Hovoriac o nefrotoxické lieky, co si myslis?

Kyselina aristolochová? Antibiotiká? Cyklosporín? Protizápalové lieky?

Ak si spomeniete na dve alebo tri z nich, blahoželám, ste pacient, ktorý je zodpovedný za svoj stav, ale stále musíte vedieť: pretože väčšina liekov musí prejsť obličkami, môže byť viac ako tieto typy nefrotoxických liekov. viac .

Mnoho liekov a zdravotníckych produktov často hovorilo, že je možné držať sa, nie je to správne! Všetky lieky majú vedľajší účinok, a preto pri výbere liekov dbajte na to, aby ste si vybrali lieky, ktoré majú malé vedľajšie účinky.

Nižšie sú uvedené niektoré nefrotoxické lieky, na ktoré môže lekár a pacient dávať pozor!

Pri nefrotickom syndróme nesteroidné protizápalové lieky: aspirín, ibuprofén, acetaminofén, naproxén, naftochinón, diklofenak atď. Tieto západné lieky majú nefrotoxicitu. A tak ak práve užívate tieto lieky, poraďte sa so svojím lekárom, či môžete jesť.

Ak máte otázky, vyplňte formulár nižšie. Bezplatnú lekársku konzultáciu od špecialistov dostanete nepochybne do 24 hodín.

Názov:
Vek:
Krajina:
Email:
Telefónne číslo:
Skype:
whatsapp:
Popis choroby:
čas:
url:

Neurotoxické reakcie

Neurotoxické javy sa vyskytujú po použití antibiotík viacerých skupín a prejavujú sa:

1. poškodenie sluchových vetiev VIII páru hlavových nervov (monomycín, kanamycín, neomycín, streptomycín, florimycín, ristomycín);
2. účinok na vestibulárny aparát (streptomycín, florimycín, kanamycín, neomycín, gentamicín). Toxický účinok streptomycínu a iných aminoglykozidov na VIII pár hlavových nervov sa prejavuje stratou sluchu a vestibulárnymi poruchami. V povahe lézií orgánu sluchu existuje rozdiel medzi streptomycínom a neomycínom. Pri liečbe streptomycínom sú tieto reakcie väčšinou dočasné (v niektorých prípadoch možno zistiť pretrvávajúce a progresívne poškodenie VIII páru hlavových nervov). Mnoho pacientov s TBC je schopných tolerovať injekcie streptomycínu bez komplikácií niekoľko mesiacov. Neomycín spôsobuje komplikácie oveľa častejšie, vo výraznejšom a stabilnejšom stupni. Môžu sa vyskytnúť po 7-10 dňoch používania tohto lieku. Vzhľadom na túto skutočnosť sa neomycín môže aplikovať iba lokálne a vo vnútri;
3. poraziť optický nerv(streptomycín, chloramfenikol, cykloserín, polymyxín);
4. vývoj polyneuritídy (streptomycín, polymyxín, amfotericín B, cykloserín);
5. výskyt parestézie, bolesti hlavy, závraty, ataxia (polymyxín, streptomycín, cykloserín, amfotericín B);
6. rozvoj rôznych lézií centrál nervový systém(cykloserín, polymyxín, griseofulvín, amfotericín B, penicilín, streptomycín);
7. výskyt neuromuskulárnej blokády (aminoglykozidy, polymyxín);
8. priamy toxický účinok pri intralumbálnom podaní, prejavujúci sa vo forme halucinácií, epileptiformných záchvatov, kŕčov niektorých svalových skupín a celkovej svalovej hypertenzie (penicilín, streptomycín, tetracyklín, chloramfenikol a rad ďalších antibiotík). Pri predpisovaní veľkých dávok benzylpenicilínu (intravenózne viac ako 40 000 000 IU denne) možno pozorovať neurotoxické reakcie.

Nefrotoxické reakcie

Nefrotoxické reakcie môžu sprevádzať liečbu polymyxínom, amfotericínom B, neomycínom, monomycínom, kanamycínom, gentamycínom, sisomycínom, tobramycínom, streptomycínom, cefaloridínom, griseofulvínom, ristomycínom, sulfónamidmi.

Pacienti s poruchou vylučovacia funkcia obličky sú obzvlášť náchylné na nefrotoxický účinok liekov, ktorý je spojený s ich kumuláciou a tvorbou vysokých koncentrácií v krvi v dôsledku zhoršeného vylučovania. Pri porušení vylučovacej funkcie obličiek sa nefrotoxicita mnohých liekov zvyšuje so súčasným šírením toxické pôsobenie na pečeni. V týchto prípadoch je potrebné predpisovať lieky s menej výrazným nefrotoxickým účinkom, predovšetkým penicilíny a cefalosporíny.

Penicilíny – prírodné a ich polosyntetické deriváty – sú relatívne málo toxické aj vo veľkých dávkach.

Cefalosporíny. Nefrotoxické reakcie sa najčastejšie pozorujú pri použití cefalosporínov: cefalotín a cefaloridín (posledný s vyššou frekvenciou). Pri použití cefaloridínu vo vysokých dávkach sú opísané závažné lézie renálnych tubulov (až do nekrózy). Výskyt a závažnosť nefrotoxicity sa zvyšuje pri kombinácii cefalosporínov s aminoglykozidmi. Pre cefalosporíny II a III generácie (cefazodín, cefamandol, cefoxitín, cefuroxím atď.) sú tieto reakcie menej typické.

Aminoglykozidy. Nefrotoxicita sa týka jedného z vedľajších účinkov tejto skupiny antibiotík. Medzi najčastejšie používané parenterálne aminoglykozidy patria kanamycín a gentamicín a ďalšie novšie aminoglykozidy (tobramycín, sisomycín, amikacín). O dlhodobá liečba tieto lieky a v dávkach presahujúcich obvyklú dennú dávku možno pozorovať lézie proximálnych tubulov, čo sa klinicky prejavuje znížením glomerulárnej filtrácie, objavením sa albuminúrie, mikrohematúrie, enzymúrie. Použitie týchto antibiotík pri zlyhaní obličiek si vyžaduje veľkú opatrnosť. Pri predpisovaní aminoglykozidov je potrebné neustále sledovať funkciu obličiek a zvoliť optimálnu dennú dávku antibiotík podľa kritéria účinnosti a bezpečnosti.

Polymyxíny sú nefrotoxické, ale normálna funkcia obličkami a opatrnosťou pri výbere dávok možno tieto javy minimalizovať.

Ristomycín, viomycín (florimycín) sú potenciálne nefrotoxické látky. Tieto lieky by sa mali používať len vtedy, keď iné menej toxické antibiotiká neboli účinné.

Tetracyklíny nemajú priamy nefrotoxický účinok, avšak u pacientov s renálnou insuficienciou môže dôjsť k zvýšeniu hladiny močoviny v krvi. Pri ťažkom zlyhaní obličiek môžu tetracyklíny spôsobiť azotémiu, acidózu a zvracanie. Pri použití exspirovaných tetracyklínových prípravkov, ktoré obsahujú degradačné produkty - anhydrotetracyklín a epianhydrotetracyklín, môže vzniknúť Fanconiho syndróm (nauzea, vracanie> albuminúria, acidóza, glukozúria, aminoacidúria). Súčasne sa pozorujú degeneratívne zmeny v distálnych častiach renálnych tubulov; glomeruly zostávajú nedotknuté. Tieto javy sú zvyčajne reverzibilné.

Hepatotoxické javy

Mnohé antibiotiká sa hromadia vo vysokých koncentráciách v žlči (tetracyklíny, erytromycín, rifampicín) a môžu spôsobiť poškodenie pečene.

Bola opísaná hepatitída spojená s priamym toxickým alebo toxicko-alergickým účinkom sulfónamidov. Keďže pečeň má detoxikačnú funkciu a obličky vylučovaciu funkciu, často môžu byť oba tieto orgány súčasne objektom vedľajších účinkov liekov. Pri akejkoľvek dysfunkcii týchto systémov treba mať na pamäti možnosť vzniku toxických vedľajších účinkov. V súlade s tým by mal lekár pozorne sledovať vývoj týchto príznakov a zvoliť menej toxické činidlo, znížiť dávku alebo sa vyhnúť predpisovaniu liekov s možnými vedľajšími účinkami na pečeň a obličky. Pri použití amfotericínu B sa môže vyskytnúť hepatitída, pri vymenovaní nitrofuránov, linkomycínu - fenoménu žltačky; pri liečbe niektorých solí erytromycínu (estolátu) – cholestatická hepatitída.

Pri použití veľkých dávok tetracyklínov, najmä tých, ktoré sa podávajú parenterálne, možno pozorovať ťažké poškodenie pečene vo forme tukovej infiltrácie pečeňových buniek. Hoci sú tieto javy zvyčajne reverzibilné, ak má pacient v anamnéze organické poškodenie pečene alebo ak sa počas užívania tetracyklínov zistia hepatotoxické príhody, antibiotikum sa má zrušiť. Aby sa predišlo možnosti poškodenia pečene, neodporúča sa podávať intravenózny tetracyklín v dennej dávke vyššej ako 1 g.

Opísané lézie pečene a pankreasu pri liečbe tetracyklínmi u žien trpiacich pyelonefritídou počas tehotenstva.

Hepatocelulárna forma liekovej žltačky je charakteristická pre griseofulvín, streptomycín, tetracyklíny, amfotericín B, florimycín a iné lieky. Vedľajšie účinky prestanú po vysadení lieku.

Toxický účinok radu antibiotík na gastrointestinálny trakt (tetracyklín, erytromycín, griseofulvín, amfotericín B, fusidín a i.), spojený s ich dráždivým účinkom na sliznice, sa prejavuje vo forme nevoľnosti, vracania, nechutenstva, bolesť brucha, hnačka atď. Zvyčajne tieto javy nie sú také výrazné, aby zrušili antibiotiká. Pri často sa spájajúcej dysbakterióze pod vplyvom širokospektrálnych antibiotík, ako aj linkomycínu a klindamycínu však môžu nastať závažné komplikácie až pseudomembranózna enterokolitída.

Vplyv na hematopoetický systém. Inhibícia hematopoézy vo forme hypoplastickej anémie sa v zriedkavých prípadoch pozoruje pri použití chloramfenikolu a amfotericínu B, hemolytická anémia s použitím levomycetínu, streptomycínu, aplastická anémia s použitím chloramfenikolu. Leukopénia s agranulocytózou je opísaná pri liečbe chloramfenikolu, ristomycínu, griseofulvínu, trombocytopénie - s použitím ristomycínu, chloramfenikolu, rifampicínu. Po ukončení liečby sa spravidla obnoví krvotvorba. Počas liečby chloramfenikolom, najmä pri jeho dlhodobom používaní, sa pozorujú závažné lézie kostnej drene.

Pri vzniku agranulocytózy a hypoplázie krvotvorby nemožno vylúčiť úlohu autoimunitných mechanizmov alebo zníženie rezistencie krviniek na lieky v dôsledku nedostatku enzýmov (podľa typu vývoja niektorých hemolytická anémia napríklad medikamentózna hemoglobinúria atď.). Vzhľadom na veľkú vzácnosť hematopoetickej hypoplázie pri liečbe antibiotikami niektorí autori nastoľujú otázku, že táto komplikácia sa vyskytuje u jedincov, ktorí už majú genetický defekt krvotvorby kostnej drene. Antibiotiká v tomto prípade môžu zohrávať úlohu tlaku pri implementácii procesu.

S najväčšou frekvenciou sa pod vplyvom chloramfenikolu vyskytujú závažné lézie hematopoézy (aplastická anémia). Anémia môže byť hypoplastická alebo aplastická, trombocytopénia a agranulocytóza vedú k smrti. Na základe možnosti takýchto závažných javov by mali byť indikácie na použitie levomycetínu prísne obmedzené a liek by sa mal používať iba pod dohľadom lekára, v nemocnici, v prípadoch, keď nie je možné predpísať iné, menej toxické látky.

Embryotoxický účinok antibiotík

Embryotoxický účinok antibiotík je vedľajším účinkom liekov na plod spojený s ich prienikom cez placentárnu bariéru. Popísané prípady straty sluchu u novorodencov pri liečbe tehotných žien streptomycínom, poškodenie sluchu a obličiek pri liečbe neomycínom a kanamycínom. Pod vplyvom tetracyklínu pri podávaní tehotným ženám môže dochádzať k pigmentácii zubov a poškodeniu zubnej skloviny, u detí zvýšený sklon ku kazivosti. Účinok na rast kostí plodu (spomalenie tvorby skeletu) sa popisuje pri podávaní veľkých dávok tetracyklínov tehotným ženám. Vzhľadom na možnosť toxických účinkov na plod po dobu 3-6 týždňov. pred pôrodom je použitie chloramfenikolu, tetracyklínu, streptomycínu, kanamycínu a iných liekov kontraindikované.

KAPITOLA 7.7. NEFROTOXICITA

Nefrotoxicita je vlastnosť chemických látok, pôsobiace na organizmus nemechanickým spôsobom, spôsobujú štrukturálne a funkčné poruchy obličiek. Nefrotoxicita sa môže prejaviť jednak ako dôsledok priamej interakcie chemických látok (alebo ich metabolitov) s obličkovým parenchýmom, jednak nepriamym pôsobením, najmä zmenami hemodynamiky, acidobázickou rovnováhou vnútorného prostredia, masívnou tvorbou produktov v organizme toxická deštrukcia bunkových prvkov, ktoré sa majú vylučovať obličkami (hemolýza, rabdomyolýza).

