Leukotriene receptor antagonists sa paggamot ng bronchial hika

Golubev L.A., Babak S.L., Grigoryants G.A.

Moscow Research Institute of Pulmonology

URL

Ang bronchial asthma ay isang talamak na nagpapaalab na sakit ng respiratory tract, na isang malubhang problema sa kalusugan ng publiko sa lahat ng mga bansa sa mundo. Ang asthma ay karaniwan sa lahat ng pangkat ng edad at kadalasang nakamamatay. Mahigit sa 100 milyong tao ang dumaranas ng sakit na ito, at ang kanilang bilang ay patuloy na tumataas.

Ang nangungunang papel ng pamamaga sa pag-unlad ng hika ay isang kinikilalang katotohanan, sa paglitaw kung saan maraming mga cell ang nakikilahok: eosinophils, mast cell, T-lymphocytes. Sa mga indibidwal na madaling kapitan, ang pamamaga na ito ay humahantong sa paulit-ulit na yugto ng paghinga, igsi ng paghinga, paninikip ng dibdib, at pag-ubo, lalo na sa gabi at maaga. mga oras ng umaga. Ang mga sintomas na ito ay sinamahan ng malawakang sagabal ng bronchial tree, na hindi bababa sa bahagyang nababaligtad nang kusang o sa ilalim ng impluwensya ng paggamot. Ang pamamaga ay nagdudulot din ng pagtaas ng tugon sa daanan ng hangin sa iba't ibang stimuli.

Sa pag-unlad ng pamamaga, ang mga genetic na kadahilanan, sa partikular, atopy, ay mahalaga. Kasabay nito, mayroong isang malaking halaga ng katibayan na ang mga kadahilanan sa kapaligiran ay mga kadahilanan ng panganib at maaaring humantong sa pagsisimula ng sakit.

Paglanghap ng mga allergens tik sa bahay, ang passive smoking ay lalong mahalaga. Kasama rin sa mga kadahilanan ng peligro ang pagkakalantad sa mga emisyon ng sasakyan at mga sensitizer sa trabaho. Ang pagbuo ng pamamaga ay humahantong sa pag-unlad ng bronchial hyperreactivity, ang kanilang sagabal, na sinusuportahan ng mga mekanismo ng pag-trigger.

Ang talamak na pamamaga ay katangian ng hika, anuman ang kalubhaan nito. Ang pamamaga ay sinamahan ng pag-unlad ng bronchial hyperreactivity at bronchial obstruction, na dalawang pagtukoy sa mga kadahilanan na pinagbabatayan ng kapansanan sa paggana ng baga. Ang hyperreactivity ng daanan ng hangin ay ipinapakita sa isang labis na reaksyon ng bronchoconstrictor sa iba't ibang stimuli. Ang bronchi ay isang mahalagang bahagi sa reaksyong ito. .

Ang bronchial hyperreactivity ay isang obligadong sintomas ng bronchial asthma at malapit na nauugnay sa kalubhaan ng sakit at sa dalas ng mga sintomas. Iminumungkahi ng data na mayroong malapit na kaugnayan sa pagitan ng bronchial hyperreactivity at pamamaga ng mucosa ng daanan ng hangin, na may paglusot sa kanilang mga pader ng mga efferent inflammatory cells, na pinangungunahan ng mga mast cell, eosinophils at activated lymphocytes. Ang eosinophilic airway infiltration ay isang katangian ng hika at nakikilala ang sakit na ito mula sa iba pang mga proseso ng pamamaga ng daanan ng hangin. . Ang mga cell ay naglalabas ng iba't ibang mga nagpapaalab na tagapamagitan, kabilang ang mga leukotrienes - LTS4, LTV4, thromboxane, oxygen radical, pangunahing mga protina, eosinophilic cationic protein, na nakakalason sa bronchial epithelium.

Ang pathogenesis ng hika ay nagsasangkot ng iba't ibang mga tagapamagitan na ginawa ng mga selulang ito, na nag-aambag sa pagtaas ng reaktibiti ng bronchial at mga klinikal na pagpapakita ng hika. Ang mga tagapamagitan tulad ng histamine, prostaglandin at leukotrienes ay direktang humahantong sa pag-urong makinis na kalamnan respiratory tract, nadagdagan ang vascular permeability, nadagdagan ang pagtatago ng mucus sa lumen ng respiratory tract, i-activate ang iba pang mga nagpapaalab na selula na naglalabas ng pangalawang nagpapasiklab na mga mediator.

Ang isa sa mga mekanismo ng kapansanan sa respiratory function ay bronchial obstruction.

Ayon kay P.Devillier et al. Ang pagharang sa daanan ng hangin ay batay sa pag-urong ng makinis na kalamnan ng bronchial, mucosal edema, pagtaas ng pagtatago ng uhog, at pagpasok ng daanan ng hangin na may mga nagpapaalab na selula (pangunahin ang mga eosinophil).

SA mga nakaraang taon sa pathogenesis ng bronchial hika, ang papel ng mga tagapamagitan ng pamamaga ng isang bagong klase, na tinatawag na leukotrienes, ay ipinahayag.

Ang kasaysayan ng pagtuklas ng mga leukotrienes ay nauugnay sa pag-aaral ng mabagal na reaksyon ng sangkap ng anaphylaxis (SAS-A), Broklekast, 1960.

Noong 1983, kinilala ni B. Samuelsson ang LTC4, LTD4 at LTE4. Noong 1993, L. Laltlnen et al. at noong 1997 Z.Diamant et al. inilarawan ang trigger reaction sa pag-activate ng cysteineyl-leukotriene receptors sa mga daanan ng hangin at inflammatory cells, ang epekto ng bronchoconstriction, tissue edema, pagtatago ng mucus sa mga daanan ng hangin, at stimulation ng inflammatory cells sa tissue sa baga. Ang Cysteinyl leukotrienes ay naging mga tagapamagitan ng pagbara ng daanan ng hangin sa hika.

Ang mga leukotrienes ay nabuo mula sa arachidonic acid na may partisipasyon ng lipoxygenase. Ang mga leukotrienes ay na-synthesize ng iba't ibang mga cell sa ilalim ng impluwensya ng mga tiyak na stimuli: IgE, IgJ, endotoxins, phagocytosis factor.

Ang pangunahing site ng synthesis ng leukotrienes sa katawan ng tao ay ang mga baga, aorta at maliit na bituka. Ang pinaka masinsinang synthesis ng leukotrienes ay isinasagawa ng alveolar macrophage, neutrophils at eosinophils.

Ang papel na ginagampanan ng mga leukotrienes sa pathogenesis ng bronchial hika ay upang madagdagan ang pagtatago ng mucus, sugpuin ang clearance nito, dagdagan ang produksyon ng mga cationic protein na pumipinsala sa mga epithelial cells. Ang mga leukotrienes ay nagdaragdag ng pag-agos ng mga eosinophil, dagdagan ang pagkamatagusin mga daluyan ng dugo. Humantong sila sa pag-urong ng makinis na mga kalamnan ng bronchi, itaguyod ang paglipat ng mga cell na kasangkot sa pagpapaunlad ng proseso ng nagpapasiklab (activated T cells, mast cells, eosinophils). Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpakita na ang leukotriene E4 ay matatagpuan sa ihi ng mga pasyente na may bronchial hika.

Ang LTC4 at LTD4 ay may makapangyarihang epekto ng bronchoconstrictor. Ang epekto ng bronchospasm, sa kaibahan sa dulot ng histamine, ay umuunlad nang mas mabagal, ngunit mas mahaba. Ang mga leukotrienes ay nagpapataas ng vascular permeability ng 1000 beses na mas epektibo kaysa sa histamine. Ang pagtaas sa pagkamatagusin ng mga venule ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng pagbuo ng mga puwang dahil sa pag-urong ng endothelium. Ang LTD4 ay mas aktibong nakakaimpluwensya sa proseso ng pagpapahusay ng pagtatago ng mucus ng bronchial mucosa.

Ito ay itinatag na ang leukotrienes B4, C4, D4, E4 ay may mahalagang papel sa mga mekanismo ng pamamaga at nagiging sanhi ng mga pagbabago na katangian ng bronchial hika. Ang Leukotrienes C4, D4 ay humantong sa mga maagang pagbabago at nagiging sanhi ng paglipat ng cell sa lugar ng pamamaga ng daanan ng hangin.

Ang mga klinikal na epekto ng leukotriene B4 ay nagdudulot ng leukocyte chemotaxis, pagdirikit ng mga neutrophil sa endothelium, pagpapalabas ng mga protease, at pagbuo ng superoxide ng mga neutrophil. Pinatataas nito ang pagkamatagusin ng mga capillary. Ang Leukotrienes D4, C4 at E4 ay humantong sa spasm ng makinis na mga kalamnan ng bronchi, ang pagbuo ng edema, ang paglahok ng eosinophils, nadagdagan ang pagtatago ng uhog at pagkagambala sa transportasyon nito.

Ito ay itinatag na ang mga leukotrienes ay nagbubuklod sa mga receptor na naisalokal sa mga lamad ng plasma ng mga selula. Tatlong pangunahing uri ng leukotriene receptors ang natukoy.

1. LTI receptor para sa leukotrienes LTC/D/E4. Ang receptor na ito ay namamagitan sa bronchoconstrictor effect ng leukotrienes.

2. LT2 receptor para sa LTC/D/E4; ito ay may mahalagang papel sa kontrol ng vascular permeability.

3. Ang LTB4 receptor ay namamagitan sa chemotactic effect ng leukotrienes.

Mga inhibitor ng leukotriene receptor

Ang konsepto ng leukotrienes bilang mga nagpapaalab na tagapamagitan ay nagpapahintulot sa amin na bumuo ng konsepto ng paglikha ng isang bagong klase mga gamot, na tinatawag na "anti-leukotriene substances".

Kabilang sa mga antileukotriene substance ang cysteine ​​​​leukotriene receptor antagonists at mga gamot na pumipigil sa leukotriene synthesis.

Ang paglikha ng mga gamot na nakakaapekto sa synthesis ng leukotrienes ay isinasagawa sa mga sumusunod na lugar. .

1. Paglikha ng mga leukotriene receptor antagonist. Kabilang dito ang zafirlukast (accolate, substance 1C1204219), pranlukast (substance ONO-1078), pobilukast (substance SKF 104353), montelukast (singular, substance ML-0476).

2. Maghanap ng mga inhibitor ng 5-lipoxygenase. Ang isang kinatawan ng grupong ito ng mga gamot ay zileuton (substance F-64077).

Ipinakita ng mga eksperimentong pag-aaral na ang mga antagonist ng leukotriene receptor ay humadlang sa pagbuo ng bronchospasm, nabawasan ang dami nagpapasiklab na mga selula(lymphocytes at eosinophils) sa bronchoalveolar fluid. Ang data mula sa mga klinikal na pag-aaral ay nagmumungkahi na ang mga leukotriene receptor antagonist ay pumipigil sa pag-unlad ng mga sintomas ng hika at mapabuti ang paggana ng baga.

