Nagroda Nobla „Ageless”: w 2009 roku odnotowano prace nad telomerami i telomerazą 2009 Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycynywyróżniony trzech amerykańskich naukowców, którzy rozwiązali ważny problem biologiczny: jak chromosomy są kopiowane podczas podziału komórki w pełni bez skracania DNA na końcach? W wyniku ich badań okazało się, że specjalnie ułożone zakończenia DNA służą jako „nasadka ochronna” dla chromosomów - telomery , które uzupełnia specjalny enzym -telomeraza .

W przeciwieństwie do bakterii, które mają chromosom pierścieniowy, chromosomy eukariotyczne są ułożone liniowo, a końce DNA są „odcinane” przy każdym podziale. Aby uniknąć uszkodzenia ważnych genów, końce każdego chromosomu są chronione telomery..

Długa, nitkowata cząsteczka DNA - główny składnik chromosomów, który przenosi informację genetyczną - jest zamknięta na obu końcach rodzajem "zatyczki" - telomery . Telomery to odcinki DNA o unikalnej sekwencji, które chronią chromosomy przed degradacją. To odkrycie należy do dwóch laureatów Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny 2009- Elżbieta Blackburn Elżbieta Blackburn ), pochodzący ze Stanów Zjednoczonych, a obecnie pracownik Uniwersytetu Kalifornijskiego (San Francisco, USA) oraz Jack Shostak ( Jack Szostak ), profesor Instytut Howarda Hughesa. Elizabeth Blackburn we współpracy z tegoroczną trzecią odbiorcą, Carol Greider ( Karol Greider ), pracownik Uniwersytet Johna Hopkinsa, - odkryto w 1984 enzym telomeraza , syntetyzując telomery DNA (i tym samym kończąc ich budowę po skróceniu nieuniknionym przy każdym kopiowaniu chromosomu). Tak więc tegoroczne, nagrodzone badanie (około 975 000 euro, podzielone równo pomiędzy laureatów) wyjaśnia, w jaki sposób telomery chronią końce chromosomów i jak telomerazy syntetyzują telomery.

Od dawna zauważono, że starzeniu się komórek towarzyszy skracanie się telomerów. Odwrotnie, w komórkach o wysokiej aktywności telomerazy, która uzupełnia telomery, długość tych ostatnich pozostaje niezmieniona, a starzenie się nie zachodzi. Nawiasem mówiąc, dotyczy to również „wiecznie młodych” komórek nowotworowych, w których nie działa mechanizm naturalnego ograniczenia wzrostu. (A niektóre choroby dziedziczne charakteryzują się wadliwą telomerazą, która prowadzi do przedwczesnego starzenia się komórek.) Przyznanie Nagrody Nobla za pracę w tej dziedzinie jest uznaniem fundamentalnego znaczenia tych mechanizmów w żywej komórce i ogromnego zastosowanego potencjału tkwiącego w odnotowane prace.

Tajemnicze telomery

Chromosomy zawierają nasz genom, a „fizycznym” nośnikiem informacji genetycznej są cząsteczki DNA. Powrót w 1930 Hermann Möller(zwycięzca Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny 1946„za odkrycie pojawienia się mutacji pod wpływem promieni rentgenowskich”) i Barbara McClintock(zwycięzca Nagroda Nobla w tej samej kategorii w 1983 r.„za odkrycie transpozycji systemów genetycznych”) odkryli, że struktury na końcach chromosomów – tzw telomery zapobiegały sklejaniu się chromosomów. Sugeruje się, że telomery pełnią funkcję ochronną, ale mechanizm tego zjawiska pozostaje zupełnie nieznany.

Później, w latach 50., kiedy to było już w W ogólnych warunkach jasne jest, jak kopiowane są geny, pojawił się kolejny problem. Podczas podziału komórki zasada po zasadzie, całe DNA komórki jest duplikowane za pomocą enzymów polimerazy DNA. Jednak w przypadku jednej z komplementarnych nici pojawia się problem: nie można skopiować samego końca cząsteczki (chodzi tu o miejsce „lądowania” polimerazy DNA). W efekcie chromosom musi być skracany z każdym podziałem komórki – choć w rzeczywistości tak się nie dzieje (na rysunku: 1).

Oba problemy zostały rozwiązane z czasem, za co w tym roku przyznawana jest nagroda.

Telomerowe DNA chroni chromosomy

Już na początku swojej kariery naukowej Elizabeth Blackburn zajmowała się mapowaniem sekwencji DNA na przykładzie jednokomórkowego organizmu wiciowego Tetrachymene ( Tetrahymena ). Na końcach chromosomu znalazła powtarzające się sekwencje DNA gatunku CCCCAA, którego funkcja była wówczas zupełnie nieznana. W tym samym czasie Jack Szostak odkrył, że liniowe cząsteczki DNA (coś w rodzaju minichromosomu) wprowadzone do komórki drożdży bardzo szybko ulegają degradacji.

Naukowcy spotkali się na konferencji w 1980 roku, na której Blackburn przedstawiła swoje wyniki, które zainteresowały Shostaka. Postanowili przeprowadzić wspólny eksperyment, który polegał na „rozwiązaniu barier” między dwoma ewolucyjnie bardzo odległymi gatunkami (na ryc. 2). Blackburn wyizolował sekwencje CCCCAA z DNA tetrachymenu, a Szostak przyłączył je do minichromosomów, które następnie umieszczono w komórkach drożdży. Wynik, opublikowany w 1982 roku, przerósł oczekiwania: sekwencje telomerowe rzeczywiście chroniły DNA przed degradacją! Zjawisko to jasno wykazało istnienie nieznanego wcześniej mechanizmu komórkowego, który reguluje proces starzenia się żywej komórki. Później obecność telomerów potwierdzono u zdecydowanej większości roślin i zwierząt – od ameby po człowieka.

Enzym, który syntetyzuje telomery

W latach 80. doktorantka Carol Greider pracowała pod kierunkiem Elizabeth Blackburn; zaczęli badać syntezę telomerów, za którą odpowiedzialny powinien być nieznany wówczas enzym. W Wigilię Bożego Narodzenia 1984 Greider zarejestrował interesującą się ekstrakt komórkowy. Greider i Blackburn wyizolowali i oczyścili enzym zwany telomeraza i wykazali, że w jego składzie znajduje się nie tylko białko, ale także RNA (na ryc. 3). Cząsteczka RNA zawiera „taką samą” sekwencję CCCCAA używaną jako „szablon” do kompletowania telomerów, podczas gdy aktywność enzymatyczna (taka jak odwrotna transkryptaza) należy do białkowej części enzymu. Telomeraza „buduje” DNA telomeru, zapewniając „miejsce” dla polimerazy DNA, wystarczające do skopiowania chromosomu bez „efektów brzegowych” (to znaczy bez utraty informacji genetycznej).

Telomeraza opóźnia starzenie się komórek

Naukowcy zaczęli aktywnie badać rolę telomerów w komórce. Laboratorium Shostaka odkryło, że kultura drożdży z mutacją prowadzącą do stopniowego skracania telomerów rozwija się bardzo powoli i ostatecznie całkowicie przestaje rosnąć. Zespół Blackburna wykazał, że tetrachymen z mutacją w RNA telomerazy miał dokładnie taki sam efekt, który można scharakteryzować frazą "przedwczesne starzenie". (W porównaniu z tymi przykładami, „normalna” telomeraza zapobiega skracaniu się telomerów i opóźnia nadejście starości.) Później grupa Greidera odkryła, że ​​te same mechanizmy działają w ludzkich komórkach. Liczne prace w tej dziedzinie pomogły ustalić, że telomer koordynuje się wokół swoich cząsteczek białka DNA, które tworzą ochronną „czapkę” dla końców cząsteczki DNA.

Fragmenty układanki: starzenie się, nowotwory i komórki macierzyste

Opisane odkrycia miały najsilniejszy oddźwięk w środowisku naukowym. Wielu naukowców stwierdziło, że skracanie telomerów jest uniwersalnym mechanizmem nie tylko starzenia się komórek, ale także całego organizmu. Jednak z biegiem czasu stało się jasne, że teoria telomerów nie jest osławionym „jabłkiem odmładzania”, ponieważ proces starzenia jest w rzeczywistości niezwykle złożony i wieloaspektowy i nie ogranicza się wyłącznie do „cięcia” telomerów. Intensywne badania w tej dziedzinie trwają do dziś.

Większość komórek nie dzieli się zbyt często, więc ich chromosomy nie są narażone na nadmierne skrócenie i na ogół nie wymagają dużej aktywności telomerazy. Inna sprawa to komórki rakowe: mają zdolność dzielenia się w niekontrolowany sposób i bez końca, jakby nie wiedząc o kłopotach ze skracaniem telomerów. Okazało się, że w komórki nowotworowe bardzo wysoka aktywność telomerazy, która zabezpiecza je przed takim skróceniem i daje możliwość nieograniczonego podziału i wzrostu. Obecnie istnieje podejście do leczenia nowotworów wykorzystujące koncepcję tłumienia aktywności telomerazy w komórkach nowotworowych, co prowadziłoby do naturalnego zanikania punktów niekontrolowanego podziału. Niektóre środki o działaniu przeciw przeciwciał przechodzą już badania kliniczne.

Wiele chorób dziedzicznych charakteryzuje się obniżoną aktywnością telomerazy, na przykład niedokrwistość aplastyczna, w której niedokrwistość rozwija się z powodu niskiego tempa podziału komórek macierzystych w szpiku kostnym. Ta grupa obejmuje również szereg chorób skóry i płuc.

Odkrycia dokonane przez Blackburna, Greidera i Szostaka otworzyły nowy wymiar w zrozumieniu mechanizmów komórkowych i niewątpliwie mają ogromny wpływ. praktyczne użycie- przynajmniej w leczeniu tych chorób, a może (kiedyś) - i w zdobyciu, jeśli nie wieczności, to przynajmniej dłuższego życia.

==========================================================================

TELOMERY I TELOMERAZA: ROLA W STARZENIU

W 1961 Hayflick i Moorhead [ Hay Jlick ea 1961] przedstawili dowody na to, że nawet w idealnych warunkach hodowli ludzkie embrionalne fibroblasty mogą dzielić się tylko ograniczoną liczbę razy (około 50). Stwierdzono, że przy najstaranniejszym przestrzeganiu wszelkich środków ostrożności podczas przesiewu komórki przechodzą przez szereg dość morfologicznie odrębnych etapów (faz) in vitro, po których ich zdolność do proliferacji wyczerpuje się i mogą pozostawać w tym stanie przez długi czas. czas. W powtarzanych eksperymentach ta obserwacja była wielokrotnie odtwarzana, ostatnia faza życia komórki w hodowli została porównana do: starzenie się komórek, a samo zjawisko zostało nazwane imieniem autora” Limit Hayflick„Ponadto okazało się, że wraz ze wzrostem wieku dawcy liczba podziałów, które komórki ciała były w stanie wykonać znacznie spadła, z czego wywnioskowano, że istnieje hipotetyczny licznik podziałów, które ograniczają ich Łączna [ Hayjlick ea 1998 ].

