Класифікація гемолітико-уремічного синдрому: симптоми та лікування. Гемолітико-уремічний синдром: причини, симптоми, діагностика, лікування Діагностика та лікування атипового гемолітико уремічного синдрому

Поєднання симптомів – мікроангіопатична гемолітична анемія, тромбоцитопенія, що спостерігається одночасно на тлі ниркової дисфункції, є ознакою особливого стану, назва якого – гемолітико-уремічний синдром, або скорочено – ГУС. Такий термін визначення стану хворого вперше використовував швейцарський педіатр Гассер, тому синдром носить іншу назву – хвороба Гассера.

Медична статистика має відомості, що ГУС може бути виявлений у будь-якому місці планети Земля. Найчастіше він розвивається у дітей від народження і до досягнення ними 5-річного віку та відповідає співвідношенню – не більше 3 випадків на 100000 малюків за рік. Діти після 5 років і до їх повноліття рідше схильні до проявів синдрому. У такій віковій групі виявляють лише 1–2 хворих на 100000 осіб. Розвинутись патологічний стан може і у дорослих, передбачає поява у них особливих симптомів.

Причина гемолітико-уремічного синдрому

Дослідження, що проводяться в різних країнах, дозволяють вважати, що основні причини розвитку захворювання можна об'єднати у дві групи:

вірусні інфекції;
фактори, які мають інфекційної природи.

ГУС синдром у дітей у переважній більшості випадків розвивається як наслідок діареї (у 9 з 10 дітей) або через попадання інфекції у верхні дихальні шляхи у решти хворих. Основний фактор, необхідний для розвитку захворювання - ураження ендотеліальних клітин. На них здатні впливати шига-подібний токсин або веротоксин. Такі речовини продукують у процесі своєї життєдіяльності патогенні організми:

escherichia coli O157: H;
гідрофільна аеромонад;
паличка Григор'єва-Шиги, відома як дизентерійна чи кишкова;
пневмокок.

Розвитку синдрому сприяють бактерії та віруси, що не виробляють веротоксин:

сальмонели;
ієрсинії;
campylobacte;
вірус вітрянки (Herpes zoster);
clostridium difficile;
вірус Коксакі
ВІЛ-інфекція, що спричиняє СНІД.

До списку неінфекційних факторів, що викликають таку хворобу, як гус, фахівці відносять:

розвиток у пацієнта новоутворень злоякісної природи;
вживання лікарських засобів деяких груп (протипухлинних препаратів, оральних контрацептивів);
наявність аутоімунних захворювань (системний червоний вовчак, синдром антифосфоліпідних антитіл);
вагітність;
стани після донорської пересадки кісткового мозку;
спадкові патології, пов'язані з порушенням обміну простацикліну, недостатністю кровообігу (антитромботичний фактор);
стани після щеплень з використанням живих вакцин (АКДС, проти кору, поліомеліту).

Класифікація та основні ознаки

Уремічний гемолітичний синдром має дві форми, їх визначає наявність особливих симптомів:

Типовий розвиток хвороби, основною ознакою є діарея. Найчастіше діагностується в дітей віком молодшої вікової групи.
Атиповий гус, або спорадичний. Пацієнт не скаржиться на наявність діареї. У більшості випадків виявляється у дорослих та дітей віком від 5 років.

Залежно від причин виникнення ГУС може бути:

спадковим;
постінфекційним;
лікарським;
поствакцинальним;
ідіопатичним.

Гемолітико-уремічний синдром може розвиватися у кількох формах, що відрізняються наявністю певних ознак, тяжкістю їх проявів.

ГУС розвивається у три виражених етапи:

1. Продромальний, його тривалість становить близько 7 днів. У цей період з'являються провісники розвитку синдрому – ознаки порушення діяльності шлунка, кишківника або симптоми, що вказують на ураження органів дихання. Хворий скаржиться на сильну слабкість, у нього підвищується температура тіла, бліднуть або змінюють колір шкіри. Помітна набряклість на обличчі – спостерігається пастозність повік, областей носа та губ. Знижується кількість сечі. Спостерігається реакція з боку нервової системи – людина стає дратівливою, неспокійною, або, навпаки, байдужою і загальмованою.

2. Фаза розпалу синдрому, для якої характерним є прояв його основних симптомів – ниркової недостатності гострого характеру, гемолітичної анемії, зменшенням кількості тромбоцитів у крові. У пацієнта зберігається діарея, утруднена робота сечовидільної системи. Посилюється потовиділення - таке явище називається "шкірне дихання". Хворий залишається блідим, на його шкірі можуть з'явитися крововилив і висип, який називають петехіальним. Висипання може бути червоного, фіолетового, пурпурового кольору. Пацієнта супроводжують приватні носові кровотечі. У його калових масах може бути кров.

Для основного етапу розвитку ГКС характерні додаткові ознаки:

підвищена чи знижена збудливість, неадекватні прояви емоцій, іноді хворий впадає у коматозний стан;
у м'язах виникає напруга, міоклонічні напади - посмикування, скорочення груп м'язів мимовільного характеру;
нестійкі показники артеріального тиску – спочатку пацієнт відчуває ознаки гіпотонії, потім значення артеріального тиску стають вищими за норму;
змінюється робота серця;
порушуються обмінні процеси, виникає ацидоз.

