Topiramát je antiepileptikum, ktoré patrí do triedy sulfátom substituovaných monosacharidov. bloky sodíkové kanály a potláča výskyt opakovaných akčných potenciálov na pozadí predĺženej depolarizácie neurónovej membrány. Zvyšuje aktivitu kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) vo vzťahu k niektorým podtypom GABA receptorov (vrátane GABA receptorov) a tiež moduluje aktivitu samotných GABA receptorov, zabraňuje aktivácii kainátu / AMPK (a-amino-3- glutamátové receptory kyseliny hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej neovplyvňuje aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) vo vzťahu k podtypu receptora NMDA. Tieto účinky topiramátu sú závislé od dávky pri plazmatických koncentráciách topiramátu 1 až 200 μmol / l, s minimálnou aktivitou v rozmedzí od 1 do 10 μmol / l. Okrem toho topiramát inhibuje aktivitu niektorých izoenzýmov karboanhydrázy (II-IV) . Vyjadrením tohto farmakologický účinok topiramát je výrazne horší ako acetazolamid, dobre známy inhibítor karboanhydrázy, preto túto akciu topiramát nie je hlavnou zložkou jeho antiepileptického účinku.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa topiramát rýchlo a dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť je približne 81 %. Po požití 400 mg topiramátu sa Cmax 1,5 μg/ml dosiahne do 2 hodín Príjem potravy nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť topiramátu. Hodnota Cmax po opakovanom perorálnom podaní 100 mg topiramátu dvakrát denne bola v priemere 6,76 μg/ml. Farmakokinetika topiramátu je lineárna, plazmatický klírens zostáva konštantný a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) v rozmedzí dávok od 100 do 400 mg sa zvyšuje úmerne k dávke.; Komunikácia topiramátu s plazmatickými proteínmi je 13-17% v rozsahu plazmatických koncentrácií 0,5-250,0 mcg/ml. Po jednorazovej dávke do 1200 mg je priemerný Vd 0,55–0,8 l/kg vysoký obsah tukového tkaniva v tele žien.; Cssmax pri užívaní topiramátu u pacientov s normálna funkcia obličky sa dosiahne za 4-8 dní. Preniká do materského mlieka a cez placentárnu bariéru.; Po požití sa asi 20 % podanej dávky metabolizuje. Metabolizované hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou. U pacientov súbežne liečených antiepileptikami (AED), ktoré sú induktormi mikrozomálnych enzýmov, sa však metabolizmus topiramátu zvýšil až o 50 %. Šesť prakticky neaktívnych metabolitov bolo izolovaných a identifikovaných z krvnej plazmy, moču a výkalov. O simultánny príjem induktorov izoenzýmov cytochrómu P450, úroveň metabolizmu topiramátu je až 50 %.; Hlavnou cestou vylučovania nezmeneného topiramátu (asi 70 %) a jeho metabolitov sú obličky. Po perorálnom podaní bol plazmatický klírens topiramátu 20–30 ml/min. Po opakovanom perorálnom podaní 50 a 100 mg dvakrát denne je polčas (T1/2) topiramátu z krvnej plazmy v priemere 21 hodín. Odstránené z plazmy hemodialýzou; Farmakokinetika v špeciálnom klinické prípady. Renálny a plazmatický klírens topiramátu pri mierny stupeň zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu (CC) viac ako 70 ml/min) sa nemení. O stredný stupeň zlyhanie obličiek (CC 30-69 ml/min), renálny a plazmatický klírens topiramátu je znížený o 42 % a pri ťažkom zlyhaní obličiek (CC menej ako 30 ml/min) je renálny a plazmatický klírens topiramátu znížený o 54 % alebo viac.; Pri stredne ťažkej a ťažkej hepatálnej insuficiencii je plazmatický klírens topiramátu znížený o 20-30 %.; U starších pacientov bez renálnej a hepatálnej insuficiencie sa klírens topiramátu nemení.; Farmakokinetika topiramátu v deti, ako u dospelých, je lineárny s klírensom nezávislým od dávky; rovnovážna koncentrácia topiramátu v plazme sa zvyšuje úmerne so zvyšovaním dávky. U detí je klírens topiramátu zvýšený a T1/2 je znížený, preto pri rovnakej dávke na 1 kg telesnej hmotnosti bude koncentrácia topiramátu v krvnej plazme u detí nižšia ako u dospelých. U detí, ako aj u dospelých, spôsobujú antiepileptiká, ktoré indukujú mikrozomálne pečeňové enzýmy, zníženie koncentrácie topiramátu v krvnej plazme a zvyšujú stupeň jeho metabolizmu.

Indikácie

V monoterapii u dospelých a detí od 6 rokov s parciálnymi (so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej) alebo primárne generalizovanými tonicko-klonickými kŕčmi; - v zložení komplexná terapia u dospelých a detí starších ako 3 roky s čiastočnou alebo bez sekundárnej generalizácie alebo generalizovaných tonicko-klonických kŕčov, ako aj na liečbu kŕčov spôsobených Lennoxovým-Gastautovým syndrómom; - prevencia záchvatov migrény u dospelých po starostlivom zhodnotení všetkých možných alternatív. Topiramát nie je určený na liečbu akútne záchvaty migréna.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na topiramát alebo inú zložku lieku; - detstva do 6 rokov s monoterapiou, do 3 rokov ako súčasť kombinovaná terapia epilepsia; - deti do 18 rokov, ak sa používa na prevenciu migrény; - prevencia migrény u tehotných žien alebo žien v plodnom veku nepoužívanie účinnej antikoncepcie.; S opatrnosťou: zlyhanie obličiek, zlyhanie pečene hyperkalciúria, nefrurolitiáza (vrátane anamnézy alebo rodinnej anamnézy).

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Neexistujú žiadne špecifické kontrolované štúdie, v ktorých by sa topiramát používal u tehotných žien. Existujú dôkazy o možné spojenie medzi užívaním topiramátu počas tehotenstva a vrodené chyby vývoj (napr. kraniofaciálne defekty ("rázštep pery"/"rázštep podnebia"), hypospádia, podváha plodu a novorodenca). Tieto malformácie boli zaznamenané tak pri monoterapii topiramátom, ako aj pri jeho súčasnom použití s ​​inými antiepileptikami (AED). Záznamy o tehotenstve a výsledky štúdií monoterapie topiramátom naznačujú zvýšenú pravdepodobnosť, že budú mať deti s deficitom telesnej hmotnosti (menej ako 2 500 g). Vzťah týchto prípadov s použitím topiramátu nebol stanovený. Údaje z iných štúdií naznačujú, že riziko rozvoja teratogénnych účinkov v kombinovaná liečba s inými antiepileptikami môže byť vyššia ako pri monoterapii.; Použitie topiramátu počas gravidity je kontraindikované. V čase liečby liekom je potrebné používať účinné metódy antikoncepcie.; Obmedzený počet pozorovaní pacientov naznačuje, že topiramát sa vylučuje spolu s materské mlieko, teda počas užívania lieku dojčenie sa má prerušiť.; Ženám vo fertilnom veku sa odporúča užívať efektívne metódy antikoncepciu a zvážiť alternatívnu liečbu. Ak sa topiramát používa počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, lekár ju má upozorniť na možné riziko pre plod.

Vedľajšie účinky

Frekvencia vedľajšie účinky klasifikované podľa odporúčaní Svetová organizácia zdravotná starostlivosť: veľmi často – najmenej 10 %; často - nie menej ako 1%, ale menej ako 10%; zriedkavo - nie menej ako 0,1 %, ale menej ako 1 %; zriedkavo - nie menej ako 0,01%, ale menej ako 0,1%; veľmi zriedkavé – nie menej ako 0,01 %, vrátane jednotlivých správ.; Najčastejšie nežiaduce reakcie (s frekvenciou ≥ 5 % v porovnaní so skupinou s placebom, zaznamenané podľa najmenej, v 1 dvojitej rolete kontrolovaná štúdia): anorexia, strata chuti do jedla, mentálna retardácia, depresia, nezreteľná reč, nespavosť, porucha koordinácie pohybov, porucha pozornosti, závraty, dysartria, porucha chuťové vnemy hypestézia, letargia, strata pamäti, nystagmus, parestézia, ospalosť, tremor, diplopia, rozmazané videnie, hnačka, nevoľnosť, únava, podráždenosť, strata hmotnosti.; Deti; Nežiaduce reakcie, ktoré podľa výsledkov dvojito zaslepených klinických štúdií v ≥ 2-krát častejšie u detí ako u dospelých: znížená chuť do jedla, zvýšená chuť do jedla, hyperchloremická acidóza, hypokaliémia, poruchy správania, agresivita, apatia, poruchy spánku, samovražedné myšlienky, zhoršená pozornosť, ospalosť, poruchy cirkadiánneho spánku, zlá kvalita spánku, zvýšené slzenie , sínusová bradykardia, celkový neuspokojivý stav, poruchy chôdze; Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinický výskum výlučne u detí: eozinofília, psychomotorická agitácia, vertigo, vracanie, hypertermia, horúčka, poruchy učenia.

Predávkovanie

Príznaky a príznaky predávkovania: kŕče, ospalosť, poruchy reči a zraku, diplopia, poruchy myslenia, poruchy koordinácie, závraty, letargia, stupor, arteriálna hypotenzia, bolesť brucha, závrat, nepokoj a depresia, metabolická acidóza. Väčšinou klinické dôsledky neboli závažné, ale boli zaznamenané úmrtia po predávkovaní zmesou viacerých liekov vrátane topiramátu. Je známy prípad predávkovania topiramátom v dávke do 110 g, ktoré viedlo ku kóme v priebehu 20-24 hodín a potom k úplnému zotaveniu po 3-4 dňoch.; Liečba: v prípade potreby neexistuje žiadne špecifické antidotum vykonáva sa symptomatická terapia. Je potrebné okamžite vyvolať zvracanie a výplach žalúdka, zvýšiť príjem vody. Štúdie in vitro to ukázali Aktívne uhlie adsorbovať topiramát. Hemodialýza je najviac efektívna metóda odstránenie topiramátu z tela. Pacientom sa odporúča primerane zvýšiť príjem tekutín.

Interakcia s inými liekmi

Účinok topiramátu na koncentrácie iných antiepileptických liekov (AED); Súčasné podávanie topiramátu s inými antiepileptickými liekmi (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidón) neovplyvňuje hodnoty ich plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave, pričom s výnimkou jednotlivých pacientov, u ktorých pridanie topiramátu k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií fenytoínu. Môže to byť spôsobené inhibíciou špecifickej polymorfnej izoformy enzýmu systému cytochrómu P450 (CYP2Cmeph). Preto každý pacient, ktorý užíva fenytoín a ktorý sa vyvinie Klinické príznaky alebo symptómov toxicity, je potrebné monitorovať koncentráciu fenytoínu v plazme.; V štúdii farmakokinetiky u pacientov s epilepsiou neovplyvnilo pridanie topiramátu k lamotrigínu jeho rovnovážnu koncentráciu pri dávkach topiramátu 100-400 mg za deň. Počas liečby a po vysadení lamotrigínu ( priemerná dávka topiramát 327 mg/deň), rovnovážna koncentrácia topiramátu sa nezmenila.; Kyselina valproová: kombinovaná aplikácia topiramátu a kyseliny valproovej u pacientov, ktorí dobre tolerujú každé liečivo oddelene, je sprevádzaná hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej. Vo väčšine prípadov príznaky a príznaky vymiznú po vysadení jedného z liekov. Táto nežiaduca udalosť nie je spôsobená farmakokinetickou interakciou. Vzťah medzi hyperamonémiou a užívaním topiramátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi nebol stanovený. O spoločné prijímanie Topiramát a kyselina valproová môžu spôsobiť hypotermiu (neúmyselné zníženie telesnej teploty pod 35 °C) v kombinácii s hyperamonémiou alebo nezávisle. Tento jav sa môže vyskytnúť tak po začatí súbežného podávania kyseliny valproovej a topiramátu, ako aj pri zvýšení dávky topiramátu. %. Klinický význam toto pozorovanie nie je jasné. Pri predpisovaní alebo zrušení topiramátu pacientom užívajúcim digoxín, Osobitná pozornosť je potrebné venovať pozornosť monitorovaniu koncentrácie digoxínu v sére.; tlmiace CNS: neodporúča sa spoločná aplikácia topiramát s lieky tlmiace funkcie centrálneho nervového systému, ako aj alkohol.; ľubovník bodkovaný: keď topiramát a ľubovník bodkovaný. Klinické štúdie interakcie lieku Topiramát a liekov na báze ľubovníka bodkovaného sa neuskutočnili.; Perorálne kontraceptíva: v štúdii liekových interakcií s perorálnymi kontraceptívami, v ktorých kombinovaný liek s obsahom noretisterónu (1 mg) a etinylestradiolu (35 μg), topiramát v dávkach 50-800 mr denne nemal významnú líniu účinnosti noretisterónu a pri dávkach 50-200 mg denne účinnosti etinylestradiolu. Významný od dávky závislý pokles účinnosti etinylestradiolu sa pozoroval pri dávkach topiramátu 200-800 mg denne. Klinický význam opísaných zmien nie je jasný. Riziko zníženia účinnosti antikoncepčných prostriedkov a zvýšenie prelomové krvácanie sa má zvážiť u pacientok užívajúcich perorálnu antikoncepciu v kombinácii s topiramátom. Pacientky, ktoré užívajú antikoncepciu s obsahom estrogénu, majú informovať svojho lekára o akýchkoľvek zmenách v načasovaní a povahe menštruácie. Účinnosť antikoncepčných prostriedkov môže byť znížená aj bez medzimenštruačného krvácania.; Lítium: u zdravých dobrovoľníkov sa pri užívaní topiramátu v dávke 200 mg denne pozoroval 18% pokles AUC lítia. U pacientov s maniodepresívnou psychózou neovplyvnilo užívanie topiramátu v dávkach do 200 mg denne farmakokinetiku lítia, ale pri vyšších dávkach (do 600 mg denne) sa AUC lítia zvýšila o 26 %. Pri súčasnom použití topiramátu a lítia sa má monitorovať jeho koncentrácia v krvnej plazme.; Risperidón: štúdie liekových interakcií uskutočnené s jednorazovým a opakovaným podávaním topiramátu zdravým dobrovoľníkom a pacientom s maniodepresívnou psychózou poskytli rovnaké výsledky . Pri súčasnom použití topiratamu v dávkach 250 alebo 400 mg denne sa AUC risperidónu užívaného v dávkach 1-6 mg denne zníži o 16 % a 33 %. Zároveň sa nezmenila farmakokinetika 9-hydroxyrisperidónu a mierne sa zmenila celková farmakokinetika liečiv (risperidón a 9-hydroxyrisperidón). Zmena úrovne systémová expozícia risperidón/9-hydroxyrisperidón a topiramát neboli klinicky významné a je nepravdepodobné, že by táto interakcia mala klinický význam.; Hydrochlorotiazid: lieková interakcia bola hodnotená u zdravých dobrovoľníkov pri oddelenom a spoločnom podávaní hydrochlorotiazidu (25 mg) a topiramátu (96 mg). Výsledky štúdií ukázali, že pri užívaní topiramátu a hydrochlorotiazidu došlo k zvýšeniu maximálnej koncentrácie topiramátu o 27 % a plochy pod krivkou koncentrácie topiramátu o 29 %. Klinický význam týchto štúdií nebol identifikovaný. Podávanie hydrochlorotiazidu pacientom užívajúcim topiramát si môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetické parametre hydrochlorotiazidu nepodliehali signifikantnej zmene počas súbežnej liečby topiramátom. Pri súčasnom použití topiramátu a metformínu došlo k zvýšeniu Cmax a AUC metformínu o 18 a 25 %, zatiaľ čo klírens metformínu znížil o 20 %. Topiramát neovplyvnil čas dosiahnutia Cmax metformínu v krvnej plazme. Klírens topiramátu sa znížil, keď sa užíval súbežne s metformínom. Stupeň zistených zmien v klírense sa neskúmal. Klinický význam účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný. V prípade pridania alebo vysadenia topiramátu u pacientov užívajúcich metformín je potrebné starostlivo sledovať priebeh diabetes mellitus. Pri súčasnom použití pioglitazónu a topiramátu sa zistilo zníženie AUC pioglitazónu o 15 % bez zmeny Cmax pioglitazónu. Tieto zmeny neboli štatisticky významné. V prípade aktívneho hydroxymetabolitu pioglitazónu sa zistilo zníženie Cmax o 13 % a AUC o 16 % a v prípade aktívneho ketometabolitu sa zistilo zníženie Cmax a AUC o 60 %. Klinický význam týchto údajov nebol objasnený. V prípade spoločného predpisovania topiramátu a pioglitazónu je potrebné starostlivo sledovať priebeh diabetes mellitus.; Pri použití glibenklamidu (5 mg denne) samotného alebo súčasne s topiramátom (150 mg denne) u pacientov s cukrovka AUC glibenklamidu typu 2 sa znížila o 25 %. Systémová expozícia 4-trans-hydroxyglibenklamidu a 3-cis-hydroxyglibenklamidu sa tiež znížila o 13 a 15 %. Glibenklamid neovplyvnil farmakokinetiku topiramátu v rovnovážnom stave. Pri súčasnom predpisovaní glibenklamidu a topiramátu pacientom je potrebné vziať do úvahy možnú farmakokinetickú interakciu a starostlivo sledovať stav pacientov, aby sa posúdil priebeh diabetes mellitus.; Iné lieky: treba sa vyhnúť súčasné použitie topiramát s liekmi, ktoré predisponujú k nefrolitiáze, kvôli zvýšenému riziku obličkových kameňov.

špeciálne pokyny

Antiepileptiká, vrátane topiramátu, sa majú vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenej frekvencie záchvatov. Ak do lekárske indikácie Ak sa má topiramát rýchlo vysadiť, má sa vykonať vhodné sledovanie stavu pacienta dlho(od 10 do 15 dní, na rozdiel od 4-8 dní u pacientov s normálnou funkciou obličiek). Rýchlosť vylučovania obličkami závisí od funkcie obličiek a nezávisí od veku. Pri liečbe topiramátom je veľmi dôležité primerane zvýšiť množstvo spotrebovanej tekutiny, čo môže znížiť riziko vzniku nefrolitiázy, ako aj vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť pod vplyvom fyzická aktivita alebo zvýšených teplôt.; Poruchy nálady/depresia a pokusy o samovraždu.; Pri užívaní lieku Topiramát sa zvyšuje výskyt porúch nálady (vrátane zvýšenej agresivity), psychotických reakcií a depresie.; Počas klinických štúdií u pacientov s epilepsiou, keď sa topiramát používal častejšie ako v skupine s placebom, vyskytli sa prípady spojené so zvýšením samovražednej aktivity (samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy a dokonaná samovražda): frekvencia bola 0,5 % u pacientov užívajúcich topiramát (46 z 8 652 pacientov) a 0,2 % u pacientov užívajúcich placebo. Mechanizmus, ktorým sa toto riziko vyskytuje, nie je známy. Pri používaní topiramátu sa majú pacienti vyšetriť na prítomnosť samovražedných myšlienok a samovražedného správania. Ak sa u pacientov zistí samovražedná aktivita, má sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti, ich príbuzní, personál starostlivosti o pacientov by mali byť informovaní o potrebe poradiť sa s lekárom, ak sa zistia známky samovražednej orientácie a samovražedného správania.; Pacienti s akýmikoľvek poruchy osobnosti potrebu špeciálna kontrola najmä na začiatku liečby topiramátom; nefrolitiáza; U pacientov s predispozíciou na nefrolitiázu sa zvyšuje riziko obličkových kameňov, na prevenciu ktorých je potrebné primerane zvýšiť objem spotrebovanej tekutiny. Rizikovými faktormi pre rozvoj nefrolitiázy sú anamnéza nefrolitiázy (vrátane rodinnej anamnézy), hyperkalciúria, súbežná liečba liekmi, ktoré prispievajú k rozvoju nefrolitiázy.; Zhoršená funkcia obličiek; Pri predpisovaní topiramátu pacientom s zlyhanie obličiek(klírens kreatinínu

Catad_pgroup Antiepileptikum

topiramát - úradný pokyn aplikáciou

Evidenčné číslo

LP-000059

Účinná látka

topiramát

Lieková forma

obalené tablety filmový plášť

Zlúčenina

Dávkovanie 25 mg

Účinná látka: topiramát 25 mg;

Pomocné látky: dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého 65 mg, predželatínovaný škrob 70,5 mg, hydrogénuhličitan horečnatý (ťažký uhličitan horečnatý) 30 mg, stearan horečnatý 1,5 mg, povidón 8 mg;

Zlúčenina

filmový plášť- Selskoat AQ-02140 6 mg vrátane: [hypromelóza (hydroxypropylmetylcelulóza) 3,3 mg, makrogol (polyetylénglykol 400) 0,54 mg, makrogol (polyetylénglykol 6000) 0,84 mg, oxid titaničitý 1,278 mg, farbivo oranžová žltá 0. Dávkovanie 100 mg

1 filmom obalená tableta obsahuje: Účinná látka: topiramát 100 mg;

Pomocné látky: dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého 120 mg, predželatínovaný škrob 111 mg, hydroxyuhličitan horečnatý (ťažký uhličitan horečnatý) 50 mg, stearan horečnatý 3 mg, povidón 16 mg;

Zlúčenina

filmový plášť- Selskoat AQ-02140 12 mg, vrátane: [hypromelóza (hydroxypropylmetylcelulóza) 6,6 mg, makrogol (polyetylglykol 400) 1,080 mg, makrogol (polyetylglykol 6000) 1,68 mg, oxid titaničitý 2,556 mg, 0, 84 mg farbivo oranžová žltá

Popis

Filmom obalené tablety oranžová farba, okrúhle, bikonvexné. V priereze biela alebo takmer biela.

