим діабетомдругого типу, гострим коронарним синдромом.

Класифікація інгібіторів редуктази ГМГ-КоА заснована як на відмінностях статинів хімічної структури(Лікарські засоби, отримані шляхом ферментації грибів, та синтетичні статини), так і за часом початку використання в клінічній практиці(статини І-ІV покоління).

Всі статини виробляються та застосовуються у таблетованій формі. Як правило, статини призначають одноразово, зазвичай перед сном, зважаючи на те, що синтез холестерину найбільш інтенсивно відбувається в нічний час.

Аторвастатин та розувастатин можна застосовувати у будь-який час доби.

• Ловастатин (Мевакор, Медостатин, Холетар) – початкова доза 20 мг один раз на добу відразу після вечері; цільового вмісту холестерину ЛПНГ у більшості випадків вдається досягти при призначенні 40 мг на добу. В даний час ловастатин практично не застосовується через появу більш сучасних статинів.
• Симвастатин (Зокор, Актоліпід, Атеростат, Вазиліп, Віро-симвастатин, Зоватін, Зорстат, Лівомир, Симвагексал, Симвакард, Симвакол, Симвастатин-Верте, Симваліміт, Симвастол, Симвор , Сівгал , тобто прийом 10 мг/добу. Симвастатину дає таке ж зниження холестерину ЛНП, як прийом 20 мг на добу ловастатину. Початкова доза 10-20 мг один раз на добу; цільовий вміст зазвичай досягається при 40 мг; максимальна доза- 80 мг (на практиці застосовується рідко через високого ризикуускладнень – підвищення печінкових ферментів, міопатія та рабдоміоліз).
• Правастатин (Ліпостат) – призначається у дозі 20-40мг/добу. Будь-коли дня. У дозі 80 мг не вивчено і зазвичай не використовується.
• Флувастатин (Лескол, Ліскол XL - призначається в дозі 20-40мг/сут., але частіше у формі уповільненого вивільнення 80мг один раз на добу. З урахуванням особливостей фармакокінетики (висока селективність дії в печінці та метаболізм через ізоформу 2С9 цито флувастатин призначають хворим після трансплантації органів, які одержують цитостатики.
• Аторвастатин (Ліпрімар, Аторіс, Ліптонорм, Торвакард, Туліп) - синтетичний статин третьої генерації. За еквівалентною ефективністю вдвічі перевищує симвастатин та флувастатин. Терапію починають із дози 10 -20 мг/добу; за відсутності ефекту досягнення цільового рівня дозу можна збільшити до 40мг. Хворим на гострий коронарний синдром або який відноситься до категорії дуже високого ризику, виходячи з результатів досліджень з «агресивної» ліпід-знижувальної терапії (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), аторвастатин рекомендується призначати в дозі 80 мг/добу.
• Розувастатин (Крестор) за еквівалентною ефективністю перевершує аторвастатин. Це найновіший із представлених препаратів, і багато великомасштабних досліджень щодо його застосування ще не закінчено (GALAXY, JUPITER, CORONA, AURORA). Однак, вже завершені дослідження (STELLAR, MERCURY I, II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) продемонстрували максимальну ефективність препарату. Призначається у дозі 5-10 мг на добу; максимальна доза, що використовується переважно у хворих з важким перебігомсімейної гіперхолестеринемії, що становить 40 мг/добу.

Нині широко застосовують статини-генерики. У Росії зареєстровано понад 30 статинів-генериків (відтворені копії оригінальних препаратів). Усі генерики пройшли випробування на біоеквівалентність оригінальним препаратамПроте потреєстраційні, ознайомчі, клінічні дослідження проведені не для всіх генериків, що, на думку експертів Всеросійського Наукового Товариства Кардіологів, неправильно, тому що практика показує, що в ряді випадків не спостерігається повної еквівалентності генериків оригінальним препаратам за ступенем зміни показників ліпідного спектру.