3. Відновлювальна фаза. Для неї характерна поступова стабілізація стану, початок відновлення показників працездатності організму. У пацієнта збільшується рівень тромбоцитів у крові, поступова нормалізація процесу виведення сечі, потім підвищення гемоглобінового показника.

Коли у хворого підтверджується агус, захворювання може стати свідченням загострення основної патології із характерними для неї симптомами.

Діагностичні дослідження

Для підтвердження розвитку гемолітико-уремічного синдрому необхідне проведення діагностичних процедур.

Велике значення має збирання анамнезу. Лікар звертає увагу на характерні ознаки ГКС при опитуванні хворого або його батьків, якщо оглядається дитина:

наявність діареї, її характер, тривалість, особливості калу (чи є домішки крові);
зміна кількості сечі, її колір;
поява ознак слабкості, неврологічних змін;
симптоми інтоксикації організму;
наявність шкірних змін, висипки;
вживання лікарських засобів, тривалість лікування ними.

Первинний огляд пацієнта передбачає заходи:

комплексне фізикальне обстеження;
вислуховування легень та тонів серця;
вимір АТ.

Лікар дає направлення на проведення лабораторної діагностики, використовується кілька методів:

клінічний, або загальний аналіз крові, він дозволяє оцінити наявність ознак тромбоцитопенії, анемії;
дослідження крові на біохімію, важливими для підтвердження діагнозу є показники – рівень електролітів, білірубіну, сечовини, креатиніну, трансамінази, ЛДГ;
проба Кумбса (пряма);
C3 та C4 компоненти системи компліменту;
дослідження калу (серологічне чи бактеріологічне).

Якщо є особливі показання, з метою оцінки роботи внутрішніх органів проводиться ультразвукове обстеження, знімається електрокардіограма, призначається рентгенографія.

Ефективні методи лікування

Щоб вилікувати хворого на діагноз ГУС, потрібна його якнайшвидша госпіталізація для надання комплексної медичної допомоги. Вибір методу терапії визначає тяжкість та ступінь вираженості проявів. Лікування супроводжують переходом на особливу дієту, вона передбачає вживання ряду висококалорійних продуктів, повну відмову від солі.

Необхідний облік обсягу рідини, вживаної та виведеної пацієнтом. Моніторинг балансу води дозволяє оцінити ступінь дегідратації його організму, уникнути ушкоджень нирок та інших органів, які мають при розвитку синдрому ішемічний характер. Хворому призначаються:

сечогінні препарати;
процедура діалізу (перитонеальний або гемодіаліз), здатна вивести зайву рідину та токсини з його організму, відновити баланс електролітів та інших речовин, що беруть участь в обмінних процесах;
гіпотензивні засоби за наявності артеріальної гіпертензії, при тяжких станах необхідний постійний моніторинг артеріального тиску, безперервне введення нітропрусиду натрію.

Проводиться дослідження обсягу червоних кров'яних клітин у крові – гематокриту. Якщо аналізи показують зниження до 20 % при значенні гемоглобіну менше 60 одиниць, показано проведення процедури переливання еритроцитної маси.

Лікування при інших проявах ГУС є симптоматичним:

у випадках виявлення у пацієнта ознак тахікардії йому призначають бета-адреноблокатори;
при серцевій недостатності використовують кардіотоніки;
судоми та міоклонічні процеси коригують за допомогою препаратів для лікування невротичних розладів та вегетативних реакцій;
терапія при набряку легень передбачає використання штучної вентиляції легень, призначення кортикостероїдних гормонів, еуфіліну, добутаміну;
призначення препаратів для зниження згортання крові;
застосування антибіотиків під час підтвердження бактеріального походження хвороби.

Якщо синдром виник через розвиток інших захворювань, потрібне їх лікування.

Якщо АГУС виник у вагітної жінки, потрібен постійний контроль за її станом в умовах стаціонару, призначення лікування за індивідуальною програмою, особливості якої залежать від прояву синдрому загального стану здоров'я жінки.

Усі етапи терапії та період відновлення дорослої дитини повинні супроводжуватися контролем добового обсягу сечі, зміни ваги пацієнта, показника рівня тромбоцитів та гемоглобіну в крові, значень артеріального тиску.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є серйозною терапевтичною проблемою в педіатрії та дитячій нефрології, будучи однією з провідних причин гострої ниркової недостатності з потенційною трансформацією в термінальну хронічну ниркову недостатність у різні терміни від початку захворювання.

Незважаючи на те, що найбільш поширена типова форма ГКС з діарейною продромою, асоційована з токсином Шига (STEC), потрібне ретельне підтвердження інфекційної етіології, щоб вчасно виключити атиповий ГКС та ГУС, пов'язаний з пневмококовою інфекцією. Щодо STEC-ГУС рекомендується адекватна симптоматична терапія зі своєчасним підключенням діалізу за необхідності. Прогноз при цьому залежатиме від тривалості ануричного періоду та супутніх ушкоджень центральної нервової системи.

