OGÓLNE PROBLEMY

Choroby chromosomalne to duża grupa chorób dziedzicznych z wieloma wrodzonymi wadami rozwojowymi. Opierają się na mutacjach chromosomalnych lub genomowych. Te dwa różne typy mutacji są zbiorczo określane jako „nieprawidłowości chromosomalne” dla zwięzłości.

Nozologiczna identyfikacja co najmniej trzech chorób chromosomowych jako zespołów klinicznych wrodzonych zaburzeń rozwojowych została dokonana przed ustaleniem ich chromosomalnego charakteru.

Najpowszechniejsza choroba, trisomia 21, została klinicznie opisana w 1866 roku przez angielskiego pediatrę L. Downa i nazwana „zespołem Downa”. W przyszłości przyczyna zespołu była wielokrotnie poddawana analizie genetycznej. Pojawiły się sugestie dotyczące dominującej mutacji, wrodzonej infekcji, natury chromosomalnej.

Pierwszego klinicznego opisu zespołu monosomii chromosomu X jako odrębnej postaci choroby dokonał rosyjski klinicysta N.A. Shereshevsky w 1925 r., Aw 1938 r. G. Turner również opisał ten zespół. Według nazwisk tych naukowców monosomia na chromosomie X nazywa się zespołem Shereshevsky'ego-Turnera. W literaturze zagranicznej używa się głównie nazwy „zespół Turnera”, chociaż nikt nie kwestionuje zasług N.A. Szereszewski.

Anomalie w układzie chromosomów płciowych u mężczyzn (trisomia XXY) jako zespół kliniczny po raz pierwszy opisał G. Klinefelter w 1942 roku.

Choroby te stały się przedmiotem pierwszych badań klinicznych i cytogenetycznych przeprowadzonych w 1959 roku. Rozszyfrowując etiologię zespołu Downa, Shereshevsky-Turner i Klinefelter otworzyli nowy rozdział w medycynie - choroby chromosomalne.

W latach 60. XX wieku. Dzięki szerokiemu rozpowszechnieniu badań cytogenetycznych w klinice, cytogenetyka kliniczna całkowicie ukształtowała się jako specjalność. Rola chro-

* Poprawione i uzupełnione przy udziale Dr. Biol. Nauki I.N. Lebiediew.

mutacje mosomalne i genomowe w patologii człowieka, rozszyfrowano chromosomową etiologię wielu zespołów wrodzonych wad rozwojowych, określono częstość występowania chorób chromosomowych wśród noworodków i samoistnych poronień.

Wraz z badaniem chorób chromosomalnych jako chorób wrodzonych rozpoczęto intensywne badania cytogenetyczne w onkologii, zwłaszcza w białaczce. Rola zmian chromosomalnych we wzroście guza okazała się bardzo znacząca.

Wraz z udoskonalaniem metod cytogenetycznych, zwłaszcza takich jak barwienie różnicowe i cytogenetyka molekularna, otworzyły się nowe możliwości wykrywania wcześniej nieopisanych zespołów chromosomalnych i ustalania zależności między kariotypem a fenotypem przy niewielkich zmianach w chromosomach.

W wyniku intensywnych badań ludzkich chromosomów i chorób chromosomowych przez 45-50 lat rozwinęła się doktryna patologii chromosomalnej, która ma ogromne znaczenie we współczesnej medycynie. Ten kierunek w medycynie obejmuje nie tylko choroby chromosomalne, ale także patologię prenatalną (samoistne poronienia, poronienia), a także patologię somatyczną (białaczka, choroba popromienna). Liczba opisanych rodzajów anomalii chromosomowych zbliża się do 1000, z czego kilkaset form ma klinicznie określony obraz i nazywa się je zespołami. Rozpoznanie nieprawidłowości chromosomalnych jest konieczne w praktyce lekarzy różnych specjalności (genetyk, położnik-ginekolog, pediatra, neuropatolog, endokrynolog itp.). Wszystkie multidyscyplinarne nowoczesne szpitale (ponad 1000 łóżek) w krajach rozwiniętych posiadają pracownie cytogenetyczne.

Kliniczne znaczenie patologii chromosomalnej można ocenić na podstawie częstości anomalii przedstawionych w tabeli. 5.1 i 5.2.

Tabela 5.1. Przybliżona częstość noworodków z nieprawidłowościami chromosomalnymi

Tabela 5.2. Wyniki porodów na 10 000 ciąż

Jak widać z tabel, zespoły cytogenetyczne odpowiadają za dużą część strat rozrodczych (50% wśród poronień samoistnych w I trymestrze ciąży), wad wrodzonych i niedorozwoju umysłowego. Ogólnie nieprawidłowości chromosomalne występują u 0,7-0,8% żywych urodzeń, a u kobiet, które rodzą po 35 latach, prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z patologią chromosomalną wzrasta do 2%.

ETIOLOGIA I KLASYFIKACJA

Czynnikami etiologicznymi patologii chromosomalnej są wszystkie rodzaje mutacji chromosomalnych oraz niektóre mutacje genomowe. Chociaż mutacje genomowe w świecie zwierząt i roślin są zróżnicowane, u ludzi znaleziono tylko 3 rodzaje mutacji genomowych: tetraploidalność, triploidia i aneuploidia. Spośród wszystkich wariantów aneuploidii znaleziono tylko trisomię dla autosomów, polisomię dla chromosomów płciowych (tri-, tetra- i pentasomie), a tylko monosomia X występuje z monosomii.

Jeśli chodzi o mutacje chromosomalne, wszystkie ich typy (delecje, duplikacje, inwersje, translokacje) zostały znalezione u ludzi. Z klinicznego i cytogenetycznego punktu widzenia usunięcie w jednym z homologicznych chromosomów oznacza brak miejsca lub częściową monosomię dla tego miejsca, oraz powielanie- nadmierna lub częściowa trisomia. Nowoczesne metody cytogenetyki molekularnej umożliwiają wykrywanie niewielkich delecji na poziomie genów.

Odwrotność(wzajemne) translokacja bez utraty części chromosomów zaangażowanych w to jest tzw zrównoważony. Podobnie jak inwersja, nie prowadzi do patologicznych objawów u nosiciela. Jednakże

w wyniku złożonych mechanizmów crossing-over i redukcji liczby chromosomów podczas tworzenia gamet mogą tworzyć się nosiciele translokacji zrównoważonych i inwersji niezrównoważone gamety, te. gamety z częściową disomią lub z częściową nullisomią (normalnie każda gameta jest monosomiczna).

Translokacja między dwoma chromosomami akrocentrycznymi, z utratą ich ramion krótkich, powoduje powstanie jednego chromosomu meta lub submetacentrycznego zamiast dwóch chromosomów akrocentrycznych. Takie translokacje są nazywane robertsonowski. Formalnie ich nosiciele mają monosomię na krótkich ramionach dwóch chromosomów akrocentrycznych. Jednak tacy nosiciele są zdrowi, ponieważ utrata krótkich ramion dwóch chromosomów akrocentrycznych jest kompensowana pracą tych samych genów w pozostałych 8 chromosomach akrocentrycznych. Nosiciele translokacji Robertsona mogą tworzyć 6 typów gamet (ryc. 5.1), ale gamety nullisome powinny prowadzić do monosomii dla autosomów w zygocie, a takie zygoty nie rozwijają się.

Ryż. 5.1. Typy gamet u nosicieli translokacji robertsonowskiej 21/14: 1 - monosomia 14 i 21 (normalna); 2 - monosomia 14 i 21 z translokacją robertsonowską; 3 - disomia 14 i monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Obraz kliniczny prostych i translokacyjnych form trisomii dla chromosomów akrocentrycznych jest taki sam.

W przypadku końcowych delecji w obu ramionach chromosomu, chromosom pierścieniowy. Osoba, która odziedziczy chromosom pierścieniowy od jednego z rodziców, będzie miała częściową monosomię na dwóch końcach chromosomu.

Ryż. 5.2. Izochromosomy X wzdłuż długiego i krótkiego ramienia

Czasami pęknięcie chromosomu przechodzi przez centromer. Każde ramię, odcięte po replikacji, ma dwie siostrzane chromatydy połączone pozostałą częścią centromeru. Chromatydy siostrzane tego samego ramienia stają się ramionami tego samego chrono

mosomy (ryc. 5.2). Od następnej mitozy ten chromosom zaczyna się replikować i być przenoszony z komórki do komórki jako niezależna jednostka wraz z resztą zestawu chromosomów. Takie chromosomy są nazywane izochromosomy. Mają ten sam zestaw genów barków. Niezależnie od mechanizmu powstawania izochromosomów (nie został on jeszcze w pełni wyjaśniony), ich obecność powoduje patologię chromosomalną, ponieważ jest to zarówno częściowa monosomia (dla brakującego ramienia), jak i częściowa trisomia (dla obecnego ramienia).

Klasyfikacja patologii chromosomalnej opiera się na 3 zasadach, które umożliwiają dokładne scharakteryzowanie postaci patologii chromosomalnej i jej wariantów u podmiotu.

Pierwsza zasada brzmi charakterystyka mutacji chromosomalnej lub genomowej(triploidia, prosta trisomia na chromosomie 21, częściowa monosomia itp.) z uwzględnieniem określonego chromosomu. Tę zasadę można nazwać etiologiczną.

Obraz kliniczny patologii chromosomalnej zależy od rodzaju mutacji genomowej lub chromosomalnej z jednej strony i

pojedynczy chromosom z drugiej strony. Podział nozologiczny patologii chromosomalnej opiera się zatem na zasadzie etiologicznej i patogenetycznej: dla każdej postaci patologii chromosomalnej ustala się, która struktura bierze udział w procesie patologicznym (chromosom, segment) i z czego składa się zaburzenie genetyczne (brak lub nadmiar materiału chromosomalnego). Zróżnicowanie patologii chromosomalnej na podstawie obrazu klinicznego nie jest istotne, gdyż różne anomalie chromosomowe charakteryzują się dużą powszechnością zaburzeń rozwojowych.

Druga zasada brzmi określenie rodzaju komórek, w których wystąpiła mutacja(w gametach lub zygocie). Mutacje gamet prowadzą do pełnych postaci chorób chromosomalnych. U takich osób wszystkie komórki są nosicielami nieprawidłowości chromosomalnych odziedziczonych z gamety.

Jeśli aberracja chromosomowa występuje w zygocie lub we wczesnych stadiach rozszczepienia (takie mutacje nazywane są somatycznymi, w przeciwieństwie do gamet), wówczas organizm rozwija się z komórkami o różnej budowie chromosomów (dwa typy lub więcej). Takie formy chorób chromosomowych nazywane są mozaika.

Do pojawienia się form mozaikowych, które w obrazie klinicznym pokrywają się z formami pełnymi, potrzeba co najmniej 10% komórek z nieprawidłowym zestawem.

Trzecia zasada brzmi identyfikacja pokolenia, w którym wystąpiła mutacja: powstała na nowo w gametach zdrowych rodziców (przypadki sporadyczne) lub rodzice już mieli taką anomalię (formy dziedziczne lub rodzinne).

O dziedziczne choroby chromosomalne mówią, kiedy mutacja jest obecna w komórkach rodzica, w tym w gonadach. Może to być również przypadek trisomii. Na przykład osoby z zespołem Downa i triplo-X wytwarzają normalne i dysomiczne gamety. To pochodzenie gamet disomicznych jest konsekwencją wtórnej nondysjunkcji, tj. nondysjunkcja chromosomów u osoby z trisomią. Większość dziedzicznych przypadków chorób chromosomalnych jest związana z translokacjami robertsonowskimi, zrównoważonymi wzajemnymi translokacjami między dwoma (rzadko większą liczbą) chromosomami oraz inwersjami u zdrowych rodziców. Klinicznie istotne nieprawidłowości chromosomalne w tych przypadkach powstały w związku ze złożonymi rearanżacjami chromosomów podczas mejozy (koniugacja, crossing-over).