Статини-генерики застосовують у тих дозах, як і оригінальні статини. Як правило, за гіпліпідемічною активністю вони не поступаються оригінальним препаратам, але є менш дорогими, що певною мірою допомагає вирішити проблему їх доступності ширшому колу пацієнтів.

Статини добре переносяться – за даними клінічних досліджень, вони належать до найбезпечніших класів лікарських засобів.

Зрідка прийом статинів може супроводжуватись болями в животі, метеоризмом, запорами.

Підвищення активності печінкових ферментів АЛТ, АСТ, спостерігається у 1-5% хворих, які приймають статини. У звичайній практиці застосування кожного статину в монотерапії перший контроль активності ферментів призначають через 1 місяць від початку лікування, а потім кожні 3-6 місяців.

Якщо активність хоча б одного з перерахованих ферментів при двох послідовних вимірах перевищує у 3 рази верхні межі нормальних значень, прийом статину слід припинити. У випадках помірнішого підвищення вмісту ферментів достатньо обмежитися зниженням дози препарату.

Зазвичай протягом короткого часу показники ферментів повертаються до норми, і лікування можна відновити тим самим препаратом у меншій дозі, або іншим статином.

Згідно сучасним уявленням, терапія статинами може бути рекомендована пацієнтам з хронічними хворобамипечінки, неалкогольним стеатогепатитом, жировою інфільтрацією печінки – за умови ретельного контролю за активністю печінкових ферментів.

Вкрай рідко при прийомі статинів можуть відзначатися втома, порушення сну, розлади смаку, свербіж шкіри, головний біль, запаморочення; можливий тератогенний ефект.

Рідко (0,1-3%) при прийомі статинів спостерігаються міопатія та міалгія, які проявляються болем та слабкістю у м'язах, супроводжуються підвищенням активності КФК більш ніж у 5 разів та вимагають відміни препарату.

Найбільш небезпечне ускладненнятерапії статинами - рабдоміоліз або розпад м'язової тканиниз можливим пошкодженнямниркових канальців – виникає у тих випадках, коли вчасно не діагностовано наявність міопатії та лікування статином тривало за її наявності.

Рабдоміоліз - важке, життєзагрозне ускладнення, що супроводжується міалгією, міопатією, м'язової слабкістю, підвищенням рівня КФК більш ніж у 10 разів, підвищенням вмісту креатиніну та потемнінням кольору сечі через міоглобінурію.

У разі рабдоміоліз прийом статинів необхідно негайно припинити. Потрібна термінова госпіталізація хворого. В особливо важких випадкахрабдоміолізу ( ниркова недостатність) для його лікування застосовують екстракорпоральні методи очищення крові – плазмаферез та гемодіаліз.

Рабдоміоліз найчастіше спостерігається при одночасному призначенні статинів з фібратами, цитостатиками, антибіотиками-макролідами; у цих випадках хворі повинні перебувати під ретельним, інтенсивним наглядом лікаря з контролем усіх перерахованих ферментів не рідше ніж 1 раз на місяць.

Причина частішого виникнення ускладнень при такому поєднанні обумовлена ​​тим, що метаболіз ловастатину, симвастатину, аторвастатину відбувається через систему цитохрому-450 та її ізоформу 3А4. Конкурентне зв'язування ферменту веде до підвищення концентрації статинів у плазмі крові і, отже, збільшення їх міотоксичних властивостей.

У таблиці показано, через які ферментні ізоформи цитохрому Р-450 відбувається метаболізм різних статинів, а також перелік основних препаратів інших класів, метаболізм яких проводиться через ці ізоформи.

Цитохром Р 3А4	Цитохром Р 2С9
Циклоспорин	Атенолол
Еритроміцин	Диклофенак
Фелодипін	Гексобарбітал
Лідокаїн	N-десметилдіазепам
Мібефраділ	Толбутамід
Мідазолам	Варфарін
Ніфедипін
Хінідін
Тербінафін
Тріазолам
Верапаміл
Варфарін

При необхідності поєднання цих препаратів зі статинами, особливо сильнодіючими, слід призначати мінімальну дозу статинів та ретельно контролювати вміст печінкових ферментів та креатинфосфокінази (КФК) не рідше 1 разу на місяць.