Відповідно до рекомендацій Ініціативи щодо покращення глобальних результатів захворювань нирок (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) їхня сила вказана як рівні «1», «2» або «немає градації», якість доказової бази – як А, В, С, D.

Типовий гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

При розвитку гострої ниркової недостатності віком від 6 місяців до 3 років велика ймовірність ГУС як її причина.
Аргументом на користь ГУС може бути анамнестична вказівка на попередній епізод діареї з домішкою крові в стільці.
Клінічними ознаками ГУС, крім симптомів гострої ниркової недостатності (олігурія, азотемія, гіпергідратація та ін.), є Кумбс-негативна гемолітична анемія з присутністю в мазку шизоцитів та тромбоцитопенії, що відображають активний процес тромботичної мікроангіопатії.
В якості необхідного діагностичного тесту рекомендується дослідження Шига-токсину в стільці методом полімеразної ланцюгової реакції або визначення IgM-антитіл до ліпополісахариду Escherichia coli, що продукує Шигатоксин, що є основним етіологічним фактором ГКС (1A).
При розвитку гострої ниркової недостатності з анурією, а також некоригованими гіпергідратацією, електролітними розладами та артеріальною гіпертензією рекомендується негайна ініціація замісної ниркової терапії (перитонеальний діаліз, гемодіаліз, подовжена вено-венозна гемодіафільтр).
Не рекомендується призначення антибіотиків на лікування діареї при ГУС з урахуванням можливого посилення циркуляції Шига-токсину з зруйнованих мікробних клітин (2B).
Для корекції вираженої анемії із симптомами гіпоксемії рекомендуються трансфузії еритроцитарної маси (1A).
За винятком вираженої кровотечі, не рекомендується введення тромбоцитарної маси, оскільки це може призвести до посилення утворення мікротромбів (2B).
Діти, які перенесли ГУС, потребують тривалого спостереження з урахуванням ймовірності віддалених наслідків у вигляді формування хронічної хвороби нирок.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС).

Відсутність попередньої діареї, негативний результат дослідження на Шига-токсин, сімейний і рецидивуючий характер захворювання, ознаки активації альтернативного шляху комплементу, мультиорганність ураження вимагають виключення аГУС - комплементопосредованной тромботичної мікроангіопатії (ТМА), найчастіше спричиненої мутаціями мутаціями.
При підозрі на аГУС рекомендується дослідження активності фактора ADAMTS13 для виключення тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (1A).
Диференціальну діагностику аГУС слід проводити з ТМА при системному червоному вовчаку, застосуванні ряду лікарських препаратів та метилмалонової ацидурії (1B).
Рекомендується дослідження рівня антитіл до фактору Н комплементу (CFH) для виключення антитілоопосередкованої форми АГУС (1B).
Як патогенетична терапія аГУС рекомендується застосування екулізумабу - моноклонального антитіла до С5 компоненту комплементу, що блокує дистальну частину альтернативного шляху його активації (1B).
При виявленні високого рівня антитіл до фактору Н можливе використання імуносупресивної терапії ритуксімабом (2B).
У разі неможливості негайного початку лікування екулізумабом рекомендується плазмотерапія у вигляді плазмообмінів або трансфузій свіжозамороженої плазми (2B).
Для визначення тривалості терапії екулізумабом рекомендуються оцінка його ефекту протягом кількох місяців та проведення молекулярно-генетичного дослідження для виявлення мутацій генів системи комплементу: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Вступ

Гемолітико-уремічний синдром є однією з найчастіших причин розвитку гострої ниркової недостатності у дітей; характеризується тріадою симптомів: Кумбс-негативною гемолітичною анемією з наявністю фрагментованих еритроцитів (шизоцитів), тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю.

Зазначені ознаки є складовими тромботичної мікроангіопатії – генералізованої оклюзії судин дрібного калібру тромбами, що виникли внаслідок ушкодження ендотелію. Внаслідок ураження ендотеліальних клітин відбувається механічне пошкодження еритроцитів, активація агрегації тромбоцитів з утворенням тромбів у мікроциркуляторному руслі, особливо у нирках.

У дітей раннього віку в більшості випадків (90-95%) розвивається так званий типовий або постдіарейний ГУС (Д+ГУС), який вторинний по відношенню до інфекції Escherichia coli, що продукує так званий шига-токсин (Shigatoxine - Stx, що продукує E. coli ;STEC). Рідше інфекційними стимулами служать шигели та пневмококи. Інша форма ГУС, звана атипова, зустрічається набагато рідше (5-10% всіх випадків) і є результатом аномалії (частіше генетичної) білків, що регулюють процес активації комплементу.

Типовий постдіарейний гус

Д+ ГУС як наслідок STEC-інфекції є найчастішою формою ГУС у дітей. Відзначається переважно у віці до 3 років і рідко – до 6 міс. Частота становить ~2-3 випадки на 10 000 дітей віком до 3 років.

Патогенез

STEC-інфекція виявляється приблизно в 85% випадків Д+ ГУС за допомогою посіву випорожнень або ректального мазка в живильне середовище Мак-Конки (Mac Conkey) з сорбітолом. Найчастіше зустрічається серотипом є 0157:H7 (рідше O111, O103, 0121 та ін). Іншими варіантами діагностики STEC-інфекції є виявлення гена Шига-токсину в стільці методом полімеразної ланцюгової реакції, або, рідше, визначення IgM-антитіл до ліпополісахариду серогруп мікроорганізму, що найчастіше зустрічаються в сироватці крові.