V užšom slova zmysle nefrotoxické látky možno vymenovať len tie látky priamo pôsobiace na obličky, na ktoré je prah citlivosti orgánu podstatne nižší ako u iných orgánov a systémov. V praxi sa však nefrotoxické látky často označujú ako akákoľvek látka, ktorá má nefrotoxicitu.

Tabuľka 1 poskytuje zoznam toxických látok s relatívne vysokou priamou nefrotoxickou aktivitou. Zoznam známych látok, ktoré majú nepriamy toxický účinok na obličky, je oveľa širší a zahŕňa viac ako 300 položiek.

Tabuľka 1. Látky, ktoré spôsobujú akútne a chronické formy poškodenie obličiek

KovyTechnické kvapalinyRôzne Arzén

Bizmut Kadmium Meď

Chróm chlorid uhličitý

dichlóretán

trichlóretylén

chloroform

etylénglykol

dietylénglykol

epichlórhydrín

Etylénglykolétery

Hexachlór-1,3-butadién

dichlóracetylén

sírouhlík

Dioxán Paraquat

Mykotoxíny (vrátane toxínov potápkach)

Cantharidin

penicilín

Deriváty kyseliny acetylsalicylovej

cefaloridín

Puromycin

Aminonukleozid

V dôsledku medikamentóznej terapie, náhodnej alebo úmyselnej intoxikácie, práce alebo života v kontaminovanom prostredí je značná časť populácie neustále vystavená potenciálnym nefrotoxickým látkam. V súčasnosti nie je možné kvantifikovať podiel každej z týchto príčin na celkovom počte zaznamenaných chronických a akútnych nefropatií.

Podľa niektorých údajov má viac ako 10 miliónov ľudí na svete neustály kontakt s látkami, ktoré majú závažnú nefrotoxicitu. Frekvencia hlásených prípadov akútneho zlyhania obličiek je asi 2 z 1 000. Podľa niektorých výskumníkov je približne 20 % dôsledkom expozície chemikáliám, najmä liekom. Drogy sú okrem iných chemických faktorov aj hlavnou príčinou chronických nefropatií. Podľa niektorých správ je základom tretiny prípadov chronického zlyhania obličiek iba zneužívanie nenarkotických analgetík. Zároveň je potrebné poznamenať, že v polovici zistených prípadov ochorení orgánu zostávajú príčiny patológie nevysvetlené. Je možné, že patológia obličiek sa vyskytuje v dôsledku chronického vystavenia ekopolutantom, priemyselným rizikám (ťažké kovy, organické rozpúšťadlá atď.) Oveľa častejšie, ako sa bežne verí. Jednotlivé pozorovania tento predpoklad potvrdzujú. Takže medzi ľuďmi neustále vystavenými ťažkým kovom (olovo, kadmium) je frekvencia úmrtí na zlyhanie obličiek výrazne vyššia ako priemer.

1. Anatomické a fyziologické znaky orgánu

Obličky sú z morfologického aj fyziologického hľadiska mimoriadne zložitý orgán, ktorého hlavnými funkciami je vylučovanie produktov látkovej premeny z tela (pozri časť „Izolácia xenobiotík z tela (vylučovanie)“), regulácia voda a rovnováhy elektrolytov. Okrem iných funkcií: syntéza enzýmov pre metabolizmus vitamínu D, renínu, ktorý sa podieľa na tvorbe angiotenzínu, aldosterónu, syntéza niektorých prostaglandínov atď.

Párový orgán, ktorý váži len asi 300 gramov (menej ako 1 % telesnej hmotnosti človeka), dostáva asi 25 % srdcového výdaja. Krv sa dodáva do nefrónov - funkčných a morfologických jednotiek obličiek (asi 106 nefrónov na obličku). Každý nefrón pozostáva z cievnej časti - aferentnej arteriol, kapilárneho glomerulu, eferentnej arteriole; Bowmanova kapsula obklopujúca cievny glomerulus, do ktorej sa filtruje primárny moč; systémy stočených a rovných tubulov (štruktúra rovného segmentu obličkového tubulu v tvare U sa nazýva Henleova slučka), spájajúce Bowmanovu kapsulu so spojovacím a zberným kanálikom, cez ktorý sa z orgánu vylučuje moč.

Kapilárny glomerulus, obklopený Bowmanovým puzdrom, je komplexne organizovaný molekulárny filter, ktorý zachytáva látky s molekulovou hmotnosťou viac ako 40 000 daltonov (väčšina krvných bielkovín), ale je priepustný pre väčšinu xenobiotík a metabolických produktov endogénnych látok ("trosky") . Približne 20% objemu krvnej plazmy pretekajúcej obličkami prechádza (filtruje) z kapilár do glomerulárnej kapsuly (180 litrov za deň). Z výsledného filtrátu sa v tubuloch väčšina vody, chloridu sodného a iných solí resorbuje späť do krvi. V dôsledku prebiehajúcich procesov sa toxické látky vylučované močom výrazne koncentrujú v určitých častiach nefrónu (hlavne v proximálnych častiach obličkových tubulov) a intersticiálnom tkanive obličiek.

V oblasti cievneho pólu obličkového glomerulu, v mieste, kde do neho ústi aferentná arteriola, sa nachádza periglomerulárny (juxtaglomerulárny) komplex. Je tvorený správnymi juxtaglomerulárnymi epiteloidnými bunkami, ktoré tvoria manžetu okolo aferentnej arterioly, špecializovanými bunkami „hustej škvrny“ distálneho renálneho tubulu (nachádza sa v oblasti jeho anatomického kontaktu s glomerulárnym pólom) a mezangiálnymi bunkami, ktoré vyplňte priestor medzi kapilárami. Funkciou komplexu je kontrolovať krvný tlak a metabolizmus voda-soľ v tele, reguláciou sekrécie renínu (regulácia krvného tlaku) a rýchlosti prietoku krvi cez aferentnú renálnu arteriolu (regulácia objemu krvi vstupujúcej do obličiek). Bola preukázaná účasť komplexu na patogenéze toxického poškodenia obličiek (pozri nižšie).

Keďže hlavné transportné a koncentračné procesy prebiehajú v proximálnych tubuloch, je to práve táto časť nefrónu, ktorá je najčastejšie poškodená toxickými látkami. Okrem toho procesy prebiehajúce v proximálnych častiach renálnych tubulov (reabsorpcia vody, sekrečné procesy) sú mimoriadne energeticky náročné, čo ich robí veľmi citlivými na ischémiu.

V slučke Henle sa v dôsledku protiprúdového mechanizmu uskutočňuje ďalšia koncentrácia moču. Niektoré látky, ako sú analgetiká, močovina, nie sú reabsorbované v proximálnych tubuloch, ale sú intenzívne koncentrované v Henleho slučke. Najvyššia koncentrácia takýchto látok sa pozoruje v dreni obličiek.

Ďalej sa koncentrácia moču v dôsledku reabsorpcie vody a solí vyskytuje v distálnom tubule a zbernom kanáli. Tento proces je pod kontrolou antidiuretického hormónu. V tej istej časti nefrónu sa v dôsledku vylučovania nadbytku vodíkových alebo amónnych iónov z krvi vytvára pH moču.

Ďalšou dôležitou funkciou obličiek, ktorá ovplyvňuje nefrotoxicitu množstva látok, je ich schopnosť metabolizovať xenobiotiká. Aj keď je intenzita metabolizmu oveľa nižšia ako v pečeni, sú tu stanovené rovnaké enzymatické systémy a intenzita biotransformácie je pomerne vysoká. Úroveň aktivity oxidáz závislých od cytochrómu P450 je najvyššia v priamom segmente (pars recta) proximálneho renálneho tubulu, čo je oblasť obzvlášť citlivá na toxické látky. Hoci mnohé xenobiotiká sa súčasne metabolizujú za tvorby aktívnych radikálov v pečeni aj v obličkách, poškodenie orgánu je zjavne spôsobené pôsobením časti celkového množstva látky, ktorá sa metabolizuje v obličkách.

Blízkosť metabolických procesov prebiehajúcich v pečeni a obličkách určuje takmer identickú citlivosť týchto orgánov na mnohé xenobiotiká (chlórované uhľovodíky, toxíny muchotrávky bledej, parakvát atď.). Prevládajúce poškodenie jedného alebo druhého orgánu počas intoxikácie je do značnej miery spôsobené spôsobom, akým látka vstupuje do tela (inhaláciou, parenterálne, cez gastrointestinálny trakt), to znamená, ktorý z orgánov bude prvý na ceste distribuovanej zlúčeniny. s krvným obehom (napríklad pri inhalačnom poškodení tetrachlórmetán vo väčšej miere ovplyvňuje obličky, zatiaľ čo látka sa užíva per os - pečeň).

Vysoká citlivosť obličiek na pôsobenie toxických látok je teda určená:

Vysoká intenzita prietoku krvi obličkami a citlivosť orgánu na hypoxiu;

Schopnosť koncentrovať xenobiotiká v procese tvorby moču;

Reverzná resorpcia časti vylučovaných xenobiotík do epitelových buniek renálnych tubulov;

Biotransformácia xenobiotík, v niektorých prípadoch sprevádzaná tvorbou vysoko toxických medziproduktov.

2. Charakteristika nefrotoxického účinku

2.1. Mechanizmy pôsobenia

Mechanizmy nefrotoxicity sú biochemického, imunologického a hemodynamického charakteru. Poškodenie orgánov mnohými toxickými látkami je zmiešané.

prerenálne;

obličkové;

Postrenálny.

Prerenálne príčiny zahŕňajú patologické stavy, ktoré vedú k hemodynamickým poruchám, sprevádzaným znížením renálnej hemoperfúzie (hypovolémia, šok atď.).

Renálne príčiny patológie sú spôsobené poškodením tkaniva obličiek.

Postrenálne príčiny sú spojené s upchatím distálnych tubulov nefrónu a/alebo zberných kanálikov patologickými sekrétmi alebo aglomerátmi toxických látok a ich metabolitov.

2.1.1. Biochemické mechanizmy

Mechanizmy nefrotoxického účinku xenobiotík sú rôznorodé a zároveň sa vyvíjajú podľa pomerne všeobecného scenára. Po prechode cez filtračnú bariéru v glomerulách sa toxická látka koncentruje (asi 100-krát) vo vnútri tubulov v dôsledku reabsorpcie väčšiny vody obsiahnutej v primárnom moči (pozri časť „Vylučovanie“). Pod vplyvom vzniknutého koncentračného gradientu alebo v dôsledku aktívnych reabsorpčných procesov sa xenobiotiká dostávajú do buniek tubulárneho epitelu a tam sa hromadia. Nefrotoxický účinok sa rozvinie, keď sa dosiahne kritická koncentrácia toxickej látky v bunkách.

V závislosti od fyzikálno-chemických vlastností látok interagujú s molekulami receptorov (membránové štruktúry, enzýmy, štruktúrne proteíny, nukleové kyseliny), ktoré sú súčasťou štruktúry jedného z bunkových kompartmentov: lyzozómy (aminoglykozidy atď.), cytoplazma (ťažké kovy). - kadmium ), ribozómy, hladké endoplazmatické retikulum a pod., čo iniciuje rozvoj toxického procesu.

U mnohých organických zlúčenín štádiu ich nefrotoxického pôsobenia predchádza štádium ich bioaktivácie, ktorá prebieha za účasti enzymatických, metabolizujúcich systémov. V mechanizme nefrotoxického pôsobenia mnohých xenobiotík (cefaloridín, puromycín, aminonukleozid, paraquat, tetrachlórmetán) zohráva významnú úlohu ich schopnosť iniciovať tvorbu voľných radikálov v bunkách.

2.1.2. Imunologické mechanizmy

Nefrotoxické procesy imunitného typu sú zvyčajne výsledkom dvoch hlavných procesov: (1) ukladanie komplexu antigén-protilátka v glomerulárnych štruktúrach obličiek; (2) tvorba komplexných antigénov in situ počas interakcie obličkových proteínov s toxickou látkou, po ktorej nasleduje napadnutie protilátkami cirkulujúcimi v krvi. Keďže protilátky a imunitné komplexy sú makromolekulové formácie, mimo glomerulárneho aparátu sa zvyčajne nedetegujú. V tomto ohľade môžu imunitné mechanizmy viesť k vzniku glomerulonefritídy (napríklad membranózna glomerulonefritída vyvolaná soľami zlata, ortuti, d-penicilamínu) alebo akútnej intersticiálnej nefritíde (deriváty penicilínu), ale nie k poškodeniu epitelu renálnych tubulov .

Presný mechanizmus, ktorým toxikant spúšťa hyperimunitnú reakciu vedúcu vo väčšine prípadov k poškodeniu obličiek, nie je známy. Niekedy xenobiotiká prejavujú vlastnosti hapténov (meticilín), tvoria nejaký druh vlastného antigénu alebo prispievajú k uvoľňovaniu normálne latentných antigénov do krvi. V niektorých prípadoch môže byť hyperimunitná reakcia výsledkom polyklonálnej aktivácie imunokompetentných buniek, ako je to v prípade nefropatií spôsobených zlatom, ortuťou a penicilamínom.

K poškodeniu obličkového tkaniva dochádza v dôsledku určitého reťazca udalostí charakteristických pre vývoj alergických alebo autoimunitných procesov (pozri časť „Imunotoxicita“).

2.1.3. Hemodynamické mechanizmy

Hemodynamické poruchy sú častou príčinou toxických nefropatií.

