Okrem opísaných účinkov špecifických pre triedu PPI sa vyznačujú vlastnosťami špecifickými pre liečivo, jednou z ktorých je ich interakcia s efluxným transportným P-glykoproteínom závislým od adenozíntrifosfátu - proteínu, ktorý vytvára póry v membráne, cez ktoré sa uvoľňujú cytotoxické látky. z bunky: bilirubín, protinádorové lieky, srdcové glykozidy, imunosupresíva, glukokortikoidy, proteázy a inhibítory reverznej transkriptázy. Pri rôznych koncentráciách PPI (17,7 μmol/l omeprazolu, 17,9 μmol/l pantoprazolu a 62,8 μmol/l lansoprazolu) sa teda dosiahla 50 % inhibícia efluxu digoxínu sprostredkovaného P-gp. Táto štúdia demonštruje vyššiu bezpečnosť lansoprazolu v porovnaní s omeprazolom a pantoprazolom, keď sa PPI a digoxín používajú spolu.

PPI sú slabé inhibítory izoenzýmov cytochrómu P450 (CYP2C9, 2C19, 2D6 a 3A4). Štúdie ukázali, že všetky PPI majú podobný interakčný profil s izoformami cytochrómu P450, líšia sa iba hodnotami konštanty tvorby komplexu. Inhibičný potenciál každého z piatich PPI sa podrobne študoval in vitro s použitím rekombinantného CYP2C19 a mikrozomálnych preparátov ľudskej pečene. Ukázalo sa, že najmenej inhibičných vlastností má pantoprazol (Ki = 14-69 µmol/l), zatiaľ čo všetky ostatné liečivá vykazujú nižšie hodnoty inhibičnej konštanty (1-10 µmol/l). Rabeprazol má relatívne nízku afinitu k enzýmu, porovnateľnú s pantoprazolom (Ci ~ 20 µmol/l), avšak produkt jeho neenzymatického metabolizmu má niekoľkonásobne silnejší inhibičný účinok (Ci = 2-8 µmol/l). Vzhľadom na supresiu CYP2C19 pomocou PPI je logické predpokladať možnosť liekových interakcií so substrátmi tohto izoenzýmu (warfarín, fenytoín, diazepam, tricyklické a serotonín-pozitívne antidepresíva).

Výsledky výskumu poukazujú na potrebu analyzovať možné konkurenčné interakcie medzi dvoma liekovými formami, ak sú substrátmi rovnakej izoformy cytochrómu P450.

Farmakokinetika u špeciálnych kategórií pacientov

U starších pacientov sa v porovnaní s mladými pacientmi zvyšuje biologická dostupnosť liekov a ich polčas rozpadu, avšak hodnota maximálnej koncentrácie (Cmax) sa u nich výrazne nelíši a zmeny v dávkovaní lieku sa spravidla sa nevyžadujú.

Hydrofilné liečivá - omeprazol, rabeprazol, esomeprazol - nevyžadujú úpravu dávky pri zlyhaní pečene jednorazovou dávkou. Na základe metabolizmu lansoprazolu je zrejmé, že jeho farmakokinetické parametre sa môžu u pacientov meniť zlyhanie pečene. U pacientov so zlyhaním pečene sa teda polčas liečiva a plocha pod AUC môžu zvýšiť 5-7 krát, čo si vyžaduje primeranú úpravu dávkovania.

Hodnota maximálnej koncentrácie liečiva v plazme u pacientov s ťažkým chronickým zlyhaním obličiek je mierne odlišná od hodnoty u zdravých jedincov Preto môžu títo pacienti vyžadovať len malé úpravy dávky PPI.

Bezpečnosť a vedľajšie účinky PPI

Mechanizmom spätnej väzby všetky PPI zvyšujú hladiny gastrínu v sére. Účinok ezomeprazolu na hladiny gastrínu v sére bol študovaný v klinické štúdie na 2700 pacientoch, ktorí užívali liek 8 týždňov, a 1300 pacientoch, ktorí užívali ezomeprazol 6-12 mesiacov. Všetci pacienti vykazovali od dávky závislé zvýšenie hladín gastrínu, ktoré sa po vysadení lieku u všetkých pacientov po 4 týždňoch znížilo na základnú úroveň.

Hypergastrinémiu sprevádzala hyperplázia žalúdočných enterochromafínových buniek, ale v žiadnom prípade to neviedlo k rozvoju karcinoidu alebo dysplázie. Po krátkodobej liečbe počas 4 týždňov. omeprazol a esomeprazol neodhalili zmeny vo funkcii štítnej žľazy a prištítnych teliesok, ako aj metabolizmu pohlavných hormónov.

V literatúre sa objavili opisy nových nežiaducich následkov dlhodobého užívania PPI – gynekomastia a sexuálne dysfunkcie. Je možné, že tieto javy sú spojené so zvýšením hladiny testosterónu v dôsledku spomalenia jeho metabolizmu cytochrómom 3A4 pri užívaní PPI a v tomto prípade predstavujú nový triedne špecifický vedľajší účinok tejto skupiny liekov. Napriek tomu, že vo väčšine prípadov po vysadení liekov popísané nežiaduce účinky ustali, k 1. septembru 2006 Centrum WHO pre štúdium vedľajších účinkov oficiálne zaregistrovalo 170 prípadov impotencie spojenej s užívaním omeprazolu a 292 prípadov gynekomastie, ktoré vyvinuté počas užívania rôznych PPI. Z hľadiska počtu predaných balení liekov môžeme konštatovať, že výskyt týchto nežiaducich účinkov je veľmi nízky.

Tabuľka 4. Správy FDA o nežiaducich udalostiach a liekových interakciách PPI od októbra 1989 do septembra 2001.

-	Predané balenia liekov, milión kusov	Celkový počet nežiaducich udalostí	Najčastejšie medziliekové interakcie interakcie
			Antagonisty vitamínu K	Benzo- diazepíny	fenytoín
omeprazol	950,1	29 230	n = 81	n=5	n=3
Lansoprazol	195,4	10 109	n = 21	n = 8	n=2
pantoprazol	79,6	875	n = 9	n=1	n=1

Všetky PPI pacienti dobre znášajú. V placebom kontrolovaných štúdiách sa nezistili žiadne významné rozdiely vo frekvencii a profile hlavných nežiaducich účinkov pozorovaných medzi skupinami s PPI a placebom. V Holandsku bola vykonaná zaujímavá štúdia týkajúca sa bezpečnosti lansoprazolu. Viac ako 800 lekárov všeobecná prax a 200 gastroenterológov poskytlo vedcom lekárske záznamy o 10 008 pacientoch liečených lansoprazolom. Medzi nimi sa nežiaduce udalosti vyskytli u 17,4 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce udalosti, ktoré mohli súvisieť s užívaním lieku, boli: hnačka (3,7 %), bolesť hlavy (2,5 %), nevoľnosť (2,2 %), kožné reakcie (2 %), závraty (1,8 %).

Vo všeobecnosti sú lieky patriace do skupiny PPI vysoký stupeň bezpečné so širokým terapeutickým rozsahom. Vyplýva to z údajov Agentúry pre kontrolu kvality produkty na jedenie a lieky USA (FDA) o vedľajších účinkoch a liekových interakciách (tabuľka 4).

Retrospektívna analýza nežiaducich účinkov spôsobených PPI dospela k záveru, že kombinované použitie omeprazolu alebo lansoprazolu s warfarínom, klaritromycínom a diklofenakom zvyšuje riziko nežiaducich účinkov. Klinický význam týchto potenciálnych interakcií je však veľmi malý a nepresahuje 0,1 na 1 milión predaných balení PPI.

PPI počas tehotenstva

Boli publikované údaje z 8 multicentrických prospektívnych štúdií. kontrolované štúdie Európska teratologická informačná agentúra (ENTIS). Analýza zahŕňala 410 tehotných žien, z ktorých 295 bolo liečených omeprazolom, 62 lansoprazolom a 53 pantoprazolom na refluxnú chorobu. peptický vred a na eradikáciu H. pylori od roku 1992 do roku 2001. Medián trvania liečby PPI bol 22 dní pre omeprazol a 14 dní pre lansoprazol a pantoprazol. Kontrolná skupina zahŕňala 868 tehotných žien, ktoré nedostávali PPI. Táto štúdia neodhalila zvýšenie miery potratov alebo teratogénneho rizika spojeného s užívaním PPI počas tehotenstva.

IPP uvoľňovacie formy

Pre zvýšenie stability PPI pri nízkych hodnotách pH a uľahčenie ich vstrebávania v čreve sú všetky formy PPI používané na perorálne podávanie vyrábané v špeciálnych obaloch - kyslomodolné MAPS obaly (omeprazol-MAPS, esomeprazol), enterické obaly ( rabeprazol), kapsuly (omeprazol, lansoprazol), kapsuly obsahujúce pelety (lansoprazol).