Резервуаром інфекції є кишечник та фекалії великої рогатої худоби. Можливими переносниками можуть бути також вівці, кози, коні, олені, кішки, собаки, птахи та мухи. Людина заражається при вживанні напівсирої рубаної яловичини, непастеризованого некип'яченого молока, сиру, фруктів, соків, овочів, зараженої води з колодязя та водойм, а також при несправності водопроводу. Прямий контакт дітей з тваринами чи їх випорожненнями і від людини до людини є іншими серйозними джерелами зараження.

Д+ ГУС може бути спорадичним або, у разі зараження з одного джерела, маніфестувати з проміжком у кілька днів або тижнів у сибсов. Часто члени сім'ї мають STEC-діарею без розвитку ГКС.

Епідемії діареї чи геморагічного коліту внаслідок інфікування STEC з єдиного джерела, що охоплювали сотні людей, відзначені у різних країнах, частота ГУС серед них становила 10-20%.

Патогенетичний зв'язок між кишковою контамінацією STEC та ГУС не повністю зрозумілий. Мікроорганізм прикріплюється до ворсинок слизової оболонки товстої кишки та виділяє шига-токсин. Залишається незрозумілим, як Шига-токсин переміщається з кишечника до своєї мети - ендотеліальним клітинам судин. Транспортерами Шига-токсину можуть бути полінуклеарні нейтрофіли, моноцити або тромбоцити. Токсин прикріплюється до свого рецептора (глоботріаосилцераміду, Gb3) на судинних ендотеліальних клітинах нирок, центральної нервової системи (ЦНС) та інших органів.

Після зв'язування з Gb3 активна частина Шига-токсину проникає в клітину, пригнічуючи синтез білків, що, своєю чергою, призводить до смерті клітин ендотелію. Шигатоксин індукує також місцеву продукцію цитокінів, які запускають каскад запальних та прокоагуляційних подій.

клінічна картина

У продромальній фазі Д+ ГУС відзначаються діарея (у 90-95%), блювання (у 30-60%) та біль у животі. У 70% випадків через 1-2 дні від початку захворювання у стільці з'являється кров. Маніфестація ГУС починається загалом через 6 (2-14) днів. Блідість шкірних покривів, загальне нездужання, слабкість, летаргія, зміна поведінки, невелика жовтушність, зменшення кількості сечі після «кривавої» діареї повинні насторожити лікаря щодо ГКС.

ГУС починається раптово та характеризується типовою комбінацією ознак.

Гемолітична анемія: рівень гемоглобіну, як правило,< 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
Тромбоцитопенія (~ 50 000-70 000х10 * 9/л) не є достатньо вираженою, щоб викликати кровотечі без хірургічних втручань, хоча у деяких дітей з'являється шкірний геморагічний синдром.
Лейкоцитоз більше 20,0х10 * 9/л у важких випадках ГКС є частою знахідкою.
Гостра ниркова недостатність із підвищенням рівня сироваткового креатиніну та сечовини. Приблизно половина пацієнтів мають важку олігурію або анурію, 50-60% потребують гострого діалізу.

За наявності сечі постійно визначаються мікро-або макрогематурія та протеїнурія. Оскільки анурія діагностується із запізненням, у пацієнтів прогресує гіпергідратація, тому першими проявами ГКС можуть бути гіпонатріємія та гіперволемія з артеріальною гіпертензією. В інших випадках відзначається зневоднення через діарею та блювання. Рівень сироваткового калію, який спочатку може бути низьким через кишкові втрати, швидко підвищується. Часто відзначаються ацидоз, гіпокальціємія, гіперфосфатемія та гіперурикемія.

Екстраренальні прояви

Поразка центральної нервової системи, яка є основною причиною смерті, відзначається ~ у 20% дітей: частими симптомами є фокальні або генералізовані судоми, стридор, порушення свідомості; можливі геміпарестезія або геміплегія, кіркова сліпота, кома, іноді децеребрація із залученням стовбура головного мозку.

Спочатку результати комп'ютерного чи магнітно-резонансного сканування можуть бути нормальними або виявляти ділянки зниженої густини. У разі обмеженого та оборотного ішемічного ураження можливе повне відновлення нервової системи. Дифузні або локалізовані в стовбурі мозку некротичні зміни можуть призвести до смерті або важких неврологічним наслідків.

Серйозне ураження шлунково-кишкового тракту (~ у 10%): важкий геморагічний коліт з постійною меленою, біль, блювання, стан часткової непрохідності; рідше токсичний мегаколон, інвагінація, перфорація товстої кишки або виражений некроз, вторинний стеноз товстої кишки.

Набряк підшлункової залози при ультразвуковому дослідженні у поєднанні з підвищенням рівня амілази та ліпази (~10% пацієнтів). Рідко розвивається некротизуючий панкреатит. Внаслідок некрозу острівцевих клітин можливий розвиток транзиторного або перманентного інсулінзалежного цукрового діабету.

