Obecnie zdecydowana większość patologów uważa, że ​​punktem wyjścia do rozwoju miażdżycy naczyń jest uszkodzenie (złuszczanie) śródbłonka naczyń. Główne szkodliwe czynniki pokazano na rysunku.

Główne czynniki etiologiczne powodujące uszkodzenia śródbłonka naczyniowego

Nadciśnienie tętnicze jest silnym czynnikiem uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, szczególnie w miejscach ich rozwidlenia. Zjawisko to dobrze ilustruje poniższy rysunek.

Rola nadciśnienia tętniczego w uszkodzeniu śródbłonka naczyń

W sekcji „a” ciśnienie krwi jest najwyższe, naprężenie ścinające jest maksymalne. To tutaj dochodzi do zniszczenia śródbłonka i ich złuszczania (złuszczania) z powierzchni naczynia. W sekcji „b” ciśnienie krwi jest najniższe. Uszkodzenie śródbłonka w tych obszarach nie występuje. Jak wiadomo, nadciśnienie tętnicze i miażdżyca tętnic to dwa procesy patologiczne, które są ze sobą ściśle powiązane, a dokładniej przyczyniają się do wzajemnego rozwoju.

Związek między paleniem a miażdżycą jest znany od dawna. Oprócz pokazanych na rycinie czynników promiażdżycowych związanych z paleniem, należy pamiętać, że u palaczy intensywnie wytwarzanych jest wiele cytokin, aktywatorów stanu zapalnego. Tym samym pośrednio palenie przyczynia się do podtrzymywania procesu zapalnego w miejscach uszkodzenia śródbłonka naczyniowego.

Wspomniano już o możliwym wpływie na uszkodzenie śródbłonka i rozwój miażdżycy niektórych czynników zakaźnych. Należy dodać, że antygeny drobnoustrojów i wirusów, które zaatakowały śródbłonek i komórki mięśni gładkich, przyczyniają się do aktywacji odpowiednich komórkowych i humoralnych czynników odporności, co z kolei wywołuje i podtrzymuje proces zapalny.

W części wykładu poświęconej historii badań nad miażdżycą tętnic została już opisana rola homocysteiny (dokładniej hiperhomocysteinemii) w rozwoju miażdżycy. Głównym czynnikiem uszkadzającym hiperhomocysteinemię jest znaczny wzrost powstawania wolnych rodników. W odniesieniu do śródbłonka naczyniowego czynnik ten jest z pewnością szkodliwy.

Interesujące informacje można również znaleźć w wyszukiwarce naukowej Otvety.Online. Skorzystaj z formularza wyszukiwania:

Więcej na ten temat Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego – czynnik wyzwalający rozwój miażdżycy:

1. 1. Niespecyficzne formy uszkodzeń komórek, ich rodzaje i mechanizmy rozwoju.
2. Trombofilia związana ze wzrostem aktywności płytek krwi i uszkodzeniem ściany naczynia.
3. Z historii badań nad miażdżycą. Teorie miażdżycy
4. Mechanizmy krwawienia związane z płytkami krwi (małopłytkowość i małopłytkowość) i ścianą naczynia.

H Co powoduje rozwój zespołu metabolicznego i insulinooporności (IR) tkanek? Jaki jest związek między IR a progresją miażdżycy? Te pytania nie doczekały się jeszcze jasnej odpowiedzi. Przyjmuje się, że pierwotną wadą leżącą u podstaw rozwoju IR jest dysfunkcja komórek śródbłonka naczyń.

Śródbłonek naczyniowy jest tkanką aktywną hormonalnie, warunkowo nazywaną największym ludzkim gruczołem dokrewnym. Jeśli wszystkie komórki śródbłonka zostaną wyizolowane z organizmu, ich waga wyniesie około 2 kg, a całkowita długość wyniesie około 7 km. Wyjątkowe położenie komórek śródbłonka na granicy pomiędzy krążącą krwią a tkankami sprawia, że ​​są one najbardziej podatne na działanie różnych czynników chorobotwórczych w krążeniu ogólnoustrojowym i tkankowym. To właśnie te komórki jako pierwsze napotykają reaktywne wolne rodniki, utlenione lipoproteiny o małej gęstości, hipercholesterolemię, wysokie ciśnienie hydrostatyczne wewnątrz naczyń, które wyścielają (w nadciśnieniu tętniczym) i hiperglikemię (w cukrzycy). Wszystkie te czynniki prowadzą do uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, dysfunkcji śródbłonka jako narządu wydzielania wewnętrznego oraz przyspieszonego rozwoju angiopatii i miażdżycy. Listę funkcji śródbłonka i ich zaburzeń przedstawiono w tabeli 1.

Funkcjonalna restrukturyzacja śródbłonka pod wpływem czynników patologicznych przebiega przez kilka etapów:

ja inscenizuję - zwiększona aktywność syntetyczna komórek śródbłonka, śródbłonek działa jak „maszyna biosyntetyczna”.

II etap - naruszenie zrównoważonego wydzielania czynników regulujących napięcie naczyniowe, układ hemostazy, procesy interakcji międzykomórkowych. Na tym etapie naturalna funkcja barierowa śródbłonka zostaje zaburzona, a jego przepuszczalność dla różnych składników osocza wzrasta.

III etap - wyczerpanie śródbłonka, któremu towarzyszy śmierć komórek i powolne procesy regeneracji śródbłonka.

Spośród wszystkich czynników syntetyzowanych przez śródbłonek rolę „moderatora” głównych funkcji śródbłonka pełni śródbłonkowy czynnik relaksacyjny czyli tlenek azotu (NO). To właśnie ten związek reguluje aktywność i kolejność „uruchamiania” wszystkich pozostałych związków biologicznie czynnych. substancje czynne produkowane przez śródbłonek. Tlenek azotu nie tylko powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, ale także blokuje proliferację komórek mięśni gładkich, zapobiega adhezji komórek krwi i działa przeciwpłytkowo. Tlenek azotu jest więc podstawowym czynnikiem działania przeciwmiażdżycowego.

Niestety, najbardziej wrażliwa jest funkcja śródbłonka wytwarzająca NO. Powodem tego jest duża niestabilność cząsteczki NO, która z natury jest wolnym rodnikiem. W efekcie korzystne przeciwmiażdżycowe działanie NO zostaje zniwelowane i ustępuje toksycznemu aterogennemu działaniu innych czynników uszkodzonego śródbłonka.

Obecnie Istnieją dwa punkty widzenia na przyczynę endoteliopatii w zespole metabolicznym. . Zwolennicy pierwszej hipotezy twierdzą, że dysfunkcja śródbłonka jest wtórna do istniejącego IR, tj. jest konsekwencją tych czynników, które charakteryzują stan IR - hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii. Hiperglikemia w komórkach śródbłonka aktywuje enzym kinazy białkowej-C, który zwiększa przepuszczalność komórek naczyniowych dla białek i zakłóca zależną od śródbłonka relaksację naczyń. Ponadto hiperglikemia aktywuje procesy peroksydacji, których produkty hamują wazodylatacyjną funkcję śródbłonka. W nadciśnieniu tętniczym wzmożony nacisk mechaniczny na ściany naczyń prowadzi do zaburzenia architektury komórek śródbłonka, zwiększenia ich przepuszczalności dla albumin, nasilenia wydzielania endoteliny-1 zwężającej naczynia krwionośne i przebudowy ścian naczyń krwionośnych. naczynia. Dyslipidemia zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka, co prowadzi do powstania miażdżycy. Zatem wszystkie powyższe warunki, poprzez zwiększenie przepuszczalności śródbłonka, ekspresję cząsteczek adhezyjnych, zmniejszenie zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń krwionośnych, przyczyniają się do progresji aterogenezy.

Zwolennicy innej hipotezy uważają, że dysfunkcja śródbłonka nie jest konsekwencją, ale przyczyną rozwoju IR i powiązanych stanów (hiperglikemia, nadciśnienie, dyslipidemia). Rzeczywiście, aby związać się ze swoimi receptorami, insulina musi przejść przez śródbłonek i dostać się do przestrzeni międzykomórkowej. W przypadku pierwotnego defektu komórek śródbłonka dochodzi do upośledzenia przezśródbłonkowego transportu insuliny. Dlatego może rozwinąć się stan IR. W tym przypadku IR będzie wtórne do endoteliopatii (ryc. 1).