Technológiu na výrobu lansoprazolu vo forme 0,5-1,5 mm peliet vyvinula a predložila KRKA v roku 2006 na patentovú ochranu Svetovej organizácii duševného vlastníctva (WIPO) v Európe, Ázii, USA a Japonsku. Štúdie KRKA o bioekvivalencii lansoprazolu plne potvrdili compliance originálny liek k absorpcii peliet však došlo podstatne rýchlejšie. Tento účinok peliet je spôsobený rýchlejším uvoľňovaním a rozpúšťaním účinnej látky.

Okrem tabletových PPI existujú lieky na parenterálne podanie, použité v v prípade núdze alebo ak dôjde k porušeniu aktu prehĺtania (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol).

Záver

PPI sú najúčinnejšie a najbezpečnejšie antisekrečné lieky na liečbu chorôb súvisiacich s kyselinou. Pri plánovaní dlhého priebehu liečby je však potrebné brať do úvahy možné liekové interakcie PPI s liekmi iných tried. Najrýchlejšie sa rozvíjajúci antisekrečný účinok je lansoprazol. Nová lieková forma lansoprazolu vo forme kapsúl s obsahom peliet umožňuje rýchle vytvorenie maximálne koncentrácie liek, ktorý poskytuje vysokú mieru úľavy od symptómov.

Literatúra

1. Boparai V., Rajagopalan J., Triadafifopoulos G. Sprievodca po použitie inhibítorov protónovej pumpy u dospelých pacientov. Drugs 2008;68(7):925-947.

2. Berna M.J., Tapia J.A., Sancho V. a kol. Pokrok vo vývoji cholecystokinínových (CCK)/gastrínových receptorových ligandov, ktoré majú terapeutický potenciál. CurrOpin Pharmacol 2007;7(6):583-592.

3. Modlin I.M., Sachs G. Ochorenia súvisiace s kyselinou. Biológia a liečba. 1998. Schnetztor-Verlag GmbH Konstanz. p. 368.

4. Khan M., Santana J., Donnellan C. a kol. Medikamentózna liečba v krátkodobom manažmente refluxnej ezofagitídy. Cochrane Database Syst Rev. 18. apríla 2007;(2):CD003244.

5. Leontiadis G.l., Sreedharan A., Dorward S., a kol. Systematické prehľady klinickej účinnosti a nákladovej efektívnosti inhibítorov protónovej pumpy pri akútnom krvácaní z horného gastrointestinálneho traktu. Health Technol Assess 2007 Dec;11 (51):1 -164.

6. Uedo N., Takeuchi Y., Yamada T. a kol. Účinok inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H2-receptora na prevenciu krvácania z vredu po endoskopickej submukóznej disekcii skorého karcinómu žalúdka: prospektívna randomizovaná kontrolovaná štúdia. Am J Gastroenterol 2007;102(8): 1610-1616.

7. Gisbert J.P., Pajares R., Pajares J.M. Evolúcia Helicobacter pylori terapia z metaanalytického hľadiska. Helicobacter november 2007; 12. dodatok 2:50-58.

8. Tolman K.G., Taubel J., Warrington a kol. Porovnanie účinkov jednorazových a opakovaných perorálnych dávok lansoprazolu a rabeprazolu na ambulantné 24-hodinové intragastrické pH u zdravých dobrovoľníkov. Clin Drug Invest 2006;26(1):21-28.

9. Huber R., Kohl B., Sachs G. a kol. Prehľadový článok: pokračujúci vývoj inhibítorov protónovej pumpy s osobitným odkazom na pantoprazol. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:363-378.

10. Kromer W., Kruger U., Huber R. a kol. Rozdiely v rýchlostiach aktivácie substituovaných benzimidazolov v závislosti od pH a biologických korelátoch in vitro. Pharmacology 1998;56:57-70.

11. Zhou Q., Yan X.F., Pan W.S., a kol. Je požadovaný terapeutický účinok vždy dosiahnutý racemickým prepnutím inhibítorov protónovej pumpy? World J Gastroenterol 28. apríla 2008; 14(16):2617-2619.

12. Sachs G., Shin J.M., Howden C.W. Prehľadový článok: klinická farmakológia inhibítorov protónovej pumpy. Aliment Pharmacol Ther 2006 Jun; 23Suppl 2:2-8.

13. Ito K., Kinoshita K., Tomizawa A. a kol. Účinok subchronického podávania CS-526, nového antagonistu kyslej pumpy, na sekréciu žalúdočnej kyseliny a hladiny gastrínu u potkanov. J Pharmacol Exp Ther 2008 14. apríla.

14. Gedda K., Briving C., Svensson K. a kol. Mechanizmus účinku AZD0865, K+-kompetitívneho inhibítora žalúdočnej H+,K+-ATPázy. Biochem Pharmacol 2007 Jan 15;73(2):198-205.

15. Gerloff J., Mignot A., Barth H. a kol. Farmakokinetika a absolútna biologická dostupnosť lansoprazolu. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:293-297.

16. Blume H., Donath F., Warnke A. a kol. Farmakokinetické profily liekových interakcií inhibítorov protónovej pumpy. Drug Safety 2006;29(9):769-784.

17. Delhotal-Landes B., Cournot A., Vermerie N. a kol. Účinok jedla a antacíd na absorpciu a ukladanie lansoprazolu. Eur J Drug Metabol Pharmacokinet 1991; 3 (špeciálne vydanie): 315-320.

18. Rohss K., Lind T., Wilder-Smith S. Esomeprazol 40 mg poskytuje u pacientov s príznakmi gastroezofageálneho refluxu účinnejšiu kontrolu kyseliny v žalúdku ako lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg a rabeprazol 20 mg. Eur J Clin Pharmacol 2004 okt;60(8):531-539.

19. Warrington S, Baisley K, Vause M, a kol. Účinky rabeprazolu, 20 mg, alebo ezomeprazolu, 20 mg, na 24-hodinové intragastrické pH a sérový gastrín u zdravých jedincov. Aliment Pharmacol Ther 2002 Júl;16(7):1301-1307.

20. Norris V., Baisley K., Dunn K. a kol. Kombinovaná analýza troch krížových klinických farmakologických štúdií účinkov rabeprazolu a esomeprazolu na 24-hodinové intragastrické pH u zdravých dobrovoľníkov. Aliment Pharmacol Ther 2007 Feb 15;25(4):501-510.

21. Furuta T., Sugimoto M., Shirai N., Ishizaki T. Farmakogenomika CYP2C19 spojená s liečbou infekcie Helicobacter pylori a gastroezofageálnych refluxných chorôb inhibítorom protónovej pumpy. Farmakogenomika 2007 Sep;8(9):1199-1210.

22. Adachi K., Katsube T., Kawamura A., a kol. stav genotypu CYP2C19 a intragastrické pH počas podávania lansoprazolu alebo rabeprazolu. Aliment Pharmacol Ther 2000;14(10):1259-1266.

23. Sheu B.S., Kao A.W., Cheng H.C. a kol. Esomeprazol 40 mg dvakrát denne v trojitej terapii a účinnosť eradikácie Helicobacter pylori súvisiaca s metabolizmom CYP2C19. Aliment Pharmacol Ther 2005 Feb 1;21 (3):283-288.

24. Horai Y., Kimura M., Furuie H. a kol. Farmakodynamické účinky a kinetická dispozícia rabeprazolu vo vzťahu ku genotypom CYP2C19. Aliment Pharmacol Ther 2001;15(6):805-812.

26. Shapiro L.E., Shear N.H. Liekové interakcie: proteíny, pumpy a P-450. J Am Acad Dermatol 2002;47:467-484.

27. Kiley C.A., Cragin D.J., Roth B.J. Toxicita digoxínu spojená s omeprazolom. South Med J 2007 apríl;100(4):400-402.

28. Pauli-Magnus C., Rekersbrink S., Klotz U. a kol. Interakcia omeprazolu, lansoprazolu a pantoprazolu s P-glykoproteínom. Naunyn Schniedebergs Arch Pharmacol 2001;364:551-557.

29. Li X.Q., Andersson T.V., Ahlstrom M., Weidolf L.. Porovnanie inhibičných účinkov liekov inhibujúcich protónovú pumpu omeprazolu, esomeprazolu, lansoprazolu, pantoprazolu a rabeprazolu na aktivity ľudského cytochrómu P450. Drug Metab Dispos 2004 Aug;32(8):821-827.

30. Karol M.D., strojník J.M., Cavanaugh J.M. Farmakokinetika lansoprazolu u jedincov s rôznym stupňom funkcie obličiek. Clin Pharmacol Ther 1997;61:450-458.