Особливої ​​обережності необхідно дотримуватись, якщо у хворого на тлі лікування статинами виникає тяжка травма, виробляється велика порожнинна операція, є ендокринні чи електролітні порушення.

• Статини взаємодіють з наступними ЛЗ: антациди, антипірин, колестипол, дигоксин, еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин, гормональні контрацептиви, амлодипін, інгібітори протеїназ.

  Лікарські взаємодії статинів.

  Взаємодіючі лікарські засоби	Статини	Результат взаємодії
  Протигрибкові препарати- похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол)	Ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин
  Імунодепресанти (циклоспорин)	Симвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин	Підвищення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу
  Фібрати	Ловастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин	Підвищення ризику розвитку міопатії
  Нікотинова кислота

ГМГ-КоА-редуктази:

1) збільшення а) інсулін

2) зниження б) глюкагон

в) глюкокортикоїди

г) мевалонат

д) холестерин

ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ.

Механізм регуляції ГМГ КоА – редуктази холестерином:

а) алостерична активація

б) ковалентна модифікація

в) індукція синтезу

г) репресія синтезу

д) активація протектором

Тест 18.

ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ.

Коферментом ГМГ КоА-редуктази(синтез холестерину) є:

б) НАДФН+Н+

в) НАДН + Н +

д) біотин

Тест 19.

ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ.

Механізм регуляції синтезу В 100 , Е-рецепторів до ЛПНГ холестерином:

а) алостерична активація регуляторного ферменту

б) ковалентна модифікація

в) індукція синтезу

г) репресія синтезу

д) інгібування регуляторного ферменту за алостеричним механізмом

Тест 20.

ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ.

Проміжний продукт синтезухолестерину використовується організмом для синтезу:

а) пуринів

б) піримідинів

в) коензиму Q

г) орнітіна

д) тіаміну

Тест 21.

ДОДАТКІТЬ ВІДПОВІДЬ.

Регуляторним ферментом перетворення холестеринув жовчні кислоти є ________________.

Тест 22.

Синтез холестерину в печінці збільшується при дієті багатої:

а) білками

б) вуглеводами

в) тваринними жирами

г) рослинними оліями

д) вітамінами

УСТАНОВИТЬ СУТАРНУ ВІДПОВІДНІСТЬ.

Фермент: Процес:

1) 7a холестеролгідроксилаза а) синтез ефірів холестерину в клітині

2) АХАТ б) синтез ефірів холестерину у крові

на поверхні ЛПВЩ

3) 1aхолестеролгідроксилаза в) синтез жовчних кислоту печінці

4) ЛХАТ г) синтез стероїдних гормонів

д) утворення активної форми

вітаміну Д 3 у нирках

ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ.

Тригліцериди хіломікронів та ЛПДНГ гідролізуються:

а) панкреатичної ліпази

б) триацилгліцеридліпазою

в) ліпопротеїнліпазою

ДОДАТКІТЬ ВІДПОВІДЬ.

ДОДАТКІТЬ ВІДПОВІДЬ.

Статини знижують активність ГМГ-КоА-редуктази за механізмом ______________ ____________ інгібування.

ВСТАНОВИТЬ ВІДПОВІДНІСТЬ

(для кожного питання – кілька правильних відповідей, кожна відповідь може бути використана один раз)

ВСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУ НАСЛІДНІСТЬ.

Надходження холестерину з печінки до периферичних тканин:

а) освіту ЛПНГ

б) приєднання в крові Апо С до ЛПДНЩ

в) освіта ЛПДНЩ

г) дія ЛП-ліпази

д) захоплення ліпопротеїнів специфічними рецепторами тканин

ОБЕРІТЬ ВСЕ ПРАВИЛЬНІ ВІДПОВІДІ.

