Kapitola 7 Klinická farmakológia Inhalačné anestetiká

Na úsvite anestéziológie sa na vyvolanie a udržanie celkovej anestézie používali iba inhalačné anestetiká – oxid dusný, éter a chloroform. Éter a Chloroform je v USA dlho zakázaný (hlavne kvôli toxicite a horľavosti). V súčasnosti je v arzenáli klinickej anestéziológie sedem inhalačných anestetík: oxid dusný, halotan (halotan), metoxyfluran, enfluran, izofluran, sevofluran a desfluran.

Priebeh celkovej anestézie je rozdelený do troch fáz: 1) indukcia; 2) údržba; 3) prebudenie. Indukcia inhalačného anestetika je užitočná u detí, pretože neznášajú zavedenie intravenózneho infúzneho systému. U dospelých je naopak výhodnejšie rýchle navodenie anestézie bezinhalačnými anestetikami. U pacientov v akomkoľvek veku sa na udržanie anestézie široko používajú inhalačné anestetiká. Prebudenie závisí najmä od vylúčenia anestetika z tela.

Vďaka jedinečnému spôsobu podávania vykazujú inhalačné anestetiká prospešné farmakologické vlastnosti, ktoré neinhalačné anestetiká nemajú. Napríklad podanie inhalačného anestetika priamo do pľúc (a do pľúcnych ciev) mu umožňuje dostať sa do arteriálnej krvi rýchlejšie ako intravenózne podaný liek. Štúdium vzťahu medzi dávkou liečiva, koncentráciou liečiva v tkanivách a trvaním účinku sa nazýva farmakokinetika. Štúdium účinku liečiva, vrátane toxických reakcií, sa nazýva farmakodynamika.

Po popísaní všeobecnej farmakokinetiky (ako organizmus pôsobí na liečivo) a farmakodynamiky (ako liečivo pôsobí na organizmus) inhalačných anestetík bude táto kapitola charakterizovať klinickú farmakológiu jednotlivých inhalačných anestetík.

^ Farmakokinetika inhalačných anestetík

Mechanizmus účinku inhalačných anestetík zostáva neznámy. Všeobecne sa uznáva, že konečný efekt ich pôsobenia závisí od dosiahnutia terapeutických koncentrácií v mozgovom tkanive. Po vstupe do dýchacieho okruhu z vaporizéra anestetikum prekonáva množstvo medziľahlých „bariér“ predtým, ako sa dostane do mozgu (obr. 7-1).

^ Faktory ovplyvňujúce frakčnú koncentráciu anestetika v inhalovanej zmesi (Fi)

Čerstvý plyn z anestetického prístroja sa zmieša s plynom v dýchacom okruhu a až potom sa dostane k pacientovi. Preto koncentrácia anestetika vo vdychovanej zmesi nie je vždy rovnaká ako koncentrácia nastavená na odparovači. Skutočné zloženie inhalovanej zmesi závisí od prietoku čerstvého plynu, objemu dýchacieho okruhu a absorpčnej kapacity anestetického prístroja a dýchacieho okruhu. Čím väčší je prietok čerstvého plynu, čím menší je objem dýchacieho okruhu a čím nižšia je absorpcia, tým viac zodpovedá koncentrácia anestetika vo vdychovanej zmesi koncentrácii nastavenej na odparovači] klinicky je

FSG (prietok čerstvého plynu) v závislosti od nastavenia odparovača anestetík

A dozimeter medicinálnych plynov F ​​i (frakčná koncentrácia anestetika vo vdychovanej zmesi) závisí od nasledovného:

Faktory:

1) Rýchlosť PSG

2) objem dýchacieho okruhu

3) absorpciu anestetika v dýchacom okruhu F A (frakčná alveolárna koncentrácia anestetika) určuje množstvo faktorov:

1) absorpcia anestetika krvou [absorpcia = λ c/g x C(A-V)]

2) vetranie

3) efekt koncentrácie a efekt druhého plynu

A) koncentračný efekt

B) účinok zvýšeného prítoku

F a (frakčná koncentrácia anestetika v arteriálnej krvi) závisí od stavu ventilačno-perfúznych vzťahov

Ryža. 7-1.„Bariéry“ medzi anestéziologickým prístrojom a mozgom

Odpoveď je vyjadrená v rýchlom navodení anestézie a rýchlom prebudení pacienta po jej ukončení.

^ Faktory ovplyvňujúce frakčnú alveolárnu koncentráciu anestetika ( fa )

Prúdenie anestetika z alveol do krvi

Ak anestetikum nevstúpi do krvi z alveol, potom sa jeho frakčná alveolárna koncentrácia (FA) rýchlo vyrovná frakčnej koncentrácii v inhalovanej zmesi (Fi). Pretože počas indukcie je anestetikum vždy do určitej miery absorbované krvou pľúcnych ciev, frakčná alveolárna koncentrácia anestetika je vždy nižšia ako jeho frakčná koncentrácia v inhalovanej zmesi (FA / Fi pi určuje klinický účinok. Preto čím vyššia je rýchlosť vstupu anestetika z alveol do krvi, tým väčší je rozdiel medzi Fi afa , tým pomalšie je navodenie anestézie.

Rýchlosť vstupu anestetika z alveol do krvi ovplyvňujú tri faktory: rozpustnosť anestetika v krvi, alveolárny prietok krvi a rozdiel v parciálnych tlakoch alveolárneho plynu a venóznej krvi.

Zle rozpustné anestetiká (oxid dusný) sa krvou vstrebávajú oveľa pomalšie ako rozpustné (halotán). V súlade s tým sa frakčná alveolárna koncentrácia halotanu zvyšuje pomalšie a navodenie anestézie trvá dlhšie ako pri oxide dusnom. Rozdeľovacie koeficienty (tabuľka 7-1) charakterizujú relatívnu rozpustnosť anestetík vo vzduchu, krvi a tkanivách.

^ TABUĽKA 7-1. Distribučné koeficienty inhalačných anestetík 37 0 C

Anestetikum	Krv/plyn	Mozog/Krv	Svaly/Krv	Tuk/Krv
Oxid dusný	0,47	1,1	1,2	2,3
Halotan	2,4	2,9	3,5	60
metoxyfluran	12	2,0	1,3	49
Enflurane	1,9	1,5	1,7	36
izofluran	1,4	2,6	4,0	45
Desfluran	0,42	1,3	2,0	27
sevofluran	0,59	1,7	3,1	48

Každý faktor je pomer koncentrácií anestetík v dvoch rovnovážnych fázach. Rovnováha je definovaná ako stav, ktorý je charakterizovaný rovnakým parciálnym tlakom v oboch fázach. Napríklad pre oxid dusný je rozdeľovací koeficient krv/plyn (λq/g) pri 37 °C 0,47. To znamená, že v rovnovážnom stave obsahuje 1 ml krvi 0,47 z množstva oxidu dusného, ​​ktoré je v 1 ml alveolárneho plynu, napriek rovnakému parciálnemu tlaku. Inými slovami, kapacita krvi pre oxid dusný je 47% kapacity plynu. Rozpustnosť halotanu v krvi je výrazne vyššia ako rozpustnosť oxidu dusného; distribučný koeficient krv/plyn pri 37 0 C je 2,4. Na dosiahnutie rovnováhy sa teda v krvi musí rozpustiť takmer 5-krát viac halotanu ako oxidu dusného. Čím vyšší je pomer krv/plyn, tým vyššia je rozpustnosť anestetika, tým viac je absorbované krvou v pľúcach. Vzhľadom na vysokú rozpustnosť anestetika alveolárny parciálny tlak stúpa pomaly a indukcia trvá dlho. Keďže rozdeľovací koeficient tuk/krv pre všetky anestetiká je > 1, nie je prekvapujúce, že rozpustnosť anestetika v krvi sa zvyšuje na pozadí postprandiálnej hyperlipidémie (t.j. fyziologickej hyperlipidémie, ktorá sa vyskytuje po jedle) a klesá s anémiou.

Druhým faktorom, ktorý ovplyvňuje rýchlosť, ktorou sa anestetikum pohybuje z alveol do krvi, je alveolárny prietok krvi, ktorý sa (pri absencii patologického pľúcneho skratu) rovná srdcovému výdaju. Ak srdcový výdaj klesne na nulu, potom anestetikum prestane prúdiť do krvi. Ak sa srdcový výdaj zvýši, potom sa rýchlosť vstupu anestetika do krvi naopak zvýši, rýchlosť zvýšenia alveolárneho parciálneho tlaku sa spomalí a navodenie anestézie trvá dlhšie. Pre anestetiká s nízkou rozpustnosťou v krvi hrajú zmeny srdcového výdaja malú úlohu, pretože ich podávanie je nezávislé od alveolárneho prietoku krvi. Nízky srdcový výdaj zvyšuje riziko predávkovania anestetikami s vysokou rozpustnosťou v krvi, pretože frakčná alveolárna koncentrácia sa zvyšuje oveľa rýchlejšie. Koncentrácia anestetika presahuje očakávanú, čo mechanizmom pozitívnej spätnej väzby vedie k ďalšiemu zníženiu srdcového výdaja: mnohé inhalačné anestetiká (napríklad halotán) znižujú kontraktilitu myokardu.

Napokon posledným faktorom, ktorý ovplyvňuje rýchlosť vstupu anestetika z alveol do krvi, je rozdiel medzi parciálnym tlakom anestetika v alveolárnom plyne a parciálnym tlakom vo venóznej krvi. Tento gradient závisí od absorpcie anestetika rôznymi tkanivami. Ak anestetikum nie je absolútne absorbované tkanivami, potom bude venózny a alveolárny parciálny tlak rovnaký, takže nová časť anestetika sa nedostane z alveol do krvi. Prenos anestetík z krvi do tkanív závisí od troch faktorov: rozpustnosť anestetika v tkanive (rozdeľovací koeficient krv/tkanivo), prietok krvi tkanivom a rozdiel medzi parciálnym tlakom v arteriálnej krvi a v tkanive. .

V závislosti od prietoku krvi a rozpustnosti anestetík možno všetky tkanivá rozdeliť do 4 skupín (tabuľka 7-2). Mozog, srdce, pečeň, obličky a endokrinné orgány tvoria skupinu vysoko vaskularizovaných tkanív a práve sem vstupuje na prvom mieste značné množstvo anestetík. Malý objem a mierna rozpustnosť anestetík výrazne obmedzuje kapacitu tkanív tejto skupiny, takže v nich rýchlo nastáva rovnovážny stav (parciálne tlaky v tepnách a tkanivách sa vyrovnávajú). Prietok krvi v skupine svalového tkaniva (svaly a koža) je menší a spotreba anestetika je pomalšia. Okrem toho je objem skupiny svalových tkanív a tým aj ich kapacita oveľa väčšia, aby sa dosiahla rovnováha

^ TABUĽKA 7-2.Skupiny tkanív identifikované v závislosti od perfúzie a rozpustnosti anestetík

Charakteristický	Dobre vaskularizované tkanivá	svaly	Tuk	Slabo vaskularizované tkanivo
Podiel telesnej hmotnosti, %	10	50	20	20
Podiel srdcového výdaja, %	75	19	6	O
Perfúzia, ml/min/100 g	75	3	3	O
Relatívna rozpustnosť	1	1	20	O

môže trvať niekoľko hodín. Prietok krvi v skupine tukového tkaniva je takmer rovnaký ako v skupine svalov, ale extrémne vysoká rozpustnosť anestetík v tukovom tkanive má za následok takú vysokú celkovú kapacitu (celková kapacita = tkanivo/rozpustnosť krvi x objem tkaniva), že je potrebné niekoľko dní na dosiahnutie rovnováhy. V skupine slabo vaskularizovaných tkanív (kosti, väzy, zuby, vlasy, chrupavky) je prietok krvi veľmi nízky a spotreba anestetík je zanedbateľná.

Absorpciu anestetika možno znázorniť ako krivku charakterizujúcu vzostup fa počas úvodu do anestézie (obr. 7-2). Tvar krivky je určený množstvom absorpcie anestetík v rôznych skupinách tkanív (obr. 7-3). Počiatočný prudký vzostup fa sa vysvetľuje nerušeným plnením alveol počas ventilácie. Po vyčerpaní kapacity skupiny tkanív s dobrým prekrvením a skupiny svalových tkanív sa rýchlosť vzostupu fa výrazne spomalí.

Vetranie

Pokles alveolárneho parciálneho tlaku anestetika pri vstupe do krvi môže byť kompenzovaný zvýšením alveolárnej ventilácie. Inými slovami, pri zvýšenej ventilácii je anestetikum dodávané kontinuálne, kompenzujúc absorpciu pľúcnym obehom, ktorý udržuje frakčnú alveolárnu koncentráciu na požadovanej úrovni. Vplyv hyperventilácie na rýchly vzostup F/\/Fi je evidentný najmä pri použití anestetík s vysokou rozpustnosťou, pretože sa vo veľkej miere vstrebávajú do krvi.

Ryža. 7-2. fa dosahuje Fi rýchlejšie s oxidom dusným (anestetikum s nízkou rozpustnosťou v krvi) ako s metoxyfluránom (anestetikum s vysokou rozpustnosťou v krvi). Vysvetlivky k označeniam fa a Fi sú uvedené na obr. 7-1. (Od: Eger E. L. II. Isoflurane: Odkaz a kompendium. Ohio Medical Producta, 1981. Reprodukované s úpravami so súhlasom.)

Ryža. 7-3. Vzostup a pokles alveolárneho parciálneho tlaku predchádza podobným zmenám parciálneho tlaku v iných tkanivách. (Od: Cowles A. L. et al. Príjem a distribúcia inhalačných anestetík v klinickej praxi. Anesth. Analg., 1968; 4: 404. Reprodukované s úpravami so súhlasom.)

Pri použití anestetík s nízkou rozpustnosťou v krvi má zvýšenie ventilácie len malý účinok. V tomto prípade pomer FA/Fi rýchlo dosiahne požadované hodnoty bez ďalších zásahov. Na rozdiel od účinku na srdcový výdaj, útlm dýchania vyvolaný anestetikom (napr. halotanom) tlmí rýchlosť nárastu frakčnej alveolárnej koncentrácie mechanizmom negatívnej spätnej väzby.

Koncentrácia

Pokles alveolárneho parciálneho tlaku anestetika pri vstupe do krvi môže byť kompenzovaný zvýšením frakčnej koncentrácie anestetika v inhalovanej zmesi. divím sa že zvýšenie frakčnej koncentrácie anestetika v inhalovanej zmesi nielenže zvyšuje frakčnú alveolárnu koncentráciu, ale tiež rýchlo zvyšuje FA/Fi. Tento jav sa nazýva koncentračný efekt a je výsledkom dvoch javov. Prvý z nich sa mylne nazýva koncentračný efekt. Ak 50 % anestetika vstúpi do pľúcneho obehu a frakčná koncentrácia anestetika vo vdychovanej zmesi je 20 % (20 dielov anestetika na 100 dielov plynu), potom bude frakčná alveolárna koncentrácia 11 % (10 časti anestetika na 90 častí plynu). Ak sa frakčná koncentrácia anestetika v inhalovanej zmesi zvýši na 80 % (80 dielov anestetika na 100 dielov plynu), potom bude frakčná alveolárna koncentrácia už 67 % (40 dielov anestetika na 60 dielov plynu). Hoci teda v oboch prípadoch 50 % anestetika vstupuje do krvi, zvýšenie frakčnej koncentrácie anestetika v inhalovanej zmesi vedie k neúmernému zvýšeniu frakčnej alveolárnej koncentrácie anestetika. V našom príklade 4-násobné zvýšenie frakčnej koncentrácie v inhalovanej zmesi spôsobuje 6-násobné zvýšenie frakčnej alveolárnej koncentrácie. Ak zoberieme zjavne nereálny, extrémny prípad, keď je frakčná koncentrácia anestetika vo vdychovanej zmesi 100 % (100 dielov zo 100), tak napriek absorpcii 50 % anestetika krvou sa frakčná alveolárna koncentrácia anestetika bude 100 % (50 dielov anestetika na 50 dielov plynu).

Účinok zvýšeného prítoku je druhým javom, vďaka ktorému dochádza k účinku koncentrácie. Vráťme sa k vyššie uvedenému príkladu. Aby sa zabránilo kolapsu alveol, 10 dielov absorbovaného plynu sa musí nahradiť ekvivalentným objemom inhalovanej 20 % zmesi. Frakčná alveolárna koncentrácia sa teda bude rovnať 12 % (10 + 2 diely anestetika na 100 dielov plynu). Potom, čo krv absorbuje 50 % anestetika s frakčnou koncentráciou vo vdychovanej zmesi 80 %, je potrebné nahradiť chýbajúcich 40 dielov plynu ekvivalentným objemom 80 % zmesi. To povedie k zvýšeniu frakčnej alveolárnej koncentrácie zo 67 na 72 % (40 + 32 dielov anestetika na 100 dielov plynu).

Účinok koncentrácie je najdôležitejší pri použití oxidu dusného, ​​pretože na rozdiel od iných inhalačných anestetík sa môže použiť vo veľmi vysokých koncentráciách. Ak sa na pozadí vysokej koncentrácie oxidu dusného podá ďalšie inhalačné anestetikum, potom sa zvýši vstup oboch anestetík do pľúcneho obehu (v dôsledku rovnakého mechanizmu). Vplyv koncentrácie jedného plynu na koncentráciu druhého sa nazýva účinok druhého plynu.

^ Faktory ovplyvňujúce frakčnú koncentráciu anestetika v arteriálnej krvi (Fa)

Porušenie vzťahu ventilácia-perfúzia

Normálne sa parciálny tlak anestetika v alveolách a v arteriálnej krvi po dosiahnutí rovnováhy stáva rovnaký. Porušenie ventilačno-perfúzneho vzťahu vedie k vzniku výrazného alveolo-arteriálneho gradientu: parciálny tlak anestetika v alveolách stúpa (najmä pri použití vysoko rozpustných anestetík), v arteriálnej krvi klesá (najmä pri použití nízko- rozpustné anestetiká). Chybná bronchusová intubácia alebo intrakardiálny skrat odďaľuje navodenie anestézie oxidom dusným vo väčšej miere ako halotanom.