Sa vitro, ang mga cysteinyl leukotriene antagonist ay ipinakita na nakikipagkumpitensya sa leukotriene D4 para sa pagbubuklod sa mga receptor na nasa guinea pig at mga lamad ng selula ng baga ng tao. Ang kanilang pagkakatulad sa leukotriene D4 ay lumampas sa natural na ligand ng halos dalawang beses. Ang mga leukotriene antagonist (zafirlukast, montelukast, pobilukast) ay humaharang sa leukotrienes D4 at E4, na nagiging sanhi ng pag-urong ng makinis na mga kalamnan ng nakahiwalay na trachea guinea pig, ngunit huwag hadlangan ang pasma na dulot ng C4 leukotriene. Sa ilalim ng kanilang impluwensya, ang konsentrasyon ng mga nagpapaalab na tagapamagitan sa lugar ng pag-unlad ng proseso ng nagpapasiklab ay bumababa, ang pangwakas na yugto ng antigen-induced bronchospasm ay pinipigilan, at ang proteksyon ay ibinibigay sa panahon ng iba't ibang mga provocation.

Ang lahat ng leukotriene receptor inhibitors na may iba't ibang antas ng potency ay pumipigil sa LTD4-induced bronchoconstriction. Hinaharang nila ang maaga at huli na pagtugon sa antigen, mga epekto sa sipon at aspirin, pinapataas ang FEV sa banayad hanggang katamtamang hika, binabawasan ang paggamit ng beta-agonist, at pinapahusay ang mga antihistamine.

Ang mga anti-leukotriene na gamot ay mahusay na disimulado ng mga pasyente, hindi humantong sa pag-unlad ng mga malubhang komplikasyon. Mahalaga ang katotohanan na ginagamit ang mga ito sa anyo ng tablet minsan o dalawang beses sa isang araw.

Ipinakikita ng mga kamakailang pag-aaral na ang mga leukotriene antagonist ay maaaring gamitin bilang alternatibo sa corticosteroid therapy para sa patuloy na banayad na hika. Binabawasan ng mga leukotriene antagonist ang dosis ng inhaled corticosteroids sa panahon ng paglala ng hika.

Ang Leukotriene D4, na kumikilos sa makinis na mga kalamnan ng bronchi, ay hindi nakakaapekto sa synthesis ng DNA, ang nilalaman ng RNA, collagen, elastin, biglycan, fibronectin. Ang ilang mga antileukotrienes ay nag-activate ng aktibidad ng microsomal at aminotransferases sa atay.

Ang mga antileukotrienes ay epektibo sa pag-udyok ng bronchospasm na may mga allergens, malamig na hangin, ehersisyo, aspirin. Ang mga klinikal na obserbasyon ay ginawa kapwa sa maikli at pangmatagalang follow-up.

Ang mga leukotriene antagonist ay nagpapahintulot sa iyo na bawasan ang dosis ng iba pang mga gamot na ginagamit sa paggamot sa bronchial hika, lalo na, ang mga b2-agonist. Kinikilala na ngayon na ang corticosteroids ay may pinakamahusay na anti-inflammatory effect. Kasabay nito, sa kanilang pangmatagalang paggamit, seryoso side effects. Maraming mga pasyente ang nahihirapan sa paggamit ng mga aparato sa paglanghap, dahil dapat itong isagawa nang maraming beses sa isang araw. Nagkaroon ng mga kaso ng pag-unlad ng lokal at systemic tolerance sa corticosteroids. Ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan upang matukoy ang kanilang pagiging epektibo kapag ginamit kasama ng inhaled corticosteroids.

Kaya, ang pagtuklas ng isang bagong klase ng mga nagpapaalab na tagapamagitan, leukotrienes, at ang pagkakakilanlan ng kanilang mga nagbubuklod na mga receptor ay naging posible upang lumikha ng isang bagong direksyon sa paggamot ng bronchial hika batay sa pagbuo ng mga gamot na mga inhibitor ng mga leukotriene receptor. Ang klinikal na paggamit ng mga gamot sa pangkat na ito - sodium montelukast, zafirlukast, pranlukast ay nagpapahiwatig ng walang alinlangan na therapeutic efficacy. Pinipigilan nila ang pag-unlad ng bronchospasm (kabilang ang gabi), pinipigilan ang pag-unlad ng pamamaga, edema, bawasan ang vascular permeability, bawasan ang pagtatago ng uhog, pagbutihin ang kalidad ng pagtulog, at bawasan ang paggamit ng mga beta-agonist. Ang mga gamot ay epektibo sa paggamot ng mga pasyente na dumaranas ng banayad hanggang katamtamang bronchial hika. Napakahalaga nito sa mga tuntunin ng pagpigil sa pag-unlad ng sakit at pag-unlad malubhang anyo bronchial hika.

Panitikan

1. Ado V.A., Mokronosova M.A., Perlamutrov Yu.N. Allergy at leukotrienes: isang pagsusuri // Clinical Medicine, 1995, 73, N2, pp. 9-12
2. Mga aktwal na problema pulmonology (Sa ilalim ng pag-edit ni A.G. Chuchalin) // M., "Universum Publishing", 2000
3. Babak S.L., Chuchalin A.G. Nocturnal asthma // Russian. honey. magazine, 1998, 6, N7, pp. 11080-1114
4. Babak S.L. Mga aspetong klinikal therapy ng mga pasyenteng may obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome gamit ang non-invasive ventilation ng mga baga na may pare-parehong positibong airway pressure. // Abstract ng diss. cand. honey. Sciences, M., 1997
5. Bronchial hika. (Sa ilalim ng pag-edit ni A.G. Chuchalin). M., "Agar", 1997
6. Bulkina L.S., Chuchalin A.G. Mga gamot na antileukotriene sa paggamot ng bronchial hika // Russian. honey. journal, 1998, v.6, N 17, p. 1116-1120
7. Kovaleva V.L., Chuchalin A.G., Kolganova N.A. Leukotriene antagonists at inhibitors sa paggamot ng bronchial hika // Pulmonology, 1998, 1, pp. 79-87
8. Kolganova N.A., Osipova G.L., Goryachkina L.A. et al. Si Akolate ay isang leukotriene antagonist, isang bagong gamot para sa pangunahing therapy ng bronchial hika // Pulmonology, 1998, N 3, pp. 24-28
9. Mokronosova M.A., Ado V.A., Perlamutrov Yu.N. Ang papel na ginagampanan ng mga leukotrienes sa pathogenesis ng mga allergic na sakit: isang pagsusuri // Immunology, 1996, N 1, pp. 17-28
10. Sinopalnikov A.I. "Acolat" - isang leukotriene antagonist, isang gamot ng isang bagong klase para sa pangunahing therapy ng bronchial hika // Mosk. honey. magasin, 1999, Pebrero, pp. 28-29
11. Fedoseev G.B., Emelyanov A.V., Krasnoshchekova O.I. Therapeutic na posibilidad ng mga antileukotriene na gamot sa mga pasyenteng may bronchial hika: isang pagsusuri // Therapist, archive, 1998, 78, N8, pp. 81-84
12. Tsoi A.N., Shor O.A. Bago sa paggamot ng bronchial asthma: leukotriene inhibitors: isang pagsusuri // Therapist, archive, 1997, 69, N 2, pp. 83-88
13. Busse W. Ang papel at kontribusyon ng leukotrienes sa hika. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Mga antagonist ng leukotriene. Isang bagong therapeutic approach sa hika // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung K., Holgate S. Leukotrienes: bakit sila mahalagang tagapamagitan sa hika? // EUR. Huminga. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. et al. Ang Montelukast ay nagdudulot ng pagpapahaba, malakas na leukotriene D4-receptor antagonism sa mga daanan ng hangin ng mga pasyente na may hika // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists at leukotriene synthesis inhibitors sa hika: isang update. Bahagi 1: synthesis, receptore at papel ng leukotrienes sa hika // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posicionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. Ang epekto ng montelukast (MK-0476), isang cysteinyl leukotriene receptor antagonist, sa mga tugon sa daanan ng hangin na sanhi ng allergen at sputum cell sa hika // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Mga Epekto ng Cysteinyl Leukotrienes sa Human Airways // SRS-A sa Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. Mga bagong gamot sa paggamot ng respiratory - allergic na mga sakit. Nuovi farmacies nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. Mula sa Mabagal na Pag-react na Substance hanggang Leukotriene: Isang Patotoo ng Siyentipikong Pagpupunyagi at Achievement // SRS-A hanggang Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: mayroon bang deguate na impormasyon para sa klinikal na paggamit sa hika // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors // Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL pamamaga May papel ba ang pamamaga sa nocturnal asthma? // Am. Sinabi ni Rev. Huminga. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. Mga bagong gamot sa paggamot sa astha. Leukotreiene receptor blockers at leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Marr S. Ruolo degli antagonist di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. ital. Med. Int., 1998, Ene-Mar, 13(1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Nagpapaalab na numero ng cell at mga tagapamagitan m bronchoalveolar lavage fluid at peripheral blood sa mga subject na may hika na may tumaas na panggabi na pagkipot ng mga daanan ng hangin // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Mga epekto ng LTD4 sa daanan ng hangin ng tao na makinis na kalamnan cell proliferation matrix expression at contraction sa vitro differential sensitiviti sa cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. cell. Mol. Biol, 1998, 19(3), p 453-461
30. Pauwels R. Paggamot ng hika na may mga anti-leukotrienes: kasalukuyan at Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes bilang therapentic target sa hika // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, isang beses araw-araw na leukotriene receptor antagonist sa paggamot ng talamak na hika: isang multicenter, randomized, double-blind na pagsubok / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness C., Stricker W. et al. Mga epekto ng montelukast (MK-0476): isang potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, sa bronchodilation sa asthmatic sybjects na ginagamot nang may at walang inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson B. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes sa hika. Ang potensyal na therapeutic na papel ng mga ahente ng antileukotriene // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Pamamahala ng hika na may zafirlukust. Mga profile sa klinikal na karanasan at pagpaparaya // Mga Gamot, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. Ang papel ng mga antileukotrienes sa pangangasiwa ng hika // Curr. Opin. Pulmo. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R., Spector S. Mga ahente ng Antileukotriene, Curr. Opin. Pulmo. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Mga Pagsukat ng Leukotrienes sa Asthma // SRS-A hanggang Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonist // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. Mga bagong diskarte sa anti-inflammatory therapy para sa hika // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300

Ngayon, ang mga allergic na sakit ay kabilang sa mga pinakakaraniwang malalang sakit. Ayon sa World Health Organization (WHO), may humigit-kumulang 1 bilyong tao sa mundo ang naghihirap mula sa talamak mga sakit na hindi nakakahawa respiratory organs, kung saan 300 milyong mga pasyente na may bronchial asthma (BA), 400 milyong mga pasyente na may allergic rhinitis. Noong 2008, sa ilalim ng tangkilik ng WHO, tinukoy ng Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases (GARD) ang mga prayoridad na lugar upang isama ang cardiovascular disease, chronic respiratory disease, cancer at diabetes. 6 na layunin ang nabuo, isa na rito ang pataasin ang kahalagahan at lumikha ng pinagsamang pag-iwas at pagkontrol sa sakit. Hiwalay, binigyang-diin na ang mga alerdyi ay isa sa mga kilalang kadahilanan ng panganib para sa pagbuo ng mga malalang sakit sa paghinga.