Dlatego dla dokładnego rozpoznania choroby chromosomowej konieczne jest określenie:

typ mutacji;

Chromosom zaangażowany w proces;

Forma (pełna lub mozaikowa);

Występowanie w rodowodzie jest sporadyczne lub dziedziczne.

Takie rozpoznanie jest możliwe jedynie po przeprowadzeniu badania cytogenetycznego pacjenta, a czasem również jego rodziców i rodzeństwa.

WPŁYW ANOMALI CHROMOSOMOWYCH NA ONTOGENEZĘ

Anomalie chromosomalne powodują naruszenie ogólnej równowagi genetycznej, koordynacji pracy genów i regulacji systemowej, które wykształciły się w trakcie ewolucji każdego gatunku. Nic dziwnego, że patologiczne skutki mutacji chromosomowych i genomowych ujawniają się na wszystkich etapach ontogenezy, a być może nawet na poziomie gamet, wpływając na ich powstawanie (zwłaszcza u mężczyzn).

Ludzie charakteryzują się dużą częstością strat rozrodczych we wczesnych stadiach rozwoju poimplantacyjnego z powodu mutacji chromosomalnych i genomowych. Szczegółowe informacje na temat cytogenetyki rozwoju embrionalnego człowieka można znaleźć w książce V.S. Baranowa i T.V. Kuznetsova (patrz zalecana literatura) lub w artykule I.N. Lebiediew „Cytogenetyka rozwoju embrionalnego człowieka: aspekty historyczne i nowoczesna koncepcja” na płycie CD.

Badanie pierwotnych skutków nieprawidłowości chromosomalnych rozpoczęło się na początku lat 60. XX wieku, wkrótce po odkryciu chorób chromosomalnych i trwa do dziś. Główne skutki nieprawidłowości chromosomalnych przejawiają się w dwóch powiązanych ze sobą wariantach: śmiertelności i wrodzonych wad rozwojowych.

Śmiertelność

Istnieją przekonujące dowody na to, że patologiczne skutki nieprawidłowości chromosomalnych zaczynają się ujawniać już od stadium zygoty, będąc jednym z głównych czynników śmierci wewnątrzmacicznej, która jest dość wysoka u ludzi.

Trudno jest w pełni określić ilościowy udział aberracji chromosomalnych w śmierci zygot i blastocyst (pierwsze 2 tygodnie po zapłodnieniu), gdyż w tym okresie ciąża nie jest ani klinicznie, ani laboratoryjnie rozpoznawana. Pewne informacje na temat zróżnicowania zaburzeń chromosomalnych na najwcześniejszych etapach rozwoju embrionalnego można jednak uzyskać na podstawie wyników przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej chorób chromosomowych, przeprowadzanej w ramach zabiegów sztucznego zapłodnienia. Wykorzystując cytogenetyczne metody analizy molekularnej wykazano, że częstość występowania chromosomowych zaburzeń liczbowych w zarodkach przedimplantacyjnych waha się w granicach 60-85% w zależności od grupy badanych pacjentek, ich wieku, wskazań do diagnostyki oraz liczby analizowanych chromosomów podczas hybrydyzacja fluorescencyjna. na miejscu(FISH) na jądrach międzyfazowych poszczególnych blastomerów. Do 60% zarodków w stadium 8-komórkowej moruli ma budowę chromosomów mozaikowych, a od 8 do 17% zarodków, zgodnie z porównawczą hybrydyzacją genomową (CGH), ma chaotyczny kariotyp: różne blastomery w takich zarodkach niosą różne warianty numerycznych zespołów chromosomowych. Wśród nieprawidłowości chromosomalnych w zarodkach przedimplantacyjnych, trisomii, monosomii, a nawet nullisomii autosomów, ujawniono wszystkie możliwe warianty naruszeń liczby chromosomów płciowych, a także przypadki tri- i tetraploidii.

Tak wysoki poziom anomalii kariotypowych i ich różnorodność wpływają oczywiście negatywnie na powodzenie przedimplantacyjnych etapów ontogenezy, zaburzając kluczowe procesy morfogenetyczne. Około 65% zarodków z nieprawidłowościami chromosomalnymi zatrzymuje swój rozwój już na etapie zagęszczenia moruli.

Takie przypadki wczesnego zatrzymania rozwoju można wytłumaczyć faktem, że zakłócenie równowagi genomowej w wyniku rozwoju określonej formy anomalii chromosomowych prowadzi do braku koordynacji włączania i wyłączania genów na odpowiednim etapie rozwoju (czynnik czasu ) lub w odpowiednim miejscu blastocysty (czynnik przestrzenny). Jest to całkiem zrozumiałe: ponieważ około 1000 genów zlokalizowanych we wszystkich chromosomach bierze udział w procesach rozwojowych we wczesnych stadiach, aberracja chromosomalna

Malia zakłóca interakcję genów i dezaktywuje niektóre specyficzne procesy rozwojowe (interakcje międzykomórkowe, różnicowanie komórek itp.).

Liczne badania cytogenetyczne materiału poronień samoistnych, poronień i martwych urodzeń pozwalają na obiektywną ocenę skutków różnego typu aberracji chromosomowych w prenatalnym okresie rozwoju jednostki. Śmiertelny lub dysmorfogenetyczny efekt nieprawidłowości chromosomalnych występuje na wszystkich etapach ontogenezy wewnątrzmacicznej (implantacja, embriogeneza, organogeneza, wzrost i rozwój płodu). Całkowity udział nieprawidłowości chromosomalnych w śmierci wewnątrzmacicznej (po implantacji) u ludzi wynosi 45%. Co więcej, im wcześniej ciąża zostanie przerwana, tym bardziej prawdopodobne jest, że jest to spowodowane nieprawidłowościami w rozwoju zarodka spowodowanymi zaburzeniem równowagi chromosomalnej. W 2-4-tygodniowych poronieniach (zarodek i jego błony) nieprawidłowości chromosomalne stwierdza się w 60-70% przypadków. W pierwszym trymestrze ciąży aberracje chromosomalne występują u 50% poronień. U płodów poronień II trymestru wady takie stwierdza się w 25-30% przypadków, a u płodów, które obumierają po 20. tygodniu ciąży, w 7% przypadków.

Wśród płodów martwych okołoporodowo częstość występowania nieprawidłowości chromosomalnych wynosi 6%.

Najpoważniejsze formy nierównowagi chromosomów występują we wczesnych aborcjach. Są to poliploidie (25%), kompletne trisomie dla autosomów (50%). Trisomie niektórych autosomów (1; 5; 6; 11; 19) są niezwykle rzadkie nawet w wyeliminowanych zarodkach i płodach, co wskazuje na duże znaczenie morfogenetyczne genów w tych autosomach. Anomalie te przerywają rozwój w okresie przedimplantacyjnym lub zakłócają gametogenezę.

Wysokie znaczenie morfogenetyczne autosomów jest jeszcze bardziej wyraźne w przypadku całkowitej monosomii autosomalnej. Te ostatnie są rzadko spotykane nawet w materiale wczesnych poronień samoistnych ze względu na śmiertelny efekt takiego braku równowagi.

Wady wrodzone

Jeśli anomalia chromosomalna nie daje efektu śmiertelnego we wczesnych stadiach rozwoju, wówczas jej konsekwencje objawiają się w postaci wrodzonych wad rozwojowych. Prawie wszystkie aberracje chromosomalne (z wyjątkiem zrównoważonych) prowadzą do wrodzonych wad rozwojowych

rozwój, którego kombinacje są znane jako nozologiczne formy chorób i zespołów chromosomalnych (zespół Downa, zespół Wolfa-Hirshhorna, koci płacz itp.).

Skutki disomów jednorodzicielskich można znaleźć szerzej na płycie CD w artykule S.A. Nazarenko „Choroby dziedziczne uwarunkowane dysomami jednorodzicielskimi i ich diagnostyka molekularna”.

Skutki nieprawidłowości chromosomalnych w komórkach somatycznych

Rola mutacji chromosomowych i genomowych nie ogranicza się do ich wpływu na rozwój procesów patologicznych we wczesnych okresach ontogenezy (brak poczęcia, samoistne poronienie, urodzenie martwego płodu, choroba chromosomalna). Ich skutki można śledzić przez całe życie.

Aberracje chromosomowe zachodzące w komórkach somatycznych w okresie postnatalnym mogą powodować różne konsekwencje: pozostawać obojętnym dla komórki, powodować śmierć komórki, aktywować podziały komórkowe, zmieniać funkcję. Aberracje chromosomowe występują w komórkach somatycznych stale z niską częstością (około 2%). Zwykle takie komórki są eliminowane przez układ odpornościowy, jeśli objawiają się jako obce. Jednak w niektórych przypadkach (aktywacja onkogenów podczas translokacji, delecji) nieprawidłowości chromosomalne powodują wzrost złośliwy. Na przykład translokacja między chromosomami 9 i 22 powoduje białaczkę szpikową. Napromieniowanie i chemiczne mutageny wywołują aberracje chromosomalne. Takie komórki obumierają, co wraz z działaniem innych czynników przyczynia się do rozwoju choroby popromiennej i aplazji szpiku kostnego. Istnieją eksperymentalne dowody na gromadzenie się komórek z aberracjami chromosomowymi podczas starzenia.

PATOGENEZA

Pomimo dobrej znajomości kliniki i cytogenetyki chorób chromosomalnych, ich patogeneza, nawet w ujęciu ogólnym, jest nadal niejasna. Nie opracowano ogólnego schematu rozwoju złożonych procesów patologicznych spowodowanych nieprawidłowościami chromosomalnymi i prowadzących do pojawienia się najbardziej złożonych fenotypów chorób chromosomalnych. Kluczowe ogniwo w rozwoju choroby chromosomalnej w każdym

nie znaleziono formularza. Niektórzy autorzy sugerują, że tym powiązaniem jest brak równowagi w genotypie lub naruszenie ogólnej równowagi genów. Jednak taka definicja nie daje niczego konstruktywnego. Brak równowagi genotypowej jest stanem, a nie ogniwem w patogenezie; musi zostać zrealizowany poprzez określone mechanizmy biochemiczne lub komórkowe w fenotypie (obrazie klinicznym) choroby.

Systematyzacja danych na temat mechanizmów zaburzeń w chorobach chromosomalnych pokazuje, że w każdej trisomii i częściowej monosomii można wyróżnić 3 rodzaje efektów genetycznych: specyficzne, półspecyficzne i niespecyficzne.