Farmakoterapeutická skupina

Antiepileptický liek.

ATH:
N.03.A.X

Farmakodynamika

Topiramát je antiepileptikum patriace do triedy sulfamátom substituovaných monosacharidov. Presné mechanizmy antikonvulzívneho a antimigrenózneho účinku nie sú známe. Znižuje frekvenciu výskytu opakovaných akčných potenciálov charakteristických pre neurón v stave pretrvávajúcej depolarizácie blokovaním sodíkových kanálov. Zvyšuje aktivitu kyselina y-aminomaslová(GABA) vo vzťahu k niektorým podtypom receptorov GLMK (vrátane receptorov GABA[A]) a tiež moduluje aktivitu samotných receptorov; zabraňuje aktivácii kainátovej citlivosti podtypu kainát / AMPK (kyselina a-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónová) - glutamátové receptory, neovplyvňuje aktivitu N-metyl-O-aspartátu (NMDA) vo vzťahu k receptorom podtypu NMDA. Tieto účinky sú závislé od dávky pri plazmatických koncentráciách liečiva od 1 µmol do 200 µmol, s minimálnou aktivitou v rozsahu od 1 µmol do 10 µmol. Inhibuje aktivitu niektorých izoenzýmov karboanhydrázy, ale tento účinok nie je hlavný v antiepileptickej aktivite topiramátu. Zistili to štúdie na zvieratách
Topiramát má antikonvulzívnu aktivitu v testoch maximálneho šoku u potkanov a myší. Účinné na modeloch epilepsie na hlodavcoch, vrátane tonických záchvatov, spontánnej epilepsie potkanov, tonicko-klonických záchvatov v dôsledku stimulácie amygdaly, príp. globálna ischémia.

Farmakokinetika

V porovnaní s ostatnými antikonvulzíva Topiramát má dlhý polčas, lineárnu kinetiku, prevažujúci renálny klírens, nízku väzbu na plazmatické bielkoviny a žiadne klinicky významné metabolity.

Topiramát nemá silný indukčný účinok na mikrozomálne pečeňové enzýmy.
Topiramát sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Monitorovanie koncentrácie topiramátu sa nevyžaduje. Podľa výsledkov klinických štúdií nebol stanovený vzťah medzi plazmatickou koncentráciou topiramátu a jeho účinnosťou a nežiaducimi účinkami.

Odsávanie

Topiramát sa rýchlo a účinne vstrebáva. Po perorálnom podaní 100 mg topiramátu je priemer maximálna koncentrácia v plazme (C max) u zdravých dobrovoľníkov je 1,5 mg/ml a dosiahne sa v priebehu 2-3 hodín (t max). Po užití 100 mg topiramátu s 14 C-mečom sa 81 % rádioaktivity nachádza v moči. Príjem potravy nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť topiramátu.

Distribúcia

13 – 17 % topiramátu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Väzbové miesta topiramátu na erytrocytoch sú nasýtené pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 mg/ml. Distribučný objem je nepriamo úmerný dávke. Distribučný objem (po jednom perorálny príjem 100-1200 mg) je 0,55 - 0,8 l / kg, v závislosti od pohlavia: u žien je to približne 50% hodnôt pozorovaných u mužov, čo súvisí s vyšším obsahom tukového tkaniva v tele žien; uvedená okolnosť nie klinický význam.

Metabolizmus

Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom sa asi 20 % podanej dávky metabolizuje. Avšak u pacientov, ktorí súbežne užívajú antikonvulzíva – induktory mikrozomálnych pečeňových enzýmov, sa metabolizmus topiramátu zvyšuje až o 50 %. Z ľudskej plazmy, moču a stolice sa izolovalo a identifikovalo šesť metabolitov vytvorených hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou. Množstvo každého metabolitu nepresahuje 3 % celkovej rádioaktivity zistenej po podaní 14 C-topiramátu. Dva metabolity s najväčšou štruktúrnou podobnosťou s topiramátom nemajú prakticky žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.

chov

Neupravené
topiramát a jeho metabolity sa vylučujú obličkami (najmenej 81 % podanej dávky). V priebehu 4 dní sa asi 66 % nezmeneného 14 C-topiramátu vylúči močom. Po užití 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denne je priemerný renálny klírens 18 a 17 ml/min.
Topiramát podlieha tubulárnej reabsorpcii, čo potvrdzujú výsledky štúdie na potkanoch so súčasným podávaním probenecidu: došlo k významnému zvýšeniu renálny klírens topiramát. Po perorálnom podaní je plazmatický klírens topiramátu približne 20-30 ml/min.

Topiramát má nízku interindividuálnu variabilitu plazmatických koncentrácií, t.j. má predvídateľnú farmakokinetiku. Pri jednorazovej dávke 100-400 mg zdravým dobrovoľníkom je farmakokinetika topiramátu lineárna, plazmatický klírens zostáva konštantný a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje úmerne k dávke. Čas na dosiahnutie rovnovážneho stavu u pacientov s normálnou funkciou obličiek je 4-8 dní. Priemerná Cmax po opakovanom perorálnom podaní 100 mg zdravým dobrovoľníkom je 6,76 µg/ml. Priemerný plazmatický eliminačný polčas po opakovanom podaní 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denne je 21 hodín.

Pri súčasnom použití topiramátu v dávkach 100 – 400 mg dvakrát denne s fenytoínom alebo karbamazepínom sa jeho koncentrácia v plazme zvýšila úmerne k dávke.

U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CC)<70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.
Topiramát sa dobre vylučuje z plazmy hemodialýzou. Dlhodobá hemodialýza môže viesť k zníženiu koncentrácie topiramátu v krvi pod hodnotu potrebnú na udržanie antikonvulzívnej aktivity. Aby sa predišlo rýchlemu poklesu plazmatických koncentrácií topiramátu počas hemodialýzy, môže byť potrebná ďalšia dávka topiramátu. Pri úprave dávky je potrebné vziať do úvahy:

1) trvanie hemodialýzy,

2) klírens použitého hemodialyzačného systému,

3) účinný renálny klírens topiramátu u dialyzovaného pacienta.

U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou je plazmatický klírens topiramátu znížený v priemere o 26 %. Preto by mali používať pacienti s hepatálnou insuficienciou
topiramát opatrne.

U starších pacientov bez ochorenia obličiek sa plazmatický klírens topiramátu nemení.

Farmakokinetika topiramátu u detí mladších ako 12 rokov

Farmakokinetika topiramátu u detí, ako aj u dospelých, ktorí ho užívajú ako súčasť kombinovanej liečby, je lineárna, zatiaľ čo klírens topiramátu nezávisí od dávky a rovnovážne plazmatické koncentrácie sa zvyšujú úmerne so zvyšujúcou sa dávkou. U detí je však klírens topiramátu zvýšený a polčas je kratší. V tomto ohľade môžu byť plazmatické koncentrácie topiramátu u detí pri rovnakej dávke na 1 kg telesnej hmotnosti nižšie ako u dospelých. U detí, rovnako ako u dospelých, spôsobujú antikonvulzíva, ktoré indukujú mikrozomálne pečeňové enzýmy, zníženie plazmatických koncentrácií topiramátu.

Indikácie na použitie

Epilepsia.

Ako prostriedok monoterapie:

Topiramát sa používa u dospelých a detí starších ako 3 roky s epilepsiou (vrátane pacientov s novodiagnostikovanou epilepsiou).

Ako súčasť komplexnej terapie:

Toniramat sa používa u dospelých a detí starších ako 3 roky s parciálnymi alebo generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi, ako aj na liečbu záchvatov na pozadí Lennox-Gastautovho syndrómu.

Kontraindikácie

- Precitlivenosť na zložky lieku. - Vek detí do 3 rokov.

Opatrne

S renálnou a hepatálnou insuficienciou, nefrourolitiázou (vrátane anamnézy a rodinnej anamnézy), hyperkalciúriou.

Tehotenstvo a laktácia

Plodnosť

Štúdie na zvieratách nepreukázali pokles fertility po použití topiramátu.

Účinok na ľudskú fertilitu nebol stanovený.

Tehotenstvo

U myší, potkanov a králikov
topiramát je teratogén. Preniká cez placentárnu bariéru potkanov.

Podľa registra tehotenstiev Spojeného kráľovstva a registra tehotenských tehotenstiev v Severnej Amerike sú dojčatá vystavené monoterapii in utero počas prvého trimestra vystavené zvýšenému riziku vzniku vrodených malformácií (napr. defektov tváre, ako je rázštep pery alebo podnebia, hypospádia a malformácie). rôzne telesné systémy). Podľa toho istého registra, keď sa topiramát používal ako monoterapia počas tehotenstva, bol výskyt ťažkých vrodených vývojových chýb trikrát vyšší ako u rovesníkov, ktorých matky neužívali antikonvulzíva. Okrem toho bola v skupine liečenej topiramátom pravdepodobnejšie ako v kontrolnej skupine deti s nízkou pôrodnou hmotnosťou (<2500 г).

Okrem toho to naznačujú tehotenské záznamy a ďalšie štúdie že riziko rozvoja teratogénnych účinkov pri kombinovanej liečbe s antikonvulzívami je vyššie ako pri monoterapii.

obdobie dojčenia

Gopiramát prechádza do materského mlieka zvierat. Schopnosť prenikať do ľudského materského mlieka sa neskúmala. Na základe výsledkov obmedzených pozorovaní bol stanovený vysoký obsah topiramátu v materskom mlieku. Pretože veľa liekov prechádza do materského mlieka, musíte buď prestať užívať
topiramát, alebo prestať dojčiť, pričom treba brať do úvahy dôležitosť lieku pre matku.

Dávkovanie a podávanie

Vnútri, bez žuvania, celé, bez ohľadu na jedlo. Na optimálnu kontrolu epileptických záchvatov sa odporúča začať liečbu nízkymi dávkami a potom zvýšiť na účinnú dávku. Pri výbere dávky a rýchlosti jej zvyšovania by sa mala riadiť klinickou odpoveďou pacienta. Monitorovanie koncentrácie topiramátu nie je potrebné na optimalizáciu liekovej terapie. V zriedkavých prípadoch môže byť potrebná úprava dávky fenytoínu alebo karbamazepínu pri súbežnom podávaní s topiramátom. Antikonvulzívna liečba vrátane
topiramát sa má vysadzovať postupne. V klinických štúdiách u dospelých pacientov s epilepsiou bola dávka znížená o 50 – 100 mg týždenne; pacientov, ktorí užívali
topiramát do 100 mg/deň na profylaxiu migrény, dávka bola znížená o 25-50 mg týždenne. V klinických štúdiách u detí prerušenie liečby topiramátom

vykonávané počas 2-8 týždňov.

Monoterapia

Pri použití v monoterapii je potrebné vziať do úvahy možný vplyv ukončenia súbežnej antikonvulzívnej liečby na frekvenciu záchvatov. V prípadoch, keď z bezpečnostných dôvodov nie je potrebné náhle ukončiť súbežnú antikonvulzívnu liečbu, sa odporúča znížiť dávku súbežne podávaného lieku o jednu tretinu každé 2 týždne. So zrušením liekov, ktoré sú induktormi „pečeňových“ enzýmov, sa koncentrácia topiramátu v krvi zvýši. V takýchto situáciách, ak je to klinicky indikované, možno dávku topiramátu znížiť. Dospelí pacienti na začiatku monoterapie majú užívať 25 mg topiramátu 1-krát denne pred spaním počas 1 týždňa. Potom sa dávka zvyšuje v intervaloch 1-2 týždňov o 25 alebo 50 mg (denná dávka sa rozdelí na dve dávky). Ak pacient takýto režim eskalácie dávky netoleruje, intervaly medzi zvyšovaním dávky sa môžu zvyšovať alebo dávka sa môže zvyšovať postupne. Pri výbere dávky je potrebné riadiť sa klinickým účinkom.

Odporúčaná dávka topiramátu v monoterapii u dospelých sa pohybuje od 100 mg denne do 200 mg denne, rozdelená do 2 dávok a maximálna denná dávka je 500 mg. Niektorí pacienti s refraktérnymi formami epilepsie tolerujú monoterapiu topiramátom v dávkach do 1 g/deň. Deti staršie ako 3 roky s monoterapiou v prvom týždni liečby - 0,5-1 mg / kg telesnej hmotnosti denne, pred spaním. Potom sa dávka zvyšuje v intervaloch 1-2 týždňov o 0,5-1 mg / kg denne (denná dávka sa rozdelí na dve dávky). Ak dieťa netoleruje tento režim zvyšovania dávky, potom sa dávka môže zvyšovať postupne alebo sa môžu predlžovať intervaly medzi zvyšovaním dávky. Pri výbere dávky a rýchlosti jej zvyšovania je potrebné riadiť sa klinickou účinnosťou.

Odporúčaný rozsah dávok pre monoterapiu topiramátom u detí starších ako 3 roky je 100 mg/deň v závislosti od klinickej účinnosti (u detí vo veku 6 – 16 rokov je to asi 2 mg/kg/deň). Maximálna denná dávka pre deti s novodiagnostikovanými parciálnymi záchvatmi nepresahuje 500 mg denne.

Používajte v kombinácii s inými antikonvulzívami

U dospelých je počiatočná dávka 25-50 mg jedenkrát denne v noci počas 1 týždňa. V budúcnosti možno dávku zvýšiť o 25-50 mg za 1-2 týždne, kým sa nedosiahne účinná dávka. Minimálna účinná dávka je 200 mg denne. Priemerná denná dávka je zvyčajne od 200 mg do 400 mg a užíva sa v dvoch rozdelených dávkach. Niektorí pacienti môžu potrebovať zvýšiť dennú dávku na maximálne 1600 mg. Pri niektorých veľkých účinkoch možno dosiahnuť užívaním lieku 1 krát denne.

Kombinovaná antikonvulzívna liečba u detí na začiatku 3 rokov. Odporúčaná celková denná dávka topiramátu ako prídavná liečba je 5 až 9 mg/kg podávaná v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia dávky sa má začať dávkou 25 mg (alebo menej, na základe počiatočnej dávky 1 až 3 mg/kg na deň) v noci počas 1 týždňa. V budúcnosti sa môže dávka zvýšiť o 1 - 3 mg / kg za 1 - 2 týždne a užívať cc v dvoch rozdelených dávkach. Denné dávky do 30 mg/kg sú vo všeobecnosti dobre tolerované. V dňoch hemodialýzy
topiramát sa má použiť dodatočne v dávke rovnajúcej sa Vi denná dávka, v 2 dávkach (pred a po zákroku). Liečivo sa má vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie záchvatov (o 100 mg / týždeň).

Špeciálne skupiny pacientov

Renálna insuficiencia: U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou sa odporúča polovica odporúčanej počiatočnej alebo udržiavacej dávky.

Hemodialýza: V dňoch hemodialýzy
topiramát sa má podávať dodatočne v dávke rovnajúcej sa polovici dennej dávky v 2 dávkach (pred a po hemodialýze).

Zlyhanie pečene: Pacienti so zlyhaním pečene
topiramát sa má používať s opatrnosťou.

Starší pacienti: Starší pacienti s normálnou funkciou obličiek nevyžadujú úpravu dávky.

Vedľajší účinok

Najčastejšie nežiaduce reakcie (s incidenciou >5 % v porovnaní so skupinou s placebom, pozorované aspoň v 1 dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii): anorexia, znížená chuť do jedla, mentálna retardácia, depresia, nezrozumiteľná reč, nespavosť, zhoršená koordinácia pohybov, zhoršená pozornosť, závraty, dysartria, zhoršené vnímanie chuti, hypoestézia, letargia, strata pamäti, nystagmus, parestézia, ospalosť, tremor, diplopia, porucha zraku , hnačka, nevoľnosť, únava, podráždenosť, strata hmotnosti.

deti

Nežiaduce reakcie, ktoré boli podľa výsledkov dvojito zaslepených klinických štúdií > 2-krát častejšie u detí ako u dospelých: znížená chuť do jedla, zvýšená chuť do jedla, hyperchloremická acidóza, hypokaliémia, poruchy správania, agresivita, apatia, poruchy spánku, samovražedné myšlienky , zhoršená pozornosť, ospalosť, narušenie denného rytmu spánku, zlá kvalita spánku, zvýšené slzenie, sínusová bradykardia, celkový neuspokojivý stav, poruchy chôdze.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách výlučne u detí: eozinofília, psychomotorická agitácia, vertigo, vracanie, pyrexia, horúčka, poruchy učenia.

Nežiaduce reakcie sú uvedené s distribúciou, ale frekvenciou a orgánovými systémami. Frekvencia nežiaducich reakcií bola klasifikovaná nasledujúcim spôsobom: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100.<1/10), нечастые (>1/1000 a<1/100), редкие (>1/10 000 a<1/1000) и очень редкие (<1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным частоту оценить невозможно.

Infekcie: veľmi často - nazofaryngitída *.

Z krvi a lymfatického systému:

často - anémia;

zriedkavo - leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia, eozinofília; zriedkavo - neutropénia *.

Z imunitného systému:

často - precitlivenosť;

frekvencia neznáma - angioedém*, edém spojoviek*.

Z nervového systému:

veľmi často - ospalosť, závrat, parestézia;

často - poruchy koordinácie, nystagmus, letargia, poruchy pamäti, poruchy koncentrácie, tremor, amnézia, hypstézia, perverzia chuťových vnemov, strata citlivosti na chuť, poruchy myslenia, poruchy reči, kognitívne poruchy, duševné poruchy, psychomotorické poruchy, kŕče, intenzívny tremor , sedatívne pôsobenie;

zriedkavo - afázia, grand mal tonicko-klonické záchvaty, komplexné parciálne záchvaty, pocit pálenia (hlavne na tvári a končatinách), cerebelárny syndróm, nemotornosť, posturálne závraty, zvýšené slinenie, dysestézia, dysgrafia, dyskinéza, dysfázia, „husia koža, hypogeúzia, hypokinéza, periférna neuropatia, parosmia, presynkopa, repetitívna reč, strata citlivosti, aura, dystónia, stupor, mdloby, u detí - psychomotorická hyperaktivita;

zriedkavo - apraxia, hyperestézia, hyposmia, anosmia, esenciálny tremor, akinéza, nedostatočná odpoveď na podnety, u detí - porušenie cirkadiánneho rytmu spánku.