“…Ang asthma ay talamak nagpapaalab na sakit nauugnay sa papasok at iba't ibang kalubhaan ng sagabal sa daanan ng hangin at hyperreactivity ng bronchial, na ipinakita ng paulit-ulit na mga yugto ng paghinga, pag-ubo, igsi ng paghinga at isang pakiramdam ng paninikip sa dibdib ... ".

Ang paglikha at malawakang paggamit ng pangunahing inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay makabuluhang naapektuhan ang kakayahang makamit ang kontrol sa kurso ng sakit. Ang inhaled corticosteroids, na may malakas na anti-inflammatory effect, ay nakakaapekto sa mga pangunahing mekanismo ng pagbuo ng AD.

Kaugnay ng mataas na kahusayan ng ICS, ang tanong ay lubos na lehitimo: mayroon bang iba pang mga gamot na maaaring sugpuin ang talamak na allergic na pamamaga sa mga pasyente na may hika?

Sa kabila ng malawakang paggamit ng ICS, sa ilang mga pasyente ay hindi posible na makontrol ang kurso ng sakit. Sa karamihan ng mga bansa sa Europa, higit sa kalahati ng mga pasyente na may hika ay may hindi makontrol na kurso ng sakit (Larawan 1).

Ang mga dahilan para sa hindi makontrol na kurso ng BA ay ang kakulangan ng pagsunod ng mga pasyente sa patuloy na pangunahing therapy, ang hindi pagpayag na tuparin ang lahat ng mga reseta ng doktor, ang kawalan ng pag-aalis ng lahat ng mga sanhi ng allergens mula sa kapaligiran ng pasyente, late diagnosis at hindi sapat na therapy sa mga unang yugto ng sakit, ang pagkakaroon ng iba't ibang phenotypes at endotypes ng hika, selective sensitivity sa iba't ibang paraan ng basic asthma therapy.

Ayon sa mga pangunahing internasyonal na dokumento na kumokontrol sa mga taktika ng paggamot sa mga bata na may hika, ang mga pangunahing ahente ng therapy na nakakaapekto sa talamak na pamamaga ng respiratory tract ay kinabibilangan ng: glucocorticosteroids, leukotriene receptor antagonists, prolonged ß2-agonists kasama ng inhaled glucocorticosteroids, cromones (cromoglycic acid, nedocromil the sodium Ig, prolonged antibodies). Ang long-acting ß 2 -agonists ay maaari lamang mapahusay ang anti-inflammatory effect ng ICS at hindi kailanman ginagamit bilang monotherapy para sa hika, ang mga cromone, ayon sa ilang mga pag-aaral, ay may epekto na malapit sa placebo, at ang long-acting theophyllines ay bihirang gamitin sa mga bata dahil sa matinding epekto (International consensus on asthma sa mga bata (ICON, International Consensus10), 2).

Sa larangan ng paggamot sa AD, dalawang grupo ng mga gamot ang matagumpay na nasubok sa huling dekada: mga antileukotriene na gamot (ALTPs) at mga anti-IgE na gamot.

Kasama sa ALTP ang:

1) 5-lipoxygenase inhibitors (5-LO, leukotriene biosynthesis): Zileuton (Zyflo), pangunahing ginagamit sa USA;
2) cysteinyl leukotriene (CysLT1) antagonists: montelukast (Singulair), zafirlukast (Acolat) at pranlukast (Onon).

Ang mga klinikal na pag-aaral ay isinasagawa (wala pa sa klinikal na kasanayan) ng mga tinatawag na FLAP inhibitors na pumipigil sa 5-LO activation ng mga protina.

Ang mga ALTP ay inuri bilang mga gamot sa pagkontrol ng hika at lubos na epektibo sa pagkontrol ng hika sa mga bata.

Mga indikasyon para sa appointment ng mga leukotriene receptor antagonist:

• pag-iwas at pangmatagalang paggamot ng hika, kabilang ang pag-iwas sa mga sintomas ng sakit sa araw at gabi sa mga matatanda at bata mula 2 taong gulang;
• paggamot ng mga pasyenteng sensitibo sa aspirin na may hika;
• pag-iwas sa bronchospasm na dulot ng ehersisyo;
• ang posibilidad ng paggamit ng mga gamot mula sa pangkat ng mga leukotriene receptor inhibitor kasama ng anumang pangunahing gamot, pati na rin ang posibilidad na gamitin ang mga ito bilang monotherapy para sa banayad na patuloy na hika sa mga bata;
• pagpapagaan ng mga sintomas sa araw at gabi ng pana-panahong allergic rhinitis (sa mga matatanda at bata mula sa 2 taong gulang) at patuloy na allergic rhinitis (sa mga matatanda at bata mula sa 2 taong gulang).

Ayon sa internasyonal na mga dokumento ng pinagkasunduan, ang mga leukotriene receptor antagonist ay ginagamit simula sa 1st stage ng therapy bilang monotherapy o mula sa 2nd stage ng therapy kasama ng ICS (Fig. 2).

Ang mga leukotrienes ay isa sa mga pangunahing tagapamagitan ng pagbuo ng talamak na pamamaga ng respiratory tract sa mga pasyente na may hika. Ang bronchospasm na dulot ng leukotrienes ay 1000 beses na mas malakas kaysa sa histamine. Ang mga leukotrienes ay nagdudulot ng pagtaas sa vascular permeability, pagtaas ng produksyon at pagtatago ng mga mucous glands ng respiratory tract, pagtaas ng cell infiltration ng mucous membrane ng respiratory tract, at bronchial remodeling. Ang bronchial remodeling ay nailalarawan sa pamamagitan ng napakalaking pagkamatay ng mga epithelial cells, malaking halaga mucous plugs sa bronchi, pampalapot ng basement membrane, hypertrophy at hyperplasia ng mga cell ng goblet at serous glands, hypertrophy ng makinis na kalamnan ng bronchial wall (higit sa 200%), aktibong angiogenesis.

Ang mga leukotrienes ay nabuo sa panahon ng interaksyon ng enzyme 5-lipoxygenase (5-LO) at 5-lipoxygenase-activating protein (PLAP) (Fig. 3). Bilang resulta ng pakikipag-ugnayan na ito, ang arachidonic acid (ipinalabas bilang tugon sa iba't ibang stimuli) ay na-convert sa 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (5-HPETE), pagkatapos ay sa leukotriene A 4 (LTA 4), na lubhang hindi matatag. Kasunod nito, sa ilalim ng pagkilos ng LTA 4 hydrolase ng neutrophils, peripheral blood monocytes at mga alveolar macrophage ito ay na-convert sa leukotriene B 4 (LTB 4) o conjugated upang bumuo ng leukotriene C 4 (LTC 4). Ang karagdagang conversion ng LTC 4 sa leukotriene D 4 (LTD 4), at pagkatapos ay LTD 4 sa leukotriene E 4 (LTE 4) ay na-catalyzed ng mga enzyme na malawak na ipinamamahagi sa mga tisyu at nagpapalipat-lipat sa dugo - gamma-glutamyl transpeptidase at dipeptidase, ayon sa pagkakabanggit. Ang LTC 4 , LTD 4 at LTE 4 ay tinatawag na cysteineyl leukotrienes (ang lumang pangalan para sa grupong ito ng mga leukotrienes ay ang mabagal na reaksyon ng substance ng anaphylaxis), dahil naglalaman ang mga ito ng cysteine. Ang Cysteinyl leukotrienes, bilang pangunahing tagapamagitan sa pathogenesis ng AD, ay nagpapataas ng produksyon ng uhog, nagiging sanhi ng edema, eosinophilia, at bronchospasm. Ang LTB 4 ay gumaganap ng isang hindi gaanong mahalagang papel sa pathogenesis ng AD. Ang pangunahing biological na epekto ng LTB 4 ay kinabibilangan ng mga epekto sa chemotaxis at immunomodulation. Ang mga leukotrienes ay na-synthesize sa mga activated eosinophils, neutrophils, mast cells, monocytes, at macrophage. Ang mga activated eosinophils at mast cell ay mas gustong gumawa ng LTC 4 , habang ang mga monocytes at macrophage ay nagsi-synthesize ng parehong LTB 4 at LTC 4 . Ang cysteineyl leukotrienes LTC 4 , LTD 4 , at LTE 4 ay ginawa sa mga sensitibong indibidwal bilang tugon sa iba't ibang stimuli, kabilang ang mga allergens, ehersisyo, at aspirin. Ang LTA 4 ay nabuo at inilabas ng maraming mga cell at higit na na-convert sa paglahok ng iba pang mga cell sa LTB 4 at/o cysteineyl leukotrienes. Ang allergen-induced na pagpapalabas ng mga cysteineyl leukotrienes mula sa mga nagpapaalab na selula, kabilang ang mga mast cell, eosinophils, basophils, macrophage, at monocytes, ay katangian ng parehong maaga at huli na mga yugto ng reaksiyong alerdyi.

Ang Cysteinyl leukotrienes (LTC 4, LTD 4, LTE 4) ay kasangkot sa pagbuo ng bronchial obstruction, hyperreactivity at pagbuo nagpapasiklab na exudate sa respiratory tract sa hika dahil sa apat na pangunahing mekanismo:

• pag-akit ng mga eosinophil sa mga daanan ng hangin milestone pathogenesis ng BA, sinamahan ng pinsala sa epithelium at pagtaas ng bronchial reactivity;
• nadagdagan ang pagkamatagusin ng microvessels, na humahantong sa plasma exudation sa bronchial wall at lumen at ang pagbuo ng edema;
• isang pagtaas sa pagtatago ng uhog, na, kasama ng mga protina ng plasma at nabubulok na mga selula, ay bumubuo ng mga mucous plug;
• binibigkas na bronchospasm dahil sa constrictor effect ng leukotrienes sa makinis na mga selula ng kalamnan ng respiratory tract. Bilang karagdagan, ang mga cysteineyl leukotrienes ay maaaring magsulong ng hypertrophy at remodeling ng makinis na kalamnan ng bronchial.

Ang mga epekto ng cysteineyl leukotrienes ay pinapamagitan ng mga receptor. Hindi bababa sa dalawang uri ng naturang mga receptor (mga subtype 1 at 2) ang natagpuan sa mga tao. Ang cysteinyl leukotriene receptor subtype 1 (CysLT 1) ay ang pangunahing receptor na namamagitan sa mga epekto ng cysteineyl leukotrienes sa AD. Ang mga CysLT 1 na receptor ay natagpuan sa peribronchial na makinis na mga selula ng kalamnan at mga pangunahing nagpapasiklab na selula: eosinophils, monocytes at macrophage, B cells, at CD34+ precursor cells (pluripotent hematopoietic stem cells).