31. Pearce R.E., Rodrigues A.D., Goldstein J.A. a kol. Identifikácia ľudských enzýmov P450 zapojených do metabolizmu lansoprazolu. J Pharmacol ExpTher 1996;277:805-816.

34. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Mei 2007 http://www.lareb.nl/documents/kwb_2006_4_omep.pdf

35. Lindquist M., Edwards I.R. Endokrinné nežiaduce účinky omeprazolu. BMJ 1992;305(6851):451-452.

36. Rosenshein B., Flockhart D.A., Ho H. Indukcia metabolizmu testosterónu esomeprazolom u heterozygota CYP2C19*2. Am J Med Sci 2004; 327 (5): 289-293.

37. Claessens A., Heerdink E., van Eijk J. a kol. Hodnotenie bezpečnosti u 10 008 užívateľov Lansoprazolu v každodennej praxi. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2000;9:383-391.

38. Labenz J., Petersen K. U., Rosch W. a kol. Súhrn nežiaducich účinkov a liekových interakcií hlásených zo strany Food and Drug Administration, ktoré sa vyskytli počas liečby omeprazolom, lansoprazolom a pantoprazolom. Aliment Pharmacol Ther 2003 apríl; 17 (8): 1015-1019.

39. Diav-Citrin O., Arnon J., Shechtman S. a kol. Bezpečnosť inhibítorov protónovej pumpy v tehotenstve: multicentrická prospektívna kontrolovaná štúdia. Aliment Pharmacol Ther 2005 Feb 1;21(3):269-275.

Lansoprazol: vlastnosti klinická farmakológia IPP.

N.V. Zacharova.

Katedra terapie a klinickej farmakológie Petrohradskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania.

Klinická gastroenterológia a hepatológia. Ruské vydanie. Máj-jún 2008, ročník 1, č.3, s. 205-211.

Tieto informácie sú určené pre zdravotníckych a farmaceutických odborníkov. Pacienti by tieto informácie nemali používať ako lekárske rady alebo odporúčania.

Porovnávacia účinnosť antisekrečné účinky rabeprazolu a ezomeprazolu u jedincov, ktorí rýchlo metabolizujú inhibítory protónová pumpa

S.V. Morozov, O.M. Tsodiková, V.A. Isakov, A.E. Gushchin, G.A. Shipulin

Inhibítory protónovej pumpy (PPI) sa široko používajú na liečbu chorôb súvisiacich s kyselinou, ako je gastroezofageálny reflux, peptický vred a gastropatia spojená s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID). Je známe, že klinický účinok tejto skupiny liekov pri ochoreniach závislých od kyseliny priamo súvisí so závažnosťou ich antisekrečného účinku. To znamená, že čím intenzívnejšie a na dlhší čas je tlmená žalúdočná sekrécia, tým rýchlejšie sa hoja vredy a erózie v pažeráku, vo väčšom percente prípadov dochádza k eradikácii Helicobacter pylori (HP) a v r. viac pacienti užívajúci NSAID sú schopní zabrániť výskytu erózií a vredov. Počas kontrolného obdobia však pri použití štandardných dávok PPI nie je možné dosiahnuť klinický efekt u všetkých pacientov. Je to spôsobené tým, že potlačenie žalúdočná sekréciaštandardné dávky PPI sa líšia v pomerne širokom rozmedzí (40-100%), čo je spôsobené zvláštnosťami ich metabolizmu. Inhibítory protónovej pumpy sa z tela nevylučujú nezmenené, ale v pečeni sa premieňajú na neaktívne metabolity, ktoré sú z tela odstránené obličkami a stolicou. Metabolizmus omeprazolu, ako aj lansoprazolu a pantoprazolu prebieha v pečeni systémom cytochrómu P450 a jeho izoformy, ako je CYP2C19 (S-mefenytoínhydroxyláza) a CYP3A4, sú v tomto procese najdôležitejšie.

Aktivita týchto enzýmov u ľudí závisí od expresie génov kódujúcich ich štruktúru. Tento fenomén bol prvýkrát študovaný pre CYP2C19 v roku 1994 De Maraisom a kol. Boli schopní zistiť, že rozdiely v metabolizme a klinickej účinnosti antikonvulzíva (S-mefenytoínu) závisia od polymorfizmu génu CYP2C19. Tento polymorfizmus je vyjadrený v skutočnosti, že k mutácii dochádza pri nahradení len jedného nukleotidu v exóne 5 génu CYP2C19. V dôsledku tejto nukleotidovej substitúcie sa v géne vytvorí stop kodón a pri syntéze hydroxylázy CYP2C19 sa skráti o 20 aminokyselín, v dôsledku čoho sa stane funkčne neaktívnym. Podľa týchto údajov boli identifikované tri skupiny jedincov: 1. - u ktorých táto mutácia chýba a mefenytoín sa rýchlo metabolizuje (homozygoti); 2. - pri ktorej je táto mutácia prítomná v jednej alele génu a metabolizmus mefenytoínu je pomalší (heterozygoti); a napokon 3. - pri ktorej je mutácia prítomná v oboch alelách génu a metabolizmus expresie mefenenytoínu je spomalený (osoby s mutantným fenotypom).

Neskôr sa skúmal vplyv tohto polymorfizmu génu CYP2C19 na farmakokinetiku PPI a ukázalo sa, že od neho silne závisia farmakokinetické parametre omeprazolu, lansoprazolu a pantoprazolu, ako aj mefenytoínu. Okrem toho je to dôležité pre klinický účinok PPI pri ochoreniach závislých od kyseliny; u homozygotov CYP2C19 štandardné dávky PPI potláčajú sekréciu žalúdka horšie ako u jedincov s mutantným fenotypom a hlavné ukazovatele účinnosti liečby GERD a peptických horšie sú u nich aj vredy.

Za posledných 5 rokov vznikli PPI, ktorých metabolické vlastnosti umožňovali dúfať, že sa s ich pomocou podarí prekonať vyššie uvedené nevýhody. V skutočnosti sa rabeprazol, esomeprazol a tenatoprazol výrazne líšia svojim metabolizmom od liekov vytvorených skôr. Takže rabeprazol, ktorý je metabolizovaný neenzymaticky aj prostredníctvom systému cytochrómu P450 v pečeni, je menej závislý od CYP2C19 ako omeprazol. Metabolizmus ezomeprazolu (ľavotočivá forma omeprazolu) je založený na fenoméne stereoselektivity, vďaka ktorej sú ľavotočivé izoméry PPI metabolizované CYP2C19 niekoľkokrát pomalšie ako pravotočivé, a teda pomalšie ako lieky predchádzajúcej generácie, ktoré sú racemické zmesi pravotočivých a ľavotočivých izomérov, ako je omeprazol, lansoprazol, pantoprazol a rabeprazol. Napokon tenatoprazol nie je substituovaný benzimidazol, a preto sa v zásade nemetabolizuje prostredníctvom CYP2C19.

Hlavným cieľom tejto práce bolo porovnať účinnosť antisekrečných účinkov rabeprazolu a esomeprazolu u jedincov, ktorí extenzívne metabolizujú PPI.

MATERIÁL A METÓDY VÝSKUMU

Analyzovali sme 24-hodinové údaje o pH získané od pacientov, ktorí boli rozsiahlymi metabolizátormi PPI, a študovali sme podľa protokolu s použitím krížového dizajnu. Títo pacienti boli vybraní z 56 pacientov s GERD, u ktorých sa študoval polymorfizmus CYP2C19. Genotypizácia bola vykonaná s pomocou metódy, navrhol De Marais a kol. s identifikáciou nezmeneného génu CYP2C19 -wt a mutácií v oboch alelách génu CYP2C19 ml v exóne 5 a CYP2C19 t2 v exóne 4. Osoby s absenciou mutácií boli zaradené do skupiny osôb s rýchlym metabolizmom PPI, od r. ktorí pacienti boli prijatí na ďalšiu štúdiu. Bolo vybraných 8 mužov ( priemerný vek 49,6 rokov, priemerná telesná hmotnosť 79,4 kg) a 8 žien (priemerný vek 49,3 rokov, priemerná telesná hmotnosť 70,8 kg). Pred začiatkom štúdie všetci pacienti podstúpili ezofagogastroduodenoskopiu s biopsiou tela a antra žalúdka na diagnostiku HP, ktorá bola vykonaná pomocou rýchleho ureázového testu a morfologicky s farbením rezov toluidínovou modrou. Predpokladom pre zaradenie pacientov do štúdie bola absencia akýchkoľvek PPI alebo blokátorov histamínových H2 receptorov počas posledného mesiaca.