^ Faktory ovplyvňujúce elimináciu anestetika

Prebudenie po anestézii závisí od zníženia koncentrácie anestetika v mozgovom tkanive. Eliminácia anestetika prebieha cez pľúca, ako aj biotransformáciou a transkutánnou difúziou. Biotransformácia spravidla len mierne ovplyvňuje rýchlosť poklesu parciálneho tlaku anestetika v alveolách. Najviac sa metabolizujú vysoko rozpustné anestetiká (napr. metoxyflurán). Biotransformácia halotanu je vyššia ako u enfluranu, takže eliminácia halotanu, napriek jeho vyššej rozpustnosti, je rýchlejšia. Difúzia anestetík cez kožu je malá.

Najdôležitejšiu úlohu zohráva eliminácia inhalačných anestetík cez pľúca. Prebúdzanie urýchľuje aj mnoho faktorov, ktoré urýchľujú navodenie anestézie: odstránenie vydychovanej zmesi, vysoký prietok čerstvého plynu, malý objem dýchacieho okruhu, zanedbateľná absorpcia anestetika v dýchacom okruhu a anestetickom prístroji, nízka rozpustnosť anestetika, vysoká alveolárna ventilácia. Eliminácia oxidu dusného prebieha tak rýchlo, že alveolárna koncentrácia kyslíka a oxidu uhličitého klesá. Vzniká difúzna hypoxia, ktorej sa dá zabrániť inhaláciou 100% kyslíka počas 5-10 minút po vypnutí prívodu oxidu dusného. Prebudenie zvyčajne trvá menej času ako indukcia, pretože niektorým tkanivám trvá veľmi dlho, kým dosiahnu rovnováhu a pokračujú v absorpcii anestetika, kým parciálny tlak tkaniva neprekročí alveolárny. Napríklad tukové tkanivo naďalej absorbuje anestetikum aj po vypnutí jeho prísunu, kým parciálny tlak tkaniva neprekročí alveolárny, čím sa zrýchli prebúdzanie. Po dlhšej anestézii k takémuto prerozdeleniu nedochádza (všetky skupiny tkanív sú nasýtené anestetikom), takže rýchlosť prebúdzania závisí aj od dĺžky používania anestetika.

^ Farmakodynamika inhalačných anestetík

Teórie účinku celkových anestetík

Celková anestézia je zmenený fyziologický stav charakterizovaný reverzibilnou stratou vedomia, úplnou analgéziou, amnéziou a určitým stupňom svalovej relaxácie. Existuje veľké množstvo látok, ktoré môžu spôsobiť celkovú anestéziu: inertné plyny (xenón), jednoduché anorganické zlúčeniny (oxid dusný), halogénované uhľovodíky (halotán), zložité organické zlúčeniny (barbituráty). Jednotná teória pôsobenia anestetík by mala vysvetliť, ako tak rôznorodé zlúčeniny z hľadiska chemickej štruktúry spôsobujú skôr stereotypný stav celkovej anestézie. V skutočnosti anestetiká s najväčšou pravdepodobnosťou realizujú svoje pôsobenie prostredníctvom rôznych mechanizmov (teória špecifickosti účinku anestetík). Napríklad opioidy interagujú so stereošpecifickými receptormi, zatiaľ čo inhalačné anestetiká nemajú presný vzťah medzi štruktúrou a aktivitou (opiátové receptory môžu sprostredkovať niektoré zo sekundárnych účinkov inhalačných anestetík).

Na makroskopickej úrovni neexistuje jediná oblasť mozgu, kde by pôsobili všetky inhalačné anestetiká. Anestetiká ovplyvňujú retikulárny aktivačný systém, mozgovú kôru, sfénoidné jadro, čuchovú kôru a hipokampus. Anestetiká tiež potláčajú prenos vzruchu v mieche, najmä na úrovni interneurónov zadných rohov podieľajúcich sa na prijímaní bolesti. Rôzne zložky anestézie sú sprostredkované účinkom anestetík na rôznych úrovniach CNS. Napríklad strata vedomia a amnézia sú dôsledkom pôsobenia anestetík na mozgovú kôru, zatiaľ čo potlačenie cielenej reakcie na bolesť je dôsledkom účinku na mozgový kmeň a miechu. V štúdii vykonanej na potkanoch sa zistilo, že odstránenie mozgovej kôry neovplyvňuje účinnosť anestetika!

Na mikroskopickej úrovni celkové anestetiká výrazne potláčajú synaptický prenos vzruchu v porovnaní s axonálnym transportom, hoci sú ovplyvnené aj axóny s malým priemerom. Anestetiká spôsobujú excitačnú depresiu na pre- aj postsynaptickej úrovni.

Podľa unitárna hypotéza mechanizmus účinku všetkých inhalačných anestetík na molekulárnej úrovni je rovnaký. Toto stanovisko potvrdzuje pozorovanie, z ktorého vyplýva, že sila anestetika je priamo závislá od jeho rozpustnosti v tukoch. (Meyer-Overtonovo pravidlo), Podľa tejto hypotézy dochádza k anestézii v dôsledku rozpustenia molekúl v špecifických hydrofóbnych štruktúrach. Samozrejme, nie všetky molekuly rozpustné v tukoch sú anestetikami (niektoré z týchto molekúl naopak vyvolávajú kŕče) a korelácia medzi potenciou a anestetikom rozpustným v tukoch je len približná (obr. 7-4).

Bimolekulárna vrstva fosfolipidov v bunkových membránach neurónov obsahuje mnoho hydrofóbnych štruktúr. Väzbou na tieto štruktúry anestetiká rozširujú fosfolipidovú bimolekulárnu vrstvu na kritický objem, po ktorom dochádza k zmenám funkcie membrány. (hypotéza kritického objemu). Napriek zjavnému zjednodušeniu táto hypotéza vysvetľuje zaujímavý fenomén eliminácie anestézie pôsobením zvýšeného tlaku. Keď boli laboratórne zvieratá vystavené zvýšenému hydrostatickému tlaku, stali sa odolnými voči anestetikám. Je možné, že zvýšený tlak vytlačí niektoré molekuly z membrány, čím sa zvýši potreba anestetika.

Väzba anestetika na membránu môže výrazne zmeniť jej štruktúru. Dve teórie (teória tekutosti a teória separácie laterálnej fázy) vysvetliť účinok anestetika účinkom na tvar membrány, jednou z teórií je zníženie vodivosti. Spôsob, akým zmena štruktúry membrány spôsobuje celkovú anestéziu, možno vysvetliť niekoľkými mechanizmami. Napríklad deštrukcia iónových kanálov vedie k narušeniu priepustnosti membrány pre elektrolyty. Môžu sa vyskytnúť konformačné zmeny v hydrofóbnych membránových proteínoch. Bez ohľadu na mechanizmus účinku sa teda vyvíja depresia synaptického prenosu. Celkové anestetiká môžu ovplyvniť iónové kanály, funkciu druhého posla a receptory neurotransmiterov. Napríklad mnohé anestetiká zvyšujú depresiu CNS sprostredkovanú kyselinou gama-aminomaslovou. Agonisty GABA receptora navyše prehlbujú anestéziu, zatiaľ čo antagonisty eliminujú mnohé z účinkov anestetík. Účinky na funkciu GAMK môžu byť hlavným mechanizmom účinku mnohých anestetík. Antagonisty N-metyl-D-aspartátových receptorov (NMDA receptory) môžu zosilniť anestéziu.

^

Minimálna alveolárna koncentrácia

(MAK) je alveolárna koncentrácia inhalačného anestetika, ktorá zabraňuje 50 % pacientov v pohybe v reakcii na štandardizovaný stimul (napr. kožný rez). MAC je užitočný indikátor, pretože odráža parciálny tlak anestetika v mozgu, umožňuje porovnanie účinnosti rôznych anestetík a poskytuje štandard pre experimentálne štúdie (tabuľka 7-3). Malo by sa však pamätať na to, že MAC je štatisticky spriemerovaná hodnota a jej hodnota v praktickej anestéziológii je obmedzená, najmä v štádiách sprevádzaných rýchlou zmenou alveolárnej koncentrácie (napríklad počas indukcie). Hodnoty MAC rôznych anestetík sa sčítajú. Napríklad zmes 0,5 MAC oxidu dusného (53 %) a 0,5 MAC halotanu (0,37 %) spôsobuje depresiu CNS približne porovnateľnú s depresiou, ku ktorej dochádza pri pôsobení 1 MAC enfluranu (1,7 %). Na rozdiel od útlmu CNS nie sú stupne útlmu myokardu v rôznych anestetikách s rovnakou MAC ekvivalentné: 0,5 MAC halotanu spôsobuje výraznejšiu inhibíciu pumpovacej funkcie srdca ako 0,5 MAC oxidu dusného.

Ryža. 7-4. Existuje priamy, aj keď nie striktne lineárny vzťah medzi účinnosťou anestetika a jeho rozpustnosťou v lipidoch. (Od: Lowe H. J., Hagler K. Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969. Reprodukované s úpravami so súhlasom.)

MAC predstavuje iba jeden bod na krivke dávka-odozva, konkrétne ED50 (ED 50 % alebo 50 % efektívna dávka, je dávka liečiva, ktorá spôsobí očakávaný účinok u 50 % pacientov. - Poznámka. za.). MAC má klinickú hodnotu, ak je známy tvar krivky dávka-odozva pre anestetikum. Ako hrubý odhad, 1,3 MAC akéhokoľvek inhalačného anestetika (napríklad pre halotán 1,3 X 0,74 % = 0,96 %) bráni pohybu počas chirurgickej stimulácie u 95 % pacientov (t. j. 1,3 MAC – približný ekvivalent ED 95 %); pri 0,3-0,4 MAC nastáva prebudenie (MAC bdelosti).

Zmeny MAC pod vplyvom fyziologických pi farmakologických faktorov (tab. 7-4.). MAC prakticky nezávisí od typu živého tvora, jeho iolu a trvania anestézie.

^ Klinická farmakológia inhalačných anestetík

Oxid dusný

Fyzikálne vlastnosti

Oxid dusný (N 2 O, „plyn na smiech“) je jedinou anorganickou zlúčeninou inhalačných anestetík používaných v klinickej praxi (tabuľka 7-3). Oxid dusný je bezfarebný, prakticky bez zápachu, nevznieti sa ani nevybuchne, ale podporuje horenie ako kyslík. Na rozdiel od všetkých ostatných inhalačných anestetík pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku je oxid dusný plyn (všetky kvapalné inhalačné anestetiká sa pomocou výparníkov premieňajú na parný stav, preto sa niekedy nazývajú odparovacie anestetiká. - Poznámka. za.). Pod tlakom možno oxid dusný skladovať ako kvapalinu, pretože jeho kritická teplota je vyššia ako izbová teplota (pozri kapitolu 2). Oxid dusný je relatívne lacné inhalačné anestetikum.

^ Účinok na telo

A. Kardiovaskulárny systém. Oxid dusný stimuluje sympatický nervový systém, čo vysvetľuje jeho účinok na krvný obeh. Hoci in vitro anestetikum spôsobuje útlm myokardu, v praxi sa krvný tlak, srdcový výdaj a srdcová frekvencia vplyvom zvýšenia koncentrácie katecholamínov nemenia alebo sa mierne zvyšujú (tab. 7-5).

^ TABUĽKA 7-3. Vlastnosti moderných inhalačných anestetík

1 Uvedené hodnoty MAC sú vypočítané pre ľudí vo veku 30-55 rokov a sú vyjadrené ako percento jednej atmosféry. Pri použití vo vysokých nadmorských výškach by sa na dosiahnutie rovnakého parciálneho tlaku mala použiť vyššia koncentrácia anestetika v inhalovanej zmesi. * Ak MAC > 100 %, potom sa na dosiahnutie 1,0 MAC vyžadujú hyperbarické podmienky.

Depresia myokardu môže mať klinický význam pri ochorení koronárnych artérií a hypovolémii: výsledná arteriálna hypotenzia zvyšuje riziko ischémie myokardu.

Oxid dusný spôsobuje zúženie pľúcnej artérie, čo zvyšuje pľúcnu vaskulárnu rezistenciu (PVR) a vedie k zvýšenému tlaku v pravej predsieni. Napriek vazokonstrikcii kože sa celková periférna vaskulárna rezistencia (OPVR) mierne mení.

^ TABUĽKA 7-4.Faktory ovplyvňujúce MAC

Faktory	Vplyv na MAC	Poznámky
Teplota
Podchladenie	↓
Hypertermia	↓	ak je >42°С
Vek
Mladý
Senilný	↓
Alkohol
akútna intoxikácia	↓
chronická konzumácia
Anémia
hematokrit	↓
PaO 2
	↓
PaCO2
> 95 mmHg čl.	↓	Spôsobené zníženým pH v CSF
funkcie štítnej žľazy
hypertyreóza	Neovplyvňuje
Hypotyreóza	Neovplyvňuje
Arteriálny tlak
BP porov.	↓
elektrolytov
Hyperkalcémia	↓
Hypernatriémia		V dôsledku zmeny v zložení CSF
Hyponatriémia	↓
Tehotenstvo	↓
Lieky
Lokálne anestetiká	↓	Okrem kokaínu
Opioidy	↓
ketamín	↓
Barbituráty	↓
Benzodiazepíny	↓
verapamil	↓
Lítiové prípravky	↓
Sympatolytiká
metyldopa	↓
Reserpine	↓
Clonidine	↓
Sympatomimetiká
Amfetamín
chronické užívanie	↓
akútna intoxikácia
kokaín
Efedrín

Keďže oxid dusný zvyšuje koncentráciu endogénnych katecholamínov, jeho užívanie zvyšuje riziko arytmií.

^ B. Dýchací systém. Oxid dusný zvyšuje rýchlosť dýchania (t. j. spôsobuje tachypnoe) a znižuje dychový objem v dôsledku stimulácie CNS a možno aj aktivácie receptorov natiahnutia pľúc. Čistým účinkom je mierna zmena minútového objemu dýchania a PaCO 2 v pokoji. Hypoxický pohon, t. j. zvýšenie ventilácie ako odpoveď na arteriálnu hypoxémiu, sprostredkované periférnymi chemoreceptormi v karotických telieskach, je významne inhibované, keď sa používa oxid dusný, dokonca aj pri nízkych koncentráciách. To môže viesť k vážnym komplikáciám pre pacienta v dobývacej miestnosti, kde nie je vždy možné rýchlo odhaliť hypoxémiu.

^ B. Centrálny nervový systém. Oxid dusný zvyšuje cerebrálny prietok krvi, čo spôsobuje určité zvýšenie intrakraniálneho tlaku. Oxid dusný tiež zvyšuje spotrebu kyslíka v mozgu (CMRO 2). Oxid dusný v koncentrácii pod 1 MAC poskytuje adekvátnu úľavu od bolesti v zubnom lekárstve a pri vykonávaní menších chirurgických zákrokov.

^ D. Neuromuskulárne vedenie. Na rozdiel od iných inhalačných anestetík, oxid dusný nespôsobuje výraznú svalovú relaxáciu. Naopak, pri vysokých koncentráciách (pri použití v hyperbarických komorách) spôsobuje stuhnutosť kostrového svalstva. Zdá sa, že oxid dusný nespôsobuje malígnu hypertermiu.

^ D. Obličky. Oxid dusný znižuje prietok krvi obličkami v dôsledku zvýšenej renálnej vaskulárnej rezistencie. To znižuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a diurézu.

A. Bogdanov, FRCA

Prchavé anestetiká sú skupinou chemikálií používaných na anestéziu. V súčasnosti táto skupina liekov - a teda aj anestézia pomocou prchavých anestetík - zaujíma popredné miesto v modernej praxi anestézie. Má to viacero dôvodov. V prvom rade ide o ľahkú ovládateľnosť anestézie: jej hĺbka sa môže na žiadosť anestéziológa meniť v závislosti od klinickej situácie; po zastavení prísunu anestetika sa pacient po pomerne krátkom čase prebudí. Z klinického hľadiska tieto vlastnosti poskytujú podmienky pre bezpečnú a ľahko kontrolovanú anestéziu. Na druhej strane existujú niektoré vlastnosti prchavých anestetík, ktoré sťažujú ich použitie. To zahŕňa potrebu pomerne sofistikovaných systémov na podávanie a dávkovanie anestetík. Nie na poslednom mieste je problém toxicity prchavých anestetík, ako aj znečistenie životného prostredia.

Pri konečnom hodnotení pre a proti však klinické výhody prchavých anestetík prevažujú nad ich relatívne malými nevýhodami. Okrem toho je táto skupina liekov najviac študovaná zo všetkých anestetických liekov.

Rozsah prchavých anestetík používaných v modernej anestéziologickej praxi sa za posledných 5 až 10 rokov výrazne zmenil. Viaceré liečivá sú v súčasnosti len historicky zaujímavé - éter, chloroform, metoxyflurán, cyklopropán. V súlade s tým sa rozhovor zameria na modernejšie anestetiká - izofluran, enfluran atď. Tieto lieky v súčasnosti tvoria základ anestetickej výzbroje, no podrobne sa bude venovať aj halotanu, ktorý, aj keď nie je až taký nový, slúži ako veľmi dôležitý referenčný a porovnávací bod pre iné anestetiká. V posledných rokoch sa na trhu objavili nové anestetiká s nezvyčajnými vlastnosťami – desfluran a sevofluran.

Táto šírka arzenálu naznačuje absenciu ideálneho lieku, hoci posledné dve anestetiká sú k nemu najbližšie.

Na primerané pochopenie, a teda na kompetentné používanie týchto liekov, nestačí len znalosť ich farmakológie a vlastností klinického použitia. Takmer hlavné miesto v tejto téme zaujímajú otázky aplikovanej fyziológie, farmakológie a farmakodynamiky. Preto bude týmto otázkam pri prezentácii tejto témy venovaná dôležitá pozornosť.