W 1971 Ołownikow [ Ołownikow ea 1971] na podstawie danych o zasadach syntezy DNA w komórkach, które pojawiły się do tego czasu, zaproponował hipoteza marginesotomii, wyjaśniając mechanizm działania takiego licznika. Według autora hipotezy, podczas syntezy matrycy polinukleotydów polimeraza DNA nie jest w stanie całkowicie odtworzyć matrycy liniowej, replika jest zawsze krótsza w swojej początkowej części. Tak więc z każdym podziałem komórki skraca się jej DNA, co ogranicza potencjał proliferacyjny komórek i oczywiście jest „licznikiem” liczby podziałów i odpowiednio długości życia komórki w hodowli. W 19J2 Miedwiediew [ Miedwiediew ea 1972] wykazały, że powtarzające się kopie funkcjonalnych genów mogą wyzwalać lub kontrolować proces starzenia.

Odkrycie w 1985 r. telomerazy, enzymu, który dokończył budowę skróconego telomeru w komórkach zarodkowych i nowotworowych, zapewniając im nieśmiertelność [ Greider.pl 1998], tchnął nowe życie w hipotezę Ołownikowa. Wykonano dużo pracy [ Egorov ea 1997 , Ołownikow ea 1971 , Ołownikow ea 1999 , Faragher ea 1998 , Greider ea 1985 , Hayjlick ea 1998 , Ołownikow ea 1996 , czerwień ea 1998 , Wengea 1997 , Zaleński ea 1997]. Ustalono następujące główne fakty:

1. Końce chromosomów liniowych od końca 3” DNA kończą się powtarzającymi się sekwencjami nukleotydów, zwanych telomerami, które są syntetyzowane przez specjalny enzym rybonukleinowy telomerazę.

2. Somatyczne komórki eukariotyczne z liniowymi chromosomami nie wykazują aktywności telomerazy. Ich telomery skracają się zarówno podczas ontogenezy i starzenia się in vivo, jak i podczas hodowli in vitro.

3. Komórki płciowe i komórki unieśmiertelnionych linii, a także nowotwory, posiadają wysoce aktywną telomerazę, która uzupełnia 3”-koniec DNA, na którym podczas podziału replikuje się łańcuch komplementarny.

4. Struktury telomerów różnią się znacznie u pierwotniaków, ale są takie same u wszystkich kręgowców - (TTAGGG)n.

5. Istnieją znaczne różnice międzygatunkowe w długości telomerów, a u myszy ich całkowita długość jest kilkakrotnie większa niż u ludzi (do 150 tys. par zasad w niektórych liniach myszy i 7-15 kb u ludzi).

6. Represja telomerazy determinuje starzenie się komórek w hodowli („limit Hayflicka”).

7. Komórki pacjentów z zespołem przedwczesnego starzenia Hutchinson-Gilford i zespół Downa mają skrócone telomery.

Dowody na słuszność tego założenia przedstawili Kyono et al. [ Kiyono ea 1998]: wprowadzenie składnika katalitycznego telomeraza hTERT lub aktywność telomerazy z wykorzystaniem onkoproteiny wirusa brodawczak ludzki E7 do keratynocytów lub ludzkich komórek nabłonkowych nie prowadziło do ich całkowitego unieśmiertelnienia. Nastąpiło to tylko przy dodatkowym zahamowaniu regulacji antyonkogenu Rb lub z zahamowaniem ekspresji p16 jako drugi najważniejszy krok w tym procesie. Przy eliminacji antykogenu p53 nie zaobserwowano takiego efektu. Z drugiej strony protoonkogen s-mus może aktywować ekspresję telomerazy [ Wang Ea 1998]. Stosując transfer za pośrednictwem mikrokomórek, wyznakowany peo chromosom 20 ze starzejących się i młodych diploidalnych ludzkich fibroblastów wprowadzono do młodych fibroblastów. We wszystkich nowo powstałych klonach zaobserwowano spadek potencjału proliferacyjnego o 17-18 podwojeń populacji [ Egorov ea 1997]. Autorzy są skłonni uznać uzyskane dane za dowód, że poszczególne telomery są zdolne do ograniczania potencjału proliferacyjnego komórek.

Wykazano, że starzeniu się niektórych tkanek, na przykład komórek nabłonkowych błony śluzowej jamy ustnej czy rogówki oka ludzkiego in vivo, nie towarzyszy skracanie się telomerów [ Egan Ea 1998 , Kangea 1998]. Ekspresja białka adenowirus 13 E1B 54K w normalnych komórkach ludzkich towarzyszył znaczny wzrost ich potencjału proliferacyjnego (do 100 podwojeń). Kiedy jednak podziały ustały i komórki weszły w fazę starzenia, nie wykryto znaczącego skrócenia ich telomerów [ Gallimore ea 1997]. Ekspresję aktywności telomerazy obserwowano w wątrobie szczurów po częściowej hepatektomii [ Tsujiuchi ea 1998], tj. w procesie regeneracji. Nie udało się zaobserwować istotnych zmian w długości życia ani rozwoju myszy z „wyłączonym” genem telomerazy [ Lee ea 1998 ].

Wiele pozostaje do zobaczenia w tej dziedzinie. Niemniej jednak jasne jest, że eksperymenty z telomerazą otwierają nowe perspektywy zarówno w gerontologii, jak i onkologii w diagnostyce raka i, co najważniejsze, w jego leczeniu. Cm. Biologia telomerów

====================================================================

Laureat Demidowa Aleksiej Matwiejewicz Ołownikow Ołownikow Aleksiej Matwiejewicz, urodzony 10 października 1936 r. we Władywostoku, ukończył Woroneżski Uniwersytet Państwowy - specjalista w dziedzinie biologii starzenia się oraz teoretycznej biologii molekularnej i komórkowej. Kandydat nauki biologiczne, wiodący badacz, Instytut Fizyki Biochemicznej Rosyjskiej Akademii Nauk. Ołownikow Aleksiej Matwiejewicz jest autorem serii prac teoretycznych, w których po raz pierwszy na świecie przewiduje się skrócenie chromosomów podczas starzenia, opisano efekt końcowej niedoreplikacji dowolnych liniowych cząsteczek DNA, a ponadto przewiduje się istnienie telomerazy jako enzymu kompensującego skracanie się telomerów (końcowych odcinków chromosomów). A. M. Olovnikov dokonał szeregu kluczowych uogólnień teoretycznych, wiele lat później w pełni potwierdzonych eksperymentalnie w wielu laboratoriach na całym świecie. Istota tych dzieł AM Olovnikova jest następująca: 1) wskazano na problem końcowej niedoreplikacji liniowych cząsteczek DNA (końce są jak pięta achillesowa podwójna helisa DNA); 2) przewidywane skrócenie telomerów (końcówek chromosomów) podczas podziałów komórek somatycznych, a także istnienie korelacji między wielkością skrócenia telomerów a liczbą podwojeń dokonanych przez podział normalnych komórek eukariotycznych in vitro; 3) przewiduje się, że nowa forma polimerazy DNA powinna ulegać ekspresji w normalnych komórkach zarodkowych, kompensując skrócenie końców chromosomów (tj. przewiduje się istnienie telomerazy); 4) przewidywano również, że w komórkach nowotwory złośliwe ta kompensacyjna polimeraza DNA (tj. telomeraza) musi ulec ekspresji. Wskazuje się, że został stworzony przez naturę dla stabilności genomu płciowego (zapobiega skracaniu końców chromosomów), ale jednocześnie nadaje komórkom nowotworowym potencjalną nieśmiertelność (nie mają limitu podwojenia komórek); 5) dobrze znany fakt kolistego kształtu genomu bakterii i wielu wirusów został po raz pierwszy zinterpretowany jako sposób ochrony ich genomu przed niedostateczną replikacją końcowego DNA: skoro kolisty DNA nie ma końca, nie ma co skracać. Ogólnie rzecz biorąc, w tym cyklu pionierskich prac AM Ołownikowa, które oprócz artykułów relacjonowano także w materiałach Międzynarodowego Kongresu Gerontologicznego (Kijów, 1972) i na wykładach (m.in. w USA, 1998), Zaproponowano szereg pomysłów, które umożliwiły powiązanie szeregu dotychczas rozbieżnych faktów i w rzeczywistości zaproponowanie programu badawczego, który stymulował odpowiednie badania w wielu dyscyplinach biologicznych i biomedycznych. Należy również zauważyć, że poszukiwania inhibitorów telomerazy jako czynników przeciwnowotworowych, a także zastosowanie telomerazy w diagnostyce nowotworów, rozpoczęły się w związku ze zrozumieniem kluczowej roli procesu końcowej niedoreplikacji końców DNA w losach komórka, przewidywana przez A.M. Ołownikowa. Do tej pory na prawie wszystkich kontynentach (z wyjątkiem Antarktydy) rozwija się nowy kierunek naukowy zainicjowany przez AM Olovnikova - biologia telomeryczna. Ale pomimo eksperymentalnie potwierdzonych postulatów pierwszej teorii, AM Olovnikov pracuje obecnie zasadniczo nowa teoria starzenie się.

1.2. KRÓTKIE TELOMERY A ROZWÓJ CHORÓB ZŁOŚLIWYCH

Istnieje wiele dowodów na to, że skrócenie telomerów wiąże się z rozwojem raka i może być czynnikiem predysponującym do rozwoju wielu nowotworów. Przykładem tego są choroby wrodzone, które opierają się na pierwotnej dysfunkcji telomerazy, a w szczególności na wrodzonej dyskeratozie. Dyskeratoza wrodzona była pierwszą rozpoznaną chorobą genetyczną u ludzi, która jest spowodowana naruszeniem systemu utrzymywania długości telomerów. Choroba ta charakteryzuje się przebarwieniami skóry, rogowaceniem nabłonka, dystrofią paznokci i postępującą anemią aplastyczną. Pacjenci z dyskeratozą wrodzoną mają 1000-krotnie większe ryzyko zachorowania na raka języka i około 200-krotnie większe ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej. W niedokrwistości aplastycznej niezwiązanej z dyskeratozą, u pacjentów z najkrótszymi telomerami (przy braku mutacji) ryzyko złośliwego przekształcenia choroby w mielodysplazję lub białaczkę wzrasta 4-5-krotnie.