ŠTUDOVAŤ DIZAJN

Pacienti boli vyšetrení pomocou krížového dizajnu (obr. 1). Výber tohto typu protokolu bol určený na minimalizáciu možných chýb metódy za podmienok veľké číslo sériové denné merania pH. Tento dizajn sa tradične používa v tomto type výskumu, pretože kvôli náročnosti práce takéto štúdie zriedka zahŕňajú veľké množstvo pacientov. Pacienti boli náhodne rozdelení do dvoch podskupín. Prvá, pozostávajúca z 8 ľudí v 1. fáze štúdie (1. – 6. deň), dostávala rabeprazol 20 mg o 8:00 nalačno, potom od 7. dňa počas 14 dní pacienti nedostávali žiadne antisekrečné terapiu a následne prešli do 2. fázy 1 štúdie, kde dostávali ezomeprazol 20 mg o 8:00 nalačno počas 6 dní. Naopak, druhá podskupina začala štúdiu tak, že prvých 6 dní užívala ezomeprazol 20 mg nalačno o 8:00, potom od 7. dňa tiež 2 týždne nedostávala žiadnu antisekrečnú liečbu a potom počas druhá fáza dostávali rabeprazol v dávke 20 mg/deň o 8:00 nalačno počas 6 dní. Každý pacient teda počas štúdie dostával rabeprazol aj ezomeprazol 20 mg, len v inom poradí, čo umožnilo ďalej vykonať párovú analýzu výsledkov účinkov liekov na sekréciu žalúdka.

Ryža. 1. Návrh prierezovej štúdie. Denné meranie pH pH v dňoch 0, 1, 5, 7

Štúdie kyslosti sa uskutočnili pred užitím lieku (deň 0), 1. a 5. deň užívania lieku a 7. deň (jeden deň po užití poslednej dávky lieku) pomocou denného acidogastrometra AGM 24 MP " Gastroscan- 24" s transnazálnou sondou (výrobca Istok-System, Fryazino). Použili sme špeciálne sondy obsahujúce 3 elektródy na pracovnej ploche so vzdialenosťou 15 cm, čo umožnilo umiestniť proximálnu elektródu do pažeráka 7 cm nad pažerákovou junkciou a dve distálne elektródy do žalúdka: do tela a antrum. Všetky sondy boli kalibrované bezprostredne pred testovaním v štandardných tlmivých roztokoch podľa odporúčaní výrobcu pri pH 1,68, 4,01, 6,86 a 9,18.

Sonda bola inštalovaná nalačno o 7:30, pracovné elektródy boli umiestnené v pažeráku 5 cm nad pažerákovým prechodom, v tele žalúdka, ako aj v jeho antre, správna poloha elektród sondy bola kontrolované rádiograficky. Sonda bola fixovaná v uvedenej polohe počas celého trvania štúdie. Referenčná elektróda bola upevnená v podkľúčovej oblasti.

Od začiatku štúdie pacient zaznamenával pomocou tlačidiel umiestnených na prednom paneli zariadenia udalosti sprevádzajúce štúdiu: príjem potravy, lieky, fajčenie, nevoľnosť, pálenie záhy, grganie, pocity hladu, bolesti brucha, prechod do ležať a vrátiť sa do vzpriamenej polohy, snívať.

Získané údaje boli podrobené predbežnej počítačovej analýze pomocou aplikačného programu výrobcu zariadenia (Istok-System, Gastroscan-24, verzia 8.08). Potom sa celý súbor digitálnych údajov exportoval do programu Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., USA) a analyzoval sa pomocou modulu neparametrickej štatistiky. Boli vypočítané mediány pH za deň, % denného času s pH>4, ako aj ďalšie ukazovatele.

VÝSLEDKY VÝSKUMU A ICH DISKUSIA

Pri vyšetrovaní pacientov sa ukázalo, že všetci boli HP pozitívni. Pri vykonávaní denných meraní pH u jedného pacienta došlo v dôsledku narušenia kontaktu sondy so záznamovou jednotkou k strate údajov počas 10 hodín štúdie v 1. deň užívania lieku. Jeden pacient odmietol účasť v druhej fáze štúdie. Údaje od týchto 2 pacientov neboli zahrnuté do konečného súboru údajov, takže na konečnú analýzu boli k dispozícii úplné údaje od 14 pacientov.

Tabuľka 1. Stredná hodnota pH v tele žalúdka pred začiatkom štúdie (deň O), počas užívania lieku (1. a 5. deň) a deň po užití poslednej dávky lieku (7. deň)

Výskumné dni	Rabeprazol 20 mg	Esomeprazol 20 mg	R
0	1,6 (0,8-2,3)	1,4 (1,1-1,6)	0,68
1	5,9 (2,35-6,6)	5,0 (1,4-6,0)	0,2
5	6,45 (3,7-7,45)	6,3 (3,5-7,1)	0,59
7	2,7 (1,4-5,8)	5,05 (1,75-6,4)	0,02

Poznámka: 25 % a 75 % kvartily sú uvedené v zátvorkách.

Pri analýze mediánu pH v tele žalúdka sa ukázalo, že v dňoch 1 a 5 podávania neboli žiadne významné rozdiely medzi potlačením sekrécie žalúdka rabeprazolom a esomeprazolom (tabuľka 1). Na obr. Obrázok 2 ukazuje dynamiku stredných hodnôt pH pri užívaní rabeprazolu a esomeprazolu. Ako vidno z vyššie uvedených grafov, obe liečivá poskytujú výrazné potlačenie žalúdočnej sekrécie už od prvého dňa podania a od 1. do 5. dňa sa tento antisekrečný účinok stále zvyšuje, čo je charakteristické pre obe liečivá, ale viac esomeprazolu. Podrobná analýza odhalila, že medián pH v žalúdku na 5. deň užívania ezomeprazolu bol výrazne vyšší v porovnaní s prvým dňom užívania. Pri užívaní rabeprazolu sa takéto rozdiely nezistili (obr. 3).

Ryža. 2. Dynamika mediánu pH pri užívaní rabeprazolu a ezomeprazolu počas štúdie

Veľký význam pri liečbe chorôb súvisiacich s kyselinou má indikátor, ktorý zohľadňuje percento dennej doby, v ktorej je pH v tele žalúdka väčšie ako 4. V našej štúdii sa výrazne zvýšilo z 1 na 5 dní pri použití oba lieky, ale medzi rabeprazolom 20 mg a esomeprazolom 20 mg pre tento ukazovateľ neboli signifikantné rozdiely, nebol zistený príjem lieku v 1. a 5. deň užívania liekov (tab. 2).

Ryža. 3. Medián pH v tele žalúdka v 1. a 5. deň užívania rabeprazolu (Pt a P5) alebo ezomeprazolu (9t a E5)

Zaujímavé výsledky sa získali pri štúdiu zmien pH na 7. deň štúdie, kedy sa merania začali 24 hodín po užití poslednej dávky lieku. Medián pH počas 24 hodín bol významne vyšší pri užívaní ezomeprazolu ako rabeprazolu (tabuľka 1).

Tabuľka 2. Priemerné percento dennej doby s pH > 4 v tele žalúdka pri užívaní rabeprazolu a esomeprazolu

Pri analýze zmien pH v tele žalúdka počas prvých 4 hodín po užití rabeprazolu 20 mg a esomeprazolu 20 mg sa nezistili žiadne významné rozdiely ani v percentách času s pH > 4 počas prvých 4 hodín, ani v mediáne Hodnoty pH (tabuľka 3). Avšak pri štúdiu rovnakých ukazovateľov počas prvých 6 hodín bolo percento času s pH > 4 výrazne vyššie pri použití ezomeprazolu.

Tabuľka 3. Hlavné zmeny kyslosti počas prvých 4 a 6 hodín po užití rabeprazolu alebo esomeprazolu v deň 1 štúdie

Indikátory*	Rabeprazol 20 mg	Esomeprazol 20 mg	R
% času pH>4 0-4 h	28,5% (15,8-41,2)	39,6% (19,5-59,8)	0,18
medián pH 0-4 h	2,6 (1,4-3,7)	3,2 (1,8-4,8)	0,13
% času pH>4 0-6 h	33,0% (15,3-48,2)	52,6% (23,6-68,2)	0,02
medián pH 0-6 h	3,04 (1,5-5,5)	3,71 (1,8-5,1)	0,21

Poznámka: * Sú uvedené priemerné hodnoty, kvartilové mediány v zátvorkách a 95 % intervaly spoľahlivosti pre % času dňa

Naša štúdia bola prvou, ktorá poskytla porovnávaciu analýzu antisekrečných účinkov rabeprazolu a esomeprazolu u jedincov infikovaných HP. Všetky doteraz publikované práce o štúdiu antisekrečnej aktivity týchto liekov si ako objekt svojho štúdia vyberali pacientov s HP negatívnymi, čo je pochopiteľné vzhľadom na progresívny pokles prevalencie HP v populáciách ekonomicky vyspelých krajín, ktoré sú hlavnými spotrebiteľmi PPI. V Rusku zostáva miera infekcie populácie HP na vysokej úrovni a počiatočná liečba GERD, ako aj diagnostické testy s PPI (esomeprazolový test) sa zvyčajne vykonávajú u HP pozitívnych jedincov. Pre túto štúdiu je tiež dôležité vybrať jednotlivcov, ktorí sú rýchlymi metabolizátormi PPI. Naša práca už skôr ukázala, že medzi pacientmi s GERD v moskovskom regióne prevládajú ľudia, ktorí rýchlo metabolizujú PPI, keďže vo všeobecnosti medzi belochmi tvoria prevažnú väčšinu.