Meranie anestetickej účinnosti prchavých anestetík: Ako už bolo spomenuté, farmakologické kampane ponúkajú pomerne širokú škálu prchavých anestetík. Potreba ich presného dávkovania viedla k potrebe systému na vzájomné porovnávanie anestetík v klinickej a výskumnej praxi. Tak sa zrodil koncept MAC, čiže minimálnej alveolárnej koncentrácie, ktorej definíciou je prevencia motorickej odpovede u 50 % pacientov ako odpoveď na chirurgický stimul (kožný rez).

Určenie hodnoty MAC dáva lekárovi množstvo dôležitých charakteristík. Po prvé, určená alveolárna koncentrácia po nástupe rovnováhy odráža koncentráciu liečiva v tkanivách. Hodnota MAC je pre rôzne skupiny zvierat pomerne konštantná, čo umožňuje používať nové lieky a dávkovať ich s dostatočnou mierou spoľahlivosti na základe ich fyzikálno-chemických vlastností. Pomocou hodnoty MAC je možné porovnať rôzne anestetiká z hľadiska sily anestetika.

Číselná hodnota MAC úzko koreluje s rozpustnosťou anestetika v lipidoch – čím vyššia je rozpustnosť v tukoch, tým nižšia je hodnota MAC, a teda aj sila anestetika.

Hoci je hodnota MAC pre daný druh stabilná, táto hodnota sa mení s vekom a množstvom ďalších okolností. Tie obsahujú:

1. MAC klesá pri premedikácii opiátmi.
2. MAC sa znižuje oxidom dusným.
3. MAC sa mení pri niektorých patologických stavoch, napríklad sa zvyšuje s tyreotoxikózou a klesá s myxedémom.
4. Stimulácia sympatického nervového systému, ako napríklad pri hyperkapnii, je sprevádzaná zvýšením MAC. Preto stanovenie hodnoty MAC vyžaduje stabilný rovnovážny stav pacienta.
5. MAC klesá s vekom. Jeho maximálna hodnota sa pozoruje u novorodencov, s postupným poklesom so starnutím. Napríklad v prípade halotanu sú tieto hodnoty 1,1 % pre novorodenca, 0,95 % pre ročné dieťa a postupne klesajú na 0,65 % do veku 80 rokov.
6. Lieky, ktoré menia uvoľňovanie neurotransmiterov, ovplyvňujú MAC. Hodnota MAC stúpa pri užívaní efedrínu, amfetamínov a klesá v prítomnosti rezerpínu, metyldopy, klonidínu.
7. MAC sa mení so zmenami atmosférického tlaku, pretože anestetická sila priamo súvisí s parciálnym tlakom. Napríklad pre enfluran je MAC pri atmosférickom tlaku 1,68% a pri tlaku 2 atmosféry - 0,84%.

Tabuľka 1: Fyzikálno-chemické vlastnosti prchavých anestetík.

	sevofluran	izofluran	Enflurane	Fluorotan	Desfluran
(dalton)
Bod varu (C°)
Tlak pár (kPa)
Koeficient rozdelenia krvi/plynu
ropa/plyn
Stabilizátor

Mechanizmus účinku prchavých anestetík nie je celkom jasný, rovnako ako mechanizmus nástupu anestézie. Prchavé anestetiká prerušujú vedenie impulzov v mnohých častiach nervového systému. Môžu buď zvýšiť alebo potlačiť vedenie na úrovni axónov alebo synapsií. Zistili sa predsynaptické aj postsynaptické účinky prchavých anestetík, čo ešte viac komplikuje obraz. Všeobecne sa uznáva, že hoci všeobecné mechanizmy ešte nie sú jasné, konečným bodom aplikácie prchavých anestetík je bunková membrána. Priama interakcia anestetík s membránou je dosť pravdepodobná, aj keď vôbec nie je vylúčená možnosť zapojenia sekundárneho signalizačného systému do tohto procesu. Jasná korelácia medzi MAC a rozpustnosťou prchavých anestetík v lipidoch naznačuje, že miestom účinku sú lipofilné oblasti membrány. Anestetiká sa viažu na membránové lipidy a proteíny, čím narúšajú ich štrukturálny vzťah. V súčasnosti však nie je jasné, ktorá zo zložiek je najdôležitejšia a ako zmeny v štruktúre membrány vedú k rozvoju stavu anestézie.

Absorpcia a distribúcia prchavých anestetík

Aby sa v mozgu vytvorila koncentrácia prchavého anestetika dostatočná na začiatok anestézie, je potrebný systém na podávanie anestetika pacientovi. Zároveň je potrebné vyhnúť sa nadmernej koncentrácii anestetika, čo vedie k inhibícii životne dôležitých centier. Na pochopenie manažmentu anestézie s týmito látkami je preto nevyhnutná znalosť faktorov, ktoré určujú vzťah medzi vlastnosťami prchavého anestetika, jeho inhalačnou koncentráciou, vlastnosťami použitého systému podávania anestetika (dýchací okruh) a jeho koncentráciou v mozgu. drogy. Práve tieto faktory tvoria základ absorpcie a distribúcie anestetík.

Vzťah medzi inhalačnými a alveolárnymi koncentráciami: pri inhalácii prchavého anestetika sa na niekoľkých fyziologicky dôležitých miestach vytvorí koncentračný gradient. Tieto oblasti, a teda aj miesta rozdielu parciálneho tlaku, sú postupne: inhalovaná zmes - alveolárny plyn, alveolárny plyn - venózna krv, ktorá nesie anestetikum z alveol, a nakoniec - mozog. Koncentrácia anestetika v týchto bodoch nie je rovnaká a ovplyvňuje rýchlosť anestézie rôznymi spôsobmi. Ako výsledok podrobnej štúdie sa zistilo, že najdôležitejším gradientom je koncentračný gradient prchavého anestetika v inhalovanej zmesi (Fi) a alveolárnom plyne (Fa). Alveolárna koncentrácia prchavého anestetika je kľúčovým faktorom ovplyvňujúcim jeho koncentráciu vo všetkých ostatných tkanivách tela a predovšetkým v mozgu. Preto je dôležité sledovať, ako hodnoty Fi a Fa korelujú, pretože je jasné, že čím skôr sa hodnota Fa priblíži k hodnote Fi, teda hodnote na stupnici výparníka, tým rýchlejšia bude táto koncentrácia v mozog sa približuje k Fi, to znamená, že čím skôr dôjde k anestézii. Pomer Fa/Fi ovplyvňujú dva faktory: koncentrácia anestetika vo vdychovanom plyne (o tomto probléme sa bude diskutovať neskôr) a alveolárna ventilácia.

Vplyv vetrania je veľmi významný. V neprítomnosti respiračnej depresie by sa alveolárna koncentrácia rýchlo priblížila inhalovanej koncentrácii (Fa/Fi=1). Táto rovnica však musí zahŕňať aj absorpciu anestetika krvou, teda rýchlosť, akou je anestetikum unášané krvou, a teda jeho koncentrácia v alveole klesá. Inými slovami, absorpcia anestetika má opačný účinok ako ventilácia.

Absorpciu anestetika z matematického hľadiska určuje súčin troch veličín: rozpustnosť v krvi, srdcový výdaj a gradient parciálnych tlakov anestetika v alveole a venóznej krvi. Pretože výsledná absorbancia je produkt, pri nulovej hodnote ktorejkoľvek zo zahrnutých veličín sa celá absorbancia rovná nule, to znamená, že sa zastaví. To vedie k rýchlemu zvýšeniu alveolárnej koncentrácie a jej priblíženiu k inhalácii, čo urýchľuje nástup anestézie. Ak je teda rozpustnosť prchavého anestetika v krvi blízka nule (oxid dusný), srdcový výdaj sa zníži na nízke hodnoty alebo úplne zmizne (útlm myokardu alebo zástava srdca), alebo zmizne alveolárny-venózny gradient (tj. nastane rovnováha koncentrácií v alveole a venóznej krvi), potom sa absorpcia anestetika z alveol zastaví.

Rozpustnosť: Rozdeľovací koeficient plyn/krv určuje relatívnu afinitu anestetika k týmto dvom fázam a jeho distribúciu v nich. Napríklad pre enfluran je tento koeficient 1,9, čo znamená, že v rovnovážnom stave bude koncentrácia enfluranu v krvi 1,9-krát vyššia ako v alveolárnom plyne. Inými slovami, 1 kubický milimeter krvi bude obsahovať 1,9-krát viac anestetika ako rovnaký objem plynu.

Hodnota distribučného koeficientu je určená fyzikálno-chemickými vlastnosťami prchavého anestetika. Vysoké hodnoty (t.j. vysoká rozpustnosť) vedú k rýchlejšej absorpcii anestetika z alveoly a spomaľujú nástup rovnováhy Fa/Fi. Keďže parciálny tlak anestetika v tkanivách sa blíži tlaku v alveolách, získanie koncentrácie v mozgu potrebnej na začiatok anestézie môže byť v prípade vysoko rozpustných anestetík (éter, metoxyflurán) oneskorené. Z klinického hľadiska to možno ilustrovať tým, že navodenie inhalačnej anestézie éterom (vysoký koeficient rozpustnosti) trvalo dlho; rovnaká indukčná anestézia s halotanom (pomerne oveľa nižší koeficient rozpustnosti) trvá oveľa menej času.

Srdcový výdaj: Vplyv srdcového výdaja na absorpciu anestetika je zrejmý: čím viac krvi sa pumpuje cez pľúca, tým viac anestetika sa odvádza z alveol, tým nižšia je hodnota Fa/Fi. Naopak, s poklesom srdcového výdaja sa Fa/Fi približuje k 1 rýchlejšie.

Zmena srdcového výdaja je do určitej miery podobná zmene rozpustnosti: 2-násobné zvýšenie rozpustnosti zvyšuje obsah anestetika v jednotkovom objeme krvi 2-násobne. Dvojnásobné zvýšenie srdcového výdaja tiež zdvojnásobí množstvo anestetika, ale na úkor dvojnásobného zvýšenia objemu krvi.

Alveolárny-venózny gradient: Rozdiel v parciálnom tlaku prchavého anestetika v alveolách a venóznej krvi je výsledkom príjmu anestetika tkanivami. Ak sa absorpcia zastaví, krv vracajúca sa do pľúc bude obsahovať toľko anestetika ako alveolárny plyn, t.j. gradient bude nulový.

Faktory ovplyvňujúce tkanivovú absorpciu anestetika sú rovnaké ako pri absorpcii z alveol: rozpustnosť anestetika v tkanivách, prekrvenie tkaniva, gradient arteriovenózneho parciálneho tlaku.

Rozdeľovací koeficient krv/plyn sa značne líši od 0,42 pre desflurán do 15 pre metoxyflurán. Na druhej strane, distribučný koeficient krv/tkanivo prchavých anestetík sa nelíši tak široko, v rozmedzí od 1 do 4. To znamená, že rôzne tkanivá sa príliš nelíšia v schopnosti absorbovať prchavé anestetiká. Rôzne tkanivá sa však výrazne líšia z hľadiska ich perfúzie. V dôsledku toho väčší objem tkaniva má väčší objem na absorbovanie anestetika. Z toho vyplývajú dva závery: väčší objem tkaniva zvyšuje príjem anestetika z krvi do tkaniva; väčšiemu objemu tkaniva trvá saturácia dlhšie, t.j. väčší objem tkaniva umožňuje, aby sa artériovo-venózny gradient udržal dlhší čas v dôsledku absorpcie anestetika. Mozog, ktorý sa vyznačuje vysokou rýchlosťou perfúzie, sa rýchlo nasýti anestetikami do rovnovážneho stavu. Svaly, prekrvené 1/20 mozgu, sa dostanú do stavu rovnovážnej koncentrácie na oveľa dlhší čas (20-krát).

Tukové tkanivo má vysoký rozdeľovací koeficient, ktorý sa pohybuje od 2,3 pre oxid dusný do 62 pre halotán. To znamená, že tukové tkanivo má obrovskú potenciálnu schopnosť absorbovať prchavé anestetiká. Hoci sa nakoniec väčšina anestetika presunie z krvi a iných tkanív do tukového tkaniva, parciálny tlak anestetika v tomto tkanive sa približuje k bodu rovnováhy veľmi pomaly v dôsledku jeho veľkého objemu a nízkej perfúzie.

Skupiny látok

Kľúčom k pochopeniu farmakokinetiky prchavých anestetík a farmakokinetiky vo všeobecnosti je koncept tkanivových skupín v závislosti od ich perfúzneho a distribučného koeficientu, teda práve tých charakteristík, ktoré určujú trvanie existencie artériovo-tkanivového gradientu. Existujú štyri skupiny tkanív (pozri tabuľku).

Tabuľka 2: Charakteristiky rôznych skupín tkanív

	Dobre vaskularizované		Tukové tkanivo	Zle vaskularizované
% telesnej hmotnosti
Perfúzia ako % srdcového výdaja

Prvú skupinu tvoria bohato vaskularizované tkanivá mozgu, srdca, pečene, obličiek a endokrinných orgánov. Táto skupina tvorí menej ako 10 % celkovej telesnej hmotnosti, ale prijíma asi 75 % srdcového výdaja. Veľký objem prietoku krvi umožňuje tejto skupine tkanív absorbovať relatívne veľké množstvo prchavého anestetika v najskorších momentoch anestézie. Keďže však fyzický objem tkanív v tejto skupine je malý, rovnováha parciálnych tlakov anestetika a tkanív tejto skupiny nastáva rýchlo. Napríklad čas nástupu do semirovnováhy (to znamená, že parciálny tlak anestetika v tkanivách sa rovná polovici jeho v arteriálnej krvi) pre oxid dusný je asi minúta, pre halotan alebo enfluran - až dve minúty. Rovnováha parciálnych tlakov (do 90 %) v tejto skupine nastáva po cca 4 - 8 minútach, to znamená, že po 8 minútach je absorpcia anestetika z krvi malá (gradient sa blíži k 0), aby sa výrazne ovplyvnil alveolárnej koncentrácie anestetika. Po uplynutí tejto doby dochádza k absorpcii anestetika hlavne svalmi.

Svaly a koža, ktoré tvoria ďalšiu skupinu, majú podobné hodnoty perfúzneho a distribučného koeficientu. Celková perfúzia tejto skupiny tkanív je oveľa nižšia ako u prvej. Celková hmotnosť tkanív v tejto skupine je približne polovica telesnej hmotnosti, ale perfúzia je len 1 l/min. Veľká hmota tkaniva v kombinácii s relatívne nízkou perfúziou vedie k úplnej absorpcii takmer všetkého prchavého anestetika dodaného v krvnom obehu. Čas nástupu semi-rovnováhy sa pohybuje od 20 - 25 minút (oxid dusný) do 70 - 90 minút (halotán, enfluran). Potom, čo sa prvá skupina tkanív už dostala do rovnováhy parciálnych tlakov anestetika, svaly naďalej absorbujú značné množstvo anestetika a nástup rovnováhy trvá až 4 hodiny.

Po dosiahnutí rovnováhy parciálneho tlaku prchavého anestetika vo svaloch a krvi je jedinou tkanivovou skupinou, ktorá naďalej absorbuje anestetikum, tukové tkanivo. Normálne tuk zaberá asi 20 % telesnej hmotnosti a jeho prekrvenie je asi 300 ml/min. Tukové tkanivo sa však vyznačuje vysokou schopnosťou absorbovať prchavé anestetiká, čo výrazne predlžuje čas nástupu rovnovážneho stavu. Napríklad čas na dosiahnutie semi-rovnovážneho stavu pre oxid dusný je 70 - 80 minút a pre prípravky ako halotán alebo enfluran - od 19 do 37 hodín. Rovnováha v parciálnom tlaku prchavého anestetika v tejto skupine nenastáva počas normálnej anestézie.

Skupina slabo vaskularizovaných tkanív zahŕňa kosti, väzy, chrupavkové tkanivo. Perfúzia týchto tkanív je buď veľmi nízka, alebo žiadna. Tieto tkanivá sa nepodieľajú na absorpcii prchavých anestetík, napriek tomu, že predstavujú až 20 % telesnej hmotnosti.

Stručný súhrn faktorov ovplyvňujúcich Fa/Fi

Stručne môžeme zhrnúť kombinovaný účinok ventilácie, rozpustnosti lipidov a distribúcie prietoku krvi na pomer Fa/Fi. Počiatočný rýchly nárast Fa/Fi je rýchly pre všetky prchavé anestetiká, bez ohľadu na ich rozpustnosť v lipidoch.

Takýto rýchly vzostup je spojený s absenciou alveolárneho-venózneho gradientu parciálneho tlaku, pretože spočiatku nie je v pľúcach žiadne anestetikum na vytvorenie tohto gradientu. V dôsledku toho nedochádza k absorpcii anestetika krvou z pľúc. V počiatočných momentoch anestézie teda zohráva ventilácia najdôležitejšiu úlohu pri určovaní hodnoty Fa/Fi. Postupom času sa do alveol dostáva stále viac anestetík, čo vedie k progresívnemu zvýšeniu alveolárno-venózneho gradientu a zodpovedajúcemu zvýšeniu absorpcie anestetika do krvi. To znamená, že absorpcia v tomto kontexte pôsobí v opačnom smere ako ventilácia a znižuje Fa/Fi. V konečnom dôsledku existuje relatívna rovnováha medzi podaním anestetika a jeho absorpciou krvou, čo sa prejavuje v čoraz plochejšej časti krivky na grafe. Pomer Fa/Fi, pri ktorom nastáva táto rovnováha, závisí od rozpustnosti anestetika v lipidoch. Vyššia rozpustnosť vedie k zvýšenej absorbancii, takže úroveň plató grafu bude na nižšej hodnote. Súčasne je možné zaznamenať výskyt prvého „kolena“ na krivke (pozri graf) na vyššej úrovni pre oxid dusný (nízka rozpustnosť), na nižšej úrovni pre halotán (vyššia rozpustnosť).