Mentálne poruchy:

veľmi často - depresia;

často - pomalé myslenie, zmätenosť, nespavosť, nepokoj, úzkosť, podráždenosť, dezorientácia, poruchy nálady, emočná labilita, hnev;

zriedkavo - apatia, erektilná dysfunkcia, sexuálna dysfunkcia, poruchy sexuálneho vzrušenia, dysfémia, ranné prebúdzanie, eufória, sluchové a zrakové halucinácie, hypomanické stavy, znížené libido, záchvaty paniky, paranoja, perseverácia myslenia, poruchy čítania, poruchy spánku , samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu, plačlivosť;

zriedkavo - mánia, anorgazmia, pocit zúfalstva *, znížená citlivosť počas orgazmu, u detí - apatia, plač.

Zo strany orgánu zraku:

často - rozmazané videnie, diplopia, zhoršenie zraku; zriedkavo - blefarospazmus, krátkozrakosť *, fotopsia, presbyopia, skotóm, znížená zraková ostrosť, zvýšené slzenie, mydriáza, fotofóbia, pocit cudzieho telesa v oku *, suché oči *; zriedkavo - porucha akomodácie, glaukóm, amblyopia, edém očných viečok *, predsieňový skotóm, zraková agnózia, jednostranná slepota, prechodná slepota, šeroslepota;

frekvencia neznáma - glaukóm s uzavretým uhlom*, poruchy hybnosti oka*, makulopatia;

Co strany orgánu sluchu a rovnováhy:často - vertigo, bolesť ucha, zvonenie v ušiach;

zriedkavo - hluchota, vr. neurosenzorické a jednostranné, nepríjemné pocity v ušiach, porucha sluchu.

Co aspekty kardiovaskulárneho systému:

zriedkavo - bradykardia, vr. sínus, búšenie srdca, sčervenanie, hypotenzia, vr. ortostatický; zriedkavo - Raynaudov fenomén.

Co strany dýchacieho systému:

často - dýchavičnosť, upchatý nos, epistaxa, kašeľ, u detí -

zriedkavo - dysfónia. dýchavičnosť pri námahe, hypersekrécia vo vedľajších nosových dutinách.

Co strany gastrointestinálneho traktu a hepatobiliárneho systému:

veľmi často - nevoľnosť, hnačka;

často - strata chuti do jedla, anorexia, zápcha, bolesť v epigastrickej oblasti, suchosť ústnej sliznice, dyspepsia, žalúdočné ťažkosti, parestézia v ústnej dutine, gastritída, vracanie, bolesť brucha;

zriedkavo - pankreatitída, plynatosť, gastroezofageálny reflux, bolesť v podbrušku, hypestézia v ústnej dutine, krvácanie ďasien, zápach z úst, glosodýnia, bolesť v ústnej dutine, polydipsia, zvýšená chuť do jedla, hypersekrécia slinných žliaz, nepríjemný pocit v epigastriu regiónu, citlivosť v bruchu, smäd, zvýšená aktivita pečeňových enzýmov;

zriedkavo - hepatitída, zlyhanie pečene.

Z muskuloskeletálneho systému a spojivového tkaniva:

často myalgia, svalové kŕče, svalové kŕče, svalová slabosť,

artralgia, muskuloskeletálna bolesť v oblasti hrudníka;

zriedkavo - stuhnutosť svalov, opuch kĺbov *, bolesť v boku, svaloch

únava;

zriedkavo - nepohodlie v končatinách *.

Zo strany nocí a moču vylučovacieho systému:

často - nefrolitiáza, dyzúria, polakizúria:

zriedkavo - kamene v moči, hematúria, inkontinencia moču, časté nutkanie na

močenie, renálna kolika, bolesť v oblasti obličiek;

zriedkavo - ureterálne kamene, renálna tubulárna acidóza;

Z kože a podkožného tkaniva:

často - kožná vyrážka, alopécia, svrbenie;

zriedkavo - anhidróza, hypestézia kože tváre, lokalizovaná žihľavka, erytém, generalizované svrbenie, makulárna vyrážka, zhoršená pigmentácia kože, vyrážky, opuch tváre;

zriedkavo - multiformný erytém *, periorbitálny edém *, nepríjemný zápach kože, Steven-Johnsonov syndróm *;

veľmi zriedkavo - generalizovaný edém; frekvencia neznáma - toxická epidermálna nekrolýza *.

Laboratórne ukazovatele:

zriedkavo - kryštalúria, hypokaliémia,

zriedkavo - zníženie obsahu bikarbonátov v krvi,

hyperchloremická acidóza.

Ostatné:

veľmi často - únava, strata hmotnosti;

často - asténia, prírastok hmotnosti *, zvýšená telesná teplota;

zriedkavo - metabolická acidóza, studené končatiny, ochorenia podobné chrípke;

zriedkavo - opuch tváre, kalcifikácia.

Identifikované na základe výsledkov spontánnych hlásení v období po registrácii.

Frekvencia sa vypočíta podľa klinických štúdií.

Predávkovanie

Symptómy: kŕče, ospalosť, poruchy reči a zraku, diplopia, poruchy myslenia, poruchy koordinácie, letargia, stupor, nízky krvný tlak, bolesť brucha, závraty, nepokoj a depresia. Vo väčšine prípadov neboli klinické následky závažné, ale úmrtia boli zaznamenané po predávkovaní kombináciou liekov, ktoré zahŕňali
topiramát. Predávkovanie topiramátom môže spôsobiť závažnú metabolickú acidózu.

Liečba: neexistuje žiadne špecifické antidotum, v prípade potreby sa vykonáva symptomatická liečba. Je potrebné okamžite vyvolať zvracanie a výplach žalúdka, zvýšiť príjem vody. Štúdie in vitro to ukázali
aktívne uhlie adsorbuje toniramát. Hemodialýza je najúčinnejší spôsob, ako odstrániť topiramát z tela. Pacientom sa odporúča primerane zvýšiť príjem tekutín.

Interakcia

Účinok topiramátu na koncentrácie iných antiepileptických liekov (AED)

Súbežné užívanie topiramátu s inými AED (
fenytoín,
karbamazepín.
kyselina valproová,
fenobarbital,
primidon) neovplyvňuje hodnoty ich rovnovážnych plazmatických koncentrácií, s výnimkou individuálnych sól, pri ktorých pridanie topiramátu k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie fenytoínu v plazme. Môže to byť spôsobené inhibíciou určitej izoformy polymorfného izoenzýmu CYP2C19 systému cytochrómu P450. Preto každý pacient, ktorý berie
fenytoínu a u ktorých sa rozvinú klinické prejavy alebo príznaky toxicity, je potrebné monitorovať plazmatické koncentrácie fenytoínu.

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s epilepsiou pridanie tepiramátu k lamotrigínu neovplyvnilo rovnovážnu koncentráciu lamotrigínu pri dávkach topiramátu 100 – 400 mg denne. Počas liečby a po vysadení lamotrigipu (priemerná dávka 327 mg denne) sa rovnovážna koncentrácia topiramátu nezmenila.

Topiramát inhibuje izoenzým CYP2C19, a preto môže interagovať s jeho substrátmi (napríklad diazepam, imipramín,

oklobemid, proguanil, omsprazol).

Účinky iných antiepileptických liekov na koncentrácie topiramátu

Fenytoii a
karbamazepín znižuje plazmatické koncentrácie topiramátu. Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby topiramátom môže vyžadovať zmenu dávky topiramátu. Dávka sa má zvoliť so zameraním na dosiahnutie požadovaného klinického účinku. Pridanie alebo vynechanie kyseliny valproovej nespôsobuje klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií topiramátu, a preto si nevyžaduje zmenu dávky topiramátu. Výsledky písomných interakcií sú uvedené nižšie:

Iné liekové interakcie

Digoxín: V štúdii jednorazovej dávky digoxínu s topiramátom sa AUC digoxínu v plazme znížila o 12 %. Pri používaní alebo vysadení topiramátu u pacientov užívajúcich
digoxínu, zvláštnu pozornosť treba venovať rutinnému monitorovaniu sérových koncentrácií digoxínu. Neodporúča sa užívať
Topiramát spolu s alkoholom alebo inými liekmi, ktoré spôsobujú útlm CNS.

Hypericum perforatum: Keď sa topiramát podáva spolu s liekom St. Klinické štúdie interakcie toiiramátu a liekov na báze ľubovníka bodkovaného sa neuskutočnili.

Perorálne antikoncepčné prostriedky: Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov užívajúcich perorálnu antikoncepciu, v ktorej bol kombinovaný prípravok obsahujúci
noretisterón (1 mg) a
etinylestradiol (35 mcg),
topiramát v dávkach 50-200 mg/deň (v neprítomnosti iných liečiv) nemal štatisticky významný vplyv na priemernú AUC jednotlivých zložiek perorálnych kontraceptív. V inej štúdii pri užívaní topiramátu v dávkach 200, 400 a 800 mg/deň navyše ku kyseline valproovej u pacientov s epilepsiou došlo k štatisticky významnému zníženiu obsahu etinylestradiolu (o 18, 21 a 30 %, resp. ). V oboch štúdiách
topiramát (v dávke 50-200 mg/deň u zdravých dobrovoľníkov a 200-800 mg/deň u pacientov s epilepsiou) neovplyvnil expozíciu noretisterónu. Napriek od dávky závislému poklesu expozície etinylestradiolu v dávkach 200-800 mg/deň (u pacientov s epilepsiou),
topiramát v dávkach 50-200 mg/deň (u zdravých pacientov) nemal klinicky významný vplyv na jeho expozíciu. Klinický význam opísaných zmien nie je známy. U pacientok užívajúcich perorálnu antikoncepciu v kombinácii s topiramátom je potrebné vziať do úvahy riziko zníženej antikoncepčnej ochrany a zvýšeného medzimenštruačného krvácania. Pacientky užívajúce antikoncepciu s obsahom estrogénu. akékoľvek zmeny v načasovaní a povahe menštruácie treba hlásiť. Účinnosť antikoncepčných prostriedkov môže byť znížená aj pri absencii „prelomového“ krvácania.

Lítiové prípravky: Pri súčasnom použití topiramátu v dávke 200 mg/deň a lítia u zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval pokles AUC lítia o 18 %. U pacientov s bipolárnou poruchou užívanie topiramátu v dávkach do 200 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku lítia, avšak pri vyšších dávkach (do 600 mg/deň) sa AUC lítia zvýšila o 26 %. Pri súčasnom použití topiramátu a lítiových prípravkov sa má monitorovať koncentrácia lítia v krvnej plazme.

Risperidón:Štúdie liekových interakcií uskutočnené s jednorazovou a opakovanou dávkou topiramátu u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s bipolárnou poruchou priniesli podobné výsledky. Pri súčasnom použití topiramátu v dávkach: 100, 250 a 00 mg/deň sa AUC risperidónu užívaného v dávkach 1 – 6 mg denne zníži o 16 % a 33 %. Rozdiely v celkovej AUC medzi liečbou samotným risperidónom a risperidónom plus topiramát však nie sú štatisticky významné. Farmakokinetika celkovej antipsychotickej) reakcie (risperidón a 9-hydroxyrisperidopa) sa mierne zmenila, farmakokinetika 9-hydroxyrisperidónu sa nezmenila. Nevyskytli sa žiadne významné zmeny v systémovej expozícii risperidónu/9-hydroxyrispsridónu a topiramátu. Keď bol topiramát pridaný k liečbe risperidopom (1-6 mg/deň), nežiaduce reakcie boli zaznamenané častejšie ako pri topiramáte (250-400 mg/deň): 90 % a 54 %, v uvedenom poradí. Najčastejšie nežiaduce reakcie po pridaní topiramátu k risperidónu boli ospalosť (27 % oproti 12 %), parestézia (22 % oproti 0 %) a nauzea (18 % oproti 9 %).

Hydrochlorotiazid: Liekové interakcie sa hodnotili u zdravých dobrovoľníkov pri oddelenom a súčasnom použití hydrochlorotiazidu (25 mg každých 24 hodín) a topiramátu (96 mg každých 12 hodín). Výsledky štúdií ukázali, že pri užívaní topiramátu a hydrochlorotiazidu došlo k zvýšeniu maximálnej koncentrácie topiramátu o 27 % a AUC topiramátu o 29 %. Klinický význam výsledkov týchto štúdií nebol stanovený. Použitie hydrochlorotiazidu u pacientov užívajúcich
topiramát môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Podľa výsledkov laboratórnych štúdií sa zistilo, že pokles plazmatických hladín draslíka pri súčasnom použití topiramátu a hydrochlorotiazidu je vyšší ako pri poslednej monoterapii.

Metformín: Pri súčasnom podávaní topiramátu a metformínu došlo k zvýšeniu maximálnej koncentrácie a AUC metformínu o 18 % a 25 %, zatiaľ čo klírens metformínu pri súčasnom použití s ​​topiramátom sa znížil o 20 %.
Topiramát nemal žiadny vplyv na čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií metformínu. Klírens topiramátu pri použití spolu s metformínom je znížený. Stupeň zistených zmien v klírense sa neskúmal. Klinický význam účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný. Pri pridávaní alebo vysadzovaní topiramátu u pacientov, ktorí dostávajú
metformín, osobitná pozornosť by sa mala venovať dôkladnému štúdiu stavu pacientov s diabetes mellitus.

Pioglitazón: Liekové interakcie sa hodnotili u zdravých dobrovoľníkov pri oddelenom a súčasnom použití pioglitazónu a topiramátu. Zistilo sa zníženie rovnovážnej AUC t pioglitazónu o 1 5 % bez zmeny rovnovážnej Cmax. Tieto zmeny neboli štatisticky významné. V prípade aktívneho hydroxymetabolitu pioglitazónu sa zistilo zníženie Cmax o 13 % a AUC o 16 % a v prípade ketometabolitu piva sa zistilo zníženie Cmax a AUC o 60 %. Klinický význam výsledkov týchto štúdií nebol stanovený. Pri spoločnom používaní topiramátu a pioglitazónu pacientmi je potrebné venovať osobitnú pozornosť dôkladnému štúdiu stavu pacientov s diabetes mellitus.

Glibenklamid: bola vykonaná štúdia liekových interakcií na štúdium farmakokinetiky glibenklamidu (5 mg denne) v rovnovážnom stave, užívaného samostatne alebo súčasne s topiramátom (150 mg denne) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Keď sa použil topiramát, AUC glibenklamidu sa znížila o 25 %. Úroveň systémovej expozície aktívnym metabolitom bola tiež znížená.
Glibenklamid neovplyvnil farmakokinetiku topiramátu v rovnovážnom stave. Pri použití topiramátu u pacientov, ktorí dostávajú
glibenklamid (alebo použitie glibenklamidu u pacientov, ktorí dostávajú
topiramát), je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta, aby sa zhodnotil priebeh diabetes mellitus.

Kyselina valproová: Kombinované použitie topiramátu a kyseliny valproovej u pacientov, ktorí dobre znášajú každé liečivo oddelene, je sprevádzané hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej. Vo väčšine prípadov príznaky a príznaky vymiznú po vysadení jedného z liekov. Táto nežiaduca udalosť nie je spôsobená farmakokinetickou interakciou. Vzťah medzi hyperamonémiou a užívaním topiramátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi nebol stanovený.

Počas užívania topiramátu a kyseliny valproovej sa v kombinácii s hyperamonémiou alebo nezávisle môže vyskytnúť hypotermia (neúmyselné zníženie telesnej teploty pod 35 °C). Tento jav sa môže vyskytnúť tak po začatí súčasného podávania kyseliny valproovej a toiiramátu, ako aj pri zvýšení dennej dávky toiiramátu.

Iné lieky: je potrebné sa vyhnúť liekom, ktoré predisponujú k rozvoju nefrolitiázy, pretože môžu spôsobiť fyziologické zmeny, ktoré prispievajú k tvorbe obličkových kameňov.

D ďalšie štúdie liekových interakciíuvedené v tabuľke:

	LP koncentrácia*	Koncentrácia toyiramátu*
amitriptylín	Zvýšenie Cmax a AUC metabolit nortriptylínu o 20 %	Neštudoval
Cyhydroergotamín (orálne a s / c)
haloperidol	Zvýšená AUC metabolitu o 31 %	Neštudoval
propranolol	Zvýšenie C max 4-0H propranololu o 17 % (topiramát 50 mg)	Zvýšenie C max o 9 % a 16 %, zvýšenie AUC o 9 % a 17 % ( propranolol 40 mg a 80 mg každých 12 hodín)
Sumatriptan (perorálny a s/c)		Neštudoval
Pizotifén
Diltiazem	Zníženie AUC diltiazemu o 25 % a deacetyldiltiazemu o 18 % a - pre N-dimetyldiltiazem	Zvýšenie AUC o 20 %
venlafaxín
flunarizine	Zvýšenie AUC o 16 % (50 mg každých 12 hodín)**

* vyjadrené ako % hodnôt C max a AUC pre monoterapiu;

** pri opakovanom podávaní flunarizínu (monoterapia) sa pozorovalo zvýšenie AUC o 14 %, čo môže súvisieť s akumuláciou lieku v procese dosiahnutia rovnovážneho stavu.

Žiadna zmena Cmax a AUC (< 15% от исходных данных).

špeciálne pokyny

Topiramát sa má vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie záchvatov, a ak je zo zdravotných dôvodov nevyhnutné rýchle vysadenie topiramátu, pacienti majú byť monitorovaní. V klinických štúdiách sa u dospelých pri liečbe epilepsie dávky znižovali o 50 – 100 mg v týždňových intervaloch. U detí v klinických štúdiách
topiramát bol postupne vysadzovaný počas 2-8 týždňov. Tak ako pri iných antikonvulzívach, po začatí liečby topiramátom sa môže zvýšiť frekvencia záchvatov alebo sa môže objaviť nový typ záchvatov. Tieto javy môžu byť dôsledkom predávkovania, zníženia koncentrácie súčasne užívaných liekov, progresie ochorenia alebo paradoxnej reakcie. Počas liečby topiramátom je potrebné zabezpečiť dostatočnú hydratáciu, ktorá môže znížiť riziko vzniku nefrolitiázy (pozri nižšie). Dostatočná hydratácia pred a počas cvičenia alebo vystavenie vysokým teplotám môže znížiť riziko nežiaducich reakcií spôsobených tepelnou expozíciou (pozri časť "

Vedľajší účinok

Ako pri každom ochorení, schéma výberu dávky by sa mala riadiť klinickým účinkom (t. j. stupňom kontroly záchvatov, absenciou nežiaducich reakcií) a mala by sa vziať do úvahy skutočnosť, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek stabilnú plazmatickú koncentráciu pre každú dávku môže trvať dlhšie.

Oligohidróza

Oligohidróza (znížené potenie), ktorá sa vyskytuje pri užívaní topiramátu, môže viesť k hospitalizácii. Situácia je charakterizovaná znížením potenia a zvýšením telesnej teploty, v niektorých prípadoch sa to pozoruje pri zvýšení teploty okolia. Väčšina týchto prípadov sa týka užívania lieku u detí, u detí liečených liekom je potrebné sledovanie, najmä horúce počasie.

Opatrnosť je potrebná aj pri predpisovaní topiramátu v spojení s inými liekmi, ktoré predisponujú k zvýšeniu telesnej teploty: iné inhibítory karboanhydrázy, lieky s anticholinergnou aktivitou.

Poruchy nálady/depresie a pokusy o samovraždu

Pri používaní topiramátu sa zvyšuje výskyt porúch nálady (vrátane zvýšenej agresivity), psychotických reakcií a depresie.