Wraz z innymi zmianami, pozbawione telomerów końce chromosomów są wykrywane w hodowlach komórek szpiku kostnego pacjentów na lata przed wystąpieniem objawy kliniczne choroby nowotworowe. Tak krótkie telomery leukocytów są czynnikiem prognostycznym rozwoju raka w zespole Beretta (metaplazja błony śluzowej i zwężenie przełyku w wyniku refluks przełykowy) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Naukowcy z Uniwersytetu Medycznego w Innsbrucku obserwowali 787 uczestników włoskiego prospektywnego badania Bruneck w latach 1995-2005. Wiek wolontariuszy wahał się od 40 do 79 lat. Na początku badania określili długość telomerów w leukocytach krwi włośniczkowej. W tym czasie żaden z uczestników nie wykazywał oznak raka. Przez lata badania u 11,7% ochotników rozwinął się jakiś rodzaj nowotworu złośliwego. Nie uwzględniono raka skóry innego niż czerniak. Średnia długość telomerów u pacjentów z chorobą nowotworową była znacznie krótsza niż u pozostałych uczestników badania. Po uwzględnieniu innych czynników ryzyka okazało się, że w porównaniu z tymi z najdłuższymi telomerami, ochotnicy z najkrótszymi telomerami byli 3 razy bardziej narażeni na raka i 11 razy częściej umierali z jego powodu w ciągu 10 lat. Uczestnicy badania ze średnią długością telomerów byli dwukrotnie bardziej narażeni na raka niż uczestnicy z najdłuższymi telomerami. Biorąc to pod uwagę, krótsze telomery były częściej związane z najbardziej złośliwymi nowotworami, takimi jak rak żołądka, płuc i jajnika. Jaki jest związek między istnieniem krótkich telomerów w komórce a rozwojem nowotworu?

1.3. STARZENIE I APOPTOZA

Jedną z głównych funkcji telomerów jest ochrona informacji genetycznej chromosomów podczas podziału komórki. Krytycznie krótkie telomery nie są w stanie ochronić chromosomów przed uszkodzeniem podczas mitozy (podziału komórki). Ich pojawienie się jest sygnałem do wyjścia komórek z cyklu mitotycznego. Za krytyczne skrócenie telomeru uważa się 3000-5000 par zasad lub mniej niż 2 kb. Jeśli przynajmniej jeden telomer osiągnie tę wartość, to w komórce następuje gwałtowna zmiana metabolizmu, a przede wszystkim naruszenie replikacji DNA, co uruchamia mechanizmy starzenia się komórek (starzenie replikacyjne) i apoptozy (śmierć, niszczenie komórki). . Wyjątkiem od tej reguły są tzw. „nieśmiertelne” (nieśmiertelne) komórki, do których należą komórki rozrodcze, totipotencjalne komórki macierzyste (zdolne do różnicowania się w dowolne komórki organizmu), a także złośliwe komórki nowotworowe, które mogą dzielić nieograniczoną liczbę czasy.

W normalnej komórce somatycznej proces starzenia się komórki musi ostatecznie zakończyć się apoptozą - apoteozą lub samobójstwem nieżywej komórki. Jest to genetycznie zaprogramowany proces, którego główne punkty można uprościć w następujący sposób: brak telomeru na końcu chromosomu zatrzymuje mitozę w punktach G1 i G2. Zatrzymanie mitozy w komórkach, które osiągnęły granicę Hayflicka, zgodnie z zasadą sprzężenia zwrotnego, powoduje aktywację genu p53 odpowiedzialnego za produkcję białka p53, które indukuje apoptozę. W rezultacie starzejąca się komórka przestaje istnieć. Starzenie się i apoptoza to dwa powiązane ze sobą procesy, które stanowią potężną barierę dla ludzi przed rozwojem raka. Jednak apoptoza może nie wystąpić natychmiast w starzejących się komórkach. Okres od krytycznego skrócenia telomerów do śmierci komórki może trwać kilka miesięcy, a nawet lat. Stosunkowo krótkie telomery w większości Komórki nowotworowe sugeruje, że pochodzą one z komórek, które osiągnęły stan sprzed kryzysu. Wiadomo już, że w zdecydowanej większości przypadków zwyrodnienie nowotworowe występuje, gdy komórka nie wchodzi w etap starzenia replikacyjnego lub komórka jest zaburzona na samym etapie starzenia replikacyjnego.

Profesor Jan Carlseder i jego zespół z Laboratorium Biologii Molekularnej i Komórkowej w Innsbrucku uważają, że: „Łańcuch kontrolujący zatrzymanie wzrostu w fazie G1 jest zwykle zmieniony w komórkach nowotworowych, co pozwala im dzielić się pomimo skróconych telomerów, co może prowadzić do niestabilności genomu obserwowane w komórkach nowotworowych”. Specjaliści z Instytutu Badań Biologicznych Salk w La Hoya (San Diego, USA) zbadali molekularny mechanizm aktywacji genu p53, który zwykle chroni materiał genetyczny komórki i tłumi nowotwory, jako kluczowy czynnik w odpowiedzi na deprotekcję telomerów. Kiedy komórki tracą funkcję p53, genu w centrum nici DNA, mechanizm zatrzymania wzrostu komórek w fazie G1, ważny punkt w cykl komórkowy do naprawy uszkodzeń DNA lub, jeśli uszkodzeń nie można naprawić, gen programuje komórki, aby zabijały. Najczęściej p53 znika w komórkach rakowych z powodu mutacji genu lub dezaktywacji funkcji białka p53 poprzez infekcje wirusami wywołującymi raka. Komórki bez funkcjonalnego p53 są zdolne do dzielenia się niezabezpieczonymi telomerami, pomimo nadmiernego skracania telomerów, aż do ich całkowitego zaniku, co powoduje niestabilność genomu. W przypadku niestabilności genomu istnieje duże prawdopodobieństwo spontanicznych aberracji chromosomowych, od zmian ilościowych po anomalie strukturalne: translokacje, insercje, delecje i końcowe fuzje chromosomów związanych z telomerami. Końcowe fuzje chromosomów występują ze względu na fakt, że ultrakrótkie telomery są postrzegane przez komórkę jako pęknięcia chromosomów. Takie przerwy „naprawia się” łącząc je, tj. zachodzi fuzja telomeryczna. W rezultacie powstają chromosomy z dwoma centromerami. Przechodząc przez mitozę, dicentryczny, z bardzo prawdopodobne, tworzy mostek chromosomowy, który jest rozwiązywany przez przypadkowe uszkodzenie chromosomu. Powstają dwie komórki: jedna z brakiem genów, druga z dodatkowymi kopiami i pęknięciem chromosomu. Komórka z brakiem genów zwykle umiera, a z dodatkowymi kopiami i pęknięciem chromosomu nadal się rozmnaża. Sekwencja zdarzeń „złamanie mostu fuzyjnego” powtarza się wielokrotnie, generując na każdym etapie nowy genotyp, składający się z podstawowego zestawu genów i zmieniającego się wyrostka. Na pewnym etapie pęknięcie chromosomu może „wyleczyć się” i przekształcić w telomer. Proces „przerwania mostu fuzyjnego” prowadzi do wielokrotnego wzrostu tempa zmienności komórek i pojawienia się „wadliwych” komórek.

Jednak nie każda uszkodzona komórka natychmiast staje się złośliwa. Zwyrodnienie nowotworowe komórki w większości przypadków jest procesem wieloetapowym, obejmującym liczne rearanżacje chromosomowe. W ludzkich komórkach nowotworowych czasami znajduje się ponad 10 mutacji.

Należy zauważyć, że większość uszkodzonych komórek w końcu umiera z powodu apoptozy lub jest niszczona przez komórki układu odpornościowego. W przeciwnym razie prawdopodobieństwo, że cała ludzkość umrze na raka, byłoby zbyt wysokie. Apoptoza charakteryzuje się jako doskonały supresor wzrostu komórek rakowych. Jednak w niektórych komórkach nowotworowych w wyniku losowych mutacji może zostać aktywowana stała ekspresja genów telomerazy, która utrzymuje długość telomerów na poziomie niezbędnym i wystarczającym do ich funkcjonowania. Jest to charakterystyczny szlak szybkiej proliferacji 85% nowotworów złośliwych.

1.4. STRUKTURA TELOMERAZY

Struktura telomerazy nie jest jeszcze w pełni poznana. Faktem jest, że zawartość enzymu w komórce jest niezwykle niska, występują duże trudności w uzyskaniu jego składników w postaci rozpuszczalnej i w wystarczających ilościach itp. Ale dwa główne składniki tworzące rdzeń kompleksu (serce) telomerazy są już znane na pewno: jest to odwrotna transkryptaza telomerazy - TERT (najważniejsza domena to podjednostka katalityczna hTERT), a TER to specjalny RNA telomerazy. Przypuszczalnie telomeraza zawiera również inne kompleksy strukturalne, które pomagają jej działać w komórce: podjednostka odpowiedzialna za wyszukiwanie i wiązanie 3'-końca chromosomu (funkcja kotwicy), podjednostka odpowiedzialna za translokację, podjednostki wiążące produkt reakcji (pojedyncza -niciowy DNA), białko a podjednostka o aktywności nukleazy, która najwyraźniej odcina kilka nukleotydów jeden po drugim z 3'-końca telomerowego DNA, aż do znalezienia na tym końcu sekwencji, która jest komplementarna do pożądanego miejsca segment szablonu telomerazy RNA itp.

1.5. FUNKCJE TELOMERAZY

Główną i najczęściej badaną funkcją telomerazy jest wydłużanie obszarów telomerycznych chromosomów, aw szczególności 3' końca chromosomalnego DNA. Ostatnie prace wykazały, że kompleks rdzenia telomerazy może wpływać na wzrost komórek i fenotyp, niezależnie od wpływu na długość telomerów. Laureatka Nagrody Nobla w 2009 r. Elizabeth Blackburn zaproponowała następujące wyjaśnienie obserwowanych zjawisk: telomeraza oprócz wydłużania końców telomerów pełni na telomerze funkcje ochronne. Do tej pory pojawiło się już całkiem sporo prac wskazujących, że to nie tyle skracanie telomerów prowadzi do senności, ile naruszenie ich struktury. Tym samym telomeraza nie tylko zapobiega skracaniu się telomerów, ale także chroni ich strukturę. Ciekawostką jest to, że poszczególne elementy strukturalne telomerazy mają w komórce swoje własne przeznaczenie funkcjonalne. Okazało się, że TERT jest bezpośrednio zaangażowany w transkrypcję genów Wnt-β-kateniny, szlaku sygnałowego, który stymuluje proliferację komórek embrionalnych i macierzystych. Taką funkcją TERT jest w rzeczywistości koordynacja aparatu podtrzymującego telomery w dzielących się komórkach za pomocą telomerazy z ekspresją genów niezbędnych do proliferacji.