Obrázok 1. Vzťah Fa/Fi pre rôzne anestetiká ako funkcia doby ventilácie

Rovnováha dosiahnutá medzi ventiláciou na jednej strane a absorpciou anestetika nezostáva konštantná. Hodnota Fa/Fi naďalej rastie, aj keď oveľa pomalšie ako v prvých minútach. Toto zníženie rýchlosti nárastu pomeru Fa/Fi sa vysvetľuje progresívnym poklesom príjmu anestetika bohato vaskularizovanou skupinou tkanív. Absorpcia klesá a po približne 8 minútach sa stáva zanedbateľnou. Po asi 8 minútach teda 75 % objemu krvi vracajúcej sa do pľúc (množstvo krvi zásobujúcej túto skupinu tkanív) obsahuje takmer toľko anestetika ako krv opúšťajúca pľúca. V súlade s tým dochádza k zníženiu alveolárno-venózneho koeficientu parciálneho tlaku anestetika, čo ďalej znižuje absorpciu; dominuje efekt ventilácie, ktorá zvyšuje intraalveolárnu koncentráciu anestetika.

Po ukončení absorpcie anestetika skupinou bohato vaskularizovaných tkanív sa hlavnými skupinami absorpcie stávajú svaly a tukové tkanivo. Rýchlosť zmeny gradientu parciálneho tlaku medzi arteriálnou krvou a týmito tkanivami je pomalá, čo vedie k plochej fáze na grafe Fa/Fi. Postupné zvyšovanie hodnoty Fa/Fi v tomto období nastáva tak, že sa vyrovnáva parciálny tlak anestetika medzi krvou, svalmi a v menšej miere aj tukovým tkanivom. Ak by krivka pokračovala niekoľko hodín, potom by sa dalo nájsť ďalšie, menej výrazné „koleno“, odrážajúce začiatok rovnováhy parciálneho tlaku medzi krvou a svalmi. Od tohto momentu absorpcia anestetika závisí len od tukového tkaniva.

Faktory, ktoré menia rýchlosť zmeny Fa/Fi

V tejto časti sa budú brať do úvahy faktory ako ventilácia a srdcový výdaj.

Ventilácia: Urýchlením dodávky anestetika do pľúc vedie zvýšená ventilácia k zvýšeniu rýchlosti rastu Fa/Fi. Najväčší efekt má zmena ventilácie v prípade anestetík s vysokou hodnotou koeficientu rozpustnosti krvných plynov. Napríklad zvýšenie ventilácie z 2 na 8 l/min strojnásobí koncentráciu alveolárneho éteru o 10 minút a má malý alebo žiadny vplyv na koncentráciu oxidu dusného.

Vplyv rozpustnosti anestetika možno vysvetliť nasledovne: v prípade anestetika s nízkym rozdeľovacím koeficientom krv/plyn (napr. oxid dusný) je rýchlosť nárastu hodnoty Fa/Fi vysoká aj v prípade s nízkymi hodnotami vetrania. Pretože Fa nemôže byť vyššie ako Fi, v praxi je vplyv ventilácie na rýchlosť nárastu pomeru malý. Ak je však rozpustnosť vysoká, väčšina anestetika dodaného do alveol sa absorbuje a odnesie krvou. V súlade s tým zvýšenie ventilácie (tj dodávky) s nezmeneným srdcovým výdajom povedie k zvýšeniu Fa, a teda Fa/Fi.

Pretože zvýšenie hodnoty Fa / Fi v praxi znamená zvýšenie hĺbky anestézie, a tým aj depresiu kardiovaskulárneho systému, je potrebná opatrnosť pri použití mechanickej ventilácie s anestetikami s vysokým koeficientom distribúcie krvi / plynu. V prípade spontánneho dýchania treba mať na pamäti, že prchavé anestetiká samy o sebe inhibujú ventiláciu, a teda aj ich vlastnú absorpciu. Moderné anestetiká - halotan, enfluran, izofluran - sú pomerne výrazné respiračné tlmiče, čo postupne znižuje ich dodávanie do alveol.

Vplyv zmien srdcového výdaja: v diskusii k predchádzajúcim témam sa vždy predpokladalo, že hodnota srdcového výdaja zostala nezmenená. V klinickom prostredí to však často neplatí. Zvýšenie srdcového výdaja (prietok krvi pľúcami) zvyšuje absorpciu anestetika do krvi, t.j. spomaľuje rýchlosť rastu Fa/Fi. Rovnako ako v prípade ventilácie, zmeny srdcového výdaja majú malý vplyv na alveolárnu koncentráciu slabo rozpustných anestetík, ale oveľa viac v prípade vysoko rozpustných látok.

Mechanizmus tohto účinku je podobný ako pri ventilácii. Zníženie srdcového výdaja nemôže mať významný vplyv na zvýšenie Fa/Fi v prípade zle rozpustných anestetík, pretože počiatočný nárast koncentrácie Fa je vysoký pri akýchkoľvek hodnotách srdcového výdaja. Naproti tomu takmer všetko vysoko rozpustné anestetikum je v počiatočných fázach anestézie absorbované krvou, takže zníženie prietoku krvi pľúcami na polovicu (srdcový výdaj) vedie k významnému (takmer 2-násobnému) zvýšeniu alveolárnej koncentrácie .

Tento účinok srdcového výdaja naznačuje, že jeho zníženie (šok) môže viesť k vytvoreniu neočakávane vysokej alveolárnej koncentrácie. V takýchto prípadoch, aby sa predišlo predávkovaniu, je potrebné znížiť inhalovanú koncentráciu (Fi).

Prchavé anestetiká majú významný vplyv na kardiovaskulárny systém, čo zvyčajne vedie k zníženiu srdcového výdaja. Na rozdiel od útlmu dýchania to však vedie k zníženiu absorpcie anestetika z alveol a zvýšeniu Fa, čo následne zvyšuje Fa/Fi a ďalej tlmí obehový systém. Pravdepodobnosť takéhoto reťazca udalostí sa zvyšuje so zvyšujúcou sa rozpustnosťou anestetika v krvi. Vysoké inhalované koncentrácie vysoko rozpustných anestetík, ako je halotan alebo enfluran, sa majú používať opatrne, najmä ak sa používa mechanická ventilácia.

Obdobie zotavenia z anestézie

Takmer všetky vymenované faktory ovplyvňujúce nástup anestézie zohrávajú rovnakú úlohu pri jej ukončení a výstupe z nej. K poklesu alveolárnej koncentrácie anestetika dochádza veľmi rýchlo so zastavením jeho prísunu. Keď sa koncentrácia v alveolách znižuje, gradient parciálneho tlaku anestetika mení smer a anestetikum začne prúdiť z krvi do alveol, čím pôsobí proti účinku ventilácie zameranej na zníženie koncentrácie v alveolách. Účinnosť veno-alveolárneho gradientu je určená aspoň čiastočne rozpustnosťou anestetika v krvi. Vysoko rozpustné liečivo bude mať väčší zásobník (krv), takže pokles parciálneho tlaku bude pomalší; v súlade s tým bude rýchlosť poklesu Fa pomalšia v porovnaní s menej rozpustným anestetikom. Z klinického hľadiska to znamená, že zotavenie z anestézie bude rýchlejšie pri použití anestetík s nízkym pomerom rozpustnosti v krvi/plyne.

Difúzna hypoxia: Použitie oxidu dusného počas anestézie je pomerne bežnou praxou. Pri preberaní z narkózy však krátkodobo odvádzanie veľkého množstva oxidu dusného z tela vedie k rozvoju takzvanej difúznej hypoxie, pri ktorej dochádza k poklesu saturácie na 80 - 85 %. Existujú dve možné vysvetlenia tohto javu. Po prvé, masívne uvoľňovanie oxidu dusného z krvi do alveol jednoducho vedie k zníženiu koncentrácie kyslíka v alveolách, čo sa klinicky prejavuje ako hypoxia. Po druhé, v dôsledku rovnakého mechanizmu dochádza k vážnemu zriedeniu alveolárneho oxidu uhličitého, čo vedie k určitej inhibícii dýchacieho centra v dôsledku hypokapnie.

Ako bolo uvedené vyššie, na rozvinutie tohto účinku je potrebný dostatočne veľký objem oxidu dusného. Vzhľadom na jeho nízku rozpustnosť v krvi dochádza v priebehu prvých 5 - 10 minút po zastavení jeho prísunu do dýchacej zmesi k masívnemu uvoľňovaniu plynu z krvi, to znamená, že v týchto prvých 5 - 10 predstavuje hypoxia skutočné nebezpečenstvo. minút. Nebezpečenstvo takejto hypoxie je zvýšené tým, že adekvátne obnovenie dýchania po anestézii trvá určitý čas, najmä v prípade použitia opiátov a svalových relaxancií. Preto je zvyčajným preventívnym opatrením použitie 100% kyslíka v prvých 10 - 15 minútach po ukončení anestézie. Toto je indikované najmä u pacientov s ochoreniami dýchacieho a kardiovaskulárneho systému, kedy je nežiaduca aj krátkodobá hypoxia.

Farmakológia prchavých anestetík

V mnohých aspektoch je farmakológia moderných prchavých anestetík podobná (halotán, enfluran, izoflurán), takže táto časť sa bude posudzovať zo všeobecného hľadiska, pričom sa budeme zaoberať všeobecnými mechanizmami účinku a porovnávacími charakteristikami liekov.

Stručná farmakológia svalov priedušiek: Táto časť je dôležitá pre pochopenie interakcie prchavých anestetík a priedušiek. Hladké svaly dýchacích ciest siahajú distálne k úrovni terminálnych bronchiolov. Jeho tón je ovplyvnený sympatickými a parasympatickými úsekmi nervového systému. Vagová inervácia priedušiek je dobre opísaná. Sympatická inervácia, aj keď je štrukturálne menej definovaná, tiež hrá dôležitú úlohu v regulácii bronchiálneho tonusu.

Vplyv autonómneho nervového systému sa realizuje na bunkovej úrovni prostredníctvom zmeny intracelulárnej hladiny cyklického adenozínmonofosfátu (CAMP) a cyklického guanozínmonofosfátu (CGMP) v bunkách hladkého svalstva priedušiek. Acetylcholínová alebo vagová stimulácia zvyšuje koncentráciu cGMP v porovnaní s koncentráciou cAMP, čo vedie ku kontrakcii hladkého svalstva priedušiek. Uvoľňovanie histamínu môže viesť k zvýšeniu aferentnej vagovej aktivity, po ktorej nasleduje bronchokonstrikcia. V súlade s tým môže byť tento účinok eliminovaný alebo znížený podávaním atropínu.

Adrenergné receptory oboch typov (a - b -) sú prítomné v ľudskom bronchiálnom systéme. Treba poznamenať, že úloha a-receptorov v prieduškách nie je jasná a nezdá sa, že by ich stimulácia zohrávala významnú klinickú úlohu.

Naopak, stimulácia b-receptorov spôsobuje výraznú bronchodilatáciu. Predpokladá sa, že tento účinok sa realizuje zvýšením intracelulárnej koncentrácie cyklického AMP v porovnaní s CGMP. Z tohto hľadiska sú najaktívnejšie b 2 receptory.

Do skupiny látok ovplyvňujúcich tonus priedušiek patria aj prostaglandíny. O ich špecifickej úlohe sa stále diskutuje, avšak až 15 % pacientov s bronchiálnou astmou je citlivých na nesteroidné antiflogistiká (aspirín), ktorých farmakologický účinok sa realizuje prostredníctvom blokády cyklooxygenázy, enzýmu zodpovedného za syntéza prostaglandínov z metabolitov kyseliny arachidónovej.

Prchavé anestetiká a dýchací systém

Vplyv na tonus priedušiek: Od svojho zavedenia do klinickej praxe sa halotán odporúča používať u pacientov s bronchiálnou astmou alebo chronickou bronchitídou (stavy so zvýšeným tonusom priedušiek). Inhalácia halotanu spôsobuje zníženie zvýšeného tonusu bronchiálnych svalov a ich relaxáciu v podmienkach normálneho tonusu. Podobné vlastnosti sú vlastné enfluranu a izofluranu.

Prchavé anestetiká majú niekoľko bodov aplikácie vedúcich k vyriešeniu bronchokonstrikcie alebo jej prevencii. Medzi možné mechanizmy patrí priame pôsobenie na hladké svalstvo priedušiek, ako aj centrálna blokáda impulzov vedúca k bronchokonstrikcii. Dlho sa verilo, že prinajmenšom v prípade halotanu je bronchodilatácia výsledkom b-stimulácie hladkého svalstva priedušiek. Neskoršie experimenty však ukázali, že hoci halotán vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie cAMP v dôsledku stimulácie adenocyklázy, tento účinok nie je spojený so stimuláciou b-receptorov ako takých.

Štúdie s intracelulárnymi elektródami ukázali, že halotán znižuje hladinu iónov vápnika v cytoplazme myocytov alebo vedie k ich biologickej inaktivácii. Okrem toho sa znižuje transmembránový vstup vápnika do bunky. Nedávno sa objavil názor, podľa ktorého sa predpokladá, že prchavé anestetiká majú priamy účinok na svaly priedušiek, ktorý sa realizuje prostredníctvom mechanizmov, ktoré zahŕňajú cyklický AMP. Podstatnou súčasťou bronchodilatačného účinku anestetík je ich antivápenatá aktivita na intracelulárnej úrovni. Nie je vylúčená ani možnosť interakcie anestetík so systémom prostaglandínov, ktoré zohrávajú pomerne významnú úlohu v regulácii bronchiálneho tonusu.

Klinický význam tohto javu je pomerne veľký. Bronchospazmus sa môže vyskytnúť nielen pri bronchiálnej astme. U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc je vždy prítomný prvok bronchospazmu, ktorý zvyšuje odpor dýchacích ciest. Okrem toho bol opísaný vývoj bronchospazmu u zdravých pacientov v dôsledku stimulácie pľúcnej artérie, pľúcneho parenchýmu alebo priedušnice. Podobné komplikácie sú opísané pri resekcii prostaty. Vo všeobecnosti klinicky detekovateľný bronchospazmus nie je nezvyčajný v reakcii na stimuly, ako je podráždenie priedušnice endotracheálnou trubicou počas intubácie, keď je hĺbka anestézie nedostatočná. Predvídanie takýchto reakcií u pacientov so zvýšenou bronchiálnou reaktivitou, výber premedikácie, činidla na indukciu anestézie, relaxantu atď. môže takýmto komplikáciám predchádzať alebo ich aspoň minimalizovať.

Ako bolo uvedené vyššie, halotán sa dlho považoval za liek voľby u pacientov s astmou. Hoci množstvo autorov stále považuje fluorotán za najsilnejší bronchodilatátor, nedávno sa presvedčivo ukázalo, že izoflurán aj enflurán majú prinajmenšom rovnakú bronchodilatačný účinok a môžu sa v takýchto situáciách použiť ako alternatívne anestetiká. Okrem toho je potrebné poznamenať, že bronchodilatačný účinok anestetík by mal byť doplnený dostatočnou hĺbkou anestézie na potlačenie nežiaducich reakcií z reflexogénnych zón. Toto je obzvlášť dôležité pri vykonávaní inštrumentálnych zásahov na bronchiálnom strome, ktorých najjednoduchším príkladom je tracheálna intubácia.

Prchavé anestetiká a pľúcna hemodynamika: aj keď nepochybne existujú systémové aspekty vplyvu anestetík na pľúcnu hemodynamiku vo všeobecnosti, ich vplyv na regionálnu pľúcnu hemodynamiku sa zdá byť dôležitejší. Je to spôsobené najmä fenoménom nazývaným hypoxická pľúcna vazokonstrikcia. Vyššie uvedený vzťah je zaujímavý, pretože hypoxická vazokonstrikcia je dôležitým mechanizmom, ktorý optimalizuje prietok krvi v pľúcach. Z praktického hľadiska sa tento jav prejavuje tak, že pri poklese parciálneho tlaku kyslíka v alveole dochádza k vazokonstrikcii ciev, ktoré privádzajú krv do tohto alveolu. Redistribúcia prietoku krvi v pľúcach teda nastáva takým spôsobom, že zle vetrané oblasti pľúc dostávajú minimálne množstvo krvi a hlavný prietok krvi smeruje do dobre vetraných oblastí pľúc.

Predpokladá sa, že hlavným mechanizmom, prostredníctvom ktorého sa tento jav realizuje, sú lokálne regulačné mechanizmy, v ktorých zohráva dôležitú úlohu NO, najdôležitejší endotelový mechanizmus, ktorý reguluje tonus mnohých ciev. Sympatický nervový systém môže túto odpoveď do určitej miery zvýrazniť, najmä v prítomnosti systémovej hypoxie.

V normálnych pľúcach sa vazokonstrikcia objaví, keď PAO2 klesne pod 100 mm Hg, pričom maximum pri PAO2 dosiahne okolo 30 mm Hg. Acidóza výrazne zvyšuje vazokonstrikciu v prítomnosti hypoxie a môže ju spôsobiť sama.

Počas anestézie sa pozoruje pokles PaO2 aj zvýšenie gradientu PAO2/PaO2. Existuje mnoho dôvodov pre rozvoj týchto porúch: vývoj progresívnej pľúcnej atelektázy pod vplyvom celkovej anestézie, zníženie funkčného reziduálneho objemu pľúc a podobné dôvody. Už v 60. rokoch sa zistilo, že prchavé anestetiká znižujú rozvoj pľúcnej hypoxickej vazokonstrikcie, čo je ďalší faktor pri znižovaní PaO2. Mechanizmus tohto javu nie je dodnes jasný, súhrnný rozbor literatúry však ukazuje, že takmer všetky prchavé anestetiká, vrátane éteru, majú túto vlastnosť.

Takýto účinok prchavých anestetík na dôležitý adaptačný reflex by sa mal brať do úvahy pri anestézii pacientov so sprievodnými ochoreniami pľúc, ako aj pri rozvoji hypoxie počas anestézie.