Pri akútnom poškodení renálnych tubulov toxickou látkou môže dôjsť k narušeniu funkcií orgánu v dôsledku upchatia lúmenu tubulov produktmi rozpadu epitelových buniek, retrográdnym prietokom glomerulárneho filtrátu, zvýšeným tlakom v Bowmanovom kapsule a v dôsledku toho krv v kapilárnej sieti obličkového glomerulu. Zvýšenie krvného tlaku v obličkových glomerulách aktivuje juxtaglomerulárny aparát obličiek, čo spôsobuje hypersekréciu renínu. Lokálny účinok renín-angiotenzínového systému podmieňuje arteriolárny preglomerulárny spazmus, ktorý má za následok na jednej strane zastavenie (alebo prudké oslabenie) prietoku krvi do glomerulu, pozastavenie glomerulárnej filtrácie a na druhej strane ischémia renálnych tubulov a ich sekundárna nekróza. Poškodenie tkaniva sa zhoršuje uvoľňovaním takých biologicky aktívnych látok, ako sú tromboxány a endotelín do cievneho riečiska.

V prípadoch, keď je objem glomerulárnej filtrácie znížený o viac ako 70 %, sa vývoj procesu smerom k renálnemu zlyhaniu stáva nezvratným, pravdepodobne v dôsledku skutočnosti, že pôvodne intaktné nefróny sú postupne zapojené do patologického procesu.

2.2. Prejavy toxického pôsobenia

Hlavné prejavy poškodenia obličiek toxickými látkami sú:

Vzhľad krvi v moči (hematúria) v dôsledku poškodenia stien kapilár glomerulov;

Výskyt bielkovín v moči viac ako 0,5 g v dennej vzorke (proteinúria). Proteinúria môže byť glomerulárneho pôvodu, pričom v moči sa nachádzajú prevažne vysokomolekulárne bielkoviny (viac ako 40 000) a v moči sú tubulárne – prevažne nízkomolekulárne bielkoviny (menej ako 40 000). Glomerulárna proteinúria naznačuje narušenie glomerulárnej hematomočovej bariéry; tubulárne - na poškodenie proximálnych častí obličkových tubulov;

Zníženie množstva oddeleného moču - menej ako 600 ml denne (oligúria);

Zvýšenie obsahu v krvnej plazme látok s nízkou molekulovou hmotnosťou obsahujúcich dusík, ako je močovina, kreatinín, b2-mikroglobulíny atď. (azotémia);

Celkový edém, ktorý pri absencii srdcového zlyhania alebo cirhózy pečene naznačuje prudký pokles obsah bielkovín v krvi (hypoalbuminémia);

Hypertenzia spôsobená glomerulosklerózou.

Tieto prejavy sa spájajú do určitých syndrómov. Hlavné syndrómy, ktoré sa vyvíjajú v dôsledku akútnej alebo chronickej intoxikácie, sú:

Akútne zlyhanie obličiek, charakterizované akútnou inhibíciou funkcie obličiek s azotémiou a často oligúriou;

Chronické zlyhanie obličiek - trvalé poškodenie funkcie obličiek s azotémiou, acidózou, anémiou, hypertenziou a radom ďalších porúch;

Tubulo intersticiálna nefritída(akútne alebo chronické) s rôznymi príznakmi tubulárnych dysfunkcií (proteinúria tubulárneho typu, acidóza moču, strata solí, znížená špecifická hmotnosť moču atď.);

Nefrotický syndróm charakterizovaný závažnou proteinúriou (viac ako 3,5 g bielkovín v moči denne), hypoproteinémiou, edémom, hyperlipidémiou, hyperlipidúriou. Nefrotický syndróm môže byť výsledkom rôznych typov glomerulonefritídy;

Rýchlo progresívna glomerulonefritída, prejavujúca sa hematúriou a oligúriou, vedúca k zlyhaniu obličiek v priebehu niekoľkých týždňov.

Látky, ktoré spôsobujú vznik určitých typov nefropatie, sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Otrava sprevádzaná toxickou nefropatiou

Varianty toxickej nefropatie Toxikáty AKÚTNE ZLYHANIE OBLÍV:

1. Prerenálne príčiny

2. Postrenálne príčiny

3. Renálne príčiny

A. Akútna tubulárna nekróza

B. Akútna intersticiálna nefritída

Antihypertenzíva, diuretiká, laxatíva, ergotamín

Butadión, fluorochinolóny, bromokriptín atď.

amanitín, faloidín; ťažké kovy (ortuť, chróm, arzén); halogénované uhľovodíky; glykoly (etylénglykol); hemolytiká (stibín, arzín atď.); antibiotiká (cefalosporín, aminoglykozidy atď.); protinádorové látky (cisplatina atď.).

Alopurinol, cefalosporíny, indometacín. rifampicín atď. CHRONICKÉ ZLYHANIE OBLÍV:

A. intersticiálna nefritída; glomeroskleróza

B. Nefrotický syndróm

Kovy (kadmium, olovo, berýlium, lítium); cyklosporín

Kovy (ortuť, zlato); kaptopril, heroín, D-penicilamín

3. Stručný popis jednotlivých nefrotoxických látok

Nefrotoxické látky sú mimoriadne široko používané v každodennom živote a v práci. Organické rozpúšťadlá sú teda súčasťou mnohých lakov, farieb, lepidiel, čistiacich prostriedkov, pesticídov atď. Rôzne ťažké kovy a ich zlúčeniny sú široko používané pri každodenných činnostiach. Cesty vstupu látok do tela sú tiež rôznorodé: inhalačné, perkutánne, alimentárne. Vo výrobných podmienkach sú najčastejšie inhalačné intoxikácie. Rozpúšťadlá často pôsobia cez pokožku. Pre zvyšok populácie je najcharakteristickejší spôsob vstupu nefrotoxických látok do organizmu alimentárny, s kontaminovanými potravinami a nápojmi.

3.1. Kovy

Mnohé ťažké kovy sú výrazné nefrotoxické látky, ktorých porážka aj v malých dávkach vedie k vzniku glukozúrie, aminoacidúrie a polyúrie. Pri ťažkej otrave kovmi sa v obličkách tvoria nekrotické zmeny, vzniká anúria, proteinúria a je možná smrť. V experimente, keď sa do tela zvierat zavádzajú malé dávky kovov, ktoré nespôsobujú kliniku poškodenia, je stanovená ich vysoká koncentrácia v lyzozómoch obličkových buniek. Táto väzba kovov lyzozómami môže byť dôsledkom lyzozomálnej endocytózy kov-proteínových komplexov, autofágie kovom poškodených organel (napríklad mitochondrií) a väzby kovov lipoproteínmi lyzozómových membrán. So zavedením vysokých dávok toxických látok sa kovy detegujú aj v iných bunkových organelách.

3.1.1. Viesť

V nedávnej minulosti bolo olovo častou príčinou akútnych a chronických nefropatií. Literatúra popisuje početné prípady nekrózy tubulárneho epitelu v dôsledku náhodného alebo úmyselného príjmu veľkých dávok olovených solí. Prípady chronickej renálnej insuficiencie boli zaznamenané u osôb, ktoré požívali alkohol uložený v nádobách s obsahom olova, u pracovníkov, ktorí neustále prichádzajú do styku s látkami obsahujúcimi olovo, u dospelých, ktorí v detstve utrpeli akútnu intoxikáciu olovenými farbivami atď. V súčasnosti sa prípady poškodenia olova zaznamenávajú oveľa menej často.

Chronická nefropatia olova sa prejavuje progresívnou tubulointersticiálnou nefritídou, ktorá je charakterizovaná absenciou proteinúrie a albuminúrie v počiatočnom štádiu tvorby patológie a prejavuje sa pri štúdiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Akumulácia olova v tkanive obličiek, najmä v bunkách epitelu proximálneho tubulu, je v počiatočných štádiách ochorenia sprevádzaná poškodením mitochondrií buniek a porušením absorpčných funkcií buniek. Neskôr sa v jadrách týchto buniek objavujú inklúzie tvorené komplexmi olova s ​​kyslými proteínmi. Tieto intranukleárne telieska zvyčajne zmiznú s progresiou patológie. Patológie obličiek pri intoxikácii olovom sú často sprevádzané hypochrómnou anémiou, hypertenziou a neuropatiou.

Pomocou chelatačných činidiel (EDTA alebo dimerkaptosukcinát) je možné mobilizovať olovo nahromadené v tkanivách a tým urýchliť jeho vylučovanie z tela. Obsah olova v moči pacienta viac ako 800 mcg v dennej vzorke po intravenóznom podaní EDTA v dávke 0,5 gramu poukazuje na vysoký obsah kovov v telesných tkanivách.

3.1.2. kadmium

Chronická intoxikácia kadmiom je často sprevádzaná rozvojom progresívnej tubulointersticiálnej nefritídy.

Infekcie u ľudí sú zvyčajne výsledkom konzumácie kontaminovaných potravín alebo v priemyselných podmienkach vdýchnutím prachu obsahujúceho kadmium. Epidemiologické štúdie medzi osobami profesionálne v kontakte s kadmiom odhalili vysoký výskyt renálnej patológie. Popísané sú prípady chronickej intoxikácie ľudí žijúcich v oblastiach s vysokým obsahom prvku vo vode a pôde. Takže v Japonsku medzi ženami, ktoré jedia ryžu rastúcu na pôdach s vysokým obsahom kadmia, existuje choroba (Itai-itai), ktorá sa prejavuje anémiou, deštrukciou kostného tkaniva, poruchou funkcie obličiek (poškodenie epitelu proximálne tubuly). Ochorenie začína močovým vylučovaním špecifických proteínov s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako sú b 2 -mikroglobulíny alebo proteín viažuci retinol, ako aj kadmium, najmä vo forme komplexu s proteínom metalotionenínom. Zdá sa, že väzba kadmia na metalotioneín chráni určité orgány pred poškodením. Zároveň je to vo forme takého komplexu, že sa látka vychytáva obličkami a ukladá sa v orgáne (polčas rozpadu kadmia z ľudského tela je 10–20 rokov).

U jedincov s počiatočnými formami poškodenia obličiek je koncentrácia kadmia v moči zvyčajne viac ako 10 mikrogramov na 1 g kreatinínu vylúčeného močom.

Pri akútnej intoxikácii kadmiom je EDTA-Ca,Na pomerne účinným prostriedkom na odstránenie látky z tela. Pri chronickej intoxikácii zatiaľ nie je možné mobilizovať prvok pomocou komplexotvorných látok, ktoré má lekár k dispozícii.

Mechanizmus toxického pôsobenia kovu nebol definitívne stanovený. Zrejme spočíva v interakcii kovu s karboxylovými, amínovými, SH-skupinami proteínových molekúl, narušením funkcií štruktúrnych proteínov a enzýmov. Ukázalo sa tiež, že Cd vo veľkej miere sleduje metabolické dráhy Zn+2 a Ca+2. Napríklad je zachytávaný bunkami pomocou mechanizmov určených na zachytávanie Zn. Predpokladá sa, že na molekulárnej úrovni môže byť mechanizmus toxického pôsobenia Cd spôsobený aj jeho schopnosťou nahradiť Zn a iné dvojmocné ióny v biologických systémoch. Nedostatok zinku mení charakter distribúcie Cd a výrazne zvyšuje jeho toxicitu.

3.1.3. Merkúr

Akútna intoxikácia niektorými anorganickými a organickými zlúčeninami ortuti je sprevádzaná rozvojom nekrózy epitelu proximálnych renálnych tubulov a zlyhaním obličiek. Je dobre známe, že príjem ortuťových diuretík v malých dávkach je sprevádzaný väzbou Hg 2+ na enzýmy bunkovej membrány obsahujúce sulfhydrylové skupiny v molekule a podieľajúce sa na reabsorpcii sodíka, inhibujúc ich aktivitu. Zavedenie liekov v neprimerane vysokých dávkach môže viesť k akútnej glomerulonefritíde s charakteristickou proteinúriou a nefrotickým syndrómom.

V miernych dávkach môžu výpary a soli ortuti spôsobiť rôzne subklinické formy renálnej dysfunkcie sprevádzané proteinúriou, vylučovaním určitých nízkomolekulárnych enzýmov močom. U osôb s ťažkou intoxikáciou ortuťou z povolania sa spravidla zaznamenáva chronická glomerulonefritída.

Na urýchlenie vylučovania látky z tela sa používajú rôzne chelatačné činidlá. Najčastejšie sa používa dimerkaprol, D-penicilamín, dimerkaptosukcinát.

3.1.4. Arzén

Nekróza tubulárneho epitelu obličiek je častou komplikáciou akútnej otravy zlúčeninami trojmocného a päťmocného arzénu. Na urýchlenie vylučovania arzénu z tela sa úspešne používajú chelatačné činidlá zo skupiny ditiolov (2,3-dimerkaptopropanol, unitiol atď.).

Otrava arzínom (AsH 3) vedie k sekundárnemu poškodeniu obličiek hemoglobínom uvoľneným do krvnej plazmy v dôsledku masívnej hemolýzy. Akútne zlyhanie obličiek, ktoré sa vyvíja súčasne, je hlavnou príčinou smrti otrávených. Použitie komplexotvorných činidiel v prípade intoxikácie touto látkou je nepraktické.

3.2. Technické kvapaliny

Množstvo technických kvapalín, medzi nimi predovšetkým organické rozpúšťadlá, široko používané v každodennom živote a pri práci, sú potenciálne nefrotoxické látky. V závislosti od dávky látky sa vyvíjajú pľúca sprevádzané stredne závažnou proteinúriou, strednou závažnosťou a ťažkými formami poškodenia obličiek, ktoré sa vyskytujú vo forme akútnej tubulárnej nekrózy.

Poškodenie obličiek sa často vyvíja u narkomanov, ktorí za účelom získania potešenia inhalujú lepidlá, farbivá obsahujúce toluén ako rozpúšťadlo. Komplex symptómov vytvorený v tomto prípade pripomína Fanconiho syndróm (glukozúria, proteinúria, acidóza atď.).