Функції ЛПВЩу крові:

а) транспорт холестерину з позапечінкових тканин до печінки

б) постачання апобелками інших ЛП у крові

в) антиоксидантні функції щодо модифікованих ЛПНЩ

г) забирають вільний холестерин та передають ефіри холестерину

ЛП у крові

д) транспорт холестерину з печінки до периферичних тканин

ОБЕРІТЬ ВСЕ ПРАВИЛЬНІ ВІДПОВІДІ.

Чинниками ризику розвитку атеросклерозу є:

а) гіперхолестеринемія

б) куріння

в) високий тиск

г) зниження маси тіла

д) гіподинамія

Відповіді на тему: «ОБМІН ХОЛЕСТЕРИНА.Ліпопротеїни»

1. д 2 . б 3 . а 4. а

5. б 6. в 7. г 8 . д

9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а, б, г, д

13. а, б, г, д 14 . 1в,2а,3г,4б

15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестеролгідроксилаза

22. б,в

23. 1в, 2а, 3д, 4б

25. збільшується

26 . конкурентне оборотне

27. 1ад 2бвг

28. вбгад

29. а Б В Г

30. а, б, в, д

1. Тема 20. Порушення ліпідного обміну

Самостійна робота студентів в аудиторний час

Місце проведення – кафедра біохімії

Тривалість заняття – 180 хв.

2. Мета заняття:навчити студентів самостійної роботизі спеціальною та довідковою літературоюза запропонованою темою у вигляді рішення ситуаційних завдань, аргументовано виступати з конкретних питань, дискутувати у колі своїх колег та відповідати на їхні запитання; закріпити знання на тему «Хімія та обмін ліпідів».

3. Конкретні завдання:

3.1. Студент повинен знати:

3.1.1. Будова та властивості ліпідів.

3.1.2. Перетравлення ліпідів у ШКТ.

3.1.3. Тканинний обмін жирних кислот(Окислення та синтез).

3.1.4. Обмін кетонових тіл.

3.1.5. Синтез тригліцеридів та фосфоліпідів.

3.1.6. Взаємоперетворення азотистих спиртів.

3.1.7. Обмін холестерину. Обмін ефірів холестерину.

3.1.8. ЦТК як єдиний шлях обміну ліпідів, вуглеводів і білків.

3.2. Студент повинен вміти:

3.2.1. Аналізувати, узагальнювати та викладати матеріали літератури.

4. Мотивація:вміння правильно адаптувати матеріали довідників та журнальних статей необхідне роботи майбутнього фахівця; знання ліпідного обміну, обміну кетонових тіл, холестерину в нормі та при патології обов'язкові для практичної роботи лікаря.

5. Завдання для самопідготовки:студенти повинні вивчити літературу, що рекомендується, використовуючи питання для самопідготовки.

Основна:

5.1.1. Лекційний матеріалта матеріали практичних робітна тему "Ліпіди".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкін Б.Ф. " Біологічна хімія". - М., Медицина. - 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406."

5.1.3. Біохімія: Підручник/За ред. Є.С.Северіна. - М.: Геотар-Мед., 2003. - С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Додаткова:

5.1.4. Клімов А.М., Нікульчева Н.Г. Обмін ліпідів та ліпопротеїнів та його порушення. Посібник для лікарів, СПб. - 1999. - Пітер. – 505 с.

5.2. Підготуватись до тестового контролю.

6. Питання для самопідготовки:

6.1. Синтез кетонових тіл, їх використання організмом гаразд.

6.2. Концепція кетоацидозу. Причини формування кетозу, захисні

механізми, що запобігають згубним для організму наслідкам.

6.3. Що таке b-окислення жирних кислот? Необхідні умовидля

процесу.

6.4. Синтез фосфоліпідів. Можливості синтезу в організмі.

6.5. Взаємоперетворення азотистих спиртів.