Počas klinických štúdií u pacientov s epilepsiou, keď sa topiramát používal častejšie ako v skupine s placebom, sa vyskytli prípady spojené so zvýšením samovražednej aktivity (samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy a dokonaná samovražda): frekvencia bola 0,5 % u pacientov, ktorí dostávali
topiramát (46 z 8 652 pacientov) a 0,2 % u pacientov s placebom. Mechanizmus, ktorým sa toto riziko vyskytuje, nie je známy. Pri používaní topiramátu sa majú pacienti vyšetriť na prítomnosť samovražedných myšlienok a samovražedného správania. Ak sa u pacientov zistí samovražedná aktivita, má sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti, ich príbuzní, personál starostlivosti o pacientov by mali byť informovaní o potrebe konzultácie s lekárom, ak sa zistia známky samovražednej orientácie a samovražedného správania, pacienti s akýmikoľvek poruchami osobnosti potrebujú špeciálne sledovanie, najmä na začiatku liečby topiramátom.

Nefrolitiáza.

Niektorí pacienti, najmä tí s predispozíciou na nefrolitiázu, môžu mať zvýšené riziko obličkových kameňov a súvisiacich príznakov, ako je renálna kolika. Na zníženie tohto rizika je potrebné adekvátne zvýšiť príjem tekutín.

Rizikovými faktormi pre rozvoj nefrolitiázy sú anamnéza nefrolitiázy (vrátane rodinnej anamnézy), hyperkalciúria, súbežná liečba liekmi, ktoré prispievajú k rozvoju nefrolitiázy.

Zhoršená funkcia obličiek.

Rýchlosť vylučovania obličkami závisí od funkcie obličiek a nezávisí od veku. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek môže dosiahnutie rovnovážnych plazmatických koncentrácií trvať 10 až 15 dní, na rozdiel od 4-8 dní u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

U pacientov s renálnou insuficienciou (CK<70 мл/мин)
topiramát sa má podávať opatrne, pretože jeho plazmatický a renálny klírens je znížený.

Zhoršená funkcia pečene.

U pacientov s poruchou funkcie pečene
topiramát sa má používať s opatrnosťou kvôli možnému zníženiu klírensu tohto lieku.

Krátkozrakosť a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom.

Pri použití topiramátu bol opísaný syndróm, ktorý zahŕňa akútnu krátkozrakosť so sprievodným sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú

akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť v oku. Oftalmologické vyšetrenie môže odhaliť krátkozrakosť, sploštenie prednej komory oka, hyperémiu (sčervenanie) očnej gule a zvýšený vnútroočný tlak. Môže sa pozorovať mydriáza, tento syndróm môže byť sprevádzaný sekréciou tekutín, čo vedie k prednému posunu šošovky a dúhovky s rozvojom sekundárneho glaukómu s uzavretým uhlom. Symptómy sa zvyčajne objavia 1 mesiac po začatí liečby topiramátom. Na rozdiel od primárneho glaukómu s otvoreným uhlom, ktorý sa zriedkavo pozoruje u pacientov mladších ako 40 rokov, sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom sa pozoroval pri topiramáte u dospelých aj detí. Liečba zahŕňa vysadenie topiramátu a vhodné opatrenia zamerané na zníženie vnútroočného tlaku.

Zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie pri absencii adekvátnej liečby môže viesť k závažným komplikáciám až k strate zraku.

Pri predpisovaní topiramátu pacientom s očným ochorením v anamnéze je potrebné vyhodnotiť pomer očakávaného prínosu k možnému riziku užívania.

U pacientov užívajúcich liek boli pozorované defekty zorného poľa
topiramát, bez ohľadu na to, či majú zvýšený vnútroočný tlak. V klinických štúdiách bola väčšina týchto prípadov reverzibilná a defekty zorného poľa zmizli po prerušení liečby topiramátom. Ak sa počas užívania topiramátu vyskytnú problémy so zrakom, má sa zvážiť prerušenie liečby.

metabolická acidóza.

Pri použití topiramátu, hyperchloremického, nesúvisiaceho s nedostatkom aniónov, sa môže vyskytnúť metabolická acidóza (napríklad zníženie koncentrácie bikarbonátu v plazme pod normálne hladiny pri absencii respiračnej alkalózy). Takéto zníženie koncentrácie bikarbonátov v krvnom sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Pokles koncentrácie je zvyčajne mierny až stredne závažný (priemerná hodnota je 4 mmol/l pri použití u dospelých pacientov v dávke nad 100 mg denne a približne 6 mg denne na kg telesnej hmotnosti pri použití v pediatrickej praxi). V zriedkavých prípadoch pacienti zaznamenali pokles koncentrácie bikarbonátov pod úroveň 10 mmol / l. V zriedkavých prípadoch pacienti zaznamenali pokles koncentrácie bikarbonátov pod 10 mmol / l. Niektoré ochorenia alebo liečby, ktoré predisponujú k rozvoju apidózy (napr. ochorenie obličiek, ťažké respiračné ochorenie, status epilepticus, hnačka, chirurgický zákrok, potraviny s vysokým obsahom tukov, niektoré lieky), môžu slúžiť ako ďalšie faktory, ktoré zvyšujú účinok topiramátu na zníženie uhľovodíkov. .

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko vzniku močových kameňov a môže viesť k osteopénii.

U detí môže chronická metabolická acidóza viesť k spomaleniu rastu. Účinok topiramátu na skeletálne komplikácie u detí a dospelých nebol systematicky skúmaný.

V súvislosti s vyššie uvedeným sa pri liečbe topiramátom odporúča vykonať potrebné štúdie, vrátane stanovenia koncentrácie bikarbonátov v sére. Ak sa metabolická acidóza objaví a pretrváva, odporúča sa znížiť dávku alebo postupne prestať užívať topiramát.

Topiramát sa má používať s opatrnosťou u pacientov s metabolickou acidózou alebo rizikovými faktormi pre jej rozvoj.

Kognitívna porucha

Kognitívna porucha pri epilepsii je multifaktoriálnej povahy a môže byť spôsobená základnou príčinou ochorenia, priamo epilepsiou alebo antiepileptickou liečbou. U dospelých pacientov užívajúcich
topiramátom, vyskytli sa prípady kognitívnej poruchy vyžadujúcej zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Údaje o účinku topiramátu na kognitívne funkcie u detí sú nedostatočné a jeho účinky si vyžadujú ďalšie štúdium.

Vylepšená výživa.

Pri liečbe topiramátom môže u niektorých pacientov dôjsť k strate hmotnosti. U pacientov užívajúcich
topiramát, odporúča sa kontrolovať telesnú hmotnosť.

Ak má pacient počas liečby topiramátom pokles telesnej hmotnosti, je potrebné zvážiť vhodnosť zvýšenej výživy.

topiramátpôsobí na centrálny nervový systém a môže spôsobiť

ospalosť, závraty, rozmazané videnie a iné príznaky. Preto je potrebné počas liečby venovať pozornosť vedeniu vozidiel a vykonávaniu iných potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti a rýchlosť psychomotorických reakcií.

Lieková inkompatibilita: Nie sú známe žiadne príklady.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlo

Filmom obalené tablety 25 mg a 100 mg.

Balíček
7, 10, 15 alebo 30 tabliet v blistrovom balení vyrobenom z PVC fólie a potlačenej lakovanej hliníkovej fólie. 1, 2, 4, 8 blistrov po 7 tabliet alebo 1, 3, 6 blistrov po 10 tabliet alebo 2, 4 blistre po 15 tabliet alebo 1, 2 blistre po 30 tabliet spolu s návodom na použitie sú vložené do kartónového balenia .

Podmienky skladovania

Na suchom a tmavom mieste pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C. Držte mimo dosahu detí.

Dátum minimálnej trvanlivosti

2 roky. Nepoužívajte po dátume exspirácie.

Podmienky výdaja z lekární

Na predpis

Držiteľ osvedčenia o registrácii

Držiteľ osvedčenia o registrácii: CANONPHARMA PRODUCTION, CJSC

Výrobca

CANONPHARMA PRODUCTION CJSC Rusko

KNF (liek je zahrnutý v kazašskom národnom receptúre liekov)

ALO (zahrnuté v zozname bezplatnej ambulantnej ponuky liekov)

Výrobca: Janssen-Ortho LLS

Anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikácia: topiramát

Evidenčné číslo:č. RK-LS-5 č. 003911

Dátum registrácie: 05.07.2016 - 05.07.2021

Limitná cena: 279,97 KZT

Inštrukcia

• ruský

Obchodné meno

Topamax®

Medzinárodný nechránený názov

topiramát

Lieková forma

Kapsuly 25 mg a 50 mg

Zlúčenina

Jedna kapsula obsahuje

účinná látka - topiramát 25 mg alebo 50 mg,

Pomocné látky: granule cukor, povidón, acetát celulózy,

zloženie kapsúl: želatína, čistená voda, sorbitanmonolaurát, laurylsulfát sodný, oxid titaničitý (E 171), atrament Opacode Black S-1-17822/23.

Popis

Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 1, pozostávajúce z bieleho tela s nápisom „25 mg“ a priehľadného bezfarebného uzáveru s nápisom „TOP“ (pre dávku 25 mg).

Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0, pozostávajúce z bieleho tela s „50 mg“ napísaným čiernym atramentom a číreho, bezfarebného viečka s nápisom „TOP“ (pre dávku 50 mg).

Obsah kapsúl sú biele alebo takmer biele granuly.

Farmakoterapeutická skupina

Antiepileptické lieky. Iné antiepileptiká. topiramát.

Kód ATXN03AX11

Farmakologické vlastnosti

Farmakokinetika

Topiramát sa rýchlo a účinne vstrebáva. Biologická dostupnosť - 81%. Jedenie nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť topiramátu. 13 – 17 % topiramátu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Po jednorazovej dávke do 1200 mg je priemerný distribučný objem 0,55-0,8 l/kg. Distribučný objem závisí od pohlavia: u žien je to približne 50% hodnôt pozorovaných u mužov, čo súvisí s vyšším obsahom tukového tkaniva v tele žien.

Po perorálnom podaní sa metabolizuje asi 20 % podanej dávky. U pacientov súbežne liečených antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy zodpovedné za metabolizmus liečiv, sa však metabolizmus topiramátu zvýšil až o 50 %. Šesť prakticky neaktívnych metabolitov bolo izolovaných a identifikovaných z ľudskej plazmy, moču a stolice. Hlavnou cestou vylučovania nezmeneného topiramátu (81 %) a jeho metabolitov sú obličky. Po perorálnom podaní je plazmatický klírens lieku 20-30 ml / min. Farmakokinetika topiramátu je lineárna, plazmatický klírens zostáva konštantný a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) v rozmedzí dávok od 100 do 400 mg sa zvyšuje úmerne k dávke. U pacientov s normálnou funkciou obličiek môže dosiahnutie rovnovážnych plazmatických koncentrácií trvať 4 až 8 dní. Hodnota maximálnej koncentrácie (Cmax) po opakovanom perorálnom podaní 100 mg liečiva dvakrát denne bola v priemere 6,76 µg/ml. Po opakovaných dávkach 50 a 100 mg dvakrát denne bol priemerný plazmatický polčas topiramátu 21 hodín.

U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek je plazmatický a renálny klírens topiramátu znížený (klírens kreatinínu (CC ≤ 70 ml/min). V dôsledku toho je možné zvýšenie rovnovážnej koncentrácie topiramátu v krvnej plazme v porovnaní s Pacienti s normálnou funkciou obličiek Okrem toho u pacientov s poruchou funkcie obličiek trvá dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie topiramátu v krvi dlhšie.

U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou sa odporúča polovica odporúčanej počiatočnej a udržiavacej dávky.

Topiramát sa účinne eliminuje z plazmy hemodialýzou.

Dlhodobá hemodialýza môže viesť k zníženiu koncentrácie topiramátu v krvi pod úroveň potrebnú na udržanie antikonvulzívnej aktivity. Aby sa zabránilo rýchlemu poklesu koncentrácie topiramátu v plazme počas hemodialýzy, môže byť potrebná ďalšia dávka Topamaxu. Úprava dávky by mala brať do úvahy:

1) trvanie hemodialýzy

2) úroveň klírensu použitého hemodialyzačného systému

3) účinný renálny klírens topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Plazmatický klírens topiramátu je znížený v priemere o 26 % u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou. Preto pacienti s poruchou funkcie pečene majú používať topiramát s opatrnosťou.

U starších ľudí, ktorí netrpia ochorením obličiek, sa plazmatický klírens topiramátu nemení.

Farmakokinetika topiramátu u detí mladších ako 12 rokov

Farmakokinetické parametre topiramátu u detí, ako aj u dospelých, ktorí dostávajú tento liek ako adjuvantnú liečbu, sú lineárne, pričom jeho klírens nezávisí od dávky a rovnovážne plazmatické koncentrácie sa zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky. Treba mať na pamäti, že u detí je klírens topiramátu zvýšený a jeho polčas je kratší. Preto pri rovnakej dávke na 1 kg telesnej hmotnosti môžu byť plazmatické koncentrácie topiramátu u detí nižšie ako u dospelých. U detí, ako aj u dospelých, spôsobujú antiepileptiká, ktoré indukujú pečeňové enzýmy, zníženie plazmatických koncentrácií topiramátu.

Farmakodynamika

Topamax® je antiepileptikum patriace do triedy sulfamátom substituovaných monosacharidov. Topiramát blokuje sodíkové kanály a potláča výskyt opakovaných akčných potenciálov na pozadí predĺženej depolarizácie neurónovej membrány. Topiramát zvyšuje aktivitu kyseliny γ-aminomaslovej (GABA) vo vzťahu k niektorým podtypom receptorov GABA (vrátane receptorov GABA) a tiež moduluje aktivitu samotných receptorov GABA, zabraňuje aktivácii citlivosti podtypu kainát / AMPK (α- glutamátové receptory kyseliny amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej neovplyvňuje aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) vo vzťahu k podtypu receptora NMDA. Tieto účinky topiramátu sú závislé od dávky pri plazmatických koncentráciách 1 µmol až 200 µmol, s minimálnou aktivitou v rozsahu od 1 µmol do 10 µmol. Okrem toho Topamax inhibuje aktivitu niektorých izoenzýmov karboanhydrázy. Z hľadiska závažnosti tohto farmakologického účinku je Topamax® výrazne horší ako acetazolamid, známy inhibítor karboanhydrázy, preto sa táto aktivita topiramátu nepovažuje za hlavnú zložku jeho antiepileptického účinku.

Indikácie na použitie

Monoterapia u dospelých, dospievajúcich a detí starších ako 6 rokov s parciálnymi záchvatmi so sekundárnymi generalizovanými záchvatmi alebo bez nich, ako aj s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Komplexná terapia u detí od 2 rokov, dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej alebo s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi, ako aj na liečbu záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

Na prevenciu záchvatov migrény u dospelých po starostlivom zhodnotení možných alternatívnych možností liečby. Topiramát nie je určený na liečbu akútnych záchvatov migrény.

Dávkovanie a podávanie

Vo vnútri, bez ohľadu na jedlo.

Na dosiahnutie optimálnej kontroly epileptických záchvatov u detí a dospelých sa odporúča začať liečbu nízkymi dávkami lieku, po ktorých nasleduje postupná titrácia na účinnú dávku.

Kapsuly sú určené pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním tabliet (napr. deti a starší pacienti).

Kapsuly Topamax® je potrebné opatrne otvoriť, obsah kapsúl zmiešať s malým množstvom (asi 1 čajová lyžička) akéhokoľvek mäkkého jedla. Táto zmes sa má okamžite prehltnúť bez žuvania. Neuchovávajte liek zmiešaný s jedlom až do ďalšej dávky.

Kapsuly Topamax® sa môžu prehltnúť celé.

Použitie v kombinácii s inými antikonvulzívami u dospelých

Minimálna účinná dávka je 200 mg denne. Celková denná dávka je zvyčajne od 200 mg do 400 mg a užíva sa v dvoch rozdelených dávkach. Niektorí pacienti môžu potrebovať zvýšiť dennú dávku na maximálne 1600 mg. Odporúča sa začať liečbu nízkou dávkou, po ktorej nasleduje postupný výber účinnej dávky. Výber dávky začína 25-50 mg, pričom sa užívajú v noci počas 1 týždňa. V budúcnosti, v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch, možno dávku zvýšiť o 25-50 mg a užívať ju v dvoch rozdelených dávkach. Pri výbere dávky je potrebné riadiť sa klinickým účinkom. U niektorých pacientov možno účinok dosiahnuť pri užívaní lieku 1 krát denne. Na dosiahnutie optimálneho účinku liečby Topamaxom® nie je potrebné kontrolovať jeho plazmatickú koncentráciu. Tieto odporúčania týkajúce sa dávkovania platia pre všetkých dospelých pacientov vrátane starších pacientov bez ochorenia obličiek (pozri časť „Osobitné pokyny“).

Kombinovaná antikonvulzívna liečba u detí starších ako 2 roky

Odporúčaná celková denná dávka Topamaxu® ako prídavnej liečby je 5 až 9 mg/kg/deň a užíva sa v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia dávky sa má začať dávkou 25 mg (alebo menej, na základe počiatočnej dávky 1 až 3 mg/kg denne) užívanou v noci počas 1 týždňa. V budúcnosti v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch možno dávku zvýšiť o 1-3 mg / kg a užívať ju v dvoch rozdelených dávkach. Pri výbere dávky je potrebné riadiť sa klinickým účinkom.

Denné dávky do 30 mg/kg sú vo všeobecnosti dobre tolerované.

Monoterapia: všeobecné ustanovenia

Pri zrušení súbežne podávaných antikonvulzív za účelom monoterapie Topamaxom® je potrebné vziať do úvahy možný vplyv tohto kroku na frekvenciu záchvatov. V prípadoch, keď z bezpečnostných dôvodov nie je potrebné náhle vysadiť súbežne podávané antikonvulzíva, sa odporúča znižovať ich dávky postupne, pričom každé 2 týždne sa dávka súbežne podávaného antiepileptika znižuje o jednu tretinu.

So zrušením liekov, ktoré sú induktormi pečeňových enzýmov, sa koncentrácia topiramátu v krvi zvýši. V takýchto situáciách, ak existujú klinické indikácie, možno dávku Topamaxu® znížiť.

Monoterapia: dospelí

Na začiatku liečby má pacient užívať 25 mg Topamaxu® pred spaním počas 1 týždňa. Potom sa dávka zvyšuje v intervaloch 1-2 týždňov o 25 alebo 50 mg (denná dávka sa rozdelí na dve dávky). Ak pacient netoleruje tento režim zvyšovania dávky, potom sa môže interval medzi zvyšovaním dávky zvyšovať alebo dávka sa môže zvyšovať postupne. Pri výbere dávky je potrebné riadiť sa klinickým účinkom.

Počiatočná dávka pri monoterapii Topamaxom® u dospelých je 100 – 200 mg denne (denná dávka je rozdelená do dvoch dávok) a maximálna denná dávka nemá prekročiť 500 mg. Niektorí pacienti s refraktérnymi formami epilepsie tolerujú monoterapiu Topamaxom v dávkach do 1 000 mg denne. Odporúčané dávkovanie sa vzťahuje na všetkých dospelých, vrátane starších pacientov bez ochorenia obličiek.

Monoterapia: deti (nad 6 rokov)

Deťom starším ako 6 rokov sa má v prvom týždni liečby podávať liek Topamax® v dávke 0,5-1 mg / kg telesnej hmotnosti pred spaním. Potom sa dávka zvyšuje v intervaloch 1-2 týždňov o 0,5-1 mg / kg denne (denná dávka sa rozdelí na dve dávky). Ak dieťa netoleruje tento režim zvyšovania dávky, potom sa dávka môže zvyšovať postupne alebo sa môžu predlžovať intervaly medzi zvyšovaním dávky. Veľkosť dávky a rýchlosť jej zvyšovania by mala byť určená klinickým výsledkom.

Odporúčaný rozsah dávok pre monoterapiu Topamaxom® u detí starších ako 6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (čo je asi 2,0 mg/kg denne pre deti vo veku 6-16 rokov).