1.6. DZIAŁANIE TELOMERAZY W KOMÓRKACH NORMALNYCH I ZŁOŚLIWYCH

Wszystkie komórki ludzkie we wczesnej embriogenezie wykazują aktywność telomerazy, która w coraz większym odsetku komórek jest wyłączana wraz z rozwojem organizmu. Do czasu narodzin w zdecydowanej większości komórek ludzkiego ciała dochodzi do bardzo niezawodnej represji telomerazy z powodu tłumienia ekspresji genu jego podjednostki katalitycznej (odwrotnej transkryptazy). Wyjątkiem są komórki organizmu, które są przeznaczone do znacznej proliferacji, zachowując ograniczoną, tymczasowo indukowaną aktywność telomerazy. Obecność niewielkiej aktywności telomerazy sprawia, że ​​proliferujące komórki nie podlegają dużej zmienności w czasie. U zdrowej osoby aktywność tego enzymu można wykryć na stosunkowo niskim, ale wykrywalnym poziomie w komórkach macierzystych, komórkach zarodkowych, komórkach błony śluzowej jelit, krwi obwodowej (PC) i limfocytach grasicy (Osterhage J.L., 2009). Ustalono, że ekspresja telomerazy w limfocytach jest ściśle kontrolowana podczas ich rozwoju, różnicowania i aktywacji. Zakłada się, że aktywność telomerazy wzrasta o krótkoterminowy w okresie intensywnej proliferacji (na przykład po spotkaniu prekursora limfocytów B z antygenem). W wyniku stymulacji dojrzałe limfocyty stają się zdolne do ekspresji telomerazy na dość wysokim poziomie, a po każdej kolejnej stymulacji ekspresja telomerazy wzrasta, ale jej poziom nie osiąga już poziomu odpowiedzi na bodziec pierwotny. Aktywność enzymatyczna telomerazy wzrasta głównie dzięki fosforylacji TERT, która powoduje zmianę lokalizacji białka w komórce.

Pomimo represji hTERT, inne składniki telomerazy, w tym RNA telomerazy, powstają w komórkach somatycznych, choć w mniejszych ilościach niż u ich „nieśmiertelnych” przodków, ale stale (lub, jak mówią, konstytutywnie). Odkrycie tego ważny fakt J. Shay, V. Wright i ich współpracownicy i stali się podstawą sensacyjnej pracy nad pokonaniem „granicy Hayflicka”. Geny odwrotnej transkryptazy telomerazy wprowadzono do normalnych komórek somatycznych przy użyciu specjalnych wektorów skonstruowanych z wirusowego DNA. W praktyce technologii komórkowych zwyczajowo wpływa się na ekspresję genów poprzez genomy wirusów, za pomocą pewnych odcinków DNA, które są wprowadzane do komórki gospodarza i tam szybko się namnażają. Wyniki ich eksperymentów można podsumować krótko: komórki, w których telomeraza utrzymywała długość telomerów na poziomie charakterystycznym dla młodych komórek, nadal się dzieliły, podczas gdy komórki kontrolne (bez telomerazy) rozpadały się i umierały.

Wiadomo, że komórki większości dotychczas zbadanych guzów nowotworowych charakteryzują się dość dużą aktywnością telomerazy, która utrzymuje długość telomerów na stałym poziomie. Poziom ten jest zauważalnie niższy niż np. w komórkach embrionalnych, ale wystarczy zapewnić komórkom nowotworowym możliwość nieograniczonej proliferacji, co z kolei daje im czas, a co za tym idzie możliwość zmiany, przetrwania i zdobycia nowych nisz w Ciało. Gdyby aktywacja telomerazy nie nastąpiła w procesie karcynogenezy, komórki w większości przypadków nie byłyby w stanie przetrwać do stadium złośliwego i nie byłoby bezwzględnej większości guzów nowotworowych. Niestety obecnie nie ma wytłumaczenia tego, że różne formy telomeraza może być aktywowana zarówno we wczesnych, jak i zaawansowanych stadiach raka. Tak więc w białaczce szpikowej aktywność telomerazy jest określana przez wczesne stadia, aw przypadku raka nerki lub oponiaka, aktywacja telomerazy zachodzi już w komórkach utworzonego guza.

Istnieje hipoteza, która ma wielu zwolenników, sugerująca, że ​​utrata aktywności telomerazy komórki somatyczne współczesne organizmy mają właściwość nabytą w procesie ewolucji, która chroni je przed złośliwą degeneracją. Ale ten mechanizm najwyraźniej nie jest jedyny. Stwierdzono, że w 15% wszystkich nowotworów złośliwe komórki utrzymują długość telomerów na odpowiednim poziomie przy braku telomerazy. Tak więc w tych złośliwych komórkach działa inny (nie telomeraza, ale raczej rekombinowany) mechanizm ALT „alternatywnego wydłużania telomerów” (skrót od „Alternative Lengthening of Telomeres”). Wszystkie nowotwory indukowane ALT mają wysoką zawartość białek jądrowych związanych z APB - ALT. Struktury APB są wyraźnie widoczne w mikroskopii fluorescencyjnej komórek, którą zastosowano do identyfikacji guzów ALT (ponieważ struktury te nie występują w normalnych komórkach). Inn Chang i Carsten Rippe z Niemieckiego Centrum Raka we współpracy z Heinrichem Leonhardem z Uniwersytetu Ludwiga Maximiliana w Monachium przyjęli nowe podejście do badania APB. Udało im się sztucznie stworzyć białka APB w żywych komórkach poprzez "wiązanie" białek białaczki promielocytowej (białaczki promielocytowej) - PML z telomerami. W ten sposób naukowcom udało się po raz pierwszy udowodnić, że APB wydłużają telomery, przedłużając w ten sposób życie komórek rakowych bez telomerazy.

Jednak aktywacja telomerazy w normalnych komórkach sama w sobie nie prowadzi do zwyrodnienia nowotworowego.

W eksperymentach J. Sheey, W. Wright (1998), Bodnar (1997), White (2000), Hannon i in. (1999; 2000), Franzese i in. (2001) oraz Yudoh i in. (2001) aktywność telomerazy była zazwyczaj zwiększona przez nadekspresję hTRT lub ekspresję białek, które są składnikami pośrednimi telomerazy. Ich wyniki nie wykazały zaburzeń regulacji rozrodu ani złośliwości komórek telomeryzowanych. Co więcej, ostatnio pojawiły się dane, że sama aktywacja telomerazy nie wystarczy do unieśmiertelnienia różnych klonów komórkowych. W pracach prof. Kyono i wsp. wprowadzenie katalitycznego składnika aktywności telomerazy hTERT lub telomerazy za pomocą onkoproteiny wirusa brodawczaka ludzkiego E7 do keratynocytów lub ludzkich komórek nabłonkowych nie doprowadziło do ich całkowitego unieśmiertelnienia. Nastąpiło to tylko przy dodatkowym hamowaniu niektórych onkogenów. Ponadto wydaje się, że różne typy komórek wymagają inaktywacji różnych supresorów [Wynford-Thomas i in. 1997]. Na przykład, w ludzkich keratynocytach i komórkach nabłonka gruczołu sutkowego unieśmiertelnienie obserwuje się podczas transdukcji TERT i jednoczesnej inaktywacji białek pRb lub p16INK4a, podczas gdy eliminacja p53 lub p19ARF nie powoduje takiego efektu [Kiyono, et al. 1998]

Te fakty naukowe jeszcze raz podkreślam, że egzogenna stymulacja aktywności telomerazy nie powoduje degeneracji nowotworowej w normalnych komórkach, a co najważniejsze, izolowana ekspresja genu telomerazy nie prowadzi do unieśmiertelnienia komórek nowotworowych.

1.7. HAMOWANIE TELOMERAZY JAKO METODA WALKI Z RAKIEM

Jak już wspomniano powyżej, aktywność telomerazy jest zwiększona w wielu złośliwych komórkach i liniach komórkowych. Umożliwiło to poszukiwanie sposobów walki z komórkami nowotworowymi poprzez hamowanie telomerazy. Jak dotąd większość prac dotyczy testowania inhibitorów odwrotnej transkryptazy (katalitycznych podjednostek telomerazy). Jednak badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tej klasy leków są mieszane. Według prof. Jegorowa E.E. terapia przeciwnowotworowa poprzez supresję telomerazy jest nieskuteczna, ponieważ w większości przypadków reaktywacja telomerazy podczas kancerogenezy następuje w procesie wychodzenia komórek ze stanu kryzysu, w którym obserwuje się wielokrotny wzrost zmienności genetycznej. Ponieważ komórki te znajdują się w stanie kryzysu, mechanizmy starzenia replikacyjnego są w nich niszczone lub neutralizowane. W związku z tym supresja telomerazy w ludzkich komórkach nowotworowych przywraca je do stanu kryzysu, ale nie powoduje starzenia replikacyjnego i późniejszej apoptozy. A to oznacza, że ​​ponownie nastąpi nadmierny wzrost niestabilności genetycznej. W przeciwieństwie do kryzysu w procesie powstawania guza, ten kryzys wychwytuje znacznie jeszcze komórki. Efekt po supresji telomerazy pojawia się z opóźnieniem niezbędnym do skrócenia telomerów z powodu niedoreplikacji. Czas tego opóźnienia to dziesiątki podwojeń populacji, co odpowiada dziesiątkom dni. Dlatego pomimo tego, że większość komórek nadal umrze, komórki oporne na proponowaną terapię pojawią się dość szybko. Ponadto problemem tej klasy leków jest ich wyraźna toksyczność dla normalnych komórek. Dlatego też prace opisujące selektywną supresję RNA telomerazy są bardziej obiecujące, ponieważ działanie pożądanego inhibitora powinno być skierowane właśnie na aktywność syntetyzującą DNA telomerazy.

Niewątpliwie badanie szlaków inhibicji telomerazy ma znaczenie dla zmniejszenia śmiertelności z powodu nowotworów, jednak badanie szlaków aktywacji telomerazy wydaje się być równie ważnym kierunkiem w profilaktyce nowotworów, zwłaszcza u osób starszych.

2. AKTYWATOR TELOMERAZY TA-65 I RAKOTWÓRCZOŚĆ

W procesie starzenia się człowieka dochodzi do śmierci komórek ciała, których nie można uzupełnić przez regenerację. Z czasem utrata komórek prowadzi do osłabienia funkcji narządów i tkanek, spadku ich niezawodności, rozwoju chorób związanych ze starzeniem się, a ostatecznie do śmierci organizmu. Według American Cancer Society 78% wszystkich nowotworów diagnozuje się u osób w wieku powyżej pięćdziesięciu siedmiu lat. Ryzyko zachorowania na raka występuje, gdy oznaki starzenia się komórek są bardziej wyraźne, co najczęściej występuje u osób starszych. Współczesny styl życia, stres, nadużywanie narkotyków prowadzą do braku poszczególnych składników telomerazy, a także do wcześniejszego starzenia fenotypowego z utratą funkcji na poziomie komórkowym i ogólnoustrojowym. Fakt ten zmusił badaczy do poszukiwania sposobów na przedłużenie życia komórki poprzez aktywację telomerazy.

Jak dotąd jedynym kompleksem biologicznym o udowodnionym działaniu zmniejszającym odsetek krytycznie krótkich telomerów w komórce jest TA-65. Jego działanie ma na celu indukowanie aktywności telomerazy, co przyczynia się do dodania powtórzeń telomerycznych, przede wszystkim do krótkich telomerów, tym samym odmładzając starzejące się komórki i dając im zdolność do proliferacji.