6.6. Сфінголіпідози, гангліозидоз. Причини, що призводять до їх

виникненню.

6.7. Перетравлення ліпідів у ШКТ.

6.8. Жовчні кислоти. Будова та функції в організмі.

6.9. холестерин. Причини підвищення холестерину крові. Синтез, розпад та транспорт холестерину.

6.10. Поняття про ліпопротеїни.

6.11. Причини розвитку атеросклерозу

6.12. Перекисне окислення ліпідів та біоантиоксиданти.

6.13. Перетворення арахідонової кислоти в організмі.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази є найбільш активними гіпохолестеринемічними засобами. Механізм дії :

у процесі утворення холестерину в клітині бере участь фермент ГМГ-КоА-редуктазу. Статини блокують активність цього ферменту, що призводить до зменшення утворення холестерину;

зниження синтезу холестерину в гепатоцитах супроводжується збільшенням синтезу великої кількостірецепторів для ЛПНЩ, внаслідок цього відбувається підвищене вилучення з крові та подальше зниження рівня ЛПНЩ;

збільшення числа рецепторів до ЛПНЩ сприяє зниженню в крові рівня та їх попередників - ЛПДНЩ, що також сприяє зниженню як ЛПНЩ, так і загального холестерину.

Ловастатин (Мевакор) - це неактивний лактон, виділений із гриба Aspergillus terreus; у печінці ловастатин перетворюється на активну сполуку, яка захоплюється гепатоцитами і в них здійснює свій інгібуючий вплив на фермент ГМГ-КоА-редуктазу, внаслідок чого знижується синтез холестерину та ЛПНЩ. Ловастатин випускається у таблетках по 0.02 г.

На початку лікування препарат призначається по 20 мг 1 раз на день під час вечері. Встановлено, що одноразовий прийом увечері ефективніший порівняно з ранковим прийомом. Це тим, що холестерин синтезується головним чином нічний годинник. Приблизно через місяць за відсутності гіпохолестеринемічного ефекту збільшують дозу до 40 мг. Ця доза ловастатину може прийматися в один прийом під час вечері або в два прийоми (під час сніданку та вечері). Ще через чотири тижні добову дозу препарату можна збільшити до 80 мг, обов'язково розділивши її на 2 прийоми (під час сніданку та вечері).

Лікування ловастатином можна продовжувати тривало (кілька місяців і навіть років), оскільки препарат є досить безпечним.

Закінчено також дослідження, результати якого довели, що ловастатин здатний запобігати і навіть викликати зворотний розвиток (регресію) атеросклерозу коронарних артерій та зменшувати їхнє стенозування. Встановлено також, що ловастатин уповільнює прогрес каротидного атеросклерозу.

Симвастатин (зокор) - як і ловастатин, отриманий з грибків, є неактивною сполукою, "проліками", у печінці перетворюється на активна речовина, що інгібує ГМГ-КоА-редуктазу. Симвастатин застосовується у добовій дозі 20-40 мг. Переносимість препарату хороша, лікування проводиться протягом багатьох місяців і навіть років.

За гіпохолестеринемічною дією симвастатин вважається найсильнішим з інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.

Встановлено, що симвастатин гальмує прогрес атеросклерозу коронарних артерій і навіть може зменшувати ступінь їх стенозу, викликати зворотний розвиток атеросклеротичного процесу.

Встановлено, що лікування симвастатином не лише призводить до зниження рівня загального холестерину на 25%, ХС ЛПНЩ – на 35% при одночасному підвищенні вмісту в крові ХС ЛПВЩ на 8%, а й значно підвищує виживання хворих (на 30%) завдяки достовірному зниженню смертності. від ІХС (на 42%).