Sa mga pasyente na may atopic BA, ang mataas na antas ng CD34 + cells ay natagpuan sa bronchial mucosa. Ang pagpapahayag ng CysLT1 receptor sa mga cell na ito ay nagmumungkahi na, sa ilalim ng ilang mga kundisyon, ang mga leukotrienes ay maaaring makaapekto sa mga pathway ng pagkita ng kaibhan ng CD34+ cells sa iba't ibang uri nagpapasiklab na mga selula. Ang mga cysteineyl leukotrienes ay maaaring maghanda ng CD34+ progenitor cells upang maging eosinophils, monocytes, macrophage, at ilang peripheral blood lymphocytic cells. Sa panahon ng exacerbation ng hika, ang mga leukotrienes na nabuo sa mga baga na may partisipasyon ng mga eosinophil at macrophage ay maaaring mag-activate ng mga receptor ng CysLT 1 sa bronchial smooth na kalamnan, na nagiging sanhi ng bronchospasm. Bilang karagdagan, maaaring mapahusay ng cysteineyl leukotrienes ang direktang pinsala sa tissue ng baga at palawakin ang mga populasyon ng nagpapaalab na cell sa baga sa pamamagitan ng mga autocrine at paracrine effect sa mga receptor ng CysLT 1 na matatagpuan sa mga interstitial precursor ng granulocytes, eosinophils, at/o macrophage. Ang mekanismong ito ng positibo puna maaaring ipaliwanag ang klinikal na sinusunod na progresibong bronchospasm at pamamaga na katangian ng AD.

Ayon sa mga modernong konsepto, ang AD ay itinuturing na isang heterogenous na sakit na may maraming mga phenotypes. Maglaan ng eosinophilic, neutrophilic at paucigranulocytic (naubos sa mga elemento ng cellular) na mga phenotype.

Sa eosinophilic phenotype ng AD, ang pangunahing nagpapasiklab na selula ay ang eosinophil, na isinaaktibo sa ilalim ng impluwensya ng interleukin 5 (IL-5), na nabuo pagkatapos ng pakikipag-ugnayan ng allergen at T-helper 2 (Th2) na mga selula. Ang activated eosinophil ay naglalabas ng eosinophil cationic protein (ECP), eosinophil basic protein (MBP), at matrix metalloproteinase-9 (MMP9) upang mabuo allergy pamamaga respiratory tract sa mga pasyente ng hika. Sa neutrophilic na pamamaga, ang mga pangunahing selula ay mga macrophage at epithelial cells. Ang Interleukin 8 (IL-8) na inilabas mula sa mga selulang ito ay humahantong sa pagkahumaling ng mga neutrophil sa lugar ng pamamaga na may paglabas ng mga neutrophil factor na nagdudulot at nagpapanatili ng bronchial inflammation sa mga pasyenteng may hika. Ang paggamit ng inhaled corticosteroids sa mga pasyente na may hika ay humahantong sa pagsugpo sa eosinophilic na pamamaga sa unang lugar. Ang neutrophilic na pamamaga sa mga pasyente ng BA ay mas malala ang reaksyon sa paggamit ng grupong ito ng mga pangunahing gamot. Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpakita na ang montelukast sa isang therapeutic na dosis ay pinipigilan ang pamamaga sa mga daanan ng hangin sa mga pasyente na may hika, na sanhi hindi lamang ng mga eosinophil at monocytes, kundi pati na rin ng corticosteroid-insensitive neutrophils.

Ang iba't ibang klase ng mga gamot ay binuo upang kumilos sa iba't ibang mga link sa arachidonic acid cascade. Ang mga inhibitor ng leukotriene synthesis ay kinabibilangan ng 5-LO inhibitors, na direktang humaharang sa catalytic activity ng 5-LO, pati na rin ang PLAB inhibitors, na nag-aalis ng arachidonate mula sa site ng pagbubuklod sa PLAB molecule at pinipigilan ang pagpasok ng arachidonate, isang substrate para sa leukotriene synthesis, sa 5-LO. Ang mga cysteinyl leukotriene receptor antagonist ay piling pinipigilan ang aktibidad ng cysteinyl leukotrienes sa LTD 4 receptor. Kasama sa klase na ito ang montelukast, pranlukast, at zafirlukast.

Bagaman pinaniniwalaan na ang mga corticosteroids ay pumipigil sa pagbuo ng phospholipase A 2, sa gayon ay pinipigilan ang pagbuo ng lahat ng mga produkto ng arachidonic cascade, ipinakita ng mga pag-aaral na hindi ito nakakaapekto sa allergen-stimulated release ng cysteineyl leukotrienes sa likido. bronchoalveolar lavage sa mga pasyente na may AD.

Z. Csoma et al. (2002) inimbestigahan ang pamamaga ng daanan ng hangin sa mga batang may hika sa pamamagitan ng pagsukat ng mga antas ng cysteineyl leukotrienes sa exhaled breath condensate. Kasama sa pag-aaral ang mga batang may edad na 7-14 taon, kabilang ang mga batang walang BA at atopy (control group), mga batang may banayad na intermittent BA, mga batang may banayad, katamtaman at malubhang persistent BA na nakatanggap ng ICS. Ang pag-aaral ng exhaled air condensate ay nagpakita na sa mga batang may patuloy na hika, ang mga antas ng cysteineyl leukotrienes ay mas mataas sa istatistika kaysa sa mga malulusog na bata. Sa mga batang may banayad na paulit-ulit na hika, ang mga antas ng cysteineyl leukotrienes ay hindi makabuluhang naiiba sa istatistika mula sa mga antas sa malulusog na bata. Sa panahon ng ICS therapy, ang mga antas ng cysteinyl leukotrienes sa exhaled air condensate ay nadagdagan sa mga bata na may banayad, katamtaman at malubhang BA. Kaya, ang mga dosis ng ICS na nagbibigay ng kontrol mga klinikal na pagpapakita AD sa mga bata ay maaaring hindi ganap na pagbawalan ang nagpapasiklab na proseso. Pangmatagalang paggamot Ang asthma ICS, nang hindi nagbibigay ng malinaw na pagsugpo ng leukotriene synthesis, ay maaaring humantong sa karagdagang pagpapalabas ng mga nagpapaalab na tagapamagitan na kasangkot sa pag-akit ng mga nagpapaalab na selula at, sa gayon, pinapanatili ang talamak na pamamaga sa mga daanan ng hangin.

Kasama sa isa pang open-label, two-period, cross-over na pag-aaral ang 23 batang may edad na 6-11 taong gulang na may katamtamang hika na nagkaroon ng forced expiratory volume sa unang segundo (FEV1) na 60-85% na hinulaang. Kasabay nito, ang pagtaas sa FEV 1 pagkatapos ng paglanghap ng isang ß-agonist sa mga pasyente na kasama sa pag-aaral na ito ay ≥ 12%. Pagkatapos ng dalawang linggong run-in period, ang mga bata ay ginagamot ng montelukast (5 mg tablet isang beses araw-araw) o cromolyn (2 inhalations ng 1 mg apat na beses araw-araw) sa loob ng 4 na linggo, na sinusundan ng 2-linggong washout period sa pagitan ng iba't ibang paggamot. ß 2 -agonists ay ginamit kung kinakailangan. Bago at pagkatapos ng bawat uri ng paggamot, ang mga konsentrasyon ng LTC 4 ay sinusukat sa mga pamunas mula sa ilong mucosa. Ang therapy na may montelukast sa loob ng 4 na linggo ay humantong sa isang makabuluhang pagbaba sa istatistika sa mga konsentrasyon ng LTC 4 (p< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

C. Lex et al. (2006) sinusukat ang mga antas ng cysteineyl leukotrienes sa exhaled breath condensate sa mga batang may edad na 4-15 taon na may katamtaman hanggang malubhang persistent asthma. Bilang karagdagan sa pagtatasa ng pag-andar ng panlabas na paghinga sa mga pasyente, ang konsentrasyon ng cysteinyl leukotrienes sa exhaled air ay natukoy, bronchoscopy at biopsy ng bronchial mucosa ay ginanap. Ang lahat ng mga paksa (24 na bata) ay nakatanggap ng ICS sa isang dosis> 400 mcg. Nakatanggap ang ilan sa mga bata pantulong na therapy systemic corticosteroids bago ang bronchoscopy. Ang Montelukast ay natanggap ng 10 sa 24 na mga pasyente na kasama sa itong pag aaral. Ang mga resulta ng pag-aaral ng exhaled air condensate ay nagpakita na ang mga konsentrasyon ng cysteineyl leukotrienes sa mga bata na ginagamot sa montelukast ay makabuluhang mas mababa kaysa sa mga bata na nakatanggap lamang ng ICS (p = 0.004). Bilang karagdagan, sa pangkat ng ICS, mayroong isang makabuluhang ugnayan sa istatistika sa pagitan ng mga konsentrasyon ng cysteinyl leukotrienes at ang antas ng pampalapot ng reticular basement membrane, na sumasalamin sa antas ng pag-remodel ng bronchial (p = 0.003).

Ito ay kilala na ang dalas ng mga kahilingan para sa tulong pang-emergency mga batang may hika sa panahon ng taglagas-taglamig dahil sa pagtaas ng dalas ng talamak na impeksyon sa paghinga sa panahong ito. Pag-aaral ng pagiging epektibo ng montelukast para sa pag-iwas sa mga exacerbations ng hika sapilitan impeksyon sa viral(ang PREVIA na pag-aaral) ay isinagawa upang suriin ang epekto ng montelukast therapy sa loob ng 12 buwan kumpara sa placebo sa mga sintomas ng hika na nauugnay sa sipon sa mga batang may edad na 2-5 taong may hika.

Ang PREVIA ay isang 12-buwan, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group na pag-aaral. Pagkatapos ng dalawang linggong run-in period (kumuha ng placebo ang mga pasyente nang hindi nalalaman kung aling gamot ang iniinom nila), ang mga kwalipikadong pasyente ay randomized, double-blind, sa alinman sa montelukast o placebo sa loob ng 12 buwan. Ang Montelukast ay ibinigay bilang isang 4 mg na chewable tablet isang beses araw-araw sa oras ng pagtulog. Ang mga pamantayan sa pagsasama para sa pag-aaral ay edad (2 hanggang 5 taon), isang kasaysayan ng hindi bababa sa tatlong mga hadlang laban sa background ng ARI na nangangailangan ng paggamit ng ß-agonist, na tumatagal ng ≥ 3 araw, na nabuo sa huling 12 buwan, at kung kahit isa sa mga episode na ito ay nabuo sa loob ng 6 na buwan bago isama. Bilang karagdagan, ang mga pasyente ay kailangang magdusa mula sa banayad na AD. Kung ikukumpara sa placebo, ang montelukast ay makabuluhang nabawasan ang dalas ng mga exacerbations (32%, p ≤ 0.001). Ang kinakalkula na rate ng exacerbation ay 1.60 episodes bawat taon sa montelukast group kumpara sa 2.34 episodes bawat taon sa placebo group. Napagpasyahan ng pag-aaral na sa mga batang may hika na may edad na 2-5 taon, ang montelukast sa isang dosis na 4 mg ay isang epektibo, maginhawa at mahusay na disimulado na paraan ng pagkamit ng kontrol sa hika, na nagbibigay ng pagbawas sa kalubhaan ng mga sintomas ng hika sa araw at gabi at pagbaba sa dalas ng mga exacerbations.