Potencjał efekt terapeutyczny TA-65 ma na celu zwiększenie aktywności telomerazy, przede wszystkim w komórkach macierzystych, komórkach szpiku kostnego, komórkach zrębu szpiku kostnego, młodych fibroblastach skóry, prekursorach insulocytów, komórkach neurosferycznych, komórkach kory nadnerczy, mięśniach, osteoplastach, komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki, komórkach układu odpornościowego system obejmujący komórki linii limfoidalnych, mieloidalnych i erytroidalnych, takich jak limfocyty B i T, monocyty, krążące i wyspecjalizowane makrofagi tkankowe, neutrofile, eozynofile, bazofile, komórki NK i ich odpowiednie komórki progenitorowe. W związku z tym głównymi wskazaniami do stosowania TA-65 mogą być: stres i związane z wiekiem zaburzenia układu odpornościowego, w tym zaburzenia obrotu tkankowego, które pojawiają się wraz z naturalnym starzeniem się, nowotwory, leczenie raka, ostre lub przewlekłe infekcje lub genetyczne zaburzenia, które powodują przyspieszoną śmierć komórek, anemię aplastyczną i inne choroby zwyrodnieniowe. Stosowanie TA-65 w profilaktyce raka na pierwszy rzut oka wygląda paradoksalnie. Jak zatem aktywacja telomerazy może zapobiegać nowotworowej degeneracji komórek. Dzieje się tak, po pierwsze, ponieważ odmłodzenie zmniejsza prawdopodobieństwo przegrupowania chromosomów w komórkach, a po drugie, ponieważ telomeraza może wydłużyć żywotność komórek odpornościowych poprzez poprawę ich zdolności do wyszukiwania i niszczenia komórek nowotworowych. Wskazano już wcześniej, że aktywacja telomerazy w „genetyczny sposób” w normalnych komórkach prowadzi do ich odmłodzenia bez oznak złośliwości. Prace naukowe badaczy z hiszpańskiego Narodowego Centrum Badań nad Rakiem wykazały, że TA-65 ma podobne działanie u myszy. W wyniku badania udowodniono wpływ TA-65 na wydłużenie krótkich telomerów i poprawę zdrowia starych myszy, w tym tolerancję glukozy, osteoporozę i wiotkość skóry, bez zwiększania zachorowalności na raka. Inne badanie na ludziach, znane jako Protokół Patona, wykazało, że pacjenci, którzy używali TA-65 przez rok w ramach programu odmładzania, nie ujawnili ani jednego nowego przypadku raka.

W jednym z prace naukowe Rita Efros, profesor immunologii na Uniwersytecie Kalifornijskim zajmująca się problemami starzenia się i infekcji HIV, wraz ze współautorami badała wpływ cząsteczki TAT-2 na funkcje limfocytów T i B. TAT-2 przez struktura chemiczna to cykloastrogenol. Podobna cząsteczka jest częścią TA-65. Badanie pozwoliło na wyciągnięcie następującego wniosku na temat bezpieczeństwa TAT-2: żywy, nie było dowodów na to, że TAT2 przyczynił się do utraty kontroli wzrostu i konwersji. Na przykład, TAT2 nie powoduje żadnego znaczącego wzrostu konstytutywnej aktywności telomerazy w linii komórek T Jurkat guza uzupełniającego. Co więcej, przewlekła ekspozycja na TAT2 nie zmienia tempa transformacji EBV prawidłowych limfocytów B w hodowli komórkowej.Należy zauważyć, że obserwowane efekty regulacji telomerazy są krótkotrwałe i odwracalne. Usunięcie TAT2 z komórek przywraca poziom telomerazy do poziomu wyjściowego w ciągu kilku dni bez wpływu na żywotność komórek”.

3. WNIOSEK

Wszystkie powyższe można podsumować następującymi wnioskami:

1. Istnieje bliski związek między istnieniem krótkich telomerów w komórce a rozwojem procesu nowotworowego. Dowodem na to są choroby, w których odnotowuje się krótkie telomery: wrodzona dyskeratoza, niedokrwistość aplastyczna, zespół Baretta itp.

2. Obecność krytycznie krótkich telomerów w komórce jest oznaką jej starzenia i niestabilności. W tym okresie istnieje duża szansa na wejście komórki w stan kryzysowy, w którym istnieje duże ryzyko mutacje chromosomalne prowadzące do rozwoju raka.

3. Telomeraza zapobiega skracaniu się telomerów i chroni ich strukturę. Brak telomerazy w aktywnie proliferujących komórkach (komórki macierzyste, komórki szpiku kostnego, komórki zrębowe szpiku kostnego, młode fibroblasty skóry, prekursory insulocytów, komórki neurosferyczne, komórki kory nadnerczy, mięśniowe, osteoplastyczne, barwnikowe komórki nabłonka siatkówki, komórki układu odpornościowego, w tym komórki limfocytów, szpiku i erytroidów, takich jak limfocyty B i T, monocyty, krążące i wyspecjalizowane makrofagi tkankowe, neutrofile, eozynofile, bazofile) prowadzi do zaburzenia ich funkcjonowania i szybkiego starzenia.

4. Nowotwór złośliwy komórki to złożony, wieloetapowy proces, w którym dochodzi do wielu mutacji materiału genetycznego komórki.

5. Do unieśmiertelnienia złośliwego klonu nie wystarczy sama ekspresja (aktywacja) genu telomerazy, konieczne jest również „wyłączenie” pewnych mechanizmów sygnalizacyjnych, które chronią komórkę przed degeneracją.

6. Sama telomeraza nie jest onkogenem. Izolowana aktywacja telomerazy w wyniku manipulacji genetycznych genem telomerazy, a także w wyniku farmakologicznej stymulacji TA-65, nie prowadzi do złośliwości komórek. Fakt ten został udowodniony w wielu pracach naukowych i eksperymentalnych.

7. TA-65 przyczynia się do zapobiegania zwyrodnieniu nowotworowemu dzięki oszczędnej aktywacji telomerazy i zmniejszeniu odsetka krótkich telomerów. Zmniejsza to prawdopodobieństwo rearanżacji chromosomowych w komórkach, wydłuża żywotność komórek odpornościowych, poprawia ich zdolność do wyszukiwania i niszczenia komórek nowotworowych.

BIBLIOGRAFIA:

1. Blackburn, E.H. (2005) FEBS Lett., 579, 859-862.
2. Bilibin D.P. Rola apoptozy w patologii. Moskwa 2003
3. Bodnar, AG i wsp., "Przedłużenie życia przez wprowadzenie telomerazy do normalnych komórek ludzkich", Science279 (5349): 349-52 (16 stycznia 1998);
4. Chung, I., Leonhardt, H. i Rippe, K. Składanie de novo podprzedziału jądrowego PML zachodzi wieloma drogami i indukuje wydłużenie telomerów. Journal of Cell Science 124, 2011 3603-3618
5. Chiu, CP et al., „Replikacyjne starzenie się i nieśmiertelność komórek: rola telomerów i telomerazy” Proc.Soc. Do potęgi. Biol. Med. 214 (2): 99-106 (luty 1997);
6. Egorov E.E. Rola telomerów i telomerazy w procesach starzenia się komórek i kancerogenezy.\Streszczenie rozprawy doktorskiej. Moskwa 2003 s300
7. Fujimoto, R. i in., „Ekspresja składników telomerazy w keratynocytach jamy ustnej i rakach płaskonabłonkowych”, Oral Oncology 37 (2): 132-40 (luty 2001);
8. Harle-Bachor, C. i in., „Aktywność telomerazy w regeneracyjnej warstwie podstawnej naskórka nieludzkiej skóry oraz keratynocytach skóry nieśmiertelnych i rakowych”, Proc. Natl. Acad. nauka. USA 93 (13): 6476-81 (25 czerwca 1996);
9. Harley, CB et al., "Telomeres shorten during aging of human fibroblasts", Nature 345 (6274): 458-60 (31 maja 1990);
10. Harley, CB et al., „Telomeraza, nieśmiertelność komórek i rak”, Cold Spring Harb. Symp. ilość. Biol. 59:307-15 (1994);
11. Harley, CB et al., Telomery i telomerazy w starzeniu się i raku, Curr. Opinia. Genet. dev. 5 (2): 249-55 (kwiecień 1995);
12. Harley, CB i in., Telomeraza i rak, Inzportarzt. Przysł. oncol. 57-67 (1996);
13. Harley, CB, „Telomeraza nie jest onkogenem”, Oncogene 21: 494-502 (2002);
14. Hannon, GJ and Beach, D.H., „Zwiększanie zdolności proliferacyjnej i zapobieganie starzeniu replikacyjnemu poprzez zwiększenie aktywności telomerazy i hamowanie szlaków hamujących roliferację komórek)”, PCT Int. Zał. Pub. nr WO 2000/031238 (czerwiec 2000);
15. Kiyono T., Foster SA, Koop J.I., McDougall J.K., Galloway D.A. i Klingelhutz A.J. / Zarówno inaktywacja Rb/p16INK4a jak i aktywność telomerazy są wymagane do unieśmiertelnienia ludzkich komórek nabłonkowych (1998) Nature, 396, 84-88.
16. Liu, K., Hodes, RJ, Weng, N. (2001)J. Immunol., 166, 4826-4830.
17. Mitchell, J.R., Wood, E., Collins, K. (1999) Naturę, 402, 551-555.
18. Osterhage JL, Friedman KL. J Biol Chem. Konserwacja końca chromosomów przez telomerase.2009 Jun 12;284(24):16061-5. doi: 10.1074/jbc.R900011200. Epub 2009 12 marca.
19. Verdun, R.E., Crabbe, L., Haggblom, C. i Karlseder, J. (2005) Funkcjonalne ludzkie telomery są rozpoznawane jako uszkodzenie DNA w G2 cyklu komórkowego. Mol komórki 20:551-561. Yudoh, K. i wsp., „Odtworzenie aktywności telomerazy przy użyciu podjednostki katalitycznej telomerazy zapobiega skracaniu telomerów i starzeniu replikacyjnemu w ludzkich osteoblastach”, J. Bosle i Mineral Res. 16 (8): 1453-1464 (2001).
20. White, M.A., „Montaż składników telomerazy i białek opiekuńczych oraz metody i kompozycje hamujące lub stymulujące tworzenie się telomerazy”, PCT Int. Zał. Pub. nie. WO 2000/08135 (luty 2000);
21. Willeit P i inni, Długość telomerów i ryzyko wystąpienia raka i śmiertelności z powodu raka, JAMA. 2010; 304(1):69-75.
22. Steven Russell Fauce,* Beth D. Jamieson,† Allison C. Chin,2,‡ Ronald T. Mitsuyasu,† Stan T. Parish,* Hwee L. Ng,† Christina M. Ramirez Kitchen,§ Otto O. Yang,† Calvin B. Harley,‡ i Rita B. Effros3,* Farmakologiczne wzmocnienie funkcji przeciwwirusowej ludzkich limfocytów T CD8+ oparte na telomerazie The Journal of Immunology 15 listopada 2008 tom. 181 nr. 10 7400-7406

Badanie procesu starzenia się ludzkiego ciała zawsze zajmowało umysły naukowców. A dziś wielu badaczy próbuje w pełni rozwikłać ten mechanizm, który polega na rozwoju i stopniowym więdnięciu komórek ludzkiego ciała. Możliwe, że odpowiedzi na te pytania pomogą lekarzom wydłużyć oczekiwaną długość życia i poprawić jego jakość w różnych chorobach.