Ryż. 1. Możliwa rola dysfunkcji śródbłonka w rozwoju zespołu insulinooporności

Aby udowodnić ten punkt widzenia, konieczne jest zbadanie stanu śródbłonka przed wystąpieniem objawów IR, tj. u osób z dużym ryzykiem rozwoju zespołu metabolicznego. Przypuszczalnie dzieci urodzone z niską masą urodzeniową (poniżej 2,5 kg) są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju zespołu IR. To właśnie u tych dzieci w późniejszym wieku pojawiają się wszystkie objawy zespołu metabolicznego. Przypisuje się to niewystarczającej kapilarności wewnątrzmacicznej rozwijających się tkanek i narządów, w tym trzustki, nerek i mięśni szkieletowych. Podczas badania dzieci w wieku 9-11 lat, które urodziły się z niską masą urodzeniową, stwierdzono znaczny spadek zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń i niski poziom frakcja przeciwmiażdżycowa lipoprotein o dużej gęstości, pomimo braku innych objawów IR. To badanie sugeruje, że rzeczywiście endoteliopatia jest pierwotna w stosunku do IR.

Do chwili obecnej nie ma wystarczających danych przemawiających za pierwotną lub wtórną rolą endoteliopatii w genezie IR. Jednocześnie nie można temu zaprzeczyć że dysfunkcja śródbłonka jest pierwszym ogniwem w rozwoju miażdżycy związanej z zespołem IR . Dlatego poszukiwanie możliwości terapeutycznych przywracających upośledzoną funkcję śródbłonka pozostaje najbardziej obiecujące w profilaktyce i leczeniu miażdżycy. Wszystkie stany zaliczane do zespołu metabolicznego (hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia) nasilają dysfunkcję komórek śródbłonka. Dlatego eliminacja (lub korekta) tych czynników z pewnością poprawi funkcję śródbłonka. Obiecującymi lekami poprawiającymi funkcję śródbłonka pozostają antyoksydanty eliminujące niszczący wpływ stresu oksydacyjnego na komórki naczyniowe, a także leki zwiększające produkcję endogennego tlenku azotu (NO), takie jak L-arginina.

W tabeli 2 wymieniono leki, które okazały się przeciwmiażdżycowe poprzez poprawę funkcji śródbłonka. Należą do nich: statyny ( symwastatyna ), inhibitory konwertazy angiotensyny (w szczególności enalapryl ), przeciwutleniacze, L-arginina, estrogeny.

Trwają badania eksperymentalne i kliniczne mające na celu zidentyfikowanie głównego ogniwa w rozwoju IR. Jednocześnie poszukuje się leków normalizujących i równoważących funkcje śródbłonka różne przejawy zespół insulinooporności. Obecnie stało się całkiem oczywiste, że ten lub inny lek może mieć jedynie działanie przeciwmiażdżycowe i zapobiegać rozwojowi choroba układu krążenia jeśli bezpośrednio lub pośrednio przywraca normalne funkcjonowanie komórek śródbłonka.

symwastatyna -

Zokor (nazwa handlowa)

(Pomysł firmy Merck Sharp & Dohme)

Enalapryl -

Vero-enalapryl (nazwa handlowa)

(Veropharm CJSC)

Naruszenie stan funkcjonalnyśródbłonka naczyniowego w warunkach klinicznych można zdiagnozować za pomocą markerów biochemicznych i czynnościowych. Biochemicznymi markerami uszkodzenia śródbłonka jest wzrost stężenia we krwi substancji biologicznie czynnych syntetyzowanych przez śródbłonek lub ulegających ekspresji na jego powierzchni.

Najważniejsze z nich:

czynnik von Willebranda;

śródbłonek-1;

Cząsteczki adhezyjne (E-selektyna, P-selektyna, VCAM-1 itp.);

tkankowy aktywator plazminogenu;

trombomodulina;

Fibronektyna.

Czynnik Willebranda (vWf) jest glikoproteiną syntetyzowaną przez komórki śródbłonka naczyń. Jego stężenie w osoczu krwi zwykle nie przekracza 10 µg/ml. Czynnik von Willebranda jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania czynnika VIII w procesie krzepnięcia krwi. Inną ważną funkcją czynnika VIII jest tworzenie agregatów płytek krwi w miejscach uszkodzonego śródbłonka. W takich przypadkach vWf wiąże się z subendothelium i tworzy mostki pomiędzy powierzchnią subendothelium a płytkami krwi. Znaczenie vWf w regulacji układu hemostazy potwierdza również fakt, że przy wrodzonych wadach lub dysfunkcjach tego białka rozwija się dość często obserwowana choroba, choroba von Willebranda. W wielu badaniach prospektywnych przeprowadzonych w ostatnie lata, pokazano, że wysoki poziom vWf u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi może mieć znaczenie w przewidywaniu prawdopodobieństwa wystąpienia zawału mięśnia sercowego i zgonu. Uważa się, że poziom vWf odzwierciedla stopień uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Vopei i in. jako pierwsi zaproponowali oznaczenie poziomu vWf w osoczu w celu oceny stopnia uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Zaproponowana przez nich hipoteza opierała się na fakcie, że u pacjentów z miażdżycą zarostową kończyn lub posocznicą podwyższony poziom vWf bezpośrednio odzwierciedla stopień zmiana naczyniowa. Kolejne badania wykazały wzrost poziomu vWf w różnych stanach klinicznych z uszkodzeniem komórek śródbłonka i ekspozycją warstwy podśródbłonkowej (w nadciśnieniu tętniczym, ostrym i przewlekłym niewydolność nerek DN i zapalenie naczyń).

Dane uzyskane w Klinice Nefropatii Państwowego Centrum Badawczego Rosyjskiej Akademii Medycznej wskazują, że wraz ze wzrostem ciężkości nadciśnienia i cukrzycowego uszkodzenia nerek wzrasta stężenie vWf w osoczu krwi, co wskazuje na poważne uszkodzenie śródbłonka naczyniowego (Rys. 5.3).

Endotepina-l. W 1988 r. M. Yanagisawa i in. scharakteryzował środek zwężający naczynia krwionośne pochodzenia śródbłonkowego jako peptyd składający się z 21 reszt aminokwasowych i nazwał go endoteliną. Dalsze badania wykazały, że istnieje rodzina endotelin, która składa się z co najmniej 4 peptydów endoteliny o podobnej budowie chemicznej. Obecnie studiuje

NA struktura chemiczna endotelina-1, endotelina-2 i endotelina-3. Większość (do 70-75%) endoteliny-1 jest wydzielana przez komórki śródbłonka w kierunku komórek mięśni gładkich ściany naczynia. Wiązanie endoteliny-1 ze specyficznymi receptorami na błonach komórek mięśni gładkich prowadzi do ich skurczu, a ostatecznie do zwężenia naczyń. Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że endoteliny in vivo są najsilniejszymi obecnie znanymi czynnikami zwężającymi naczynia krwionośne.

W badaniu przeprowadzonym w Państwowym Centrum Badawczym Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych wykazaliśmy, że u pacjentów z cukrzycą stężenie endoteliny-1 wzrasta wraz ze wzrostem nasilenia DN i AH (ryc. 5.4).

cząsteczki adhezyjne. Rozpuszczalne w surowicy formy cząsteczek adhezyjnych są markerami aktywowanego śródbłonka i leukocytów (Adams, 1994). Największe znaczenie diagnostyczne mają cząsteczki adhezyjne z rodziny selektyn i immunoglobulin (E-selektyna, cząsteczki międzykomórkowe - ICAM-1, -2, -3 oraz cząsteczka adhezji powierzchniowej - VCAM-1).