Ang mga metabolic na produkto ng arachidonic acid ay mahalaga sa pagbuo ng exercise-induced asthma. Ang paggamit ng mga gamot na antileukotriene ay pumipigil sa pagbuo ng bronchospasm na dulot ng ehersisyo. Sa isang pag-aaral ni J. P. Kemp et al. (1998), pinigilan ng montelukast ang bronchoconstriction na dulot ng ehersisyo sa mga batang 6-14 taong gulang. Ang layunin ng double-blind, randomized, placebo-controlled, two-period, cross-over na pag-aaral na ito sa 27 batang may hika na may edad 6-14 na taon ay upang suriin ang epekto ng montelukast laban sa placebo sa bronchoconstriction na dulot ng ehersisyo. Ang mga batang kasama sa pag-aaral ay nagkaroon ng pagbaba sa FEV 1 ≥ 20% pagkatapos ng standardized treadmill load bago ang therapy. Sa bawat panahon ng pag-aaral, ang mga bata ay tumatanggap ng montelukast 5 mg o placebo isang beses araw-araw sa gabi sa loob ng 2 araw. Ang isang standardized exercise challenge test ay isinagawa sa gabi humigit-kumulang 20-24 na oras pagkatapos ng pangalawang dosis ng gamot sa pag-aaral. Ang tagal ng panahon ng washout sa pagitan ng mga panahon ng pag-aaral ay ≤ 4 na araw. Kung ikukumpara sa placebo, ang montelukast ay nagdulot ng makabuluhang pagbaba sa istatistika sa kalubhaan ng pagkahulog sa FEV1 (-18%) kumpara sa -26% (p = 0.009). Bilang karagdagan, ang oras ng pagbawi ng FEV 1 sa halaga bago ang ehersisyo sa panahon ng montelukast therapy ay mas mababa kaysa laban sa placebo (18 minuto at 28 minuto, ayon sa pagkakabanggit).

Ang allergic rhinitis ay isang pangkaraniwang komorbididad sa mga pasyenteng may hika. Ang nakahiwalay na allergic rhinitis ay nagdaragdag ng panganib na magkaroon ng hika. Mga klinikal na pananaliksik Ipinakita ng montelukast ang pagiging epektibo nito sa monotherapy ng pana-panahong allergic rhinitis, na maihahambing sa pagiging epektibo ng mga antihistamine bagong henerasyon. Sa kaso ng isang kumbinasyon ng mga gamot ng mga pangkat na ito, ang pagiging epektibo ng therapy ay maihahambing sa pagiging epektibo ng paggamot na may intranasal steroid. Para sa banayad na allergic rhinitis, maaaring ang montelukast ang piniling gamot. Ang isang pagpapabuti sa kalidad ng buhay ay nabanggit din sa mga pasyente na may mga sintomas ng rhinoconjunctivitis. Ang paggamit ng grupong ito ng mga gamot sa bronchial hika, na sinamahan ng allergic rhinitis, ay makatwiran din.

Ang aspirin asthma ay bihirang masuri sa mga bata. Ito ay dahil sa ang katunayan na ang klasikong triad ng mga sintomas (hika, polypous formations sa paranasal sinuses ilong at hindi pagpaparaan sa mga non-steroidal na anti-inflammatory na gamot) ay lumilitaw sa mas matandang edad at bihirang lumitaw ang mga sintomas nang sabay-sabay. Gayunpaman, sa mga batang may di-atopic na hika, ang aspirin na hika ay dapat palaging iwasan, kahit na hindi lahat ng mga klasikong sintomas na nagpapakilala sa form na ito sa mga matatanda ay naroroon. Bilang karagdagan, hindi natin dapat kalimutan na ang kumbinasyon ng parehong allergic at aspirin na hika sa isang pasyente ay posible. Sa mga pasyenteng may aspirin asthma, mayroong tumaas na synthesis ng cysteineyl leukotrienes. Bilang pangunahing therapy, ang ICS ay dapat gamitin kasama ng ALTP. Ang appointment ng ALTP ay binabawasan ang paglaki ng mga nasal polyp. Ang mga pasyenteng may AD na may "mutations" sa promoter na rehiyon ng gene encoding LTC 4 synthase ay may predisposed sa isang mas mahusay na tugon sa ALTP.

Ang isa pang bihirang masuri na uri ng hika ay ubo hika (CVA). Ang matagal na pag-ubo ng mga bata ay kumakatawan sa isang medyo malaking grupo ng mga pasyente na may iba't ibang sakit. Ang anyo ng hika na ito ay dapat masuri ayon sa magagamit na pamantayan na inilathala sa mga internasyonal na dokumento ng pinagkasunduan ng Global Initiative for Asthma (GINA). Ang pagpili ng therapy para sa naturang mga bata ay hindi palaging simple, at ang doktor ay lumalapit sa diagnosis ng mga allergic bronchial lesyon, bilang isang panuntunan, hindi kasama ang iba pang mga sakit.

Ayon kay T. Kita et al. (2010), na sinuri ang 75 mga pasyente na may "ubo" na hika, ang montelukast ay maaaring epektibong magamit para sa paggamot bilang monotherapy. Sa mga pasyente ng CVA, epektibo ang 2-linggong paggamot na may montelukast, clenbuterol, at montelukast plus clenbuterol. Sa pangkat ng mga pasyente na tumatanggap ng montelukast kasama ng clenbuterol, ang halaga ng peak expiratory flow rate (PSV) sa umaga at sa gabi ay tumaas nang malaki pagkatapos ng 2 linggo ng paggamot kumpara sa mga halaga ng PSV bago ang paggamot. Sa mga pasyenteng may allergic tracheobronchitis, 2-linggong paggamot na may montelukast, clenbuterol, at ang kumbinasyong "montelukast plus clenbuterol" ay hindi epektibo at walang makabuluhang pagkakaiba ang nakuha.

Sa mga pasyente na may banayad na patuloy na hika o sa yugto 1, alinman mababang dosis IGKS, o ALTP. Ang pag-aaral ng MOSAIC ay naglalayong ihambing ang antas ng kontrol ng hika na nakamit sa oral montelukast at low-dose inhaled fluticasone sa porsyento ng mga araw na walang pang-emerhensiyang gamot pagkatapos ng 1 taon ng paggamot sa mga batang may edad na 6-14 na taong may banayad na patuloy na hika. Ang pag-aaral ng MOSAIC ay isang randomized na isang taong double-blind na pag-aaral sa dalawang magkatulad na grupo. Pagkatapos ng 4 na linggong single blind run-in na panahon kung saan ang mga pasyente ay nakatanggap ng placebo, ang mga pasyente ay randomized 1:1 upang makatanggap ng alinman sa montelukast 5 mg chewable isang beses araw-araw sa oras ng pagtulog o fluticasone 2 inhalations 50 mcg dalawang beses araw-araw. Ang tagal ng paggamot ay 1 taon. Ang lahat ng mga pasyente ay maaaring gumamit ng mga short-acting ß2-agonist kapag hinihiling o oral steroid. Ang mga agwat sa pagitan ng mga pagbisita sa klinika ay 4 na buwan. Ang kontrol sa hika ay tinasa gamit ang Control domain ng Pediatric Asthma Therapy Assessment Questionnaire (PATAQ). Ang proporsyon ng mga pasyente na walang pag-atake ng hika ay 67.8% sa montelukast group at 74.4% sa fluticasone group. Ang ratio ng panganib ay 1.38 pabor sa fluticasone (95% CI: 1.04, 1.84). Ang dalawang grupo ay nagpakita ng magkatulad na pagbabago sa FEV1 kumpara sa baseline: Ang FEV1 ay tumaas pagkatapos ng paggamot sa parehong montelukast at fluticasone na grupo. Sa karaniwan, ang paggamit ng ß2-agonist ay bumaba mula 7.0 (baseline) hanggang 2.6 na paglanghap bawat linggo pagkatapos ng montelukast therapy at mula 7.2 hanggang 2.3 na paglanghap sa grupong fluticasone (walang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika). Ang average na proporsyon ng mga araw ng paggamit ng ß 2 -agonist ay bumaba mula 38.0% (sa baseline) hanggang 15.4% (pagkatapos ng paggamot) sa montelukast group at mula 38.5% hanggang 12.8% sa fluticasone group. Pagkatapos ng therapy na may montelukast, ang bilang ng mga peripheral blood eosinophils ay bumaba sa parehong montelukast at fluticasone na grupo (walang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika).

Ang mga resulta ng pag-aaral ng MOSAIC ay nagpakita na sa mga batang may edad na 6-14 na taong may banayad na patuloy na hika, ang montelukast ay maihahambing sa fluticasone sa pagtaas ng proporsyon ng mga araw na walang emergency na paggamot sa hika. Ang parehong mga gamot ay karaniwang mahusay na disimulado.

Upang masuri ang pagsunod sa therapy sa modernong medikal na literatura, ang isang bilang ng mga termino ay ginagamit: "pagsunod", "pagsunod", "kasunduan".

Inilalarawan ng pagsunod ang antas kung saan sinusunod ng pasyente ang mga reseta ng gamot. Mayroon ding terminong "adherence", na may mas maliit na bilang ng mga negatibong koneksyon sa semantiko ("paternal" na modelo ng mga relasyon sa halip na isang kasosyo). Ang alternatibong terminong "concordance" ("correspondence", "identity"), na iminungkahi upang ipakita ang esensya ng paggamot bilang isang tagumpay pareparehong layunin doktor at pasyente, ay hindi malawakang ginagamit. Ayon sa karamihan ng mga mananaliksik, ang hindi sapat na pagsunod sa therapy sa hika ay nagpapalala sa pagkontrol sa sakit, pinatataas ang panganib na ma-ospital, gayundin ang pagkamatay na nauugnay sa hika, humahantong sa hindi makatwirang pagtaas sa dosis ng gamot o reseta ng karagdagang paggamot, pagpapakumplikado sa regimen ng gamot at pagtaas ng gastos sa paggamot. Ang hindi pagsunod ng mga pasyente sa iniresetang regimen ay nagkakahalaga ng American healthcare system ng $300 bilyon bawat taon.