Konkretny efekty należy wiązać ze zmianą liczby genów strukturalnych kodujących syntezę białek (przy trisomii ich liczba wzrasta, przy monosomii maleje). Liczne próby znalezienia konkretnych efektów biochemicznych potwierdziły tę pozycję tylko dla kilku genów lub ich produktów. Często w przypadku numerycznych zaburzeń chromosomalnych nie ma ściśle proporcjonalnej zmiany poziomu ekspresji genów, co tłumaczy się brakiem równowagi złożonych procesów regulacyjnych w komórce. Tym samym badania pacjentów z zespołem Downa pozwoliły zidentyfikować 3 grupy genów zlokalizowanych na chromosomie 21, w zależności od zmian poziomu ich aktywności podczas trisomii. Do pierwszej grupy należały geny, których poziom ekspresji znacznie przewyższa poziom aktywności w komórkach disomicznych. Przyjmuje się, że to właśnie te geny determinują powstawanie głównych objawów klinicznych zespołu Downa, rejestrowanych u prawie wszystkich pacjentów. Drugą grupę stanowiły geny, których poziom ekspresji częściowo pokrywa się z poziomem ekspresji w prawidłowym kariotypie. Uważa się, że geny te determinują powstawanie zmiennych objawów zespołu, które nie występują u wszystkich pacjentów. Wreszcie trzecia grupa obejmowała geny, których poziom ekspresji w komórkach disomicznych i trisomicznych był praktycznie taki sam. Najwyraźniej te geny są najmniej zaangażowane w tworzenie się cech klinicznych zespołu Downa. Należy zauważyć, że tylko 60% genów zlokalizowanych na chromosomie 21 i eksprymowanych w limfocytach oraz 69% genów eksprymowanych w fibroblastach należało do dwóch pierwszych grup. Niektóre przykłady takich genów podano w tabeli. 5.3.

Tabela 5.3. Zależne od dawki geny determinujące powstawanie objawów klinicznych zespołu Downa w trisomii 21

Koniec tabeli 5.3

Biochemiczne badanie fenotypu chorób chromosomalnych nie doprowadziło dotychczas do zrozumienia szlaków patogenezy wrodzonych zaburzeń morfogenezy wynikających z szeroko rozumianych nieprawidłowości chromosomalnych. Wykryte nieprawidłowości biochemiczne są nadal trudne do powiązania z fenotypowymi cechami chorób na poziomie narządów i układów. Zmiana liczby alleli genu nie zawsze powoduje proporcjonalną zmianę w produkcji odpowiedniego białka. W chorobie chromosomalnej aktywność innych enzymów lub ilość białek, których geny zlokalizowane są na chromosomach niezwiązanych z zaburzeniem równowagi, zawsze znacząco się zmienia. W żadnym przypadku nie znaleziono białka markerowego w chorobach chromosomalnych.

Efekty półspecyficzne w chorobach chromosomalnych mogą być spowodowane zmianą liczby genów, które normalnie występują w postaci licznych kopii. Geny te obejmują geny rRNA i tRNA, białka histonowe i rybosomalne, białka kurczliwe, aktynę i tubulinę. Białka te zwykle kontrolują kluczowe etapy metabolizmu komórkowego, procesy podziału komórek i interakcje międzykomórkowe. Jakie są fenotypowe skutki braku równowagi w tym

grupy genów, w jaki sposób kompensowany jest ich niedobór lub nadmiar, jest nadal nieznany.

Efekty niespecyficzne nieprawidłowości chromosomalne są związane ze zmianami heterochromatyny w komórce. Ważna rola heterochromatyny w podziale komórek, wzroście komórek i innych funkcjach biologicznych nie budzi wątpliwości. Tym samym efekty nieswoiste i częściowo półswoiste przybliżają nas do komórkowych mechanizmów patogenezy, które z pewnością odgrywają ważną rolę we wrodzonych wadach rozwojowych.

Duża ilość materiału faktograficznego umożliwia porównanie fenotypu klinicznego choroby ze zmianami cytogenetycznymi (korelacje fenokariotypowe).

Wspólną cechą wszystkich postaci chorób chromosomowych jest wielość uszkodzeń. Są to dysmorfie twarzoczaszki, wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych i zewnętrznych, powolny wzrost i rozwój wewnątrzmaciczny i pourodzeniowy, upośledzenie umysłowe, dysfunkcje układu nerwowego, hormonalnego i odpornościowego. Przy każdej postaci chorób chromosomalnych obserwuje się 30-80 różnych odchyleń, częściowo pokrywających się (pokrywających się) z różnymi zespołami. Tylko niewielka liczba chorób chromosomowych objawia się ściśle określoną kombinacją nieprawidłowości rozwojowych, co jest wykorzystywane w diagnostyce klinicznej i patologiczno-anatomicznej.

Patogeneza chorób chromosomalnych rozwija się we wczesnym okresie prenatalnym i trwa w okresie postnatalnym. Mnogie wrodzone wady rozwojowe jako główna fenotypowa manifestacja chorób chromosomalnych powstają we wczesnej embriogenezie, dlatego w okresie postnatalnej ontogenezy wszystkie główne wady rozwojowe są już obecne (z wyjątkiem wad rozwojowych narządów płciowych). Wczesne i wielokrotne uszkodzenia układów organizmu wyjaśniają pewną powszechność obrazu klinicznego różnych chorób chromosomalnych.

Fenotypowa manifestacja nieprawidłowości chromosomalnych, tj. Tworzenie obrazu klinicznego zależy od następujących głównych czynników:

Indywidualność chromosomu lub jego odcinka zaangażowanego w anomalię (specyficzny zestaw genów);

Rodzaj anomalii (trisomia, monosomia; całkowita, częściowa);

Rozmiar brakującego (z delecją) lub nadmiaru (z częściową trisomią) materiału;

Stopień mozaikowatości ciała w nieprawidłowych komórkach;

Genotyp organizmu;

Warunki środowiskowe (wewnątrzmaciczne lub poporodowe).

Stopień odchyleń w rozwoju organizmu zależy od jakościowych i ilościowych cech odziedziczonej aberracji chromosomowej. W badaniu danych klinicznych u ludzi w pełni potwierdzono stosunkowo niską wartość biologiczną heterochromatycznych regionów chromosomów, udowodnioną u innych gatunków. Całkowite trisomie u żywych urodzeń obserwuje się tylko w autosomach bogatych w heterochromatynę (8; 9; 13; 18; 21). Wyjaśnia również polisomię (do pentasomii) na chromosomach płciowych, w której chromosom Y ma niewiele genów, a dodatkowe chromosomy X są heterochromatynizowane.

Kliniczne porównanie pełnych i mozaikowych postaci choroby pokazuje, że formy mozaikowe są średnio łatwiejsze. Najwyraźniej jest to spowodowane obecnością normalnych komórek, które częściowo kompensują nierównowagę genetyczną. W rokowaniu indywidualnym nie ma bezpośredniego związku między ciężkością przebiegu choroby a stosunkiem klonów nieprawidłowych do prawidłowych.

Ponieważ badane są korelacje feno- i kariotypowe dla różnych długości mutacji chromosomowych, okazuje się, że najbardziej specyficzne objawy dla danego zespołu wynikają z odchyleń w zawartości stosunkowo małych segmentów chromosomów. Brak równowagi w znacznej ilości materiału chromosomalnego powoduje, że obraz kliniczny jest bardziej niespecyficzny. Tak więc specyficzne objawy kliniczne zespołu Downa przejawiają się w trisomii wzdłuż odcinka długiego ramienia chromosomu 21q22.1. Dla rozwoju zespołu „kociego płaczu” w delecjach krótkiego ramienia autosomu 5 najważniejsza jest środkowa część segmentu (5p15). Charakterystyczne cechy zespołu Edwardsa są związane z trisomią segmentu chromosomu 18q11.

Każda choroba chromosomalna charakteryzuje się polimorfizmem klinicznym, wynikającym z genotypu organizmu i warunków środowiskowych. Różnice w przejawach patologii mogą być bardzo szerokie: od śmiertelnego efektu po drobne nieprawidłowości rozwojowe. Tak więc 60-70% przypadków trisomii 21 kończy się śmiercią w okresie prenatalnym, w 30% przypadków dzieci rodzą się z zespołem Downa, który ma różne objawy kliniczne. Monosomia na chromosomie X wśród noworodków (Shereshevsky-

Turnera) - to 10% wszystkich monosomowych zarodków z chromosomem X (reszta umiera), a jeśli weźmiemy pod uwagę śmierć przedimplantacyjną zygot X0, to żywe porody z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera stanowią tylko 1%.

Mimo niedostatecznego zrozumienia schematów patogenezy chorób chromosomalnych w ogóle, znane są już pewne ogniwa w ogólnym łańcuchu zdarzeń w rozwoju poszczególnych form, a ich liczba stale rośnie.

CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA I CYTOGENETYCZNA NAJCZĘŚCIEJ WYSTĘPUJĄCYCH CHORÓB CHROMOSOMOWYCH

Zespół Downa

Zespół Downa, trisomia 21, jest najlepiej zbadaną chorobą chromosomalną. Częstość występowania zespołu Downa wśród noworodków wynosi 1:700-1:800, nie ma różnic czasowych, etnicznych ani geograficznych w stosunku do tego samego wieku rodziców. Częstość urodzeń dzieci z zespołem Downa zależy od wieku matki oraz w mniejszym stopniu od wieku ojca (ryc. 5.3).

Wraz z wiekiem prawdopodobieństwo posiadania dzieci z zespołem Downa znacznie wzrasta. Tak więc u kobiet w wieku 45 lat wynosi około 3%. Dużą częstość dzieci z zespołem Downa (około 2%) obserwuje się u kobiet, które rodziły wcześnie (do 18 roku życia). Dlatego do populacyjnych porównań współczynnika urodzeń dzieci z zespołem Downa należy wziąć pod uwagę rozkład kobiet rodzących według wieku (odsetek kobiet rodzących po 30-35 roku życia w ogólnej liczbie kobiet rodząc). Rozkład ten czasami zmienia się w ciągu 2-3 lat dla tej samej populacji (na przykład przy gwałtownej zmianie sytuacji gospodarczej w kraju). Znany jest wzrost częstości występowania zespołu Downa wraz z wiekiem matki, ale większość dzieci z zespołem Downa nadal rodzi się z matek młodszych niż 30 lat. Wynika to z większej liczby ciąż w tej grupie wiekowej w porównaniu z kobietami starszymi.

Ryż. 5.3. Zależność częstości urodzeń dzieci z zespołem Downa od wieku matki

Literatura opisuje „gromadzenie” urodzeń dzieci z zespołem Downa w określonych odstępach czasu w niektórych krajach (miasta, prowincje). Przypadki te można wytłumaczyć bardziej stochastycznymi fluktuacjami spontanicznego poziomu nondysjunkcji chromosomów niż wpływem domniemanych czynników etiologicznych (infekcja wirusowa, niskie dawki promieniowania, chlorofos).

Warianty cytogenetyczne zespołu Downa są różnorodne. Jednak większość (do 95%) to przypadki całkowitej trisomii 21 z powodu nondysjunkcji chromosomów podczas mejozy. Udział nondysjunkcji matki w tych gametycznych postaciach choroby wynosi 85-90%, podczas gdy ojca tylko 10-15%. Jednocześnie około 75% naruszeń występuje w pierwszym podziale mejozy u matki i tylko 25% w drugim. Około 2% dzieci z zespołem Downa ma mozaikowe formy trisomii 21 (47, + 21/46). Około 3-4% pacjentów ma translokacyjną formę trisomii według rodzaju translokacji robertsonowskich między akrocentrykami (D/21 i G/21). Około 1/4 form translokacji jest dziedziczona po rodzicach będących nosicielami, a 3/4 translokacji ma miejsce od nowa. Główne typy zaburzeń chromosomalnych występujących w zespole Downa przedstawiono w tabeli. 5.4.

Tabela 5.4. Główne typy nieprawidłowości chromosomalnych w zespole Downa

Stosunek chłopców i dziewcząt z zespołem Downa wynosi 1:1.