Ураження печінки (у 40%): проявляється гепатомегалією, підвищенням рівня трансаміназ та має відносно доброякісний перебіг.

Серцево-судинні ускладнення (за винятком серцевої недостатності внаслідок гіперволемії та гіпертензії) трапляються рідко (2%) і включають ішемію міокарда з серцевою недостатністю, аритмією, міокардитом або тампонадою серця.

Прогноз

Смертність у 2000-ті роки. (В основному в результаті ураження ЦНС) склала 1-5%.

У більшості випадків протягом< 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

До факторів ризику перманентного ураження нирок у гострій стадії відносяться необхідність у гемодіалізі більше 5 днів, тривалість олігоанурії більше 10 днів, кількість полінуклеарів > 20,0х10 е/л, ураження ЦНС, тяжкі кишкові ускладнення. У більшості пацієнтів цієї групи через 20-30 років розвивається термінальна ХНН.

Ведення дитини з Д+ГУС

Вкрай необхідне своєчасне підтвердження факту STEC-інфекції та визначення основних ознак тромботичної мікроангіопатії, показників азотемії, електролітів та основних вітальних параметрів. При розвитку олігурії слід передбачити можливість початку діалізу.

Корекція водно-електролітного обміну

Необхідний розрахунок рідини з її обмеженням при гіпергідратації і, навпаки, компенсацією втрат зі стільцем, блювотою та збереженим діурезом, оскільки дегідратація може посилити ішемічне пошкодження нирок та інших органів. Ознаками гіпергідратації можуть бути збільшення маси тіла, артеріальна гіпертензія, набряки, гіпонатріємія.

Спроби застосування високих доз фуросеміду (2-5 мг/кг) рідко дозволяють досягти ефекту, так само як і гіпотензивна терапія периферичними вазодилататорами, тому перевага надається діалізу, особливо при наявності вираженої гіперкаліємії та метаболічного ацидозу, корекція яких введенням розчинів бікарбонату та глюкози .

живлення

Харчування так само, як воду та електроліти, краще забезпечувати перорально, за необхідності – через шлунковий зонд. Кількість калорій та білка має становити 100% рекомендованої добової потреби. Необхідність у парентеральному харчуванні виникає у разі блювання діареї і симптомів коліту.

Переливання крові

Еритроцитарну масу вводять при рівні гемоглобіну нижче 70 г/л. З метою запобігання анти-HLA-імунізації трансфузію рекомендується проводити через спеціальні фільтри (затримуючі лейкоцити та тромбоцити). За відсутності серйозних кровотеч та показань до інвазивних заходів (встановлення центрального або перитонеального катетера, абдомінальні хірургічні втручання) немає потреби у введенні тромбоцитарної маси. Більше того, запровадження тромбоцитів може посилити процес тромбоутворення.

Діаліз

Необхідність діалізу визначається насамперед наявністю чи відсутністю олігурії. Діаліз (зазвичай перитонеальний за допомогою катетера Tenckhoff) бажано розпочати до розвитку ускладнень гострої ниркової недостатності.

Терапія ускладнень

Діти навіть з помірними неврологічними симптомами потребують пильного спостереження та частих досліджень, нерідко у відділенні інтенсивної терапії: погіршення може розвинутися стрімко.

Для забезпечення своєчасного оперативного втручання при перфорації/некрозі кишечнику або вторинному стенозі у веденні пацієнта повинен брати участь хірург. За наявності цукрового діабету потрібна інсулінотерапія. У дітей із кардіомегалією та серцевою недостатністю рекомендується ретельний моніторинг серцевої діяльності.

Специфічна терапія

Немає доведеного варіанта терапії, здатного вплинути протягом Д+ ГУС. Гепарин, тромболітики та антиагреганти, стероїди та свіжозаморожена плазма (СЗП) не мають суттєвого ефекту. У тяжких випадках, особливо при поразці ЦНС, проводять замінне переливання плазми (ЗПС). Метою є видалення факторів згортання, тромбоутворення та заміщення за допомогою СЗП потенційно корисних речовин, головним чином антитромбінів.

Трансплантація нирки

Ризик розвитку зворотного Д+ ГУС після трансплантації нирки відсутній. Необхідно обговорити можливість трансплантації від живого родинного донора. Циклоспорин не протипоказаний. На підставі аналізу перебігу захворювання повинен бути виключений атиповий ГКС, при необхідності шляхом молекулярно-генетичного дослідження.

Запобігання інфікуванню STEC та профілактики розвитку ГУС

Слід ознайомити батьків маленьких дітей із правилами запобігання контамінації STEC:

рубана яловичина має бути добре просмажена до появи сірого кольору на розрізі;
діти до 3 років повинні вживати непастеризовані продукти (молоко, сир, фруктові соки);
до приготування їжі, особливо після маніпуляцій із рубаною яловичиною, необхідно мити руки;
діти, які торкалися великої рогатої худоби та інших тварин, повинні вимити руки і вмитися після цього, а також перед їжею;
для запобігання контамінації м'яса кишковим вмістом необхідний контроль забою худоби. Важливим є належний нагляд та догляд за системою водопостачання;
Антибіотики: численними дослідженнями показано, що антибіотикотерапія в період діареї збільшує ризик розвитку ГКС, можливо, через звільнення Шига-токсину внаслідок лізису бактерій. Проте цей ризик поки що не доведений. Необхідно також уточнити, чи варто призначати антибіотики, які не викликають бактеріальний лізис, такі як макроліди (азитроміцин), сибси пацієнтів із STEC-позитивним ГУС.