E-selektyna, czyli ELAM-1 (ang. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) to cząsteczka adhezyjna znajdująca się na komórkach śródbłonka. Pod wpływem czynników uszkadzających aktywowany śródbłonek syntetyzuje i eksprymuje tę cząsteczkę, co stwarza warunki do późniejszej interakcji receptorowej, która realizuje się w adhezji leukocytów i płytek krwi z rozwojem zastoju krwi.

ICAM-1 (ang. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) jest cząsteczką adhezyjną komórek hematopoetycznych i niehematopoetycznych. Wzmacnia

na ekspresję tej cząsteczki wpływa IL-2, czynnik martwicy nowotworu a. ICAM-1 może występować w postaci związanej z błoną i rozpuszczalnej (surowicy) (sICAM-1). Ten ostatni pojawia się w surowicy krwi w wyniku proteolizy i złuszczania ICAM-1 z błony komórek ICAM-1-dodatnich. Ilość sICAM-1 w surowicy koreluje z ciężkością objawów klinicznych choroby i może służyć jako oznaka aktywności procesu.

VCAM-1 (ang. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) jest cząsteczką adhezyjną komórek naczyniowych ulegającą ekspresji na powierzchni aktywowanego śródbłonka i innych typów komórek. Pojawienie się rozpuszczalnej, aktywnej biologicznie postaci sVCAM-I w surowicy może również nastąpić w wyniku proteolizy i odzwierciedlać aktywność tego procesu.

Wymienione cząsteczki adhezyjne (E-selektyna, ICAM-1 i VCAM-1) są uważane za możliwe główne markery odzwierciedlające proces aktywacji komórek śródbłonka i leukocytów.

Wzrostowi powikłań mikronaczyniowych i nadciśnienia tętniczego w DM towarzyszy wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych, co wskazuje na poważne i nieodwracalne uszkodzenie komórek śródbłonka.

Czynnym markerem uszkodzenia śródbłonka jest naruszenie zależnej od śródbłonka wazodylatacji naczyń, której bezpieczeństwo zapewnia sekrecja NO. To on pełni rolę moderatora głównych funkcji śródbłonka. Związek ten reguluje aktywność i sekwencję wyzwalającą wszystkich innych substancji biologicznie czynnych wytwarzanych przez śródbłonek. NO nie tylko powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, ale także blokuje proliferację komórek mięśni gładkich, zaburza adhezję komórek krwi, działa przeciwpłytkowo. NO jest więc podstawowym czynnikiem przeciwmiażdżycowym.

Niestety, najbardziej wrażliwa jest funkcja śródbłonka produkująca NO. Powodem tego jest duża niestabilność cząsteczki NO, która z natury jest wolnym rodnikiem. W rezultacie korzystne przeciwmiażdżycowe działanie NO jest zniwelowane i słabsze od toksycznego aterogennego działania innych czynników uszkodzonego śródbłonka.

Ze względu na dużą niestabilność NO bezpośredni pomiar jego stężenie we krwi jest prawie niemożliwe. Dlatego do oceny funkcji syntezy NO śródbłonka stosuje się metodę pośrednią i nieinwazyjną, opartą na badaniu odpowiedzi śródbłonka na różne bodźce (w szczególności na przekrwienie reaktywne). W tym przypadku badana jest zmiana średnicy tętnicy ramiennej lub promieniowej (za pomocą wysokiej rozdzielczości USG dopplerowskie) w odpowiedzi na jego krótkotrwałe zaciśnięcie (5 min) mankietem pneumatycznym. Rozszerzenie tętnicy ramiennej po takim zaciśnięciu jest spowodowane uwalnianiem NO przez śródbłonek tętnic. Dowody na śródbłonkową zależność poszerzenia tętnic uzyskano w badaniach z zastosowaniem swoistego inhibitora NO – L-NMMA, który zmniejszył obserwowany efekt poszerzenia o prawie 70%. Zwykle zależne od śródbłonka rozszerzenie tętnicy ramiennej w odpowiedzi na reaktywne przekrwienie wynosi 8-10%. Spadek tego wskaźnika wskazuje na niską produkcję NO przez śródbłonek naczyniowy.

W badaniu przeprowadzonym w Państwowym Centrum Badawczym Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych przekonująco wykazano, że wraz ze wzrostem ciężkości nadciśnienia i DN zmniejsza się zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń tętnicy ramiennej, co wskazuje na wyraźną dysfunkcję śródbłonka u tych pacjentów .

We wczesnych latach 80-tych Furchgott i Zawadzki odkryli, że acetylocholina powoduje rozszerzenie naczyń tylko w nienaruszonym śródbłonku. Od tego czasu poziom wiedzy na temat funkcji i patofizjologii śródbłonka wzrósł wykładniczo.

Dziś wiemy, że śródbłonek pełni kluczową funkcję w regulacji napięcia naczyń, wzroście naczyń, w procesach adhezji leukocytów oraz w równowadze aktywności profibrynolitycznej i prozakrzepowej. Decydującą rolę odgrywa tlenek azotu (NO) powstający w śródbłonku. Tlenek azotu pełni ważną funkcję w regulacji przepływu wieńcowego, a mianowicie rozszerza lub zwęża światło naczyń w zależności od potrzeb. Zwiększenie przepływu krwi, na przykład podczas ćwiczeń, z powodu sił ścinających płynącej krwi, prowadzi do mechanicznego podrażnienia śródbłonka. Ta mechaniczna stymulacja stymuluje syntezę NO, który opuszczając światło naczynia powoduje rozluźnienie mięśni naczyniowych, a tym samym działa rozszerzająco na naczynia krwionośne. Inne czynniki, np. acetylocholina, która również wpływa na syntezę NO poprzez określone receptory, jednocześnie mają zdolność wywoływania skurczu naczyń bezpośrednio poprzez skurcze komórek mięśni gładkich (ryc. 1). Jeśli funkcje śródbłonka są prawidłowe, wówczas przeważa działanie rozszerzające naczynia krwionośne acetylocholiny. Kiedy śródbłonek jest uszkodzony, równowaga zostaje zaburzona w kierunku skurczu naczyń. Ta nierównowaga między rozszerzeniem naczyń a zwężeniem naczyń charakteryzuje stan zwany dysfunkcją śródbłonka. W praktyce oznacza to: dowieńcowe podanie acetylocholiny do zdrowego śródbłonka i jego prawidłowej funkcji powoduje rozszerzenie tętnic wieńcowych. A wraz z rozwojem miażdżycy lub w obecności czynników ryzyka wieńcowego obserwuje się paradoksalne zwężenie naczyń.

Przyczyny dysfunkcji śródbłonka

Niezabezpieczone położenie śródbłonka, który podobnie jak jednokomórkowa warstwa wewnętrzna pokrywa ściany naczyń krwionośnych od wewnątrz, czyni go podatnym na różne wpływy i znanym czynniki sercowo-naczyniowe ryzyko. Na przykład w przypadku hipercholesterolemii cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości gromadzi się na ścianach naczyń krwionośnych. Cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości jest utleniany i uwalniane są rodniki tlenowe, które ponownie przyciągają monocyty. Mogą przenikać przez ścianę naczynia i wchodzić w interakcje z utlenionymi lipoproteinami o niskiej gęstości oraz zwiększać uwalnianie rodników tlenowych. W ten sposób śródbłonek jest narażony na stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny rozumiany jest jako wzmożony rozkład NO przez rodniki tlenowe, co prowadzi do osłabienia wazodylatacji. W związku z tym pacjenci z hipercholesterolemią wykazują paradoksalne zwężenie naczyń po stymulacji acetylocholiną.

Nadciśnienie tętnicze zmienia również morfologię i funkcję śródbłonka. W porównaniu z pacjentami z normalne ciśnienie w tych przypadkach rozwija się zwiększona interakcja płytek krwi i monocytów z komórkami śródbłonka, a zwiększone ciśnienie krwi sprzyja również stresowi oksydacyjnemu na ścianie naczynia, powodując zmniejszenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń. Wraz z wiekiem zmniejsza się śródbłonkowa synteza NO i jednocześnie rozwija się zwiększona reaktywność śródbłonka w stosunku do czynników wazokonstrykcyjnych. Palenie jest istotnym czynnikiem szkodliwym dla funkcji śródbłonka. Po spożyciu nikotyny dochodzi do podwojenia liczby krążących komórek śródbłonka we krwi obwodowej, co jest oznaką zwiększonego cykl komórkowy i złuszczanie („złuszczanie”) śródbłonka. Już w młodym wieku palacze wykazują zwiększoną wrażliwość śródbłonka i tendencję do zwiększania dysfunkcji śródbłonka w zależności od wieku i ilości spożywanej nikotyny.