Migréna

Odporúčaná celková denná dávka Topamaxu® na prevenciu záchvatov migrény je 100 mg užitých v 2 rozdelených dávkach. Na začiatku liečby má pacient užívať 25 mg Topamaxu® pred spaním počas 1 týždňa. Potom sa dávka zvyšuje s intervalom 1 týždňa o 25 mg denne. Ak pacient netoleruje tento režim zvyšovania dávky, intervaly medzi zvyšovaním dávky sa môžu predĺžiť. Pri výbere dávky je potrebné riadiť sa klinickým účinkom.

U niektorých pacientov sa pozitívny výsledok dosiahne pri dennej dávke Topamaxu® 50 mg. V klinických štúdiách dostávali pacienti rôzne denné dávky Topamaxu®, ale nie viac ako 200 mg denne.

Špeciálne skupiny pacientov

zlyhanie obličiek

Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou môžu potrebovať zníženie dávky. Odporúča sa použiť polovicu odporúčanej počiatočnej a udržiavacej dávky.

Hemodialýza

Keďže sa topiramát odstraňuje z plazmy počas hemodialýzy, v dňoch hemodialýzy sa má podať ďalšia dávka Topamaxu rovnajúca sa približne polovici dennej dávky. Dodatočná dávka sa má rozdeliť na dve dávky užité na začiatku a po ukončení hemodialýzy. Dodatočná dávka sa môže líšiť v závislosti od charakteristík zariadenia používaného pri hemodialýze.

Zlyhanie pečene

Topiramát sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky sú uvedené s distribúciou frekvencie: veľmi často (≥1/10), často (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и с неизвестной частотой.

Často

Nazofaryngitída

Depresia

Parestézia, ospalosť, závrat

Nevoľnosť, hnačka

Únava

Strata váhy

Často

Precitlivenosť

Anorexia, strata chuti do jedla

Bradyfrénia, nespavosť, expresívne jazykové poruchy, nepokoj, zmätenosť, dezorientácia, agresivita, zmenená nálada, nepokoj, zmeny nálady, depresívna nálada, hnev, poruchy správania

Porucha pozornosti, porucha pamäti, amnézia, kognitívna porucha, mentálna porucha, porucha psychomotoriky, kŕče, nekoordinovanosť, tremor, letargia, hypoestézia, nystagmus, perverzia chuti, nerovnováha, dyzartria, úmyselný tremor, sedácia

Rozmazané videnie, diplopia, rozmazané videnie

Vertigo, zvonenie v ušiach, bolesť ucha

Dýchavičnosť, epistaxa, upchatý nos, rinorea, kašeľ

Vracanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, bolesť brucha, sucho v ústach, žalúdočné ťažkosti, zhoršená citlivosť v ústnej dutine, gastritída, abdominálny diskomfort

Alopécia, vyrážka, svrbenie

Artralgia, svalové kŕče, myalgia, svalové kŕče, svalová slabosť, bolesť svalov v oblasti hrudníka,

Nefrolitiáza, polakizúria, dyzúria

Pyrexia, asténia, podráždenosť, poruchy chôdze, zhoršenie pohody, celková nevoľnosť

Nabrať váhu

Zriedkavo

Leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia, eozinofília

Metabolická acidóza, hypokaliémia, zvýšená chuť do jedla, polydipsia

Samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu, halucinácie, psychotické poruchy, sluchové halucinácie, zrakové halucinácie, apatia, nedostatok spontánnej reči, poruchy spánku, afektívna labilita, znížené libido, nepokoj, plačlivosť, porucha artikulácie, eufória, paranoja, vytrvalosť, záchvaty paniky, plačlivosť , porucha čítania, porucha spánku, afektívne sploštenie, porucha myslenia, strata libida, letargia, mierna nespavosť, roztržitosť, skoré prebúdzanie, panická reakcia, zvýšená nálada

Znížená úroveň aktivity vedomia, záchvat grand mal, porucha zorného poľa, komplexné parciálne záchvaty, poruchy reči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, zmyslové poruchy, slinenie, hypersomnia, afázia, palilalia, hypokinéza, dyskinéza, posturálne závraty, zlá kvalita spánku, pálenie pocit, strata zmyslov, parosmia, cerebelárny syndróm, dysestézia, hypogeúzia, stupor, nemotornosť, aura, ageúzia, dysgrafia, dysfázia, periférna neuropatia, presynkopa, dystónia, husia koža

Znížená zraková ostrosť, skotóm, krátkozrakosť, poruchy vnímania oka, suché oči, fotofóbia, blefarospazmus, zvýšené slzenie, fotopsia, mydriáza, presbyopia

Hluchota, jednostranná hluchota, senzorineurálna hluchota, nepohodlie v ušiach, strata sluchu

Bradykardia, sínusová bradykardia, palpitácie

Hypotenzia, ortostatická hypotenzia, návaly horúčavy, návaly horúčavy

Dýchavičnosť pri námahe, hypersekrécia v paranazálnych dutinách, dysfónia

Pankreatitída, plynatosť, gastroezofageálny reflux, bolesť v dolnej časti brucha, orálna hypoestézia, krvácanie z ďasien, nadúvanie, epigastrický diskomfort, citlivosť brucha, hypersekrécia slinných žliaz, bolesť v ústach, halitóza, glosodýnia

Neprítomnosť potenia, hypoestézia tváre, žihľavka, sčervenanie kože, generalizovaný pruritus, makulárna vyrážka, zmena farby kože, alergická dermatitída, opuch tváre

Opuch kĺbov, stuhnutosť svalov, bolesť na boku, svalová únava

Urolitiáza, inkontinencia moču, hematúria, inkontinencia, časté močenie, obličková kolika, bolesť obličiek

Erektilná dysfunkcia, sexuálna dysfunkcia

Horúčka, smäd, stav podobný chrípke, letargia, studené končatiny, pocit opitosti, pocit úzkosti

Detekcia kryštálov v moči, abnormálny test tandemovej chôdze, zníženie počtu bielych krviniek v krvi, zvýšenie pečeňových enzýmov

porucha učenia

Málokedy

neutropénia

Hyperchloremická acidóza

Mánia, panická porucha, zúfalstvo, hypománia

Apraxia, porucha cirkadiánneho rytmu, hyperestézia, hyposmia, anosmia, idiopatické chvenie, akinéza, nedostatočná odpoveď na podnety

Jednostranná slepota, prechodná slepota, glaukóm, porucha akomodácie, zmena hĺbky zrakového vnímania, predsieňový skotóm, edém očných viečok, šeroslepota, amblyopia

Raynaudov fenomén

Hepatitída, zlyhanie pečene

Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, porucha kožného zápachu, periorbitálny edém, lokalizovaná urtikária

Nepohodlie v končatinách

Kamene v močovode, renálna tubulárna acidóza

Edém tváre, kalcifikácia

Zníženie hladiny bikarbonátov v krvi

S neznámou frekvenciou

alergický edém,

Glaukóm s uzavretým uhlom, makulopatia, porucha pohybu oka, edém spojovky

Toxická epidermálna nekrolýza

Nežiaduce reakcie zaznamenané v dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii častejšie (2-krát alebo viac) u detí v porovnaní s dospelými zahŕňali:

Znížená chuť do jedla

Zvýšenie chuti do jedla

Hyperchloremická acidóza

hypokaliémia

Porucha správania

Agresivita

Porucha spánku

Samovražedné myšlienky

Porucha pozornosti

Letargia

Porucha spánku cirkadiánneho rytmu

Zlá kvalita spánku

Zvýšené slzenie

Sínusová bradykardia

Porušenie blahobytu

Porucha chôdze

Nežiaduce reakcie zaznamenané v dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii u detí a nepozorované u dospelých, zahŕňali:

Eozinofília

Psychomotorická hyperaktivita

Vertigo

Hypertermia

pyrexia

porucha učenia

Kontraindikácie

precitlivenosť na niektorú zo zložiek lieku

opatrne:

tehotenstva a laktácie

vek detí do 2 rokov

renálna / hepatálna insuficiencia, nefrourolitiáza (vrátane v minulosti a v rodinnej anamnéze), hyperkalciúria.

Liekové interakcie

Účinok užívania lieku Topamax® na iné antiepileptiká (AED)

Súčasné podávanie Topamaxu® s inými AED (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidón) neovplyvňuje hodnoty ich plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave, s výnimkou jednotlivých pacientov, u ktorých pridanie Topamaxu k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie fenytoínu v krvnej plazme. Môže to byť spôsobené inhibíciou špecifickej polymorfnej izoformy enzýmu CYP2C19. Preto je u každého pacienta, ktorý užíva fenytoín a u ktorého sa objavia klinické príznaky alebo symptómy toxicity, potrebné sledovať koncentráciu fenytoínu v krvnej plazme.

Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii u pacientov s epilepsiou sa ukázalo, že pridanie topiramátu k lamotrigínu neovplyvnilo rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lamotrigínu pri dávkach topiramátu 100-400 mg/deň. Navyše, počas alebo po vysadení lamotrigínu (priemerná dávka 327 mg/deň) sa rovnovážna koncentrácia topiramátu v plazme nezmenila.

Topiramát inhibuje izoenzým CYP2C19 a môže interferovať s inými látkami metabolizovanými týmto izoenzýmom (napr. diazepam, imipramín, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinok iných antiepileptických liekov (AED) na Topamax®

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatické koncentrácie Topamaxu®. Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby Topamaxom® si môže vyžadovať zmenu jeho dávky. Dávka sa má zvoliť so zameraním na dosiahnutie požadovaného klinického účinku. Pridanie alebo zrušenie kyseliny valproovej nespôsobuje klinicky významné zmeny koncentrácie lieku Topamax® v krvnej plazme, a preto nevyžaduje zmenu dávky lieku.

Výsledky týchto interakcií sú v nasledujúcej tabuľke:

↔ = žiadny vplyv na plazmatickú koncentráciu (≤15 %)

** = zvýšená koncentrácia u jednotlivých pacientov

↓ = zníženie plazmatickej koncentrácie

NI = neštudoval

AED = antiepileptikum

Iné liekové interakcie

digoxín: v štúdii s použitím jednej dávky sa plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie digoxínu počas užívania lieku Topamax® znížila o 12 %. Klinický význam tohto pozorovania nie je jasný. Pri predpisovaní alebo vysadení Topamaxu pacientom užívajúcim digoxín je potrebné venovať osobitnú pozornosť rutinnému monitorovaniu sérových koncentrácií digoxínu.

Prostriedky, ktoré tlmia centrálny nervový systém: Neodporúča sa užívať Topamax spolu s alkoholom alebo inými liekmi, ktoré spôsobujú útlm CNS.

ľubovník bodkovaný perforovaný(ľubovník bodkovaný, Hypericum perforatum)

Pri kombinovanom použití topiramátu a ľubovníka bodkovaného môže existovať riziko poklesu plazmatických koncentrácií, čo vedie k strate účinnosti. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na skúmanie tejto potenciálnej interakcie.

Perorálne antikoncepčné prostriedky: v štúdii liekových interakcií s perorálnymi kontraceptívami, pri ktorých sa používal kombinovaný liek obsahujúci noretindrón (1 mg) a etinylestradiol (35 mcg), Topamax® v dávkach 50-800 mg denne významne neovplyvnil účinnosť noretindrónu a v dávkach 50-200 mg denne - na účinnosť etinylestradiolu. Významný od dávky závislý pokles účinnosti etinylestradiolu bol pozorovaný pri dávkach Topamaxu® 200-800 mg denne. Klinický význam opísaných zmien nie je jasný. U pacientok užívajúcich perorálnu antikoncepciu v kombinácii s Topamaxom sa má zvážiť riziko zníženia účinnosti antikoncepcie a zvýšeného medzimenštruačného krvácania. Pacientky, ktoré užívajú antikoncepciu s obsahom estrogénu, by mali hlásiť akékoľvek zmeny v načasovaní a povahe menštruácie. Účinnosť antikoncepčných prostriedkov môže byť znížená aj bez medzimenštruačného krvácania.

Lítium: u zdravých dobrovoľníkov sa pri užívaní Topamaxu® v dávke 200 mg denne pozoroval 18% pokles AUC lítia. U pacientov s maniodepresívnou psychózou užívanie Topamaxu® v dávkach do 200 mg denne neovplyvnilo farmakokinetiku lítia, avšak pri vyšších dávkach (do 600 mg denne) sa AUC lítia zvýšila o 26 %. . Pri súčasnom použití lieku Topamax® a lítia by sa mala monitorovať jeho koncentrácia v krvnej plazme.

Hydrochlorotiazid: so spoločným užívaním hydrochlorotiazidu (25 mg každých 24 hodín) a Topamaxu® (96 mg každých 12 hodín) h U zdravých dobrovoľníkov došlo k zvýšeniu maximálnej koncentrácie topiramátu o 27 % a plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času topiramátu o 29 %. Klinický význam týchto štúdií nebol identifikovaný. Podávanie hydrochlorotiazidu pacientom užívajúcim Topamax si môže vyžadovať úpravu dávky Topamaxu. Farmakokinetické parametre hydrochlorotiazidu sa počas súbežnej liečby Topamaxom významne nezmenili.

Metformín: pri užívaní lieku Topamax® a metformínu u zdravých dobrovoľníkov došlo k zvýšeniu maximálnej koncentrácie a plochy pod krivkou koncentrácie metformínu o 18 % a 25 %, zatiaľ čo klírens metformínu pri súčasnom podaní s topiramátom sa znížil o 20 %. Topiramát nemal žiadny vplyv na čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií metformínu. Klírens topiramátu pri súbežnom podávaní s metformínom je znížený. Stupeň zistených zmien v klírense sa neskúmal. Klinický význam účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný. Pri pridávaní alebo vysadení Topamaxu u pacientov užívajúcich metformín je potrebné venovať osobitnú pozornosť dôkladnému vyšetreniu stavu pacientov s diabetom.

Pioglitazón: pri oddelenom a spoločnom podaní pioglitazónu a Topamaxu® zdravým dobrovoľníkom sa zistilo zníženie plochy pod krivkou koncentrácie pioglitazónu o 15 % bez zmeny maximálnej koncentrácie liečiva. Tieto zmeny neboli štatisticky významné. V prípade aktívneho hydroxymetabolitu pioglitazónu sa zistilo zníženie maximálnej koncentrácie o 13 % a plochy pod koncentračnou krivkou o 16 % a v prípade aktívneho ketometabolitu zníženie maximálnej koncentrácie a plochy pod krivkou koncentrácie o 60 %. Klinický význam týchto údajov nebol objasnený. Pri súbežnom podávaní Topamaxu® a pioglitazónu pacientom je potrebné venovať osobitnú pozornosť dôkladnému vyšetreniu stavu pacientov s cukrovkou.

Iné drogy: Súčasné užívanie Topamaxu® s liekmi, ktoré predisponujú k nefrolitiáze, môže zvýšiť riziko obličkových kameňov. Počas liečby liekom Topamax® sa treba vyhnúť používaniu liekov, ktoré predisponujú k nefrolitiáze, pretože môžu spôsobiť fyziologické zmeny, ktoré prispievajú k nefrolitiáze.

Risperidón: Štúdie liekových interakcií uskutočnené s jednorazovou a viacnásobnou dávkou Topamaxu® u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s maniodepresívnou psychózou poskytli rovnaké výsledky. Pri súčasnom podávaní topiramátu v dávkach 250 alebo 400 mg denne sa AUC risperidónu užívaného v dávkach 1 – 6 mg denne zníži o 16 % a 33 %. Zároveň sa nezmenila farmakokinetika 9-hydroxyrisperidónu a mierne sa zmenila celková farmakokinetika liečiv (risperidón a 9-hydroxyrisperidón). Zmena systémovej expozície risperidónu/9-hydroxyrisperidónu a topiramátu nebola klinicky významná a je nepravdepodobné, že by táto interakcia mala klinický význam.

Glibenklamid: bola vykonaná štúdia liekových interakcií na štúdium farmakokinetiky glibenklamidu (5 mg denne) v rovnovážnom stave, užívaného samostatne alebo súčasne s Topamaxom® (150 mg denne) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Pri použití Topamaxu® sa AUC glibenklamidu znížila o 25 %. Úroveň systémovej expozície aktívnym metabolitom, 4-trans-hydroxyglibenklamidu a 3-cis-hydroxyglibenklamidu, bola tiež znížená (o 13 % a 15 %). Glibenklamid neovplyvnil farmakokinetiku topiramátu v rovnovážnom stave. Pri predpisovaní Topamaxu pacientom užívajúcim glibenklamid (alebo pri predpisovaní glibenklamidu pacientom užívajúcim topiramát) je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta, aby sa zhodnotil priebeh diabetes mellitus.

Kyselina valproová

Kombinované použitie Topamaxu® a kyseliny valproovej u pacientov, ktorí dobre tolerujú každý liek oddelene, je sprevádzané hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej. Vo väčšine prípadov príznaky a príznaky vymiznú po vysadení jedného z liekov. Táto nežiaduca udalosť nie je spôsobená farmakokinetickou interakciou. Vzťah medzi hyperamonémiou a užívaním Topamaxu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi nebol stanovený.

Kombinované použitie lieku Topamax® a kyseliny valproovej u pacientov sprevádzaných hypotermiou (neúmyselné zníženie telesnej teploty pod 35 ° C) s hyperamonémiou alebo bez nej. Tento vedľajší účinok u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu Topamaxom® a valproátom, sa môže vyskytnúť po začatí liečby Topamaxom® alebo po zvýšení dennej dávky lieku.

Ďalšie štúdie liekových interakcií: Na vyhodnotenie potenciálnych liekových interakcií medzi Topamaxom® a inými liekmi sa uskutočnilo množstvo klinických štúdií.

Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Pridaná droga	Pridaná koncentrácia liečiva a	Koncentrácia topiramátu a
amitriptylín	zvýšenie Cmax a AUC metabolitu nortriptylínu o 20 %	nevyšetrené
Dihydroergotamín (orálne a subkutánne)
haloperidol	zvýšenie AUC redukovaného metabolitu o 31 %	nevyšetrené
propranolol	zvýšenie Cmax pre 4-OH propranolol o 17 % (pri užívaní topiramátu 50 mg každých 12 hodín)	zvýšenie Cmax o 9 % a 16 %, zvýšenie AUC o 9 a 17 % (pri užívaní propranololu 40 mg a 80 mg každých 12 hodín)
Sumatriptan (perorálny a subkutánny)		nevyšetrené
Pizotifén
Diltiazem	zníženie AUC diltiazemu o 25 % a zníženie deacetyldiltiazemu o 18 %, a  pre N-demetyldiltiazem	zvýšenie AUC o 20%
venlafaxín
flunarizine	zvýšenie AUC o 16% (pri užívaní topiramátu 50 mg každých 12 hodín)b

a vyjadrené ako % hodnôt Cmax a AUC v monoterapii

↔ = žiadna zmena Cmax a AUC (≤ 15 % východiskovej hodnoty)

b Pri opakovaných dávkach samotného flunarizínu sa pozorovalo zvýšenie AUC o 14 %, čo môže byť spôsobené akumuláciou lieku v procese dosiahnutia rovnovážneho stavu.

špeciálne pokyny

Antiepileptiká, vrátane Topamaxu®, sa majú vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť epileptických záchvatov alebo aby sa zvýšila frekvencia záchvatov. V klinických štúdiách boli dávky znížené o 50-100 mg v týždenných intervaloch u dospelých pri liečbe epilepsie a o 25-50 mg u dospelých, ktorí dostávali Topamax® 100 mg denne na profylaxiu migrény. U detí v klinických štúdiách bol Topamax® postupne vysadzovaný počas 2-8 týždňov. Ak je zo zdravotných dôvodov potrebné rýchle vysadenie Topamaxu®, odporúča sa vykonať vhodné sledovanie stavu pacienta.

Zhoršená funkcia obličiek

Rýchlosť vylučovania obličkami závisí od funkcie obličiek a nezávisí od veku. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek môže dosiahnutie rovnovážnych plazmatických koncentrácií trvať 10 až 15 dní, na rozdiel od 4-8 dní u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Ako pri každom ochorení, schéma výberu dávky by sa mala riadiť klinickým účinkom (t. j. stupňom kontroly záchvatov, absenciou vedľajších účinkov) a mala by sa vziať do úvahy, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek trvá dlhšie ako dlho.