Obecnie istnieje kilka teorii dotyczących starzenia się komórek. W tym artykule przyjrzymy się jednemu z nich. Opiera się na badaniu takich części chromosomów, zawierających około 90% DNA komórki, jak telomery.

Czym są „telomery”?

Każde jądro komórkowe zawiera 23 pary chromosomów, które są skręconymi spiralami w kształcie litery X, na końcach których znajdują się telomery. Te ogniwa chromosomu można porównać do końcówek sznurowadeł. Pełnią te same funkcje ochronne i zachowują integralność DNA i genów.

Podziałowi każdej komórki zawsze towarzyszy podział DNA, ponieważ komórka matka musi przekazać informację córce. Proces ten zawsze powoduje skrócenie DNA, ale komórka nie traci informacji genetycznej, ponieważ telomery znajdują się na końcach chromosomów. To one stają się krótsze podczas podziału, chroniąc komórkę przed utratą informacji genetycznej.

Komórki dzielą się wielokrotnie, a z każdym procesem ich reprodukcji telomery skracają się. Na początku krytycznie małego rozmiaru, który nazywa się „limitem Hayflicka”, uruchamia się zaprogramowany mechanizm śmierci komórki, apoptoza. Czasami - podczas mutacji - w komórce uruchamiana jest kolejna reakcja - program, który prowadzi do niekończącego się podziału komórki. Następnie komórki te stają się rakowe.

Gdy człowiek jest młody, komórki jego ciała aktywnie się namnażają, ale wraz ze spadkiem wielkości telomerów następuje również starzenie się komórek. Z trudem zaczyna pełnić swoje funkcje, a organizm zaczyna się starzeć. Z tego możemy wyciągnąć następujący wniosek: to długość telomerów jest najdokładniejszym wskaźnikiem nie chronologicznego, ale biologicznego wieku ciała.

Krótka informacja o telomerach:

• nie zawierają informacji genetycznej;
• w każdej komórce ludzkiego ciała znajdują się 92 telomery;
• zapewniają stabilność genomu;
• chronią komórki przed śmiercią, starzeniem się i mutacją;
• chronią strukturę końcowych odcinków chromosomów podczas podziału komórki.

Czy można ochronić lub wydłużyć telomery i przedłużyć życie?

W 1998 roku amerykańscy naukowcy byli w stanie pokonać limit Hayflicka. Wartość maksymalnego skrócenia telomerów jest różna dla różnych typów komórek i organizmów. Limit Hayflicka dla większości ludzkich komórek to 52 podziały. Zwiększenie tej wartości podczas eksperymentów stało się możliwy sposób aktywacja takiego specjalnego enzymu, który działa na DNA jak telomeraza.

W 2009 roku naukowcy ze Stanford University otrzymali Nagrodę Nobla za opracowanie metody stymulacji telomerów. Technika ta opiera się na wykorzystaniu specjalnej cząsteczki RNA, która niesie gen TERT (transkryptaza odwrotnej telomerazy). Jest to szablon do wydłużania telomerów i psuje się po spełnieniu swojej funkcji. Powstałe komórki „odmładzają się” i zaczynają dzielić się intensywniej niż wcześniej. Jednocześnie ich złośliwość, czyli przekształcenie w złośliwe, nie występuje.

Dzięki temu odkryciu możliwe stało się wydłużenie końców chromosomów o ponad 1000 nukleotydów (jednostek strukturalnych DNA). Jeśli przeliczymy ten wskaźnik na lata życia danej osoby, będzie to kilka lat. Ten proces oddziaływania na telomery jest całkowicie bezpieczny i nie powoduje mutacji prowadzących do niekontrolowanego podziału i złośliwości komórek. Wynika to z faktu, że po wprowadzeniu specjalna cząsteczka RNA szybko się rozkłada, a układ odpornościowy nie ma czasu na reakcję.

Naukowcy doszli do wniosku, że telomeraza:

• chroni komórki przed starzeniem;
• przedłuża żywotność komórek;
• zapobiega skróceniu telomerów;
• tworzy macierz do „uzupełniania” telomerów;
• odmładza komórki, przywracając im młody fenotyp.

Do tej pory eksperymenty naukowe oparte na teorii naukowców ze Stanford University przeprowadzano wyłącznie na myszach laboratoryjnych. W rezultacie eksperci byli w stanie spowolnić starzenie się skóry zwierząt.

Za to odkrycie Australijka Elizabeth Blackburn, Amerykanka Carol Greider i jej rodak Jack Szostak otrzymali Nagrodę Nobla. Naukowcy ze Stanford mają nadzieję, że opracowana przez nich technika umożliwi w przyszłości leczenie poważna choroba(w tym neurodegeneracyjnych), które wywoływane są skracaniem telomerów.

Peter Landsdorp, dyrektor naukowy Europejskiego Instytutu Biologii Starzenia, mówi o roli telomerów w starzeniu się i powstawaniu guzów:

20 stycznia 2014

XXI wiek upłynął pod znakiem nadejścia nowej ery w dziedzinie żywienia, co zademonstrowało wielka korzyść które można wnieść do zdrowia ludzkiego poprzez odpowiedni dobór diety. Z tego punktu widzenia poszukiwanie sekretu „tabletek na starość” nie wygląda już jak mrzonka. Ostatnie odkrycia naukowców wskazują, że właściwy dobór żywienia może przynajmniej częściowo zmienić bieg wypadków zegar biologiczny ciała i spowolnić jego starzenie. W tym artykule aktualne informacje od naukowców zajmujących się żywieniem są analizowane w kontekście poprawy zdrowia telomerów, co jest kluczowym mechanizmem spowalniania starzenia się w dosłownym tego słowa znaczeniu.

Telomery to powtarzające się sekwencje DNA zlokalizowane na końcach chromosomów. Z każdym podziałem komórki telomery skracają się, co ostatecznie prowadzi do utraty zdolności komórki do podziału. W efekcie komórka wchodzi w fazę fizjologicznego starzenia, prowadzącą do jej śmierci. Nagromadzenie takich komórek w organizmie zwiększa ryzyko rozwoju chorób. W 1962 roku Leonard Hayflick zrewolucjonizował biologię, opracowując teorię znaną jako teoria granic Hayflicka. Zgodnie z tą teorią maksymalna potencjalna długość życia człowieka wynosi 120 lat. Według obliczeń teoretycznych w tym wieku w organizmie jest zbyt wiele komórek, które nie są w stanie się dzielić i wspierać jego życiowej aktywności. Pięćdziesiąt lat później pojawił się nowy kierunek w nauce o genach, otwierając perspektywy optymalizacji potencjału genetycznego człowieka.

Różne czynniki stresowe przyczyniają się do przedwczesnego skracania telomerów, co z kolei przyspiesza biologiczne starzenie się komórek. Wiele szkodliwych dla zdrowia zmiany związane z wiekiem organizmy są związane ze skracaniem telomerów. Istnienie związku między skracaniem telomerów a chorobami serca, otyłością, cukrzyca i zwyrodnienie chrząstki. Skrócenie telomerów zmniejsza sprawność funkcjonowania genów, co pociąga za sobą triadę problemów: stany zapalne, stres oksydacyjny i spadek aktywności komórek odpornościowych. Wszystko to przyspiesza proces starzenia i zwiększa ryzyko rozwoju chorób związanych z wiekiem.

Inne ważny aspekt to jakość telomerów. Na przykład pacjenci z chorobą Alzheimera nie zawsze mają krótkie telomery. Jednocześnie ich telomery zawsze wykazują wyraźne oznaki zaburzeń czynnościowych, których korektę ułatwia witamina E. W pewnym sensie telomery są „słabym ogniwem” DNA. Łatwo ulegają uszkodzeniu i wymagają naprawy, ale nie mają potężnych mechanizmów naprawczych używanych przez inne regiony DNA. Prowadzi to do nagromadzenia częściowo uszkodzonych i źle funkcjonujących telomerów, których słaba jakość nie zależy od ich długości.

Jednym ze sposobów spowolnienia procesu starzenia jest stosowanie strategii, które spowalniają proces skracania telomerów, jednocześnie chroniąc je i naprawiając powstałe uszkodzenia. W ostatnich latach eksperci otrzymywali coraz więcej danych, według których można to osiągnąć poprzez: prawidłowy wybór dieta.

Kolejną atrakcyjną perspektywą jest możliwość wydłużenia telomerów przy zachowaniu ich jakości, co dosłownie cofnie wskazówki zegara biologicznego. Można to osiągnąć poprzez aktywację enzymu telomerazy, który jest zdolny do przywracania utraconych fragmentów telomerów.

Podstawowe odżywianie telomerów

Aktywność genów wykazuje pewną elastyczność, a odżywianie jest doskonałym mechanizmem kompensowania niedoborów genetycznych. Wiele systemów genetycznych powstaje w pierwszych tygodniach rozwoju płodu i powstaje w: młodym wieku. Po tym są pod wpływem szeroki zasięg czynniki, m.in. jedzenie. Ten wpływ można nazwać „ustawieniami epigenetycznymi”, które określają, w jaki sposób geny manifestują swoje funkcje.

Długość telomerów jest również regulowana epigenetycznie. Oznacza to, że ma na to wpływ dieta. Niedożywione matki przekazują swoim dzieciom wadliwe telomery, co zwiększa ryzyko rozwoju chorób serca w przyszłości (komórki dotknięte miażdżycą tętnic charakteryzują się duża liczba krótkie telomery). Przeciwko, dobre odżywianie matka przyczynia się do tworzenia telomerów o optymalnej długości i jakości u dzieci.

Odpowiednia metylacja jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania telomerów. (Metylacja to proces chemiczny polegający na przyłączeniu grupy metylowej (-CH3) do zasady nukleinowej DNA.) Głównym donorem grup metylowych w komórkach człowieka jest koenzym S-adenozylometionina, do syntezy którego organizm wykorzystuje metioninę, metylosulfonylometan, cholina i betaina. Do prawidłowego przebiegu syntezy tego koenzymu niezbędna jest obecność witaminy B12, kwasu foliowego i witaminy B6. Kwas foliowy i witamina B12 są jednocześnie zaangażowane w wiele mechanizmów zapewniających stabilność telomerów.