Objawy kliniczne Zespół Downa jest różnorodny: są to wrodzone wady rozwojowe, zaburzenia poporodowego rozwoju układu nerwowego, wtórny niedobór odporności itp. Dzieci z zespołem Downa rodzą się o czasie, ale z umiarkowanie ciężką hipoplazją prenatalną (8-10% poniżej średniej). Wiele objawów zespołu Downa jest zauważalnych przy urodzeniu i staje się bardziej wyraźnych później. Wykwalifikowany pediatra ustala prawidłową diagnozę zespołu Downa w szpitalu położniczym w co najmniej 90% przypadków. Spośród dysmorfii twarzoczaszki obserwuje się mongoloidalne nacięcie oczu (z tego powodu zespół Downa od dawna nazywany jest mongoloidyzmem), brachycefalia, okrągła spłaszczona twarz, płaski tył nosa, epikant, duży (zwykle wystający) język i zdeformowane małżowiny uszne (ryc. 5.4). niedoczynność mięśniowa

Ryż. 5.4.Dzieci w różnym wieku z charakterystycznymi cechami zespołu Downa (brachycefalia, okrągła twarz, makroglossia i otwarte usta, nakrój, hiperteloryzm, szeroki grzbiet nosa, karpiowaty pysk, zez)

nia łączy się z rozluźnieniem stawów (ryc. 5.5). Często występują wrodzone wady serca, klinodaktylia, typowe zmiany w dermatoglifach (cztery palce lub „małpa”, fałd w dłoni (ryc. 5.6), dwa fałdy skórne zamiast trzech na małym palcu, wysoka pozycja trójpromienia, itp.). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe są rzadkie.

Ryż. 5.5.Ciężkie niedociśnienie u pacjenta z zespołem Downa

Ryż. 5.6.Dłonie dorosłego mężczyzny z zespołem Downa (zwiększone zmarszczki, po lewej stronie fałd czteropalcowy lub „małpi”)

Zespół Downa diagnozuje się na podstawie połączenia kilku objawów. Następujące 10 objawów jest najważniejszych dla ustalenia diagnozy, obecność 4-5 z nich silnie wskazuje na zespół Downa:

Spłaszczenie profilu twarzy (90%);

Brak odruchu ssania (85%);

niedociśnienie mięśniowe (80%);

nacięcie mongoloidalne szpar powiekowych (80%);

Nadmiar skóry na szyi (80%);

Luźne stawy (80%);

miednica dysplastyczna (70%);

Dysplastyczne (zdeformowane) małżowiny uszne (60%);

Klinodaktylia małego palca (60%);

Fałd zgięcia czterech palców (linia poprzeczna) dłoni (45%).

Ogromne znaczenie dla diagnozy ma dynamika rozwoju fizycznego i psychicznego dziecka - z zespołem Downa jest opóźniony. Wzrost dorosłych pacjentów jest o 20 cm niższy od średniej. Upośledzenie umysłowe może osiągnąć poziom głupoty bez specjalnych metod szkoleniowych. Dzieci z zespołem Downa są czułe, uważne, posłuszne, cierpliwe w nauce. ILORAZ INTELIGENCJI (ILORAZ INTELIGENCJI) u różnych dzieci może wynosić od 25 do 75 lat.

Reakcja dzieci z zespołem Downa na wpływy środowiska jest często patologiczna ze względu na słabą odporność komórkową i humoralną, zmniejszoną naprawę DNA, niedostateczną produkcję enzymów trawiennych oraz ograniczone zdolności kompensacyjne wszystkich układów. Z tego powodu dzieci z zespołem Downa często cierpią na zapalenie płuc i trudno tolerują dziecięce infekcje. Mają brak masy ciała, wyraża się hipowitaminoza.

Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych, zmniejszone zdolności adaptacyjne dzieci z zespołem Downa często prowadzą do śmierci w ciągu pierwszych 5 lat. Konsekwencją zmienionej odporności i niewydolności systemów naprawczych (dla uszkodzonego DNA) jest białaczka, która często występuje u pacjentów z zespołem Downa.

Diagnozę różnicową przeprowadza się z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, innymi postaciami nieprawidłowości chromosomalnych. Badanie cytogenetyczne dzieci jest wskazane nie tylko w przypadku podejrzenia zespołu Downa, ale także w przypadku klinicznie ustalonej diagnozy, ponieważ cechy cytogenetyczne pacjenta są niezbędne do przewidywania stanu zdrowia przyszłych dzieci rodziców i ich krewnych.

Kwestie etyczne w zespole Downa są wielopłaszczyznowe. Pomimo zwiększonego ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa i innymi zespołami chromosomowymi, lekarz powinien unikać bezpośrednich zaleceń.

zalecenia ograniczenia rodzenia kobiet w starszej grupie wiekowej, ponieważ ryzyko związane z wiekiem pozostaje dość niskie, zwłaszcza biorąc pod uwagę możliwości diagnostyki prenatalnej.

Niezadowolenie rodziców często powoduje forma zgłaszania przez lekarza rozpoznania zespołu Downa u dziecka. Zwykle możliwe jest zdiagnozowanie zespołu Downa na podstawie cech fenotypowych natychmiast po porodzie. Lekarz, który próbuje odmówić postawienia diagnozy przed badaniem kariotypu, może stracić szacunek bliskich dziecka. Ważne jest, aby przynajmniej jak najszybciej po urodzeniu dziecka powiedzieć rodzicom o swoich podejrzeniach, ale nie należy w pełni informować rodziców dziecka o diagnozie. Należy udzielić wystarczających informacji, odpowiadając na doraźne pytania i kontaktując się z rodzicami do dnia, w którym możliwa będzie bardziej szczegółowa dyskusja. Natychmiastowa informacja powinna zawierać wyjaśnienie etiologii zespołu, aby uniknąć wzajemnego oskarżania małżonków oraz opis badań i procedur niezbędnych do pełnej oceny stanu zdrowia dziecka.

Pełne omówienie rozpoznania powinno odbyć się, gdy tylko poród mniej lub bardziej otrząśnie się ze stresu związanego z porodem, zwykle w 1. dobie po porodzie. W tym czasie matki mają wiele pytań, na które należy odpowiedzieć precyzyjnie i zdecydowanie. Ważne jest, aby dołożyć wszelkich starań, aby na tym spotkaniu byli obecni oboje rodzice. Dziecko staje się przedmiotem natychmiastowej dyskusji. W tym okresie jest zbyt wcześnie, aby obciążać rodziców wszystkimi informacjami na temat choroby, ponieważ zrozumienie nowych i złożonych koncepcji wymaga czasu.

Nie próbuj przewidywać. Nie ma sensu próbować dokładnie przewidzieć przyszłości jakiegokolwiek dziecka. Starożytne mity, takie jak „Przynajmniej zawsze będzie kochał muzykę i cieszyły się nią”, są niewybaczalne. Konieczne jest przedstawienie obrazu namalowanego szeroką kreską i zwrócenie uwagi na to, że zdolności każdego dziecka rozwijają się indywidualnie.

85% dzieci z zespołem Downa urodzonych w Rosji (w Moskwie - 30%) jest pozostawianych przez rodziców pod opieką państwa. Rodzice (a często pediatrzy) nie wiedzą, że przy odpowiednim szkoleniu takie dzieci mogą stać się pełnoprawnymi członkami rodziny.

Opieka medyczna nad dziećmi z zespołem Downa jest wieloaspektowa i niespecyficzna. Wrodzone wady serca są szybko eliminowane.

Cały czas przeprowadzana jest ogólna kuracja wzmacniająca. Jedzenie musi być kompletne. Chore dziecko wymaga starannej opieki, ochrony przed działaniem szkodliwych czynników środowiskowych (przeziębienia, infekcje). Wielkie sukcesy w ratowaniu życia dzieci z zespołem Downa i ich rozwoju zapewniają specjalne metody wychowawcze, wzmacnianie zdrowia fizycznego od wczesnego dzieciństwa, niektóre formy farmakoterapii ukierunkowane na poprawę funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Wielu pacjentów z trisomią 21 może teraz prowadzić samodzielne życie, wykonywać proste zawody, zakładać rodziny. Średnia długość życia takich pacjentów w krajach uprzemysłowionych wynosi 50-60 lat.

Zespół Pataua (trisomia 13)

Zespół Pataua został wyodrębniony jako samodzielna postać nozologiczna w 1960 roku w wyniku badania cytogenetycznego dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi. Częstość występowania zespołu Patau wśród noworodków wynosi 1: 5000-7000. Istnieją warianty cytogenetyczne tego zespołu. Prosta kompletna trisomia 13 w wyniku nondysjunkcji chromosomów w mejozie u jednego z rodziców (głównie u matki) występuje u 80-85% pacjentów. Pozostałe przypadki wynikają głównie z przeniesienia dodatkowego chromosomu (dokładniej jego długiego ramienia) w translokacjach robertsonowskich typu D/13 i G/13. Stwierdzono również inne warianty cytogenetyczne (mozaicyzm, izochromosom, translokacje inne niż robertsonowskie), ale są one niezwykle rzadkie. Obraz kliniczny i patologiczno-anatomiczny prostych form trisomicznych i translokacyjnych nie różni się.

Stosunek płci w zespole Patau jest bliski 1: 1. Dzieci z zespołem Patau rodzą się z rzeczywistą hipoplazją prenatalną (25-30% poniżej średniej), której nie można wytłumaczyć lekkim wcześniactwem (średni wiek ciążowy 38,3 tygodnia). Charakterystycznym powikłaniem ciąży przy noszeniu płodu z zespołem Patau jest wielowodzie: występuje w prawie 50% przypadków. Zespołowi Patau towarzyszą liczne wrodzone wady rozwojowe mózgu i twarzy (ryc. 5.7). Jest to patogenetycznie pojedyncza grupa wczesnych (a więc ciężkich) zaburzeń w tworzeniu mózgu, gałek ocznych, kości mózgu i twarzowych części czaszki. Obwód czaszki jest zwykle zmniejszony i występuje trygonocefalia. Czoło skośne, niskie; szpary powiekowe są wąskie, grzbiet nosa zapadnięty, małżowiny uszne niskie i zdeformowane.

Ryż. 5.7. Noworodki z zespołem Patau (trygonocefalia (b); obustronny rozszczep wargi i podniebienia (b); wąskie szpary powiekowe (b); nisko położone (b) i zdeformowane (a) małżowiny uszne; mikrogenia (a); zgięcie rąk)

zmilitaryzowany. Typowym objawem zespołu Pataua jest rozszczep wargi i podniebienia (zwykle obustronny). Wady kilku narządów wewnętrznych występują zawsze w różnych kombinacjach: wady przegrody serca, niepełna rotacja jelita, torbiele nerek, anomalie narządów wewnętrznych narządów płciowych, wady trzustki. Z reguły obserwuje się polidaktylię (częściej obustronną i na rękach) oraz zginanie dłoni. Częstość występowania różnych objawów u dzieci z zespołem Pataua według układów przedstawia się następująco: twarzoczaszka i część mózgowa czaszki – 96,5%, układ mięśniowo-szkieletowy – 92,6%, OUN – 83,3%, gałka oczna – 77,1%, układ sercowo-naczyniowy – 79,4%. , narządy trawienne – 50,6%, układ moczowy – 60,6%, narządy płciowe – 73,2%.

Rozpoznanie kliniczne zespołu Pataua opiera się na połączeniu charakterystycznych wad rozwojowych. Przy podejrzeniu zespołu Patau wskazane jest wykonanie USG wszystkich narządów wewnętrznych.

Z powodu ciężkich wad wrodzonych większość dzieci z zespołem Patau umiera w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia (95% umiera przed ukończeniem 1 roku). Jednak niektórzy pacjenci żyją przez kilka lat. Ponadto w krajach rozwiniętych istnieje tendencja do wydłużania życia pacjentów z zespołem Patau do 5 lat (około 15% pacjentów), a nawet do 10 lat (2-3% pacjentów).