Hydratácia

V súvislosti s používaním Topamaxu® boli hlásené oligohidróza (znížené potenie) a anhidróza. Môže sa vyskytnúť znížené potenie a hypertermia (zvýšená telesná teplota), najmä u malých detí vystavených vysokým teplotám okolia (pozri časť „Vedľajšie účinky“).

Pri používaní Topamaxu® je veľmi dôležitá dostatočná hydratácia. Hydratácia môže znížiť riziko obličkových kameňov. Správna hydratácia pred a počas aktivít, ako je cvičenie alebo vystavenie vysokým teplotám, môže znížiť riziko nežiaducich účinkov závislých od teploty (pozri časť „Vedľajšie účinky“).

Poruchy nálady/depresia

Pri liečbe Topamaxom® je zvýšený výskyt porúch nálady a depresie.

Pokusy o samovraždu

Užívanie antiepileptických liekov, vrátane Topamaxu®, zvyšuje riziko samovražedných myšlienok a samovražedného správania u pacientov užívajúcich tieto lieky pre ktorúkoľvek z indikácií. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a samovražedného správania (0,43 % pri antiepileptikách v porovnaní s 0,24 % pri placebe). Mechanizmus tohto rizika nie je známy.

Výskyt udalostí spojených so samovraždou (idealizácia na samovraždu, pokusy o samovraždu, samovražda) bol 0,5 % u pacientov liečených topiramátom (u 46 osôb z 8 652) v porovnaní s 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo (u 8 osôb zo 4 045). Jeden prípad samovraždy bol zaznamenaný v dvojito zaslepenej štúdii bipolárnej poruchy u pacienta liečeného topiramátom.

Preto je potrebné sledovať stav pacientov s cieľom identifikovať príznaky samovražedných tendencií a predpísať vhodnú liečbu. Pacientom (a v prípade potreby aj ich opatrovateľom) treba odporučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidality alebo samovražedného správania.

Nefrolitiáza

Niektorí pacienti, najmä tí s predispozíciou na nefrolitiázu, môžu mať zvýšené riziko obličkových kameňov a súvisiacich symptómov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku.

Rizikovými faktormi pre rozvoj nefrolitiázy sú anamnéza nefrolitiázy (vrátane rodinnej anamnézy), hyperkalciúria, súbežná liečba liekmi, ktoré prispievajú k rozvoju nefrolitiázy. Žiadny z vyššie uvedených rizikových faktorov nemôže spoľahlivo predpovedať tvorbu kameňov počas liečby topiramátom.

Zhoršená funkcia obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 70 ml/min) sa má topiramát podávať s opatrnosťou z dôvodu zníženia plazmatického a renálneho klírensu topiramátu. Odporúčania pre dávkovanie pre pacientov so zníženou funkciou obličiek sú uvedené v časti Dávkovanie a spôsob podávania.

Zhoršená funkcia pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má Topamax® používať s opatrnosťou kvôli možnému zníženiu klírensu tohto lieku.

Krátkozrakosť a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Pri používaní Topamaxu® bol opísaný syndróm, ktorý zahŕňa akútnu krátkozrakosť so sprievodným sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické vyšetrenie môže odhaliť krátkozrakosť, sploštenie prednej komory oka, hyperémiu (sčervenanie) očnej gule a zvýšený vnútroočný tlak. Môže sa vyskytnúť mydriáza. Tento syndróm môže sprevádzať sekrécia tekutín vedúca k prednému posunu šošovky a dúhovky s rozvojom sekundárneho glaukómu s uzavretým uhlom. Symptómy sa zvyčajne objavia do 1 mesiaca po začatí liečby Topamaxom®. Na rozdiel od primárneho glaukómu s otvoreným uhlom, ktorý sa zriedkavo pozoruje u pacientov mladších ako 40 rokov, sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom sa pri Topamaxe pozoruje u dospelých aj detí. Ak sa objaví syndróm krátkozrakosti spojený s glaukómom s uzavretým uhlom, liečba zahŕňa prerušenie liečby Topamaxom® hneď, ako to ošetrujúci lekár uzná za možné, a vhodné opatrenia zamerané na zníženie vnútroočného tlaku. Zvyčajne tieto opatrenia vedú k normalizácii vnútroočného tlaku.

Zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie pri absencii adekvátnej liečby môže viesť k závažným komplikáciám až k strate zraku.

porucha zorného poľa

U pacientov liečených topiramátom boli hlásené prípady defektov zorného poľa, nezávisle od zvýšeného vnútroočného tlaku. V klinických štúdiách bola väčšina týchto prípadov po vysadení topiramátu reverzibilná. Ak sa v ktoromkoľvek štádiu liečby topiramátom vyskytne porucha zorného poľa, má sa zvážiť vysadenie lieku.

metabolická acidóza

Pri použití lieku Topamax®, hyperchloremického, ktorý nie je spojený s nedostatkom aniónov, môže dôjsť k metabolickej acidóze (napríklad užívanie topiramátu môže viesť k zníženiu koncentrácie bikarbonátov v krvi v priemere o 4 mmol / l v neprítomnosti respiračná alkalóza). Takéto zníženie koncentrácie bikarbonátov v krvnom sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Vo väčšine prípadov nastáva zníženie koncentrácie hydrogénuhličitanov na začiatku liečby, hoci tento účinok sa môže objaviť kedykoľvek počas liečby Topamaxom®. Úroveň poklesu koncentrácie je zvyčajne mierna až stredne závažná (priemerná hodnota je 4 mmol/l pri použití u dospelých pacientov v dávke nad 100 mg denne a približne 6 mg denne na kg telesnej hmotnosti pri použití v pediatrickej praxi). V zriedkavých prípadoch pacienti zaznamenali pokles koncentrácie bikarbonátov pod úroveň 10 mmol / l. Niektoré ochorenia alebo liečby, ktoré predisponujú k rozvoju acidózy (napr. ochorenie obličiek, ťažké respiračné ochorenie, status epilepticus, hnačka, chirurgický zákrok, ketogénna diéta, určité lieky), môžu byť ďalšími faktormi, ktoré zosilňujú účinok topiramátu na zníženie obsahu bikarbonátov.

U detí môže chronická metabolická acidóza viesť k spomaleniu rastu. Účinok topiramátu na rast a možné komplikácie súvisiace s kostrovým systémom sa u detí a dospelých systematicky neskúmali.

V súvislosti s vyššie uvedeným sa počas liečby Topamaxom® odporúča vykonať potrebné štúdie, vrátane stanovenia koncentrácie bikarbonátov v sére. Ak sa metabolická acidóza objaví a pretrváva, odporúča sa znížiť dávku alebo prestať užívať Topamax® (s postupným znižovaním dávky).

Topiramát sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stavmi alebo postupmi, ktoré sú rizikovým faktorom metabolickej acidózy.

Zhoršená kognitívna funkcia

Kognitívna porucha pri epilepsii je multifaktoriálna a môže súvisieť so základnou etiológiou, epilepsiou alebo antiepileptikou. V literatúre sa vyskytli prípady kognitívnej poruchy u dospelých počas liečby topiramátom, ktorá si vyžadovala zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Štúdie týkajúce sa kognitívnej poruchy u detí liečených topiramátom sú však nedostatočné a vyžadujú si ďalšie štúdie.

Vylepšená výživa

U niektorých pacientov môže počas liečby topiramátom dôjsť k zníženiu hmotnosti. U pacientov liečených topiramátom sa odporúča kontrola hmotnosti. Ak pacient počas liečby Topamaxom schudne, je potrebné zvážiť vhodnosť zvýšenej výživy.

Neznášanlivosť sacharózy

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo sacharázo-izomaltázovej insuficiencie nemajú užívať tento liek.

Tehotenstvo a laktácia

Riziko spojené s epilepsiou a vedľajšími účinkami vo všeobecnosti

Ženy s reprodukčným potenciálom by mali vyhľadať odbornú pomoc. Potreba liečby antikonvulzívami sa má prehodnotiť, ak sa plánuje tehotenstvo. Je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu antiepileptickej liečby u žien liečených na epilepsiu, pretože to môže viesť k epileptickým záchvatom, ktoré môžu mať vážne následky pre ženu a nenarodené dieťa. Vždy, keď je to možné, by sa mala uprednostniť monoterapia, pretože viaceré antiepileptiká v závislosti od súbežne užívaného antiepileptika môžu byť spojené s vyšším rizikom vrodených malformácií v porovnaní s monoterapiou.

Riziko spojené s užívaním topiramátu

Ukázalo sa, že topiramát je teratogénny u myší, potkanov a králikov. V štúdiách na potkanoch topiramát prechádza placentárnou bariérou.

Klinické údaje z registrov gravidity ukazujú, že dojčatá vystavené monoterapii topiramátom mali:

zvýšené riziko vrodených malformácií (najmä rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie spojené s rôznymi telesnými systémami) po expozícii počas prvého trimestra. Údaje o tehotenstve zo Severoamerického registra antiepileptických liekov s monoterapiou topiramátom ukázali približne 3-krát vyšší výskyt veľkých vrodených malformácií v porovnaní s porovnávacou skupinou, ktorá neužívala antiepileptiká. Okrem toho údaje z iných štúdií naznačujú vyššie riziko teratogénnych účinkov spojených s užívaním antiepileptík v kombinovanej liečbe v porovnaní s monoterapiou;

vyššia frekvencia pôrodov detí s nízkou telesnou hmotnosťou (menej ako 2500 g) v porovnaní s kontrolnou skupinou;

zvýšenie prevalencie nízkej pôrodnej hmotnosti pre daný gestačný vek (SGA; definovaná ako pôrodná hmotnosť pod 10. percentil upravená pre ich gestačný vek, rozdelená podľa pohlavia). Dlhodobé dôsledky týchto pozorovaní pre SGA neboli stanovené.

Indikácia epilepsie

U žien s reprodukčným potenciálom sa odporúča zvážiť alternatívne spôsoby liečby. Pri používaní topiramátu u žien vo fertilnom veku sa odporúča používať vysokoúčinnú antikoncepciu (pozri časť „Liekové interakcie“) a plne informovať ženu o známych rizikách nekontrolovanej epilepsie počas gravidity a možných rizikách lieku pre plod. Pri plánovaní tehotenstva sa žene odporúča, aby sa pred počatím poradila s lekárom s cieľom prehodnotiť liečbu, ako aj zvážiť ďalšie možnosti liečby. V prípade užívania lieku počas prvého trimestra gravidity je potrebné vykonať starostlivé prenatálne sledovanie.

Stupeň vylučovania topiramátu do materského mlieka žien sa v kontrolovaných štúdiách nehodnotil. Obmedzený počet pozorovaní pacientov naznačuje, že topiramát sa aktívne vylučuje do materského mlieka. Keďže mnohé lieky sa vylučujú do materského mlieka, treba sa rozhodnúť, či prestať dojčiť alebo prestať užívať liek, pričom treba vziať do úvahy dôležitosť medikamentóznej terapie pre matku.

Vlastnosti ovplyvňujúce schopnosť viesť vozidlo alebo potenciálne nebezpečné mechanizmy

Počas obdobia liečby je potrebné zdržať sa vykonávania potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti a rýchlosť psychomotorických reakcií (vrátane vedenia auta), pretože. liek môže spôsobiť ospalosť, závraty, poruchy videnia.

Predávkovanie

Symptómy: kŕče, ospalosť, poruchy reči a zraku, diplopia, poruchy myslenia, zhoršená koordinácia pohybov, letargia, stupor, arteriálna hypotenzia, bolesti brucha, závraty, nepokoj a depresia. Vo väčšine prípadov neboli klinické následky závažné, ale boli zaznamenané úmrtia po predávkovaní zmesou niekoľkých liekov, vrátane Topamaxu®.

Predávkovanie Topamaxom môže spôsobiť závažnú metabolickú acidózu (pozri časť „Osobitné pokyny“).

Liečba: v prípade akútneho predávkovania liekom Topamax®, ak pacient krátko predtým požil jedlo, je potrebné okamžite umyť žalúdok alebo vyvolať zvracanie. Vo výskume v in vitro ukázalo sa, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát. V prípade potreby sa má vykonať symptomatická liečba. Účinným spôsobom, ako odstrániť topiramát z tela, je hemodialýza. Pacientom sa odporúča primerane zvýšiť príjem tekutín.

Uvoľňovacia forma a balenie

Neexistujú žiadne špecifické kontrolované štúdie, v ktorých by sa topiramát používal u tehotných žien. Existujú dôkazy o možnej súvislosti medzi užívaním topiramátu počas gravidity a vrodenými malformáciami (napr. kraniofaciálne defekty ("rázštep pery" / "rázštep podnebia"), hypospádia, podváha plodu a novorodenca). Tieto malformácie boli zaznamenané tak pri monoterapii topiramátom, ako aj pri jeho súčasnom použití s ​​inými antiepileptikami (AED). Záznamy o tehotenstve a výsledky štúdií monoterapie topiramátom naznačujú zvýšenú pravdepodobnosť, že budú mať deti s deficitom telesnej hmotnosti (menej ako 2 500 g). Vzťah týchto prípadov s použitím topiramátu nebol stanovený. Údaje z iných štúdií naznačujú, že riziko rozvoja teratogénnych účinkov pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami môže byť vyššie ako pri monoterapii.

Použitie topiramátu počas tehotenstva je kontraindikované. V čase liečby liekom je potrebné používať účinné metódy antikoncepcie.

Obmedzený počet pozorovaní pacientov naznačuje, že topiramát sa vylučuje do materského mlieka, takže dojčenie sa má počas užívania lieku prerušiť.

Ženám vo fertilnom veku sa odporúča používať účinnú antikoncepciu a zvážiť alternatívne spôsoby liečby. Ak sa topiramát používa počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, lekár ju má upozorniť na možné riziko pre plod.

Vedľajší účinok

Frekvencia vedľajších účinkov je klasifikovaná v súlade s odporúčaniami Svetovej zdravotníckej organizácie: veľmi často - najmenej 10%; často - nie menej ako 1%, ale menej ako 10%; zriedkavo - nie menej ako 0,1 %, ale menej ako 1 %; zriedkavo - nie menej ako 0,01%, ale menej ako 0,1%; veľmi zriedkavo – nie menej ako 0,01 %, vrátane jednotlivých správ.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (s incidenciou ≥ 5 % v porovnaní so skupinou s placebom, pozorované aspoň v 1 dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii): anorexia, znížená chuť do jedla, mentálna retardácia, depresia, nezrozumiteľná reč, nespavosť, porucha motorickej koordinácie, zhoršená pozornosť, závrat, dysartria, porucha chuti, hypestézia, letargia, strata pamäti, nystagmus, parestézia, ospalosť, tremor, diplopia, porucha zraku, hnačka, nevoľnosť, únava, podráždenosť, strata hmotnosti.

Nežiaduce reakcie, ktoré boli podľa výsledkov dvojito zaslepených klinických štúdií ≥2-krát častejšie u detí ako u dospelých: znížená chuť do jedla, zvýšená chuť do jedla, hyperchloremická acidóza, hypokaliémia, poruchy správania, agresivita, apatia, poruchy spánku, samovražedné myšlienky , zhoršená pozornosť, ospalosť, narušenie denného rytmu spánku, zlá kvalita spánku, zvýšené slzenie, sínusová bradykardia, celkový neuspokojivý stav, poruchy chôdze.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách výlučne u detí: eozinofília, psychomotorická agitácia, vertigo, vracanie, pyrexia, horúčka, poruchy učenia.

Formulár na uvoľnenie

Filmom obalené tablety 1 tab.
Účinná látka: topiramát 25 mg;
Pomocné látky: mikrokryštalická celulóza - 31,4 mg, predželatínovaný škrob - 23,0 mg, koloidný oxid kremičitý (aerosil) - 200 mcg, horčík s

Interakcia s inými liekmi

Účinok topiramátu na koncentrácie iných antiepileptických liekov (AED)

Súčasné podávanie topiramátu s inými AE (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidón) neovplyvňuje hodnoty ich plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave, s výnimkou jednotlivých pacientov, u ktorých môže pridanie topiramátu k fenytoínu spôsobiť zvýšenie koncentrácie fenytoínu v plazme. Môže to byť spôsobené inhibíciou špecifickej polymorfnej izoformy enzýmu systému cytochrómu P450 (CYP2Cmeph). Preto je u každého pacienta, ktorý užíva fenytoín a u ktorého sa objavia klinické príznaky alebo symptómy toxicity, potrebné monitorovať plazmatickú koncentráciu fenytoínu.

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s epilepsiou pridanie topiramátu k lamotrigínu neovplyvnilo rovnovážnu koncentráciu lamotrigínu pri dávkach topiramátu 100 – 400 mg denne. Počas liečby a po vysadení lamotrigínu (priemerná dávka topiramátu 327 mg/deň) sa rovnovážna koncentrácia topiramátu nezmenila.

Kyselina valproová: Kombinované použitie topiramátu a kyseliny valproovej u pacientov, ktorí tolerujú každé liečivo samostatne, je sprevádzané hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej. Vo väčšine prípadov príznaky a príznaky vymiznú po vysadení jedného z liekov. Táto nežiaduca udalosť nie je spôsobená farmakokinetickou interakciou. Vzťah medzi hyperamonémiou a užívaním topiramátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi nebol stanovený. Pri súčasnom užívaní topiramátu a kyseliny valproovej sa môže v kombinácii s hyperamonémiou alebo nezávisle od seba vyskytnúť hypotermia (neúmyselné zníženie telesnej teploty pod 35 °C). Tento jav sa môže vyskytnúť tak po začatí súbežného podávania kyseliny valproovej a topiramátu, ako aj pri zvýšení dávky topiramátu.

Iné liekové interakcie

Digoxín: V štúdii s použitím jednorazovej dávky digoxínu sa plazmatická plocha pod krivkou závislosti koncentrácie/času (AUC) digoxínu počas užívania topiramátu znížila o 12 %. Klinický význam tohto pozorovania nie je jasný. Pri predpisovaní alebo vysadení topiramátu pacientom užívajúcim digoxín sa má venovať osobitná pozornosť monitorovaniu koncentrácie digoxínu v sére.

Hypericum perforatum: ak sa topiramát užíva spolu s prípravkami z ľubovníka bodkovaného, ​​plazmatické koncentrácie topiramátu sa môžu znížiť a v dôsledku toho sa môže znížiť aj účinnosť lieku. Klinické štúdie interakcie lieku Topiramát a prípravkov na báze ľubovníka bodkovaného sa neuskutočnili.

Perorálne kontraceptíva: V štúdii liekových interakcií perorálnej antikoncepcie, v ktorej sa použil kombinovaný prípravok obsahujúci noretisterón (1 mg) a etinylestradiol (35 µg), topiramát v dávkach 50-800 mr denne významne neovplyvnil účinnosť noretisterón a v dávkach 50-200 mg denne - na účinnosť etinylestradiolu. Významný od dávky závislý pokles účinnosti etinylestradiolu sa pozoroval pri dávkach topiramátu 200-800 mg denne. Klinický význam opísaných zmien nie je jasný. U pacientok užívajúcich perorálnu antikoncepciu v kombinácii s topiramátom sa má zvážiť riziko zníženej antikoncepčnej účinnosti a zvýšeného medzimenštruačného krvácania. Pacientky, ktoré užívajú antikoncepciu s obsahom estrogénu, majú informovať svojho lekára o akýchkoľvek zmenách v načasovaní a povahe menštruácie. Účinnosť antikoncepčných prostriedkov môže byť znížená aj bez medzimenštruačného krvácania.

Lítium: U zdravých dobrovoľníkov sa pri užívaní topiramátu v dávke 200 mg denne pozoroval 18% pokles AUC lítia. U pacientov s maniodepresívnou psychózou neovplyvnilo užívanie topiramátu v dávkach do 200 mg denne farmakokinetiku lítia, ale pri vyšších dávkach (do 600 mg denne) sa AUC lítia zvýšila o 26 %. Pri súčasnom použití topiramátu a lítia sa má monitorovať jeho koncentrácia v krvnej plazme.