ГУС внаслідок інфекції Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, що продукує Шига-токсин, є основною причиною ГКС в ендемічних регіонах, таких як Бангладеш або Африка. Цей тип ГУС протікає важче ніж STEC-ГУС. У 20% випадків відзначається бактеріємія, часто з розвитком септичного шоку та внутрішньосудинної коагуляції. Смертність коливається не більше 20-40%. У 40% розвивається хронічна ниркова недостатність, яка протягом декількох років досягає термінальної стадії. Раннє призначення антибіотиків (цефалоспорини 3-го покоління або хінолони) знижує ризик розвитку ГКС у дітей, інфікованих S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторинний по відношенню до Streptococcus pneumoniae

Виділяють особливу форму ГУС, яка розвивається безпосередньо після інфекції S. pneumoniae (пневмонія та/або емпієма та менінгіт), в основному у дітей віком до 2 років.

Механізм розвитку цієї форми ГУС особливий. Нейрамінідаза S. pneumoniae атакує N-ацетил-нейрамінову кислоту поверхні клітин, оголюючи при цьому холодовий T-антиген (криптантіген; Thomsen-Friedenreich antigen) - компонент клітинних мембран еритроцитів, тромбоцитів, ендотеліальних клітин клубочків. У людини є природні антитіла до Т-антигена, які призводять до аглютинації еритроцитів і запуску процесів, що призводять до розвитку ГУС. При пневмококовій інфекції позитивний тест на Т-активацію свідчить про підвищений ризик розвитку ГКС. Прямий тест Кумбса зазвичай також є позитивним. Смертність, переважно зумовлена менінгітом, становить ~10%. Інші 10% пацієнтів швидко розвивають термінальну ниркову недостатність; 20% мають залишкові явища – порушення ниркової функції, гіпертензію.

Введення плазми та невідмитих еритроцитів протипоказане, оскільки вони містять анти-Т IgM-антитіла, які можуть спровокувати рецидив ГКС. Окремі роботи свідчать про ефективність ЗПС із наступним заміщенням альбуміном.

Атиповий гус

Загальновизнаного визначення АГУС немає. Одне з наявних говорить, що аГУС - це ГУС без супутньої хвороби. Під супутньою хворобою розуміють гемоколіт, викликаний STEC-інфекцією, пневмококову пневмонію, системний червоний вовчак, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, спадкові порушення обміну кобаламіну, патогенний вплив ліків та інші патологічні стани, здатні викликати ТМА. У вужчому та традиційному розумінні аГУС - це ГУС, опосередкований дисфункцією системи регулювання комплементу з неконтрольованою активацією його альтернативного шляху.

Атиповий варіант становить 5-10% всіх випадків ГУС у дітей та в основному є наслідком порушення регуляції системи комплементу. Окремі рідкісні випадки у немовлят (метилмалонова ацидемія) – це результат спадкової аномалії внутрішньоклітинного метаболізму кобаламіну (вітамін B12). За даними різних досліджень, поширеність аГУС коливається від 1 до 7 випадків на 1000000 населення.

Патогенез

Система комплементу є основним чинником захисту мікроорганізмів. При нормальній регуляції активація комплементу специфічно спрямована поверхню мікроба, проте пригнічується лежить на поверхні клітин господаря. При активації комплементу утворюється конвертаза C3bBb, що призводить до перетворення C3 C3b.

В результаті відбувається відкладення C3b на поверхні мікробів (опсонізація) та формування мембраноатакуючого комплексу (МАК, або C5b9), що призводить до лізису мікробної клітини. На поверхні клітин господаря цей процес суворо контролюється білками-регуляторами, до яких відносяться комплементарний фактор H (CFH), фактор I (CFI) і CD46, або мембранний кофакторний протеїн, протеїн, що не циркулює, закріплений на поверхні клітин (MCP). Ці три фактори, діючи спільно, запобігають активації та депозиції C3b на клітинах.

Мутації цих білків призводять до втрати захисту від ендотеліальних клітин від пошкодження кінцевими продуктами активації альтернативного шляху комплементу. Іншими словами, порушується процес придушення надлишкової активності системи комплементу, що призводить до реалізації шкідливої дії кінцевих продуктів його альтернативного шляху на клітини ендотелію з розвитком ТМА.

аГУС асоціюється з мутаціями CFH у 20-25% пацієнтів, MCP – 15% та CFI – 10%. Мутації фактора (CFB) зустрічаються вкрай рідко (1%), тоді як мутації C3 фракції комплементу - у 10% пацієнтів. Рідкісними є мутації гена тромбомодуліну (THBD). Приблизно 10% дітей мають поєднані мутації. На додаток 10% дітей мають набутий функціональний дефіцит CFH у зв'язку з наявністю анти-CFH антитіл. Лише 30% захворювань аГУС не знаходить належного пояснення з позицій молекулярної генетики.