Výber dávok liekov pre štúdiu sa tiež líšil od tradičného. Ak bola pre rabeprazol zvolená štandardná terapeutická dávka (tiež dávka povolená pre jednorazovú dávku) 20 mg, potom pre ezomeprazol je štandardná terapeutická dávka (a tiež schválená pre jednorazovú dávku) 40 mg – zistili sme však, že je možné užívajte dávku ezomeprazolu 20 mg. Je to spôsobené nielen tým, že sme sa snažili porovnať antisekrečnú aktivitu liekov v miligramových ekvivalentných dávkach (porovnanie 40 mg rabeprazolu a 40 mg ezomeprazolu nebolo možné z dôvodu, že rabeprazol v dávke 40 mg nie je registrovaný na jednorazovú dávku), ale aj s tým, že na liečbu peptických vredov v rámci anti-Helicobacter terapie sa používajú rabeprazol a esomeprazol v dávke 20 mg 2-krát denne. Výsledky našej štúdie by preto mohli byť zaujímavé aj z pohľadu optimalizácie liečby vredovej choroby spojenej s HP.

V prvý deň užívania liekov oba lieky výrazne a významne potlačili sekréciu žalúdka v porovnaní s východiskovými hodnotami. Ako je možné vidieť z tabuľky. 1 sa priemerný denný medián pH v tele žalúdka zmenil z 1,6 na 5,9 (p<0,01) при использовании рабепразола и с 1,4 до 5,0 (р<0,01) при использовании эзомепразола. Следует однако отметить, что среднесуточная медиана рН варьировала в первый день приема препарата в широких пределах как при использовании рабепразола, так и при использовании эзомепразола (табл. 1). Полученный в нашем исследовании столь высокий антисекреторный эффект очевидно можно связать только с тем обстоятельством, что пациенты были инфицированы HP. Так, для рабепразола в дозе 20 мг в первый день приема среднесуточные значения рН у лиц, неинфицированных HP и быстро метаболизирующих ИПН, оказываются существенно ниже (например, медиана рН за 24 ч = 3,6 (1,6-4,4), как свидетельствуют данные литературы . То же самое можно предположить и в отношение эзомепразола. К сожалению, в доступной литературе нет данных об эффективности 20 мг эзомепразола в первый день приема у лиц, быстро метаболизирующих ИПН, однако известно, что даже на 5-й день приема 20 мг эзомепразола у лиц, не инфицированных HP, среднесуточное значение рН оказывается ниже полученного нами - 4,1 (3,8-4,5) . Эффект HP на эффективность применения ИПН установлен давно, в частности, публикации об этом появились еще в средине 90-х годов прошлого века . Интересно, что этот эффект имеет место и в случае использования еще не вышедших на рынок реверсивных ингибиторов протонного насоса . Имеет ли это значение для пациентов, страдающих ГЭРБ? Другими словами, снизится ли у них эффективность применения ИПН, если будет проведена эрадикация HP? Однозначного ответа на этот вопрос пока нет. Было выполнено одно достаточно убедительное исследование, которое показало, что эрадикация HP не сказывается на показателях рН в пищеводе в течение суток при лечении омепразолом или ранитидином , однако очевидно, что окончательный ответ могут дать только совокупные результаты нескольких исследований.

Aj keď je stredná hodnota pH počas dňa štandardným kritériom pri štúdiu antisekrečného účinku pomocou meraní pH, napriek tomu ide o pomerne hrubý ukazovateľ. Presnejšie a klinicky dôležité je percento dennej doby s pH 4 v tele žalúdka, ktoré odráža stupeň a trvanie potlačenia sekrécie žalúdka. Tento indikátor je obzvlášť dôležitý pre hodnotenie účinnosti antisekrečných liekov na GERD, pretože trvanie udržiavania pH>4 v žalúdku vytvára optimálne podmienky pre rýchle hojenie vredov a erózií v pažeráku, ako aj rýchlu úľavu od príznakov ochorenia. ochorenie, najmä pálenie záhy. Podľa tohto ukazovateľa mali obe liečivá v dávke 20 mg v prvý deň rovnaký antisekrečný účinok (tabuľka 2). Bolo to celkom účinné, keďže už v prvý deň užívania oboch liekov sa viac ako polovicu dennej doby udržiavalo pH v tele žalúdka nad 4, čo je o 10-15% viac ako u osôb neinfikovaných HP.

Zaujímavé údaje sme získali pri štúdiu percenta času s pH>4 a mediánu pH počas prvých 4 a 6 hodín po užití liekov (tabuľka 3). Počas prvých 4 a 6 hodín sa nezistili žiadne významné rozdiely v mediáne pH medzi rabeprazolom 20 mg a esomeprazolom 20 mg. Pri štúdiu percenta času s pH > 4 počas prvých 4 hodín sa však zistil trend k väčšiemu účinku ezomeprazolu v porovnaní s rabeprazolom, ale tieto rozdiely neboli významné a počas prvých 6 hodín bol esomeprazol lepší ako rabeprazol v tomto ukazovateli. Aké vysvetlenie možno poskytnúť javu, ktorý sme objavili, ak vo všeobecnosti neboli pozorované žiadne rozdiely pri výpočte ukazovateľa za prvý deň? Je zrejmé, že dôvod objaveného javu je skrytý počas prvých hodín po užití liekov. Veľký rozdiel medzi nimi je lieková forma: pre rabeprazol sú to tablety potiahnuté hustým poťahom odolným voči kyselinám a esomeprazol je dostupný vo forme lisovanej tablety s viac ako 1000 mikropeliet (forma MAPS), čo je účinný a rýchly spôsob dodávať účinnú látku liečiva do tela. Potvrdzujú to údaje zo štúdie tiež s prekríženým dizajnom, ktorá preukázala, že 30-minútová intravenózna infúzia 20 mg ezomeprazolu v antisekrečnom účinku a profile potlačenia sekrécie sa nelíši od perorálneho podania tablety obsahujúcej 20 mg ezomeprazolu.

Zistili sme zvýšenie antisekrečného účinku oboch liekov od 1. do 5. dňa, avšak iba v prípade ezomeprazolu boli rozdiely medzi 1. a 5. dňom signifikantné (obr. 3). To je v súlade s predchádzajúcimi štúdiami, ktoré ukazujú, že keď sa ezomeprazol 20 mg použije u jedincov neinfikovaných HP, rozdiel v percentách dennej doby s pH > 4 medzi 1. a 5. dňom dávkovania je približne 40 %. Na 5. deň užívania liekov boli rabeprazol 20 mg a ezomeprazol 20 mg rovnako účinné pri potláčaní sekrécie žalúdka, pričom udržiavali priemerné denné stredné hodnoty pH>6 (tabuľka 1) a pH>4 aspoň na 80 % čas dňa (tabuľka 2) . Zaujímavosťou je, že v štúdii, ktorá porovnávala aj účinnosť rabeprazolu a ezomeprazolu v dávke 20 mg, ale u prakticky zdravých jedincov neinfikovaných HP, bola na 5. deň priemerná hodnota plochy pod krivkou pH-gram. pri použití ezomeprazolu bola vyššia ako pri použití rabeprazolu. V tej istej štúdii boli priemerné stredné hodnoty pH na 5. deň 4,7 pre rabeprazol a 4,6 pre ezomeprazol, čo je výrazne nižšie ako hodnoty, ktoré sme získali (tabuľka 1).