Правастатин - є активною формою та на відміну від ловастатину та симвастатину, має антиліпідемічну дію без попереднього метаболізму в печінці. Є похідним грибкових метаболітів. 60% препарату виводиться нирками, тому слід бути обережними при лікуванні ним хворих з порушенням функціональної здатності нирок. Добова дозаправастатину становить 20-40 мг. Під впливом лікування правастатином холестерину ЛПНЩ знижується на 25-30%, вміст холестерину в крові - на 20-25%, рівень холестерину ЛПВЩ підвищується на 5-8%. Одночасно встановлено уповільнення прогресування коронарного атеросклерозу, позитивний вплив на клінічний перебігІХС (менша частота розвитку інфарктів міокарда та випадків смертності як від ІХС, так і "несерцевої" смерті). Переносимість препарату хороша. Лікування може тривати кілька місяців і навіть років.

Флувастатин (ліскол) - Новий, повністю синтетичний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. На відміну від ловастатину, симвастатину та правастатину цей препарат не є похідним грибкових метаболітів, основа його молекули – індольне кільце. Флувастатин – вихідно активний препаратна відміну від інших статинів, які стають активними, піддаючись метаболізму у печінці. Препарат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, швидко і майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, виводиться з організму переважно через жовчні шляхи: з калом виводиться 95% дози, що всмокталася, і лише 5% екскретується нирками.

Флувастатин призначається увечері у добовій дозі 20-40 мг; переносимість та ефективність його не залежать від часу прийому їжі. Гіполіпідемічний ефект флувастатину розвивається вже протягом першого тижня, досягає максимуму через 3-4 тижні та зберігається на досягнутому рівні при продовженні лікування.

Гіполіпідемічний ефект флувастатину залежить від дози, загальний холестерин крові знижується на 22-25%, ХС ЛПНГ – на 24-31%, можливе зниження рівня тригліцеридів на 8-16% (цей ефект не завжди достовірно виражений). Збільшується вміст у крові холестерину ЛПВЩ (на 4-23%).

Встановлено покращення ендотеліальної функції артерій після лікування флувастатином, що сприяє зменшенню спастичних реакцій коронарних артерій. Описано здатність флувастатину збільшувати перфузію ішемізованих зон міокарда через 12 тижнів лікування.

При необхідності знизити високий рівень не тільки ХС ЛПНЩ, а й тригліцеридів флувастатин доцільно комбінувати з безофібратом, дотримуючись 12-годинного інтервалу між прийомом цих препаратів.

Ефективною гіполіпідемічною дією має комбінація флувастатину та нікотинової кислоти.

Флувастатин є ефективним та безпечним гіполіпідемічним препаратом, показаним насамперед для тривалої терапії хворих з гіперліпопротеїнемією IIА типу (підвищення рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ).

Аторвастатин - новий синтетичний інгібітор ГМГ-КоА-рсдуктази з вираженим гіпохолестеринемічним ефектом Крім того, препарат значно знижує рівень тригліцеридів. Застосовується при гіперліпопротеїнемії ІІА, ІІБ, ІV типів у дозі 5-10 мг/добу.

Побічні ефекти при лікуванні статинами

Статини (вастатини) є досить безпечними, що добре переносяться гіполіпідемічними засобами. Однак іноді можуть виникати такі побічні дії:

Вплив на печінку . Статини діють вибірково у клітинах печінки. Тому приблизно у 1% хворих можливе підвищення вмісту крові АлАТ, зазвичай при застосуванні великих доз препаратів. Імовірність ураження печінки зростає при сумісному застосуванні статинів та фібратів. Зазначені зміни швидко відбуваються після припинення прийому препаратів.

Вплив на м'язи . У деяких хворих можлива поява міалгій, болючість м'язів, м'язова слабкість, підвищення вмісту в крові креатинфосфокінази. Небезпека ураження м'язів зростає при одночасному використанні статинів та фібратів.

Шлунково-кишкові розлади: нудота, зниження апетиту, запори, метеоризм.

Розлади сну . Спостерігаються переважно при застосуванні ловастатину та симвастину, при лікуванні правастатином можливий головний біль.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази не надають несприятливого впливу на вуглеводний та пуриновий обмін, що дозволяє застосовувати ці засоби при лікуванні гіперліпопротеїнемії у хворих на цукровий діабет, ожиріння, подагру, безсимптомну гіперурикемію.