Risperidón: Štúdie liekových interakcií uskutočnené s jednorazovou a opakovanou dávkou topiramátu u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s maniodepresívnou psychózou priniesli podobné výsledky. Pri súčasnom použití topiratamu v dávkach 250 alebo 400 mg denne sa AUC risperidónu užívaného v dávkach 1-6 mg denne zníži o 16 % a 33 %. Zároveň sa nezmenila farmakokinetika 9-hydroxyrisperidónu a mierne sa zmenila celková farmakokinetika liečiv (risperidón a 9-hydroxyrisperidón). Zmena systémovej expozície risperidónu/9-hydroxyrisperidónu a topiramátu nebola klinicky významná a je nepravdepodobné, že by táto interakcia mala klinický význam.

Hydrochlorotiazid: Liekové interakcie sa hodnotili u zdravých dobrovoľníkov pri oddelenom a súčasnom podaní hydrochlorotiazidu (25 mg) a topiramátu (96 mg). Výsledky štúdií ukázali, že pri užívaní topiramátu a hydrochlorotiazidu došlo k zvýšeniu maximálnej koncentrácie topiramátu o 27 % a plochy pod krivkou koncentrácie topiramátu o 29 %. Klinický význam týchto štúdií nebol identifikovaný. Podávanie hydrochlorotiazidu pacientom užívajúcim topiramát si môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetické parametre hydrochlorotiazidu sa počas súbežnej liečby topiramátom významne nezmenili.

Pri súčasnom použití topiramátu a metformínu došlo k zvýšeniu Cmax a AUC metformínu o 18 a 25 %, zatiaľ čo klírens metformínu sa znížil o 20 %. Topiramát neovplyvnil čas dosiahnutia Cmax metformínu v krvnej plazme. Klírens topiramátu sa znížil, keď sa užíval súbežne s metformínom. Stupeň zistených zmien v klírense sa neskúmal. Klinický význam účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný. V prípade pridania alebo vysadenia topiramátu u pacientov užívajúcich metformín je potrebné starostlivo sledovať priebeh diabetes mellitus.

Pri súčasnom použití pioglitazónu a topiramátu sa zistilo zníženie AUC pioglitazónu o 15 % bez zmeny Cmax pioglitazónu. Tieto zmeny neboli štatisticky významné. V prípade aktívneho hydroxymetabolitu pioglitazónu sa zistilo zníženie Cmax o 13 % a AUC o 16 % a v prípade aktívneho ketometabolitu sa zistilo zníženie Cmax a AUC o 60 %. Klinický význam týchto údajov nebol objasnený. V prípade spoločného vymenovania topiramátu a pioglitazónu je potrebné starostlivo sledovať priebeh diabetes mellitus.

Pri použití glibenklamidu (5 mg denne) samotného alebo súčasne s topiramátom (150 mg denne) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa AUC glibenklamidu znížila o 25 %. Systémová expozícia 4-trans-hydroxyglibenklamidu a 3-cis-hydroxyglibenklamidu sa tiež znížila o 13 a 15 %. Glibenklamid neovplyvnil farmakokinetiku topiramátu v rovnovážnom stave. Pri súbežnom predpisovaní glibenklamidu a topiramátu pacientom je potrebné vziať do úvahy možnú farmakokinetickú interakciu a starostlivo sledovať stav pacientov s cieľom posúdiť priebeh diabetes mellitus.

Iné lieky: je potrebné sa vyhnúť súčasnému užívaniu topiramátu s liekmi, ktoré predisponujú k nefrolitiáze, kvôli zvýšenému riziku obličkových kameňov.

Zlúčenina

Účinná látka: topiramát 25 mg;

Pomocné látky: mikrokryštalická celulóza - 31,4 mg, predželatínovaný škrob - 23,0 mg, koloidný oxid kremičitý (aerosil) - 200 mcg, stearát horečnatý - 0,4 mg.

Zloženie filmového obalu: Opadry II 3,2 mg, vrátane polyvinylalkoholu 1,28 mg, makrogol 0,65 mg, mastenec 0,47 mg, oxid titaničitý 0,23 mg, chinolínová žltá farbivo hliníkový lak 0,53 mg, oranžová žltá farbivo hliníkový lak 0,04 mg.

Podmienky skladovania

Uchovávajte na mieste chránenom pred svetlom pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte mimo dosahu detí Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Predávkovanie

Príznaky a príznaky predávkovania: kŕče, ospalosť, poruchy reči a zraku, diplopia, poruchy myslenia, poruchy koordinácie, závraty, letargia, stupor, arteriálna hypotenzia, bolesť brucha, závraty, nepokoj a depresia, metabolická acidóza. Vo väčšine prípadov neboli klinické následky závažné, ale boli hlásené úmrtia po predávkovaní zmesou viacerých liekov vrátane topiramátu. Známy je prípad predávkovania topiramátom v dávke do 110 g, ktoré viedlo ku kóme v priebehu 20-24 hodín a potom k úplnému zotaveniu po 3-4 dňoch.

Liečba: neexistuje žiadne špecifické antidotum, v prípade potreby sa vykonáva symptomatická liečba. Je potrebné okamžite vyvolať zvracanie a výplach žalúdka, zvýšiť príjem vody. Štúdie in vitro ukázali, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát. Hemodialýza je najúčinnejší spôsob, ako odstrániť topiramát z tela. Pacientom sa odporúča primerane zvýšiť príjem tekutín.

špeciálne pokyny

Antiepileptiká, vrátane topiramátu, sa majú vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenej frekvencie záchvatov. Ak je zo zdravotných dôvodov nevyhnutné urýchlené vysadenie topiramátu, potom je potrebné vykonať vhodné sledovanie stavu pacienta.

Ako pri každom ochorení, schéma výberu dávky sa má riadiť klinickým účinkom a brať do úvahy skutočnosť, že u pacientov s poškodenou funkciou obličiek môže trvať dlhší čas pre každú dávku, kým sa dosiahne stabilná plazmatická koncentrácia topiramátu (od 10 do 15 dní, na rozdiel od 4-8 dní u pacientov s normálnou funkciou obličiek). Rýchlosť vylučovania obličkami závisí od funkcie obličiek a nezávisí od veku. Pri liečbe topiramátom je veľmi dôležité primerane zvýšiť množstvo spotrebovanej tekutiny, čo môže znížiť riziko vzniku nefrolitiázy, ako aj vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť pod vplyvom fyzickej námahy alebo zvýšených teplôt.

Poruchy nálady/depresie a pokusy o samovraždu.

Pri užívaní lieku Topiramát sa zvyšuje výskyt porúch nálady (vrátane zvýšenej agresivity), psychotických reakcií a depresií.

Počas klinických štúdií u pacientov s epilepsiou, keď sa topiramát používal častejšie ako v skupine s placebom, sa vyskytli prípady spojené so zvýšením samovražednej aktivity (samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy a dokonaná samovražda): frekvencia bola 0,5 % u pacientov liečených topiramátom (46 z 8 652 pacientov) a 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Mechanizmus, ktorým sa toto riziko vyskytuje, nie je známy. Pri používaní topiramátu sa majú pacienti vyšetriť na prítomnosť samovražedných myšlienok a samovražedného správania. Ak sa u pacientov zistí samovražedná aktivita, má sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti, ich príbuzní a opatrovatelia by mali byť informovaní o potrebe poradiť sa s lekárom, ak sa zistia známky samovražedných tendencií a samovražedného správania.

Pacienti s akýmikoľvek poruchami osobnosti potrebujú špeciálne sledovanie, najmä na začiatku liečby topiramátom.

Nefrolitiáza

U pacientov s predispozíciou k nefrolitiáze je zvýšené riziko obličkových kameňov, na prevenciu ktorých je potrebné adekvátne zvýšiť množstvo spotrebovanej tekutiny. Rizikovými faktormi pre rozvoj nefrolitiázy sú anamnéza nefrolitiázy (vrátane rodinnej anamnézy), hyperkalciúria, súbežná liečba liekmi, ktoré prispievajú k rozvoju nefrolitiázy.

Zhoršená funkcia obličiek

Pri predpisovaní topiramátu pacientom s renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu) je potrebná opatrnosť
Zhoršená funkcia pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má topiramát užívať s opatrnosťou kvôli možnému zníženiu klírensu tohto lieku.

Krátkozrakosť a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Pri použití topiramátu bol opísaný syndróm, ktorý zahŕňa akútnu krátkozrakosť so sprievodným sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Pri oftalmologickom vyšetrení sa zistí krátkozrakosť, sploštenie hĺbky prednej komory, hyperémia (začervenanie očí) a zvýšený vnútroočný tlak, môže byť aj mydriáza. Popísaný syndróm môže súvisieť so supraciliárnym výpotkom, ktorý spôsobuje posun šošovky a dúhovky a rozvoj sekundárneho glaukómu s uzavretým uhlom. Symptómy sa spravidla vyskytujú po mesiaci primárnej liečby. Na rozdiel od primárneho glaukómu s otvoreným uhlom, ktorý bol zriedkavo diagnostikovaný u pacientov mladších ako 40 rokov, sa sekundárny glaukóm s otvoreným uhlom spojený s užívaním topiramátu pozoroval u detí aj dospelých. Liečba zahŕňa zrušenie lieku Topiramát, ak to lekár považuje za vhodné, a prijatie vhodných opatrení na zníženie vnútroočného tlaku. Zvýšený vnútroočný tlak pri absencii adekvátnej liečby môže viesť k závažným komplikáciám až strate zraku.

metabolická acidóza

Pri použití topiramátu, hyperchloremického, ktorý nie je spojený s nedostatkom aniónov, sa môže vyskytnúť metabolická acidóza. Takéto zníženie koncentrácie bikarbonátov v krvnom sére je dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Vo väčšine prípadov nastáva zníženie koncentrácie bikarbonátov v krvnej plazme na začiatku podávania topiramátu, hoci tento účinok sa môže vyskytnúť v ktoromkoľvek období liečby topiramátom. Pokles koncentrácie hydrogénuhličitanov v krvnej plazme je zvyčajne slabý alebo mierny (priemerná koncentrácia v krvnej plazme je 4 mmol/l pri použití u dospelých v dávke vyššej ako 100 mg/deň a u detí v dávke približne 6 mg/kg/deň). V ojedinelých prípadoch sa pozoroval pokles koncentrácie bikarbonátov v krvnej plazme o menej ako 10 mmol/l. Niektoré ochorenia alebo liečby, ktoré predisponujú k acidóze (napr. ochorenie obličiek, ťažké respiračné ochorenie, status epilepticus, hnačka, chirurgický zákrok, zvýšená produkcia ketónov v tele, niektoré lieky), môžu byť ďalšími faktormi, ktoré zvyšujú účinok topiramátu na zníženie bikarbonátu. Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko vzniku nefrolitiázy. U detí môže chronická metabolická acidóza spôsobiť osteomaláciu a spomalený rast. Účinok topiramátu na rast a možné komplikácie kostného systému u detí sa u detí a dospelých systematicky neskúmal.

Pri liečbe topiramátom sa majú vykonať potrebné štúdie vrátane stanovenia koncentrácie bikarbonátov v krvnom sére. Ak sa metabolická acidóza objaví a pretrváva, odporúča sa znížiť dávku alebo prestať užívať liek.

Vylepšená výživa

Ak pacient počas užívania topiramátu schudne, je potrebné zvážiť vhodnosť zvýšenej výživy.

Liečba topiramátom môže spôsobiť oligohidrózu alebo anhidrózu. U detí vystavených vysokým teplotám okolia sa môže vyskytnúť znížené potenie a hypertermia. V tejto súvislosti je veľmi dôležitý dostatočný príjem tekutín, ktorý môže znížiť riziko vedľajších účinkov vrátane nefrolitiázy.

Laboratórne ukazovatele

U 0,4 % pacientov užívajúcich topiramát sa pozorovala hypokaliémia, definovaná ako pokles koncentrácie draslíka v sére pod 3,5 mmol/l.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a ovládacie mechanizmy

Topiramát má slabý alebo mierny účinok na schopnosť viesť vozidlá a pracovať s mechanizmami. Topiramát pôsobí na centrálny nervový systém a môže spôsobiť ospalosť, závraty a iné príznaky. Môže tiež spôsobiť poruchy videnia. Tieto nežiaduce reakcie môžu predstavovať potenciálnu hrozbu pre pacientov pri vedení vozidiel a práci s mechanizmami, najmä počas obdobia stanovenia individuálnej citlivosti na liek. Počas obdobia liečby je potrebné venovať pozornosť vedeniu vozidiel a práci s mechanizmami.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na topiramát alebo inú zložku lieku; deti do 6 rokov s monoterapiou, do 3 rokov ako súčasť kombinovanej liečby epilepsie; deti mladšie ako 18 rokov, ak sa používajú na prevenciu migrény; profylaxia migrény u tehotných žien alebo žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

S opatrnosťou (Opatrenia)

S opatrnosťou: zlyhanie obličiek, zlyhanie pečene, hyperkalciúria, nefrourolitiáza (vrátane anamnézy alebo rodinnej anamnézy).

Dátum minimálnej trvanlivosti

Popis produktu

Filmom obalené tablety

farmakologický účinok

Topiramát je antiepileptikum, ktoré patrí do triedy sulfátom substituovaných monosacharidov. Blokuje sodíkové kanály a potláča výskyt opakovaných akčných potenciálov na pozadí predĺženej depolarizácie neurónovej membrány. Zvyšuje aktivitu kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) vo vzťahu k niektorým podtypom GABA receptorov (vrátane GABA receptorov) a tiež moduluje aktivitu samotných GABA receptorov, zabraňuje aktivácii kainátu / AMPK (a-amino-3- glutamátové receptory kyseliny hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej neovplyvňuje aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) vo vzťahu k podtypu receptora NMDA. Tieto účinky topiramátu sú závislé od dávky pri plazmatických koncentráciách topiramátu 1 až 200 µmol/l, s minimálnou aktivitou v rozsahu od 1 do 10 µmol/l.

Okrem toho topiramát inhibuje aktivitu niektorých izoenzýmov karboanhydrázy (II-IV). Z hľadiska závažnosti tohto farmakologického účinku je topiramát výrazne horší ako acetazolamid, dobre známy inhibítor karboanhydrázy, preto tento účinok topiramátu nie je hlavnou zložkou jeho antiepileptického účinku.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa topiramát rýchlo a dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť je približne 81 %. Po požití 400 mg topiramátu sa Cmax 1,5 μg/ml dosiahne do 2 hodín Príjem potravy nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť topiramátu. Hodnota Cmax po opakovanom perorálnom podaní 100 mg topiramátu dvakrát denne bola v priemere 6,76 µg/ml.

Farmakokinetika topiramátu je lineárna, plazmatický klírens zostáva konštantný a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) v rozmedzí dávok od 100 do 400 mg sa zvyšuje úmerne k dávke.

Komunikácia topiramátu s plazmatickými proteínmi je 13-17% v rozsahu plazmatických koncentrácií 0,5-250,0 μg/ml. Po jednorazovej dávke do 1200 mg je priemerný Vd 0,55–0,8 l/kg.

Hodnota Vd závisí od pohlavia: u žien je to približne 50% hodnôt pozorovaných u mužov, čo súvisí s vyšším obsahom tukového tkaniva v tele žien.

Cssmax pri užívaní topiramátu u pacientov s normálnou funkciou obličiek sa dosiahne po 4-8 dňoch. Preniká do materského mlieka a cez placentárnu bariéru.

Po perorálnom podaní sa metabolizuje asi 20 % podanej dávky. Metabolizované hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou. U pacientov súbežne liečených antiepileptikami (AED), ktoré sú induktormi mikrozomálnych enzýmov, sa však metabolizmus topiramátu zvýšil až o 50 %. Šesť prakticky neaktívnych metabolitov bolo izolovaných a identifikovaných z krvnej plazmy, moču a výkalov. Pri súčasnom podávaní induktorov izoenzýmov cytochrómu P450 je úroveň metabolizmu topiramátu až 50%.

Hlavnou cestou vylučovania nezmeneného topiramátu (asi 70 %) a jeho metabolitov sú obličky. Po perorálnom podaní bol plazmatický klírens topiramátu 20–30 ml/min. Po opakovanom perorálnom podaní 50 a 100 mg dvakrát denne je polčas (T1/2) topiramátu z krvnej plazmy v priemere 21 hodín. Odstránené z plazmy hemodialýzou.

Farmakokinetika v špeciálnych klinických situáciách. Renálny a plazmatický klírens topiramátu s miernym zlyhaním obličiek (klírens kreatinínu (CC) viac ako 70 ml/min) sa nemení. Pri miernom stupni zlyhania obličiek (CC 30 – 69 ml/min) je renálny a plazmatický klírens topiramátu znížený o 42 % a pri ťažkom zlyhaní obličiek (CC menej ako 30 ml/min) je renálny a plazmatický klírens znížený topiramátu sa zníži o 54 % alebo viac.

Pri stredne ťažkej a ťažkej hepatálnej insuficiencii je plazmatický klírens topiramátu znížený o 20 – 30 %.

U starších pacientov bez renálnej a hepatálnej insuficiencie sa klírens topiramátu nemení.

Farmakokinetika topiramátu u detí, rovnako ako u dospelých, je lineárna s klírensom nezávislým od dávky; rovnovážna koncentrácia topiramátu v plazme sa zvyšuje úmerne so zvyšovaním dávky. U detí je klírens topiramátu zvýšený a T1/2 je znížený, preto pri rovnakej dávke na 1 kg telesnej hmotnosti bude koncentrácia topiramátu v krvnej plazme u detí nižšia ako u dospelých. U detí, ako aj u dospelých, spôsobujú antiepileptiká, ktoré indukujú mikrozomálne pečeňové enzýmy, zníženie koncentrácie topiramátu v krvnej plazme a zvyšujú stupeň jeho metabolizmu.

Indikácie na použitie

V monoterapii u dospelých a detí od 6 rokov s parciálnymi (so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej) alebo primárne generalizovanými tonicko-klonickými kŕčmi; ako súčasť komplexnej terapie u dospelých a detí starších ako 3 roky s čiastočnou alebo bez sekundárnej generalizácie alebo generalizovaných tonicko-klonických kŕčov, ako aj na liečbu kŕčov spôsobených Lennoxovým-Gastautovým syndrómom; prevenciu záchvatov migrény u dospelých po dôkladnom zhodnotení všetkých možných alternatív. Topiramát nie je určený na liečbu akútnych záchvatov migrény.

Dávkovanie a podávanie

Vo vnútri, bez ohľadu na jedlo. Tablety sa nemajú deliť.

Pre optimálnu kontrolu záchvatov sa odporúča začať liečbu nízkymi dávkami a potom zvýšiť na účinnú dávku. Pri použití v monoterapii je potrebné vziať do úvahy možný vplyv vysadenia súbežne podávaných antiepileptických liekov (AED) na frekvenciu záchvatov. V prípadoch, keď nie je potrebné náhle zrušiť AED, sa odporúča znižovať ich dávky postupne, pričom dávky sa musia znižovať o 1/3 každé 2 týždne. So zrušením liekov, ktoré sú induktormi mikrozomálnych pečeňových enzýmov, sa koncentrácia topiramátu v krvnej plazme zvýši, čo je potrebné vziať do úvahy pri prebiehajúcej terapii.

Monoterapia

Dospelí na začiatku monoterapie - 25 mg 1-krát denne v noci počas 1 týždňa. Potom sa dávka zvyšuje v intervaloch 1-2 týždňov o 25-50 mg / deň (denná dávka sa rozdelí na 2 dávky). Ak tento režim nie je tolerovaný, dávka sa zvyšuje o menšie množstvo alebo v dlhších intervaloch. Dávka sa volí v závislosti od účinnosti a znášanlivosti terapie. Odporúčaná počiatočná cieľová dávka je 100-200 mg/deň, maximálna denná dávka nemá prekročiť 500 mg v monoterapii. Odporúčané dávkovanie sa vzťahuje na všetkých dospelých, vrátane starších pacientov bez ochorenia obličiek.