Prchavé anestetiká a funkcia riasinkového epitelu: riasinkový epitel hrá dôležitú úlohu ako ochranný mechanizmus v pľúcach. Epitel sa rozprestiera distálne na úroveň terminálnych bronchiolov, hoci hustota ciliárnych buniek klesá od priedušnice k alveolám. Bunky sekrečného epitelu sú distribuované podobným spôsobom. Pohyb mihalníc je koordinovaný vo forme vlny smerovanej v proximálnom smere. Táto povaha pohybu v kombinácii s tajomstvom pokrývajúcim mihalnice vám umožňuje zachytiť cudzie telá, mŕtve bunky a odstrániť ich z bronchiálneho stromu.

Vplyv celkovej anestézie a obzvlášť prchavých anestetík na funkciu ciliárneho epitelu sa v poslednej dobe vážne skúma, pretože sa presvedčivo dokázalo, že stupeň supresie mukociliárnej funkcie koreluje s výskytom pooperačných pľúcnych komplikácií.

Je dobre známe, že vdychovanie chladného a najmä suchého plynu vedie k výraznému zníženiu funkcie riasinkového epitelu. Avšak aj keď bola teplota a vlhkosť inhalovaného plynu kontrolovaná a bola blízko fyziologickým hodnotám, použitie halotanu bolo stále sprevádzané potlačením mukociliárnej funkcie. Podobné výsledky sa získali pre iné prchavé anestetiká, či už boli použité s oxidom dusným alebo bez neho. Iba éter v koncentrácii do 2,4 MAC podobný efekt nespôsobil.

Potlačenie bolo najvýraznejšie pri použití mechanickej ventilácie s endotracheálnou entubáciou a trvalo až 6 hodín po ukončení anestézie.

Z hľadiska moderných poznatkov možno s dostatočnou istotou konštatovať, že predĺžená anestézia v kombinácii s mechanickou ventiláciou, endotracheálnou intubáciou a použitím prchavých anestetík (okrem éteru) bude sprevádzaná inhibíciou mukociliárnej funkcie s oneskorením sekrécie. Pacienti so zvýšeným rizikom z hľadiska týchto komplikácií sú pacienti s abnormálne vysokou bronchiálnou sekréciou, teda pacienti s chronickou bronchitídou, astmou, infekciami dýchacích ciest. Existuje opodstatnený názor, že použitie regionálnych techník u takýchto pacientov je v porovnaní s celkovou anestézou sprevádzané menším počtom pľúcnych komplikácií.

Prchavé anestetiká a kontrola respiračných funkcií: Respiračná depresia prchavých anestetík sa zvyčajne meria pomocou fyziologických princípov regulácie funkcií chemoreceptorov. Tieto testy zahŕňajú meranie respiračných funkcií v reakcii na zmenu koncentrácie rôznych chemických stimulov a následné opakovanie rovnakého testu po podaní anestetík (t.j. počas anestézie).

Pohon dýchania možno posúdiť podľa zmien ventilácie v reakcii na zmenu PaCO2 (kľudový PaCO2, prah apnoe) a na pokles PaO2 (hypoxia). Meranie pokojového PaCO2 je najbežnejšie používaným testom na meranie dychovej sily. Odchýlka od normálnej hodnoty (35 - 45 mm Hg) sa považuje buď za narušenie dýchania, alebo za porušenie mechaniky dýchania. Ako viete, hyperkapnia je jedným z najčastejších príznakov respiračného zlyhania.

Prchavé anestetiká sú tlmiace látky, stupeň depresie sa líši v závislosti od anestetika. Početné štúdie preukázali, že útlm dýchania s rôznymi anestetikami možno vyjadriť nasledujúcou sekvenciou: halotán = enflurán > izoflurán pri použití ekvipotenciálnych koncentrácií a bez chirurgickej stimulácie.

Prah apnoe je najvyššia hodnota PaCO2, pri ktorej môže subjekt dobrovoľne zadržať dych. Tento test, samozrejme, nemožno testovať v anestetických podmienkach. Predpokladá sa, že prah apnoe je 5 mm Hg. vyšší ako PaCO2 v pokoji. Nepriamym testom na hodnotenie tohto ukazovateľa v celkovej anestézii je čas obnovenia dýchania po anestézii s mechanickou ventiláciou, pričom všetky ostatné veci sú rovnaké. Presvedčivo sa ukázalo, že účinok anestetík na prahovú hodnotu apnoe je rovnaký ako na hladinu PaCO2 v pokoji pre všetky tri anestetiká, bez ohľadu na aplikovanú koncentráciu.

Variácie ventilácie v reakcii na rôzne hladiny PaCO2 sú bežným testom na vyhodnotenie účinku rôznych liekov na dýchanie. Zvyčajne sa pred a po užití lieku zostrojí krivka závislosti ventilácie na PaCO2. Strmosť sklonu tejto krivky je indexom závislosti dychového pohonu od hladiny PaCO2.

Všetky prchavé anestetiká tlmia dýchanie. Stupeň inhibície sa líši v závislosti od použitého anestetika a jeho koncentrácie. Aktivita anestetík v tomto teste je rovnaká ako v predchádzajúcom: halotan = enfluran > izofluran. Avšak so zvýšením inhalačnej koncentrácie na 2,5 MAC nedochádza k zvýšeniu ventilácie ako odozvy na zvýšenie PaCO2. Pridanie oxidu dusného do dýchacej zmesi ďalej zhoršuje respiračnú depresiu.

Vyššie uvedené vlastnosti anestetík majú určitý klinický význam. Hromadenie oxidu uhličitého v anestézii a sprievodná acidóza môže spôsobiť alebo zhoršiť už existujúcu dysfunkciu rôznych orgánov vrátane srdca (arytmie). Okrem toho pri narkóze dýchací systém nie je schopný kompenzovať zvýšenie hladiny CO2 pri použití chybného zariadenia (absorbér, dýchací okruh). Použitie kapnografov počas anestézie zabraňuje mnohým problémom spojeným s akumuláciou a elimináciou oxidu uhličitého.

Dlho bol podporovaný názor, že keďže respiračná odpoveď na hypoxiu je regulovaná úplne inými mechanizmami ako odpoveď na zmeny PaCO2, zostáva tento regulačný mechanizmus počas anestézie nedotknutý. Štúdie uskutočnené v 70. rokoch však ukázali, že respiračná odpoveď na hypoxiu je počas anestézie halotanom potlačená úmerne aplikovanej koncentrácii. Bol tiež preukázaný synergický účinok hyperkapnie a hypoxie. Ďalšie štúdie ukázali, že anestézia halotanom v koncentrácii 1,1 MAC takmer úplne eliminuje ventilačnú odpoveď na hypoxiu. Klinický význam týchto údajov spočíva v tom, že u pacientov, u ktorých regulácia dýchania závisí od hypoxickej stimulácie (chronické obštrukčné pľúcne ochorenia vedúce k chronickej hyperkapnii), môže použitie aj miernych koncentrácií prchavých anestetík viesť k apnoe v dôsledku eliminácia hypoxického pohonu.

Vplyv prchavých anestetík na kardiovaskulárny systém

Čistý účinok anestetík na obehový systém sa prejavuje znížením krvného tlaku. Fluorotan, enfluran a izofluran v koncentrácii 1 MAC znižujú stredný arteriálny tlak o 25 %. Fluorotan a enfluran znižujú srdcový výdaj; izofluran má malý vplyv na výkon srdca. Na druhej strane periférna vaskulárna rezistencia sa vplyvom halotanu mení len málo, s enfluranom klesá a pri izoflurane výrazne klesá. Ak teda zhrnieme účinok anestetík na kardiovaskulárny systém, možno tvrdiť, že znižujú srdcový výdaj v nasledujúcom poradí: enflurán > ftorotán > izoflurán; periférna cievna rezistencia sa mení pod vplyvom anestetík: izofluran > enfluran > ftorotan. Oba účinky vedú k zníženiu krvného tlaku.

Pokles srdcového výdaja sa vysvetľuje účinkom anestetík na srdcový sval, ktorý môže byť poskytnutý niekoľkými spôsobmi. Prchavé anestetiká môžu:

1. Znížte intracelulárnu koncentráciu vápnika

• Obmedzenie toku vápenatých iónov cez sarkolemu
• Znížením uvoľňovania vápnika sarkoplazmatickým retikulom.

2. Znížiť citlivosť regulačných a kontraktilných proteínov na ióny vápnika.

Hlavným mechanizmom na zníženie vstupu iónov vápnika do bunky je zníženie jeho difúzie cez „pomalé“ vápnikové kanály. Účinok rôznych anestetík na tieto kanály sa líši v sile v sekvencii uvedenej vyššie.

Pokles systémového periférneho odporu pod vplyvom anestetík nastáva v dôsledku relaxácie hladkých svalov ciev. Tento účinok sa vysvetľuje aj „protivápnikovým“ pôsobením anestetík, ako je to v prípade srdcového svalu. Možný mechanizmus sa tiež nazýva zmena rýchlosti syntézy vaskulárneho endotelu peroxidu dusnatého, najsilnejšieho vazodilatátora.

Pokles krvného tlaku v normálnom neanestetizovanom tele je kompenzovaný zvýšením srdcovej frekvencie a periférneho cievneho tonusu. Všetky tieto javy sú prejavom baroreceptorového reflexu, ktorého senzory sú umiestnené v oblasti bifurkácie krčnej tepny a signály do vazomotorického centra sa prenášajú cez 1X vetvu páru hlavových nervov. Tento reflex, ktorý hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní normálneho krvného tlaku, sa vplyvom anestetík upravuje. Všetky tri anestetiká znižujú srdcovú frekvenciu ako odpoveď na pokles krvného tlaku. Izofluran je v tomto smere najmenej aktívny, čo vysvetľuje zachovanie srdcového výdaja pod jeho vplyvom.

Mechanizmus reflexnej depresie nie je celkom jasný. Existujú dôkazy, že pod vplyvom anestetík sa znižuje aferentný sympatický výstup.

Z klinického hľadiska treba mať na pamäti, že pri hypovolémii sa krvný tlak udržiava pomocou baroreflexu. Použitie prchavých anestetík v tejto situácii môže viesť k prudkému poklesu tlaku pomocou všetkých vyššie uvedených mechanizmov.

Toxicita prchavých anestetík

Toxicita prchavých anestetík je veľmi aktuálna téma, najmä ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že prchavé anestetiká sú „jadrom“ anestetického arzenálu takmer vo všetkých krajinách sveta. Pokusy nahradiť ich intravenóznymi anestetikami sú pomerne účinné, ale rozšírenému zavedeniu totálnej intravenóznej anestézie stojí v ceste „len“ jedna prekážka – náklady. Prchavé anestetiká zatiaľ poskytujú najlacnejší a najspoľahlivejší spôsob, ako poskytnúť anestéziu prakticky pre všetky typy operácií. Otázka bezpečnosti je trochu oddelená a úzko súvisí s otázkou toxicity. Táto časť obsahuje niekoľko podkapitol: vplyv stopových koncentrácií prchavých anestetík na ľudský organizmus (týka sa to najmä personálu operačných sál), biotransformácia anestetík a hepatotoxicita.

Stopové koncentrácie prchavých anestetík sú každodennou realitou každého anestéziológa a personálu operačných sál. Bez ohľadu na dokonalosť systému na čistenie a cirkuláciu vzduchu a zmesí plynov sa vo vzduchu operačných sál nachádza malé množstvo anestetík. Vplyv dlhodobého účinku ich stopových koncentrácií na ľudský organizmus je málo preskúmaný, no potenciálny význam takéhoto účinku je veľmi veľký. Uskutočnilo sa množstvo štúdií na zvieratách, ale výsledky týchto štúdií nemožno automaticky preniesť na ľudí. Preto bola použitá retrográdna epidemiologická analýza s osobitným dôrazom na možný vplyv stopových koncentrácií anestetík na organizmus anestéziológ.

Keďže tieto štúdie majú retrográdny charakter, ich výsledky sa ťažko interpretujú. Jediným spoľahlivým výsledkom je, že v tejto populácii môže byť zvýšená miera spontánnych potratov. Medzi personálom anestézie sa nenašiel žiadny dôkaz o súvislosti medzi toxickými alebo inými účinkami.

Stojí však za zmienku, že existuje niekoľko správ o poruchách funkcie pečene u anestéziológov, ktorí boli chronicky vystavení stopovým koncentráciám ftorotanu, po ktorých nasledovala normalizácia po vysadení lieku.

Biotransformácia prchavých anestetík: Do polovice 60. rokov sa verilo, že prchavé anestetiká sa v ľudskom tele prakticky nemetabolizujú. Pri bližšom skúmaní tejto problematiky sa však ukázalo, že to tak nie je, čo zohralo dôležitú úlohu pri riešení otázok toxicity anestetík.

Tabuľka 3: Stupeň biotransformácie prchavých anestetík v ľudskom tele

Rýchlosť metabolizmu anestetík (%)
metoxyflurán 75
Chloroform 50
Fluorotan 25
Éter 6.0
Enfluran 3.0
Izofluran 0,2

Všetky moderné anestetiká sú chemicky buď halogénované uhľovodíky (halotan) alebo halogénované étery (izofluran, enfluran). Najstabilnejšia chemická väzba je uhlík-halotán, po ktorej v zostupnom poradí nasledujú väzby uhlík-chlór, uhlík-bróm, uhlík-jód. Ďalšia stabilita molekuly je daná prítomnosťou 2 alebo viacerých atómov halogénu pripojených k rovnakému atómu uhlíka. Napríklad trifluórmetylové skupiny v molekulách halotanu, izofluranu, sevofluranu sú veľmi stabilné a vyžadujú značnú vonkajšiu energiu na ich zničenie. Súčasne konfigurácia jedného alebo dvoch atómov chlóru naviazaných na uhlík ľahko podlieha enzymatickej dehalogenácii (trichlóretylén, metoxyflurán).

Biotransformácia prchavých anestetík môže viesť k tomu, že sa v tele objavia toxické metabolity a medziprodukty, ktoré môžu viesť k poškodeniu pečene a obličiek. Napríklad metabolizmus metoxyfluránu má za následok uvoľnenie veľkého množstva iónov fluóru. Pri použití tohto lieku sa zaznamenal vzhľad ako komplikácia polyurického zlyhania obličiek. Táto komplikácia je spojená s vysokou (viac ako 40 - 50 nmol / l) koncentráciou iónov fluóru.

Cesty biotransformácie prchavých anestetík do určitej miery závisia od prítomnosti kyslíka v tkanivách pečene. Hlavným enzýmom spojeným s metabolizmom anestetík je systém cytochrómu P-450, ktorý zabezpečuje oxidačný metabolizmus mnohých liekov. Existuje však alternatívna (reduktívna) metabolická cesta, ktorej výsledkom je vznik úplne odlišných metabolitov. Za normálnych podmienok teda prakticky nedochádza k defluorácii halotanu; v podmienkach hypoxie pečene sa v dôsledku metabolizmu objavuje pomerne významné množstvo fluoridových iónov.

Ak sa anestetikum metabolizuje na potenciálne toxické produkty, potom indukcia pečeňových enzýmov môže tento proces výrazne posilniť. Napríklad sa ukázalo, že fenobarbital, štandardný induktor enzýmov, výrazne zvyšuje biotransformáciu metoxyfluránu. Inhibítory enzýmov majú teda opačný účinok. Modernejšie anestetiká (enfluran, izofluran, sevofluran, desfluran) sa metabolizujú v malom množstve, takže zmeny v aktivite pečeňových enzýmov nemajú zásadný vplyv na ich biotransformáciu. Riziko nežiaducich a toxických reakcií spojených s metabolitmi prchavých anestetík sa teda pri použití nových liekov výrazne znižuje.

Hepatotoxicita prchavých anestetík: jedna z prvých správ o pooperačnej žltačke a úmrtí pacienta po užití halotanu sa objavila v roku 1958. V priebehu času bol popísaný pomerne významný počet prípadov dysfunkcie pečene spojenej s fluorotánovou anestézou. Na objasnenie problému bolo vykonaných niekoľko štúdií, z ktorých najväčšia a najvýznamnejšia bola americká Národná štúdia fluorotanu v roku 1963. Táto štúdia testovala údaje z niekoľkých desiatok tisíc anestézií halotanom v niekoľkých veľkých amerických chirurgických centrách. Konečným výsledkom štúdie bol záver, že halotán je bezpečné anestetikum, hoci boli identifikované rizikové faktory spojené s rozvojom dysfunkcie pečene, ktoré sú pravdepodobnejšie pri viacnásobnej anestézii, u pacientov stredného a vyššieho veku, s obezitou, častejšie u pacientok.

Z klinického hľadiska sa dysfunkcia pečene prejavuje dvoma spôsobmi. Najčastejšou reakciou, pozorovanou u 8-40 % pacientov 1-3 dni po anestézii halotanom, je prechodné zvýšenie hladiny amitransferáz pri úplnej absencii klinických symptómov.

Druhý typ reakcií sa prejavuje vo forme hepatonekrózy. Typicky sa táto reakcia prejavuje 5 dní po anestézii a je sprevádzaná prudkým zvýšením aktivity aminotransferáz. Trvanie anestézie nehrá veľkú úlohu; po krátkych operáciách boli opísané fatálne reakcie. Našťastie sú reakcie tohto typu zriedkavé, priemerná frekvencia sa líši v závislosti od citovaného zdroja, ale všeobecný názor býva 1 : 35 000, teda jedna reakcia na 35 000 anestézií. Úmrtnosť s touto komplikáciou sa pohybuje od 50 do 80 %.