Порівняльна характеристика ефективності гіполіпідемічних препаратів

Про ефективність гіполіпідемічних засобів прийнято судити на підставі таких показників:

ступінь зниження у сироватці крові рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ, інших ліпідів та ліпопротеїнів;

здатність уповільнювати прогресування атеросклеротичного процесу (насамперед у коронарних артеріях) чи викликати його зворотний розвиток;

вплив тривалої терапії на смертність від ІХС, серцево-судинну та загальну смертність, а також ризик розвитку ІХС у "безсимптомних" осіб з гіперхолестеринемією.

Вплив гіполіпідемічних препаратів на рівень ліпідів крові

Препарат, доза	Зміна рівня крові, %
	Загальний ХС	ХС ЛПНЩ	ХС ЛПВЩ
Холестирамін, 24 г/добу
Нікотинова кислота, 4 г/добу
Гемфіброзіл, 1,2 г/добу
Пробукол, 1 г/добу
Ловастатин, 40 мг/добу
Правастатин, 40 мг/добу
Флувастатин, 40 мг/добу
Симвастатин, 40 мг/добу

Як видно з таблиці, найбільш активно знижують вміст у крові ХС ЛПНЩ та загального холестерину статини (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази), особливо симвастатин.

Найбільш суттєве підвищення рівня ХС ЛПВЩ відмічено при лікуванні нікотинової кислоти, зниження вмісту тригліцеридів у крові найбільш характерне для нікотинової кислоти та гемфіброзилу.

Згідно з даними, за впливом на рівень ХС ЛПНЩ 10 мг симвастатину приблизно еквівалентні 20 мг ловастатину, 20 мг правастатину або 40 мг флувастатину на добу.

Як зазначалося вище, метою гіполіпідемічної терапії у хворих на ІХС є зниження та підтримання ХС ЛПНЩ на рівні нижче 100 мг/дл (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

Велике практичне значення має той факт, що активна гіполіпідемічна терапія, що знижує рівень ХС ЛПНЩ не менше ніж на 20%, позитивно впливає на стан коронарних артерій. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази - ловастатин і симвастин - це перші гіполіпідемічні препарати, які як монотерапія здатні запобігати прогресу коронарного атеросклерозу і навіть викликати зворотний розвиток його у хворих на ІХС з гіперліпідемією.

Симвастатин відповідає всім трьом умовам, що висуваються сучасним гіполіпідемічним засобам:

знижує рівень ХС ЛПНЩ у сироватці крові не менше ніж на 20%, а в багатьох випадках забезпечує тривалу підтримку нормохолестеринемії (рівень загального холестерину нижче 5.2 ммоль/л);

уповільнює прогресування коронарного атеросклерозу і навіть сприяє його зворотному розвитку;

знижує ризик розвитку фатальних та нефатальних ускладнень ІХС, покращує виживання хворих з невеликою або помірною гіперхолестеринемією.

Вибір гіполіпідемічних препаратів з урахуванням вмісту в крові холестерину та тригліцеридів (Національна освітняпрограма з холестерину, США)

Диференційоване застосування гіполіпідемічних коштів

Гіполіпідемічні засоби слід призначати з урахуванням типу гіперліпідемії, а також рівня у крові загального холестерину та тригліцеридів.

У деяких випадках показана комбінована медикаментозна гіполіпідемічна терапія:

при дуже вираженій гіперхолестеринемії з метою зниження рівня ХС ЛПНЩ часто використовують дієтотерапію та два препарати, рекомендують поєднання секвестрантів жовчних кислот з нікотинової кислотичи ловастатином;

при одночасному підвищенні рівня ХС ЛПНЩ та тригліцеридів рекомендується поєднання секвестрантів жовчних кислот з нікотиновою кислотою або гемфіброзилом.