Subchronická a chronická intoxikácia uhľovodíkmi (benzín) môže spôsobiť glomerulonefritídu s charakteristickým Goodpastureovým syndrómom (rýchlo progresívna glomerulonefritída sprevádzaná periodickým pľúcnym krvácaním a prítomnosťou protilátok proti glomerulárnej membráne v krvi).

V závislosti od typu rozpúšťadla sa na patologickom procese okrem obličiek často podieľajú aj ďalšie orgány, najmä pečeň, krv a nervový systém.

3.2.1. etylénglykol

Etylénglykol - dvojsýtny alkohol (CH 2 OH-CH 2 OH) - je súčasťou rôznych formulácií nemrznúcich zmesí a brzdových kvapalín. Otrava látkami je možná iba pri perorálnom podaní (ako náhrada alkoholu) a vedie k akútnemu poškodeniu obličiek. Absolútne smrteľná dávka pre človeka je 90-100 ml.

Látka sa rýchlo vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. Najväčšie množstvo sa hromadí v pečeni a obličkách, kde xenobiotikum podlieha biologickej oxidácii za vzniku glykolátov, glyoxalátov, oxalátov, ktoré vo všeobecnosti iniciujú rozvoj toxického procesu. Polčas rozpadu látky je približne 3 hodiny. Do 6 hodín po užití 100 ml alkoholu sa v tele vytvorí asi 70 ml toxických látok. Samotný etylénglykol a jeho metabolické produkty sa pomaly vylučujú z tela a stanovujú sa v krvi asi deň.

Kushnirenko S.V. ., K. med. n., docentka Katedry nefrológie NMAPE pomenovaná po N.I. P.L. Shupyk, Kyjev, Ukrajina

Správny výber antibakteriálneho lieku a taktiky vedenia antibiotická terapia do značnej miery určuje úspešnosť boja proti infekciám u nefrologických pacientov.

Hlavnými indikáciami pre použitie antibiotík v nefrológii sú

• Infekcie horných a dolných močových ciest

Fluorochinolóny

Cefalosporíny 3 generácie

• Prevencia rizikových faktorov u pacientov s chronickým ochorením obličiek, vrátane dialyzovaných

Streptokoková agresia (penicilíny)

Hnačka (fluorochinolóny)

• Somatické mikrobiálne procesy u všetkých kategórií pacientov, vrátane glomerulonefritídy a pyelonefritídy, a prevencia infekčných komplikácií u pacientov s renálnou insuficienciou.

Pyelonefritída.

Na liečbu pyelonefritídy dnes existujú tri možnosti:

• V nemocnici - antibiotická postupná terapia
• Ambulantné antibiotikum peros
• Nemocnica / doma - intravenózne v nemocnici, peros ambulantne.

Liekmi voľby pri liečbe pyelonefritídy u dospelých a detí sú cefalosporíny (tabuľka 1). Prednosť má 3. generácia, v menšej miere 2. a 4. generácia. Ak hovoríme o stupňovitej terapii, máme na mysli parenterálne podanie antibiotika: začíname s intravenóznym podaním (treba upustiť od intramuskulárnej aplikácie!!!) a akonáhle sa dosiahne pozitívna dynamika v podobe teplotnej normalizácie na 24 hodín, regresia príznakov intoxikácie, tendencie k normalizácii parametrov krvi a moču, máme právo previesť pacienta na perorálne podanie.

Bezstupňová tepapia sa častejšie využíva v ambulantnej praxi pediatrov, internistov a rodinných lekárov. V tomto prípade sa jeden liek (cefutil alebo cefix, leflocín alebo ciprofloxacín) podáva perorálne počas 10 dní. Je potrebné poznamenať, že pri grampozitívnej flóre možno za liek voľby považovať amoxicilín v kombinácii s kyselinou klavulanovou.

generácie	Ústne	parenterálne
	Cefuroxím axetil (cefutil)	Cefuroxím (cefumax)
	Cefixime (cefix)
	ceftibuten (Cedex)
	Cefpodoxím (cefodox)
			x3r, 3-5 dní	odpor
ko-amoxicilín/klavulanát 500 mg	x2r, 3-5 dní
Cefalexín 500 mg	x3r, 3-5 dní	odpor
	raz
Trimetoprim-sulfametoxazol	x2r, 3-5 dní	Neužívajte trimetoprim v 1. trimestri a sulfametoxazol v 3. trimestri

Tabuľka 2. Liečba bakteriúrie a cystitídy u tehotných žien.

Liečba pyelonefritídy u tehotných žien

Pyelonefritída u tehotných žien by sa samozrejme mala považovať za komplikovaný infekčný a zápalový proces. Na liečbu pyelonefritídy sa používajú cefalosporíny, piperacilín, ampicilín (tabuľka 3). V súčasnosti sa trvanie liečby tehotných žien po prijatí pozitívnej dynamiky skrátilo zo 14 na 10 dní s povinným následným prechodom na preventívna liečba.

Antibiotikum	Dávka
	1-2 g IV alebo IM denne
	1 g i.v. x2-3p
Piperacilín-tazobaktám	3,375–4,5 g IV x 4p
Imipeném-cilastatín	500 mg IV x 4
Gentamicín (možný ototoxický účinok na plod!!!)	3–5 mg/kg/deň i.v. x 3p

Tabuľka 3. Liečba pyelonefritídy u tehotných žien.

Keď zhrniem vyššie uvedené, chcem to zdôrazniť

• na liečbu infekcie dolných močových ciest je lepšie použiť cefalosporíny (liečba pri prvej epizóde - 3 dni, pri relapse - 7 dní)
• na liečbu pyelonefritídy je dnes najracionálnejšia schéma postupnej terapie (detoxikácia v kombinácii s intravenózne podanie cefalosporín 3. generácie s následným prechodom na perorálne podávanie Cefixu počas 10 dní)
• v budúcnosti je potrebné prejsť na preventívnu liečbu ( profylaktickú dávku liek, kanefron N).

Glomerulonefritída

U pacientov s glomerulonefritídou sa vykonáva antibiotická liečba

v prítomnosti jasného spojenia medzi infekčným agens a prejavom procesu

v prítomnosti ložísk chronickej infekcie

v prípade dlhodobého pobytu podkľúčového katétra.

Etiotropná antibiotická terapia sa vykonáva 10-14 dní s použitím cefalosporínov druhej a tretej generácie (možno použiť cefadox 10 mg/kg, vzhľadom na jeho afinitu k dýchací systém; cefutil, vďaka svojmu širokému spektru účinku na grampozitívnu a gramnegatívnu flóru, makrolidy).

V prípadoch, kde je vaskulárny prístup, sa najlepšie podávajú intravenózne antibiotiká, aby sa zabránilo infekcii spojenej s katétrom.

Ak má pacient pozitívne titre antistreptoloisínu O alebo je nosičom β-hemolytického streptokoka, po ukončení 14-dňovej antibiotickej liečby musí prejsť na adjuvantné formy penicilínu (napríklad bicilín 5). Ak je to indikované, antibiotická liečba môže pokračovať. Pri prevencii infekcií spojených s katétrom by dávka antibiotík mala byť 30-50% terapeutickej dávky.

Chronické ochorenie obličiek (CKD).

Podľa odborníkov z rôznych krajín zomiera na infekčné komplikácie 13 až 17,6 % pacientov s CKD. Randiť infekčné komplikácie u dialyzovaných pacientov sú treťou najčastejšou príčinou úmrtí po kardiovaskulárnych a onkologických ochoreniach.

Rizikovú skupinu tvoria pacienti s polycystickou chorobou obličiek, diabetes mellitus, urolitiázou, vezikoureterálnym refluxom, neurogénnymi poruchami močenia, ktorí sa pripravujú alebo podstupujú transplantáciu obličky.

Chcem upozorniť na skutočnosť, že väčšina antibiotík nevyžaduje úpravu dávky pri rýchlosti glomerulárnej filtrácie najmenej 20-30 ml / min (čo je ekvivalent tretieho štádia zlyhania obličiek), s výnimkou potenciálne nefrotoxických liečivá (aminoglykozidy, glykopeptidy). To platí nielen pre CKD, ale aj pre akútne zlyhanie obličiek.

Pamätajte, že kombinácia slučkových diuretík s cefalosporínmi, aminoglykozidmi je nefrotoxická!

Hemodialýza

Antibiotiká u pacientov na hemodialýze sa podávajú intravenózne, aby sa predišlo výskytu infekcií spojených s cateringom (CAI) po dialyzačnej procedúre. Riziko CAI sa výrazne zvyšuje s predĺženým pobytom v katétri (viac ako 10 dní).

Prevenciou CAI je vytvorenie trvalého cievneho prístupu a antibiotická profylaxia (cefoperazón, cefotaxím, ceftriaxón 1,0 g intravenózne po hemodialýze).

Ak má pacient príznaky infekcie spojenej s katétrom, ale nie je možné katéter odstrániť, používajú sa fluorochinolóny (leflocín v saturačnej dávke 500 mg, potom 250 mg každých 48 hodín; vankomycín 1 g počas 710 dní; imipeném 250500 mg každých 12 hodín).

transplantácia obličky

Bakteriúria po transplantácii obličky sa pozoruje u 35 – 80 % pacientov, pričom riziko je najvyššie na začiatku pooperačné obdobie. Opakujúce sa infekcie močových ciest sa pozorujú u 42 % pacientov.

V tomto ohľade sa pri liečbe pacientov s transplantáciou obličiek používajú nasledujúce taktiky:

• povinná liečba infekcií u príjemcu pred transplantáciou
• predoperačná antibiotická profylaxia
• profylaxia trimetoprimom/sulfametoxazolom 480 mg denne počas nasledujúcich 6 mesiacov po transplantácii
• nitrofurantoín a tetracyklíny sú kontraindikované!!!
• empirická liečba zjavných infekcií cefalosporínmi, fluorochinolónmi, trimetoprimom/sulfametoxazolom počas 1014 dní.

Negatívne účinky antibiotík

1. Toxický účinok

Nefrotoxický účinok aminoglykozidov (zhoršená koncentračná funkcia obličiek, proteinúria, azotémia). 72 hodín po vymenovaní aminoglykozidov je potrebné monitorovať hladinu kreatinínu v krvi - zvýšenie kreatinínu o 25% naznačuje nástup nefrotoxického účinku, 50% alebo viac je indikáciou na prerušenie liečby.

Ototoxicita, vestibulotoxicita (aminoglykozidy, vankomycín). Preto tieto lieky nie sú predpisované tehotným ženám.

Parestézia, závrat (kolistimetát sodný).

2. Zmena kvalitatívneho zloženia moču:

Glukozúria (prechodná) ako dôsledok pôsobenia cefalosporínov, ktoré dočasne vyradia z činnosti membránové nosné proteíny zodpovedné za reabsorpciu glukózy v proximálnych tubuloch.

Cylindrúria, intersticiálna nefritída môže vyvolať trimetoprim so sulfametoxazolom, glykopeptidy, karbapenémy.

Kryštalúriu môže vyvolať užívanie fluorochinolónov v dôsledku zvýšeného vylučovania kyseliny močovej.

3. Poruchy funkcie gastrointestinálneho traktu

Takmer každý liek môže spôsobiť hnačku a dyspeptické príznaky (nevoľnosť, vracanie). Ale už bolo dokázané, že frekvencia hnačky spojenej s užívaním antibiotík nezávisí od spôsobu podania lieku (parenterálne alebo perorálne). Častejší výskyt riedkej stolice pri perorálnom podávaní antibiotík vo forme sirupu u detí možno často vysvetliť laxatívnym účinkom sorbitolu, ktorý je súčasťou liek. To isté sa deje s makrolidmi, ktoré v dôsledku účinku na takéto receptory zvyšujú frekvenciu defekácie.

4. Vývoj akútneho zlyhania obličiek. Takmer každé antibiotikum môže potenciálne spôsobiť akútne zlyhanie obličiek:

Pri použití aminoglykozidov sa nefrotoxický účinok vyvinie u 10-15% pacientov po 710 dňoch liečby v dôsledku poškodenia segmentov S1, S2 proximálnych tubulov.

Amfotericín B

Cefalosporíny (lokalizácia toxické zranenie- interstitium)

Fluorochinolóny, penicilíny, polymyxíny, rifampicín, sulfónamidy, tetracyklín, vankomycín

závery

1. Cefalosporíny sú doteraz najpopulárnejšou skupinou antibiotík používaných pri všetkých nefrologických nozológiách (infekcie močových ciest, glomerulonefritída, akútne zlyhanie obličiek, chronické ochorenie obličiek).

2. Fluorochinolóny sa najčastejšie používajú pri infekciách močových ciest.

3. Aminopenicilín/klavulanát sa používa pri grampozitívnom mikrobiálnom zápalovom ochorení obličiek a ako profylaxia v invazívnych štúdiách u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek.

4. Karbapenémy, glykopeptidy, kolistimetát sodný sú rezervné lieky a používajú sa pri liečbe infekcií spojených s katétrom.

Protokol na liečbu detí s infekciami sich systému a tubulointersticiálnou nefritídou č. 627 zo dňa 3.11.2008

Protokol o liečbe detí s chronickým deficitom nirk č. 365 zo dňa 20.07.2005

· Protokol o lekárskej pomoci chorým na pyelonefritídu č. 593 zo dňa 2.12.2004.

Správa bola prezentovaná na vedecko-praktickom seminári „Ochrana obličiek – zachráňte srdce“ (11.02.2011), venovanom Svetovému dňu obličiek, ktorý sa konal v NMAPE pomenovanom po N.I. P.L. Shupyk v Kyjeve. Národný lekársky internetový portál LIKAR. INFO vystupovalo ako informačný sponzor podujatia.