Najważniejszymi suplementami diety podtrzymującymi telomery są jakość kompleksy witaminowe podjęte na tle diety zawierającej odpowiednią ilość białek, zwłaszcza zawierających siarkę. Taka dieta powinna obejmować nabiał, jajka, mięso, kurczaka, rośliny strączkowe, orzechy i zboża. Jajka są najbogatszym źródłem choliny.

Za wsparcie Miłego nastroju mózg wymaga również dużych ilości dawców metylu. chroniczny stres a depresja często wskazuje na niedobór dawców metylu, co oznacza słabą kondycję telomerów i podatność na przedwczesne skrócenie. To jest główny powód, dla którego stres starzeje się.

Wyniki badania z udziałem 586 kobiet wykazały, że telomery uczestników, którzy regularnie przyjmowali multiwitaminy, były o 5% dłuższe niż telomery kobiet, które nie przyjmowały witamin. U mężczyzn najwyższy poziom kwasu foliowego odpowiadał dłuższym telomerom. Inne badanie z udziałem osób obu płci również wykazało pozytywny związek między zawartością kwasu foliowego w organizmie a długością telomerów.

Im bardziej jesteś zestresowany i/lub im gorzej czujesz się emocjonalnie lub psychicznie, tym więcej uwagi powinieneś poświęcić na uzyskanie wystarczająco niezbędne składniki odżywcze, które pomogą nie tylko Twojemu mózgowi, ale także telomerom.

Minerały i przeciwutleniacze przyczyniają się do utrzymania stabilności genomu i telomerów

Odżywianie to doskonały mechanizm spowalniający zużywanie się organizmu. Wiele składników odżywczych chroni chromosomy, w tym DNA telomerazy, i zwiększa wydajność mechanizmów naprawy jego uszkodzeń. Brak przeciwutleniaczy prowadzi do zwiększonego uszkodzenia przez wolne rodniki i zwiększonego ryzyka degradacji telomerów. Na przykład telomery pacjentów z chorobą Parkinsona są krótsze niż telomery zdrowych osób w tym samym wieku. Jednocześnie stopień degradacji telomerów zależy bezpośrednio od nasilenia uszkodzeń wolnorodnikowych związanych z chorobą. Wykazano również, że kobiety, które spożywają niewiele przeciwutleniaczy z jedzeniem, mają krótkie telomery i są bardziej narażone na rozwój raka piersi.

Magnez jest niezbędny do funkcjonowania wielu enzymów zaangażowanych w kopiowanie i naprawę uszkodzeń DNA. Jedno badanie na zwierzętach wykazało, że niedobór magnezu był związany ze zwiększonym uszkodzeniem przez wolne rodniki i skróceniem telomerów. Eksperymenty na ludzkich komórkach wykazały, że brak magnezu prowadzi do szybkiej degradacji telomerów i hamuje podziały komórkowe. Dziennie, w zależności od intensywności obciążenia i poziomu stresu, organizm człowieka powinien otrzymywać 400-800 mg magnezu.

Cynk odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu i naprawie DNA. Niedobór cynku prowadzi do pojawienia się dużej liczby pęknięć nici DNA. U osób starszych niedobór cynku wiąże się z krótkimi telomerami. Minimalna ilość cynku, jaką osoba powinna otrzymywać dziennie, to 15 mg, a optymalne dawki to około 50 mg dziennie dla kobiet i 75 mg dla mężczyzn. Uzyskano dane, zgodnie z którymi nowa karnozyna zawierająca cynk zmniejsza tempo skracania telomerów w fibroblastach skóry, jednocześnie spowalniając ich starzenie. Karnozyna jest również ważnym przeciwutleniaczem dla mózgu, dzięki czemu jest doskonałym środkiem przeciwstresowym. Wiele przeciwutleniaczy pomaga chronić i naprawiać DNA. Na przykład stwierdzono, że witamina C spowalnia skracanie telomerów w ludzkich komórkach śródbłonka naczyniowego.

Imponujące jest to, że jedna forma witaminy E, znana jako tokotrienol, jest w stanie przywrócić długość krótkich telomerów w ludzkich fibroblastach. Istnieją również dowody na zdolność witaminy C do stymulowania aktywności telomerazy, enzymu wydłużającego telomerazę. Odkrycia te sugerują, że spożywanie niektórych pokarmów pomaga przywrócić długość telomerów, co jest potencjalnie kluczem do odwrócenia procesu starzenia.

DNA jest nieustannie atakowane przez wolne rodniki. U zdrowych, dobrze odżywionych osób system obrony antyoksydacyjnej częściowo zapobiega i naprawia uszkodzenia DNA, co przyczynia się do zachowania jego funkcji.

Gdy człowiek się starzeje, jego zdrowie stopniowo się pogarsza, komórki gromadzą uszkodzone cząsteczki, które uruchamiają procesy utleniania wolnych rodników i zapobiegają odbudowie uszkodzeń DNA, w tym telomerów. Ten proces kuli śnieżnej może zostać zaostrzony przez takie stany, jak otyłość.

Stany zapalne i infekcje sprzyjają degradacji telomerów

Na obecnym poziomie zrozumienia biologii telomerów najbardziej realistyczną perspektywą jest opracowanie metod spowolnienia procesu ich skracania. Być może z czasem dana osoba będzie w stanie osiągnąć swój limit Hayflick. Jest to możliwe tylko wtedy, gdy nauczymy się zapobiegać zużyciu ciała. Poważny stres i infekcja to dwa przykłady tego zużycia, które prowadzi do skrócenia telomerów. Oba efekty mają wyraźny komponent zapalny, który stymuluje produkcję wolnych rodników i powoduje uszkodzenia komórek, w tym telomerów.

W warunkach silnego stresu zapalnego śmierć komórek stymuluje ich aktywny podział, co z kolei przyspiesza degradację telomerów. Ponadto wolne rodniki powstające podczas reakcji zapalnych również uszkadzają telomery. Dlatego musimy dołożyć wszelkich starań, aby stłumić zarówno ostre, jak i przewlekłe procesy zapalne oraz zapobiegać chorobom zakaźnym.

Jednak całkowite wyeliminowanie stresu i reakcji zapalnych z życia jest zadaniem niemożliwym. Dlatego przy kontuzjach i chorobach zakaźnych dobrym pomysłem jest uzupełnienie diety w witaminę D oraz kwas dokozaheksaenowy (kwas tłuszczowy omega-3), który może wspierać telomery w stanach zapalnych.

Witamina D moduluje ilość wytwarzanego ciepła układ odpornościowy w odpowiedzi na stan zapalny. Przy niedoborze witaminy D istnieje niebezpieczeństwo przegrzania organizmu, syntezy ogromnej ilości wolnych rodników oraz uszkodzenia telomerów. Umiejętność radzenia sobie ze stresem, w tym choroba zakaźna w dużej mierze zależy od poziomu witaminy D w organizmie. W badaniu 2100 bliźniaczek płci żeńskiej w wieku 19-79 lat naukowcy wykazali, że najwyższy poziom witaminy D był związany z najdłuższymi telomerami i na odwrót. Różnica w długości telomerów między najwyższym i najniższym poziomem witaminy D odpowiadała około 5 latom życia. Inne badanie wykazało, że dorośli z nadwagą suplementowani 2000 IU witaminy D dziennie stymulują aktywność telomerazy i promują naprawę długości telomerów pomimo stresu metabolicznego.

Tłumienie procesów zapalnych naturalnie poprzez korygowanie diety jest kluczem do zachowania telomerów. Ważną rolę mogą w tym pełnić kwasy tłuszczowe omega-3 – dokozaheksaenowy i eikozapentaenowy. Obserwacja grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego przez 5 lat wykazała, że ​​najdłuższe telomery występowały u pacjentów, którzy spożywali więcej tych kwasów tłuszczowych i odwrotnie. Inne badanie wykazało, że zwiększenie poziomu kwasu dokozaheksaenowego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych zmniejsza tempo skracania telomerów.

Istnieje bardzo duża liczba suplementów diety, które hamują aktywność mechanizmu sygnalizacji stanu zapalnego, w którym pośredniczy jądrowy czynnik kappa-bi (NF-kappaB). Doświadczalnie udowodniony pozytywny wpływ na stan chromosomów, zapewniony poprzez uruchomienie tego mechanizmu przeciwzapalnego, takich naturalnych związków jak kwercetyna, katechiny z zielonej herbaty, ekstrakt z pestek winogron, kurkumina i resweratrol. Związki o tej właściwości znajdują się również w owocach, warzywach, orzechach i produktach pełnoziarnistych.

Jeden z najbardziej aktywnie badanych naturalne przeciwutleniacze to kurkumina, która nadaje curry jasnożółty kolor. Różne grupy naukowcy badają jego zdolność do stymulowania naprawy uszkodzeń DNA, zwłaszcza zaburzeń epigenetycznych, a także zapobiegania rozwojowi raka i zwiększania skuteczności jego leczenia.
Kolejnym obiecującym związkiem naturalnym jest resweratrol. Badania na zwierzętach pokazują, że ograniczenie kalorii przy jednoczesnym jego utrzymaniu Wartość odżywcza zachowuje telomery i wydłuża oczekiwaną długość życia poprzez aktywację genu sirtuiny 1 (sirt1) i zwiększenie syntezy białka sirtuiny-1. Funkcją tego białka jest „ustawienie” układów organizmu do pracy w „trybie ekonomicznym”, co jest bardzo ważne dla przetrwania gatunku w warunkach niedoboru składników odżywczych. Resweratrol bezpośrednio aktywuje gen sirt1, co ma pozytywny wpływ na stan telomerów, zwłaszcza przy braku przejadania się.

Do tej pory wiadomo, że krótkie telomery są odzwierciedleniem niskiego poziomu zdolności układów komórkowych do naprawy uszkodzeń DNA, w tym telomerów, co odpowiada zwiększonemu ryzyku zachorowania na raka i choroby układu sercowo-naczyniowego. W interesującym badaniu z udziałem 662 osób uczestnicy od dzieciństwa do 38 roku życia byli regularnie oceniani pod kątem poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) we krwi, znanych jako „ dobry cholesterol”. Najwyższe poziomy HDL odpowiadały najdłuższym telomerom. Naukowcy uważają, że przyczyną tego jest mniej wyraźne nagromadzenie uszkodzeń zapalnych i wolnych rodników.

Streszczenie

Główny wniosek z powyższego jest taki, że człowiek powinien prowadzić styl życia i dietę, które minimalizują zużycie organizmu i zapobiegają uszkodzeniom powodowanym przez wolne rodniki. Ważnym elementem strategii ochrony telomerów jest spożywanie pokarmów hamujących stany zapalne. Im lepszy stan zdrowia osoby, tym mniejszy wysiłek może wykonać i odwrotnie. Jeśli jesteś zdrowy, w rezultacie Twoje telomery ulegną skróceniu normalny proces starzenie się, więc aby zminimalizować ten efekt, wystarczy zwiększyć wsparcie telomerów za pomocą suplementów diety wraz z dorastaniem (starzeniem się). Równolegle należy prowadzić zrównoważony tryb życia i unikać aktywności oraz używania substancji, które mają zły wpływ na zdrowie i przyspieszenie degradacji telomerów.