U pacjentów z cukrzycą często dochodzi do skrajnie przyspieszonej postaci zmian miażdżycowych. Jako jej przyczynę omówiono dysfunkcję śródbłonka spowodowaną przewlekłym podwyższonym stężeniem cukru we krwi. Pokazały to badania eksperymentalne zwiększona koncentracja glukoza prowadzi do paradoksalnego skurczu naczyń jako reakcja na wprowadzenie acetylocholiny. Oczywiście rolę sprawczą odgrywa tu nie tyle naruszenie metabolizmu NO, co wzmożone tworzenie prostaglandyn działających jako wazokonstrykcyjne, które przeciwdziałają rozszerzaniu naczyń przenoszonemu przez NO. Wraz z klasycznymi czynnikami ryzyka zmiany miażdżycowe naczyń, na rozwój dysfunkcji śródbłonka z obniżoną aktywnością syntezy NO może mieć również wpływ brak ruchu fizycznego.

Strategie terapeutyczne dysfunkcji śródbłonka

Celem terapii dysfunkcji śródbłonka jest wyeliminowanie paradoksalnego skurczu naczyń i przy pomocy zwiększonej dostępności NO w ścianie naczynia stworzenie środowiska ochronnego przed zmianami miażdżycowymi. Głównym celem skutecznej terapii jest eliminacja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz poprawa dostępności endogennego NO poprzez stymulację syntetazy NO lub hamowanie rozpadu NO (tab. 1).

Niefarmakologiczne metody leczenia dysfunkcji śródbłonka obejmują: terapię dietetyczną mającą na celu obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy, systematyczną aktywność fizyczną oraz unikanie palenia papierosów i alkoholu. Uważa się, że stosowanie przeciwutleniaczy, takich jak witaminy E i C, może poprawić sytuację z dysfunkcją śródbłonka, dlatego Levine GE i wsp. (1996) wykazali, że po doustnym podaniu 2 g witaminy C pacjentom z chorobą wieńcową nastąpiła znaczna krótkotrwała poprawa zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń Arteria brachialis w reaktywnym przekrwieniu. Ponadto autorzy omówili wychwytywanie rodników tlenowych przez witaminę C jako mechanizm działania, a tym samym lepszą dostępność NO. Zdaniem niektórych autorów istnieją również przesłanki do stosowania blokerów kanałów wapniowych i estrogenowej terapii zastępczej w związku z pozytywny wpływ za dysfunkcję śródbłonka. Jednak do tej pory nie udało się szczegółowo wyjaśnić mechanizmu działania. Dla terapeutycznego działania na napięcie wieńcowe od dawna stosuje się azotany, które niezależnie od stanu czynnościowego śródbłonka mogą przekazywać NO ścianom naczyń (ryc. 1). Ale chociaż azotany, ze względu na ekspansję zwężonych segmentów naczyniowych i ich działanie hemodynamiczne, są z pewnością skuteczne w zmniejszaniu niedokrwienia mięśnia sercowego, nie prowadzą one do długoterminowej poprawy przenoszonej przez śródbłonek regulacji naczyń wieńcowego łożyska naczyniowego. Jak ustalili Harrison DG i Bates JN (1999), rytm zmian napięcia naczyniowego, który jest kontrolowany przez endogenny NO, nie podlega stymulacji przez egzogennie podawany NO. Jeśli spojrzeć na wpływ na przyczynę dysfunkcji śródbłonka, to poprawę można osiągnąć poprzez redukcję podwyższone stawki cholesterolu i odpowiadający mu stres oksydacyjny w ścianie naczynia. I rzeczywiście, wykazano już, że po 6 miesiącach terapii inhibitorami reduktazy koenzymu A ludzkiego hormonu gonadotropowego udało się uzyskać poprawę odpowiedzi naczynioruchowej tętnic wieńcowych (Anderson TJ i wsp. (1995) , Egashira K. i wsp. (1994)). Gould KL i in. (1994) wykazali, że bardzo dramatyczne obniżenie poziomu cholesterolu już po 6 tygodniach doprowadziło do funkcjonalnej poprawy perfuzji mięśnia sercowego podczas ćwiczeń.

Rola układu renina-angiotensyna (RAS) w odniesieniu do dysfunkcji śródbłonka opiera się głównie na zwężającej naczynia skuteczności angiotensyny II. Jednym z pierwszych badań wykazujących poprawę dysfunkcji śródbłonka po zastosowaniu chinaprylu będącego inhibitorem ACE było badanie TREND (ukończone w 1996 r.). Po 6 miesiącach leczenia chinaprylem w badaniu tym zaobserwowano znaczną poprawę paradoksalnego skurczu naczyń nasierdziowych, w którym pośredniczy acetylocholina. naczynia wieńcowe w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Sugeruje się policzenie tego wyniku ze względu na zmniejszone tworzenie angiotensyny II. Jako dodatkowy efekt, zmniejszona degradacja bradykininy o działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne poprzez hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę może odgrywać znaczącą rolę w poprawie rozszerzania naczyń za pośrednictwem śródbłonka podczas leczenia inhibitorem ACE. Zakończono już inne badanie (Quo Vadis (1998)), które wykazało, że u pacjentów z CAD po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych leczonych inhibitorem ACE chinaprylem znacznie rzadziej dochodziło do powikłań niedokrwiennych niż u pacjentów nieotrzymujących takiego leczenia. Czy poprawa dysfunkcji śródbłonka za pomocą inhibitorów ludzkiej reduktazy gonadotropiny A i inhibitorów ACE jest epifenomenem, czy też korzystny wpływ tych dwóch klas substancji odgrywa przyczynową rolę w wydłużeniu oczekiwanej długości życia u pacjentów z chorobą wieńcową (badania 4S, SOLVD, SAVE, KONSENSUS II). Obecnie pytania te pozostają otwarte.

Praktyczne znaczenie dysfunkcji śródbłonka polega na zrozumieniu braku równowagi między czynnikami chroniącymi naczynia a czynnikami uszkadzającymi naczynia. Rozpoznanie uszkodzenia śródbłonka na podstawie paradoksalnego zwężenia naczyń, na przykład z podaniem acetylocholiny, można przeprowadzić jeszcze przed ujawnieniem się makroskopowo widocznego uszkodzenia naczynia. Dzięki temu możliwe jest, zwłaszcza u pacjentów zagrożonych np. rodzinną hipercholesterolemią czy nadciśnieniem tętniczym, poprzez minimalizację czynników ryzyka oraz specyficzne działanie farmakologiczne (inhibitory reduktazy koenzymu A ludzkiego hormonu ganadotropowego, inhibitor ACE, przeciwutleniacze, inhibitory synteza cholesterolu itp.) pokonać dysfunkcję śródbłonka lub przynajmniej ją zmniejszyć, a być może nawet poprawić rokowanie u tych pacjentów.

Catad_tema Nadciśnienie tętnicze - artykuły

Dysfunkcja śródbłonka jako nowa koncepcja profilaktyki i leczenia chorób układu krążenia

Koniec XX wieku to nie tylko intensywny rozwój podstawowych koncepcji patogenezy nadciśnienia tętniczego (NT), ale także krytyczna rewizja wielu koncepcji dotyczących przyczyn, mechanizmów rozwoju i leczenia tej choroby.