Inne zespoły wad wrodzonych (zespoły Meckela i Mohra, trygonocefalia Opitza) pod pewnymi względami pokrywają się z zespołem Pataua. Decydującym czynnikiem w diagnozie jest badanie chromosomów. Badanie cytogenetyczne jest wskazane we wszystkich przypadkach, także u dzieci zmarłych. Dokładna diagnostyka cytogenetyczna jest niezbędna do przewidywania stanu zdrowia przyszłych dzieci w rodzinie.

Opieka medyczna nad dziećmi z zespołem Patau jest niespecyficzna: operacje wad wrodzonych (ze względów zdrowotnych), leczenie odtwórcze, staranna pielęgnacja, profilaktyka przeziębień i chorób zakaźnych. Dzieci z zespołem Patau prawie zawsze są głębokimi idiotami.

Zespół Edwardsa (trisomia 18)

W prawie wszystkich przypadkach zespół Edwardsa jest spowodowany prostą formą trisomiczną (mutacja gametyczna u jednego z rodziców). Występują również formy mozaikowe (nondysjunkcja we wczesnych stadiach kruszenia). Formy translokacyjne są niezwykle rzadkie iz reguły są to trisomie częściowe, a nie całkowite. Nie ma różnic klinicznych między cytogenetycznie różnymi formami trisomii.

Częstość występowania zespołu Edwardsa wśród noworodków wynosi 1:5000-1:7000. Stosunek chłopców i dziewcząt wynosi 1:3. Przyczyny przewagi dziewcząt wśród pacjentów są nadal niejasne.

W przypadku zespołu Edwardsa występuje wyraźne opóźnienie w rozwoju prenatalnym przy normalnym czasie trwania ciąży (poród w terminie). na ryc. 5.8-5.11 przedstawia defekty w zespole Edwardsa. Są to mnogie wrodzone wady rozwojowe części twarzowej czaszki, serca, układu kostnego i narządów płciowych. Czaszka jest dolichocefaliczna; dolna szczęka i otwór gębowy mały; szpary powiekowe wąskie i krótkie; małżowiny uszne zdeformowane i nisko położone. Inne objawy zewnętrzne to zgięcie dłoni, nieprawidłowa stopa (pięta wystaje, łuk zwisa), pierwszy palec jest krótszy niż drugi. rdzeń kręgowy

Ryż. 5.8. Noworodek z zespołem Edwardsa (wystająca potylica, mikrogenia, zginacze ułożenia ręki)

Ryż. 5.9. Pozycja palców charakterystyczna dla zespołu Edwardsa (dziecko w wieku 2 miesięcy)

Ryż. 5.10. Kołysząca się stopa (pięta wystaje, łuk zwisa)

Ryż. 5.11. Hipogenitalizm u chłopca (wnętrostwo, spodziectwo)

przepuklina i rozszczep wargi są rzadkie (5% przypadków zespołu Edwardsa).

Różnorodne objawy zespołu Edwardsa u każdego pacjenta manifestują się tylko częściowo: twarzowa i mózgowa część czaszki - 100%, układ mięśniowo-szkieletowy - 98,1%, ośrodkowy układ nerwowy - 20,4%, oczy - 13,61%, układ sercowo-naczyniowy - 90,8%, narządy trawienne - 54,9%, układ moczowy - 56,9%, narządy płciowe - 43,5%.

Jak widać z przedstawionych danych, najistotniejszymi zmianami w rozpoznawaniu zespołu Edwardsa są zmiany w mózgu czaszki i twarzy, w układzie mięśniowo-szkieletowym oraz wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego.

Dzieci z zespołem Edwardsa umierają w młodym wieku (90% przed 1 rokiem życia) z powodu powikłań spowodowanych wrodzonymi wadami rozwojowymi (zamartwica, zapalenie płuc, niedrożność jelit, niewydolność sercowo-naczyniowa). Kliniczna, a nawet patologiczno-anatomiczna diagnostyka różnicowa zespołu Edwardsa jest trudna, dlatego we wszystkich przypadkach wskazane jest badanie cytogenetyczne. Wskazania do niej są takie same jak w przypadku trisomii 13 (patrz wyżej).

Trisomia 8

Obraz kliniczny zespołu trisomii 8 został po raz pierwszy opisany przez różnych autorów w 1962 i 1963 roku. u dzieci z upośledzeniem umysłowym, brakiem rzepki i innymi wadami wrodzonymi. Cytogenetycznie stwierdzono mozaicyzm na chromosomie z grupy C lub D, gdyż nie istniała wówczas indywidualna identyfikacja chromosomów. Całkowita trisomia 8 jest zwykle śmiertelna. Często występuje w embrionach i płodach martwych w okresie prenatalnym. Wśród noworodków trisomia 8 występuje z częstością nie większą niż 1: 5000, dominują chłopcy (stosunek chłopców i dziewcząt wynosi 5: 2). Większość opisanych przypadków (około 90%) dotyczy form mozaikowych. Wniosek o całkowitej trisomii u 10% pacjentów oparto na badaniu jednej tkanki, co w ścisłym tego słowa znaczeniu nie wystarcza do wykluczenia mozaicyzmu.

Trisomia 8 jest wynikiem nowo powstałej mutacji (nondysjunkcji chromosomów) we wczesnych stadiach blastuli, z wyjątkiem rzadkich przypadków nowej mutacji w gametogenezie.

Nie stwierdzono różnic w obrazie klinicznym postaci pełnej i mozaikowej. Nasilenie obrazu klinicznego jest bardzo zróżnicowane.

Ryż. 5.12. Trisomia 8 (mozaicyzm) (odwrócona dolna warga, epikant, nieprawidłowa małżowina uszna)

Ryż. 5.13. 10-letni chłopiec z trisomią 8 (niedorozwój umysłowy, duże odstające uszy o uproszczonym wzorze)

Ryż. 5.14. Przykurcze stawów międzypaliczkowych w trisomii 8

Przyczyny tych różnic nie są znane. Nie stwierdzono korelacji między ciężkością choroby a odsetkiem komórek trisomicznych.

Dzieci z trisomią 8 rodzą się w terminie. Wiek rodziców nie różni się od próby ogólnej.

Dla choroby najbardziej charakterystyczne są odchylenia w budowie twarzy, wady narządu ruchu i układu moczowego (ryc. 5.12-5.14). Są to odstające czoło (w 72%), zez, nakrój, oczy głęboko osadzone, hiperteloryzm oczu i sutków, podniebienie wysokie (czasami rozszczep), grube usta, odwrócona warga dolna (w 80,4%), duże małżowiny uszne z grubym płatem, przykurcze stawowe (u 74%), kamptodaktylia, aplazja rzepki (u 60,7%), głębokie bruzdy między opuszkami palców (u 85,5%), fałd czteropalczasty, anomalie odbytu. USG ujawnia nieprawidłowości kręgosłupa (dodatkowe kręgi, niecałkowite zamknięcie kanału kręgowego), nieprawidłowości w kształcie i położeniu żeber czy dodatkowe żebra.

Liczba objawów u noworodków waha się od 5 do 15 lub więcej.

W przypadku trisomii 8 rokowanie rozwoju fizycznego, psychicznego i życia jest niekorzystne, chociaż opisywano pacjentów w wieku 17 lat. Z biegiem czasu u pacjentów rozwija się upośledzenie umysłowe, wodogłowie, przepuklina pachwinowa, nowe przykurcze, aplazja ciała modzelowatego, kifoza, skolioza, anomalie stawu biodrowego, wąska miednica, wąskie ramiona.

Nie ma specjalnych metod leczenia. Interwencje chirurgiczne przeprowadzane są zgodnie ze wskazaniami życiowymi.

Polisomia chromosomów płciowych

Jest to duża grupa chorób chromosomalnych, reprezentowana przez różne kombinacje dodatkowych chromosomów X lub Y, aw przypadkach mozaicyzmu przez kombinacje różnych klonów. Ogólna częstość polisomii na chromosomach X lub Y wśród noworodków wynosi 1,5: 1000-2: 1000. Zasadniczo są to polisomie XXX, XXY i XYY. Formy mozaikowe stanowią około 25%. Tabela 5.5 przedstawia typy polisomii według chromosomów płciowych.

Tabela 5.5. Rodzaje polisomii na chromosomach płciowych u ludzi

Podsumowane dane dotyczące częstości dzieci z anomaliami w chromosomach płciowych przedstawiono w tabeli. 5.6.

Tabela 5.6. Przybliżona częstość dzieci z anomaliami chromosomów płciowych

Zespół Triplo-X (47,XXX)

Wśród nowonarodzonych dziewczynek częstość występowania tego zespołu wynosi 1:1000. Kobiety z kariotypem XXX w postaci pełnej lub mozaikowej mają w zasadzie prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny, zwykle są wykrywane przypadkowo podczas badania. Wyjaśnia to fakt, że w komórkach dwa chromosomy X są heterochromatynizowane (dwa ciała chromatyny płciowej) i tylko jeden funkcjonuje, jak u normalnej kobiety. Z reguły kobieta z kariotypem XXX nie ma nieprawidłowości w rozwoju płciowym, ma prawidłową płodność, chociaż ryzyko wystąpienia nieprawidłowości chromosomalnych u potomstwa i występowania samoistnych poronień jest zwiększone.

Rozwój intelektualny jest prawidłowy lub na dolnej granicy normy. Tylko niektóre kobiety z triplo-X mają zaburzenia rozrodcze (wtórny brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie, wczesna menopauza itp.). Anomalie w rozwoju zewnętrznych narządów płciowych (objawy dysembriogenezy) są wykrywane tylko przy dokładnym badaniu, są one nieznacznie wyrażone i nie stanowią powodu do konsultacji z lekarzem.

Warianty zespołu polisomii X bez chromosomu Y z więcej niż 3 chromosomami X są rzadkie. Wraz ze wzrostem liczby dodatkowych chromosomów X zwiększają się odchylenia od normy. U kobiet z tetra- i pentasomią opisano upośledzenie umysłowe, dysmorfię twarzoczaszki, anomalie zębów, szkieletu i narządów płciowych. Jednak kobiety, nawet z tetrasomią na chromosomie X, mają potomstwo. To prawda, że ​​\u200b\u200btakie kobiety mają zwiększone ryzyko urodzenia dziewczynki z triplo-X lub chłopca z zespołem Klinefeltera, ponieważ triploidalna oogonia tworzy komórki monosomiczne i disomiczne.

Zespół Klinefeltera

Obejmuje przypadki polisomii chromosomów płciowych, w których występują co najmniej dwa chromosomy X i co najmniej jeden chromosom Y. Najczęstszym i typowym zespołem klinicznym jest zespół Klinefeltera z zestawem 47,XXY. Zespół ten (w wersji pełnej i mozaikowej) występuje z częstością 1:500-750 nowonarodzonych chłopców. Warianty polisomii z dużą liczbą chromosomów X i Y (patrz Tabela 5.6) są rzadkie. Klinicznie są one również określane jako zespół Klinefeltera.

Obecność chromosomu Y warunkuje kształtowanie się płci męskiej. Przed okresem dojrzewania chłopcy rozwijają się prawie normalnie, z niewielkim opóźnieniem w rozwoju umysłowym. Nierównowaga genetyczna spowodowana dodatkowym chromosomem X objawia się klinicznie w okresie dojrzewania w postaci niedorozwoju jąder i drugorzędowych męskich cech płciowych.

Pacjenci są wysocy, o kobiecej budowie ciała, ginekomastii, słabym owłosieniu twarzy, pach i łon (ryc. 5.15). Jądra są zmniejszone, histologicznie wykrywa się zwyrodnienie nabłonka zarodkowego i hialinozę powrózków nasiennych. Pacjenci są bezpłodni (azoospermia, oligospermia).