Medyo kawili-wiling mga resulta ay nakuha kapag inihambing ang paggamit ng isang paghahanda ng tablet (montelukast) at ICS (beclomethasone) sa anyo ng isang metered dose inhaler. Ang layunin ng pag-aaral ay upang suriin ang kagustuhan / pagsunod sa therapy kapag inihambing ang montelukast at ICS. 124 na batang may hika na may edad 6-14 ang sinuri. Ang follow-up phase ay 6 na buwan. Ang mga bata na lumahok sa pag-aaral ay mas malamang na kumpletuhin ang mga reseta para sa paggamit ng montelukast kaysa beclomethasone. Ang average na proporsyon ng mga araw kung saan ang mga pasyente ay ganap na sumunod sa mga reseta ay 98% sa montelukast group at 83% sa beclomethasone group. Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo ay umabot sa 15% at makabuluhan sa istatistika (p< 0,001).

mga konklusyon

1. Ang mga anti-leukotriene na gamot ay nagpapagaan ng mga sintomas ng hika at mga gamot para sa pangunahing therapy ng sakit na ito.
2. Inirerekomenda ang Montelukast para sa mga pasyenteng dumaranas ng hika na may kasamang allergic rhinitis.
3. Mula sa pananaw ng gamot na nakabatay sa ebidensya, ang mga leukotriene receptor antagonist ay kasama bilang monotherapy sa mga batang may banayad na patuloy na hika.
4. Ang Montelukast ay humahantong sa isang makabuluhang pagpapabuti sa kontrol ng hika sa mga bata (kabilang ang mga batang 2-5 taong gulang).
5. Binabawasan ng Montelukast ang dalas ng mga exacerbations ng hika na dulot ng isang impeksyon sa viral sa mga batang may edad na 2-5 taon na may paulit-ulit na hika.
6. Pinipigilan ng Montelukast ang bronchospasm na dulot ng ehersisyo o malamig na hangin.
7. Mayroon itong anti-inflammatory effect, pantulong sa pagkilos ng glucocorticosteroids.

Panitikan

1. 2008-2012 Action Plan para sa Pandaigdigang Diskarte para sa Pag-iwas at Pagkontrol ng mga Di-nakakahawang Sakit. WHO. 2008.
2. International consensus on (ICON) pediatric asthma. John Wiley & Sons A/S. 2012.
3. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L. Paulit-ulit na cross-sectional survey ng pasyente na iniulat na kontrol ng hika sa Europa sa nakalipas na 5 taon // Eur Respir Rev. 2012; 21:66-74.
4. Ghosh G., Manglik A. K., Roy S. Kahusayan at Kaligtasan ng Montelukast bilang Monotherapy sa mga Batang may Mild Persistent Asthma // Indian Pediatrics. 2006; v. 43:780-785.
5. Pelkonen A. S., Malmstrom K., Sarna S., Kajosaari M., Klemola T., Malmberg L. P., Makkela M. J. Ang epekto ng montelukast sa mga sintomas ng paghinga at pag-andar ng baga sa wheezy na mga sanggol // Eur Respir J. 2013; 41:664-670.
6. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Leukotriene antagonists at synthesis inhibitors: bagong direksyon sa asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98:1-13.
7. Figueroa D. J., Breyer R. M., Defoe S. K. Pagpapahayag ng cysteineyl leukotriene 1 receptor sa normal na baga ng tao at peripheral blood leukocytes // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163(1): 226-233.
8. Tintinger G. R., Feldman C., Theron A. J., Anderson R. Montelukast: Higit pa sa isang Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonist? // The Scientific World Journal. 2010, v. 10, 2403-2413.
9. Holgate S. T., Peters-Golden M. Panimula: ang antiinflammatory role ng cysteinyl leukotriene receptor antagonists sa hika // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (suppl 1): S1-4.
10. Krawiec M. E., Wenzel S. E. Leukotriene inhibitors at nonsteroidal therapy sa paggamot ng hika // Expert Opin Pharmacother. 2001; 2(1):47-65.
11. Drazen J.M. Anti-leukotrienes bilang nobelang anti-infl amatory na paggamot sa hika // Adv Exp Med Biol. 2002; 507:217-221.
12. Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider D. P., O’Byrne P. M. Tungkulin para sa cysteineyl leukotrienes sa allergeninduced na pagbabago sa circulating dendritic cell number sa hika // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(1): 73-79.
13. Jeffery P.K. Ang mga tungkulin ng leukotrienes at ang mga epekto ng leukotriene receptor antagonists sa infl ammatory response at remodeling ng allergic asthma // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1(2): 148-153.
14. Wenzel S.E. Ang papel ng mga leukotrienes sa hika // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003; 69(2-3): 145-155.
15. Shibata A., Katsunuma N., Tomikawa M., Tan A., Yuki K., Akashi K., Eto Y. Tumaas na Leukotriene E4 sa Exhaled Breath Condensate ng mga Batang May Mild Asthma // Dibdib. 2006; 130: 1718-1722.
16. Tumaas na Leukotriene E4 sa Exhaled Breath Condensate ng mga Batang May Mild Asthma. Dibdib 2006; 130: 1718-1722.
17. Csoma Z., Kharitonov S. A., Barnes P. J. et al. Nadagdagang leukotrienes sa exhaled breath condensate sa childhood asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
18. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M., Shtaif B., Blau H., Gil-Ad I., Weizman A., Varsano I. Ang Montelukast, isang leukotriene receptor antagonist, ay binabawasan ang konsentrasyon ng mga leukotrienes sa respiratory tract ng mga batang may patuloy na hika // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
19. Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson N. M., Nicholson A, Kharitonov S. A., Barnes P. J., Bush A. Exhaled breath condensate cysteinyl leukotrienes at airway remodeling sa childhood asthma: isang pilot study // Respiratory Research. 2006, 7:63-69.
20. Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S. L., Gilles L., Menten J., Tozzi C. A., Polos P. Binabawasan ng Montelukast ang mga Exacerbations ng Hika sa 2-hanggang 5-Taong-gulang na mga Batang may Pasulput-sulpot na Asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2005, v. 171, p. 315-322.
21. Small I., Moreira A., Couto M. Praktikal na diskarte sa pamamahala ng hika na sanhi ng ehersisyo sa mga bata at matatanda // Prim Care Respir J. 2013; 22(1): 126-129.
22. Kemp J. P., Dockhorn R. J., Shapiro G. G. Ang Montelukast isang beses araw-araw ay pinipigilan ang bronchoconstriction na dulot ng ehersisyo sa 6 hanggang 14 na taong gulang na mga bata na may hika // J. Pediatr. 1998; 133:424-428.
23. Mastalerz L., Ni?ankowska E., Sanak M. et al. Mga klinikal at genetic na tampok na pinagbabatayan ng tugon ng mga pasyenteng may bronchial hika sa paggamot na may leukotriene receptor antagonist // Eur J Clin Inves. 2002; 32:949-955.
24. Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S. Antitussive effect ng leukotriene receptor antagonist montelukast sa mga pasyente na may ubo na variant ng hika at atopic na ubo // Allergology Internetional. 2010; 59(2): 185-192.
25. Garcia M. L., Wahn U., Gilles L., Swert A., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast, Kumpara Sa Fluticasone, para sa Pagkontrol ng Asthma sa 6-hanggang 14-Taong-gulang na Mga Pasyenteng May Mild Asthma: Ang MOSAIC Study // Pediatrics. 2005, v. 116, blg. 2, 360-369.
26. Bender B, Zhang L. Negatibong epekto, pagsunod sa gamot, at kontrol sa hika sa mga bata // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008, v. 122, blg. 3, p. 490-495.
27. Bender B., Milgrom H., Rand C., Akerson L. Mga salik na sikolohikal na nauugnay sa hindi pagsunod sa mga gamot na walang sakit na mga bata // Journal of Asthma. 1998, v. 35, blg. 4, p. 347-353.
28. Robertson C. F., Rubinfeld A. R., Bowes G. Mga pagkamatay ng pediatric asthma sa Victoria: ang mahina ay nasa panganib // Pediatric pulmonology. 1992, v. 13, blg. 2, p. 95-100.
29. Cramer J.A. Ang feedback sa dosing ng gamot ay nagpapahusay sa pagsunod ng pasyente // Chest. 1993, v. 104, blg. 2, p. 333-334.
30. Bender B. G., Rand C. Gastos sa paggamot sa hindi pagsunod sa gamot at hika // Kasalukuyang Opinyon sa Allergy at Clinical Immunology. 2004, v. 4, blg. 3, p. 191-195.
31. Lagos J. A, Marshall G. D. Montelukast sa pamamahala ng allergic rhinitis / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), p. 327-332
32. Chowdhury M. A. N., Uddin M. S., Das S., Hoque M. Montelukast sa Allergic Rhinitis: Isang Pagsusuri / Gamot tiday 2012 Volume 24 Number 02, p. 75-78
33. Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E., Bonini S., Canonica G. W., Casale T. B., van Wijk R. G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H. J. Allergic Rhinitis at ang Epekto nito sa Asthma (ARIA) na mga alituntunin: 2010 Revision // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:466-476.
34. Pedinoff A. P. G, Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S. S., Reiss T. F., Korenblat P. E. Isang phase I na randomized, placebo-controlled, dose-exploration study ng single-dose inhaled montelukast sa mga pasyenteng may chronic asthma // J Asthma. 2010, 47(10): 1078-1084. Epub 2010 Nob 3.
35. Majak P. Maaaring baguhin ng paggamot sa Montelukast ang maagang bisa ng immunotherapy sa mga batang may hika // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:1220-1227.
36. Sicherer S.H. Mga klinikal na aspeto ng gastrointestinal allergy sa pagkabata // Pediatrics. 2003; 111: 1609-1616.
37. Capsomidis A., Tighe M. Ang oral montelucast ba ay kapaki-pakinabang sa pagpapagamot ng talamak na paglala ng hika sa mga bata? // Arch DisChild. 2010, 95: 948-950.

* Ang Zileiton ay hindi nakarehistro sa Russian Federation.

** Ang Pranlukast ay hindi nakarehistro sa Russian Federation.

G. A. Novik,doktor Siyensya Medikal, Propesor

GBOU VPO SPbGPMU Ministry of Health ng Russian Federation, Saint Petersburg

abstract. Ang paggamot ng allergic na pamamaga sa mga pasyente ng bronchial hika ay nasuri. Ang mga indikasyon sa pagrereseta ng mga leukotriene receptor blocking agent ay tinalakay, ang pagiging epektibo ng paggamit ng mga anti-leukotriene na paghahanda na may bronchial hika kasama ang paggamit nito para sa mga bata ay ipinakita.

Pharmacodynamics at mekanismo ng pagkilos. Sa biyolohikal aktibong sangkap- yisteiil leukotrienes (("4. 1) 4 at E4) ay isa sa pinakamahalagang tagapamagitan ng allergic na pamamaga. Ang blockade ng leukotriene receptors (CysLTl receptors) ay maaaring bawasan ang bronchial hyperreactivity sa hika. Pinipigilan ang labis na pagtatago sa bronchi at pamamaga ng mucous membrane ng respiratory sentautractko. at ang dalas ng pag-atake ng hika. Gayunpaman, ang anti-inflammatory effect ng mga gamot" na grupo ay makabuluhang mas mababa sa glucocorticosteroids. samakatuwid, ang leukotriene receptor antagonists ay ginagamit lamang bilang isang karagdagang (ngunit may kaugnayan sa inhaled glucocorticosteroids) NS para sa paggamot ng AD. Ang mga gamot na ito ay hindi epektibo sa mga pasyente na may COPD. ngunit maaaring gamitin para sa ilang mga allergic na sakit (tingnan ang kabanata 18).

Montelukast(isahan) leukotriene receptor antagonist. Epektibo kapag iniinom nang pasalita. Magtalaga sa loob ng pari sa oras ng pagtulog, anuman ang pagtanggap ng pagkain.