Obecnie NT jest uważane za najbardziej złożony zespół czynników neurohumoralnych, hemodynamicznych i metabolicznych, których relacja ulega zmianie w czasie, co determinuje nie tylko możliwość przejścia od jednego wariantu przebiegu NT do drugiego u tego samego pacjenta , ale także celowe upraszczanie idei dotyczących podejścia monoterapeutycznego, a nawet stosowania co najmniej dwóch leki z określonym mechanizmem działania.

tzw. teoria „mozaiki” Page'a, będąca odzwierciedleniem utrwalonego tradycyjnego podejścia koncepcyjnego do badania nadciśnienia tętniczego, które opierało nadciśnienie tętnicze na konkretnych naruszeniach mechanizmów regulacji BP, może po części stanowić argument przeciwko stosowaniu pojedynczego leku hipotensyjnego do leczenia AH. Jednocześnie rzadko bierze się pod uwagę tak ważny fakt, że w fazie stabilnej nadciśnienie tętnicze występuje przy normalnej lub nawet obniżonej aktywności większości układów regulujących ciśnienie krwi.

Obecnie w poglądach na temat nadciśnienia tętniczego dużą wagę przywiązuje się do czynników metabolicznych, których liczba jednak wzrasta wraz z gromadzeniem wiedzy i możliwości. diagnostyka laboratoryjna(glukoza, lipoproteiny, białko C-reaktywne, tkankowy aktywator plazminogenu, insulina, homocysteina i inne).

Możliwości codzienne monitorowanie BP, którego szczyt wprowadzono do praktyki klinicznej w latach 80., wykazało istotny patologiczny udział upośledzonej dobowej zmienności BP oraz cech rytmów okołodobowych BP, w szczególności wyraźny wzrost przedranny, duże dobowe gradienty BP oraz brak nocnego spadku BP, który był w dużej mierze związany z wahaniami napięcia naczyniowego.

Niemniej jednak na początku nowego stulecia wyraźnie wykrystalizował się kierunek, który w dużej mierze uwzględniał zgromadzone doświadczenia badań podstawowych z jednej strony i skupiał uwagę klinicystów na nowym obiekcie – śródbłonku – jako narządzie docelowym NT, jako pierwszy ma kontakt z substancjami biologicznie czynnymi i najszybciej ulega zniszczeniu w nadciśnieniu.

Z drugiej strony śródbłonek realizuje wiele ogniw w patogenezie nadciśnienia, bezpośrednio uczestnicząc we wzroście ciśnienia krwi.

Rola śródbłonka w patologii układu sercowo-naczyniowego

W postaci znanej ludzkiemu umysłowi śródbłonek jest narządem o masie 1,5-1,8 kg (porównywalnej z wagą np. boisko do piłki nożnej czy sześć kortów tenisowych. Bez tych przestrzennych analogii trudno byłoby sobie wyobrazić, że cienka półprzepuszczalna membrana oddzielająca przepływ krwi od głębokich struktur naczynia wytwarza w sposób ciągły ogromną ilość najważniejszych substancji biologicznie czynnych, będąc tym samym gigantycznym narządem parakrynnym rozmieszczonym na całym terytorium ludzkiego ciała.

Barierowa rola śródbłonka naczyniowego czynny narząd określa swoją główną rolę w organizmie człowieka: utrzymanie homeostazy poprzez regulację stanu równowagi przeciwstawnych procesów - a) napięcia naczyniowego (rozszerzenie naczyń/zwężanie naczyń); B) struktura anatomiczna naczynia (synteza/hamowanie czynników proliferacji); c) hemostaza (synteza i hamowanie czynników fibrynolizy i agregacji płytek krwi); d) miejscowy stan zapalny (wytwarzanie czynników pro- i przeciwzapalnych).

Należy zauważyć, że każda z czterech funkcji śródbłonka, która warunkuje trombogenność ściany naczynia, zmiany zapalne, wazoreaktywność i stabilność blaszki miażdżycowej, jest bezpośrednio lub pośrednio związana z rozwojem i progresją miażdżycy, nadciśnienia tętniczego i jego komplikacje. Rzeczywiście, ostatnie badania wykazały, że pęknięcia blaszki miażdżycowej prowadzące do zawału mięśnia sercowego nie zawsze występują w strefie maksymalnego zwężenia tętnicy wieńcowej, wręcz przeciwnie, często występują w miejscach niewielkich zwężeń - mniej niż 50% według angiografii.

Tak więc badania nad rolą śródbłonka w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych (CVD) doprowadziły do ​​zrozumienia, że ​​śródbłonek reguluje nie tylko obwodowy przepływ krwi, ale także inne ważne funkcje. Dlatego koncepcja śródbłonka jako celu w profilaktyce i leczeniu procesów patologicznych prowadzących do CVD lub ją wdrażających stała się ujednolicona.

Zrozumienie wielopłaszczyznowej roli śródbłonka, już na jakościowo nowym poziomie, ponownie prowadzi do dobrze znanej, ale zapomnianej formuły „o zdrowiu człowieka decyduje stan jego naczyń krwionośnych”.

W rzeczywistości do końca XX wieku, a mianowicie w 1998 roku, po otrzymaniu Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny, F. Murad, Robert Furschgot i Luis Ignarro, powstał podstawy teoretyczne za nowy kierunek badań podstawowych i klinicznych w zakresie nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu krążenia – rozwój udziału śródbłonka w patogenezie nadciśnienia i innych chorób układu krążenia oraz sposobów skutecznego korygowania jego dysfunkcji.

Uważa się, że lek lub nielek wpływa na wczesne stadia(przed chorobą lub we wczesnych stadiach choroby) może opóźnić jej początek lub zapobiec postępowi i powikłaniom. Wiodąca koncepcja kardiologii prewencyjnej opiera się na ocenie i korekcji tzw. czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednoczącą zasadą dla wszystkich tych czynników jest to, że prędzej czy później, bezpośrednio lub pośrednio, wszystkie one powodują uszkodzenie ściany naczynia, a przede wszystkim jego warstwy śródbłonka.

Można zatem przypuszczać, że są one jednocześnie czynnikami ryzyka dysfunkcji śródbłonka (DE) jako najwcześniejszej fazy uszkodzenia ściany naczynia, w szczególności miażdżycy i nadciśnienia tętniczego.

DE to przede wszystkim brak równowagi między produkcją czynników wazodylatacyjnych, angioprotekcyjnych, antyproliferacyjnych z jednej strony (NO, prostacyklina, tkankowy aktywator plazminogenu, peptyd natriuretyczny typu C, czynnik hiperpolaryzujący śródbłonek) a czynnikami zwężającymi naczynia, prozakrzepowymi, proliferacyjnymi, z drugiej strony (endotelina, anion ponadtlenkowy, tromboksan A2, inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu). Jednocześnie niejasny jest mechanizm ich ostatecznej realizacji.

Jedno jest pewne – prędzej czy później czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego zaburzą delikatną równowagę między nimi podstawowe funkcjeśródbłonka, co ostatecznie jest realizowane w progresji miażdżycy i incydentów sercowo-naczyniowych. Dlatego też teza o konieczności korygowania dysfunkcji śródbłonka (tj. normalizacji funkcji śródbłonka) jako wskaźnika adekwatności leczenia hipotensyjnego stała się podstawą jednego z nowych kierunków klinicznych. Ewolucja zadań terapii hipotensyjnej została skonkretyzowana nie tylko w celu unormowania poziomu ciśnienia krwi, ale także w celu unormowania funkcji śródbłonka. W rzeczywistości oznacza to, że obniżanie ciśnienia krwi bez korygowania dysfunkcji śródbłonka (DE) nie może być uważane za pomyślnie rozwiązany problem kliniczny.

Wniosek ten jest fundamentalny również dlatego, że głównym czynnikom ryzyka miażdżycy, takim jak hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hiperhomocysteinemia, towarzyszy naruszenie zależnego od śródbłonka wazodylatacji – zarówno w krążeniu wieńcowym, jak i obwodowym. I choć udział każdego z tych czynników w rozwoju miażdżycy nie został do końca określony, nie zmienia to panujących przekonań.