Najzaujímavejšie údaje sme získali pri štúdiu denných meraní pH na 7. deň štúdie (jeden deň po užití poslednej dávky lieku). Ukázalo sa, že ezomeprazol deň po poslednej dávke 20 mg počas 6 dní má antisekrečný účinok aj na 7. deň a súdiac podľa strednej hodnoty pH sa ukazuje, že je výrazne vyšší v porovnaní s rabeprazolom (tabuľka 1). . Je zrejmé, že také dlhé trvanie účinku liečiva je spojené so zvláštnosťami jeho farmakokinetiky: veľká plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času a jej zvýšenie pri predpisovaní opakovaných dávok liečiva. Ak sa pozriete na grafy znázorňujúce dynamiku mediánu pH počas celého sledovaného obdobia (obr. 2), môžete vidieť, že antisekrečný účinok rabeprazolu sa rýchlo zvyšuje a rovnako rýchlo klesá po vysadení lieku (7. deň). Antisekrečný účinok ezomeprazolu v dávke 20 mg sa počas prvého dňa zvyšuje pomalšie, aj keď v prvých 6 hodinách sa zdá byť väčší ako účinok rabeprazolu, s najväčšou pravdepodobnosťou v dôsledku liekovej formy, dosahuje maximum do 5. dňa a potom pomaly klesá. Je zrejmé, že práve táto vlastnosť ezomeprazolu umožnila jeho použitie ako terapiu na požiadanie pri GERD v dávke 20 mg v priemere raz za tri dni. Avšak na úvod liečba GERD Odporúča sa použiť štandardné dávkovanie ezomeprazolu 40 mg, pretože má ešte väčšiu plochu pod krivkou a tým aj rýchlejší antisekrečný účinok v prvý deň užívania lieku.

ZÁVERY

Prvýkrát sme teda študovali antisekrečný účinok rabeprazolu a ezomeprazolu v dávke 20 mg v r. pacientov s GERD, infikovaných HP a rýchlo metabolizujúcimi PPI, v štúdii s krížovým dizajnom. Podarilo sa nám preukázať, že infekcia HP zvyšuje antisekrečný účinok rabeprazolu aj ezomeprazolu. Obe liečivá poskytujú intenzívne potlačenie žalúdočnej sekrécie od 1. dňa podávania a ich maximálny účinok sa dostavuje do 5. dňa. Esomeprazol v dávke 20 mg poskytuje lepšiu kontrolu sekrécie počas prvých 6 hodín 1 dňa užívania v porovnaní s rabeprazolom v dávke 20 mg a má tiež dlhší účinok ako rabeprazol počas dňa po vysadení lieku.

LITERATÚRA

1. Andersson T. Farmakokinetika, metabolizmus a interakcie inhibítorov kyslej pumpy. Zamerajte sa na omeprazol, lansoprazol a pantoprazol // Clin. Farmakokinet. 1996. Vol. 31. Číslo 1. S. 9-28.

2. de Morals S.M., Wilkinson G.R., Blaisdell J. a kol. Hlavný genetický defekt zodpovedný za polymorfizmus metabolizmu S-mefenytoínu u ľudí // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. Číslo 22. S. 15419-15422.

3. Chang M., Tybring G., Dahl M.L. et at. Interfenotypové rozdiely v dispozícií a účinku omeprazolu na hladiny gastrínu - vhodnosť omeprazolu ako sondy pre CYP2C19 // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39. Číslo 5. S. 511-518.

4. Yasuda S., Horai Y., Tomono Y. a kol. Porovnanie kinetickej dispozície a metabolizmu E3810, nového inhibítora protónovej pumpy, a omeprazolu vo vzťahu k stavu 4-hydroxylácie S-mefenytoínu // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 58. Číslo 2. S. 143-154.

5. Adachi K., Katsube T., Kawamura A. a kol. Stav genotypu CYP2C19 a intragastrické pH počas dávkovania lansoprazolu alebo rabeprazolu // Potrava. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. Číslo 10. S. 1259-1266.

6. Bekkers C.H., Touw D.J., Lamers C.B., Geus W.P. Účinok polymorfizmu CYP2C19 na farmakokinetiku a kyslé inhibičné účinky perorálneho lansoprazolu a omeprazolu // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 54. Číslo 5. S. 553.

7. Steinijans V.W., Huber R., Hartmann M. a kol. Nedostatok liekových interakcií pantoprazolu u človeka: aktualizovaný prehľad // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. Suppl. S31-50.

8. Isakov V.A. Farmakogenetická analýza metabolizmu a klinickej účinnosti inhibítorov protónovej pumpy // Klin, pharmacocol. a ter. 2003. T. 12 č. 1. S. 32-37.

9. Ishizaki T., Horai Y. Prehľadný článok: cytochróm P450 a metabolizmus inhibítorov protónovej pumpy - dôraz na rabeprazol // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13 Dod. 3. S. 27-36.

10. Abelo A., Andersson T.B., Antonsson M. a kol. Stereoselektívny metabolizmus omeprazolu ľudskými enzýmami cytochrómu P450 // Liečivo. Metab. Dispos. 2000. Vol. 28. Číslo 8. S. 966-972.

11. Nakamura T. Inhibítory protónovej pumpy: Tenatoprazol (TU-199) //Nippon. Rinsho. 2002. Vol. 60 Supl. 2. S. 650-654.

12. Lamba J.K., Lin Y.S., Schuetz E.G., Thummel K.E. Genetický príspevok k variabilnému ľudskému metabolizmu sprostredkovanému CYP3A // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2002. Vol. 54. Číslo 10. S. 1271-1294.

13. Morozov S.V., Isakov V.A., Tsodikova O.M. et al. Polymorfizmus génu CYP2C19 u pacientov s gastroezofageálnou refluxnou chorobou v Moskovskej oblasti // Gastroenterológia. St. Petersburg 2003. Číslo 2-3. R. 109-110.

14. Bertilsson L. Geografické/medzirasové rozdiely v oxidácii polymorfných liečiv. Súčasný stav poznania cytochrómov P450 (CYP) 2D6 a 2C19 // Clin. Farmakokinet. 1995. Vol. 29. Číslo 3. S. 192-209.

15. Horai Y., Kimura M., Furuie H. a kol. Farmakodynamické účinky a kinetická dispozícia rabeprazolu vo vzťahu ku genotypom CYP2C19 // Potrava. Pharmacol. Ther. 2001. Zv. 15. Číslo 6. S. 793-803.

16. Lind T., Rydberg L., Kyleback A. a kol. Esomeprazol poskytuje zlepšenú kontrolu kyseliny vs. omeprazol U pacientov s príznakmi gastroezofageálneho refluxu // Tamtiež. 2000. Vol.14. č. 7. P. 861-867.

17. Verdu E.F., Armstrong D., Fraser R. a kol. Vplyv stavu Helicobacter pylori na intragastrické pH počas liečby omeprazolom // Črevo. 1995. Vol. 36. Číslo 4. S. 539-543.

18. Labenz J., Tillenburg V., Peitz U. a kol. Helicobacter pylori zvyšuje účinok omeprazolu na zvýšenie pH u pacientov s duodenálnym vredom // Gastroenterológia. 1996. Vol. 110. Číslo 3. S. 725-732.

19. Gillen D., Wirz A.A., Neithercut W.D. a kol. Infekcia Helicobacter pylori zosilňuje inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny omeprazolom (pozri komentáre) // Črevo. 1999. Vol. 44. Číslo 4. S. 468-475.

20. Martinek J., Blum A.L., Stolte M. et al. Účinky pumaprazolu (BY841), nového reverzibilného antagonistu protónovej pumpy, a omeprazolu na vnútrožalúdočnú kyslosť pred a po vyliečení infekcie Helicobacter pylori // Potrava. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. Číslo 1. S. 27-34.

21. Peters F.T., Kuipers E.J., Ganesh S. a kol. Vplyv Helicobacter pylori na expozíciu kyseliny pažerákovej pri GERD počas liečby supresívnej kyseliny // Tamže. 1999. Vol. 13. č. 7. P. 921-926.

22. Warrington S., Baisley K., Boyce M. a kol. Účinky rabeprazolu, 20 mg, alebo ezomeprazolu, 20 mg, na 24-hodinové intragastrické pH a sérový gastrín u zdravých jedincov // Tamtiež. 2002. Vol. 16. Číslo 7. S. 1301-1307.

23. Wilder-Smith C., Nilsson-Pieschl C., Lundgren M. a kol. Esomeprazol 20 mg podávaný ako 30-minútová infúzia poskytuje podobnú kontrolu kyseliny ako perorálne podanie u zdravých jedincov // Črevo. 2003. Zv. 52. Suppl. 6. A125.

24. Andersson T., Rohss K., Bredberg E., Hassan-Alin M. Farmakokinetika a farmakodynamika ezomeprazolu, S-izoméru omeprazolu // Potrava. Pharmacol. Ther. 2001. Zv. 15. Číslo 10. S. 1563-1569.