Na vysvetlenie mechanizmu takýchto reakcií sa uskutočnilo veľké množstvo štúdií. V súčasnosti akceptovaný model je imunologický. Jeden z metabolitov halotanu, trifluóracetát, sa viaže na membránové proteíny pečeňových buniek, vrátane cytochrómu P-450. Táto kombinácia proteínu a trifluóracetátu u mnohých pacientov spôsobuje tvorbu protilátok proti pečeňovým proteínom, čo vedie k jej následnej nekróze. Prakticky bolo možné preukázať prítomnosť protilátok u 70 % pacientov s hepatálnou nekrózou v dôsledku užívania halotanu. Prečo sa takáto reakcia u týchto pacientov vyskytuje, zostáva dodnes nejasné. Istý čas existovala populárna hypotéza spájajúca nekrózu pečene s nadbytkom iónov fluóru. So zavedením sevofluranu do praxe, ktorého metabolizmus môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie fluórových iónov nad akceptované bezpečnostné normy a absenciou akýchkoľvek abnormalít na strane pečeňových testov, je však táto hypotéza vážne spochybnená.

V roku 1986 Výbor pre bezpečnosť liekov vydal usmernenia vyžadujúce používanie halotanu v intervaloch najmenej 3 mesiacov. Okrem toho prítomnosť nevysvetliteľnej žltačky a hypertermie v anamnéze po použití halotanu je kontraindikáciou jeho použitia. Pre spravodlivosť treba poznamenať, že ak je hepatotoxicita halotanu skutočne realizovaná prostredníctvom imunologických mechanizmov, potom samotný koncept bezpečného intervalu stráca akýkoľvek význam.

Hepatotoxické reakcie boli opísané pre iné prchavé anestetiká, aj keď ich frekvencia progresívne klesá s použitím novších liekov. Napríklad pri enflurane sa frekvencia reakcií odhaduje na 1 : 200 000 a pri izoflurane ešte menej často – zatiaľ je popísaných len niekoľko prípadov. Avšak dôležitým faktorom hepatotoxicity prchavých anestetík je množstvo metabolizovanej látky. V súlade s tým, čím nižší je stupeň metabolizmu, tým vyšší je stupeň bezpečnosti anestetika.

Na záver tejto časti treba povedať, že v uplynulom období došlo k veľkým zmenám v arzenáli prchavých anestetík, čo umožňuje vyhnúť sa závažným toxickým reakciám. To však neznamená, že nové prchavé anestetiká sú absolútne bezpečné. Boli publikované prípady toxických reakcií na izofluran, desfluran. Tieto reakcie sú čisto izolované, sú však opísané.

Charakteristika jednotlivých liekov

Fluorotan(2-bróm-2-chlór-1.1.1-trifluóretán) je jedným z niekoľkých halogénovaných anestetík syntetizovaných v rokoch 1950 až 1955. V súčasnosti je ftoratán zjavne jedným z najpoužívanejších anestetík na celom svete, aj keď v poslednom desaťročí sa jeho používanie vo vyspelých krajinách výrazne znížilo v dôsledku problému hepatotoxicity a objavenia sa nových, modernejších liekov.

Distribučný koeficient krv/plyn pre halotán je relatívne malý (2,3), takže čas navodenia anestézie a výstupu z nej je pomerne rýchly; hĺbka anestézie je ľahko ovládateľná. Liek nemá analgetické vlastnosti; niekedy sa mu pripisujú "antianalgetické" vlastnosti, to znamená, že keď sa používa v nízkych koncentráciách, prah bolesti klesá.

Významné množstvo halotanu sa metabolizuje (20 - 45 %) a oxiduje na kyselinu trifluóroctovú a ióny chlóru a brómu. Posledne menované sa pomerne pomaly vylučujú močom (najmä brómové ióny) a môžu byť v tele detekované niekoľko týždňov po anestézii a spočiatku postačujúce na vyvolanie miernej sedácie (brómové ióny).

Na rozdiel od oxidačného je redukčný metabolizmus fluórtánu bežne prítomný vo veľmi malých množstvách, aj keď práve táto dráha je výrazne posilnená počas hypoxie pečene a vedie k tvorbe fluórových iónov a halogénovaných dvojkarboxylových zlúčenín, prítomnosť ktorý je spojený s hepatotoxicitou fluórtánu.

Fluorotan nedráždi dýchacie cesty a nezvyšuje sekréciu slín ani broncholaryngeálnu sekréciu. Ako všetky deriváty obsahujúce halogén však spôsobuje reverzibilné zvýšenie produkcie mucínu a tiež znižuje aktivitu riasinkového epitelu priedušiek. Koncentrácie používané v klinickej praxi potláčajú laryngeálne a faryngeálne reflexy. Fluorotan tiež znižuje tonus svalov priedušiek kombináciou b-stimulácie a priameho pôsobenia na svaly priedušiek (predpokladá sa, že sa to realizuje prostredníctvom antagonizmu vápnika), preto je indikovaný najmä u pacientov s astmou.

Respiračná odpoveď na hyperkarbiu je znížená o 50 % pri 1 MAC halotanu a takmer úplne chýba pri 2 MAC. Podobná odpoveď na hypoxiu zmizne pri 1 MAC. Podobný jav je charakteristický aj pre iné prchavé anestetiká - porušenie chemoregulácie dýchacieho systému.

Fluorotan má významný vplyv na kardiovaskulárny systém. Zvyšuje vagový tonus, inhibuje sinoatriálny uzol a jeho reakciu na sympatickú stimuláciu, čo spolu vedie k vzniku nodálneho rytmu. Znižuje sa aj kontraktilita myokardu (o 30 % pri 1 MAC), čo je sprevádzané poklesom srdcového výdaja. Treba poznamenať, že pri dlhšej anestézii sa tento indikátor časom obnoví.

Fluorotan spôsobuje relatívne malé zmeny v periférnej vaskulárnej rezistencii, pričom ju znižuje asi o 7 % pri 1,5 MAC. K tomuto poklesu dochádza najmä v dôsledku poklesu odporu v cievach kože, mozgu, prípadne aj v brušných orgánoch a svaloch. Mechanizmus tohto účinku nie je úplne objasnený. Počas halotánovej anestézie klesá hladina endogénnych katecholamínov, čo aspoň čiastočne vysvetľuje pozorovaný efekt. Autoregulácia perfúzie orgánov mizne v orgánoch, ako je mozog. Preto počas halotánovej anestézie prietok krvi mozgom priamo závisí od srdcového výdaja, čo môže viesť k nežiaducim následkom v podmienkach zvýšeného intrakraniálneho tlaku. Napríklad pri 2 MAC dochádza k 4-násobnému zvýšeniu intrakraniálneho prietoku krvi pri súčasnom znížení prietoku krvi pečeňou o 25 %, hoci tieto čísla závisia od krvného tlaku. Okrem toho halotán takmer úplne inhibuje reguláciu cerebrálneho prietoku krvi v reakcii na zmeny parciálneho tlaku krvných plynov, najmä oxidu uhličitého.

Fluorotan znižuje koronárne prekrvenie, ale môže mať aj pozitívny vplyv na okysličenie myokardu, keďže vplyvom fluotánu sa výrazne znižuje afterload pri relatívne malej zmene dodávky kyslíka. Okrem toho sa znižuje citlivosť myokardu na ischémiu. Preto je frekvencia ischemických epizód pri použití halotanu nízka.

Vo všeobecnosti sa účinok halotanu na kardiovaskulárny systém prejavuje znížením krvného tlaku. Účinok závisí od aplikovanej dávky, ktorá sa môže použiť na kontrolovanú hypotenziu.

Pri užívaní halotanu sú arytmie pomerne časté. Najčastejším dôvodom je zvýšená citlivosť myokardu na katecholamíny. Ďalšie faktory sa nazývajú hypokaliémia, hypokalciémia, poruchy acidobázickej rovnováhy. Fenomén senzibilizácie myokardu na katecholamíny pod vplyvom halotanu je dobre známy. Nedávne štúdie ukázali, že na rozvoj senzibilizácie je potrebná stimulácia receptorov a1 aj b. Akékoľvek faktory vedúce k zvýšeniu endogénnej sekrécie katecholamínov (hypoxia, hyperkarbia, endotracheálna intubácia) teda môžu spôsobiť rozvoj arytmie. Najčastejšie v takýchto situáciách dochádza k komorovej bigemii alebo multifokálnym komorovým extrasystolom, ktoré sa v závažných prípadoch môžu zmeniť na fibriláciu komôr. Zvlášť nebezpečné sú injekcie liekov obsahujúcich adrenalín (lokálne anestetiká). V ideálnom prípade by sa takéto lieky nemali používať počas halotánovej anestézie. Ak je aplikácia absolútne nevyhnutná, potom sa má použiť koncentrácia 1:100 000 (10 µg/ml), maximálna dávka by nemala presiahnuť 100 µg. Táto dávka sa môže zdvojnásobiť 0,5% lidokaínom. Použitie vazokonstrikčných peptidov neovplyvňuje excitabilitu myokardu a možno ich bez obmedzenia použiť počas anestézie halotanom.

Arytmie pri užívaní halotanu zvyčajne ustanú samy, keď sa eliminuje dráždivý faktor (napríklad hyperkarbia). Špecifická liečba je indikovaná iba v prípadoch arytmií, ktoré ohrozujú vážne hemodynamické poruchy. Takéto arytmie sú dobre korigované použitím lidokaínu alebo b-blokátorov.

Fluorotan, ako všetky halogénované anestetiká, spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva (cievy, gastrointestinálny trakt, močový mechúr, maternica), ako aj kostrového svalstva.

Fluorotán zvyšuje účinky nedepolarizujúcich relaxancií v závislosti od dávky, aj keď nie v takom rozsahu ako enfluran a izofluran.

Okrem depresie centrálneho nervového systému a presynaptickej inhibície uvoľňovania acetylcholínu spôsobujú halogénované anestetiká aj desenzibilizáciu postsynaptických receptorov. Klinicky sa to prejavuje znížením potreby relaxancií, keď sa užívajú spolu s halotanom na udržanie primeranej svalovej relaxácie. Účinok je najvýraznejší pri použití tubokurarínu a pankurónia, o niečo menej - pri atrakúriu a vekuróniu.

Ak zhrnieme všetky vyššie uvedené skutočnosti, môžeme dospieť k záveru, že halotán je silné prchavé anestetikum. Vstup do anestézie a výstup z nej prichádza rýchlo, hĺbka anestézie je ľahko ovládateľná. Droga nedráždi dýchacie cesty, ale spôsobuje pomerne výraznú depresiu kardiovaskulárneho systému, čo spôsobuje bradykardiu, zníženie srdcového výdaja, čo sa klinicky prejavuje poklesom krvného tlaku. Zosilňuje účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií a spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva vrátane maternice. Najdôležitejšími nevýhodami halotanu sú jeho schopnosť spôsobiť senzibilizáciu myokardu na katecholamíny, ako aj potenciál spôsobiť poškodenie pečene, hoci ťažká forma tejto komplikácie je veľmi zriedkavá.

Enflurane(2-chlór, 1,1,2-trifluóretyldifluórmetyléter) sa za posledných 20 rokov veľmi široko používa v USA a vo vyspelých európskych krajinách a postupne nahrádza halotán kvôli hrozbe jeho hepatotoxicity. Je to prchavá číra kvapalina s pomerne príjemnou vôňou. Horľavý len pri koncentráciách nad 5,7 %. Enfluran má nízky rozdeľovací koeficient krv/plyn (1,8), takže vstup a výstup z anestézie je ľahko kontrolovaný. Enfluran je o niečo slabší ako halotan, pokiaľ ide o anestetickú silu, takže koncentrácie do 5 % sa používajú na úvod do anestézie a 1 – 2 % na udržiavanie. Pri použití v malých koncentráciách má analgetické vlastnosti, preto sa používa v obväzoch a kedysi sa používal na anestéziu pri pôrode. Toto posledné použitie však nebolo široko používané kvôli potrebe dlhodobého užívania, ktoré je zvyčajne sprevádzané nadmernou sedáciou.

Na rozdiel od halotanu sa enfluran metabolizuje v tele v relatívne malých množstvách, takže viac ako 90 % liečiva sa vylúči v nezmenenej forme. Hlavnou metabolickou cestou je oxidácia na oxid uhličitý, kyselinu difluórmetoxydifluóracetylovú, ióny fluóru a chlóru. Induktory a inhibítory enzýmov nemajú prakticky žiadny vplyv na rýchlosť metabolizmu enfluranu v pečeni. Toxické a hypersenzitívne reakcie s poškodením pečene sú veľmi zriedkavé a aj po dlhšej anestézii enfluranom sú zaznamenané len veľmi mierne zmeny funkcie pečene, ktoré sa čoskoro vrátia do normálu.

Fluoridové ióny, ktorým sa pripisovala nefrotoxická úloha, nehrajú pri užívaní enfluranu významnú úlohu, pretože ich hladina mierne stúpa, aj keď takéto zvýšenie môže trvať dlho - 24-48 hodín.

Enfluran nedráždi dýchacie cesty a spôsobuje určitú bronchodilatáciu, hoci je v tomto ohľade horší ako halotán. Počas spontánnej ventilácie spôsobuje enfluran zvýšenie dýchania so znížením dychového objemu. V tomto prípade dochádza k inhibícii respiračnej reakcie na zmeny PaCO2 vo väčšej miere ako pri použití halotanu, čo robí enfluran najsilnejším respiračným tlmivom zo všetkých prchavých anestetík.

Respiračná odpoveď na hypoxiu a pulmonálna hypoxická vazokonstrikcia sú potlačené spôsobom závislým od dávky enfluranom v približne rovnakom rozsahu ako pri iných prchavých anestetikách.

Enfluran spôsobuje pokles všetkých parametrov kardiovaskulárneho systému. Tento účinok je výraznejší ako pri halotane, s výnimkou najpovrchnejších úrovní anestézie (0,5 MAC). Okrem toho ekvivalentná zmena v inhalovanej koncentrácii enfluranu spôsobuje najväčšiu depresiu kardiovaskulárneho systému ako pri akomkoľvek inom prchavom anestetiku. Preto je bezpečnostný prah enfluranu nižší ako u iných podobných liekov. Počas povrchovej anestézie (0,5 MAC) sa tepový objem a srdcový výdaj nemení; pokles krvného tlaku nastáva v dôsledku určitého poklesu periférnej vaskulárnej rezistencie. Pri vyšších koncentráciách enfluran výrazne znižuje srdcový výdaj; pri koncentrácii vyššej ako 1,5 MAC sa srdcový výdaj zníži na 50 % počiatočnej úrovne. Negatívny inotropný účinok možno zvýšiť súčasným užívaním b-blokátorov a blokátorov kalciových kanálov.

Srdcová frekvencia sa nemení pri 0,5 MAC, ale so zvýšením koncentrácie sa zaznamená jej zvýšenie, čo do určitej miery znižuje účinok zníženia srdcového výdaja. Rezistencia periférnych ciev je znížená o 25 % bez ohľadu na hĺbku anestézie, čo v kombinácii s poklesom srdcového výdaja vedie k výraznejšej hypotenzii ako pri halotane.

Koronárny prietok krvi počas užívania enfluranu sa buď nemení, alebo sa mierne zvyšuje.

Všetky halogénované anestetiká majú potenciál spôsobiť srdcové arytmie senzibilizáciou myokardu na adrenalín. Počas anestézie enfluranom je znížená sekrécia biologicky aktívnych amínov, preto je z tohto hľadiska výhodnejší enfluran pred halotanom. Na rozdiel od halotanu spôsobuje enfluran veľmi malú zmenu doby vedenia AV uzlom, s výnimkou situácií, keď sa súčasne používajú blokátory kalciových kanálov, keď sa čas vedenia predlžuje. Klinicky môže byť tento jav vyjadrený vo forme arytmií, najmä uzlových. V praxi sú však arytmie s enfluranom zriedkavé, aj keď sa používa tkanivová infiltrácia lokálnymi anestetikami s obsahom epinefrínu. Preto je v situáciách, ktoré ohrozujú rozvoj arytmií, výhodnejší enfluran pred halotanom.

Koncentrácia enfluranu 0,5 MAC narúša autoreguláciu prietoku krvi mozgom a zvýšenie na 1 MAC ju úplne eliminuje, takže prietok krvi mozgom priamo závisí od kolísania krvného tlaku. Tieto zmeny sú potencované hyperkarbiou a inhibované hypokarbiou. V súlade s tým enfluran zvyšuje intrakraniálny tlak v TBI, čím sa znižuje možnosť jeho regulácie. Enfluran sa nepoužíva v neurochirurgii.

Použitie vysokých (až 3%) koncentrácií enfluranu spôsobuje zmeny na EEG, najmä pri hypokarbii (napríklad pri hyperventilácii), ktoré poukazujú na prítomnosť fokálnej konvulzívnej aktivity pozorovanej počas epileptických záchvatov. Takáto abnormálna aktivita na EEG môže byť znížená alebo úplne zastavená znížením koncentrácie enfluranu a obnovením normálneho PaCO2. Takéto poruchy EEG však môžu pokračovať pomerne dlho (až 30 dní) po anestézii. Aj keď sú takéto zmeny zriedkavo spojené s akýmikoľvek periférnymi prejavmi, neodporúča sa používať enfluran u pacientov s epilepsiou alebo inými konvulzívnymi syndrómami.

Rovnako ako iné halogénované anestetiká, enfluran má nepriame svalové relaxačné vlastnosti, čím zvyšuje účinok nedepolarizujúcich svalových relaxancií. Preto sa pri použití vysokých koncentrácií enfluranu odporúča znížiť jeho dávku.

Podobne ako halotán, aj enfluran spôsobuje relaxáciu svalov maternice v približne rovnakom rozsahu.

Stručne povedané, enfluran je inhalačné anestetikum s charakteristikami spoločnými pre všetky halogénované anestetiká. V porovnaní s halotanom je asi 2x slabší, aj keď doba navodenia anestézie sa pri oboch liekoch výrazne nelíši. Enfluran nespôsobuje senzibilizáciu myokardu na adrenalín, a preto spôsobuje oveľa menej arytmií ako halotan. Enfluran má výraznejšie svalové relaxačné vlastnosti ako halotán. Liek môže spôsobiť epileptiformné zmeny na EEG a neodporúča sa používať u pacientov s epilepsiou. Enfluran je relatívne málo metabolizovaný a prakticky nespôsobuje poruchy funkcie pečene a obličiek.

izofluran- 1-chlór, 2.2.2 trifluóretyldifluórmetyléter - je izomér enfluranu, ale líši sa od neho v mnohých kvalitách. Práve tieto rozdiely urobili z izofluranu najčastejšie používané anestetikum vo vyspelých krajinách.