Zespół dysomii

na chromosomie Y (47,XYY)

Występuje z częstością 1:1000 nowonarodzonych chłopców. Większość mężczyzn z tym zestawem chromosomów różni się nieco od tych z normalnym zestawem chromosomów pod względem rozwoju fizycznego i umysłowego. Są nieco wyżsi niż przeciętni, rozwinięci umysłowo, nie mają dysmorfii. Nie ma zauważalnych odchyleń ani w rozwoju seksualnym, ani w stanie hormonalnym, ani w płodności u większości osobników XYY. Nie ma zwiększonego ryzyka posiadania dzieci z nieprawidłowymi chromosomami u osób XYY. Blisko połowa chłopców w wieku 47 lat XYY wymaga dodatkowej pomocy pedagogicznej ze względu na opóźniony rozwój mowy, trudności w czytaniu i wymowie. IQ (IQ) jest średnio o 10-15 punktów niższe. Spośród cech behawioralnych obserwuje się deficyt uwagi, nadpobudliwość i impulsywność, ale bez silnej agresji lub zachowań psychopatologicznych. W latach 60. i 70. zwrócono uwagę, że odsetek mężczyzn XYY wzrasta w więzieniach i szpitalach psychiatrycznych, zwłaszcza wśród wysokich. Założenia te są obecnie uważane za błędne. Jednak niemożliwość

Ryż. 5.15. Zespół Klinefeltera. Wysoki, ginekomastia, owłosienie łonowe typu kobiecego

Przewidywanie przebiegu rozwoju w indywidualnych przypadkach sprawia, że ​​identyfikacja płodu XYY jest jednym z najtrudniejszych zadań poradnictwa genetycznego w diagnostyce prenatalnej.

Zespół Szereszewskiego-Turnera (45, X)

Jest to jedyna forma monosomii u żywych urodzeń. Co najmniej 90% poczęć z kariotypem 45,X ulega samoistnemu przerwaniu. Monosomia X stanowi 15-20% wszystkich nieprawidłowych kariotypów poronienia.

Częstotliwość zespołu Shereshevsky'ego-Turnera wynosi 1: 2000-5000 nowonarodzonych dziewcząt. Cytogenetyka zespołu jest zróżnicowana. Wraz z prawdziwą monosomią we wszystkich komórkach (45, X) istnieją inne formy nieprawidłowości chromosomalnych w chromosomach płciowych. Są to delecje krótkiego lub długiego ramienia chromosomu X, izochromosomy, chromosomy pierścieniowe, a także różnego rodzaju mozaicyzm. Tylko 50-60% pacjentów z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera ma prostą całkowitą monosomię (45,X). Jedyny chromosom X w 80-85% przypadków jest pochodzenia matczynego, a tylko w 15-20% pochodzenia ojcowskiego.

W innych przypadkach zespół jest spowodowany różnorodnym mozaicyzmem (ogólnie 30-40%) i rzadszymi wariantami delecji, izochromosomów i chromosomów pierścieniowych.

Hipogonadyzm, niedorozwój narządów płciowych i drugorzędowych cech płciowych;

Wady wrodzone;

Niski wzrost.

Ze strony układu rozrodczego występuje brak gonad (agenezja gonad), hipoplazja macicy i jajowodów, pierwotny brak miesiączki, słaby wzrost owłosienia łonowego i pachowego, niedorozwój gruczołów sutkowych, niedobór estrogenów, nadmiar gonadotropin przysadkowych. Dzieci z zespołem Szereszewskiego-Turnera często (do 25% przypadków) mają różne wrodzone wady serca i nerek.

Wygląd pacjentów jest dość osobliwy (choć nie zawsze). Noworodki i niemowlęta mają krótką szyję z nadmiarem skóry i fałdami skrzydłowymi, obrzękiem limfatycznym stóp (ryc. 5.16), goleni, dłoni i przedramion. W szkole, a zwłaszcza w okresie dojrzewania, wykrywa się opóźnienie wzrostu, w

Ryż. 5.16. Obrzęk limfatyczny stopy u noworodka z zespołem Szereszewskiego-Turnera. Małe wystające paznokcie

Ryż. 5.17. Dziewczynka z zespołem Szereszewskiego-Turnera (fałdy skrzydłowe szyjne, szeroko rozstawione i słabo rozwinięte sutki gruczołów sutkowych)

rozwój drugorzędnych cech płciowych (ryc. 5.17). U dorosłych zaburzenia kośćca, dysmorfia twarzoczaszki, koślawość stawów kolanowych i łokciowych, skrócenie kości śródręcza i śródstopia, osteoporoza, beczkowata klatka piersiowa, niski wzrost włosów na szyi, antymongoloidalne nacięcie szpar powiekowych, opadanie powiek, nakrój , retrogenia, niskie położenie muszli usznych. Wzrost dorosłych pacjentów jest 20-30 cm poniżej średniej. Nasilenie objawów klinicznych (fenotypowych) zależy od wielu nieznanych jeszcze czynników, w tym od rodzaju patologii chromosomalnej (monosomia, delecja, izochromosom). Mozaikowe formy choroby z reguły mają słabsze objawy w zależności od stosunku klonów 46XX:45X.

W tabeli 5.7 przedstawiono dane dotyczące częstości występowania głównych objawów zespołu Szereszewskiego-Turnera.

Tabela 5.7. Objawy kliniczne zespołu Szereszewskiego-Turnera i ich występowanie

Leczenie pacjentów z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera jest złożone:

Chirurgia rekonstrukcyjna (wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych);

Chirurgia plastyczna (usuwanie fałdów skrzydłowych itp.);

Leczenie hormonalne (estrogeny, hormon wzrostu);

Psychoterapia.

Terminowe zastosowanie wszystkich metod leczenia, w tym także genetycznie modyfikowanego hormonu wzrostu, daje pacjentom możliwość osiągnięcia akceptowalnego wzrostu i prowadzenia pełnego życia.

Zespoły częściowej aneuploidii

Ta duża grupa zespołów jest spowodowana mutacjami chromosomalnymi. Niezależnie od tego, jaki typ mutacji chromosomowej był pierwotnie (inwersja, translokacja, duplikacja, delecja), wystąpienie klinicznego zespołu chromosomalnego jest określane albo przez nadmiar (częściowa trisomia), albo niedobór (częściowa monosomia) materiału genetycznego, albo przez oba te czynniki na skutek wpływu różne zmienione części zestawu chromosomów. Do tej pory odkryto około 1000 różnych wariantów mutacji chromosomowych, odziedziczonych po rodzicach lub powstających we wczesnej embriogenezie. Jednak tylko te rearanżacje (jest ich około 100) są uważane za kliniczne postacie zespołów chromosomowych, zgodnie z którymi

Opisano kilka probantów z dopasowaniem charakteru zmian cytogenetycznych do obrazu klinicznego (korelacja kariotypu i fenotypu).

Częściowe aneuploidie powstają głównie w wyniku niedokładnego crossing-over w chromosomach z inwersjami lub translokacjami. Tylko w niewielkiej liczbie przypadków możliwe jest pierwotne wystąpienie delecji w gamecie lub w komórce we wczesnych stadiach rozszczepiania.

Częściowa aneuploidia, podobnie jak całkowita aneuploidia, powoduje ostre odchylenia w rozwoju, dlatego należą do grupy chorób chromosomalnych. Większość postaci częściowych trisomii i monosomii nie powtarza obrazu klinicznego całkowitych aneuploidii. Są to niezależne formy nozologiczne. Tylko u niewielkiej liczby pacjentów fenotyp kliniczny częściowej aneuploidii pokrywa się z fenotypem całkowitym (zespół Shereshevsky'ego-Turnera, zespół Edwardsa, zespół Downa). W takich przypadkach mówimy o częściowej aneuploidii w tzw. regionach chromosomów, które są krytyczne dla rozwoju zespołu.

Nie ma zależności nasilenia obrazu klinicznego zespołu chromosomalnego od postaci częściowej aneuploidii ani od pojedynczego chromosomu. Wielkość części chromosomu biorącej udział w rearanżacji może mieć znaczenie, ale przypadki tego rodzaju (mniejsze lub większe długości) należy rozpatrywać jako różne zespoły. Trudno jest określić ogólne wzorce korelacji między obrazem klinicznym a charakterem mutacji chromosomowych, ponieważ wiele postaci częściowych aneuploidii jest eliminowanych w okresie embrionalnym.

Fenotypowe objawy każdego autosomalnego zespołu delecji obejmują dwie grupy nieprawidłowości: niespecyficzne zmiany wspólne dla wielu różnych form częściowej autosomalnej aneuploidii (opóźnienie rozwoju prenatalnego, małogłowie, hiperteloryzm, epikant, pozornie nisko położone uszy, mikrognacja, klinodaktylia itp.) .); kombinacje wyników typowych dla tego zespołu. Najbardziej odpowiednim wyjaśnieniem przyczyn niespecyficznych wyników (z których większość nie ma znaczenia klinicznego) są niespecyficzne skutki braku równowagi autosomalnej per se, a nie wyniki delecji lub duplikacji określonych loci.

Zespoły chromosomalne spowodowane częściową aneuploidią mają wspólne cechy wszystkich chorób chromosomalnych:

wrodzone zaburzenia morfogenezy (wady wrodzone, dysmorfie), upośledzona ontogeneza poporodowa, nasilenie obrazu klinicznego, skrócenie długości życia.

Syndrom „kociego płaczu”

Jest to częściowa monosomia na krótkim ramieniu chromosomu 5 (5p-). Zespół monosomii 5p- był pierwszym opisanym zespołem spowodowanym mutacją chromosomową (delecja). Odkrycia tego dokonał J. Lejeune w 1963 roku.

Dzieci z tą aberracją chromosomową wydają niezwykły płacz, przypominający domagające się miauczenie lub płacz kota. Z tego powodu syndrom ten nazwano syndromem „płaczącego kota”. Częstość występowania tego zespołu jest dość wysoka jak na zespoły delecyjne - 1: 45 000. Opisano kilkuset pacjentów, więc cytogenetyka i obraz kliniczny tego zespołu zostały dobrze zbadane.

Cytogenetycznie w większości przypadków wykrywa się delecję z utratą od 1/3 do 1/2 długości krótkiego ramienia chromosomu 5. Utrata całego krótkiego ramienia lub odwrotnie, nieznacznego obszaru jest rzadka. Dla rozwoju obrazu klinicznego zespołu 5p znaczenie ma nie wielkość utraconego obszaru, ale konkretny fragment chromosomu. Tylko niewielki obszar w krótkim ramieniu chromosomu 5 (5p15.1-15.2) odpowiada za rozwój całego zespołu. Oprócz prostej delecji w tym zespole znaleziono inne warianty cytogenetyczne: chromosom pierścieniowy 5 (oczywiście z delecją odpowiedniego odcinka krótkiego ramienia); mozaicyzm przez delecję; wzajemna translokacja krótkiego ramienia chromosomu 5 (z utratą regionu krytycznego) z innym chromosomem.