25. Talley N.J., Venables T.L., Green J.R. a kol. Esomeprazol 40 mg a 20 mg je účinný pri dlhodobej liečbe pacientov s endoskopicky negatívnou gastroezofageálnou refluxnou chorobou: placebom kontrolovaná štúdia s liečbou na požiadanie počas 6 mesiacov // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. Vol. 14. Číslo 8. S. 857-863.

26. Dent J. Prehľadový článok: farmakológia esomeprazolu a porovnanie s omeprazolom // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Zv. 17. Suppl. 1. S. 5-9.

Na liečbu patológií závislých od kyseliny gastrointestinálny trakt Používa sa veľké množstvo liekov, ktoré môžu mať podobný účinok. Z času na čas si lekár musí vybrať: Omeprazol alebo Esomeprazol - čo je lepšie predpísať v konkrétnom prípade.

Je to liek na zníženie kyslosti žalúdočného obsahu. Pôsobí inhibíciou enzýmu H+-ATPázy, ktorý dodáva protóny na syntézu kyseliny chlorovodíkovej v parietálnych bunkách žalúdočnej sliznice. Inhibuje všetky typy nadmernej sekrécie bez ohľadu na to, či je vyprovokovaná organická patológia alebo vonkajšie faktory.

Je vysoko účinný pri komplexnej terapii Helicobacter, ako aj pri gastroezofageálnej refluxnej chorobe vrátane refluxnej ezofagitídy. Odporúča sa v komplikovaných prípadoch erozívnej ezofagitídy

.

Komponenty a náklady

Omeprazol sa predáva vo forme kapsúl obsahujúcich omeprazol 20 alebo 40 mg. Kompozícia obsahuje laktózu, kukuričný škrob, sacharózu a želatínu. Cena lieku v moskovských lekárňach je od 50 do 153 rubľov v závislosti od počtu tabliet a koncentrácie účinnej látky.

Indikácie na použitie

Pre dospelých je omeprazol predpísaný na nasledujúce ochorenia:

• ulcerózne lézie žalúdka a čriev;
• prevencia recidívy vredov a erózií;
• benígny vred a jeho prevencia;
• infekcia Helicobacter a peptický vred;
• erozívne a ulcerózne lézie pri užívaní nesteroidných liekov proti bolesti alebo antibiotík;
• refluxná ezofagitída;
• adenóm pankreasu.

Na dlhodobú udržiavaciu liečbu sa predpisuje na gastroezofageálnu refluxnú chorobu, ako aj na prevenciu žalúdočných ochorení pri užívaní NSAID.

Je predpísaný deťom starším ako jeden rok na refluxnú ezofagitídu, porušenie pohybu kyselín. Od štyroch rokov sa používa pri liečbe peptického vredu spôsobeného Helicobacterom. Užívajte pod dohľadom gastroenterológa.

Kontraindikácie

Omeprazol je kontraindikovaný v Alergická reakcia na jeho zložky, ako aj pri alergiách na substituované benzimidazoly. Kombinácia s nelfinavirom a atazanavirom je zakázaná.

Liek sa môže užívať počas tehotenstva, ale je nežiaduci počas laktácie, pretože omeprazol môže prechádzať do materského mlieka. Akcia zapnutá dojča nebola študovaná.

Nežiaduce reakcie

Najčastejšie sa pacienti sťažujú na rozrušenie stolice, bolesti brucha, sucho v ústach a nevoľnosť. Menej často pozorované sú zmeny v zložení krvi, znížené hladiny horčíka a draslíka v krvi, ospalosť, bolesti hlavy a myalgia.

Esomeprazol

Na určenie toho, ako sa ezomeprazol líši od omeprazolu, je potrebné charakterizovať prvý. V skutočnosti liek pôsobí podobným mechanizmom, inhibuje protónovú pumpu v slizniciach žalúdka.

V kyslom prostredí sa liek stáva aktívnym a pôsobí ako inhibítor. Po piatich dňoch pravidelného užívania lieku sa pozoruje stabilný pokles kyslosti až 18 hodín denne.

Forma lieku a cena

Dostupné vo forme tabliet a prášku na výrobu injekčný roztok. Tablety obsahujú 0,04 g účinnej látky esomeprazol, v blistri je 7 tabliet. Fľaša prášku obsahuje 40 mg účinnej látky.

Cena balíka Esomeprazolu v moskovských lekárňach sa pohybuje od 206 do 357 rubľov. Môžete si ho kúpiť vo forme prášku na roztoky za ceny od 295 do 357 rubľov. Príprava injekčného roztoku a podávanie lieku intramuskulárne alebo intravenózne je možné iba v nemocničnom prostredí. Injekcie musí podávať kvalifikovaný lekár s použitím aseptickej techniky.

Indikácie na použitie

Esomeprazol sa predpisuje dospelým pri nasledujúcich patológiách a stavoch:

• refluxná ezofagitída;
• komplikované príznaky refluxu;
• gastrointestinálne ochorenia pri užívaní nehormonálnych liekov proti bolesti;
• prevencia tvorby vredov počas liečby NSAID.

Predpisuje sa aj pacientom po akútnom krvácaní v dôsledku vredu. Deti od jedného roka - s refluxnou ezofagitídou, eróziou pažeráka, ťažkým refluxom.

Esomeprazol bude účinný pri všetkých patológiách žalúdka a čriev spojených so zvýšenou kyslosťou žalúdočnej šťavy. Je tiež predpísaný pre adenóm pankreasu s nadmernou funkciou tvorby kyseliny.

Kontraindikácie

Používanie Ezomprazolu je zakázané pre deti mladšie ako jeden rok, ako aj pre osoby s alergiou na zložky lieku alebo substituované benzimidazoly. Kombinácia s atazanavirom a nelfinavirom je neprijateľná. Tehotné ženy - len po konzultácii s lekárom, užívanie ezomeprazolu je kontraindikované počas dojčenia.

Nežiaduce účinky

Vedľajšie účinky sa vyskytujú u jedného zo sto alebo tisíc pacientov, pretože bezpečnostný profil ezomeprazolu je dosť vysoký. Medzi nežiaducimi reakciami pacienti zaznamenali nasledovné:

• lymfa a krv: znížené hladiny krvných doštičiek a leukocytov;
• metabolizmus: periférny edém;
• nervový systém: bolesti hlavy, ospalosť, závraty;
• tráviaci trakt: bolesť v epigastrickej oblasti, plynatosť, nevoľnosť, hnačka.

Pri laboratórnej diagnostike sa môže pozorovať zvýšenie hladiny pečeňových transamináz. Zriedkavo sa vyvinie alergia s angioedémom a bronchospazmom. Alergia je indikáciou na prerušenie liečby.

Rozdiely medzi liekmi

Rozdiel medzi Omeprazolom a Esomeprazolom ovplyvňuje trvanie účinku a rýchlosť vylučovania liečiv z tela. Esomeprazol sa vylučuje pomalšie, takže väčšina liečiva zostáva v tele. To zaručuje dlhotrvajúci efekt zníženia kyslosti.

Okrem toho rýchlosť účinku a eliminácie ezomeprazolu je menej závislá od individuálnych charakteristík pacienta ako omeprazol. Potvrdzujú to recenzie pacientov a štúdie liekov. Antisekrečný účinok je výraznejší a stabilnejší ako účinok omeprazolu.

Štúdie tiež ukázali, že na piaty deň liečby sa pri ezomeprazole pozoruje stabilnejší pokles kyslosti ako pri omeprazole. Rozdiely medzi esomeprazolom a omeprazolom sú teda v trvaní účinku, hoci mnohí výskumníci súhlasia s tým, že rozdiely nie sú zásadné na zdôraznenie konkrétneho lieku.

čo je lepšie?

Výber konkrétneho lieku závisí nielen od účinnosti, trvania účinku a znášanlivosti. Je dôležité vziať do úvahy prítomnosť sprievodných chronických ochorení, ako aj liekové interakcie s liekmi, ktoré sa musia užívať súbežne.

Len gastroenterológ, ktorý predpisuje liečbu a monitoruje stav pacienta, môže brať do úvahy vlastnosti takýchto interakcií, ako aj účinok na telo v prítomnosti sprievodných ochorení. Tiež vypočíta optimálne dávkovanie pre váš individuálny prípad.

Nezávislý výber protivredového lieku môže byť pre zdravie nebezpečný, pretože bez predbežnej diagnózy nie je možné brať do úvahy štádium ochorenia a prítomnosť komplikácií. Obráťte sa na gastroenterológa, aby si vybral jeden z liekov alebo vybral náhradu z rovnakej farmakoterapeutickej skupiny.