Izofluran sa za prítomnosti svetla nerozkladá a na skladovanie nevyžaduje konzervačné látky. V klinicky používaných koncentráciách je nehorľavý a pri použití s ​​absorbentom je veľmi stabilný.

Pomer distribúcie plynu/krv je nízky, takže vstup a výstup z anestézie je rýchly a úroveň anestézie sa dá ľahko kontrolovať. Pokiaľ ide o anestetickú silu, izoflurán zaberá medzipolohu medzi halotanom a enfluranom (MAC - 1,2). Na úvodnú anestéziu sa používajú koncentrácie do 4 %, na udržiavaciu spravidla 1 – 1,5 %. Podobne ako enfluran, aj izofluran má analgetické vlastnosti, keď sa používa v malých koncentráciách (do 0,5 MAC).

Zo všetkých široko používaných prchavých anestetík sa izoflurán metabolizuje najmenej (0,2 %), to znamená, že takmer všetko liečivo sa z tela vylúči nezmenené. Hlavným metabolitom izofluránu je kyselina trifluóracetylová, ióny fluóru a malé množstvo organofluórových zlúčenín, z ktorých žiadna nebola spojená s toxickými reakciami. Hladina fluórových iónov veľmi mierne stúpa a toto zvýšenie sa po anestézii rýchlo vráti do normálu; neexistujú žiadne správy o poruche funkcie obličiek pri použití izofluranu.

Izofluran dráždi horné dýchacie cesty, ale nespôsobuje bronchokonstrikciu. Počet komplikácií pri jeho použití nepresahuje počet komplikácií pri halotane. Bronchodilatačný účinok je slabý, hoci v poslednej dobe bol tento postulát vážne spochybňovaný, pretože sa zistilo, že izoflurán je prinajmenšom rovnako účinný pri liečbe astmatického stavu ako halotán.

Izofluran spôsobuje od dávky závislú respiračnú depresiu počas spontánnej ventilácie. Stupeň inhibície je medzi stupňom inhibície halotanu a enfluranu. Depresia pľúcnej hypoxickej vysokej konstrikcie je vyjadrená rovnakým spôsobom ako v halotane. Hlavným rozdielom medzi izofluranom, ftorotanom a enfluranom je ich účinok na kardiovaskulárny systém. Všetky prchavé anestetiká spôsobujú zníženie tepového objemu a srdcového výdaja. Pokles srdcového výdaja môže byť do určitej miery kompenzovaný zvýšením srdcovej frekvencie. Anestetická koncentrácia izofluranu (1,0 – 1,5 MAC) spôsobuje relatívne malý pokles tepového objemu (10 – 20 %) a srdcový výdaj sa mení relatívne málo. Súčasne dochádza k miernemu zvýšeniu srdcovej frekvencie; okrem toho má izoflurán malý účinok na baroreceptorový systém.

Izofluran nespôsobuje srdcové arytmie a ešte menej ako enfluran senzibilizuje myokard na katecholamíny. Treba však poznamenať, že indukčná anestézia tiopentalom znížila prah arytmie takmer na polovicu pre všetky anestetiká. Čas vedenia vzruchu cez atrioventrikulárny uzol sa pri použití izofluranu nemení, s výnimkou prípadov spoločného užívania blokátorov kalciových kanálov.

Charakteristickým rysom účinku izofluranu na kardiovaskulárny systém je jeho silný vazodilatačný účinok, obzvlášť výrazný pri použití vysokých koncentrácií. Pri jeho užívaní sa zvyšuje prekrvenie pečene a myokardu, čím sa zlepšuje okysličenie týchto orgánov.

Vazodilatácia mozgových ciev pod vplyvom izofluranu nastáva pri koncentráciách vyšších ako 1 MAC. Pred touto prahovou koncentráciou sa prietok krvi nemení a nedochádza k zvýšeniu intrakraniálneho tlaku, čo je v neuroanesteziológii veľmi dôležité. Okrem toho izofluran v tejto koncentrácii neovplyvňuje autoreguláciu prietoku krvi mozgom, čím ponecháva priestor na jeho reguláciu v závislosti od hladiny PaCO2. tieto vlastnosti robia z izofluranu liek voľby v neuroanesteziológii.

Bezpečnosť izofluranu u pacientov s ochorením koronárnych artérií bola už nejaký čas spochybňovaná. Verilo sa, že výrazné vazodilatačné vlastnosti lieku u pacientov s ochorením koronárnych artérií môžu viesť k rozvoju syndrómu kradnutia, ktorý ďalej zhorší prekrvenie postihnutých oblastí myokardu. Výsledky nedávnej štúdie vykonanej na skupine pacientov anestetizovaných na bypass koronárnej artérie však ukázali, že ani počet ischemických epizód, ani priebeh bezprostredného pooperačného obdobia sa pri použití všetkých troch prchavých anestetík nelíšili. V súčasnosti sa izofluran pomerne široko používa v kardiochirurgii. Malo by sa pamätať na to, že existuje množstvo faktorov, ktoré ovplyvňujú koronárny prietok krvi. Hypotenzia, najmä v kombinácii s tachykardiou, môže výrazne zhoršiť zásobovanie myokardu krvou. Teoreticky sú takéto stavy pravdepodobnejšie pri použití izofluranu, silného vazodilatátora. Preto sa pri jeho použití u pacientov s ťažkým alebo nestabilným ochorením koronárnych artérií odporúča použitie maximálneho monitorovania.

Existuje názor, že izoflurán a halotán môžu byť dokonca užitočné pri syndróme "skamenelého" myokardu. Tento stav je charakterizovaný prechodným (hodiny - dni) porušením kontraktilných vlastností myokardu, vrátane jeho relaxácie po systole, v kombinácii s útlmom biochemických procesov v myofibrilách v dôsledku krátkodobého uzáveru koronárnej artérie. Ukázalo sa, že izofluran a halotan urýchľujú obnovu normálnej kontraktility myokardu.

Z teoretického hľadiska existuje vážny potenciál pre interakciu medzi halogénovanými prchavými anestetikami a antagonistami vápnikových kanálov, najmä pokiaľ ide o ich účinky na kardiovaskulárny systém. Existuje mnoho podobností v mechanizme účinku oboch skupín liečiv: halotán a enfluran majú aktivitu proti vápniku vo vzťahu k myokardu, pripomínajú verapamil a diltiazem; izofluran ovplyvňuje hlavne intracelulárny metabolizmus vápnika, podobne ako nifedipín a nakardipín. Pri súčasnom použití prchavých anestetík a antagonistov vápnikových kanálov si treba uvedomiť riziko vzniku závažnej hypotenzie v dôsledku inhibície kontraktility myokardu, srdcových arytmií a vazodilatácie. Situáciu môže ešte zhoršiť súčasné užívanie b-blokátorov. Korekcia hypotenzie vyplývajúcej z tejto interakcie môže byť veľmi problematická. Použitie katecholamínov neprináša požadovaný účinok, pretože intracelulárny príjem vápnika je prakticky blokovaný. Zavedenie vápnika má len krátkodobý účinok. Sľubnejšie bolo použitie inhibítorov glukagónu a fosfodiesterázy.

Na rozdiel od enfluranu, izofluran spôsobuje útlm EEG aktivity v mozgu bez toho, aby spôsobil nejaké kŕčové zmeny.

Izoflurán je menej aktívny ako halotán pri zosilňovaní účinku nedepolarizujúcich svalových relaxancií.

Kontraktilita maternice pod vplyvom izofluranu je inhibovaná v rovnakej miere ako pod vplyvom halotanu. Nepreukázalo sa však, že by nízke koncentrácie izofluranu (približne 1 – 1,2 %) ovplyvňovali stratu krvi počas cisárskeho rezu, preto je tento liek široko používaný v pôrodníctve.

Stručne povedané, izoflurán sa v mnohých ohľadoch líši od halotanu a enfluranu. Znižuje síce krvný tlak, ale je to spôsobené najmä vazodilatáciou, zatiaľ čo ftoratán a enfluran spôsobujú výrazný pokles srdcového výdaja.

Z biochemického hľadiska je izoflurán veľmi stabilný, biotransformácii podlieha len minimálne množstvo.

Z hľadiska účinku na prietok krvi mozgom je izofluran ako liek na neuronestéziu výrazne lepší ako ftorotan a enfluran v tom, že nezvyšuje prietok krvi mozgom, nenarúša jeho autoreguláciu a významne neovplyvňuje intrakraniálny tlak.

Vyššie uvedené vlastnosti viedli k tomu, že izoflurán prakticky nahradil halotán a enflurán z arzenálu anestéziológov vo vyspelých krajinách.

Nové prchavé anestetiká

S takým zdanlivo dostatočným arzenálom prostriedkov na anestéziu sa začiatkom 90. rokov objavili na trhu ďalšie dva lieky, predstavujúce novú generáciu prchavých anestetík. Patria sem sevofluran a desfluran. Ich vzhľad je diktovaný novými požiadavkami na anestéziu – vyššia bezpečnosť pre pacienta, rýchlejší vstup a výstup z anestézie, väčšia miera kontroly nad úrovňou anestézie, rýchlejšie a úplnejšie prebudenie po zastavení dodávky prchavého anestetika.

sevofluran bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1969 počas štúdia vlastností halogénovaných zlúčenín v USA. Súčasne boli zaznamenané anestetické vlastnosti tejto zlúčeniny. Prvé pokusy na ľuďoch sa uskutočnili v roku 1981 v Miami. Z mnohých dôvodov je sevofluran najrozšírenejší v Japonsku, kde je široko používaný od roku 1991.

Bod varu sevofluranu sa nachádza okolo 58,5 °C, tlak nasýtených pár pri 20 °C je 21,33 kPa. Z tohto hľadiska sú vlastnosti lieku viac-menej podobné charakteristikám iných prchavých anestetík. V princípe to znamená, že na dávkovanie sevofluranu možno použiť vaporizér bežnej konštrukcie.

Rozdeľovací koeficient krv/plyn pre sevofluran je 0,60, čo je oveľa menej ako u iných prchavých anestetík, pričom sa približuje k hodnotám získaným pre oxid dusný (0,42) a desfluran (0,46). Táto nízka hodnota distribučného koeficientu naznačuje, že rýchlosť absorpcie anestetika z okruhu a jeho vylučovania z tela musí byť vysoká.

Pretože cena sevofluranu je dosť vysoká, jeho použitie z čisto ekonomických dôvodov by malo byť čo najhospodárnejšie. Takéto podmienky sa poskytujú pri použití anestézie s nízkym prietokom v uzavretom okruhu, ktorého dôležitou súčasťou je adsorbér. Z toho vyplýva problém klinickej stability sevofluranu pri použití s ​​absorbérom. Teraz je celkom jasné, že keď sa liek používa v uzavretom okruhu, časť sa rozkladá. Všeobecným pravidlom pre všetky anestetiká je, že ich stabilita klesá so zvyšujúcou sa teplotou. Pre všetky prchavé anestetiká je stupeň stability pri použití adsorbéra nasledovný: desfluran > izofluran > ftorotan > sevofluran.

Sevofluran sa rozkladá adsorbérom so zvyšujúcou sa teplotou a najmä v prítomnosti hydroxidu draselného. Jedným z produktov tohto rozkladu je takzvaná zlúčenina (alebo zložka) A, ktorá pri pokuse na potkanoch spôsobovala poškodenie obličiek až po rozvoj akútneho zlyhania obličiek. Prirodzene, takéto údaje vyvolali medzi klinickými lekármi poplach. Ďalšie štúdie ukázali, že toxické poškodenie obličiek u potkanov nie je spôsobené samotnou zlúčeninou A, ale produktmi jej metabolizmu, keď sú štiepené enzýmami špecifickými pre tubulárny epitel potkanov. Samotná zlúčenina A je pre človeka netoxická, čo plne potvrdzujú dlhoročné skúsenosti s používaním tohto lieku v Japonsku (niekoľko miliónov anestézií), pri ktorých sa nevyskytli žiadne poruchy funkcie obličiek spojené so sevofluranom.

Anestetická sila sevofluranu je v porovnaní s halotanom nízka – MAC je 2,0.

Účinok lieku na kardiovaskulárny a dýchací systém je porovnateľný s účinkami iných prchavých anestetík. Dochádza k útlmu dýchania v závislosti od dávky, čo sa prejavuje zvýšením PaCO2. respiračná odpoveď na hypoxiu a hyperkarbiu je inhibovaná. Frekvencia dýchania sa zvyčajne zvyšuje so znížením dychového objemu.

Účinok sevofluranu na kardiovaskulárny systém je podobný ako účinok izofluranu; sevofluran tiež nesenzibilizuje myokard na katecholamíny. Pokusy na dobrovoľníkoch preukázali pokles krvného tlaku pod vplyvom sevofluranu, pričom diastolický tlak klesol viac ako systolický. Srdcová frekvencia zostala prakticky nezmenená. Ďalšia štúdia lieku ukázala, že sevofluran sa líši od izofluranu v tom, že spôsobuje menšie zvýšenie srdcovej frekvencie pri 1,2 MAC.

Nedá sa povedať, že sevofluran je veľmi stabilná zlúčenina. Časť sa rozkladá pri interakcii s adsorbentom (pozri vyššie); pomerne veľká časť prechádza biotransformáciou v tele - podľa rôznych zdrojov od 2 do 6%. Jedným z jeho metabolitov je anorganický fluoridový ión, ktorého zvýšenie v klinických podmienkach nedosahuje 50 nmol/l (odhadovaný prah toxicity). Je zaujímavé, že pri experimente s veľmi dlhotrvajúcou anestézou sevvofluranom boli dosiahnuté aj vyššie hodnoty hladiny fluóru, čo však nebolo sprevádzané poruchou funkcie obličiek, čo spochybňuje celú hypotézu o fluorid-dependentnej renopatii. .

Výsledky skorých štúdií sevofluranu naznačovali určitú tendenciu k hepatotoxicite, neskôr sa ukázalo, že určité zníženie funkcie pečene bolo spôsobené najmä znížením prietoku krvi pečeňou, a nie vlastnosťami lieku.

Koncom 90-tych rokov bol teda arzenál anestéziológa doplnený o nové, pomerne drahé anestetikum. Medzi jeho nevýhody patrí nestabilita pri použití v uzavretom okruhu, pomerne vysoká úroveň metabolizácie s tvorbou potenciálne toxických produktov. Je potrebné zdôrazniť, že problematika toxicity sevofluranu je v súčasnosti prakticky uzavretá – napriek teoreticky možným účinkom v skutočnosti neboli popísané žiadne toxické reakcie.

Dôvodom zavedenia (a masívnej popularity napriek vysokej cene) sevofluranu do klinickej praxe boli jeho výhody oproti iným liekom. Patrí medzi ne príjemná vôňa a nedráždi dýchacie cesty. Nízky distribučný pomer krv/plyn znamená, že vstup do anestézie a výstup z nej je rýchly. Už len tieto dve vlastnosti robia sevofluran veľmi vhodným na použitie v pediatrii, kde sa vyhýba bolestivým injekciám. Použitie vysokých (8 %) koncentrácií spôsobuje stratu vedomia u detí do 60 sekúnd, čo je časovo celkom porovnateľné s intravenóznym podaním propofolu. U dospelých je možné úspešne použiť inhalačnú indukčnú anestéziu.

Sevofluran vám umožňuje veľmi ľahko a rýchlo kontrolovať hĺbku anestézie, vďaka čomu je anestézia zvládnuteľnejšia a teda bezpečnejšia. Kardiovaskulárny a respiračný profil sevofluranu je podobný ako profil izofluranu. Rýchly nástup prebudenia s menším anestetickým chvostom poskytuje jasné výhody v ambulantnej anestéziológii. O bezpečnosti lieku v súčasnosti niet pochýb, pretože neboli opísané žiadne toxické reakcie spojené s jeho použitím.

Desfluran bol tiež syntetizovaný v USA v rámci už spomínaného programu, čo viedlo k objaveniu sa enfluranu, izofluranu a o niečo neskôr - sevofluranu.

Hoci sa pôvodne uvádzalo, že desfluran má anestetické vlastnosti, jeho štúdia sa z mnohých dôvodov odložila až do konca 80. rokov 20. storočia. Po prvé, vážne ťažkosti s jeho syntézou spôsobili, že náklady na tento liek sú dosť vysoké na klinické použitie pri použití pomerne lacných alternatívnych liekov na anestéziu. Okrem toho tlak nasýtených pár desfluránu je 88,53 kPa pri 20 °C (atmosférický tlak je 101,3 kPa). V praxi to znamená, že desfluran sa pri izbovej teplote výnimočne rýchlo vyparuje, až do bodu, keď sa neúmyselne rozleje, odparí sa rýchlosťou blesku so zvukom podobným bavlne. Teplota varu lieku je 23,5 ° C, to znamená, že je veľmi blízko izbovej teplote. Kombinácia takého nízkeho bodu varu s veľmi vysokým tlakom pár si vyžaduje úplne nový dizajn výparníka.

Koncom 80. a začiatkom 90. rokov bola pod vedením profesora Jonesa dokončená klinická štúdia desfluranu a čo je dôležitejšie, vytvorenie špeciálneho vaporizéra.

Faktorom, ktorý nás prinútil vrátiť sa k pomerne dlho syntetizovanému lieku, boli jeho fyzikálno-chemické vlastnosti, ktoré sľubovali množstvo pozitívnych anestetických vlastností. Desfluran je fluórový derivát metyletyléteru, je halogenovaný iba fluórom, čo znamená, že molekula je vysoko stabilná. Anestetická sila desfluranu je nízka, MAC je 6 %. Jedným z najdôležitejších faktorov, ktoré pritiahli pozornosť výskumníkov, je veľmi nízky rozdeľovací koeficient krv/plyn 0,42, ktorý je dokonca nižší ako koeficient oxidu dusného. Tak ako pri sevoflurane, táto nízka hodnota naznačuje veľmi rýchlu absorpciu liečiva z pľúc s podobne rýchlou následnou elimináciou.