Obraz kliniczny zespołu 5p różni się znacznie u poszczególnych pacjentów pod względem kombinacji wrodzonych wad rozwojowych narządów. Najbardziej charakterystyczny objaw - "koci płacz" - jest spowodowany zmianą krtani (zwężenie, miękkość chrząstki, zmniejszenie nagłośni, nietypowe fałdowanie błony śluzowej). Prawie wszyscy pacjenci mają pewne zmiany w mózgowej części czaszki i twarzy: twarz w kształcie księżyca, małogłowie, hiperteloryzm, mikrogenia, nakrój, antymongoloidalne nacięcie oczu, wysokie podniebienie, płaski tył nosa (ryc. 5.18) , 5.19). Przedsionki są zdeformowane i położone nisko. Ponadto istnieją wrodzone wady serca i niektóre

Ryż. 5.18. Dziecko z wyraźnymi objawami zespołu „kociego płaczu” (mikrocefalia, twarz księżycowata, nakrąk, hiperteloryzm, szeroka płaska nasada nosa, nisko położone małżowiny uszne)

Ryż. 5.19. Dziecko z łagodnymi objawami syndromu „kociego płaczu”.

inne narządy wewnętrzne, zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym (syndaktylia stóp, klinodaktylia palca piątego, stopa końsko-szpotawa). Ujawniają niedociśnienie mięśniowe, a czasem rozejście mięśni prostych brzucha.

Nasilenie poszczególnych objawów i obraz kliniczny jako całość zmienia się wraz z wiekiem. Tak więc „koci płacz”, niedociśnienie mięśniowe, twarz w kształcie księżyca zanikają prawie całkowicie z wiekiem, a mikrocefalia coraz wyraźniej wychodzi na jaw, niedorozwój psychoruchowy, zez stają się bardziej zauważalne. Oczekiwana długość życia pacjentów z zespołem 5p zależy od ciężkości wrodzonych wad rozwojowych narządów wewnętrznych (zwłaszcza serca), ciężkości obrazu klinicznego jako całości, poziomu opieki medycznej i życia codziennego. Większość pacjentów umiera w pierwszych latach, około 10% pacjentów osiąga wiek 10 lat. Istnieją pojedyncze opisy pacjentów w wieku 50 lat i starszych.

We wszystkich przypadkach pacjentom i ich rodzicom przedstawia się badanie cytogenetyczne, ponieważ jedno z rodziców może mieć translokację wzajemną zrównoważoną, która przechodząc przez etap mejozy może spowodować usunięcie miejsca

5r15.1-15.2.

Zespół Wolfa-Hirschhorna (częściowa monosomia 4p-)

Jest to spowodowane delecją odcinka krótkiego ramienia chromosomu 4. Klinicznie zespół Wolfa-Hirshhorna objawia się licznymi wrodzonymi wadami rozwojowymi, po których następuje gwałtowne opóźnienie w rozwoju fizycznym i psychomotorycznym. Już w macicy obserwuje się hipoplazję płodu. Średnia masa ciała dzieci urodzonych z ciąży donoszonej wynosi około 2000 g, tj. hipoplazja prenatalna jest bardziej wyraźna niż w przypadku innych częściowych monosomii. Dzieci z zespołem Wolffa-Hirschhorna mają następujące objawy (objawy): małogłowie, nos kruczy, hiperteloryzm, epikant, nieprawidłowe małżowiny uszne (często z fałdami przedusznymi), rozszczep wargi i podniebienia, anomalie gałek ocznych, antymongoloidalne nacięcie oczu, mały

Ryż. 5.20. Dzieci z zespołem Wolffa-Hirschhorna (mikrocefalia, hiperteloryzm, epikant, nieprawidłowe małżowiny uszne, zez, mikrogenia, opadanie powiek)

usta wskazujące, spodziectwo, wnętrostwo, dół krzyżowy, deformacja stóp itp. (ryc. 5.20). Oprócz wad rozwojowych narządów zewnętrznych u ponad 50% dzieci występują wady rozwojowe narządów wewnętrznych (serce, nerki, przewód pokarmowy).

Żywotność dzieci jest znacznie zmniejszona, większość umiera przed ukończeniem 1 roku życia. Opisano tylko 1 pacjenta w wieku 25 lat.

Cytogenetyka zespołu jest dość charakterystyczna, podobnie jak wiele zespołów delecyjnych. W około 80% przypadków proband ma delecję części krótkiego ramienia chromosomu 4, a rodzice mają prawidłowy kariotyp. Pozostałe przypadki są spowodowane kombinacjami translokacji lub chromosomami pierścieniowymi, ale zawsze następuje utrata fragmentu 4p16.

Badanie cytogenetyczne pacjenta i jego rodziców jest wskazane w celu wyjaśnienia rozpoznania i rokowania stanu zdrowia przyszłych dzieci, ponieważ rodzice mogą mieć translokacje zrównoważone. Częstość urodzeń dzieci z zespołem Wolffa-Hirschhorna jest niska (1:100 000).

Zespół częściowej trisomii na krótkim ramieniu chromosomu 9 (9p+)

Jest to najczęstsza postać częściowej trisomii (opublikowano około 200 doniesień o takich pacjentach).

Obraz kliniczny jest zróżnicowany i obejmuje wewnątrzmaciczne i poporodowe zaburzenia rozwoju: opóźnienie wzrostu, upośledzenie umysłowe, mikrobrachycefalię, szczelinę antymongoloidalną oczu, enophthalmos (oczy głęboko osadzone), hiperteloryzm, zaokrąglony czubek nosa, obniżone kąciki ust, niskie -leżące wystające małżowiny uszne o spłaszczonym wzorze, niedorozwój (czasem dysplazja) paznokci (ryc. 5.21). Wrodzone wady serca stwierdzono u 25% pacjentów.

Mniej powszechne są inne wady wrodzone, które są wspólne dla wszystkich chorób chromosomalnych: nakrój, zez, mikrognacja, podniebienie wysoko wysklepione, zatoka krzyżowa, syndaktylia.

Pacjenci z zespołem 9p+ rodzą się o czasie. Hipoplazja prenatalna jest umiarkowanie wyrażona (średnia masa ciała noworodków wynosi 2900-3000 g). Prognozy życiowe są stosunkowo korzystne. Pacjenci dożywają sędziwego i zaawansowanego wieku.

Cytogenetyka zespołu 9p+ jest zróżnicowana. Większość przypadków jest wynikiem niezrównoważonych translokacji (rodzinnych lub sporadycznych). Opisano również proste duplikacje, izochromosomy 9p.

Ryż. 5.21. Zespół trisomii 9p+ (hiperteloryzm, opadanie powiek, nasady nosa, bulwiasty nos, krótki filtr, duże, nisko położone małżowiny uszne, grube wargi, krótka szyja): a - dziecko 3-letnie; b - kobieta 21 lat

Objawy kliniczne zespołu są takie same w różnych wariantach cytogenetycznych, co jest całkiem zrozumiałe, ponieważ we wszystkich przypadkach występuje potrójny zestaw genów części krótkiego ramienia chromosomu 9.

Zespoły spowodowane aberracjami mikrostrukturalnymi chromosomów

Do tej grupy należą zespoły spowodowane niewielkimi, do 5 mln pz, delecjami lub duplikacjami ściśle określonych odcinków chromosomów. W związku z tym nazywane są zespołami mikrodelecji i mikroduplikacji. Wiele z tych zespołów zostało pierwotnie opisanych jako choroby dominujące (mutacje punktowe), ale później, przy użyciu nowoczesnych metod cytogenetycznych o wysokiej rozdzielczości (zwłaszcza cytogenetyki molekularnej), ustalono prawdziwą etiologię tych chorób. Dzięki zastosowaniu CGH na mikromacierzach możliwe stało się wykrywanie delecji i duplikacji chromosomów do jednego genu z sąsiednimi regionami, co umożliwiło nie tylko znaczne poszerzenie listy zespołów mikrodelecji i mikroduplikacji, ale także przybliżenie

zrozumienie korelacji genofenotypowych u pacjentów z aberracjami mikrostrukturalnymi chromosomów.

To właśnie na przykładzie rozszyfrowania mechanizmów rozwoju tych zespołów widać wzajemne przenikanie się metod cytogenetycznych do analizy genetycznej, metod genetyki molekularnej do cytogenetyki klinicznej. Umożliwia to rozszyfrowanie natury wcześniej niezrozumiałych chorób dziedzicznych, a także wyjaśnienie funkcjonalnych zależności między genami. Oczywiście rozwój zespołów mikrodelecji i mikroduplikacji opiera się na zmianach dawki genów w regionie chromosomu dotkniętym przegrupowaniem. Jednak nie ustalono jeszcze, co dokładnie stanowi podstawę powstawania większości tych zespołów - brak określonego genu strukturalnego lub bardziej rozbudowanego regionu zawierającego kilka genów. Proponuje się, aby choroby, które powstają w wyniku mikrodelecji regionu chromosomu zawierającego kilka loci genów, były nazywane zespołami sąsiadujących genów. Dla ukształtowania obrazu klinicznego tej grupy chorób fundamentalne znaczenie ma brak produktu kilku genów dotkniętych mikrodelecją. Ze swej natury sąsiednie zespoły genów znajdują się na granicy między mendlowskimi chorobami monogenowymi a chorobami chromosomalnymi (ryc. 5.22).

Ryż. 5.22. Rozmiary rearanżacji genomowych w różnych typach chorób genetycznych. (Według Stankiewicz P., Lupski J.R. Architektura genomu, rearanżacje i zaburzenia genomowe // Trendy w genetyce. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Typowym przykładem takiej choroby jest zespół Pradera-Williego, będący wynikiem mikrodelecji o wielkości 4 milionów pz. w regionie q11-q13 na chromosomie 15 pochodzenia ojcowskiego. Mikrodelecja w zespole Pradera-Williego wpływa na 12 imprintowanych genów (SNRPN, NDN, MAGEL2 i wiele innych), które normalnie ulegają ekspresji tylko z chromosomu ojcowskiego.

Nie jest również jasne, w jaki sposób stan locus w homologicznym chromosomie wpływa na kliniczną manifestację zespołów mikrodelecji. Najwyraźniej charakter objawów klinicznych różnych zespołów jest inny. Proces patologiczny w niektórych z nich rozwija się poprzez inaktywację supresorów nowotworowych (siatkówczak, guzy Wilmsa), klinika innych zespołów wynika nie tylko z samych delecji, ale także ze zjawisk imprintingu chromosomalnego i disomii jednorodzicielskich (Prader-Willi , Zespoły Angelmana, Beckwitha-Wiedemanna). Kliniczna i cytogenetyczna charakterystyka zespołów mikrodelecji jest ciągle udoskonalana. W tabeli 5.8 przedstawiono przykłady niektórych zespołów spowodowanych mikrodelecjami lub mikroduplikacjami małych fragmentów chromosomów.

Tabela 5.8. Przegląd zespołów spowodowanych mikrodelecjami lub mikroduplikacjami regionów chromosomalnych

Kontynuacja tabeli 5.8

Koniec tabeli 5.8

Większość zespołów mikrodelecji/mikroduplikacji występuje rzadko (1:50 000-100 000 noworodków). Ich obraz kliniczny jest zwykle klarowny. Diagnozę można postawić na podstawie kombinacji objawów. Jednak w związku z prognozą stanu zdrowia przyszłych dzieci w rodzinie, w tym krewnych

Ryż. 5.23. Zespół Langera-Gideona. Wiele egzostoz

Ryż. 5.24. Chłopiec z zespołem Pradera-Williego

Ryż. 5.25. Dziewczyna z zespołem Angelmana

Ryż. 5.26. Dziecko z zespołem DiGeorge'a

rodziców probanda, konieczne jest przeprowadzenie badania cytogenetycznego o wysokiej rozdzielczości probanda i jego rodziców.