Inhibítory protónová pumpa(PPI), ktorých predstaviteľom je Rabeprazol, sa široko používajú v gastroenterológii ako súčasť komplexnej terapie patológií závislých od kyseliny tráviaci trakt. Mnoho liekov na základe opísaného aktívna zložka sú podstatne drahšie ako predtým používané PPI, ale ich účinnosť nie je vždy vyššia, čo vedie k použitiu analógov Rabeprazolu.

Rabeprazol

Rabeprazol je liek, ktorý potláča sekréciu kyseliny v žalúdku, čím sa znižuje. Dostupné od rôznych výrobcov vo forme enterosolventných tabliet alebo kapsúl obsahujúcich rabeprazol 10 alebo 20 mg.

pantoprazol

Dôležité! Analóg je potrebné vybrať iba spolu s lekárom, pretože pacient nie je schopný brať do úvahy priebeh ochorenia. Neexistuje lepší alebo horší liek, ale len taký, ktorý je vhodný a nevhodný na liečbu konkrétneho ochorenia súvisiaceho s kyselinou u konkrétneho pacienta.

Porovnanie liekov

Lieky, ktoré môžu nahradiť Rabeprazol, sa výrazne líšia v cene. Práve tento faktor sa často stáva pre pacientov rozhodujúcim pri výbere liečby, najmä ak to lekár odporučí dlhodobé užívanie. V tabuľke nižšie sú uvedené približné ceny analógov zo skupiny IPP.

názov	Dávkovanie/množstvo v balení	cena, rub.
Kompletné analógy
Rabeprazol-SZ	20 mg/28 kapsúl	440
Pariet	20 mg/28 tabliet	3860
Zulbex	20 mg/28 kapsúl	1470
Khairabesol	20 mg/30 kapsúl	850
Rabelok	20 mg/14 tabliet	530
Rabiet	20 mg/28 kapsúl	680
Načas	20 mg/20 tabliet	1170
Baret	20 mg/14 tabliet	500
Razo	20 mg/30 tabliet	475
Analógy zo skupiny PPI
Omez	40 mg/28 kapsúl	280
Gastrozol	20 mg/14 kapsúl	100
omeprazol	20 mg/30 kapsúl	40
Omegast	20 mg/14 kapsúl	130
Esomeprazol	20 mg/28 tabliet	430
pantoprazol	20 mg/28 tabliet	280
Epikuros	30 mg/14 kapsúl	380
Panum	40 mg/20 tabliet	290
Krosacid	20 mg/28 tabliet	220
Sanpraz	40 mg/30 tabliet	550
Lancid	30 mg/30 tabliet	390
Losek	20 mg/28 tabliet	650
Emanera	40 mg/28 kapsúl	670
Nexium	40 mg/28 tabliet	480
Ortanol	40 mg/28 kapsúl	400
Ultop	40 mg/28 kapsúl	480
Nolpaza	40 mg/28 tabliet	450
Kotrolok	40 mg/28 tabliet	630

Inštrukcie na používanie

Tableta sa má prehltnúť celá a nemá sa drviť ani žuvať. Preferovaný čas stretnutia: ranné hodiny. Štúdie zistili, že príjem potravy a denná doba neovplyvňujú aktivitu lieku.

Ako sa predpisuje antisekrečné činidlo:

• Pri peptických vredoch sa Rabeprazol odporúča užívať jednu tabletu (20 mg) raz denne. Optimálne trvanie liečba - 4-6 týždňov. V prípade potreby môže lekár predĺžiť priebeh terapie o ďalších 4-6 týždňov.
• V prípade gastroezofageálneho refluxu sa liek predpisuje 1 tableta 1x denne bez ohľadu na jedlo. Priemerná dĺžka liečby je 4-8 týždňov.
• Ak bol pacientovi diagnostikovaný H. Pylori, užíva sa Rabeprazol, ktorý je súčasťou eradikačného režimu, dvakrát denne, 20 mg (1 tableta). Trvanie takejto terapie je 7-14 dní.

Pre deti je liek povolený iba od 12 rokov, dávkovanie je rovnaké. Raueprazol-C3 má podobné pokyny aplikáciou.

Inhibítory protónovej pumpy sú v modernej gastroenterológii nevyhnutné na liečbu žalúdočných porúch súvisiacich s prekyslením. Asi 20 rokov sa liečivá z tejto skupiny používajú s vysokým terapeutický účinok. IN V poslednej dobe v našich lekárňach sa objavili ešte dva podobné produkty Pariet a Nolpaza.

Aby ste nemuseli premýšľať o alternatíve pred výkladom lekárne - Nolpaza alebo Pariet: čo je lepšie kúpiť? Urobme si malú porovnávaciu analýzu týchto liekov.

Prípravky Pariet a Nolpaza

Kyslé prostredie v žalúdku sa tvorí vďaka jeho parietálnym bunkám. V stene sekrečných tubulov týchto buniek sa nachádza špeciálny nosič H+/K+ ATPáza, takzvaná protónová pumpa alebo pumpa, ktorá výmenou za draselné ióny transportuje vodíkové ióny z bunky do lumenu tubulu. V tandeme s ním pracuje ďalšie čerpadlo, aniónové, ktoré tam zabezpečuje dodávku chlórových iónov. V dôsledku toho sa tvorí kyselina chlorovodíková. Za normálnych okolností sú bunky spoľahlivo chránené pred jeho škodlivými účinkami vrstvou hlienu pokrývajúceho steny žalúdka. Pri porušení celistvosti ochrannej vrstvy dochádza k poškodeniu buniek a vzniku vredov. Ak neznížite tvorbu kyseliny, proces bude napredovať.

Pariet a Nolpaza: podobnosti a rozdiely

Chemická povaha účinných látok oboch liekov, ako aj ich klinická účinnosť, sú podobné. Rabeprazol (Pariet) a pantoprazol (Nolpaza) sú deriváty benzimidazolu. Konanie podľa bunkovej úrovni viažu vodíkové ióny a samy sa naviažu na molekulu nosiča, čím narušia jej činnosť.

Nolpaza alebo Pariet sa nachádzajú s rovnakou frekvenciou v zozname receptov pre pacientov trpiacich žalúdočnými a dvanástnikovými vredmi. Používajú sa aj na komplexnú terapiu, ktorej účelom je eliminácia Helicobacter pylori zo žalúdka. Tieto lieky sú tiež indikované na gastroezofageálny reflux (GERD).

Nolpaza sa vyrába vo forme tabliet 20 a 40 mg. Okrem toho je to jediný inhibítor protónovej pumpy, ktorý je dostupný v injekčná forma. Rozdiel medzi liekom Pariet a Nolpaza je v tom, že obsahuje menšiu dávku účinnej látky (10 alebo 20 mg).

Dávkovanie lieku Pariet, podobne ako Nolpaza, závisí od typu a závažnosti ochorenia. Na vredy a GERD môže lekár predpísať Pariet 10 alebo 20 mg raz denne. Spolu s antibiotikami na eradikáciu Helicobacter sa zvyčajne predpisuje 20 mg 2-krát denne.

Rôznorodosť dávkové formy Nolpaza poskytuje širšiu škálu možností komplexnej alebo intenzívnej terapie. Napríklad na rýchlu kontrolu kyslosti sa liek môže podávať intravenózne. Odporúčaná dávka Nolpazy je 20 mg denne. V prípade exacerbácie sa predpisuje 40 mg lieku.

Samozrejme, dilema "Pariet alebo Nolpaza: čo je účinnejšie pre vašu chorobu?" Je lepšie, aby sa špecialista rozhodol, ako aj v akom dávkovaní ich použiť.

Možné vedľajšie účinky po užití oboch liekov sú:

• zmena chuti do jedla
• suché ústa,
• bolesť brucha,
• zvracať,
• zápcha alebo hnačka,
• závraty, ospalosť, bolesť hlavy,
• bolesť kostí a svalov,
• leuko- a trombocytopénia,
• alergické reakcie.

Kontraindikácie oboch liekov sú podobné. Neodporúčajú sa deťom do 12 rokov pri neznášanlivosti ich zložiek. Voľba Pariet alebo Nolpaza u pacientov s intoleranciou sorbitolu je lepšie použiť Pariet, pretože Nolpaza obsahuje sorbitol ako pomocnú látku.

Tehotenstvo a dojčenie sú kontraindikáciou užívania Pariet, zatiaľ čo návod na použitie Nolpazy naznačuje jej možné starostlivé použitie v týchto prípadoch.

Nolpazu vyrába v Slovinsku spoločnosť KRKA. Priemerná cena 14 tabliet po 20 mg je 160 rubľov. Pariet vyrába spoločnosť Johnson & Johnson v japonskej farmaceutickej spoločnosti EISAI, možno preto stojí oveľa viac. Náklady na rovnaké množstvo a dávku Pariet sú asi 1 844 rubľov.