Діагностика

Виходячи з визначення аГУС, для встановлення його діагнозу у дитини повинні бути виключені інші причини розвитку ТМА, насамперед Д+ ГУС (постдіарейний). У ряді випадків у дебюті аГУС також відзначається діарея, тому необхідно своєчасне виключення STEC-інфекції, так само як і інфекції S. pneumoniae.

Крім цього, слід виключити системний червоний вовчак, ВІЛ-інфекцію, інфекцію вірусом H1N1, що передує злоякісну гіпертонію, HELLP-синдром у породіль, прийом ліків (циклоспорин А), метилмалонову ацидурію як можливі причини ТМА.

Особливу увагу слід приділити виключенню тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП). Необхідне дослідження рівня фактора ADAMTS13, відповідального за інактивацію фактора Віллебранда у всіх хворих із картиною ТМА, виражений дефіцит якого (ADAMTS13< 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Оскільки багато мутацій швидше призводять до порушення функції білків системи комплементу, ніж до зміни їх плазматичної концентрації, рівень CFH, CFI, C3 і CFB може залишатися нормальним навіть за наявності мутацій. А сам молекулярно-генетичний аналіз вимагає значного часу, і його результатів у гострої фазі захворювання майже неможливо. Водночас він вкрай бажаний у процесі спостереження за хворими для визначення стратегії їхньої довгострокової терапії.

Клінічні прояви

Дуже раніше початок (навіть у період новонародженості) характерний для аГУС, пов'язаного з мутаціями CFH та CFI (середній вік 6 та 2 міс, відповідно).

Навпаки, при мутації MCP захворювання завжди починається після 1 року життя. Варіанти аГУС із неідентифікованими мутаціями можуть розпочатися у будь-якому віці. Анти-CFH антитіла частіше відзначаються ближче до підліткового періоду.

Деякі інфекції (верхніх дихальних шляхів, лихоманка, гастроентерити) запускають перший епізод ГКС та рецидиви, незалежно від генетичного варіанту, у 2/3 пацієнтів. Діарея провокує аГУС у 1/3 пацієнтів, що інколи ускладнює диференціацію з Д+ ГУС (типовим).

У 1/4 пацієнтів аГУС має сімейний характер (сибси, батьки, бабусі та дідусі мають захворювання). Необтяжений сімейний анамнез не відкидає можливості генетичної передачі захворювання. Лише половина носіїв мутації у ній протягом життя мають маніфестацію захворювання.

Прогноз

Загалом прогноз аГУС несприятливий. Смертність у гострій стадії становить 5-10%. Приблизно у 50% пацієнтів розвивається термінальна хронічна ниркова недостатність, частіше протягом 1 року від початку маніфестації. Екстраренальні прояви, частіше ураження ЦНС (судоми, кома, ішемічні вогнища при магнітно-резонансній томографії) відзначаються більш ніж у 20% пацієнтів.

Рецидиви аГУС спостерігаються при всіх варіантах, частіше у пацієнтів із мутацією MCP. Провокуючі інфекції при цій мутації супроводжуються гострим гемолізом, тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю внаслідок гемоглобінурії. У більшості випадків функція нирок повністю відновлюється. Проміжок часу між рецидивами коливається іноді від кількох тижнів багато років.

Найбільш сприятливий прогноз відзначається при MCP, найбільш несприятливий – при CFH та поєднаних мутаціях. У французькому дослідженні смерть або термінальна ХНН у терміни менше 1 року від початку захворювання відзначені у 60% з мутацією CFH, у 37% з мутацією CFI, у 33% з мутацією С3, у 60% з комбінованими мутаціями, у 32% у групі з невідомою етіологією та 0% з мутацією MCP. У хворих з анти-CFH антитілами у разі раннього лікування плазмообміном захворювання має сприятливий перебіг.

Лікування

Плазма

Введення СЗП тривалий час залишалося першою лінією терапії. Проте її ефективність, за даними ретроспективних досліджень, не запобігає розвитку термінальної ХНН. СЗП є джерелом нормальних CFH, CFI, C3 та CFB, а також великої кількості інших функціональних білків. За допомогою плазмообміну видаляються мутантні CFH, CFI, C3, CFB та анти-CFH антитіла. Попереднє видалення плазми при ЗПП запобігає гіперволемії та ризику розвитку серцевої недостатності внаслідок введення великої кількості СЗП.

Плазмотерапія ефективна найбільше при мутаціях CFH. При мутаціях MCP її ефективність практично відсутня, так як білок, що кодується, експресується на клітинних мембранах, тобто в твердій фазі, а не в циркуляції.

Переважним є мембранний плазмаферез з об'ємом заміщення 50-60 мл кг маси тіла. Альтернативний варіант - інфузії СЗП обсягом 10-20 мл/кг.

Екулізумаб

Терапевтичний підхід до аГУС був радикально вдосконалений із відкриттям та впровадженням у клінічну практику екулізумабу – гуманізованого моноклонального антитіла до С5-фракції термінальної стадії каскаду комплементу. Препарат запобігає розщепленню С5, що веде до утворення прозапального С5а та протромботичного С5Ь-9 компонентів, тим самим усуваючи їхню патогенну дію. На даний момент опубліковано результати лікування екулізумабом понад 189 пацієнтів з АГУС; препарат схвалений у багатьох країнах, зокрема у Росії.