»» 2 / 2002

JESŤ. Lukyanova
Ruský štát lekárska univerzita, mesto Moskva

Používanie antibakteriálnych liekov je hlavnou príčinou ochorenia pre všetky vekové skupiny. K poškodeniu obličiek dochádza prostredníctvom dvoch hlavných mechanizmov, najmä priamo a pomocou imunologických mediátorov. U niektorých antibiotík (aminoglykozidy a vankomycín) je nefrotoxicita, ktorá je po vysadení lieku reverzibilná, veľmi častým nežiaducim účinkom až do nástupu akútneho zlyhania obličiek, ktorého výskyt v súčasnosti stúpa. Antibakteriálne lieky sa veľmi bežne používajú v novorodeneckom období, najmä u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou.

Stanovenie včasných neinvazívnych markerov poškodenia obličiek (močové mikroglobulíny, proteíny a rastové faktory) je veľmi dôležité, pokiaľ sa hodnoty tradičných laboratórnych parametrov nefrotoxicity odchyľujú od normy len pri výraznom poškodení obličiek.

V súčasnosti sa aminoglykozidy a glykopeptidy často používajú ako monoterapia alebo v kombinácii, napriek ich nízkemu terapeutickému indexu. Nefrotoxicitu môžu spôsobiť (beta-laktámy a príbuzné zlúčeniny. Potenciál vzniku nefrotoxicity je rozdelený medzi liečivá nasledujúcim spôsobom: karbapenémy > cefalosporíny > penicilíny > monobaktámy. U novorodencov sa často používajú cefalosporíny tretej generácie.

O nefrotoxicite iných tried antibakteriálnych liekov sa nehovorí, buď preto, že sa podávajú novorodencom za výnimočných okolností, ako je chloramfenikol alebo kotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), alebo preto, že nie sú spojené s výraznou nefrotoxicitou, ako sú makrolidy, klindamycín, chinolóny, rifampicín a metronidazol.

Pri výbere antibiotickej liečby u novorodencov je potrebné vziať do úvahy nasledujúce parametre:

Nefrotoxicita antibiotík, antibakteriálne spektrum účinku, farmakokinetika, účinok po aplikácii, klinická účinnosť, profil hlavnej vedľajšie účinky a náklady na liečbu.

Hlavnými príčinami poškodenia obličiek sú výrazná nefrotoxicita niektorých antibakteriálnych liečiv, prevažujúca renálna exkrécia väčšiny antibiotík, vysoký renálny prietok krvi a vysoký stupeň špecializácie tubulárnych buniek. Antibiotiká môžu poškodiť obličky dvoma mechanizmami. Priamy typ poškodenia (najčastejší) je závislý od dávky, často so zákerným nástupom (príznaky sa často nezistia v počiatočných štádiách) a je charakterizovaný nekrózou časti buniek proximálnych tubulov obličiek . Patologické zmeny v závažných prípadoch zodpovedajú charakteru akútnej tubulárnej nekrózy, ktorá je typická pre poškodenie vyplývajúce z expozície aminoglykozidom a glykopeptidom. U novorodencov je tento typ poškodenia zaznamenaný.

Imunologicky sprostredkovaný typ poškodenia nezávisí od dávky liečiva a väčšinou sa vyskytuje akútne, sprevádzané alergickými prejavmi. Histologicky charakterizovaná prítomnosťou infiltrátov pozostávajúcich z mononukleárnych buniek, plazmatických buniek a imunoglobulín IgE[Z]. Môže sa vyskytnúť hypersenzitívna reakcia bunkové mechanizmy(najčastejšie), čo vedie k akútnej tubulointersticiálnej nefritíde, buď tým humorálne mechanizmy(menej časté), čo vedie k fokálnej glomerulonefritíde. Takéto poškodenie je typické pre penicilíny a u novorodencov je veľmi zriedkavé. Cefalosporíny môžu potencovať priame aj imunologicky sprostredkované poškodenie.

Je potrebné poznamenať, že vývoj nefropatie vyvolanej liekmi je úplne odlišný od idiopatickej nefropatie. Poškodenie obličiek totiž zvyčajne ustúpi, keď sa liek vysadí [I]. Poškodenie funkcie obličiek však môže zasahovať do farmakokinetiky antibiotík, čím sa znižuje vylučovanie obličkami a vzniká nebezpečný začarovaný kruh. Možný následok môže dôjsť k postihnutiu iných orgánov, ako je orgán sluchu, rozvoj akútneho zlyhania obličiek.

V tretine prípadov u dospelých je akútne zlyhanie obličiek spôsobené užívaním antibakteriálnych liekov. Pri absencii systematických epidemiologických údajov o výskyte AKI u novorodencov sa výskyt za posledných 10 rokov zvýšil 8-krát u novorodencov aj u detí všetkých vekových kategórií. Úloha antibiotík pri spôsobovaní nefrotoxicity zostáva nejasná, pretože antibiotiká sa podávajú novorodencom, ktorí sú často vážne chorí, ktorí majú hemodynamické a/alebo elektrolytové poruchy, ktoré sú sprievodnými faktormi pri výskyte porúch obličiek.

V novorodeneckom období sa pomerne často používajú antibakteriálne lieky. U novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou je užívanie antibiotík veľmi časté, až 98,8 % novorodencov, pričom táto skupina pacientov môže byť výnimočne náchylná na rozvoj poškodenia obličiek. Neonatálny vek teda môže byť rizikovým faktorom pre rozvoj nefrotoxicity vyvolanej antibiotikami a stáva sa dôležitejším, čím vyšší je stupeň nedonosenosti. Mnohí vedci tvrdia, že poškodenie obličiek spôsobené užívaním antibakteriálnych liekov (najmä aminoglykozidov alebo glykopeptidov) je u novorodencov menej časté a menej závažné ako u dospelých.

AT daný čas existujú tri všeobecne akceptované hypotézy: (1) pomer „objemu obličiek k objemu tela“ je vyšší u novorodencov; (2) novorodenci dosahujú menší príjem antibiotík proximálnymi tubulmi v dôsledku neúplného tubulárneho dozrievania; (3) nezrelé obličky sú menej citlivé na toxické činidlo. Je dôležité zdôrazniť, že úprava dávky sa má vždy vykonať u pacientov s poruchou funkcie obličiek predtým, ako akumulácia antibiotík môže viesť k zvýšeniu renálnych a extrarenálnych vedľajších účinkov.

Definícia a hodnotenie nefrotoxicity

Definícia nefrotoxicity je dobre zavedená pre aminoglykozidy a môže sa použiť aj pre iné antibiotiká. Aminoglykozidmi indukovaná nefrotoxicita bola pôvodne klinicky definovaná ako zvýšenie sérového kreatinínu o viac ako 20 % oproti východiskovej hodnote. Neskôr bola nefrotoxicita definovaná podrobnejšie: zvýšenie sérového kreatinínu o > 44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) u pacientov s východiskovou hodnotou kreatinínu<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l u pacientov s počiatočnou hladinou kreatinínu > 265 mikromol/l (3 mg/dl) sa považovalo za indikátor nefrotoxického účinku predpísaného lieku.

Tradičné laboratórne parametre nefrotoxicity, ako je sérový kreatinín, močovinový dusík a analýza moču, však boli abnormálne iba v prítomnosti významného poškodenia obličiek. Nedávno bol u novorodencov izolovaný nový indikátor cystatín C, ktorý je markerom glomerulárnej funkcie v období absencie zvýšenia kreatinínu. Biomarkery nefrotoxicity v moči (mikroglobulíny, proteíny a rastové faktory) sa v neonatológii využívajú na včasnú neinvazívnu identifikáciu poškodenia renálnych tubulov, ku ktorému dochádza pri použití antibiotickej liečby. Okrem toho pomáhajú pri určovaní stupňa poškodenia a monitorovaní doby prepravy.

Funkčné poškodenie tubulov. Močové mikroglobulíny (beta 2-mikroglobulín, alfa 1-mikroglobulín a proteín viažuci retinol sú proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Štrukturálne poškodenie tubulov.Štrukturálne lézie sa diagnostikujú meraním hladín enzýmov v moči, proximálnych (ako je proteín viažuci adenozíndeaminázu) a distálnych tubulárnych antigénov a fosfolipidov (celkový a fosfatidylinozitol).

Najdôležitejšími enzýmami sú N-acetyl-beta-D-glukózaminidáza (EC: 3.2.1.30), prítomná v lyzozómoch, a alanínaminopeptidáza (EC: 3.4.11.2), nachádzajúca sa v kefovom lemovaní buniek tubulov. Vzhľadom na ich veľkú molekulovú hmotnosť (136 000 a 240 000 D), nie sú filtrované glomerulami. V prítomnosti intaktnej glomerulárnej funkcie sa vysoké hladiny alanínaminopeptidázy a aktivita N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy v moči objavujú výlučne s poškodením renálneho parenchýmu.

Odstránenie zlyhania obličiek. Eliminácia zlyhania obličiek sa uskutočňuje rastovými faktormi, čo sú polypeptidy alebo proteíny, ktoré regulujú hlavné body bunkovej proliferácie prostredníctvom autokrinných a / alebo parakrinných mechanizmov. Zvlášť dôležitý je epidermálny rastový faktor (molekulová hmotnosť - 6045 D), produkovaný bunkami Henleho slučky a distálnych tubulov. Hladiny epidermálneho rastového faktora v moči sa znižujú pri akútnom alebo chronickom zlyhaní obličiek a ich zvýšenie po poškodení obličiek predpovedá úroveň a stupeň obnovenia funkcie obličiek. Ďalšími dôležitými faktormi sú rastový faktor podobný inzulínu (IGF)-1 a IGF-2, transformujúci rastový faktor (TGF)-alfa a TGF-beta a Tam-Horsfallov proteín.

Aminoglykozidy

Aminoglykozidy sa stále používajú napriek ich nízkemu terapeutickému indexu. V neonatológii sa v súčasnosti navrhuje kombinácia ampicilín plus aminoglykozid ako terapia prvej voľby pre empirickú liečbu na začiatku bakteriálnej infekcie a veľký počet novorodencov dostáva aminoglykozidovú terapiu. Napríklad približne 85 % všetkých novorodencov dostalo antibiotikum netilmicín.

Približne 50 % prípadov akútneho zlyhania obličiek, ktoré sa vyskytli v nemocnici počas užívania liekov u pacientov všetkých vekových skupín, predstavuje použitie aminoglykozidov. Pri užívaní gentamicínu došlo u 6-26 % pacientov k akútnemu zlyhaniu obličiek. V štruktúre akútneho zlyhania obličiek, ktoré sa vyskytlo pri užívaní antibiotík, 80% predstavovalo nedostatočnosť, ktorá sa vyskytla pri užívaní aminoglykozidov (60% pri liečbe jedným liekom a 20% pri kombinácii s cefalosporínmi).

Glomerulárne poškodenie počas liečby aminoglykozidmi sa vyskytlo u 3–10 % dospelých pacientov (a až 70 % u vysokorizikových pacientov) a u 0–10 % novorodencov [1]. Tubulárne poškodenie sa pozorovalo u 50 – 100 % dospelých aj novorodencov liečených aminoglykozidmi napriek individuálnemu terapeutickému monitorovaniu liekov. A hladiny M-acetyl-beta-D-glukózaminidázy v moči sa zvýšili až 20-násobne oproti východiskovým hladinám u dospelých a až 10-násobne u novorodencov.

Aminoglykozidy sa takmer úplne vylučujú glomerulárnou filtráciou. V bunkách proximálnych tubulov interagujú aminoglykozidy s kefovým lemom, čo spôsobuje narušenie normálnej reabsorpcie proteínov v tubuloch. Konkrétne sa aminoglykozidy viažu na glykoproteín 330, receptor na proximálnych tubulárnych bunkách, ktorý sprostredkúva bunkovú absorpciu aminoglykozidu a toxicitu. Klinicky je nefrotoxicita vyvolaná aminoglykozidmi charakterizovaná asymptomatickým zvýšením sérového kreatinínu, ku ktorému dochádza po 5–10 dňoch liečby a vráti sa do normálu v priebehu niekoľkých dní po prerušení liečby. Pacienti zvyčajne nevykazujú oligúriu, aj keď závažnejšie poruchy môžu byť menej časté, najmä ak dôjde k súbežnému poškodeniu obličiek. Výskyt proteínov a enzýmov s nízkou molekulovou hmotnosťou v moči je nález, ktorý môže predvídať zvýšenie sérového kreatinínu. Najmä zvýšenie hladiny bielkovín v moči je prvým detekovateľným indikátorom rozvoja zlyhania obličiek spôsobeného pôsobením aminoglykozidov.

V proximálnych tubulárnych bunkách sa aminoglykozidy hromadia v lyzozómoch, kde sa viažu na fosfolipidy. Lysozomálne fosfolipidy sa uvoľňujú, keď sa lyzozóm zlomí, mitochondriálne dýchanie je narušené, syntéza proteínov endoplazmatickým retikulom je narušená a sodno-draselná pumpa je inhibovaná. Následné štrukturálne poškodenie môže viesť k nekróze buniek, ktorú je možné pozorovať svetlom (nahromadenie viacvrstvových membránových štruktúr: myeloidné telieska) alebo elektrónovou mikroskopiou.

Aminoglykozidy tiež inhibujú procesy opravy buniek v prípade poškodenia. Zníženie hladín epidermálneho rastového faktora sa zistilo u novorodencov užívajúcich tobramycín bez terapeutického monitorovania liečiva.

Predpokladalo sa, že oblička novorodenca má nízku náchylnosť k rozvoju nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi. Avšak transplacentárne účinky gentamicínu na bunky proximálnych tubulov obličiek u potkanov, ktorým bol gentamicín podaný intrauterinne (20 % zníženie konečného počtu nefrónov, oneskorené dozrievanie filtračnej bariéry v glomerulách a proteinúria) naznačujú, že opatrnosť je potrebná pri predpisovaní aminoglykozidov, ktorým sú vystavené nezrelé deti.obličky, najmä v prvých dňoch života.

Rizikové faktory spojené s aminoglykozidmi.

stupeň toxicity. Aminoglykozidy možno klasifikovať v nasledujúcom poradí podľa ich sklonu k toxickému účinku na glomeruly: gentamicín > tobramycín > amikacín > netilmicín. Vysoká renálna tubulárna tolerancia netilmicínu u dospelých sa pozorovala aj u novorodencov, keď sa stupeň štrukturálneho poškodenia obličiek meral hladinami bielkovín v moči, ale nie vtedy, keď sa ako indikátor použili fosfolipidy v moči. U žiadneho z aminoglykozidov sa však nezistilo, že by bol menej nefrotoxický ako ostatné.

Dávkovacie režimy. Aj keď sa aminoglykozidy zvyčajne podávajú denne v dvoch alebo troch dávkach, séria údajov naznačuje, že užívanie raz denne vo vyššej dávke poskytuje výhody z hľadiska účinnosti, bezpečnosti pre telo ako celok a oddelene pre obličky. Experimentálne režimy aminoglykozidov (kontinuálna alebo intermitentná infúzia) ovplyvňujú kinetiku akumulácie aminoglykozidov napriek ich nefrotoxicite. Gentamicín a netilmicín sa môžu hromadiť v obličkách. Akumulácia gentamicínu a netilmicínu v obličkovej dreni je výrazne nižšia, ak sa dávka lieku podáva v dlhých intervaloch, najlepšie raz denne. Prins a kol. v populačnej štúdii s 1 250 pacientmi sa ukázalo, že medzi režimami jedenkrát a trikrát denne bol 5-násobný rozdiel v nefrotoxicite gentamicínu (5 % pacientov dostalo celú dávku v jednej dávke denne a 24 % pacientov niekoľkokrát denne) . V ďalších 12 štúdiách s 1250 pacientmi liečenými rôznymi aminoglykozidmi nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel, hoci pri podávaní lieku jedenkrát denne sa objavil trend k poklesu nefrotoxicity.

Tobramycín sa naopak nehromadí v obličkách. Kinetika akumulácie amikacínu v obličkách je zmiešaná, kumuluje sa pri nízkych sérových koncentráciách a neakumuluje sa pri vysokých, čo potvrdzujú klinické štúdie. Naproti tomu u 105 donosených a predčasne narodených detí v prvých 3 mesiacoch života, ktoré dostávali gentamicín kontinuálnou alebo prerušovanou infúziou, sa pri užívaní rovnakej dennej dávky nezistili žiadne signifikantné rozdiely z hľadiska fermentúrie (alanínová aminopeptidáza a N-acetyl-beta -D-glukózaminidáza). Okrem toho sa nezistili žiadne významné rozdiely v vylučovaní alanínaminopeptidázy močom u 20 donosených detí (v prvých 3 mesiacoch života), ktoré dostávali rovnakú dávku aminoglykozidu dvakrát alebo raz denne.

U dospelých výsledky nedávnej série metaanalýz porovnávajúcich režim jedenkrát denne s režimom viackrát denne ukázali, že prvý režim bol tiež účinný a potenciálne menej toxický ako druhý. Na rozdiel od toho výsledky nedávneho prehľadu režimov aminoglykozidov podávaných raz denne u dospelých zistili, že tento režim sa nezistil ako účinnejší alebo menej toxický. Podľa autorov tohto prehľadu si význam podávania aminoglykozidov raz denne pri znižovaní toxických účinkov týchto liekov v novorodeneckom období vyžaduje ďalšie štúdium.

Vysoké zvyškové a maximálne koncentrácie. V súčasnosti sa diskutuje o možnosti zníženia nefrotoxicity pomocou terapeutického monitorovania liečiv. Výskyt zvýšených reziduálnych koncentrácií v sére počas dlhšieho obdobia (dosiahnutých režimom s viacerými dennými dávkami) s väčšou pravdepodobnosťou spôsobí nefrotoxicitu (a ototoxicitu) ako výskyt prechodných vysokých maximálnych hladín dosiahnutých po režime podávania jedenkrát denne. Hoci sa zdá, že vysoké maximálne a najnižšie koncentrácie korelujú s toxicitou, u mnohých pacientov môžu byť stále slabými prediktormi nefrotoxicity. Mnoho výskumníkov pripisuje nefrotoxicitu vysokým zvyškovým koncentráciám (merané bezprostredne po užití predchádzajúcej dávky aminoglykozidu).

predĺžená terapia. V štúdiách s dospelými sa výskyt nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi môže pohybovať od 2 – 4 % až po približne 55 % pacientov, v závislosti od dĺžky liečby. Zvýšené riziko nefrotoxicity sa zaznamenalo s predĺžením trvania liečby (viac ako 10 dní).

Rizikové faktory spojené s komorbidity

Klinické stavy najčastejšie pozorované u novorodencov môžu zhoršiť nefrotoxicitu vyvolanú aminoglykozidmi. Neonatálna hypoxia spôsobuje renálne ťažkosti u 50 % novorodencov. U novorodencov s asfyxiou je hladina proteínu viažuceho retinol v moči indikátorom, ktorý predvída rozvoj akútneho zlyhania obličiek. Štúdie s beta 2-mikroglobulínom ukazujú, že neonatálna anoxia a použitie aminoglykozidov sa vzájomne zosilňujú.

Známy negatívny vplyv na obličky má syndróm respiračnej tiesne a mechanická ventilácia. Tieto účinky sú zosilnené použitím aminoglykozidov. U novorodencov s hyperbilirubinémiou vedie bilirubín a jeho fotoderiváty, ako aj použitie aminoglykozidov k zvýšeniu škodlivého účinku na obličky (so zameraním na fermentúriu). Tieto škodlivé účinky sa očakávajú v dôsledku vplyvu každého faktora samostatne, pravdepodobne ovplyvnením samotných cieľových buniek (oxidačná fosforylácia).

Gram-negatívna sepsa je spojená s poškodením obličiek vyvolaným aminoglykozidmi, najmä pri renálnej hypoperfúzii, horúčke a endotoxémii.

Poruchy elektrolytov (hyperkalcémia alebo deplécia draslíka a horčíka) u novorodencov môžu predstavovať ďalšie riziko nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi. Na druhej strane môže liečba aminoglykozidmi u predčasne narodených detí spustiť začarovaný kruh, ktorý vyvoláva zvýšené vylučovanie sodíka a horčíka.

Zostáva nejasné, či základné zlyhanie obličiek skutočne predisponuje k nefrotoxicite vyvolanej aminoglykozidmi, alebo či jednoducho uľahčuje jej identifikáciu. Vyššie uvedená hypotéza sa nepotvrdila.

Farmakologické rizikové faktory

Nefrotoxicita vyplývajúca z kombinovaného použitia aminoglykozidov a cefalosporínov bola široko hlásená v literatúre, ale nedospelo sa k žiadnemu definitívnemu záveru.

Použitie indometacínu by mohlo zvýšiť nefrotoxicitu vyvolanú aminoglykozidmi dvoma spôsobmi: (1) zvýšením maximálnej aj najnižšej koncentrácie aminoglykozidov, (2) blokovaním syntézy prostaglandínu E2 v moči a (3) blokovaním vazodilatačnej látky, ktorá sa normálne vytvára počas rozvoj nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi. U potkanov liečených aminoglykozidmi bola hladina M-acetyl-beta-D-glukózadeaminázy v moči nepriamo úmerná hladine PGE2 v moči.

Furosemid, najčastejšie používané diuretikum v novorodeneckom období, zhoršuje nefrotoxicitu vyvolanú aminoglykozidmi, najmä v prípadoch deplécie BCC. Ďalšími nefrotoxínmi sú amfotericín a rádiokontrastné látky. Obom skupinám sa treba vyhnúť počas liečby aminoglykozidmi.

Pri diskusii o tomto probléme je potrebné najprv zvážiť zdôvodnenie použitia aminoglykozidov. Napríklad nízky nefrotoxický potenciál cefalosporínov a aztreonamu tretej generácie je významným argumentom pre širšie využitie týchto liekov ako napríklad aminoglykozidov u väčšiny detí so závažnými infekciami. Predovšetkým sa treba vyhnúť použitiu aminoglykozidov u pacientov s potenciálnym rizikom rozvoja faktorov, ako je hypovolémia, znížená perfúzia obličiek, zhoršená funkcia obličiek. Z praktického hľadiska je pri vysokej exkrécii N-acetyl-beta-D-glukózadeaminázy močom pred liečbou (viac ako 99°: >2 U/deň v prvých 2 týždňoch života) alternatívna antibiotická liečba môže byť potrebná empirická liečba infekcie. Podobne výrazné zvýšenie N-acetyl-beta-D-glukózadeaminázy počas liečby naznačuje, že liečba aminoglykozidmi by mala pokračovať opatrne.

Ak sa rozhodlo o liečbe aminoglykozidmi, mali by sa použiť menej nefrotoxické látky (netilmicín, amikacín).

V každom prípade by empirická počiatočná dávka mala byť: 2,5 mg/kg každých 12 hodín pre gentamicín, tobramycín a netilmicín vo veku 1 týždňa, potom každých 8 hodín alebo každých 18 hodín pre dojčatá s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou počas celého prvého mesiaca života a 7,5 mg/kg každých 12 hodín pri použití amikadinu v 1. týždni života (alebo pri veľmi nízkej pôrodnej hmotnosti), potom 7,5 až 10 mg/kg každých 8 až 12 hodín.

Je potrebné vykonávať terapeutické monitorovanie liečiva: maximálne a zvyškové koncentrácie sa majú merať po podaní 5. dávky aminoglykozidu, ak sa liek používa dvakrát denne.

Každý druhý deň liečby je povinné stanovenie plazmatického kreatinínu a elektrolytov a poruchy elektrolytov sa musia upraviť. Ak plazmatický kreatinín stúpne na > 44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), liečba aminoglykozidmi sa má prerušiť, aj keď je koncentrácia subtoxická a nezistí sa žiadny iný zdroj poškodenia obličiek. Ak bola dosiahnutá toxická zvyšková koncentrácia, je potrebné upraviť dávku a/alebo dávkovací interval podávania.

Glykopeptidy

V súčasnosti je použitie glykopeptidov, najmä vankomycínu, u novorodencov veľmi rozšírené. V skutočnosti je vankomycín v súčasnosti antibiotikom voľby na liečbu závažnej stafylokokovej infekcie. Okrem toho možno kombináciu vankomycínu a ceftazidímu odporučiť na empirickú liečbu neonatálnej neskorej sepsy, najmä na oddeleniach. intenzívna starostlivosť pre novorodencov, u ktorých existuje významná rezistencia koaguláza-negatívneho stafylokoka na meticilín. Na niektorých novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti môže byť rezistencia na meticilín až 70 %. Použitie vankomycínu je však veľmi často sprevádzané objavením sa anafylaktoidných reakcií a toxických účinkov na orgán sluchu a obličky. Použitie teikoplanínu znamená výhody v režime lieku a je spojené s menším počtom vedľajších účinkov.

vankomycín. V súčasnosti nie je úplne pochopený mechanizmus nefrotoxicity vankomycínu. Veľké množstvo experimentálnych a klinických štúdií však poukázalo na niektoré aspekty tohto problému:

Akumulácia vankomycínu v lyzozómoch proximálnych tubulárnych buniek nie je podobná akumulácii aminoglykozidov;

Aminoglykozidy sú spojené s väčšou nefrotoxicitou ako glykopeptidy. Zistilo sa, že tobramycín je výrazne toxickejší ako vankomycín a kombinácia týchto dvoch liekov bola oveľa toxickejšia ako jediný liek. Rovnaké výsledky sa získali pre vankomycín a gentamicín;

Toxicita, ktorá sa vyskytuje nejaký čas po podaní vankomycínu, sa hodnotí podľa stavu kefového lemu a lyzozomálnych enzýmov. Navyše ranné dávky lieku sú spojené s menším počtom vedľajších účinkov ako večerné;

Z farmakodynamického hľadiska je nefrotoxicita vankomycínu spojená s kombinovaným účinkom veľkej plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času a trvania liečby;

Vo väčšine prípadov je nefrotoxicita spojená s vankomycínom reverzibilná aj po vysokých dávkach lieku;

Hlavný mechanizmus nefrotoxicity vankomycínu je dvojaký. rôzne procesy: (1) energeticky závislý tubulárny transport glykopeptidov z krvi do tubulárnych buniek cez bazolaterálnu (bazálnu) membránu, ako sa to deje pri nasýtení niektorých aminoglykozidov týmto transportom, ku ktorému dochádza pri určitej koncentrácii; (2) tubulárna reabsorpcia, hoci tento mechanizmus je pravdepodobne zahrnutý. Nezdá sa však, že by bola tak silne spojená s výskytom nefrotoxicity.

Výsledky klinických štúdií publikovaných o nefrotoxicite vankomycínu sú protichodné. V skutočnosti sa výsledky týchto štúdií značne líšia v závislosti od nasledujúcich faktorov: obdobie pozorovania, liečená populácia, použitý dávkovací režim, dĺžka liečby, stanovenie nefrotoxicity, citlivosť metód používaných na určenie poškodenia obličiek, typ liečenej infekcie a dostupnosť sprievodné ochorenia a/alebo drogy.

Nefrotoxicita pri liečbe vankomycínom je hodnotená ako stredne závažná a vyskytuje sa celkovo u menej ako 5 % pacientov vekových skupín; niektoré štúdie však naznačujú vyššiu frekvenciu pri súbežnom podávaní s aminoglykozidmi. Čím je liek viac čistený, tým sú vedľajšie účinky menej časté. Výskyt glomerulárnej toxicity u 460 dospelých pacientov liečených vankomycínom ako monoterapiou bol 8,2 %. Naopak, hodnoty hlavných biomarkerov v moči zostali stabilné u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali vankomycín počas 3 dní.

Hoci je táto téma kontroverzná, obličky novorodencov sú vo všeobecnosti menej citlivé na toxicitu vankomycínu ako obličky dospelých, čo dokazuje veľká kvantita experimentálne pozorovania. Nezrelosť proximálnych tubulárnych buniek môže zodpovedať za nižšiu absorpciu vankomycínu v porovnaní s inými pediatrickými vekmi. Výskyt nefrotoxicity bol 11 % u detí liečených samotným vankomycínom. V inej štúdii u novorodencov a detí mladší vek liečených vankomycínom sa zistilo, že je dobre tolerovaný bez abnormalít vo výsledkoch testov funkcie obličiek. Hladiny BUN a sérového kreatinínu by sa však mali merať 2- alebo 3-krát týždenne alebo týždenne u novorodencov liečených vankomycínom.

Rizikové faktory spojené s vankomycínom. Stále existuje polemika o potrebe terapeutického monitorovania vankomycínu. Zatiaľ čo farmakokinetika vankomycínu je u novorodencov veľmi variabilná, dôrazne sa odporúča terapeutické monitorovanie lieku na udržanie adekvátnych koncentrácií a na zabránenie vedľajším účinkom. Situácia zostáva nejasná, pretože v rôznych štúdiách sa čas odberu vzoriek po infúzii pohybuje od 15 minút do 3 hodín alebo viac. Plazmatické koncentrácie sa majú merať 30 minút pred a 30 minút po infúzii, najmä po tretej dávke vankomycínu. Rovnako neexistuje konsenzus o tom, ako často by sa takéto stanovenia mali opakovať: závisí to od prítomnosti rôznych rizikových faktorov.

Vysoké zostatkové hodnoty. Zvyškové koncentrácie vankomycínu vyššie ako 10 mg/l sú spojené so 7,9-násobným zvýšením rizika nefrotoxicity. Navyše vysoké reziduálne koncentrácie liečiva môžu naznačovať abnormálny farmakodynamický profil so zvýšeným rizikom nefrotoxicity aj ototoxicity. Ak nie je možné terapeutické monitorovanie liečiva, odporúčaná dávka sa má vypočítať vo veku 1 týždňa na základe gestačného veku a funkcie obličiek po 1 týždni veku. V tabuľke sú uvedené pokyny na dávkovanie vankomycínu.

78 % pacientov liečených podľa týchto smerníc malo optimálne a maximálne a reziduálne koncentrácie vankomycínu. Užívanie lieku kontinuálnou infúziou je tiež hodnotené ako dobre tolerované obličkami.

Vysoké zvyškové koncentrácie. Neexistujú žiadne potvrdené dôkazy o tom, že prechodne vysoké reziduálne koncentrácie (>40 mg/l) sú spojené s výskytom toxicity. Niektorí autori sa preto domnievajú, že nepretržité monitorovanie lieku môže zabezpečiť dostupnosť všetkých potrebných informácií.

predĺžená terapia. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dlhšie ako 3 týždne, a teda dostávali veľkú celkovú dávku, boli vystavení väčšiemu riziku rozvoja nefrotoxicity. V novorodeneckom období sa liečba extrémne zriedkavo predlžuje na viac ako 2 týždne.

Tabuľka

Dávkovanie vankomycínu u novorodencov

Rizikové faktory spojené s komorbiditou, Vysoká východisková hodnota sérového kreatinínu a prítomnosť ochorenia pečene, neutropénie a peritonitídy sa považujú za významné rizikové faktory pre rozvoj nefrotoxicity.

Farmakologické rizikové faktory. Keď sa vankomycín kombinuje s inými nefrotoxickými liekmi, ako sú aminoglykozidy, amfotericín alebo furosemid, riziko nefrotoxicity môže byť veľmi vysoké s výskytom až 43 %. Predpokladá sa, že kombinácia aminoglykozidu s vankomycínom 7-násobne zvyšuje riziko nefrotoxicity; u pediatrických pacientov bol výskyt nefrotoxicity 22 %. Naproti tomu starostlivé terapeutické monitorovanie glykopeptidu aj aminoglykozidu minimalizovalo nefrotoxicitu u 60 detí a 30 novorodencov. Navyše sa nezistilo, že by vankomycín zosilňoval tubulárnu nefrotoxicitu vyvolanú amikacínom u detí s leukémiou, horúčkou a neutropéniou. Kombinácia aminoglykozid plus vankomycín sa však má používať s opatrnosťou v alternatívnych kombináciách, kde nie je možné terapeutické monitorovanie oboch liekov a u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou.

Použitie indometacínu v kombinácii s vankomycínom bolo spojené s dvojnásobným zvýšením polčasu rozpadu glykopeptidu. Podobné výsledky boli opísané u pacientov liečených vankomycínom a mimotelovou membránovou oxygenáciou.

teikoplanín. V metaanalýze 11 porovnávacie štúdie u dospelých bol celkový výskyt vedľajších účinkov významne nižší u tých pacientov, ktorí dostávali teikoplanín skôr ako vankomycín (14 vs. 22 %). Okrem toho nefrotoxicita teikoplanínu bola menej častá (4,8 %), keď sa podával v kombinácii s akýmkoľvek aminoglykozidom, ako keď bol vankomycín kombinovaný s aminoglykozidom (10,7 %).

Vo veľkej populačnej štúdii s 3 377 hospitalizovanými dospelými liečenými teikoplanínom bola incidencia nefrotoxicity (v tomto prípade definovaná ako prechodné zvýšenie sérového kreatinínu) 0,6 %. U pediatrických pacientov sa zistilo, že výskyt nefrotoxicity je podobný alebo nižší.

Na túto tému u novorodencov boli publikované výsledky a prehľady 7 štúdií a u žiadneho zo 187 účastníkov štúdie, ktorí dostávali teikoplanín, nedošlo k prechodnému zvýšeniu sérového kreatinínu. Účastníci štúdie dostávali dávku 8-10 mg/kg po zaťažovacom režime 15-20 mg/kg/deň. V rovnakej skupine pacientov dve štúdie porovnávali výskyt nefrotoxicity medzi vankomycínom a teikoplanínom. V prvej štúdii, ktorá zahŕňala 63 neutropenických detí, sa nepozorovalo žiadne zvýšenie sérového kreatinínu u 11,4 % pacientov liečených vankomycínom a 3,6 % pacientov liečených teikoplanínom. V druhej štúdii, ktorá zahŕňala 36 dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou (21 dostávalo teikoplanín, 15 vankomycín), bol opísaný významný rozdiel medzi priemernými hladinami kreatinínu v sére v skupine s teikoplanínom a vankomycínom (60,5 a 84,4 cmol/l, v uvedenom poradí); obe hodnoty však boli v rámci normálne hodnoty.

Dobrá všeobecná a renálna bezpečnosť bola preukázaná pre teikoplanín u predčasne narodených detí s neskorou stafylokokovou sepsou a keď sa liek použil profylakticky u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou. Ukázalo sa, že teikoplanín je dobre tolerovaný obličkami aj pri prekročení dávky u novorodencov; hodnoty sérového kreatinínu, cystatínu C, močovinového dusíka a biomarkerov v moči zostali neustále v normálnom rozmedzí.

Cefalosporíny

Veľmi bežne sa používajú cefalosporíny a iné antibiotiká tretej generácie núdzová starostlivosť v neonatológii. Nízka nefrotoxicita je hlavným argumentom pre ich častejšie používanie namiesto aminoglykozidov u detí s ťaž infekčné choroby. Kombinácia ampicilín + cefotaxím sa používa ako náhrada za ampicilín + gentamicín ako liečba voľby pri novorodeneckej sepse a meningitíde, najmä ak nie je možné terapeutické monitorovanie liečiv.

Nefrotoxicita cefalosporínov, ktorá bola dôkladne študovaná, závisí hlavne od dvoch faktorov:

1) intrakortikálna koncentrácia liečiva a

2) vnútorná reaktivácia lieku.

intrakortikálnej koncentrácie. Význam transportu organických kyselín je absolútne potvrdený. V skutočnosti je nefrotoxicita spôsobená cefalosporínmi (hlavne (3-laktámy) obmedzená na zložky transportované mimo tohto systému. Okrem toho je možné zabrániť nefrotoxicite inhibíciou alebo potlačením tohto transportu. V konečnom dôsledku zvýšenie intracelulárneho vychytávania cefalosporínov zvyšuje toxicitu).

vnútorná reaktivita. Vnútorná reaktivita cefalosporínov je rozdelená do troch úrovní podľa ich potenciálnej negatívnej interakcie s bunkovými cieľmi: peroxidácia lipidov, acetylácia a inaktivácia bunkových proteínov a kompetitívna inhibícia mitochondriálneho dýchania. Hrá peroxidácia lipidov hlavna rola v patogenéze poškodenia spôsobeného cefaloridínom. Kompetitívna inhibícia mitochondriálneho dýchania môže byť všeobecná patologickým spôsobom pri rozšírení škody v prípade kombinovaná terapia aminoglykozidy s cefalosporínmi. Cefaloridín a cefaloglycín v terapeutických dávkach sú jediné cefalosporíny, ktoré môžu spôsobiť poškodenie v detskom organizme na úrovni mitochondriálnej deštrukcie.

Podľa klesajúceho stupňa nefrotoxicity pre cefalosporíny je distribúcia nasledovná: cefaloglycín > cefaloridín > cefaclor > cefazolín > cefalotín > cefalexín > ceftazidím. Cefalexín a ceftazidím sú spojené s veľmi malou nefrotoxicitou v porovnaní s inými látkami. Ceftazidím sa považuje za minimálne toxický pri rozvoji poškodenia obličiek, keď sa podáva v primeranom čase.

Cefalosporíny tretej generácie. Prítomnosť riadenej nefrologickej toxicity (v závislosti od výrazného zvýšenia hladín kreatinínu v krvi) spojenej s užívaním cefalosporínov tretej generácie sa pozorovala u menej ako 2 % pozorovaných pacientov, s výnimkou cefaperazónu, u ktorého bol tento údaj 5 %.

Pri meraní hladín kreatinínu v krvi môžu cefalosporíny zmeniť priebeh Jaffeho reakcie, ktorá sa bežne používa laboratórny výskum hladiny kreatinínu v krvi a moči.

cefalotaxím. Je nezvyčajné, že cefalotaxím spôsobuje významné poškodenie obličiek. Nevykazuje zvýšenie hladín enzýmov alanín-aminopeptidázy a N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy v moči, zvyčajne spôsobené aminoglykozidmi a furosemidom.

Podobné výsledky sa zistili s hladinami enzýmov v moči u pacientov so závažnými infekciami alebo u pacientov podstupujúcich komplex chirurgické zákroky. Cefalotaxím sa aktívne používa v pediatrii, dobre tolerovaný novorodencami, aj keď je predpísaný s netilmicínom.

Ďalší zaujímavá charakteristika cefalotaxím má nízky obsah sodíka (asi 20 a 25 % sodíka v cefazidíme a ceftriaxóne), čo je optimálne pre pacientov s hypernatriémiou a/alebo vysoký obsah kvapaliny.

Ceftriaxón. Renálna tolerancia ceftriaxónu bola zistená u všetkých detí (zmena hladín kreatinínu v krvi bola zaznamenaná len u 3 zo 4 743 pacientov liečených ceftriaxónom), ako aj u novorodencov, dokonca aj v kombinácii s gentamicínom. Ceftriaxón je atraktívny, pretože sa podáva raz denne. Okrem toho sa môže podávať novorodencom, najmä počas 1. týždňa života a/alebo novorodencom s nízkou pôrodnou hmotnosťou, a to z dvoch dôvodov:

s uvoľňovaním bilirubínu a albumínu s hnačkou pozorovanou u 24-40 % liečených detí. Treba tiež pamätať na to, že obsah sodíka v prípravku je 3,2 mmol. Novorodenecká dávka imipenému je 20 mg/kg každých 12 hodín.

Ukázalo sa, že meropeném má nižší potenciál pre epileptogénnu aktivitu a nefrotoxicitu v každom veku. Tieto údaje si však vyžadujú ďalšie potvrdenie.

Monobaktámy

Aztreonam je prvý z triedy monobaktámov. Pre tento liek sa nepreukázala nefrotoxicita u dospelých (2388 pacientov) ani u detí (665 pacientov). Na základe výsledkov 5 medzinárodných štúdií u 283 liečených novorodencov došlo len v dvoch prípadoch k zvýšeniu hladín kreatinínu v sére (0,7 %) a hodnoty fermentúrie zostali v medziach normy aj u detí s nízkou pôrodnou hmotnosťou. Aztreonam je teda rozumnou alternatívou k liečbe aminoglykozidmi u novorodencov s gramnegatívnou infekciou, aby sa predišlo nefro- a ototoxicite, alebo keď terapeutické monitorovanie aminoglykozidov nie je možné. V 1 týždni života je najvhodnejší nasledujúci režim: 30 mg/kg každých 12 hodín, potom sa rovnaká dávka podáva každých 8 hodín.

závery

1. Antibakteriálne lieky sú hlavnou príčinou ochorení obličiek vyvolaných liekmi vo všetkých vekových skupinách. K vzniku poškodenia dochádza dvomi mechanizmami, a to toxickým a imunologickým poškodením. Pri diskusii o neonatálnej nefrotoxicite sa primárne berie do úvahy toxické poškodenie. Vo všeobecnosti je nefrotoxicita po prerušení liečby reverzibilná. Môže však dôjsť k akútnemu zlyhaniu obličiek a zvyšuje sa úloha liekov pri spôsobovaní poškodenia obličiek, najmä u novorodencov, ktorí sú na jednotke intenzívnej starostlivosti. Predchádzanie úrazom zníži úmrtnosť a skráti dĺžku a náklady na pobyt v nemocnici.
2. U novorodencov, najmä u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou, môže byť rozšírená citlivosť na antibiotiká. Aminoglykozidy (v kombinácii s ampicilínom) a vankomycín (v kombinácii s ceftazidímom) sú široko navrhované ako empirická liečba novorodeneckých infekcií so skorým a neskorým nástupom.
3. Aminoglykozidy sú najviac nefrotoxické antibiotiká a vankomycín môže byť spojený s významnou renálnou toxicitou. Vyššie uvedené čiastočne platí u vysokorizikových pacientov. Iné antibiotiká, ako sú penicilíny, cefalosporíny a monobaktámy, sú menej nefrotoxické.

Spôsoby prevencie výskytu nefrotoxicity sú nasledujúce.

1. Minimalizácia používania overených nefrotoxínov. Cefalosporíny tretej generácie (ako je cefotaxím) alebo monobaktámy (ako je aztreonam) sa môžu použiť namiesto aminoglykozidov na empirickú liečbu včasných infekcií u pacientov s vysokým rizikom alebo ak nie je možné terapeutické monitorovanie aminoglykozidov. Za týchto okolností môže byť teikoplanín alternatívou k vankomycínu pri liečbe infekcií s neskorým nástupom.
2. Minimalizáciu nefrotoxického potenciálu antibiotík je možné dosiahnuť správnym podávaním liečiva: menovite vykonávaním terapeutického monitorovania liečiva a udržiavaním zvyškových koncentrácií v normálnom rozsahu, vyhýbaním sa nadmernému trvaniu liečby a ak je to možné, predpisovaním sprievodných nefrotoxínov.
3. Včasné zistenie nefrotoxicity, najmä akútneho zlyhania obličiek, po ktorom nasleduje rýchle vysadenie škodlivého činidla. Zvýšené vylučovanie proteínov a enzýmov s nízkou molekulovou hmotnosťou močom môže predchádzať zvýšeniu hladín kreatinínu v sére. Najmä rýchle a výrazné zvýšenie (>99° percentil) močovej N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy môže naznačovať potrebu prehodnotenia alebo dokonca ukončenia liečby.

Z hľadiska extrémne rozšíreného používania antibiotík v neonatológii a mnohých potenciálnych nefrotoxických faktorov u novorodencov je teda znalosť bodov obsiahnutých v tomto článku obzvlášť dôležitá na prevenciu iatrogénnych účinkov.

Abstraktné

Antibakteriálne lieky sú častou príčinou nefrotoxicity vyvolanej liekmi. Väčšinou nefrotoxickými antibiotikami sú aminoglykozidy a vankomycín. Ostatné antibakteriálne lieky, ako sú b-laktámy, sú pre obličky menej toxické. Existuje niekoľko spôsobov, ako prekonať liekmi vyvolanú nefrotoxicitu:

1. Minimalizácia používania liekov s určite preukázanými nafrotoxickými vlastnosťami.

2. Racionálne používanie antibakteriálnych liekov môže minimalizovať potenciálne poškodenie obličiek.

3. Odhalenie nefrotoxicity v počiatočných štádiách liečby, najmä akútna renálna insuficiencia, umožňuje ukončiť aktuálnu schému liečby.

LITERATÚRA

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatie vyvolané liekmi. Rev Prat 1992; (17): 2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. a kol. Aminoglykozidy, rizikové faktory a obličky novorodencov. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. Pospišil Y.0., Antonovič M.A. Nefropatia spojená s antibiotikami. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S. a kol. Glykopeptidy a novorodenecká oblička. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Aminoglykozidmi indukovaná nefrotoxicita u novorodencov. In: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, redaktori. Prebieha novorodenecká nefrológia. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. a kol. Epidemiológia akútneho zlyhania obličiek v novorodeneckom období. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Klinické dôsledky nezrelosti obličiek u malých predčasne narodených detí. In: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, redaktori. Prebieha novorodenecká nefrológia. Lecce: Agora, 1996: 129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I. a kol.Úmrtnosť na ochorenia obličiek v talianskej populácii staršej ako 20 rokov v období 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Lieky, obličky, vývoj. U. P. 1998; 14:463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. a kol. Hodnotenie sérových hladín cystatinu C u zdravých tehotných žien a u ich novorodencov Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. a kol. Sérový cystatín C u zdravých donosených novorodencov: predbežné referenčné hodnoty pre sľubný endogénny marker rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Význam hodnotenia močových enzýmov a mikroglobulínov v novorodeneckom období UP 1995; 6:775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulín (proteín HC): znaky sľubného indikátora dysfunkcie proximálnych tubulov. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. Tubulárna proteinúria u novorodencov: hodnoty normality močového alfa-1 mikroglobulínu. IJP 1992; 3(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. a kol. Alfa 1 mikroglobulín v moči ako index funkcie proximálnych tubulov v ranom detstve. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., a kol. Hodnotenie vylučovania proteínov viažucich retinol u normálnych detí. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. a kol. Obsah enzýmov a tubulárnych bielkovín v plodovej vode. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A. a kol. Nízkomolekulárne proteíny a močové enzýmy v plodovej vode zdravej tehotnej ženy v progresívnych štádiách tehotenstva. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilita alfa-1 mikroglobulínu, beta-2 mikroglobulínu a proteínu viažuceho retinol v moči. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L. a kol. Vylučovanie proteínu viažuceho adenozín deaminázu močom u novorodencov sa lieči tobramycínom. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
21. Cena G.Úloha NAG (N-acetyl-Beta-D-glukózaminidázy) v diagnostike ochorenia obličiek vrátane sledovania nefrotoxicity. Clin Nephrol 1992; 36(1 suppl.):14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Obličková tolerancia vankomycínu: aktualizácia používania glykopeptidov pri liečbe grampozitívnych infekcií. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., a kol. Hladiny epidermálneho rastového faktora v moči u pacientov s akútnym zlyhaním obličiek. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinická farmakológia antibakteriálnych látok. In: Remington JS, Klein JO, redakcia. Infekčné ochorenie plodu, novorodencov a dojčiat. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. a kol. N-acetyl-b-D-glukózaminidáza močom (NAG) a vylučovanie alfa 1 mikroglobulínu ako index renálnej tubulárnej dysfunkcie u novorodenca. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N. a kol. Prehľad antibiotických terapií na jednotkách intenzívnej starostlivosti pre deti. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Podávanie aminoglykozidov ako jednorazová denná dávka: zlepšenie doterajšej praxe alebo opakovanie predchádzajúcich chýb? Drugs 1996; 52(D): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C. a kol. Dôkaz, že epiteliálny glykoproteín 330/megalín sprostredkúva príjem polybázických liečiv. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Prevencia nefrotoxicity vyvolanej liekmi na jednotke intenzívnej starostlivosti. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., a kol. Transplacentárne účinky gentamicínu na endocytózu v obličkových proximálnych tubulárnych bunkách potkanov. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Vylučovanie fosfolipidov močom u novorodencov liečených amikacínom. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J. a kol. Gentamicín raz verzus trikrát denne u pacientov so závažnou infekciou. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L. a kol. Enzýmúria u novorodencov, ktorí dostávajú kontinuálnu intravenóznu infúziu gentamicínu. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B. a kol. Farmakokinetika a antibakteriálna aktivita denného gentamicínu. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
35. Sprintage J.E. Toxické nefropatie. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., Dial L. Vývoj liečby aminoglykozidmi: jedna denná dávka. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Dávkovanie aminoglykozidov raz denne u imunokompetentných dospelých: metaanalýza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., a kol. Môže farmakokinetické dávkovanie znížiť nefrotoxicitu spojenú s liečbou aminoglykozidmi? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., a kol. Predikcia akútneho zlyhania obličiek po pôrode asfyxia. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
40. Zager R.A. Endotoxémia, renálna hypoperfúzia a horúčka: interaktívne rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek spojené s aminoglykozidmi a sepsou. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Funkcia obličiek u predčasne narodených detí počas liečby aminoglykozidmi. Pediatr Nephrol 1995; 9(2): 163-6.
42. Suzuki T., Togari H.Účinok hypoxie na produkciu renálnych prostaglandínov E2 u novorodencov ľudí a potkanov. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein a diuretiká. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D. a kol. Antibiotická nefropatia v novorodeneckom veku. Lekár Pediater 1997; 12(b): 5-14.
45. Aujard Y. Novorodenecké infekcie - špeciálny prípad? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
46. Odio S. Sepsa u detí - terapeutický prístup. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S., a kol. Bayesovské predpovedanie sérových koncentrácií vankomycínu u novorodencov a dojčiat. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A. a kol. Izolácia Staphylococcus epidermidis a rezistencia na antibiotiká na jednotke intenzívnej starostlivosti o novorodencov. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N., Mosconi G. Prehľad tikoplanínu pri liečbe závažných neonatálnych infekcií. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., a kol. Farmakokinetické a režimy podávania vankomycínu u novorodencov, dojčiat a detí. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M. a kol. Zastavenie srdca spojené s vankomycínom u novorodenca. Arch Dis Child 1995; 73 (F suppl.): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M. a kol. Subcelulárna lokalizácia tobramycínu a vankomycínu podávaných samostatne a v kombinácii v proximálnych tubulárnych bunkách, Stanovené imunozlatým značením. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
53. Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Chrononefrotoxicita kombinácie vankomycínu a gentamicínu u potkanov. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A.W., Azar R.W. Glykopeptidy a nefrotoxicita Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C. Vankomycín a teikoplanín: niečo staré, niečo nové. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., a kol. Sérové ​​koncentrácie vankomycínu: reapprisa; ich klinickej hodnoty. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., a kol. Nefrotoxicita vankomycínu, samotného a s aminoglykozidom. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. a kol. Kontinuálna infúzia vankomycínu u novorodencov. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
59. Saunders N.J. Prečo monitorovať maximálne koncentrácie vankomycínu? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B. a kol. Farmakokinetika vankomycínu u novorodencov a dojčiat: retrospektívne hodnotenie. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
61. drevo mj. Porovnávacia účinnosť a bezpečnosť teikoplanínu a vankomycínu. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
62. Contra T. Teikoplanín/vankomycín: porovnávacie štúdie u neutropenických pacientov Can J Infect 1995; 6:309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I. a kol. Proteinúria u dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou počas profylaxie infekcie teikoplanínom a vankomycínom. Pediatr Nephrol 1995; 9:54 C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., a kol. Použitie teikoplanínu u predčasne narodených novorodencov so stafylokokovou neonatálnou sepsou s neskorým nástupom. Biol Neonate 1998; 75 (D): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., a kol. Farmakológia teikoplanínu v profylaxii koaguláza-negatívnej stafylokokovej sepsy u dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., a kol. obličkové; tolerancie teikoplanínu v prípade predávkovania novorodencami. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R. Bezpečnosť parenterálnych cefalosporínov tretej generácie. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha B.A. Cepohalosporíny tretej generácie: prehľad. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. Typ V.M. Renálny tubulárny transport a nefrotoxicita beta-laktámového antibiotika: vzťah medzi štruktúrou a aktivitou. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
70. Typ V.M. Nefrotoxicita beta-laktámových antibiotík: mechanizmus a stratégie prevencie. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Kaloyanides G.J. Nefrotoxicita súvisiaca s antibiotikami. Transplantácia nefrolových čísel 1994; 9 (4 suppl.): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Renálne a elektrolytové komplikácie spojené s antibiotickou liečbou. Am Fam Physician 1996; 53; (1 suppl.): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidim a cefotaxim: voľba lekára Clin Ther 1984, 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., a kol. Ceftriaxón raz denne na dokončenie liečby nekomplikovanej streptokokovej infekcie skupiny B u novorodencov / Clin Pediatr 1992 máj, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaxím – bezpečnosť, spektrum a vyhliadky do budúcnosti. fóra Res Clin 1997; 19:57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidím pri bežných pediatrických infekciách: skúsenosti s 262 prípadmi Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. Fanos V. Cefalosporíny a novorodenecké obličky. Zborník príspevkov z 8. medzinárodného workshopu o neonatálnej nefrológii Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editori. 14. apríla 1998; Rím. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards M.S. Antimikrobiálna terapia v tehotenstve a u novorodencov. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
79. Fried T. Akútna intersticiálna nefritída: prečo zlyhávajú obličky? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
80. Kuigh M. Nežiaduce liekové reakcie u novorodencov. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
81. Arrietta A. Použitie meropenému pri liečbe závažných infekcií u detí: prehľad súčasnej literatúry. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: nové extrémne širokospektrálne beta-laktámové antibiotikum na závažné infekcie v pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: prehľad klinických skúseností a potenciálneho použitia v pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G. Použitie aztreonamu u pediatrických pacientov: prehľad. Farmakoterapia 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D. a kol. Farmakokinetika a renálna tolerancia aztreonamu u predčasne narodených detí. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1726-8.