Інші гіполіпідемічні засоби

Бензафлавін - Похідне рибофлавіну. Препарат має В2-вітамінні властивості, підвищує вміст у печінці флавінів, відновлює енергетичний обмін у мітохондріях печінки. Крім того, бензафлавін знижує вміст у крові глюкози, холестерину, тригліцеридів, бета-ліпопротеїнів. Початок гіполіпідемічної дії відзначається вже на 2-4 день лікування, рівень холестерину знижується на 23%, бета-ЛП - на 21%, тригліцеридів - на 30%, вказані ефектизберігаються протягом усього терміну лікування. Бензафлавін призначається внутрішньо по 0,04-0,06 г 1-2 рази на день. Переносимість препарату хороша, побічних ефектів немає, лікування триває кілька місяців.

Есенціалі - комплексний препарат, що містить есенціальні фосфоліпіди, ненасичені жирні кислоти, вітаміни В6, В12, нікотинамід, пантотенат натрію.

Препарат посилює катаболізм холестерину. Найбільш ефективний при ІІА та ІІБ типах гіперліпопротеїнемії. Призначають по 2 капсули 3 десь у день протягом 2-3 місяців 3-4 десь у рік.

Останніми роками встановлено, що есенціальні фосфоліпіди покращують здатність ЛПВЩ вилучати з артерій і транспортувати холестерин, тобто. есенціалі підвищує антиатерогенні холестерин-акцепторні та холестерин-транспортні властивості ЛПВЩ.

Ліпостабіл - препарат, близький за механізмом дії до есенціалу. Застосовується для лікування гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії, але частіше при ІІА та ІІБ типах гіперліпопротеїнемії. Зазвичай застосовується внутрішньо у капсулах – 1-2 капсули 3 рази на день протягом 3 місяців.

1 капсула містить есенціальних фосфоліпідів – 300 мг, теофіліну – 50 мг.

1 ампула (10 мл) містить есенціальних фосфоліпідів – 500 мг, вітаміну В6 – 4 мг, нікотинової кислоти – 2 мг, аденозин-5-монофосфату – 2 мг.

Полівітамінні збалансовані комплекси

Полівітамінотерапія доцільна у комплексному лікуванні хворих на атеросклероз, оскільки сприяє катаболізму атерогенних ліпопротеїнів та покращує метаболічні процеси в міокарді, печінці, головному мозку.

Еферентна терапія

Еферентна терапія в комплексної терапіїхворих на атеросклероз сприяє виведенню з організму холестерину та атерогенних ліпопротеїнів. Використовуються такі методи еферентної терапії: ентеросорбція, гемосорбція, ЛПНЩ-аферез.

Гепатотропна терапія

Печінка є головним органом, який бере участь у синтезі та обміні ліпопротеїнів. Корекція порушеної функціональної здатності печінки сприяє прояву позитивного ефекту комплексної гіполіпідемічної терапії. Позитивний гепатотропний вплив мають есенціал, ліпостабіл, полівітамінні комплекси, коферментні препарати (кокарбоксилаза, ліпоєва кислота, піридоксальфосфат, фла-вінат, кобамамід).

Піридоксальфосфат - є коферментною формою вітаміну В6, що призначається внутрішньо по 0.02-0.04 г 3-4 рази на день протягом 1-1.5 місяця.

Флавінат - коферментна форма вітаміну В2 вводиться внутрішньом'язово по 0.002 г (попередньо вміст ампули розчиняється в 2 мл води для ін'єкцій) 2-3 рази на день протягом 1-1.5 місяця.

Кобамамід - коферментна форма вітаміну В12, застосовується внутрішньо по 0.0005-0.001 г 3-6 разів на день протягом 1-1.5 місяців.

Корисне також лікування рибоксином (Попередником АТФ, що стимулює синтез білка). Застосовується по 0.2-0.4 г 3 десь у день протягом 1-1.5 місяців.