Ryż. 5.27. Poprzeczne nacięcia na płatku ucha są typowym objawem zespołu Beckwitha-Wiedemanna (oznaczone strzałką)

Objawy kliniczne zespołów są bardzo zróżnicowane ze względu na różny stopień delecji lub duplikacji, a także ze względu na przynależność rodzicielską mikroreorganizacji – czy jest ona dziedziczona po ojcu, czy po matce. W tym drugim przypadku mówimy o imprintingu na poziomie chromosomalnym. Zjawisko to zostało odkryte w badaniu cytogenetycznym dwóch klinicznie odrębnych zespołów (Pradera-Williego i Angelmana). W obu przypadkach mikrodelecję obserwuje się w chromosomie 15 (sekcja q11-q13). Dopiero metody cytogenetyki molekularnej pozwoliły ustalić prawdziwy charakter zespołów (patrz Tabela 5.8). Region q11-q13 na chromosomie 15 daje tak wyraźny efekt

imprinting, że syndromy mogą być spowodowane przez disomie jednorodzicielskie (ryc. 5.28) lub mutacje z efektem imprintingu.

Jak widać na ryc. 5.28, matczyna disomia 15 powoduje zespół Pradera-Williego (ponieważ brakuje regionu q11-q13 chromosomu ojcowskiego). Ten sam efekt wywołuje delecja tego samego miejsca lub mutacja w chromosomie ojcowskim z kariotypem prawidłowym (obojga rodziców). Dokładnie odwrotną sytuację obserwuje się w zespole Angelmana.

Bardziej szczegółowe informacje na temat architektury genomu i chorób dziedzicznych spowodowanych zaburzeniami mikrostruktury chromosomów można znaleźć w artykule pod tym samym tytułem autorstwa S.A. Nazarenko na CD.

Ryż. 5.28. Trzy klasy mutacji w zespole Pradera-Williego (PWV) i (SA) Angelmana: M - matka; O - ojciec; ORD – disomia jednorodzicielska

ZWIĘKSZONE CZYNNIKI RYZYKA URODZENIA DZIECI Z CHOROBAMI CHROMOSOMOWYMI

W ostatnich dziesięcioleciach wielu badaczy zwróciło się ku przyczynom chorób chromosomalnych. Nie ulegało wątpliwości, że powstawanie anomalii chromosomowych (zarówno mutacji chromosomowych, jak i genomowych) zachodzi samorzutnie. Wyniki genetyki eksperymentalnej ekstrapolowano i założono indukowanie mutagenezy u ludzi (promieniowanie jonizujące, mutageny chemiczne, wirusy). Jednak prawdziwe przyczyny występowania mutacji chromosomalnych i genomowych w komórkach rozrodczych lub we wczesnych stadiach rozwoju zarodka nie zostały jeszcze rozszyfrowane.

Testowano wiele hipotez dotyczących niedysjunkcji chromosomów (sezonowość, pochodzenie rasowe i etniczne, wiek matki i ojca, opóźnione zapłodnienie, kolejność urodzeń, akumulacja rodzin, farmakoterapia matek, złe nawyki, antykoncepcja niehormonalna i hormonalna, flurydyny, choroby wirusowe u kobiet). W większości przypadków hipotezy te nie zostały potwierdzone, ale nie wyklucza się genetycznej predyspozycji do choroby. Chociaż w większości przypadków nondysjunkcja chromosomów u ludzi jest sporadyczna, można przypuszczać, że jest ona w pewnym stopniu uwarunkowana genetycznie. Świadczą o tym następujące fakty:

Potomstwo z trisomią pojawia się ponownie u tych samych kobiet z częstością co najmniej 1%;

Krewni probanta z trisomią 21 lub inną aneuploidią mają nieco zwiększone ryzyko urodzenia aneuploidalnego dziecka;

Pokrewieństwo rodziców może zwiększać ryzyko trisomii u potomstwa;

Częstość poczęć z podwójną aneuploidią może być wyższa niż przewidywano na podstawie częstości występowania poszczególnych aneuploidii.

Wiek matki jest jednym z biologicznych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia nondysjunkcji chromosomów, chociaż mechanizmy tego zjawiska są niejasne (tab. 5.9, ryc. 5.29). Jak widać z tabeli. 5.9 ryzyko urodzenia dziecka z chorobą chromosomalną spowodowaną aneuploidią stopniowo wzrasta wraz z wiekiem matki, ale szczególnie gwałtownie po 35 latach. U kobiet powyżej 45 roku życia co piąta ciąża kończy się urodzeniem dziecka z chorobą chromosomalną. Najwyraźniej zależność wieku przejawia się dla triso-

Ryż. 5.29. Zależność częstości występowania aberracji chromosomowych od wieku matki: 1 - poronienia samoistne w zarejestrowanych ciążach; 2 - ogólna częstość występowania nieprawidłowości chromosomalnych w II trymestrze ciąży; 3 - Zespół Downa w II trymestrze; 4 - Zespół Downa wśród żywych urodzeń

mi 21 (choroba Downa). W przypadku aneuploidii chromosomów płciowych wiek rodziców albo w ogóle nie ma znaczenia, albo jego rola jest bardzo nieistotna.

Tabela 5.9. Zależność częstości urodzeń dzieci z chorobami chromosomalnymi od wieku matki

na ryc. 5.29 pokazuje, że wraz z wiekiem wzrasta również częstość poronień samoistnych, która do 45 roku życia wzrasta 3-krotnie i więcej. Sytuację tę można wytłumaczyć faktem, że samoistne poronienia są w dużej mierze spowodowane (do 40-45%) nieprawidłowościami chromosomalnymi, których częstotliwość jest zależna od wieku.

Powyżej rozważono czynniki zwiększonego ryzyka wystąpienia aneuploidii u dzieci zdrowych kariotypowo rodziców. W rzeczywistości spośród wielu przypuszczalnych czynników tylko dwa są istotne dla planowania ciąży, a raczej są silnymi wskazaniami do diagnostyki prenatalnej. To narodziny dziecka z aneuploidią autosomalną i wiekiem matki powyżej 35 lat.

Badania cytogenetyczne par małżeńskich ujawniają kariotypowe czynniki ryzyka: aneuploidię (głównie w postaci mozaikowej), translokacje robertsonowskie, translokacje zrównoważone, chromosomy pierścieniowe, inwersje. Zwiększone ryzyko zależy od rodzaju anomalii (od 1 do 100%): np. jeśli jedno z rodziców ma chromosomy homologiczne zaangażowane w translokację robertsonowską (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), to nosicielka takich przegrupowań nie może mieć zdrowego potomstwa. Ciąże zakończą się albo poronieniami samoistnymi (we wszystkich translokacjach 14/14, 15/15, 22/22 i częściowo translokacjami)

lokalizacje 13/13, 21/21), czy narodziny dzieci z zespołem Patau (13/13) lub zespołem Downa (21/21).

Zestawiono empiryczne tabele ryzyka w celu obliczenia ryzyka urodzenia dziecka z chorobą chromosomalną w przypadku nieprawidłowego kariotypu u rodziców. Teraz prawie ich nie ma. Metody prenatalnej diagnostyki cytogenetycznej umożliwiły przejście od oceny ryzyka do ustalenia rozpoznania zarodka lub płodu.

KLUCZOWE SŁOWA I POJĘCIA

izochromosomy

Imprinting na poziomie chromosomalnym

Historia odkrycia chorób chromosomalnych

Klasyfikacja chorób chromosomalnych

Chromosomy pierścieniowe

Korelacja feno- i kariotypu

Zespoły mikrodelecji

Wspólne cechy kliniczne chorób chromosomalnych

Disomie jednorodzicielskie

Patogeneza chorób chromosomalnych

Wskazania do diagnostyki cytogenetycznej

translokacje robertsonowskie

Zrównoważone translokacje wzajemne

Rodzaje mutacji chromosomowych i genomowych

Czynniki ryzyka chorób chromosomalnych

Aberracje chromosomowe i samoistne poronienia

Częściowa monosomia

Częściowa trisomia

Częstotliwość chorób chromosomalnych

Skutki nieprawidłowości chromosomalnych

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Cytogenetyka rozwoju embrionalnego człowieka: aspekty naukowe i praktyczne. - St. Petersburg: Literatura naukowa, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Genetyka medyczna. - M.: Medycyna, 2003. -

445 str.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Zespoły dziedziczne i medyczne poradnictwo genetyczne: podręcznik atlasu. - wyd. 3, dodaj. i przerobione. - M.: T-w publikacjach naukowych KMK; Akademia Autorska, 2007. - 448 s.: 236 il.

Nazarenko SA Zmienność chromosomów i rozwój człowieka. - Tomsk: Wydawnictwo Tomskiego Uniwersytetu Państwowego, 1993. -

200 sek.

Prokofiewa-Belgowskaja A.A. Podstawy cytogenetyki człowieka. - M .: Medycyna, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stiepanow V.A. Anatomia patologiczna ludzkiego genomu. - Nowosybirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnow V.G. Cytogenetyka. - M.: Szkoła wyższa, 1991. - 247 s.

Schemat struktury chromosomu w późnej profazie-metafazie mitozy. 1 chromatyda; 2 centromery; 3 krótkie ramię; 4 długie ramię ... Wikipedia

I Medycyna Medycyna to system wiedzy naukowej i praktyki mający na celu wzmacnianie i utrzymywanie zdrowia, przedłużanie życia ludzi oraz zapobieganie chorobom i ich leczenie. Aby wykonać te zadania, M. bada strukturę i ... ... Encyklopedia medyczna

Dział botaniki zajmujący się naturalną klasyfikacją roślin. Instancje o wielu podobnych cechach są łączone w grupy zwane gatunkami. Lilie tygrysie to jeden gatunek, lilie białe to inny i tak dalej. Z kolei widoki podobne do siebie…… Encyklopedia Colliera

Terapia genetyczna ex vivo- * terapia genowa ex vivo * terapia genowa terapia genowa ex vivo polegająca na izolacji komórek docelowych pacjenta, ich modyfikacji genetycznej w warunkach hodowli i transplantacji autologicznej. Terapia genetyczna z wykorzystaniem drobnoustrojów ... ... Genetyka. słownik encyklopedyczny

Zwierzęta, rośliny i mikroorganizmy są najczęstszymi obiektami badań genetycznych.1 Acetabularia acetabularia. Rodzaj jednokomórkowych zielonych alg z klasy syfonów, charakteryzujących się gigantycznym (do 2 mm średnicy) jądrem dokładnie ... ... Biologia molekularna i genetyka. Słownik.

Polimer- (Polymer) Definicja polimeru, typy polimeryzacji, polimery syntetyczne Informacje o definicji polimeru, typy polimeryzacji, polimery syntetyczne Spis treści Spis treści Definicja Tło historyczne Polimeryzacja Rodzaje nauki… … Encyklopedia inwestora

Szczególny jakościowy stan świata jest być może koniecznym krokiem w rozwoju Wszechświata. Naturalnie naukowe podejście do istoty życia koncentruje się na problemie jego pochodzenia, jego materialnych nośników, różnicy między istotami żywymi i nieożywionymi, ewolucji ... ... Encyklopedia filozoficzna

Genom człowieka: encyklopedia napisana czterema literami Wiaczesław Zalmanowicz Tarantul

Chromosom 5

Chromosom 5

Większość genów na tym chromosomie koncentruje się w dwóch regionach długiego ramienia i jednym regionie krótkiego w kierunku jego końca. Wokół centromeru znajdują się dwa regiony wzbogacone w skrawki. Szereg poważnych chorób jest związanych z genami chromosomu 5: niedokrwistość megaloplastyczna, rak jelita grubego, naczyniak krwionośny naczyń włosowatych, dystrofia rogówki, autosomalna dominująca głuchota, zespół Gardnera, choroba Hirschsprunga, ketoacytoza, ostra białaczka promielocytowa, dystrofia mięśniowa, zespół mielodysplastyczny, astma itp.