Wśród obfitości substancji biologicznie czynnych wytwarzanych przez śródbłonek na pierwszy plan wysuwa się tlenek azotu – NO. Nagrodzono odkrycie kluczowej roli NO w homeostazie układu sercowo-naczyniowego nagroda Nobla w 1998. Obecnie jest to najczęściej badana cząsteczka biorąca udział w patogenezie NT i ogólnie CVD. Dość powiedzieć, że zaburzony związek między angiotensyną II a NO jest w stanie determinować rozwój nadciśnienia.

Normalnie funkcjonujący śródbłonek charakteryzuje się ciągłą podstawową produkcją NO przez śródbłonkową syntetazę NO (eNOS) z L-argininy. Jest to konieczne do utrzymania prawidłowego podstawowego napięcia naczyń. Jednocześnie NO ma właściwości angioprotekcyjne, hamując proliferację mięśnie gładkie naczyń i monocytów, a tym samym zapobiega patologicznej przebudowie ściany naczyń (przebudowie), postępowi miażdżycy.

NO ma działanie przeciwutleniające, hamuje agregację i adhezję płytek krwi, interakcje śródbłonek-leukocyty oraz migrację monocytów. Zatem NO jest uniwersalnym kluczowym czynnikiem angioprotekcyjnym.

W przewlekłych CVD z reguły dochodzi do zmniejszenia syntezy NO. Jest ku temu kilka powodów. Podsumowując, oczywiste jest, że spadek syntezy NO jest zwykle związany z upośledzoną ekspresją lub transkrypcją eNOS, w tym pochodzenia metabolicznego, zmniejszeniem dostępności zapasów L-argininy dla śródbłonkowych NOS, przyspieszonym metabolizmem NO (ze zwiększonym tworzeniem wolnych rodniki) lub połączenie obu.

Pomimo wszechstronności efektów NO, Dzau i Gibbons zdołali schematycznie sformułować główne konsekwencje kliniczne przewlekłego niedoboru NO w śródbłonku naczyń, pokazując tym samym rzeczywiste konsekwencje DE w modelu choroby niedokrwiennej serca i zwracając uwagę na wyjątkowe znaczenie jej korektę na jak najwcześniejszym etapie.

Ze schematu 1 wynika ważny wniosek: NO odgrywa kluczową rolę angioprotekcyjną nawet we wczesnych stadiach miażdżycy.

Schemat 1. MECHANIZMY ZABURZENIA ŚRÓDBANKA
W PRZYPADKU CHORÓB UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO

Udowodniono zatem, że NO zmniejsza adhezję leukocytów do śródbłonka, hamuje przezśródbłonkową migrację monocytów, utrzymuje prawidłową przepuszczalność śródbłonka dla lipoprotein i monocytów oraz hamuje utlenianie LDL w warstwie podśródbłonkowej. NO jest w stanie hamować proliferację i migrację komórek mięśni gładkich naczyń, a także ich syntezę kolagenu. Podawanie inhibitorów NOS po angioplastyce balonowej naczyń lub w warunkach hipercholesterolemii prowadziło do hiperplazji błony wewnętrznej i odwrotnie, zastosowanie L-argininy lub dawców NO zmniejszało nasilenie indukowanej hiperplazji.

NO ma właściwości przeciwzakrzepowe, hamując adhezję, aktywację i agregację płytek krwi, aktywując tkankowy aktywator plazminogenu. Istnieją mocne przesłanki, że NO jest ważnym czynnikiem modulującym odpowiedź zakrzepową na pęknięcie blaszki miażdżycowej.

I oczywiście NO jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, który moduluje napięcie naczyniowe, prowadząc do rozluźnienia naczyń pośrednio poprzez wzrost poziomu cGMP, utrzymanie podstawowego napięcia naczyń i rozszerzenie naczyń w odpowiedzi na różne bodźce - stres ścinania krwi, acetylocholinę, serotoninę.

Upośledzone rozszerzanie naczyń zależne od NO i paradoksalny skurcz naczyń nasierdziowych nabiera szczególnego znaczenia znaczenie kliniczne do rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego w warunkach stresu psychicznego i fizycznego lub obciążenia zimnem. A biorąc pod uwagę, że perfuzja mięśnia sercowego jest regulowana przez oporowe tętnice wieńcowe, których napięcie zależy od zdolności rozszerzania naczyń wieńcowych śródbłonka, nawet przy braku blaszek miażdżycowych, niedobór NO w śródbłonku wieńcowym może prowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ocena funkcji śródbłonka

Spadek syntezy NO jest głównym czynnikiem rozwoju DE. Wydawałoby się zatem, że nie ma nic prostszego niż pomiar NO jako markera funkcji śródbłonka. Jednak niestabilność i krótki czas życia cząsteczki poważnie ograniczają zastosowanie tego podejścia. Badanie stabilnych metabolitów NO w osoczu lub moczu (azotany i azotyny) nie może być rutynowo stosowane w klinice ze względu na niezwykle wysokie wymagania dotyczące przygotowania pacjenta do badania.

Ponadto jest mało prawdopodobne, aby badanie samych metabolitów tlenku azotu dostarczyło cennych informacji na temat stanu systemów produkujących azotany. Dlatego, jeśli nie jest możliwe jednoczesne badanie aktywności syntetaz NO, wraz ze starannie kontrolowanym procesem przygotowania pacjenta, najbardziej realistycznym sposobem oceny stanu śródbłonka in vivo jest badanie zależnej od śródbłonka wazodylatacji tętnicy ramiennej za pomocą wlew acetylocholiny lub serotoniny, czy za pomocą pletyzmografii żylno-okluzyjnej, a także przy pomocy najnowszych technik – próbek z odczynowym przekrwieniem i wykorzystaniem ultradźwięków o wysokiej rozdzielczości.

Oprócz tych metod za potencjalne markery DE uważa się kilka substancji, których produkcja może odzwierciedlać funkcję śródbłonka: tkankowy aktywator plazminogenu i jego inhibitor, trombomodulina, czynnik von Willebranda.

Strategie terapeutyczne

Ocena DE jako zaburzenia wazodylatacji zależnej od śródbłonka w wyniku zmniejszenia syntezy NO wymaga z kolei rewizji strategii terapeutycznych oddziaływania na śródbłonek w celu zapobieżenia lub ograniczenia uszkodzenia ściany naczynia.

Wykazano już, że poprawa funkcji śródbłonka poprzedza regresję strukturalnych zmian miażdżycowych. Wpływanie na złe nawyki – rzucenie palenia – prowadzi do poprawy funkcji śródbłonka. Tłuste jedzenie przyczynia się do pogorszenia funkcji śródbłonka u prawie zdrowe osobniki. Przyjmowanie przeciwutleniaczy (witamina E, C) przyczynia się do poprawy funkcji śródbłonka i hamuje pogrubienie błony wewnętrznej tętnicy szyjnej. Aktywność fizyczna poprawia stan śródbłonka nawet przy niewydolności serca.

Poprawa kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą sama w sobie jest czynnikiem korygującym DE, a normalizacja profilu lipidowego u pacjentów z hipercholesterolemią doprowadziła do normalizacji funkcji śródbłonka, co istotnie zmniejszyło częstość występowania ostrych incydentów sercowo-naczyniowych.

Jednocześnie takie „specyficzne” działanie mające na celu poprawę syntezy NO u pacjentów z chorobą wieńcową lub hipercholesterolemią, takie jak terapia zastępcza L-argininą, substratem NOS – syntetazą, prowadzi również do korekty DE. Podobne dane uzyskano przy użyciu najważniejszego kofaktora syntetazy NO - tetrahydrobiopteryny - u pacjentów z hipercholesterolemią.

W celu zmniejszenia degradacji NO, zastosowanie witaminy C jako przeciwutleniacza poprawiło również funkcję śródbłonka u pacjentów z hipercholesterolemią, cukrzycą, paleniem tytoniu, nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową. Dane te wskazują na realną możliwość oddziaływania na układ syntezy NO, niezależnie od przyczyn, które spowodowały jego niedobór.

Obecnie niemal wszystkie grupy leków są badane pod kątem ich aktywności w stosunku do układu syntezy NO. Pośredni wpływ na DE w IHD wykazano już w przypadku inhibitorów ACE, które pośrednio poprawiają funkcję śródbłonka poprzez pośredni wzrost syntezy NO i zmniejszenie degradacji NO.