Deti staršie ako 6 rokov s monoterapiou v prvom týždni liečby - 0,5-1 mg / kg telesnej hmotnosti pred spaním. Potom sa dávka zvyšuje v intervaloch 1-2 týždňov o 0,5-1 mg / kg denne (denná dávka sa rozdelí na dve dávky). Ak tento režim nie je tolerovaný, dávka sa zvyšuje plynulejšie alebo v dlhších intervaloch medzi zvyšovaním dávky. Veľkosť dávky a rýchlosť jej zvyšovania sú určené klinickou účinnosťou a znášanlivosťou terapie. Odporúčaný rozsah dávok pre monoterapiu topiramátom u detí je 100 mg/deň a závisí od klinickej účinnosti (u detí vo veku 6 – 16 rokov je to asi 2 mg/kg/deň).

Ako súčasť kombinovanej terapie

dospelých

Pri predpisovaní ako súčasť kombinovanej liečby s inými antikonvulzívnymi liekmi u dospelých je počiatočná dávka 25-50 mg jedenkrát denne v noci počas 1 týždňa. Ďalej sa dávka zvyšuje o 25-50 mg každý týždeň, kým sa nedosiahne účinná dávka. Minimálna účinná dávka je 200 mg / deň, priemerná denná dávka je 200-400 mg, frekvencia podávania je 2-krát denne. Dávky vyššie ako 1600 mg denne sa neskúmali. Kritériom výberu dávky je klinický účinok a znášanlivosť, u niektorých pacientov možno tento účinok dosiahnuť pri užívaní lieku 1-krát denne.

Ak sa podáva ako súčasť kombinovanej antikonvulzívnej liečby u detí starších ako 3 roky, odporúčaná celková denná dávka je 5-9 mg/kg v 2 rozdelených dávkach. Výber dávky začína 25 mg / deň (v množstve 1-3 mg / kg / deň) v noci počas 1 týždňa. V budúcnosti je možné dávku zvýšiť o 1-3 mg / kg počas 1-2 týždňov a užívať ju v 2 rozdelených dávkach. Kritériom pre správny výber dávky je stabilný klinický účinok a dobrá znášanlivosť. Denné dávky do 30 mg/kg sú vo všeobecnosti dobre tolerované.

Prevencia migrény

Odporúčaná celková denná dávka je 100 mg rozdelených do 2 dávok. Začnite liečbu dávkou 25 mg alebo menej pred spaním počas 1 týždňa. Potom sa dávka zvýši o 25 mg / deň v intervale 1 týždňa. Ak tento režim nie je tolerovaný, dávka sa zvyšuje o menšie množstvo alebo v dlhších intervaloch. Dávka sa volí v závislosti od klinického účinku. U niektorých pacientov sa pozitívny výsledok dosiahne pri dennej dávke 50 mg / deň. Pri použití dennej dávky vyššej ako 100 mg / deň sa nepozoruje ďalší účinok ako profylaxia migrény.

Pacienti s renálnou insuficienciou. U pacientov so stredným (CC menej ako 70 ml/min) a ťažkým (CC menej ako 30 ml/min) stupňom renálnej insuficiencie by sa odporúčaná úvodná dávka mala znížiť 2-krát a mala by sa zvýšiť o menšie množstvo, resp. v dlhších intervaloch. Dávka sa volí v závislosti od klinického účinku. Treba mať na pamäti, že dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie bude vyžadovať viac času a bude to 10 až 15 dní po každom zvýšení dávky topiramátu.

Pacienti vyžadujúci hemodialýzu. Keďže topiramát možno odstrániť hemodialýzou, denná dávka lieku sa má v dňoch hemodialýzy zvýšiť o 50 %. Dodatočná dávka je rozdelená na 2 časti a podávaná pred a po hemodialýze. Dodatočná dávka sa môže líšiť v závislosti od charakteristík dialýzy a použitého zariadenia. Dávka sa volí v závislosti od klinického účinku.

U pacientov s hepatálnou insuficienciou sa má topiramát užívať opatrne pod dohľadom lekára z dôvodu zníženého klírensu topiramátu.

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Zrušenie lieku

Antiepileptiká vrátane topiramátu sa majú vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie záchvatov, znížením dávky o 50 – 100 mg v 1-týždňových intervaloch pri liečbe epilepsie a o 25 – 50 mg pri liečbe topiramátom používa sa na profylaxiu migrény. U detí vysadenie do 2-8 týždňov. Ak je zo zdravotných dôvodov nevyhnutné okamžité vysadenie topiramátu, odporúča sa primerane monitorovať stav pacienta. Hlavnou cestou vylučovania topiramátu a jeho metabolitov v nezmenenej forme je vylučovanie obličkami. Rýchlosť vylučovania obličkami závisí od funkcie obličiek a nezávisí od veku. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek môže dosiahnutie rovnovážnych plazmatických koncentrácií trvať 10-15 dní v porovnaní so 4-8 dňami u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Tak ako pri iných AED, titrácia dávky topiramátu sa má zakladať na terapeutickej účinnosti (t. j. stupni zníženia frekvencie záchvatov, absencii vedľajších účinkov) a má brať do úvahy skutočnosť, že u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, aby sa stanovila rovnovážna koncentrácia topiramátu v krvnej plazme pre každú dávku môže trvať dlhšie.

Formulár na uvoľnenie

filmom obalené tablety

Vlastník/registrátor

VALENTA PHARMACEUTICS, PJSC

Medzinárodná klasifikácia chorôb (ICD-10)

G40 epilepsia

Farmakologická skupina

Antikonvulzívny liek

farmakologický účinok

Antiepileptikum patrí do triedy sulfátom substituovaných monosacharidov.

Topiramát znižuje frekvenciu akčných potenciálov charakteristických pre neurón v stave pretrvávajúcej depolarizácie, čo naznačuje, že blokujúci účinok lieku na sodíkové kanály závisí od stavu neurónu. Topiramát zosilňuje aktivitu GABA vo vzťahu k niektorým podtypom receptorov GABA (vrátane receptorov GABAA) a tiež moduluje aktivitu samotných receptorov GABAA, zabraňuje aktivácii citlivosti kainátových / AMPK receptorov na glutamát kainátom, neovplyvňuje aktivitu N-metyl-D-aspartátu vo vzťahu k NMDA receptorom. Tieto účinky topiramátu sú závislé od dávky pri plazmatických koncentráciách topiramátu 1 uM až 200 uM, s minimálnou aktivitou v rozsahu od 1 uM do 10 uM.

Okrem toho topiramát inhibuje aktivitu niektorých izoenzýmov karboanhydrázy, ale tento účinok je slabší v topiramáte ako v acetazolamide a zjavne nie je hlavnou antiepileptickou aktivitou topiramátu.

Farmakokinetika

Topiramát sa po perorálnom podaní rýchlo a účinne absorbuje. Biologická dostupnosť - 81%. Jedenie nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť topiramátu. Väzba na plazmatické bielkoviny je 13-17%. Po jednorazovej dávke v dávkach do 1,2 g je priemerný Vd 0,55-0,8 l / kg. Hodnota Vd závisí od pohlavia: u žien je to približne 50% hodnôt pozorovaných u mužov, čo súvisí s vyšším obsahom tukového tkaniva v tele žien. Farmakokinetika topiramátu je lineárna. Plazmatický klírens zostáva konštantný, zatiaľ čo AUC v rozmedzí dávok od 100 do 400 mg sa zvyšuje úmerne k dávke. Css v plazme sa dosiahne za 4-8 dní. Po opakovanom perorálnom podaní v dávke 100 mg 2-krát denne je Cmax v priemere 6,76 μg/ml. Po perorálnom podaní sa metabolizuje asi 20 % podanej dávky. V ľudskej plazme, moči a stolici bolo identifikovaných šesť prakticky neaktívnych metabolitov. Vylučuje sa hlavne obličkami v nezmenenej forme (70 %) a vo forme metabolitov. Plazmatický klírens je 20-30 ml/min. Po opakovanom podávaní v dávkach 50 mg a 100 mg 2-krát denne je T 1/2 topiramátu z plazmy v priemere 21 hodín.

Indikácie

Epilepsia: ako monoterapia na úvodnú liečbu u pacientov starších ako 2 roky - parciálne alebo primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty; ako súčasť komplexnej terapie u pacientov starších ako 2 roky - parciálne alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty, ako aj záchvaty na pozadí Lennox-Gastautovho syndrómu.

Migréna: prevencia záchvatov migrény u dospelých.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na topiramát.

Vedľajšie účinky

Z nervového systému: parestézia, ospalosť, závrat, porucha pozornosti, porucha pamäti, amnézia, psychomotorické poruchy, kŕče, nesprávna koordinácia, tremor, letargia, hypoestézia, nystagmus, dysgeúzia, nerovnováha, porucha artikulácie, úmyselné chvenie (dynamické), sedácia, depresia vedomia, veľký mal záchvaty, porucha zorného poľa, komplexné parciálne záchvaty, porucha reči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, zmyslové poruchy, slinenie, afázia, repetitívna reč, hypokinéza, dyskinéza, posturálne vertigo, zlá kvalita spánku, pocit pálenia, strata citlivosti, parosmia, cerebelárne syndróm, dyzestézia, hypogeúzia, stupor, nemotornosť, aura, ageúzia, dysgrafia, dysfázia, periférna neuropatia, presynkopa, dystónia, apraxia, cirkadiánne poruchy spánku, hyperestézia, hyposmia, anosmia, esenciálny tremor, akinéza, nedostatočná odpoveď na podnety, ťažkosti s učením .

Mentálne poruchy: depresia, pomalé myslenie, kognitívne poruchy, nespavosť, závažné poruchy reči, úzkosť, zmätenosť, dezorientácia, agresivita, labilita nálady, vzrušenie z úzkosti, emočná labilita, depresívna nálada, hnev, nevhodné správanie, samovražedné myšlienky alebo pokusy, sluchové a zrakové halucinácie, psychotické porucha, apatia, nedostatok spontánnej reči, poruchy spánku, afektívna labilita, znížené libido, úzkosť, plačlivosť, dysfémia, eufória, paranoidné stavy, perseverácia myslenia, záchvaty paniky, plačlivosť, zhoršené schopnosti čítania, sploštenie emócií, porucha zaspávania, patologické myslenie, strata libida, letargia, intrasomnická porucha, patologicky zvýšená roztržitosť, skoré ranné prebúdzanie, panická reakcia, mánia, panická porucha, pocity zúfalstva, hypomanický stav.

Zo strany orgánu zraku: rozmazané videnie, diplopia, rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť, skotóm, krátkozrakosť, patologické pocity v očiach, suché oči, fotofóbia, blefarospazmus, zvýšené slzenie, fotopsia, mydriáza, presbyopia, jednostranná slepota, prechodná slepota, glaukóm, porucha akomodácie, zhoršenie zraku vnímanie hĺbky, predsieňový skotóm, edém očných viečok, šeroslepota, amblyopia, glaukóm s uzavretým uhlom, makulopatia, okulomotorické poruchy.

Z hematopoetického systému: anémia, leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia, eozinofília, neutropénia.

Z imunitného systému: precitlivenosť, alergický edém, edém spojoviek.

Zo strany metabolizmu: anorexia, znížená chuť do jedla, metabolická acidóza, hypokaliémia, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, hyperchloremická acidóza.

Z orgánu sluchu a rovnováhy: vertigo, tinitus, bolesť ucha, hluchota, jednostranná hluchota, senzorineurálna hluchota, tinitus, porucha sluchu.

Zo strany kardiovaskulárneho systému: bradykardia, sínusová bradykardia, palpitácie, ortostatická hypotenzia, návaly horúčavy, hyperémia, Raynaudov fenomén.

Z dýchacieho systému: nazofaryngitída, dyspnoe, epistaxa, upchatý nos, rinorea, kašeľ, dýchavičnosť pri námahe, hypersekrécia vo vedľajších nosových dutinách, dysfónia.

Z tráviaceho systému: nevoľnosť, hnačka, vracanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, bolesť brucha, sucho v ústach, žalúdočné ťažkosti, orálna parestézia, gastritída, abdominálny diskomfort, pankreatitída, flatulencia, gastroezofageálny reflux, bolesť brucha bolesť brucha, orálna hypoestézia, krvácanie ďasien , nadúvanie, nepríjemný pocit v epigastrickej oblasti, citlivosť v celom bruchu, hypersekrécia slinných žliaz, bolesť v ústnej dutine, zápach z úst, glosodýnia, hepatitída, zlyhanie pečene.

Z kože a podkožného tkaniva: alopécia, pruritus, vyrážka, anhidróza, hypoestézia tváre, žihľavka, erytém, generalizovaný pruritus, makulárna vyrážka, zmena farby kože, alergická dermatitída, edém tváre, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, nepríjemný zápach kože, periorbitálny edém, lokalizovaný urtikária, toxická epidermálna nekrolýza.

Z pohybového aparátu: artralgia, svalové kŕče, myalgia, svalové kŕče, svalová slabosť, bolesť svalov na hrudníku, opuch kĺbov, stuhnutosť svalov, bolesť v boku, svalová únava, nepohodlie v končatinách.

Z močového systému: nefrolitiáza, polakizúria, dyzúria, močové kamene, stresová inkontinencia, hematúria, urgentné bolestivé nutkanie na močenie, renálna kolika, bolesť v oblasti obličiek, ureterálne kamene, renálna tubulárna acidóza.

Z reprodukčného systému: erektilná dysfunkcia, sexuálna dysfunkcia.

Všeobecné reakcie:únava, pyrexia, asténia, podráždenosť, poruchy chôdze, nezvyčajné pocity, malátnosť, hypertermia, smäd, stav podobný chrípke, zotrvačnosť, studené končatiny, pocit intoxikácie, úzkosť, opuch tváre, kalcifikácia.

Zo strany laboratórne ukazovatele: strata hmotnosti, prírastok hmotnosti, kryštalúria, abnormálny test tandemovej chôdze, leukopénia, zvýšené pečeňové enzýmy, hypokaliémia, znížené hladiny bikarbonátov v krvi.

špeciálne pokyny

Použitie topiramátu na liečbu akútnych záchvatov migrény sa neskúmalo.

Opatrnosť je potrebná pri renálnej a hepatálnej insuficiencii, nefrourolitiáze (vrátane osobnej a rodinnej anamnézy), hyperkalciúrii.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a pacienti na hemodialýze vyžadujú úpravu dávkovacieho režimu topiramátu.

Topiramát sa má vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách u dospelých pri liečbe epilepsie sa dávky znižovali o 50-100 mg v intervaloch 1 týždňa. a 25-50 mg u dospelých užívajúcich topiramát 100 mg/deň na profylaxiu migrény. U detí v klinických štúdiách bol topiramát postupne vysadzovaný počas 2-8 týždňov. Ak je zo zdravotných dôvodov nevyhnutné okamžité vysadenie topiramátu, odporúča sa sledovať stav pacienta.

Aby ste znížili riziko vzniku nefrolitiázy počas liečby, mali by ste zvýšiť množstvo spotrebovanej tekutiny.

Na pozadí používania topiramátu je možné zníženie potenia a hypertermie, najmä u malých detí, v podmienkach zvýšenej teploty okolia. Dostatočná náhrada tekutín pred a počas aktivít, ako je cvičenie alebo vystavenie vysokým teplotám, môže znížiť riziko komplikácií súvisiacich s teplom.

Počas obdobia liečby je potrebné sledovať stav pacientov, aby sa identifikovali príznaky samovražednej idealizácie a predpísala sa vhodná liečba. Pacientom (a v prípade potreby aj ich opatrovateľom) treba odporučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky samovražednej idealizácie alebo samovražedného správania.

V prípade porušenia zrakového orgánu, vr. syndróm, vrátane krátkozrakosti spojenej s glaukómom s uzavretým uhlom, sa má topiramát vysadiť hneď, ako to ošetrujúci lekár uzná za možné. V prípade potreby sa majú prijať opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku.

Aby sa predišlo výskytu metabolickej acidózy, počas obdobia liečby topiramátom sa odporúča vykonať potrebné štúdie vrátane stanovenia koncentrácie bikarbonátov v sére. Ak sa metabolická acidóza objaví a pretrváva, odporúča sa znížiť dávku alebo prestať užívať topiramát. U detí môže chronická metabolická acidóza viesť k spomaleniu rastu. Účinok topiramátu na rast a možné komplikácie súvisiace s kostrovým systémom sa u detí a dospelých systematicky neskúmali.

Ak sa telesná hmotnosť počas liečby zníži, treba upraviť stravu.

Počas obdobia liečby by sa mal pacient vyhýbať alkoholu.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a ovládacie mechanizmy

Opatrnosť je potrebná u pacientov zapojených do potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú pozornosť a rýchlosť psychomotorických reakcií, tk. topiramát môže spôsobiť ospalosť, závraty, poruchy videnia.

Pri porušení funkcie pečene

Používajte opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu možného zníženia klírensu topiramátu.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Adekvátne a prísne kontrolované klinické štúdie bezpečnosti topiramátu počas gravidity sa neuskutočnili.

Užívanie topiramátu počas tehotenstva môže spôsobiť poškodenie plodu. Údaje z registra tehotenstiev ukazujú, že vystavenie plodu topiramátu zvyšuje riziko vrodených malformácií (napr. kraniofaciálnych defektov, ako je rázštep pery/podnebia, hypospádia a vývojové anomálie rôznych telesných systémov). Tieto malformácie boli zaznamenané ako pri monoterapii topiramátom, tak aj pri jeho použití ako súčasti kombinovanej liečby. V porovnaní so skupinou pacientov neužívajúcich antiepileptiká údaje z registra tehotných žien s monoterapiou topiramátom poukazujú na zvýšenie frekvencie pôrodov detí s nízkou telesnou hmotnosťou (menej ako 2500 g). Príčinná súvislosť nebola preukázaná.

Pri liečbe žien vo fertilnom veku sa má zvážiť očakávaný prínos liečby pre matku a potenciálne riziko pre plod a majú sa zvážiť alternatívne možnosti liečby. Ak sa topiramát používa počas gravidity alebo ak otehotniete počas liečby, pacientku treba upozorniť na možné riziko pre plod.

Obmedzený počet pozorovaní naznačuje, že topiramát sa vylučuje do materského mlieka. Ak je to potrebné, užívanie počas laktácie by malo rozhodnúť o ukončení dojčenia.

lieková interakcia

Pri súčasnom použití s ​​topiramátom znižuje fenytoín a karbamazepín jeho koncentráciu v krvnej plazme. Je to spôsobené indukciou enzýmov pod vplyvom fenytoínu a karbamazepínu, za účasti ktorých sa uskutočňuje metabolizmus topiramátu. V niektorých prípadoch sa pri použití topiramátu pozorovalo zvýšenie koncentrácie fenytoínu v krvnej plazme.

Pri súčasnom použití jednej dávky topiramátu a digoxínu je možné zníženie AUC digoxínu.

Pri súčasnom použití perorálnej antikoncepcie obsahujúcej noretindrón a etinylestradiol topiramát významne neovplyvnil klírens noretindrónu, plazmatický klírens etinylestradiolu sa však významne zvýšil. Preto pri užívaní topiramátu s perorálnymi kontraceptívami môže byť ich účinnosť znížená.

U pacientov užívajúcich metformín, pioglitazón, glibenklamid sú možné pri súčasnom užívaní alebo vysadení topiramátu kolísanie plazmatických hladín glukózy. Pri týchto kombináciách sa majú monitorovať hladiny glukózy v plazme.

Pri súčasnom použití topiramátu s liekmi, ktoré predisponujú k rozvoju nefrolitiázy, je možné zvýšiť riziko obličkových kameňov.

Spôsob aplikácie

Individuálne, v závislosti od indikácií, veku pacienta, funkcie obličiek a účinnosti terapie.