Pharmacodynamics. Ang bronchodilator effect ay bubuo sa loob ng 1 araw at ang proporsyon ay napanatili. Epektibo sa mga pasyente na may banayad na patuloy na hika. hindi kinokontrol ng mga bronchodilator lamang.

Pharmacokinetics. Kapag kinuha nang pasalita, ito ay mabilis at medyo ganap na hinihigop. Ang oras upang maabot ang maximum na konsentrasyon ay 2-3 oras.Bioavailability 64 73%. Ang 99T ay nagbubuklod sa mga protina ng plasma. Ang metabolite ay nitrayd sa atay. Pinalabas pangunahin na may apdo. Plasma clearance 45 ml/min.

Contraindications. hypersensitivity, pagkabata(hanggang 6 na taon). Ang pag-iingat ay dapat ibigay sa panahon ng pagbubuntis at paggagatas.

NLR. Sakit ng tiyan, sakit ng ulo, pagduduwal, tulad ng trangkaso na sindrom. ubo, sinusitis, (raryngitis. pagtaas ng antas ng transamine*, mga reaksyon ng paglala.

Zafirlukast(akkalag) ay isang mapagkumpitensyang lubos na pumipili na antagonist ng peptide leukotriene receptors (C4, 1) 4, E4), mga bahagi ng mabagal na paglutas ng substance ng anaphylaxis. Nagsisilbing isang anti-inflammatory agent, binabawasan ang epekto ng mga nagpapaalab na tagapamagitan. Hindi nakakaapekto sa mga receptor ng nrostaglandin. thromboxanes. pati na rin ang mga cholinergic at histamine receptors.

Ang mga matatandang pasyente o mga pasyente na may cirrhosis ng atay ay nangangailangan ng pagwawasto ng baging, depende sa klinikal na tugon.

Pharmacodynamics. Para sa Upang makamit ang epekto, ang therapy ay dapat na regular, pare-pareho, pangmatagalan at magpatuloy sa panahon ng exacerbations.

310 *■ Clinical na pharmacology at pharmacotherapy ♦ Kabanata 19

Ang simula ng pagkilos ay sa loob ng mga unang araw at linggo ng pagpasok.

Pharmacokinetics. Pagkatapos ng paglunok, mabilis itong nasisipsip, ngunit hindi sapat; ang paglunok ng pagkaing mayaman sa taba o protina ay binabawasan ang bioavailability ng 40%. Ang oras upang maabot ang maximum na konsentrasyon ay 3 oras. Ang halaga ng equilibrium plasma concentration ay proporsyonal sa dosis at hinuhulaan ng mga pharmacokinetics ng isang solong dosis. Komunikasyon sa mga protina (albumin) na 99%. Mababa ang cumulation.

Malawakang na-metabolize sa atay na may pagbuo ng mga hindi aktibong metabolite. 1 10 oras. 10% ay excreted sa pamamagitan ng bato, 85-89% ay excreted sa pamamagitan ng bituka; bahagyang inalis mula sa gatas ng ina sa anyo ng mga metabolite. Sa mga matatandang pasyente at sa mga pasyente na may alcoholic cirrhosis ng atay, pinakamataas na konsentrasyon at AUC 1 ay tumaas ng 2 beses.

Contraindications. Hypersensitivity, paggagatas, edad ng mga bata (hanggang 5 taon). Gamitin nang may pag-iingat sa pagkabigo sa atay, cirrhosis sa atay, pagbubuntis.

NLR. Dysfunction ng gastrointestinal tract at / o atay (pagduduwal, pagsusuka, sakit sa kanang hypochondrium, pagkapagod, pagkahilo, kawalang-interes, hepatomegaly, pangangati ng balat, jaundice), nadagdagan ang aktibidad ng hepatic transaminases, hepatitis na dulot ng droga, napakabihirang pagkabigo sa atay, hyperbilirubinemia. Myalgia, arthralgia, edema mas mababang paa't kamay. mga reaksiyong alerdyi: urticaria, angioedema.

sakit ng ulo, pantal sa balat, isang pagtaas sa dalas ng mga sipon sa mga matatandang pasyente, ang pagbuo ng mga hematoma na may mga pasa, bihirang dumudugo, napakabihirang agranulocytosis.

Ang pagtaas sa mga serum transaminases ay kadalasang lumilipas at nananatiling walang sintomas, ngunit maaaring isang maagang tanda ng pinsala sa atay. Kung ang mga klinikal na palatandaan o sintomas na nagpapahiwatig ng dysfunction ng atay ay nangyari, ang mga antas ng serum transaminase, lalo na ang serum ALT, ay dapat na siyasatin. Ang desisyon na ihinto ang gamot ay dapat gawin nang paisa-isa. Ang mga pasyente kung saan ang zafirlukast ay hindi na ipinagpatuloy dahil sa hepatotoxicity ay hindi dapat muling ibigay.

Prokinetic (stimulating evacuation): metoclopramide, cisapride

Nanghihina ang motility: m-anticholinergics, atropine; myotropic antispasmodics: papaverine, drotaverine

Montelukast: mekanismo ng pagkilos, mga indikasyon para sa paggamit.

Mga antagonist ng leukotriene receptor- Ito ang mga gamot na humaharang sa mga leukotriene receptors (zafirlukast at montelukast) at pumipigil sa aktibidad ng 5-lipoxygenase enzyme (zileuton), na nag-catalyze sa pagbuo ng leukotrienes mula sa arachidonic acid.

Ang mga gamot ng grupong ito ay may anti-inflammatory effect, na pinipigilan ang cellular at non-cellular na mga bahagi ng pamamaga sa bronchi na dulot ng pagkakalantad sa mga antigens.

Kaugnay nito, ang mga leukotriene receptor antagonist ay ginagamit upang gamutin ang bronchial hika.

Kasama sa grupong ito ang mga gamot na zafirlukast (Acolat), zileuton, at montelukast (Singulair).

Mekanismo ng pagkilos

Ang mga leukotrienes ay biologically active substance na kabilang sa mga mediator ng allergic inflammation, na mga fatty acid na nabuo mula sa arachidonic acid na may partisipasyon ng enzyme 5-lipoxygenase.

Sa kasalukuyan, natukoy na ang mga leukotrienes LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 at LTE 4.

Bilang mga tagapamagitan ng allergy at pamamaga, ang mga leukotrienes ay may iba't ibang negatibong epekto sa sistema ng paghinga at humantong sa kapansanan sa pagpapadaloy ng bronchial.

Ang mga leukotrienes ay nagbubunsod ng bronchospasm, nagpapataas ng permeability ng maliliit na sisidlan, nagiging sanhi ng hypersecretion ng mucus, paglusot ng mga bronchial wall na may mga nagpapaalab na selula, at paglaganap ng bronchial smooth muscle fibers. Ang pagkilos ng mga leukotrienes sa bronchi ay pinapamagitan ng mga receptor ng cysteineyl leukotriene sa epithelium ng respiratory tract.

Hinaharang ng mga antagonist ng leukotriene receptor ang mga receptor ng cysteineyl leukotriene (zafirlukast at montelukast) at pinipigilan ang aktibidad ng 5-lipoxygenase enzyme (zileuton), na nag-catalyze sa pagbuo ng mga leukotrienes mula sa arachidonic acid.

Bilang resulta, bumababa ang bronchial reactivity kapag nalalanghap ang mga allergens, bumababa ang bronchospasm, at bumubuti ang paggana ng baga.

Ang mga leukotriene receptor antagonist ay may anti-inflammatory effect sa pamamagitan ng pagsugpo sa cellular at non-cellular na bahagi ng pamamaga sa bronchi na dulot ng pagkakalantad sa mga antigens.

Sa mga pasyente na tumatanggap ng leukotriene receptor antagonist, ang kalubhaan ng mga sintomas ng bronchial hika ay bumababa sa araw at sa gabi. Ang pag-inom sa grupong ito ng mga gamot ay nakakatulong na maiwasan ang mga pag-atake ng hika na dulot ng mga antigen, aspirin, ehersisyo at malamig na hangin.

Fenoterol: mekanismo ng tocolytic action, mga indikasyon para sa paggamit, mga epekto.

Nangangahulugan na humina ang aktibidad ng contractile ng myometrium (ang tinatawag na mga ahente ng tokolitik 1 ), isama ang mga gamot na nagpapasigla sa B 2 -adrenergic receptors ng matris - fenoterol, salbutamol. Ang mga ito ay pangunahing inireseta upang maantala ang preterm labor. Ang kanilang kahusayan ay medyo mataas. Gayunpaman, wala silang selektibong epekto sa myometrium. Kasabay ng pagpapahinga ng mga kalamnan ng matris, ang mga epekto ay sinusunod na nauugnay sa paggulo ng mga p-adrenergic receptor ng iba't ibang lokalisasyon, at ilang pagpapasigla ng mga p-adrenergic receptor (bagaman mas mababa ang binibigkas kaysa sa isadrin).

Ang enteral fenoterol ay may mas mabilis, ngunit mas maikli, na epekto kaysa salbutamol. Ang pagbawas sa nilalaman ng fenoterol sa plasma ng 50% ay nangyayari pagkatapos ng mga 7 oras. Ang pangunahing halaga nito ay pinalabas ng mga bato (sa anyo ng mga conjugates na may sulfates), mga 15% - sa pamamagitan ng digestive tract.

Ang parehong mga gamot ay nagdudulot ng ilang tachycardia sa parehong ina at fetus, pati na rin ang hyperglycemia sa fetus.

Mababang molekular na timbang na heparin: mga gamot, mekanismo ng pagkilos ng anticoagulant, mga indikasyon para sa paggamit, Mga katangian ng paghahambing karaniwang heparin at mababang molekular na timbang na heparin.

Mga mababang molekular na heparin(mababang molekular na timbang na mga fragment ng tyheparin) - nadroparin(fraxiparin), dalteparin, enoxaparin(Clexane) binabawasan ang aktibidad ng factor Xa (pinapapinsala ang conversion ng prothrombin sa thrombin) at may maliit na epekto sa aktibidad ng thrombin. Kung ikukumpara sa heparin, mas mahaba ang kanilang pagkilos at nagiging sanhi ng mas kaunting thrombocytopenia at pagdurugo.

Ang mga gamot ay iniksyon sa ilalim ng balat 1-2 beses sa isang araw para sa hindi matatag na angina, myocardial infarction, ischemic stroke, vein thrombosis, upang maiwasan ang thromboembolism pagkatapos ng operasyon.

Sa kaso ng labis na dosis ng heparin at mababang molecular weight heparin, ang protamine sulfate ay ibinibigay sa intravenously bilang kanilang antagonist (1 mg ng protamine sulfate ay neutralisahin ang 80-100 IU ng heparin).

Ibuprofen: mekanismo ng pagkilos, mga epekto sa parmasyutiko, mga indikasyon para sa paggamit, mga epekto.