Hoci MAC desfluranu je pomerne vysoká, jeho anestetická sila je dostatočná na použitie pri vysokých (až 80 %) koncentráciách kyslíka.

V súčasnosti sa desfluran považuje za najperzistentnejšie z používaných prchavých anestetík pri interakcii s adsorbentom. Je to dôležité, pretože kvôli vysokej cene sa desfluran používa výlučne na anestéziu s nízkym prietokom v uzavretom okruhu.

Účinok lieku na kardiovaskulárny systém je podobný ako u iných prchavých anestetík, najmä izofluránu. Dochádza k poklesu krvného tlaku v závislosti od dávky, zatiaľ čo myokard nie je senzibilizovaný na katecholamíny.

Desfluran tiež spôsobuje na dávke závislý pokles cerebrálnej vaskulárnej rezistencie s veľmi malým zvýšením cerebrálneho prekrvenia (a tým aj intrakraniálneho tlaku). V koncentráciách do 1,5 MAC. Súčasne sa znižuje aktivita EEG, ako pri použití izofluránu.

Ako už bolo spomenuté, desfluran je extrémne stabilná molekula. Napríklad pri použití desfluranu 1 MAC/hod hladina plazmatických fluoridových iónov neprekročila hodnoty získané jeden týždeň po ukončení anestézie. Množstvo liečiva prechádzajúceho biotransformáciou je 0,02 %. Induktory a inhibítory enzýmov neovplyvňujú metabolizmus desfluranu. V experimente aj po veľmi dlhom používaní desfluranu. Podobné výsledky sa dosiahli pri opakovanej a viacnásobnej anestézii.

Desfluran má dosť nepríjemný zápach a spôsobuje podráždenie dýchacích ciest (kašeľ, zadržiavanie dychu). Po zavedení inhalačnej anestézie desfluranom sa u 60 % pacientov rozvinie kašeľ a laryngospazmus. Treba poznamenať, že bronchospazmus nebol v žiadnom prípade zaznamenaný. V skutočnosti sa liek nepoužíva na inhalačnú indukčnú anestéziu. Podráždenie horných dýchacích ciest vedie k ďalšiemu nežiaducemu účinku: u malého počtu pacientov (1 - 2 %) prudká zmena inhalovanej koncentrácie desfluranu o viac ako 1 MAC (t.j. 6 %) spôsobí stimuláciu sympatiku. systému v dôsledku stimulácie horných dýchacích ciest. Klinicky sa to prejavuje vo forme tachykardie, zvýšeného krvného tlaku. Takáto epizóda je síce zvyčajne krátkodobá (do 3-5 minút), napriek tomu u pacientov s poruchami kardiovaskulárneho systému môže aj takáto krátkodobá epizóda viesť k nežiaducim následkom. Preto, hoci desfluran nie je kontraindikovaný u pacientov s ochorením koronárnych artérií, napriek tomu sa odporúča používať ho v takýchto prípadoch s opatrnosťou.

Literatúra

1. Burnell R. a kol. "Biodegradácia a orgánová toxicita nových prchavých anestetík" Current Opinion in Aesthesiology, 1993, 6:644-647
2. Kharash ED "Biotransformation of sevoflurane" Anestézia - Analgézia 1995, 81. december (6 suppl) s27 - 38
3. Kazuyuki I a kol. "Farmakokinetika a farmakodynamika nových prchavých anestetík" Aktuálne stanovisko v anesteziológii 1993, 6:639-643
4. Ewart I.A. et al "Prchavé anestetiká: najnovší vývoj" Súčasná anestézia a kritická starostlivosť, 1991, 2, 243 - 250
5. Mladý C.J. "Inhalačné anestetiká: desfluran a sevofluran" J. Clin. Anesth. 1995, 7. novembra (7), 564-577
6. Calvey N.T., Williams N.E. "Princípy a prax farmakológie pre anestéziológov" Blackwell Scientific Publications, 1991
7. Miller R.D. "Anestézia", ​​Churchill Livingstone, 1990

Inhalačné anestetiká väčšinou sú na výstupe nezmenené, t.j. ich eliminácia primárne závisí od veľkosti alveolárnej ventilácie. Látka s vysokou rozpustnosťou v krvi v dôsledku menšieho rozdielu parciálneho tlaku sa pľúcami vylučuje pomalšie ako látky s nízkou rozpustnosťou.

Dôležité je aj to, že s zvyšovaním trvanie anestézia, odstránenie anestetika a následne prebudenie pacienta sa oneskorí, pretože veľké množstvá anestetika musia byť mobilizované z tkanivových zásob. Metabolizácia v pečeni (biotransformácia) hrá menšiu úlohu pri eliminácii inhalačných anestetík (nepočítajúc halotán).

Minimálna alveolárna koncentrácia anestetika

Minimálna alveolárna koncentrácia(MAC) charakterizuje mieru dávkovo závislého účinku inhalačného anestetika. MAK5o sa chápe ako koncentrácia (pri dosiahnutí rovnovážneho stavu!), pri ktorej u 50 % pacientov kožný rez nevyvolá ochrannú reakciu. Umožňuje tiež hrubé porovnanie účinnosti rôznych anestetík (relatívna klinická účinnosť).

Trvanie anestézia, rozmery a telesná hmotnosť pacienta neovplyvňujú hodnotu MAC. MAC je však výrazne ovplyvnená teplotou: s poklesom telesnej teploty klesá spotreba anestetika, zatiaľ čo na pozadí horúčky sa zvyšuje množstvo inhalačného anestetika potrebného na dosiahnutie požadovanej úrovne anestézie. Dôležitú úlohu zohráva aj vek pacienta.

hodnota MAC najväčší u dojčiat vo veku 1 až 6 mesiacov, s pribúdajúcim vekom postupne klesá. Chronické zneužívanie alkoholu zvyšuje potrebu inhalačných anestetík, zatiaľ čo pri akútnej intoxikácii alkoholom klesá. V neskorom tehotenstve je na anestéziu potrebných menej inhalačných anestetík.

Neurotropné lieky hypnotiká a opioidné analgetiká, ako aj a2-adrenergné agonisty, tiež znižujú potrebu inhalačných anestetík.
Klinický význam inhalačnej anestézie

Inhalačná anestézia má niekoľko výhod oproti intravenóznej anestézii. Hĺbka anestézie pri použití inhalačných anestetík sa ľahšie reguluje. Eliminácia inhalačného anestetika je len mierne závislá od funkcie pečene a obličiek. Navyše, útlm dýchania v pooperačnom období s použitím inhalačných anestetík je menej častý.

Nevýhody inhalačnej anestézie zahŕňajú dlhšiu dobu uvádzania do anestézie a následne nebezpečné štádium excitácie a nedostatočne účinnú pooperačnú anestéziu z dôvodu rýchlejšej eliminácie inhalačného anestetika. Okrem toho po „čistej“ alebo prevažne inhalačnej anestézii sú často zaznamenané svalové triašky, ktorých prechod ešte nie je jasný. Vzhľadom na uvedené nedostatky sa inhalačné anestetiká v čistej forme nepoužívajú alebo sa používajú vo veľmi obmedzených prípadoch (napríklad u detí v prvých rokoch života).

Do úvahy treba brať aj environmentálne hľadisko. použitie inhalačných anestetík, je známe, že oxid dusný, ako aj bróm, chlór a fluór, ktoré sa uvoľňujú z prchavých anestetík do ovzdušia, ničia ozón. V porovnaní s priemyselným alebo domácim znečistením ovzdušia freónmi sú však environmentálne dôsledky používania inhalačných anestetík nevýznamné a stále sa neberú do úvahy.

(MAK)je alveolárna koncentrácia inhalačného anestetika, ktorá zabraňuje 50 % pacientov v pohybe v reakcii na štandardizovaný stimul (napr. kožný rez). MAC je užitočný indikátor, pretože odráža parciálny tlak anestetika v mozgu, umožňuje porovnanie účinnosti rôznych anestetík a poskytuje štandard pre experimentálne štúdie (tabuľka 7-3). Malo by sa však pamätať na to, že MAC je štatisticky spriemerovaná hodnota a jej hodnota v praktickej anestéziológii je obmedzená, najmä v štádiách sprevádzaných rýchlou zmenou alveolárnej koncentrácie (napríklad počas indukcie). Hodnoty MAC rôznych anestetík sa sčítajú. Napríklad zmes 0,5 MAC oxidu dusného (53 %) a 0,5 MAC halotanu (0,37 %) spôsobuje depresiu CNS približne porovnateľnú s depresiou, ku ktorej dochádza pri pôsobení 1 MAC enfluranu (1,7 %). Na rozdiel od útlmu CNS nie sú stupne útlmu myokardu v rôznych anestetikách s rovnakou MAC ekvivalentné: 0,5 MAC halotanu spôsobuje výraznejšiu inhibíciu pumpovacej funkcie srdca ako 0,5 MAC oxidu dusného.

Ryža. 7-4. Existuje priamy, aj keď nie striktne lineárny vzťah medzi účinnosťou anestetika a jeho rozpustnosťou v lipidoch. (Od: Lowe H. J., Hagler K. Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969. Reprodukované s úpravami so súhlasom.)

MAC predstavuje iba jeden bod na krivke dávka-odozva, konkrétne ED50 (ED 50 % alebo 50 % efektívna dávka, je dávka liečiva, ktorá spôsobí očakávaný účinok u 50 % pacientov. - Poznámka. za.). MAC má klinickú hodnotu, ak je známy tvar krivky dávka-odozva pre anestetikum. Ako hrubý odhad, 1,3 MAC akéhokoľvek inhalačného anestetika (napríklad pre halotán 1,3 X 0,74 % = 0,96 %) bráni pohybu počas chirurgickej stimulácie u 95 % pacientov (t. j. 1,3 MAC – približný ekvivalent ED 95 %); pri 0,3-0,4 MAC nastáva prebudenie (MAC bdelosti).

Zmeny MAC pod vplyvom fyziologických pi farmakologických faktorov (tab. 7-4.). MAC prakticky nezávisí od typu živého tvora, jeho iolu a trvania anestézie.

Oxid dusný

Fyzikálne vlastnosti

Oxid dusný (N 2 O, „plyn na smiech“) je jedinou anorganickou zlúčeninou inhalačných anestetík používaných v klinickej praxi (tabuľka 7-3). Oxid dusný je bezfarebný, prakticky bez zápachu, nevznieti sa ani nevybuchne, ale podporuje horenie ako kyslík. Na rozdiel od všetkých ostatných inhalačných anestetík pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku je oxid dusný plyn (všetky kvapalné inhalačné anestetiká sa pomocou výparníkov premieňajú na parný stav, preto sa niekedy nazývajú odparovacie anestetiká. - Poznámka. za.). Pod tlakom možno oxid dusný skladovať ako kvapalinu, pretože jeho kritická teplota je vyššia ako izbová teplota (pozri kapitolu 2). Oxid dusný je relatívne lacné inhalačné anestetikum.

Účinok na telo

A. Kardiovaskulárny systém. Oxid dusný stimuluje sympatický nervový systém, čo vysvetľuje jeho účinok na krvný obeh. Hoci in vitro anestetikum spôsobuje útlm myokardu, v praxi sa krvný tlak, srdcový výdaj a srdcová frekvencia vplyvom zvýšenia koncentrácie katecholamínov nemenia alebo sa mierne zvyšujú (tab. 7-5).

TABUĽKA 7-3. Vlastnosti moderných inhalačných anestetík

1 Uvedené hodnoty MAC sú vypočítané pre ľudí vo veku 30-55 rokov a sú vyjadrené ako percento jednej atmosféry. Pri použití vo vysokých nadmorských výškach by sa na dosiahnutie rovnakého parciálneho tlaku mala použiť vyššia koncentrácia anestetika v inhalovanej zmesi. * Ak MAC > 100 %, potom sa na dosiahnutie 1,0 MAC vyžadujú hyperbarické podmienky.

Depresia myokardu môže mať klinický význam pri ochorení koronárnych artérií a hypovolémii: výsledná arteriálna hypotenzia zvyšuje riziko ischémie myokardu.

Oxid dusný spôsobuje zúženie pľúcnej artérie, čo zvyšuje pľúcnu vaskulárnu rezistenciu (PVR) a vedie k zvýšenému tlaku v pravej predsieni. Napriek vazokonstrikcii kože sa celková periférna vaskulárna rezistencia (OPVR) mierne mení.

TABUĽKA 7-4.Faktory ovplyvňujúce MAC

Faktory	Vplyv na MAC	Poznámky
Teplota
Podchladenie	↓
Hypertermia	↓	ak je >42°С
Vek
Mladý
Senilný	↓
Alkohol
akútna intoxikácia	↓
chronická konzumácia
Anémia
hematokrit< 10 %	↓
PaO 2
< 40 мм рт. ст.	↓
PaCO2
> 95 mmHg čl.	↓	Spôsobené zníženým pH v CSF
funkcie štítnej žľazy
hypertyreóza	Neovplyvňuje
Hypotyreóza	Neovplyvňuje
Arteriálny tlak
BP porov.< 40 мм рт. ст.	↓
elektrolytov
Hyperkalcémia	↓
Hypernatriémia		V dôsledku zmeny v zložení CSF
Hyponatriémia	↓
Tehotenstvo	↓
Lieky
Lokálne anestetiká	↓	Okrem kokaínu
Opioidy	↓
ketamín	↓
Barbituráty	↓
Benzodiazepíny	↓
verapamil	↓
Lítiové prípravky	↓
Sympatolytiká
metyldopa	↓
Reserpine	↓
Clonidine	↓
Sympatomimetiká
Amfetamín
chronické užívanie	↓
akútna intoxikácia
kokaín
Efedrín

Keďže oxid dusný zvyšuje koncentráciu endogénnych katecholamínov, jeho užívanie zvyšuje riziko arytmií.

B. Dýchací systém. Oxid dusný zvyšuje rýchlosť dýchania (t. j. spôsobuje tachypnoe) a znižuje dychový objem v dôsledku stimulácie CNS a možno aj aktivácie receptorov natiahnutia pľúc. Čistým účinkom je mierna zmena minútového objemu dýchania a PaCO 2 v pokoji. Hypoxický pohon, t. j. zvýšenie ventilácie ako odpoveď na arteriálnu hypoxémiu, sprostredkované periférnymi chemoreceptormi v karotických telieskach, je významne inhibované, keď sa používa oxid dusný, dokonca aj pri nízkych koncentráciách. To môže viesť k vážnym komplikáciám pre pacienta v dobývacej miestnosti, kde nie je vždy možné rýchlo odhaliť hypoxémiu.

B. Centrálny nervový systém. Oxid dusný zvyšuje cerebrálny prietok krvi, čo spôsobuje určité zvýšenie intrakraniálneho tlaku. Oxid dusný tiež zvyšuje spotrebu kyslíka v mozgu (CMRO 2). Oxid dusný v koncentrácii pod 1 MAC poskytuje adekvátnu úľavu od bolesti v zubnom lekárstve a pri vykonávaní menších chirurgických zákrokov.

D. Neuromuskulárne vedenie. Na rozdiel od iných inhalačných anestetík, oxid dusný nespôsobuje výraznú svalovú relaxáciu. Naopak, pri vysokých koncentráciách (pri použití v hyperbarických komorách) spôsobuje stuhnutosť kostrového svalstva. Zdá sa, že oxid dusný nespôsobuje malígnu hypertermiu.

D. Obličky. Oxid dusný znižuje prietok krvi obličkami v dôsledku zvýšenej renálnej vaskulárnej rezistencie. To znižuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a diurézu.

TABUĽKA 7-5.Klinická farmakológia inhalačných anestetík

	Oxid dusný	Halotan	metoxyfluran	Enflurane	Isoflu-ran	Desflu-behal	Sevo-fluran
Kardiovaskulárny systém
Arteriálny tlak	±	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓
tep srdca	±	↓				± alebo
OPSS	±	±	±	↓	↓↓	↓↓	↓
Srdcový výdaj 1	±	↓	↓	↓↓	±	± alebo ↓	↓
Dýchací systém
Dychový objem	↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓
Rýchlosť dýchania
PaCO 2 v pokoji	±
PaCO 2 pri záťaži
CNS
cerebrálny prietok krvi
Intrakraniálny tlak
Metabolické potreby mozgu 2		↓	↓	↓	↓↓	↓↓	↓↓
kŕče	↓	↓	↓		↓	↓	↓
neuromuskulárne vedenie
Nedepolarizujúci blok 3
obličky
renálny prietok krvi	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓
Rýchlosť glomerulárnej filtrácie	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	?	?
Diuréza	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓	?	?
Pečeň
Prietok krvi v pečeni	↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓	↓	↓
Metabolizmus 4 O	,004 %	15-20%	50%	2-5 %	0,2 %	< 0, 1 %	2-3 %

Poznámka:

Zvýšiť;

↓ - zníženie; ± - žiadne zmeny; ? - neznámy. 1 Na pozadí mechanického vetrania.

2 Metabolické požiadavky mozgu sú zvýšené, ak enfluran spôsobuje kŕče.

Anestetiká pravdepodobne tiež predĺžia depolarizačný blok, ale tento účinok nie je klinicky významný.

4 Časť anestetika, ktorá sa dostáva do krvného obehu a metabolizuje sa.

E. Pečeň. Oxid dusný znižuje prietok krvi do pečene, ale v menšej miere ako iné inhalačné anestetiká.

G. Gastrointestinálny trakt. Niektoré štúdie ukázali, že oxid dusný spôsobuje nevoľnosť a zvracanie v pooperačnom období v dôsledku aktivácie chemoreceptorovej spúšťacej zóny a centra zvracania v predĺženej mieche. Naproti tomu štúdie iných vedcov nenašli žiadnu súvislosť medzi oxidom dusným a zvracaním.