Uzyskano również pozytywne działanie na śródbłonek Badania kliniczne antagonistami wapnia, jednak mechanizm tego efektu jest niejasny.

Najwyraźniej nowy kierunek w rozwoju farmaceutyków należy uznać za stworzenie specjalnej klasy skutecznych leków, które bezpośrednio regulują syntezę śródbłonkowego NO, a tym samym bezpośrednio poprawiają funkcję śródbłonka.

Podsumowując, pragniemy podkreślić, że zaburzenia napięcia naczyniowego i przebudowy układu sercowo-naczyniowego prowadzą do uszkodzenia narządów docelowych i powikłań nadciśnienia tętniczego. Staje się oczywiste, że substancje biologicznie czynne regulujące napięcie naczyniowe jednocześnie modulują szereg ważnych procesów komórkowych, takich jak proliferacja i wzrost mięśni gładkich naczyń, wzrost struktur mezanginy, stan macierzy pozakomórkowej, determinując tym samym tempo progresji nadciśnienia tętniczego i jego komplikacji. Dysfunkcja śródbłonka, jako najwcześniejsza faza uszkodzenia naczyń, wiąże się przede wszystkim z niedoborem syntezy NO, najważniejszego czynnika-regulatora napięcia naczyniowego, ale jeszcze ważniejszego czynnika, od którego zależą zmiany strukturalne w ścianie naczynia.

Dlatego korekcja DE w NT i miażdżycy powinna być rutynową i obowiązkową częścią postępowania terapeutycznego i programy profilaktyczne, a także ścisłe kryterium oceny ich skuteczności.