Ibuprofen(brufen, nuro-fen) ay isa sa mga hindi gaanong nakakalason na NSAID. Ginagamit ito para sa sakit ng ulo at sakit ng ngipin, mataas na lagnat sa mga bata, pag-atake ng migraine, neuralgia, myalgia, arthritis, spondylitis, pati na rin ang algomenorrhea. Magtalaga sa loob 3-4 beses sa isang araw.

may pangunahing tatlong katangian: anti-inflammatory, analgesic at antipyretic. Mekanismo pagkilos na anti-namumula ng mga sangkap na ito ay nauugnay sa pagsugpo ng cyclooxygenase (Larawan 62). Kasabay nito, ang pagbuo ng pro-inflammatory prostaglandin E at I ay nagambala.

Analgesic effect Ang mga NSAID ay nauugnay din sa kapansanan sa pagbuo ng mga prostaglandin E 2 at 1 2, na nagpapataas ng sensitivity ng mga receptor ng sakit sa bradykinin. Ang mga NSAID ay pangunahing epektibo para sa sakit na nauugnay sa pamamaga ( sakit ng ngipin, sakit na may arthritis, myositis, neuralgia), pati na rin ang sakit ng ulo, postoperative pain, sakit na may tumor metastases sa bone tissue. Sa algodysmenorrhea, binabawasan ng mga NSAID ang sakit 1) dahil sa analgesic properties, 2) dahil sa pagpapahina ng myometrial contractions (pagpapahina ng uterotonic action ng prostaglandin F 2 a).

Antipyretic effect Ang mga NSAID ay nauugnay sa isang pagbawas sa paggawa ng prostaglandin E 2 (sa mga impeksyon, ang interleukin-1 na itinago ng mga macrophage ay nagpapasigla sa pagbuo ng prostaglandin E 2, na nagpapa-aktibo sa mga thermoregulatory center sa hypothalamus). Hindi binabawasan ng mga NSAID ang normal na temperatura at nagsisilbing antipyretics lamang para sa lagnat.

Pangkalahatang Impormasyon

Ang mga antagonist ng leukotriene receptor ay mga gamot na humaharang sa mga receptor ng leukotriene (zafirlukast at montelukast) at pumipigil sa aktibidad ng 5-lipoxygenase enzyme (zileuton), na nagpapagana sa pagbuo ng mga leukotrienes mula sa arachidonic acid.

Ang mga gamot ng pangkat na ito ay may isang anti-inflammatory effect, na pinipigilan ang cellular at non-cellular na mga bahagi ng pamamaga sa bronchi na dulot ng pagkilos ng mga antigens.

Bilang resulta, ang mga leukotriene receptor antagonist ay ginagamit upang gamutin ang bronchial hika.

Kasama sa grupong ito ang mga gamot na zafirlukast (Acolat), zileuton, at montelukast (Singulair).

Ang mga leukotrienes ay biologically active substance na kabilang sa mga mediator ng allergic inflammation, na mga fatty acid na nabuo mula sa arachidonic acid na may partisipasyon ng enzyme 5-lipoxygenase.

Kasalukuyang kinikilalang mga leukotrienes LTA 4 . LTV 4 . LTS 4 . Ltd 4 at LTE 4 .

Bilang mga tagapamagitan ng allergy at pamamaga, ang mga leukotrienes ay may iba't ibang negatibong epekto sa sistema ng paghinga at humahantong sa kapansanan sa pagpapadaloy ng bronchial.

Ang mga leukotrienes ay nagbubunsod ng bronchospasm, nagpapataas ng permeability ng maliliit na vessel, humantong sa hypersecretion ng mucus, infiltration ng bronchial walls na may inflammatory cells, at paglaganap ng bronchial smooth muscle fibers. Ang epekto ng leukotrienes sa bronchi ay pinapamagitan ng mga receptor ng cysteineyl leukotriene sa epithelium ng respiratory tract.

Hinaharang ng mga antagonist ng leukotriene receptor ang mga receptor ng cysteineyl leukotriene (zafirlukast at montelukast) at pinipigilan ang aktibidad ng 5-lipoxygenase enzyme (zileuton), na nag-catalyze sa pagbuo ng mga leukotrienes mula sa arachidonic acid.

Bilang resulta, ang bronchial reactivity ay bumababa kapag ang mga allergens ay nilalanghap, ang bronchospasm ay makabuluhang nabawasan, at ang paggana ng baga ay nagpapabuti.

Ang mga leukotriene receptor antagonist ay may anti-inflammatory effect sa pamamagitan ng pagsugpo sa cellular at non-cellular na bahagi ng pamamaga sa bronchi na dulot ng pagkilos ng mga antigens.

Sa mga pasyente na tumatanggap ng leukotriene receptor antagonists, ang kalubhaan ng mga sintomas ng bronchial hika sa araw at sa gabi ay makabuluhang nabawasan. Ang pag-inom ng grupong ito ng mga gamot ay nagpapahintulot sa iyo na maiwasan ang mga pag-atake ng hika na dulot ng mga antigen, aspirin, ehersisyo at malamig na hangin.

Sa pagtatapos ng oral administration, ang isang malaking konsentrasyon ng zafirlukast sa plasma ng dugo ay naabot pagkatapos ng 3 oras. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng gamot na may pagkain ay kadalasang binabawasan ang bioavailability nito. Ang pagbubuklod ng gamot sa mga protina ng plasma (pangunahin ang albumin) ay 99%, sa hanay ng konsentrasyon na 0.25-4 µg/balat. Ang kalahating buhay ng zafirlukast ay 10 oras. Ang gamot ay excreted bilang metabolites sa ihi (mga 10%) at sa mga feces (89%).

Pagkatapos ng oral administration, ang montelukast ay mabilis at ganap na hinihigop mula sa gastrointestinal tract. Ang pagkain ay hindi nakakaapekto sa mataas na konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo at ang bioavailability nito sa mga form ng dosis ng chewable pill at coated na tabletas. Sa mga may sapat na gulang, kapag kumukuha ng mga tabletang pinahiran ng pelikula sa isang walang laman na tiyan sa isang dosis na 10 mg, ang isang malaking konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo ay naabot pagkatapos ng 3 oras.

Ang bioavailability kapag kinuha nang pasalita ay bumubuo ng 64%. Sa pagtatapos ng paglunok sa isang walang laman na tiyan ng gamot sa form ng dosis chewable pill sa isang dosis na 5 mg, ang isang malaking konsentrasyon ng gamot sa dugo sa mga matatanda ay nakakamit pagkatapos ng 2 oras. Ang bioavailability ay 73%. Ang pagbubuklod ng montelukast sa mga protina ng plasma ay higit sa 99%. Ang halaga ng pamamahagi ay karaniwang 8-11 litro. Ang Montelukast ay malawakang na-metabolize sa atay. Ang kalahating buhay ng montelukast sa malulusog na matatanda ay mula 2.7 hanggang 5.5 na oras. Ang clearance ay isang average na 45 ml / min. Sa pagtatapos ng oral administration ng montelukast, 86% ay excreted sa feces sa loob ng 5 araw at mas mababa sa 0.2% sa ihi.

Mga parameter ng pharmacokinetic ng leukotriene receptor antagonist

Mahusay na konsentrasyon

Ang mga pangunahing indikasyon para sa paggamit ng zafirlukast:

• Pag-iwas sa mga pag-atake ng bronchial hika.
• Supportive therapy para sa bronchial asthma (at bilang isang first-line na gamot para sa kawalan ng bisa ng β-adrenergic agonists).

Ang mga pangunahing indikasyon para sa paggamit ng montelukast:

• Pag-iwas at pangmatagalang paggamot ng hika sa mga matatanda at bata na may edad na 6 na taon at mas matanda, kabilang ang:
• Pag-iwas sa mga palatandaan ng sakit sa araw at gabi.
• Paggamot ng bronchial hika sa mga pasyente na may hypersensitivity sa acetylsalicylic acid.
• Pag-iwas sa bronchospasm na dulot ng ehersisyo.
• Pag-alis ng mga palatandaan sa araw at gabi ng pana-panahong allergic rhinitis (sa mga matatanda at bata na may edad na 6 na taon at mas matanda) at patuloy na allergic rhinitis (sa mga matatanda at bata na may edad na 6 na taon at mas matanda).

• Ang pagiging hypersensitive sa mga gamot ng pangkat na ito.
• Pagbubuntis.
• Pagpapasuso.
• Ang edad ng mga bata hanggang 12 taon (para sa zafirlukast at zileiton) at hanggang 6 na taon (para sa montelukast).

Laban sa background ng paggamit ng zafirlukast, ang mga sumusunod na masamang reaksyon ay malamang:

Laban sa background ng paggamit ng Zileuton, ang mga sumusunod na masamang reaksyon ay malamang:

Laban sa background ng paggamit ng montelukast, ang mga sumusunod na masamang reaksyon ay malamang:

• Mga reaksiyong alerdyi:
  • Anaphylaxis.
  • Angioedema.
  • Rash.
  • Mga pantal.
• Mula sa gilid ng central nervous system:
  • Hindi pangkaraniwang nakakaakit na panaginip.
  • mga guni-guni.
  • Antok.
  • Pagkairita.
  • Excitation.
  • pagkapagod.
  • Hindi pagkakatulog.
  • Sakit ng ulo.
• Mula sa digestive system:
  • Pagduduwal.
  • sumuka.
  • Dyspepsia.
  • Pagtatae.
  • Sakit sa tiyan.
• Mula sa musculoskeletal system:
  • Arthralgia.
  • Myalgia.
  • Muscle cramps.
• Iba pa:
  • Subcutaneous hemorrhages.
  • Palpitasyon.
  • Edema.

Sa pag-iingat, ang mga gamot ng pangkat na ito ay inireseta sa mga pasyente na may kapansanan sa pag-andar ng atay.

Ang mga gamot sa pangkat na ito ay hindi inilaan para sa pag-alis ng mga pag-atake ng hika.

Kung ang mga palatandaan ng dysfunction ng atay ay lumitaw sa panahon ng paggamot sa mga gamot ng pangkat na ito, kinakailangan na pag-aralan ang aktibidad ng mga transaminases sa atay at magpasya sa pagbabago ng regimen ng therapy.

Ang mga leukotriene receptor antagonist ay inireseta sa panahon ng pagbubuntis kung ang inaasahang benepisyo sa ina ay mas malaki kaysa sa posibleng panganib sa fetus.

Kapag gumagamit ng zafirlukast kasabay ng warfarin, inirerekumenda na kontrolin ang oras ng prothrombin.

Sa sabay-sabay na paggamit ng zafirlukast na may erythromycin at theophylline, ang pagbaba sa mga antas ng plasma ng zafirlukast ay malamang; na may acetylsalicylic acid - isang pagtaas.

Sa sabay-sabay na paggamit ng zafirlukast na may warfarin, ang isang pagtaas sa mahabang oras ng prothrombin ay nabanggit.

Sa pinagsamang paggamit ng montelukast na may glucocorticosteroids, ang isang additive effect ay nabanggit.

Pinapalakas ng Zileiton ang mga epekto ng propranolol, terfenadine, theophylline at warfarin.

Magugustuhan mo ito: