V súčasnosti sa prevažná väčšina patológov domnieva, že východiskom rozvoja cievnej aterosklerózy je poškodenie (deskvamácia) cievneho endotelu. Hlavné škodlivé faktory sú znázornené na obrázku.

Hlavné etiologické faktory spôsobujúce poškodenie vaskulárneho endotelu

Hypertenzia je silným faktorom poškodenia cievneho endotelu, najmä v miestach ich bifurkácie. Tento jav je dobre znázornený na obrázku nižšie.

Úloha hypertenzie pri poškodení cievneho endotelu

V sekcii „a“ je krvný tlak najvyšší, šmykové napätie maximálne. Práve tu dochádza k deštrukcii endoteliocytov a ich deskvamácii (desquamácii) z povrchu cievy. V časti „b“ je krvný tlak najnižší. K poškodeniu endotelu v týchto oblastiach nedochádza. Ako viete, hypertenzia a ateroskleróza sú dva patologické procesy, ktoré spolu úzko súvisia, alebo presnejšie prispievajú k rozvoju.

Vzťah medzi fajčením a aterosklerózou je už dlho známy. Okrem proaterosklerotických faktorov spojených s fajčením znázornených na obrázku je potrebné mať na pamäti, že u fajčiarov sa intenzívne produkuje mnoho cytokínov, zápalových aktivátorov. Fajčenie teda nepriamo prispieva k udržaniu zápalového procesu v miestach poškodenia cievneho endotelu.

Možný vplyv na poškodenie endotelu a rozvoj aterosklerózy niektorých infekčných agens už bol spomenutý. Je potrebné dodať, že antigény mikróbov a vírusov, ktoré napadli endoteliocyty a bunky hladkého svalstva, prispievajú k aktivácii zodpovedajúcich bunkových a humorálnych imunitných faktorov, ktoré následne vyvolávajú a udržiavajú zápalový proces.

V časti prednášky venovanej histórii štúdia aterosklerózy už bola popísaná úloha homocysteínu (presnejšie hyperhomocysteinémie) pri vzniku aterosklerózy. Hlavným škodlivým faktorom hyperhomocysteinémie je výrazné zvýšenie tvorby voľných radikálov. Vo vzťahu k vaskulárnemu endotelu je tento faktor určite škodlivý.

Zaujímavé informácie nájdete aj vo vedeckom vyhľadávači Otvety.Online. Použite vyhľadávací formulár:

Viac k téme Poškodenie cievneho endotelu – spúšťač rozvoja aterosklerózy:

1. 1. Nešpecifické formy poškodenia buniek, ich typy a mechanizmy vývoja.
2. Trombofília spojená so zvýšením aktivity krvných doštičiek a poškodením cievnej steny.
3. Z histórie štúdia aterosklerózy. Teórie aterosklerózy
4. Mechanizmy krvácania spojené s krvnými doštičkami (trombocytopénia a trombocytopatia) a cievnou stenou.

HČo spôsobuje rozvoj metabolického syndrómu a inzulínovej rezistencie (IR) tkanív? Aký je vzťah medzi IR a progresiou aterosklerózy? Tieto otázky zatiaľ nedostali jednoznačnú odpoveď. Predpokladá sa, že primárnym defektom, ktorý je základom vývoja IR, je dysfunkcia vaskulárnych endotelových buniek.

Cievny endotel je hormonálne aktívne tkanivo, ktoré sa podmienečne nazýva najväčšia ľudská endokrinná žľaza. Ak sú všetky endotelové bunky izolované z tela, ich hmotnosť bude približne 2 kg a celková dĺžka bude približne 7 km. Jedinečná poloha endotelových buniek na hranici medzi cirkulujúcou krvou a tkanivami ich robí najzraniteľnejšími voči rôznym patogénnym faktorom v systémovej a tkanivovej cirkulácii. Práve tieto bunky sa ako prvé stretávajú s reaktívnymi voľnými radikálmi, oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou, hypercholesterolémiou, vysokým hydrostatickým tlakom vo vnútri ciev, ktoré vystielajú (pri arteriálnej hypertenzii) a hyperglykémiou (pri diabetes mellitus). Všetky tieto faktory vedú k poškodeniu cievneho endotelu, dysfunkcii endotelu ako endokrinného orgánu a zrýchlenému rozvoju angiopatie a aterosklerózy. Zoznam funkcií endotelu a ich porúch je uvedený v tabuľke 1.

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými fázami:

ja inscenujem - zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek, endotel funguje ako „biosyntetický stroj“.

II etapa - porušenie vyváženej sekrécie faktorov, ktoré regulujú vaskulárny tonus, systém hemostázy, procesy medzibunkovej interakcie. V tomto štádiu je narušená prirodzená bariérová funkcia endotelu a zvyšuje sa jeho priepustnosť pre rôzne zložky plazmy.

III etapa - vyčerpanie endotelu, sprevádzané bunkovou smrťou a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Zo všetkých faktorov syntetizovaných endotelom patrí úloha „moderátora“ hlavných funkcií endotelu endotelovému relaxačnému faktoru alebo oxidu dusnatému (NO). Je to táto zlúčenina, ktorá reguluje aktivitu a postupnosť „spúšťania“ všetkých ostatných biologicky aktívnych zlúčenín. účinných látok produkovaný endotelom. Oxid dusnatý spôsobuje nielen vazodilatáciu, ale blokuje aj proliferáciu buniek hladkého svalstva, zabraňuje adhézii krvných buniek a má protidoštičkové vlastnosti. Oxid dusnatý je teda základným faktorom antiaterogénnej aktivity.

Žiaľ, práve funkcia endotelu produkujúca NO je najzraniteľnejšia. Dôvodom je vysoká nestabilita molekuly NO, ktorá je svojou povahou voľným radikálom. Tým sa vyrovnáva priaznivý antiaterogénny účinok NO a ustupuje toxickému aterogénnemu účinku iných faktorov poškodeného endotelu.

V súčasnosti Existujú dva pohľady na príčinu endoteliopatie pri metabolickom syndróme. . Zástancovia prvej hypotézy tvrdia, že endoteliálna dysfunkcia je sekundárna k existujúcemu IR, t.j. je dôsledkom tých faktorov, ktoré charakterizujú stav IR – hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, dyslipidémia. Hyperglykémia v endotelových bunkách aktivuje enzým proteínkinázu-C, ktorý zvyšuje permeabilitu vaskulárnych buniek pre proteíny a narúša od endotelu závislú vaskulárnu relaxáciu. Okrem toho hyperglykémia aktivuje procesy peroxidácie, ktorých produkty inhibujú vazodilatačnú funkciu endotelu. Pri arteriálnej hypertenzii vedie zvýšený mechanický tlak na steny krvných ciev k narušeniu architektonickej úpravy endotelových buniek, k zvýšeniu ich priepustnosti pre albumín, k zvýšeniu sekrécie vazokonstrikčného endotelínu-1 a k prestavbe stien krvi. plavidlá. Dyslipidémia zvyšuje expresiu adhezívnych molekúl na povrchu endotelových buniek, čo vedie k vzniku aterómu. Všetky vyššie uvedené stavy teda zvýšením permeability endotelu, expresie adhezívnych molekúl, znížením relaxácie krvných ciev závislej od endotelu, prispievajú k progresii aterogenézy.

Zástancovia inej hypotézy sa domnievajú, že dysfunkcia endotelu nie je dôsledkom, ale príčinou rozvoja IR a súvisiacich stavov (hyperglykémia, hypertenzia, dyslipidémia). Aby sa inzulín naviazal na svoje receptory, musí prejsť endotelom a vstúpiť do medzibunkového priestoru. V prípade primárneho defektu v endotelových bunkách je narušený transendoteliálny transport inzulínu. Preto sa môže vyvinúť stav IR. V tomto prípade bude IR sekundárne k endoteliopatii (obr. 1).

Ryža. 1. Možná úloha endotelovej dysfunkcie pri rozvoji syndrómu inzulínovej rezistencie

Na dokázanie tohto pohľadu je potrebné vyšetriť stav endotelu pred nástupom príznakov IR, t.j. u jedincov s vysokým rizikom vzniku metabolického syndrómu. Je pravdepodobné, že deti narodené s nízkou pôrodnou hmotnosťou (menej ako 2,5 kg) majú vysoké riziko vzniku IR syndrómu. Práve u týchto detí sa neskôr v dospelosti prejavia všetky príznaky metabolického syndrómu. Pripisuje sa to nedostatočnej vnútromaternicovej kapilarizácii vyvíjajúcich sa tkanív a orgánov, vrátane pankreasu, obličiek a kostrových svalov. Pri vyšetrovaní detí vo veku 9 – 11 rokov, ktoré sa narodili s nízkou pôrodnou hmotnosťou, došlo k významnému poklesu vaskulárnej relaxácie závislej od endotelu a nízky level antiaterogénna frakcia lipoproteínov s vysokou hustotou, napriek absencii iných príznakov IR. Táto štúdia naznačuje, že endoteliopatia je skutočne primárna vo vzťahu k IR.

Doteraz neexistuje dostatok údajov v prospech primárnej alebo sekundárnej úlohy endoteliopatie pri vzniku IR. Zároveň je to nepopierateľné že endoteliálna dysfunkcia je prvým článkom vo vývoji aterosklerózy spojenej s IR syndrómom . Najsľubnejšie v prevencii a liečbe aterosklerózy preto zostáva hľadanie terapeutických možností na obnovenie narušenej funkcie endotelu. Všetky stavy zahrnuté v koncepte metabolického syndrómu (hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, hypercholesterolémia) zhoršujú dysfunkciu endotelových buniek. Eliminácia (alebo korekcia) týchto faktorov teda určite zlepší funkciu endotelu. Antioxidanty, ktoré eliminujú škodlivé účinky oxidačného stresu na cievne bunky, ako aj lieky zvyšujúce produkciu endogénneho oxidu dusnatého (NO), ako je L-arginín, zostávajú sľubnými liekmi zlepšujúcimi funkciu endotelu.

Tabuľka 2 uvádza liečivá, ktoré sa ukázali ako antiaterogénne zlepšením funkcie endotelu. Patria sem: statíny ( simvastatín ), inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (najmä enalapril ), antioxidanty, L-arginín, estrogény.

Experimentálne a klinické štúdie na identifikáciu primárnej súvislosti vo vývoji IR prebiehajú. Zároveň sa hľadajú lieky, ktoré dokážu normalizovať a vyrovnať funkcie endotelu v rôzne prejavy syndróm inzulínovej rezistencie. V súčasnosti je celkom zrejmé, že tento alebo ten liek môže mať iba antiaterogénny účinok a zabrániť rozvoju srdcovo-cievne ochorenie ak priamo alebo nepriamo obnovuje normálnu funkciu endotelových buniek.

simvastatín -

Zokor (obchodný názov)

(Nápad spoločnosti Merck Sharp & Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (obchodný názov)

(Veropharm CJSC)

Porušenie funkčný stav vaskulárny endotel v klinickom prostredí možno diagnostikovať biochemickými a funkčnými markermi. Biochemické markery poškodeného endotelu zahŕňajú zvýšenie koncentrácie biologicky aktívnych látok syntetizovaných endotelom alebo exprimovaných na jeho povrchu v krvi.

Najvýznamnejšie z nich:

von Willebrandov faktor;

endotel-1;

adhézne molekuly (E-selektín, P-selektín, VCAM-1 atď.);

aktivátor tkanivového plazminogénu;

trombomodulín;

Fibronektín.

Willebrandov faktor (vWf) je glykoproteín syntetizovaný vaskulárnymi endotelovými bunkami. Jeho koncentrácia v krvnej plazme normálne nepresahuje 10 µg/ml. Von Willebrandov faktor je nevyhnutný pre normálne fungovanie faktora VIII pri zrážaní krvi. Ďalšou dôležitou funkciou faktora VIII je tvorba agregátov krvných doštičiek v miestach poškodeného endotelu. V týchto prípadoch sa vWf viaže na subendotel a vytvárajú sa mostíky medzi povrchom subendotelu a krvnými doštičkami. Význam vWf v regulácii systému hemostázy potvrdzuje aj fakt, že pri vrodenej menejcennosti alebo dysfunkcii tohto proteínu vzniká pomerne často pozorované ochorenie von Willebrandova choroba. Vo viacerých prospektívnych štúdiách vykonaných v posledné roky, ukázané, že vysoký stupeň vWf u jedincov s kardiovaskulárnym ochorením môže byť dôležitý pri predpovedaní pravdepodobnosti infarktu myokardu a smrti. Predpokladá sa, že hladina vWf odráža stupeň poškodenia vaskulárneho endotelu. Vopei a kol. boli prví, ktorí navrhli stanoviť hladinu vWf v plazme na posúdenie stupňa poškodenia vaskulárneho endotelu. Nimi navrhnutá hypotéza bola založená na skutočnosti, že u pacientov s obliterujúcou aterosklerózou končatín alebo septikémiou zvýšená hladina vWf priamo odrážala rozsah vaskulárna lézia. Následné štúdie ukázali zvýšenie hladiny vWf pri rôznych klinických stavoch s poškodením endotelových buniek a expozíciou subendotelovej vrstvy (pri hypertenzii, akútnych a chronických zlyhanie obličiek DN a vaskulitída).

Údaje získané na oddelení nefropatie Štátneho výskumného centra Ruskej akadémie lekárskych vied naznačujú, že so zvyšujúcou sa závažnosťou hypertenzie a diabetického poškodenia obličiek sa zvyšuje koncentrácia vWf v krvnej plazme, čo naznačuje vážne poškodenie vaskulárneho endotelu. (obr. 5.3).

Endotepin-l. V roku 1988 M. Yanagisawa a kol. charakterizoval vazokonstriktor endotelového pôvodu ako peptid pozostávajúci z 21 aminokyselinových zvyškov a nazval ho endotelín. Ďalšie štúdie ukázali, že existuje rodina endotelínov, ktorá pozostáva z najmenej 4 endotelínových peptidov s podobnou chemickou štruktúrou. Momentálne študovaný

na chemická štruktúra endotelín-1, endotelín-2 a endotelín-3. Väčšina (až 70-75 %) endotelínu-1 je vylučovaná endotelovými bunkami v smere buniek hladkého svalstva cievnej steny. Väzba endotelínu-1 na špecifické receptory na membránach buniek hladkého svalstva vedie k ich kontrakcii a v konečnom dôsledku k vazokonstrikcii. Experimenty na zvieratách ukázali, že in vivo endotelíny sú najsilnejšie v súčasnosti známe vazokonstrikčné faktory.

V štúdii uskutočnenej v Štátnom výskumnom centre Ruskej akadémie lekárskych vied sme ukázali, že u pacientov s diabetom sa koncentrácia endotelínu-1 zvyšuje so zvyšujúcou sa závažnosťou DN a AH (obr. 5.4).

adhézne molekuly. Formy adhezívnych molekúl rozpustné v sére sú markermi aktivovaného endotelu a leukocytov (Adams, 1994). Najväčší diagnostický význam majú adhézne molekuly z rodín selektínov a imunoglobulínov (E-selektín, intercelulárne molekuly - ICAM-1, -2, -3 a povrchová adhézna molekula - VCAM-1).

E-selektín alebo ELAM-1 (angl. Endotheial Leucocyte Adhesion Molecule) je adhezívna molekula nachádzajúca sa na endotelových bunkách. Vplyvom poškodzujúcich faktorov aktivovaný endotel syntetizuje a exprimuje túto molekulu, čím sa vytvárajú predpoklady pre následnú receptorovú interakciu, ktorá sa realizuje pri adhézii leukocytov a krvných doštičiek s rozvojom stázy krvi.

ICAM-1 (angl. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) je adhezívna molekula hematopoetických a nehematopoetických buniek. Posilňuje

expresiu tejto molekuly ovplyvňuje IL-2, tumor necrosis factor a. ICAM-1 môže existovať v membránovo viazaných a rozpustných (sérových) formách (sICAM-1). Ten sa objavuje v krvnom sére ako výsledok proteolýzy a deskvamácie ICAM-1 z membrány ICAM-1-pozitívnych buniek. Množstvo sICAM-1 v sére koreluje so závažnosťou klinických prejavov ochorenia a môže slúžiť ako znak aktivity procesu.

VCAM-1 (ang. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) je adhézna molekula cievnych buniek exprimovaná na povrchu aktivovaného endotelu a iných typov buniek. Výskyt rozpustnej biologicky aktívnej formy sVCAM-I v sére môže tiež nastať ako výsledok proteolýzy a odrážať aktivitu procesu.

Uvedené adhézne molekuly (E-selektín, ICAM-1 a VCAM-1) sa považujú za možné hlavné markery odrážajúce proces aktivácie endotelových buniek a leukocytov.

Nárast mikrovaskulárnych komplikácií a hypertenzie pri DM je sprevádzaný zvýšením expresie adhezívnych molekúl, čo naznačuje závažné a nezvratné poškodenie endotelových buniek.

Funkčným markerom poškodeného endotelu je porušenie endotelovo závislej vazodilatácie ciev, ktorej bezpečnosť je zabezpečená sekréciou NO. Je to on, kto hrá úlohu moderátora hlavných funkcií endotelu. Táto zlúčenina reguluje aktivitu a spúšťaciu sekvenciu všetkých ostatných biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom. NO nielenže spôsobuje vazodilatáciu, ale blokuje aj proliferáciu buniek hladkého svalstva, interferuje s adhéziou krvných buniek a má protidoštičkové vlastnosti. NO je teda základným faktorom antiaterogenézy.

Bohužiaľ, funkcia endotelu produkujúca NO je najzraniteľnejšia. Dôvodom je vysoká nestabilita molekuly NO, ktorá je svojou povahou voľným radikálom. V dôsledku toho je priaznivý antiaterogénny účinok NO vyrovnaný a nižší ako toxický aterogénny účinok iných faktorov poškodeného endotelu.

Vzhľadom na vysokú nestabilitu NO priame meranie jeho koncentrácia v krvi je takmer nemožná. Preto sa na posúdenie NO-syntetickej funkcie endotelu používa nepriama a neinvazívna metóda založená na štúdiu odpovede endotelu na rôzne stimuly (najmä na reaktívnu hyperémiu). V tomto prípade sa skúma zmena priemeru brachiálnej alebo radiálnej artérie (pomocou vysokého rozlíšenia dopplerovský ultrazvuk) v reakcii na jeho krátkodobé upnutie (5 min) pomocou pneumatickej manžety. Rozšírenie brachiálnej artérie po takomto upnutí je spôsobené uvoľnením NO endotelom artérií. Dôkaz o endoteliálnej závislosti dilatácie artérií bol získaný v štúdiách s použitím špecifického inhibítora NO – L-NMMA, ktorý znížil pozorovaný dilatačný efekt takmer o 70 %. Normálne je expanzia brachiálnej artérie závislá od endotelu v reakcii na reaktívnu hyperémiu 8-10%. Pokles tohto ukazovateľa naznačuje nízku produkciu NO vaskulárnym endotelom.

V štúdii uskutočnenej v Štátnom výskumnom centre Ruskej akadémie lekárskych vied sa presvedčivo preukázalo, že so zvyšujúcou sa závažnosťou hypertenzie a DN klesá vazodilatácia brachiálnej artérie závislá od endotelu, čo poukazuje na výraznú endoteliálnu dysfunkciu u týchto pacientov. .

Začiatkom osemdesiatych rokov Furchgott a Zawadzki zistili, že acetylcholín spôsobuje vazodilatáciu iba v intaktnom endoteli. Odvtedy sa úroveň vedomostí o funkciách a patofyziológii endotelu exponenciálne zvýšila.

Dnes vieme, že endotel plní kľúčovú funkciu v regulácii vaskulárneho tonusu, vaskulárneho rastu, v procesoch adhézie leukocytov a v rovnováhe profibrinolytickej a protrombogénnej aktivity. Rozhodujúcu úlohu zohráva oxid dusnatý (NO) tvorený v endoteli. Oxid dusnatý plní dôležitú funkciu pri regulácii koronárneho prietoku krvi, konkrétne rozširuje alebo zužuje lúmen ciev podľa potreby. Zvýšenie prietoku krvi, napríklad počas cvičenia, v dôsledku strihových síl prúdiacej krvi, vedie k mechanickému podráždeniu endotelu. Táto mechanická stimulácia stimuluje syntézu NO, ktorý pri odchode z lúmenu spôsobuje relaxáciu cievneho svalstva a tým pôsobí ako vazodilatátor. Iné faktory, napríklad acetylcholín, ktorý tiež ovplyvňuje syntézu NO cez špecifické receptory, majú súčasne schopnosť vyvolať vazokonstrikciu priamo kontrakciou buniek hladkého svalstva (obr. 1). Ak sú funkcie endotelu normálne, potom prevažuje vazodilatačný účinok acetylcholínu. Pri poškodení endotelu dochádza k narušeniu rovnováhy v smere vazokonstrikcie. Táto nerovnováha medzi vazodilatáciou a vazokonstrikciou charakterizuje stav nazývaný endoteliálna dysfunkcia. V praxi to znamená: intrakoronárne podanie acetylcholínu v zdravom endoteli a jeho normálnej funkcii spôsobuje rozšírenie koronárnych artérií. A s rozvojom artériosklerózy alebo v prítomnosti koronárnych rizikových faktorov sa pozoruje paradoxná vazokonstrikcia.

Príčiny endoteliálnej dysfunkcie

Nechránená poloha endotelu, ktorý ako jednobunková vnútorná vrstva pokrýva steny ciev zvnútra, ho robí zraniteľným voči rôznym vplyvom a známym kardiovaskulárne faktory riziko. Takže napríklad pri hypercholesterolémii sa na stenách krvných ciev hromadí lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou. Lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou sa oxiduje a uvoľňujú sa kyslíkové radikály, čo opäť priťahuje monocyty. Môžu prenikať do cievnej steny a interagovať s oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou a zvyšovať uvoľňovanie kyslíkových radikálov. Endotel je teda vystavený oxidačnému stresu. Oxidačný stres sa chápe ako zvýšený rozklad NO kyslíkovými radikálmi, ktorý vedie k oslabeniu vazodilatácie. V súlade s tým pacienti s hypercholesterolémiou vykazujú paradoxnú vazokonstrikciu po stimulácii acetylcholínom.

Arteriálna hypertenzia tiež mení morfológiu a funkciu endotelu. V porovnaní s pacientmi s normálny tlak v týchto prípadoch sa vyvíja zvýšená interakcia krvných doštičiek a monocytov s endotelovými bunkami a zvýšený krvný tlak tiež podporuje oxidačný stres na stene ciev, čo vedie k zníženiu vazodilatácie závislej od endotelu. S vekom sa syntéza endotelového NO znižuje a rovnako sa vyvíja zvýšená reaktivita endotelu vo vzťahu k vazokonstrikčným faktorom. Fajčenie je významným škodlivým faktorom pre funkciu endotelu. Po konzumácii nikotínu dochádza k zdvojnásobeniu cirkulujúcich endotelových buniek v periférnej krvi, čo je známkou zvýšenej bunkový cyklus a deskvamácia ("deskvamácia") endotelu. Už v mladom veku fajčiari vykazujú zvýšenú zraniteľnosť endotelu a tendenciu zvyšovať endotelovú dysfunkciu v súlade s vekom a množstvom skonzumovaného nikotínu.

Pacienti s diabetom majú často extrémne zrýchlenú formu artériosklerotických zmien. Ako jej príčina sa diskutuje endotelová dysfunkcia spôsobená chronicky zvýšenými hladinami cukru v krvi. Experimentálne štúdie to ukázali zvýšená koncentrácia glukóza vedie k paradoxnej vazokonstrikcii ako reakcii na zavedenie acetylcholínu. Je zrejmé, že príčinnú úlohu tu nehrá ani tak narušenie metabolizmu NO, ale zvýšená tvorba prostaglandínov pôsobiacich ako vazokonstriktory, ktoré pôsobia proti vazodilatácii prenášanej NO. Spolu s klasickými rizikovými faktormi aterosklerotické zmeny ciev, rozvoj endotelovej dysfunkcie so zníženou aktivitou syntézy NO môže byť ovplyvnený aj nedostatočnou telesnou pohyblivosťou.

Terapeutické stratégie pre endoteliálnu dysfunkciu

Cieľom terapie endotelovej dysfunkcie je odstrániť paradoxnú vazokonstrikciu a pomocou zvýšenej dostupnosti NO v cievnej stene vytvoriť ochranné prostredie pred aterosklerotickými zmenami. Hlavnými cieľmi efektívnej terapie je eliminácia kardiovaskulárnych rizikových faktorov a zlepšenie endogénnej dostupnosti NO stimuláciou NO syntetázy alebo inhibíciou odbúravania NO (tab. 1).

Nemedikamentózna liečba endoteliálnej dysfunkcie zahŕňa: diétnu terapiu zameranú na zníženie hladiny cholesterolu v sére, systematické cvičenie a vyhýbanie sa konzumácii cigariet a alkoholu. Predpokladá sa, že situáciu s endoteliálnou dysfunkciou môže zlepšiť použitie antioxidantov, ako sú vitamíny E a C. Levine GE a kol. (1996) preukázali, že po perorálnom podaní 2 g vitamínu C u pacientov s ochorením koronárnych artérií došlo k výraznému krátkodobému zlepšeniu endotelovo závislej vazodilatácie Arteria brachialis pri reaktívnej hyperémii. Okrem toho autori diskutovali o zachytávaní kyslíkových radikálov vitamínom C ako o mechanizme účinku a tým o lepšej dostupnosti NO. Podľa niektorých autorov existujú aj dôvody na použitie blokátorov kalciových kanálov a estrogénovej substitučnej liečby v súvislosti s pozitívny vplyv pre endoteliálnu dysfunkciu. Mechanizmus účinku sa však zatiaľ nepodarilo podrobne vysvetliť. Pre liečebný efekt na koronárny tonus sa už dlho využívajú dusičnany, ktoré bez ohľadu na funkčný stav endotelu môžu darovať NO stenám ciev (obr. 1). Ale hoci sú nitráty vďaka expanzii stenóznych cievnych segmentov a ich hemodynamickým účinkom určite účinné pri znižovaní ischémie myokardu, nevedú k dlhodobému zlepšeniu endotelom prenášanej regulácie ciev koronárneho riečiska. Ako Harrison DG a Bates JN (1999) zistili, dopytom riadený rytmus zmien vaskulárneho tonusu, ktorý je riadený endogénnym NO, nie je prístupný stimulácii exogénne podávaným NO. Ak sa pozriete na vplyv na príčinu endoteliálnej dysfunkcie, potom sa zlepšenie dá dosiahnuť znížením zvýšený výkon cholesterolu a zodpovedajúceho oxidačného stresu v cievnej stene. A v skutočnosti sa už ukázalo, že po 6 mesiacoch liečby inhibítormi koenzýmu A reduktázy ľudského gonadotropného hormónu bolo možné dosiahnuť zlepšenie vazomotorickej odpovede koronárnych artérií (Anderson TJ et al. (1995) Egashira K. a kol., (1994)). Gould KL a kol. (1994) ukázali, že veľmi dramatické zníženie cholesterolu už po 6 týždňoch viedlo k funkčnému zlepšeniu perfúzie myokardu pri záťaži.

Úloha reninangiotenzínového systému (RAS) vo vzťahu k endoteliálnej dysfunkcii je založená najmä na vazokonstrikčnej účinnosti angiotenzínu II. Jednou z prvých štúdií, ktoré preukázali zlepšenie endotelovej dysfunkcie s ACE inhibítorom quinaprilom, bola štúdia TREND (dokončená v roku 1996). Po 6 mesiacoch liečby chinaprilom táto štúdia pozorovala významné zlepšenie paradoxnej epikardiálnej vazokonstrikcie sprostredkovanej acetylcholínom. koronárne cievy v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom. Navrhuje sa započítať tento výsledok v dôsledku zníženej tvorby angiotenzínu II. Ďalším účinkom môže byť znížená degradácia bradykinínu s vazodilatačným účinkom inhibíciou enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ktorý môže hrať významnú úlohu pri zlepšovaní vazodilatácie sprostredkovanej endotelom počas liečby inhibítorom ACE. Teraz bola dokončená ďalšia štúdia (Quo Vadis (1998)), ktorá ukázala, že u pacientov s CAD po aortokoronárnom bypasse, ktorí boli liečení ACE inhibítorom quinaprilom, sa ischemické komplikácie vyvinuli oveľa menej často ako u pacientov, ktorí takúto liečbu nedostali. Je zlepšenie endotelovej dysfunkcie pomocou ľudských inhibítorov gonadotropín A reduktázy a ACE inhibítorov epifenoménom alebo sú priaznivé účinky týchto dvoch tried látok, ktoré zohrávajú kauzálnu úlohu pri zvyšovaní priemernej dĺžky života u pacientov s ochorením koronárnych artérií (štúdie 4S, SOLVD, SAVE, KONSENZUS II). V súčasnosti zostávajú tieto otázky otvorené.

Praktický význam endotelovej dysfunkcie spočíva v pochopení nerovnováhy medzi vaskulárnymi ochrannými faktormi a faktormi vaskulárneho poškodenia. Diagnóza poškodenia endotelu založená na paradoxnej vazokonstrikcii, napríklad zavedením acetylcholínu, sa môže uskutočniť ešte pred prejavom makroskopicky viditeľného poškodenia cievy. Vďaka tomu je možné, najmä u rizikových pacientov, napríklad s familiárnou hypercholesterolémiou alebo arteriálnou hypertenziou, minimalizáciou rizikových faktorov a špecifických farmakologických účinkov (inhibítory koenzým A reduktázy ľudského ganadotropného hormónu, ACE inhibítor, antioxidanty, inhibítory syntéza cholesterolu atď.) poraziť endotelovú dysfunkciu alebo ju aspoň znížiť a možno dokonca zlepšiť prognózu u takýchto pacientov.

Catad_tema Arteriálna hypertenzia - články

Endotelová dysfunkcia ako nový koncept prevencie a liečby kardiovaskulárnych ochorení

Koniec 20. storočia bol poznačený nielen intenzívnym rozvojom základných koncepcií patogenézy arteriálnej hypertenzie (AH), ale aj kritickým prehodnotením mnohých predstáv o príčinách, mechanizmoch vzniku a liečbe tohto ochorenia.

V súčasnosti je AH považovaná za najkomplexnejší komplex neurohumorálnych, hemodynamických a metabolických faktorov, ktorých vzťah sa v čase transformuje, čo určuje nielen možnosť prechodu z jedného variantu priebehu AH na iný u toho istého pacienta. , ale aj zámerné zjednodušenie predstáv o monoterapeutickom prístupe., ba dokonca o použití minimálne dvoch lieky so špecifickým mechanizmom účinku.

Pageova takzvaná „mozaiková“ teória, ktorá je odrazom zavedeného tradičného koncepčného prístupu k štúdiu AH, ktorý založil AH na konkrétnych porušeniach mechanizmov regulácie BP, môže byť čiastočne argumentom proti použitiu jediného antihypertenzíva. na liečbu AH. Zároveň sa málokedy berie do úvahy taká dôležitá skutočnosť, že vo svojej stabilnej fáze dochádza k hypertenzii pri normálnej alebo dokonca zníženej aktivite väčšiny systémov regulujúcich krvný tlak.

V súčasnosti sa vážna pozornosť v názoroch na hypertenziu venuje metabolickým faktorom, ktorých počet však narastá s hromadením vedomostí a príležitostí. laboratórna diagnostika(glukóza, lipoproteíny, C-reaktívny proteín, tkanivový aktivátor plazminogénu, inzulín, homocysteín a iné).

Príležitosti denné sledovanie TK, ktorého vrchol bol zavedený do klinickej praxe v 80-tych rokoch, vykazoval významný patologický prínos zhoršenej dennej variability TK a čŕt cirkadiánnych rytmov TK, najmä výrazný predranný vzostup, vysoké denné gradienty TK a absenciu nočného poklesu TK, ktorý bol do značnej miery spojený s kolísaním vaskulárneho tonusu.

Napriek tomu sa začiatkom nového storočia jasne vykryštalizoval smer, ktorý do značnej miery zahŕňal na jednej strane nahromadené skúsenosti základného výskumu a upriamil pozornosť lekárov na nový objekt – endotel – ako cieľový orgán AH, prvé, ktoré prichádzajú do kontaktu s biologicky aktívnymi látkami a najskoršie poškodené pri hypertenzii.

Na druhej strane endotel implementuje mnoho väzieb v patogenéze hypertenzie a priamo sa podieľa na zvýšení krvného tlaku.

Úloha endotelu v kardiovaskulárnej patológii

Vo forme známej ľudskej mysli je endotel orgán s hmotnosťou 1,5 až 1,8 kg (porovnateľný s hmotnosťou napríklad pečene) alebo súvislá monovrstva endotelových buniek dlhá 7 km alebo zaberajúca plochu futbalové ihrisko alebo šesť tenisových kurtov. Bez týchto priestorových analógií by sme si len ťažko vedeli predstaviť, že tenká polopriepustná membrána, ktorá oddeľuje prietok krvi od hlbokých štruktúr cievy, nepretržite produkuje obrovské množstvo najdôležitejších biologicky aktívnych látok a je tak obrovským parakrinným orgánom distribuovaným na celom území ľudského tela.

Bariérová úloha vaskulárneho endotelu aktívny orgán určuje jeho hlavnú úlohu v ľudskom organizme: udržiavanie homeostázy reguláciou rovnovážneho stavu opačných procesov - a) cievny tonus (vazodilatácia / vazokonstrikcia); b) anatomická štruktúra cievy (syntéza/inhibícia proliferačných faktorov); c) hemostáza (syntéza a inhibícia faktorov fibrinolýzy a agregácie krvných doštičiek); d) lokálny zápal (produkcia pro- a protizápalových faktorov).

Treba poznamenať, že každá zo štyroch funkcií endotelu, ktorá určuje trombogenicitu cievnej steny, zápalové zmeny, vazoreaktivitu a stabilitu aterosklerotického plátu, je priamo alebo nepriamo spojená so vznikom a progresiou aterosklerózy, hypertenzie a jej komplikácie. Nedávne štúdie totiž ukázali, že trhliny plaku vedúce k infarktu myokardu nevznikajú vždy v zóne maximálnej stenózy koronárnej tepny, naopak, často sa vyskytujú v miestach malého zúženia – podľa angiografie menej ako 50 %.

Štúdium úlohy endotelu v patogenéze kardiovaskulárnych chorôb (CVD) teda viedlo k pochopeniu, že endotel reguluje nielen periférny prietok krvi, ale aj ďalšie dôležité funkcie. Preto sa koncepcia endotelu ako cieľa prevencie a liečby patologických procesov vedúcich alebo realizujúcich KVO zjednocovala.

Pochopenie mnohostrannej úlohy endotelu, už na kvalitatívne novej úrovni, opäť vedie k známej, no už zabudnutej formulke „zdravie človeka je dané zdravím jeho ciev“.

V skutočnosti sa koncom 20. storočia, konkrétne v roku 1998, po získaní Nobelovej ceny za medicínu, vytvorili F. Murad, Robert Furschgot a Luis Ignarro teoretické pozadie za nový smer základného a klinického výskumu v oblasti hypertenzie a iných KVO – rozvoj zapojenia endotelu do patogenézy hypertenzie a iných KVO, ako aj spôsoby účinnej nápravy jeho dysfunkcie.

Predpokladá sa, že liečivé alebo neliečivé účinky na skoré štádia(predchorobné alebo skoré štádiá ochorenia) môžu oddialiť jeho nástup alebo zabrániť progresii a komplikáciám. Vedúci koncept preventívnej kardiológie je založený na hodnotení a korekcii takzvaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Zjednocujúcim princípom všetkých takýchto faktorov je, že skôr či neskôr, priamo alebo nepriamo, všetky spôsobia poškodenie cievnej steny a predovšetkým jej endotelovej vrstvy.

Dá sa preto predpokladať, že súčasne sú aj rizikovými faktormi endoteliálnej dysfunkcie (DE) ako najskoršej fázy poškodenia cievnej steny, najmä aterosklerózy a hypertenzie.

DE je v prvom rade nerovnováha medzi produkciou vazodilatačných, angioprotektívnych, antiproliferatívnych faktorov na jednej strane (NO, prostacyklín, aktivátor tkanivového plazminogénu, natriuretický peptid typu C, endotelový hyperpolarizačný faktor) a vazokonstrikčných, protrombotických, proliferatívnych faktorov, na druhej strane (endotelín, superoxidový anión, tromboxán A2, inhibítor tkanivového aktivátora plazminogénu). Zároveň je nejasný mechanizmus ich konečnej implementácie.

Jedna vec je jasná – skôr či neskôr kardiovaskulárne rizikové faktory narušia krehkú rovnováhu medzi nimi základné funkcie endotel, ktorý sa v konečnom dôsledku realizuje v progresii aterosklerózy a kardiovaskulárnych príhod. Základom jedného z nových klinických smerov sa preto stala téza o potrebe korekcie endotelovej dysfunkcie (t.j. normalizácie funkcie endotelu) ako indikátora adekvátnosti antihypertenznej terapie. Vývoj úloh antihypertenzívnej terapie sa konkretizoval nielen na potrebu normalizácie hladiny krvného tlaku, ale aj na normalizáciu funkcie endotelu. V skutočnosti to znamená, že zníženie krvného tlaku bez úpravy endotelovej dysfunkcie (DE) nemožno považovať za úspešne vyriešený klinický problém.

Tento záver je zásadný aj preto, že hlavné rizikové faktory aterosklerózy, ako je hypercholesterolémia, hypertenzia, diabetes mellitus, fajčenie, hyperhomocysteinémia, sú sprevádzané porušením endotelovo závislej vazodilatácie – v koronárnom aj periférnom obehu. A hoci podiel každého z týchto faktorov na rozvoji aterosklerózy nebol úplne stanovený, nič to nemení na prevládajúcich názoroch.

Z množstva biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom je najdôležitejší oxid dusnatý - NO. Ocenený bol objav kľúčovej úlohy NO v kardiovaskulárnej homeostáze nobelová cena v roku 1998. Dnes je to najviac študovaná molekula podieľajúca sa na patogenéze AH a CVD všeobecne. Stačí povedať, že narušený vzťah medzi angiotenzínom II a NO je celkom schopný určiť rozvoj hypertenzie.

Normálne fungujúci endotel je charakterizovaný kontinuálnou bazálnou produkciou NO endoteliálnou NO syntetázou (eNOS) z L-arginínu. To je nevyhnutné na udržanie normálneho bazálneho vaskulárneho tonusu. Súčasne má NO angioprotektívne vlastnosti, ktoré inhibujú proliferáciu hladký sval ciev a monocytov, a tým bráni patologickej reštrukturalizácii cievnej steny (remodelácii), progresii aterosklerózy.

NO má antioxidačný účinok, inhibuje agregáciu a adhéziu krvných doštičiek, interakcie endotelu a leukocytov a migráciu monocytov. NO je teda univerzálnym kľúčovým angioprotektívnym faktorom.

Pri chronickom KVO spravidla dochádza k poklesu syntézy NO. Existuje na to pomerne veľa dôvodov. Aby sme to zhrnuli, je zrejmé, že pokles syntézy NO je zvyčajne spojený s poruchou expresie alebo transkripcie eNOS, vrátane metabolického pôvodu, znížením dostupnosti zásob L-arginínu pre endotelový NOS, zrýchleným metabolizmom NO (so zvýšenou tvorbou voľných radikály), alebo kombinácia oboch.

Napriek všestrannosti účinkov NO sa Dzau et Gibbonsovi podarilo schematicky sformulovať hlavné klinické dôsledky chronického nedostatku NO vo vaskulárnom endoteli, čím ukázali skutočné dôsledky DE na modeli ischemickej choroby srdca a upozornili na mimoriadny význam jeho korekciu v čo najskoršom štádiu.

Zo schémy 1 vyplýva dôležitý záver: NO hrá kľúčovú angioprotektívnu úlohu aj v skorých štádiách aterosklerózy.

Schéma 1. MECHANIZMY DYSFUNKCIE ENDOTELU
PRE KARDIOVASKULÁRNE OCHORENIA

Bolo teda dokázané, že NO znižuje adhéziu leukocytov k endotelu, inhibuje transendotelovú migráciu monocytov, udržuje normálnu endotelovú permeabilitu pre lipoproteíny a monocyty a inhibuje oxidáciu LDL v subendoteli. NO je schopný inhibovať proliferáciu a migráciu buniek hladkého svalstva ciev, ako aj ich syntézu kolagénu. Podávanie NOS inhibítorov po cievnej balónikovej angioplastike alebo v podmienkach hypercholesterolémie viedlo k hyperplázii intimy, a naopak, použitie L-arginínu alebo donorov NO znížilo závažnosť vyvolanej hyperplázie.

NO má antitrombotické vlastnosti, inhibuje adhéziu krvných doštičiek, aktiváciu a agregáciu, aktivuje aktivátor tkanivového plazminogénu. Existujú silné náznaky, že NO je dôležitým faktorom modulujúcim trombotickú odpoveď na ruptúru plátu.

A samozrejme, NO je silný vazodilatátor, ktorý moduluje vaskulárny tonus, čo vedie k vazorelaxácii nepriamo prostredníctvom zvýšenia hladín cGMP, udržiavania bazálneho vaskulárneho tonusu a vykonáva vazodilatáciu v reakcii na rôzne stimuly - krvný šmykový stres, acetylcholín, serotonín.

Zhoršená vazodilatácia závislá od NO a paradoxná vazokonstrikcia epikardiálnych ciev nadobúda osobitný klinický význam na rozvoj ischémie myokardu v podmienkach psychickej a fyzickej záťaže, prípadne záťaže chladom. A vzhľadom na to, že perfúzia myokardu je regulovaná odporovými koronárnymi artériami, ktorých tonus závisí od vazodilatačnej kapacity koronárneho endotelu, dokonca aj v neprítomnosti aterosklerotických plátov, nedostatok NO v koronárnom endoteli môže viesť k ischémii myokardu.

Posúdenie funkcie endotelu

Pokles syntézy NO je hlavným faktorom rozvoja DE. Preto by sa zdalo, že nie je nič jednoduchšie ako merať NO ako marker endotelovej funkcie. Avšak nestabilita a krátka životnosť molekuly výrazne obmedzujú aplikáciu tohto prístupu. Štúdium stabilných metabolitov NO v plazme alebo moči (dusičnany a dusitany) nie je možné rutinne využívať na klinike z dôvodu extrémne vysokých požiadaviek na prípravu pacienta na štúdiu.

Okrem toho je nepravdepodobné, že by samotná štúdia metabolitov oxidu dusnatého poskytla cenné informácie o stave systémov produkujúcich dusičnany. Preto, ak nie je možné súčasne študovať aktivitu NO syntetáz spolu so starostlivo kontrolovaným procesom prípravy pacienta, najrealistickejším spôsobom, ako posúdiť stav endotelu in vivo, je študovať od endotelu závislú vazodilatáciu brachiálnej artérie pomocou infúziou acetylcholínu alebo serotonínu, alebo pomocou venookluzívnej pletyzmografie, ako aj pomocou najnovších techník - odberov s reaktívnou hyperémiou a použitím ultrazvuku s vysokým rozlíšením.

Okrem týchto metód sú za potenciálne markery DE považované viaceré látky, ktorých produkcia môže odrážať funkciu endotelu: tkanivový aktivátor plazminogénu a jeho inhibítor, trombomodulín, von Willebrandov faktor.

Terapeutické stratégie

Hodnotenie DE ako narušenia endotelovo závislej vazodilatácie v dôsledku zníženia syntézy NO si zasa vyžaduje revíziu terapeutických stratégií ovplyvnenia endotelu, aby sa predišlo alebo znížilo poškodenie cievnej steny.

Už sa ukázalo, že zlepšenie funkcie endotelu predchádza regresii štrukturálnych aterosklerotických zmien. Ovplyvňovanie zlých návykov – odvykanie od fajčenia – vedie k zlepšeniu funkcie endotelu. Tučné jedlo prispieva k zhoršeniu funkcie endotelu v takmer zdravých jedincov. Príjem antioxidantov (vitamín E, C) prispieva ku korekcii funkcie endotelu a inhibuje zhrubnutie intimy krčnej tepny. Pohybová aktivita zlepšuje stav endotelu aj pri srdcovom zlyhávaní.

Zlepšená kontrola glykémie u pacientov s diabetes mellitus je sama osebe faktorom korekcie DE a normalizácia lipidového profilu u pacientov s hypercholesterolémiou viedla k normalizácii funkcie endotelu, čo výrazne znížilo výskyt akútnych kardiovaskulárnych príhod.

Ku korekcii DE zároveň vedie aj taký „špecifický“ efekt zameraný na zlepšenie syntézy NO u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo hypercholesterolémiou, ako je substitučná liečba L-arginínom, substrátom NOS – syntetázou. Podobné údaje sa získali aj pri použití najdôležitejšieho kofaktora NO-syntetázy – tetrahydrobiopterínu – u pacientov s hypercholesterolémiou.

Aby sa znížila degradácia NO, použitie vitamínu C ako antioxidantu zlepšilo aj funkciu endotelu u pacientov s hypercholesterolémiou, diabetes mellitus, fajčením, arteriálnou hypertenziou, ischemickou chorobou srdca. Tieto údaje poukazujú na reálnu možnosť ovplyvnenia systému syntézy NO bez ohľadu na dôvody, ktoré spôsobili jeho nedostatok.

V súčasnosti sa takmer všetky skupiny liečiv testujú na aktivitu vo vzťahu k systému syntézy NO. Nepriamy účinok na DE pri IHD už bol preukázaný pre ACE inhibítory, ktoré zlepšujú funkciu endotelu nepriamo prostredníctvom nepriameho zvýšenia syntézy NO a zníženia degradácie NO.

Pozitívne účinky na endotel boli tiež dosiahnuté pomocou Klinické štúdie antagonistov vápnika, mechanizmus tohto účinku je však nejasný.

Za nový smer vo vývoji liečiv by sa zrejme malo považovať vytvorenie špeciálnej triedy účinných liečiv, ktoré priamo regulujú syntézu endotelového NO a tým priamo zlepšujú funkciu endotelu.

Na záver by sme chceli zdôrazniť, že poruchy vaskulárneho tonusu a kardiovaskulárnej remodelácie vedú k poškodeniu cieľových orgánov a ku komplikáciám hypertenzie. Je zrejmé, že biologicky aktívne látky, ktoré regulujú vaskulárny tonus, súčasne modulujú množstvo dôležitých bunkových procesov, ako je proliferácia a rast hladkého svalstva ciev, rast mezanginálnych štruktúr, stav extracelulárnej matrice, čím určujú rýchlosť progresie hypertenzie. a jeho komplikácie. Endotelová dysfunkcia, ako najskoršia fáza cievneho poškodenia, je primárne spojená s deficitom syntézy NO, najdôležitejšieho faktora-regulátora cievneho tonusu, ale ešte dôležitejšieho faktora, od ktorého závisia štrukturálne zmeny cievnej steny.

Preto by korekcia DE pri AH a ateroskleróze mala byť rutinnou a povinnou súčasťou liečebných a preventívne programy ako aj prísne kritérium hodnotenia ich účinnosti.

Literatúra

1. Yu.V. Postnov. K počiatkom primárnej hypertenzie: bioenergetický prístup. Kardiológia, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Povinná úloha endotneliálnych buniek pri relaxácii hladkého svalstva artérií acetylcholínom. Príroda. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulačné funkcie vaskulárneho endotnélia. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. a kol. Stimulácia endotelínovej mRNA a sekrécie v bunkách hladkého svalstva ciev potkanov: nová autokrinná funkcia. Bunková regulácia. 1990; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biológia endotelu. Clin. Cardiol, 1997; 10 (dodatok 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. a kol. Účinky ramiprilu na plazmatickú fibrinolytickú rovnováhu u pacientov s akútnym predným infarktom myokardu. Circulation, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P., Tsao P.S. Je NO endogénna antiaterogénna molekula? Arterioskler. Thromb. 1994; 14:653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Trhanie plaku - príčina akútneho infarktu myokardu, náhlej ischemickej smrti a creshendo angíny. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanizmy vedúce k infarktu myokardu: Postrehy zo štúdií vaskulárnej biológie. Circulation, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Rozrušenie koronárneho plaku. Circulation, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D a kol. Angiografická progresia ochorenia koronárnych artérií a rozvoj infarktu myokardu. J.Amer. Zb. kardiol. 1988; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Preexistujúce koronárne stenózy u pacientov s prvým infarktom myokardu nie sú nevyhnutne závažné. Europ. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG a kol. Môže koronárna angiografia predpovedať miesto následného infarktu myokardu u pacientov s miernym až stredne ťažkým koronárnym ochorením? Circulation 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Vzťah miesta akútneho infarktu myokardu k najzávažnejšej koronárnej arteriálnej stenóze pri predchádzajúcej angiografii. amer. J. Cardiol. 1992; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Relaxačné a kontrakčné faktory odvodené od endotelu. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulačné funkcie vaskulárneho endotelu. New Engl. J. Med. 1990; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vaskulárny endotel: vazoaktívne mediátory. Prog. Kardiováza. Dis., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Cievna funkcia na predlaktí pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí sú mimo a užívajú lieky na zníženie lipidov. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Poškodený endotel – závislá vazodilatácia odporových ciev predlaktia pri hypercholesterolémii. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Úloha oxidu dusnatého v endotel-dependentnej vazodilatácii hypercholesterolemických pacientov, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormálna vaskulárna relaxácia závislá od endotelu u pacientov s esenciálnou hypertenziou. New Engl. J. Med. 1990; 323:22-27.
22. Poklad CB, Manoukian SV, Klem JL. a kol. Reakcia epikardiálnej koronárnej artérie na acetylkliolín je u hypertonikov zhoršená. Circ. Výskum 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM a kol. Zhoršená vazodilatácia závislá od endotelu u pacientov s diabetes mellitus závislým od inzulínu. Circulation, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el. Vitamín C zlepšuje vazodilatáciu závislú od enootelu u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu. J.Clin. Vyšetrovať. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Dlhodobé fajčenie cigariet zhoršuje endotelovú nezávislú funkciu koronárnej arteriálnej vazodilatácie. Circulation, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. a kol. Fajčenie cigariet potencuje endoteliálnu dislenciu rezistentných ciev predlaktia u pacientov s hypercholesterolémiou. Úloha oxidovaného LDL. obehu. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T., Gerhard M. a kol. Hyperhomocysteinémia je spojená s poruchou funkcie vazodilatácie závislou od enaothcliurn u ľudí. Circulation, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infekcie oxidu dusnatého odvodeného od endotelu na perifeiálny arteriolárny tonus u človeka. Lancet. 1989; 2:997-999.
29. Mayer B., Werner ER. Pri hľadaní funkcie tetrahydrobioptkrínu pri biosyntéze oxidu dusnatého. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcia endoteliálnej dysfunkcie v koronárnej mikrocirkulácii hypercholesterolemických pacientov L-arginínom. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hypercholesterolémia zvyšuje produkciu eiidoteliálnych superoxidových aniónov. J.Clin. investovať. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fyziologické dôsledky zvýšených vaskulárnych oxidačných stresov pri hypercholesterolémii a ateroskleróze: Dôsledky narušenej vazomotoriky. amer. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotel a rastové faktory pri vaskulárnej remodelácii hypertenzie. Hypertenzia, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Vznikajúci koncept cievnej remodelácie. New Engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Relaxačný faktor odvodený od endotelu z pľúcnej tepny a žily má farmakologické a chemické vlastnosti identické s vlastnosťami radikálu oxidu dusnatého. Circul. Výskum. 1987; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Účty uvoľňovania oxidu dusnatého pre biologická aktivita relaxačného faktora odvodeného od endotelu. Príroda. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL a kol. Paradoxná vazokonstrikcia vyvolaná acetylcholínom v aterosklerotických koronárnych artériách. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE a kol. Kritická úloha tkanivového enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako sa ukázalo pri génovom zacielení u myší. J.Clin. investovať. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzín, ACE-inhibítory a endoteliálna kontrola vazomotorického tonusu. základný výskum. kardiol. 1993; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Endoteliálna funkcia, fibrinolýza a inhibícia enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Clin. Kardiológia. 1997; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzín II reguluje expresiu inhibítora-1 aktivátora plazminogénu v kultivovaných endotelových bunkách. J.Clin. investovať. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR a kol. Stimulácia inhibítora aktivátora plazminogénu in vivo infúziou angiotenzínu II. obehu. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzín II stimuluje aktivitu NADH a NADH oxidázy v kultivovaných bunkách hladkého svalstva ciev. Circ. Res. 1994; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Alexander RW. Oxidačný stres a kardiovaskulárne ochorenia. obehu. 1997; 96:3264-3265.
45 Hamson DG. Funkcia endotelu a oxidačný stres. Clin. kardiol. 1997; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Oxid dusnatý: Endogénny modulátor adhézie leukocytov. Proc. Natl. Akad. sci. USA, 1991; 88:4651-4655.
47. Lefer AM. Oxid dusnatý: Prírodný prirodzene sa vyskytujúci inhibítor leukocytov Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Oxid dusnatý moduluje expresiu monocytového chemoat-traktantového proteínu I v kultivovaných ľudských endotelových bunkách. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Oxid dusnatý reguluje monocytový chemotaktický proteín-1. obehu. 1997; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibícia oxidácie lipoproteínov s nízkou hustotou oxidom dusnatým: potenciálna úloha v aterogenéze. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubeš P, Granger DN. Oxid dusnatý moduluje mikrovaskulárnu permeabilitu. amer. J Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin M. A. Triglyceridy v plazme a ischemická choroba srdca. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC a kol. Reverzibilita oxidu dusnatého inhibuje migráciu kultivovaných buniek hladkého svalstva ciev. Circ. Res. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibícia rastu buniek hladkého svalstva oxidom dusnatým a aktivácia cAMP-dependentnej proteínkinázy pomocou cGMP. amer. J Physiol. 1994; 267:C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Zlúčeniny generujúce oxid dusnatý inhibujú celkovú syntézu bielkovín a kolagénu v kultivovaných vaskulárnych hladkých bunkách. Circul. Res. 1995; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H a kol. L-arginín inhibuje hyperpláziu intimy vyvolanú balónikovým katétrom. Biochem. Biophys. Res. komun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronická inhibícia produkcie oxidu dusnatého urýchľuje tvorbu neointimy a zhoršuje endotelovú funkciu u hypercholesterolemických králikov. Arteriosklerový tromb. 1994; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginín zlepšuje vazorelaxáciu závislú od endotelu a znižuje hyperpláziu intimy po balónikovej angioplastike. Arterioskler. Thromb. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S a kol. Oxid dusnatý funguje ako inhibítor adhézie krvných doštičiek v podmienkach prietoku. Circulation, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endotel-dependentná inhibícia agregácie krvných doštičiek. Brit. J Pharmacol. 1986; 88:411-415.
61. Stamler JS. Redoxná signalizácia: nitrozylácia a súvisiace cieľové interakcie oxidu dusnatého. Cell, 1994; 74:931-938.
62 Shah P.K. Nové poznatky v patogenéze a prevencii akútnych koronárnych symptómov. amer. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endotel-dependentná relaxácia v potkanej aorte môže byť sprostredkovaná cyklickou GMO-decentnou proteínovou fosforiáciou Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L a kol. Oxid dusnatý je zodpovedný za dilatáciu ľudských periférnych konduitových artérií in vivo závislú od prietoku. Circulation, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL a kol. Paradoxná vazokonstrikcia vyvolaná acetylcholínom v atlierosklerotických koronárnych artériách. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Žiadne funkčné zapojenie 5-hydroxytryptainínových receptorov la do dilatácie závislej od oxidu dusnatého spôsobenej serotonínom v cievnom riečisku ľudského predlaktia. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF a kol. Úloha narušenej vazodilatácie závislej od endotelu pri iskemických prejavoch ochorenia koronárnych artérií. Circulation, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. a kol. Dôkazy o poškodenej endothcliu-dependentnej vazodilatácii u pacientov s angínou pectoris a normálnymi koronárnymi angiograinmi. New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskulárna distribúcia koronárnej vaskulárnej rezistencie v porážke ľavej komory. amer. J Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V a kol. Zhoršená vazodilatácia koronárnych odporových ciev závislá od endotelu je spojená s námahou indukovanou ischémiou myokardu. obehu. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Spoľahlivý marker dysfunkcie endotelových buniek: existuje? Brit. J. Haematol. 1995; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S a kol. Funkčné zlepšenie predchádza štrukturálnej regresii aterosklerózy. Circulation, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT a kol. Včasná endoteliálna dysfunkcia predpovedá rozvoj ochorenia koronárnych artérií po transplantácii 1 rok po transplantácii. Circulation 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D a kol. Fajčenie cigariet je spojené s dávkou závislou a potenciálne reverzibilnou poruchou dilatácie závislej od endotelu u zdravých mladých dospelých. Circulation, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Vplyv jedného jedla s vysokým obsahom tuku na endoteliálnu hinkciu u zdravého subjektu. amer. J. Cardiol. 1997; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ a kol. Vplyv doplnkového príjmu antioxidačných vitamínov na hrúbku intima-média karotickej arteriálnej steny v kontrolovanej klinickej štúdii znižovania cholesterolu. Circulation, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN a kol. Kyselina askorbová zvráti endoteliálnu vazomotorickú dysfunkciu u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Circulation 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Fyzický tréning zlepšuje endotelovú funkciu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Circulation, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS a kol. Včasná ateroskleróza je spomalená zlepšením dlhodobej kontroly hladiny glukózy v krvi u pacientov s IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Škandinávski vyšetrovatelia štúdie Simvastatin Sunnval. Randomiseciho štúdia znižovania cholesterolu u 4444 pacientov s koronárnou chorobou srdca: The Scandinavian Sinivastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcia endoteliálnej dysfunkcie v koronárnej mikrocirkulácii hypercholesterolemických pacientov L-arginínom. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ a kol. L-arginín zlepšuje vazodilatáciu závislú od endotelu u hypercholesterolických ľudí. J.Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Obnova vazodilatácie závislej od endothclia po reperlióznom poškodení tetrahydrobiopterínom. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA a kol. Vitamín C zlepšuje vazodilatáciu závislú od endotelu v cievach predlaktia u ľudí s hypercholesterolémiou. Circulation, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS a kol. Vitamín C zlepšuje vazodilatáciu závislú od endotelu u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu. J.Clin. investovať. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioxidačný vitamín C zlepšuje endotelovú dysfunkciu u chronických fajčiarov. Circulation, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamín C zlepšuje endoteliálnu ctysfubciu epikardiálnych koronárnych artérií u hypertonikov. Circulation, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. a kol. Inhibícia angiotenzín-konvertujúceho enzýmu chinaprilom zlepšuje endoteliálnu vazomotorickú dystunkciu u pacientov s ochorením koronárnych artérií, štúdia TREND. Circulation, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Zvrátenie endoteliálnej dysfunkcie pomocou ACE-inhibítorov. Nový TREND? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Antiaterosklerotické účinky nikardipínu a nifedipínu u králikov kŕmených cholesterolom. Arterioskleróza 1985:5:250-255.
91. Berk BC, Alexander RW. Biológia cievnej steny pri hypertenzii. In: Renner R.M., ed. Oblička. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzín II stimuluje syntézu proteínov extracelulárnej matrice prostredníctvom indukcie z transformujúceho rastového faktora B v potkaních glomerulárnych mezangiálnych bunkách. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Je arteriálny tlak jediným faktorom zodpovedným za hypertenznú srdcovú hypertropliu? amer. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Prehľad hemoilynamických faktorov spojených s hypertrofiou ľavej komory. J. Mol. bunka. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP a kol. Nebivololom vazodilatovaná ľudská vaskulatúra predlaktia, dôkaz mccahanizmu závislého od L-arginínu/NO. J Pharmacol. Expert. Ther. 1995, september; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokátory tretej generácie inhibujú produkciu mRNA uvoľnenia endotelu-I a proliferáciu ľudských koronárnych hladkých svalov a endotelových buniek. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, november: 36 (5 suppl.): S401-403.