Ponadto w niesprzyjających okolicznościach, takich jak wypadki, choroba czy urazy emocjonalne, telomery powinny być dodatkowo wspierane. Przewlekłe stany, takie jak stres pourazowy, obarczone są skracaniem telomerów, więc jest to bardzo ważny warunek dla każdego rodzaju urazu lub niekorzystnego skutku jest pełnym wyzdrowieniem.

Telomery odzwierciedlają witalność organizmu, zapewniając mu zdolność radzenia sobie z różnymi zadaniami i wymaganiami. Przy skracaniu się telomerów i/lub ich zaburzeniach czynnościowych organizm musi włożyć więcej wysiłku, aby wykonywać codzienne zadania. Sytuacja ta prowadzi do akumulacji uszkodzonych cząsteczek w organizmie, co komplikuje procesy regeneracji i przyspiesza starzenie. Jest to warunek wstępny rozwoju wielu chorób, które wskazują na „słabe punkty” organizmu.

Stan skóry jest kolejnym wskaźnikiem stanu telomerów, odzwierciedlającym wiek biologiczny danej osoby. W dzieciństwie komórki skóry dzielą się bardzo szybko, a wraz z wiekiem tempo ich podziału zwalnia w celu ratowania telomerów, które tracą zdolność do regeneracji. Wiek biologiczny najlepiej oceniać na podstawie stanu skóry przedramion.

Zachowanie telomerów jest niezwykle ważną zasadą zachowania zdrowia i długowieczności. Wkraczamy teraz w nową erę, w której nauka demonstruje nowe sposoby na spowolnienie starzenia się poprzez żywność. Nigdy nie jest za późno ani za wcześnie, aby zacząć wprowadzać zmiany w swoim stylu życia i diecie, które wskażą Ci właściwy kierunek.

Jewgienija Ryabcewa
Portal " Wieczna młodość» Według NewsWithViews.com:

Starzenie się fizjologiczne jest zjawiskiem wieloczynnikowym, które zależy od kilku czynników genetycznych i czynniki zewnętrzne. Jednym z czynników genetycznych wpływających na tempo starzenia się i długość życia organizmów żywych jest długość telomerów, telomery zlokalizowane są na końcach chromosomów liniowych.

Niektóre nowoczesne laboratoria twierdzą, że są w stanie przewidzieć biologiczny czas twojego życia. Wszystko co musisz zrobić, aby dowiedzieć się, jak długo możesz żyć, to dostarczyć 5 ml krwi i około 500-700 USD i poczekać 4-5 tygodni!

Starzenie się i oczekiwana długość życia były i pozostają dla wielu badaczy zagadką. Proces starzenia zależy od kilku czynników, w tym obecności uszkodzeń DNA w wyniku stresu oksydacyjnego, czynników środowisko, wiek chronologiczny (paszportowy), czynniki ryzyka, takie jak wypadki itp. Zakłada się, że oprócz tego ważną rolę w procesie starzenia odgrywają pewne struktury zwane telomerami.

Telomery- Są to specjalne struktury, które znajdują się na końcach chromosomów liniowych. Chronią chromosomy i zapewniają stabilność strukturalną liniowych cząsteczek DNA. Należy zauważyć, że wraz ze starzeniem się zmniejsza się długość tych struktur.

Czym są telomery?

Znajdujące się na końcach chromosomów liniowych telomery są specyficznym zestawem niekodujących, powtarzalnych sekwencji DNA. Tworzą ochronną nasadkę na chromosomach i pełnią funkcję podobną do plastikowych końcówek (agletów) na końcach sznurowadeł.

Uszkodzone końce chromosomów cechuje „lepkość” – mogą przyczepiać się do innych chromosomów, powodując aberracje genetyczne. Powtórzenia telomerowe zapewniają stabilność chromosomów liniowych i zapobiegają ich zużyciu i łączeniu się ze sobą.

Prawie wszystkie telomery mają wspólną sekwencję na jednej nici Cn(A/T)m [gdzie n>1 i m= 1-4],

podczas gdy drugi wątek z jednym wystającym końcem ma wspólną sekwencję Gn(T/A)m.

Są obecne w większości komórek eukariotycznych, a także w niektórych organizmach prokariotycznych z liniowymi chromosomami. U kręgowców telomery składają się z wielu powtórzeń sekwencji: 5'-TTAGGG-3'.

Telomery jako genetyczne bomby zegarowe

Proces replikacji eukariotycznego DNA rozpoczyna się w cząsteczce DNA z kilku miejsc. Synteza nowego DNA zachodzi poprzez nić wiodącą (syntetyzowaną w sposób ciągły) i nić opóźnioną (charakteryzującą się nieciągłą syntezą DNA). Aby zainicjować syntezę DNA, enzym zaangażowany w ten proces wymaga krótkiego fragmentu RNA zwanego starterem RNA. W rezultacie skrajna część 3'-końca otuliny pozostaje nieskopiowana.

„Wyobraź sobie kserokopiarkę, która tworzy idealne kopie Twojego tekstu, ale zawsze zaczyna się w drugim wierszu każdej strony i kończy w przedostatnim wierszu”.

• Genom: autobiografia gatunku w 23 rozdziałach (Matt Ridley)
• Genome: Autobiografia gatunku w 23 rozdziałach (Matt Ridley)

Zjawisko to nazywane jest „końcową niedostateczną replikacją” i może prowadzić do utraty informacji genetycznej zawartej na samym końcu cząsteczki.

Obecność telomerów na końcu chromosomu zapobiega utracie informacji. Podczas każdego cyklu replikacji, który występuje, gdy komórka dzieli się, dając początek dwóm nowym komórkom, część sekwencji telomerowej pozostaje nieskopiowana. W rezultacie, z każdym podziałem komórki, telomery stają się coraz krótsze, zjawisko zwane „skróceniem telomerów”.

Po serii kolejnych podziałów obszar telomerowy całkowicie zanika, a komórka starzeje się (stara). Tak więc telomery służą jako zegar molekularny lub genetyczna bomba zegarowa i zapobiegają nieśmiertelności komórek. Po raz pierwszy to interesujące zjawisko ograniczonej liczby cykli podziału, jakie może przejść komórka, zaobserwował Leonard Hayflick w normalnych komórkach zwierzęcych i ludzkich. Pokazał, że normalne komórki Płód ludzki w kulturze może dzielić się tylko 40-60 razy, po czym następuje ich fizjologiczne starzenie się. Hayflick zasugerował, że to właśnie starzenie się komórek odgrywa ważną rolę w procesie starzenia fizycznego.

I chociaż skracanie telomerów kojarzy się ze starzeniem się, nie wiadomo na pewno, czy jest ono przyczyną starzenia, czy jest jedną z cech charakterystycznych starzenia, takich jak zwiotczenie skóry i siwienie włosów. Jednak badania wykazały pozytywną korelację między telomerami a oczekiwaną długością życia i zachorowalnością u ludzi.

W badaniu przeprowadzonym przez Richarda Cawthona (University of Utah) badani zostali podzieleni na dwie grupy na podstawie średniej długości ich telomerów, mierzonej za pomocą komórek krwi. Okazało się, że uczestnicy z dłuższymi telomerami żyją o pięć lat dłużej niż ci z krótszymi telomerami. Zauważono również, że wśród osób po 60. roku życia osoby z krótszymi telomerami były sześciokrotnie bardziej narażone na śmierć z powodu chorób serca i miały ośmiokrotnie więcej wysokie ryzykośmiertelne infekcje.

Czy starzenie się można odwrócić?

Chociaż większość komórek w naszym ciele ma określoną długość życia, istnieje niewielka grupa komórek, które mają nieśmiertelność. Jest to możliwe dzięki aktywności enzymu rybonukleoproteinowego zwanego telomerazą, który może tworzyć i utrzymywać telomeryczne powtórzenia na końcach chromosomów. Enzym ten jest obecny we wszystkich młodych komórkach, ale w procesie powtarzających się podziałów komórkowych, jego ilość spada. W przypadku komórek nieśmiertelnych, takich jak jaja i plemniki oraz niektórych komórek odpornościowych, aktywność telomerazy pozostaje stała.

Czy po prostu aktywując ten enzym we wszystkich innych komórkach, można odwrócić lub zatrzymać proces starzenia? Zespół naukowców z Harvard Medical School w Bostonie zmodyfikował genetycznie myszy ze zmienioną aktywnością telomerazy. Myszom tym pozwolono osiągnąć dorosłość, po czym aktywność tego enzymu utrzymywała się przez miesiąc. U myszy zaobserwowano szybkie starzenie się, ale przywrócenie aktywności telomerazy po osiągnięciu dojrzałości doprowadziło do odwrócenia skutków starzenia.

Chociaż naukowcy badali efekt aktywacji telomerazy nie u normalnych myszy, ale u myszy nienormalnie starzejących się, zaskakującym wynikiem tego eksperymentu był wniosek, że oznaki starzenia się można odwrócić. Odkrycie to nazwano „efektem Ponce de Leona” na cześć badacza Ponce ne Leon, który wyruszył na poszukiwanie Fontanny Młodości. Jednak znaczenie uzyskanych danych dla ludzi nie zostało jeszcze potwierdzone.

Stałą aktywność telomerazy obserwuje się również w niezwykle groźnych nieśmiertelnych komórkach – komórkach nowotworowych. Skrócone, ale stabilne telomery znajdują się w kilku typach komórek nowotworowych. Dlatego aktywacja telomerazy w celu odwrócenia procesu starzenia wiąże się ze znacznym ryzykiem, które również należy ocenić.

Zauważono, że dokładna długość telomerów waha się od różni ludzie ten sam wiek. Naukowcy twierdzą, że pomiar długości telomerów może pozwolić nam przewidzieć biologiczny czas życia danej osoby. Firmy takie jak Life Length (Hiszpania), Telome Health, Inc. (USA) i SpectraCell Laboratories, Inc. (USA) przeprowadzić badanie krwi, określając Średnia długość telomery iw ten sposób przewidywanie oczekiwanej długości życia.

Chociaż przydatność przewidywania długości życia danej osoby jest wątpliwa, takie testy są przydatne w określaniu, jak zdrowa jest osoba, jak szybko się starzeje i jak wysokie jest ryzyko niektórych chorób i zaburzeń. Wyniki takiej analizy mogą służyć jako ostrzeżenie, motywując do zdrowego trybu życia i stosowania niezawodnych metod osiągania długowieczności.

Sklep internetowy www.technodom.kz/ to wysokiej jakości sprzęt w Kazachstanie.