Literatura

1. Yu.V. Postnow. Do początków pierwotnego nadciśnienia tętniczego: podejście bioenergetyczne. Kardiologia, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott RF, Zawadszki J.V. Obowiązkowa rola komórek śródbłonka w rozkurczu mięśni gładkich tętnic przez acetylocholinę. Natura. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard EE, Batting R.M. Funkcje regulacyjne śródbłonka naczyniowego. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn AW, Resink TJ, Scott-Burden T. et al. Stymulacja mRNA endoteliny i wydzielanie w komórkach mięśni gładkich naczyń szczura: nowa funkcja autokrynna. Regulacja komórkowa. 1990; 1:649-659.
5. Lusher TF, Barton M. Biologia śródbłonka. Clin. Cardiola, 1997; 10 (suppl 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan DE, Rouleau JL, Ridker P.M. i in. Wpływ ramiprylu na równowagę fibrynolityczną osocza u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego przedniego. Cyrkulacja, 1997; 96:442-447.
7 Cooke JP, Tsao PS. Czy NO jest endogenną cząsteczką przeciwmiażdżycową? miażdżyca. zakrzep. 1994; 14:653-655.
8. Davies MJ, Thomas A.S. Pęknięcie blaszki miażdżycowej - przyczyna ostrego zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci niedokrwiennej i dusznicy bolesnej creshendo. Brytyjczyk. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanizmy prowadzące do zawału mięśnia sercowego: spostrzeżenia z badań biologii naczyń. Cyrkulacja, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Rozerwanie płytki wieńcowej. Cyrkulacja, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Progresja angiograficzna choroby wieńcowej a rozwój zawału mięśnia sercowego. J. Amer. kol. kardiol. 1988; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Istniejące wcześniej zwężenie tętnicy wieńcowej u pacjentów z pierwszym zawałem serca nie musi być ciężkie. europejska Serce J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG i in. Czy angiografia wieńcowa może przewidzieć miejsce późniejszego zawału mięśnia sercowego u pacjentów z chorobą wieńcową w stopniu łagodnym do umiarkowanego? Cyrkulacja 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Związek miejsca ostrego zawału mięśnia sercowego z najcięższym zwężeniem tętnicy wieńcowej we wcześniejszej angiografii. amer. J. Cardiola. 1992; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Czynniki relaksujące i kurczliwe pochodzące ze śródbłonka. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Łopatka JR. Anggard EE, odbijający RM. Funkcje regulacyjne śródbłonka naczyniowego. Nowy angielski J. Med. 1990; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Śródbłonek naczyniowy: mediatory wazoaktywne. Wałówka. kardiowaza. Dis., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Funkcja naczyniowa w przedramieniu pacjentów z hipercholesterolemią wyłączonych i przyjmujących leki obniżające stężenie lipidów. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Upośledzone śródbłonkowe rozszerzenie naczyń oporowych przedramion w hipercholesterolemii. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Rola tlenku azotu w zależnym od śródbłonka rozszerzeniu naczyń u pacjentów z hipercholesterolemią, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Nieprawidłowe rozluźnienie naczyń zależne od śródbłonka u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym. Nowy angielski J. Med. 1990; 323:22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. i in. Odpowiedź tętnic wieńcowych nasierdzia na acetylocliinę jest osłabiona u pacjentów z nadciśnieniem. cyrk. Badania 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM i in. Upośledzone rozszerzenie naczyń zależne od śródbłonka u pacjentów z cukrzycą insulinozależną. Cyrkulacja, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Witamina C poprawia zależne od enootelu rozszerzenie naczyń krwionośnych u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. J. Clin. badać. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Długotrwałe palenie papierosów upośledza niezależną od śródbłonka funkcję rozszerzania naczyń wieńcowych. Cyrkulacja, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Palenie papierosów nasila śródbłonkowe rozwarstwienie naczyń oporowych przedramienia u pacjentów z hipercholesterolemią. Rola utlenionego LDL. krążenie. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hiperhomocysteinemia jest związana z upośledzoną funkcją wazodylatacji zależną od enaothcliurn u ludzi. Cyrkulacja, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infekcje tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka na napięcie tętniczek obwodowych u człowieka. Lancet. 1989; 2:997-999.
29. Mayer B., Werner ER. W poszukiwaniu funkcji tetrahydrobioptkryny w biosyntezie tlenku azotu. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekta dysfunkcji śródbłonka w mikrokrążeniu wieńcowym pacjentów z hipercholesterolemią przez L-argininę. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hipercholesterolemia zwiększa produkcję anionów ponadtlenkowych eidotelialnych. J. Clin. Inwestować. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fizjologiczne konsekwencje zwiększonego stresu oksydacyjnego w naczyniach w hipercholesterolemii i miażdżycy tętnic: Implikacje dla upośledzonego ruchu naczyń. amer. J. Cardiola. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Śródbłonek i czynniki wzrostu w przebudowie naczyń w nadciśnieniu tętniczym. Nadciśnienie, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH, Dzau VJ. Pojawiająca się koncepcja przebudowy naczyń. Nowy angielski J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Pochodzący ze śródbłonka czynnik rozkurczowy tętnicy i żyły płucnej posiada właściwości farmakologiczne i chemiczne identyczne z rodnikami tlenku azotu. obieg Badania. 1987; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Rachunki uwalniania tlenku azotu dla aktywność biologiczna śródbłonkowego czynnika relaksującego. Natura. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i in. Paradoksalne zwężenie naczyń wywołane przez acetylocholinę w miażdżycowych tętnicach wieńcowych. Nowy angielski J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE i in. Krytyczna rola tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę, ujawniona przez celowanie genów u myszy. J. Clin. Inwestować. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensyna, inhibitory ACE i śródbłonkowa kontrola napięcia naczynioruchowego. podstawowe badania. kardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Funkcja śródbłonka, fibrynoliza i hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę. Clin. Kardiologia. 1997; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensyna II reguluje ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w hodowanych komórkach śródbłonka. J. Clin. Inwestować. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR i in. Stymulacja inhibitora aktywatora plazminogenu in vivo przez infuzję angiotensyny II. krążenie. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensyna II stymuluje aktywność oksydazy NADH i NADH w hodowanych komórkach mięśni gładkich naczyń. cyrk. Rez. 1994; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Alexander RW. Stres oksydacyjny i choroba sercowo-naczyniowa. krążenie. 1997; 96:3264-3265.
45 Hamson DG. Funkcja śródbłonka i stres oksydacyjny. Clin. kardiol. 1997; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Tlenek azotu: endogenny modulator adhezji leukocytów. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone, 1991; 88:4651-4655.
47. Lefer AM. Tlenek azotu: naturalnie występujący w naturze inhibitor leukocytów, Circulation, 1997, 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Tlenek azotu moduluje ekspresję białka I chemoat-traktantu monocytów w hodowanych ludzkich komórkach śródbłonka. cyrk. Rez. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Tlenek azotu reguluje białko chemotaktyczne monocytów-1. krążenie. 1997; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Hamowanie utleniania lipoprotein o małej gęstości przez tlenek azotu: potencjalna rola w aterogenezie. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Tlenek azotu moduluje przepuszczalność mikronaczyniową. amer. Fizjol J. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin MA Trójglicerydy w osoczu i choroba niedokrwienna serca. Artkriosler. zakrzep. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC i in. Odwracalność tlenku azotu hamuje migrację hodowanych komórek mięśni gładkich naczyń. cyrk. Rez. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Hamowanie wzrostu komórek mięśni gładkich przez tlenek azotu i aktywacja kinazy białkowej zależnej od cAMP przez cGMP. amer. Fizjol J. 1994; 267:C1405-1413.
55. Kołpakow V, Gordon D, Kulik TJ. Związki wytwarzające tlenek azotu hamują syntezę białka całkowitego i kolagenu w hodowanych komórkach gładkich naczyń. obieg Rez. 1995; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H i in. L-arginina hamuje rozrost błony wewnętrznej wywołany cewnikiem balonowym. Biochem. Biofiza. Rez. gmina 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Przewlekłe hamowanie produkcji tlenku azotu przyspiesza tworzenie nowej błony wewnętrznej i upośledza funkcję śródbłonka u królików z hipercholesterolemią. Zakrzepica tętnicza. 1994; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginina poprawia zależne od śródbłonka rozluźnienie naczyń i zmniejsza przerost błony wewnętrznej po angioplastyce balonowej. miażdżyca. zakrzep. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S i in. Tlenek azotu działa jako inhibitor adhezji płytek krwi w warunkach przepływu. Cyrkulacja, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Zależne od śródbłonka hamowanie agregacji płytek krwi. Brytyjczyk. J Pharmakol. 1986; 88:411-415.
61. Stamler JS. Sygnalizacja redoks: nitrozylacja i powiązane interakcje docelowe z tlenkiem azotu. Komórka, 1994; 74:931-938.
62 Szach P.K. Nowe spojrzenie na patogenezę i profilaktykę ostrych objawów wieńcowych. amer. J. Cardiola. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Zależna od śródbłonka relaksacja aorty szczura może odbywać się za pośrednictwem cyklicznej, zależnej od GMO fosforacji białek Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L. et al. Tlenek azotu jest odpowiedzialny za zależne od przepływu rozszerzenie ludzkich tętnic obwodowych in vivo. Cyrkulacja, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i in. Paradoksalne zwężenie naczyń wywołane przez acetylocholinę w atlierosklerotycznych tętnicach wieńcowych. Nowy angielski J. mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Brak funkcjonalnego zaangażowania receptorów 5-hydroksytryptainy la w zależne od tlenku azotu rozszerzenie łożyska naczyniowego ludzkiego przedramienia wywołane przez serotoninę. J. Farmakologia sercowo-naczyniowa. 1994; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF i in. Rola upośledzonego rozszerzenia naczyń zależnego od śródbłonka w niedokrwiennych objawach choroby wieńcowej. Cyrkulacja, 1993, 87 (SV): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Dowody na upośledzone rozszerzenie naczyń krwionośnych zależne od śródbłonka u pacjentów z dusznicą bolesną i prawidłowymi naczyniami wieńcowymi. Nowy angielski J. mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikronaczyniowy rozkład oporu naczyń wieńcowych w biciu lewej komory. amer. Fizjol J. 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Upośledzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń wieńcowych naczyń oporowych jest związane z niedokrwieniem mięśnia sercowego wywołanym wysiłkiem fizycznym. krążenie. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Wiarygodny marker dysfunkcji komórek śródbłonka: czy istnieje? Brytyjczyk. J. Hematol. 1995; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S i in. Poprawa funkcjonalna poprzedza strukturalną regresję miażdżycy. Cyrkulacja, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT i in. Wczesna dysfunkcja śródbłonka przewiduje rozwój choroby wieńcowej po przeszczepie w 1 rok po przeszczepie. Cyrkulacja 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Palenie papierosów wiąże się z zależnym od dawki i potencjalnie odwracalnym zaburzeniem zależnego od śródbłonka rozszerzenia u zdrowych młodych dorosłych. Cyrkulacja, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Wpływ pojedynczego wysokotłuszczowego posiłku na czynność śródbłonka u osób zdrowych. amer. J. Cardiola. 1997; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ i in. Wpływ dodatkowego spożycia witaminy przeciwutleniającej na grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej w kontrolowanym badaniu klinicznym obniżania poziomu cholesterolu. Cyrkulacja, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN i in. Kwas askorbinowy odwraca dysfunkcję naczynioruchową śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową. Cyrkulacja 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Trening fizyczny poprawia funkcję śródbłonka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Cyrkulacja, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS i in. Wczesna miażdżyca jest opóźniana przez lepszą długoterminową kontrolę poziomu glukozy we krwi u pacjentów z IDDM. Cukrzyca, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandynawscy badacze badania Simvastatin Sunnval. Badanie Randomiseci obniżające poziom cholesterolu u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: Skandynawskie badanie przeżycia Sinivastatin (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekta dysfunkcji śródbłonka w mikrokrążeniu wieńcowym pacjentów z hipercholesterolemią przez L-argininę. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ i in. L-arginina poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń krwionośnych u ludzi z hipercholsterolem. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Przywrócenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń po urazie reperlizyjnym przez tetrahydrobiopterynę. Cyrkulacja, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA i in. Witamina C poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń krwionośnych w naczyniach przedramienia u ludzi z hipercholesterolemią. Cyrkulacja, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS i in. Witamina C poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń krwionośnych u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. J. Clin. Inwestować. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Przeciwutleniająca witamina C poprawia dysfunkcję śródbłonka u przewlekłych palaczy. Cyrkulacja, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Witamina C poprawia czynność śródbłonka nasierdziowych tętnic wieńcowych u pacjentów z nadciśnieniem. Cyrkulacja, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę za pomocą chinaprylu poprawia dysfunkcję naczynioruchową śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową, badanie TREND. Cyrkulacja, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Odwracanie dysfunkcji śródbłonka za pomocą inhibitorów ACE. Nowy TREND? Cyrkulacja, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V i in. Przeciwmiażdżycowe działanie nikardypiny i nifedypiny u królików karmionych cholesterolem. Arterioskleroza 1985:5:250-255.
91. Berk pne, Alexander RW. Biologia ściany naczynia w nadciśnieniu tętniczym. W: Renner RM, wyd. Nerka. Filadelfia: WB Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensyna II stymuluje syntezę białek macierzy pozakomórkowej poprzez indukcję z transformującego czynnika wzrostu B w komórkach mezangialnych kłębuszków nerkowych szczura. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Czy ciśnienie tętnicze jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za nadciśnieniowy przerost mięśnia sercowego? amer. J. Cardiola. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Przegląd czynników hemoilinamicznych związanych z przerostem lewej komory. J. Mol. komórka. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP i in. Nebiwolol rozszerzył naczynia krwionośne ludzkiego przedramienia, dowód na mcahanizm zależny od L-argininy / NO. J Pharmakol. Ekspert. Ter. 1995, wrzesień; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokery trzeciej generacji hamują produkcję mRNA uwalniającego śródbłonek-I i proliferację ludzkich mięśni gładkich naczyń wieńcowych i komórek śródbłonka. J. Cardiovasc. Farmakol. 2000, listopad: 36 (5 suplementów): S401-403.