Додаткове введення препарату рекомендується при одночасному застосуванні плазмаферезу, оскільки останній видаляє частину препарату з циркуляції. З урахуванням поодиноких повідомлень про ризик розвитку менінгококового менінгіту на фоні застосування екулізумабу рекомендується попередня вакцинація та/або профілактичне застосування антибіотиків.

В опублікованих результатах контрольованих досліджень продемонстровано швидку ліквідацію активності гемолізу (в середньому за 7-14 днів) та ознак активної ТМА у 88% хворих з гематологічною ремісією протягом усього курсу лікування у більшості пацієнтів. Відзначено підвищення швидкості клубочкової фільтрації в середньому на 32 мл/1,73 м2 за хв від вихідного з найбільшою виразністю при ранньому початку лікування. У дітей підвищення швидкості клубочкової фільтрації було більш вираженим (64 мл/1,73 м2 за хв). У ряді випадків спостерігали повільне покращення ниркової функції (протягом 2 років). Більшість пацієнтів позбулися потреби у діалізі.

При порівнянні груп хворих, які отримували і не отримували екулізумаб, відзначена достовірна різниця в кількісному відношенні досягли термінальної стадії хронічної ниркової недостатності до 1 року спостереження (25 і 63%, відповідно).

При патогенетичній обґрунтованості довічної терапії у носіїв мутацій генів системи комплементу тривалість терапії екулізумабом залишається дискутабельною. У поодинокому повідомленні про відміну екулізумабу у 10 дорослих хворих у трьох відзначені рецидиви ТМА з прогресуючим зниженням ниркової функції.

Підтримуюча терапія

При варіантах аГУС, опосередкованих антитілами до CFH, крім терапії екулізумабом, ефективність якої підтверджена, можливе використання імуносупресивної терапії. Описано позитивні результати щодо гематологічних змін та показників функції нирок на фоні застосування пульсових введень циклофосфаміду у дозі 0,5 г/1,73 м2, кортикостероїдів та ритуксимабу. Позитивна клінічна динаміка супроводжувалася зниженням титру антитіл до CFH. Для підтримуючої терапії поряд із кортикостероїдами застосовувався мікофенолат мофетил.

Профілактика інфекцій

Більшість епізодів аГУС запускаються за допомогою інфекцій, що зумовлює необхідність ерадикації хронічних вогнищ аденоїдної, тонзилярної та зубної інфекції. В окремих хворих рецидиви відмічені після вакцинації. Проте користь імунізації істотно переважає ризик. Ми рекомендуємо проведення всіх вакцинацій, включаючи протигрипозну.

Трансплантація нирки при aГУС

Серед дітей із потребою у трансплантації нирки, що виникла в результаті перенесеного ГУС, частка хворих з атиповим варіантом може досягати половини. Ризик повернення аГУС відразу після трансплантації надзвичайно високий у пацієнтів із мутаціями CFH (~80%), CFI та С3 (> 50%). Трансплантація проведена лише 3 пацієнтам із мутацією CFB: усі втратили нирки внаслідок зворотного аГУС.

Оскільки трансплантована нирка не містить мутованого MCP-білка, ймовірність повернення АГУС за цих мутацій дуже мала. Більшість хворих при поверненні АГУС втрачають нирки менш як через 1 рік. Іншою причиною втрати нирки у дітей є тромбоз.

Лише у поодиноких пацієнтів вдалося запобігти зворотному аГУС шляхом проведення сеансів ЗПС до операції та у посттрансплантаційному періоді. Більш оптимістичні перспективи пов'язані з використанням екулізумабу у до- та післяопераційному періоді трансплантації. Є повідомлення про 13 пацієнтів із втратою попереднього трансплантату, у яких введення екулізумабу за кілька годин до пересадки та протягом 24 годин після неї з поступовим переходом на стандартний режим лікування сприяло запобіганню відторгнення та повернення ТМА.

Оскільки CFH, як і CFI, CFB і C3, синтезуються в печінці, комбіновану трансплантацію печінки і нирки або ізольовану трансплантацію печінки у разі збереження функції нирок можна як варіант терапії. Однак, попередні результати показали, що даний метод поступається ефективності застосування екулізумабу.

Висновок

Гемолітико-уремічний синдром є серйозною терапевтичною проблемою в педіатрії та дитячій нефрології, будучи однією з провідних причин гострої ниркової недостатності з потенційною трансформацією в термінальну хронічну ниркову недостатність у різні терміни від початку захворювання.

Незважаючи на те, що найбільш поширена STEC-асоційована форма ГУС з типовою діарейною продромою, потрібне ретельне підтвердження інфекційної етіології для того, щоб у максимально ранні терміни виключити атиповий ГУС та ГУС, пов'язаний з пневмококовою інфекцією.

Щодо STEC-ГУС (типового) рекомендується адекватна симптоматична терапія зі своєчасним підключенням діалізу за необхідності. Прогноз при цьому в основному залежить від тривалості ануричного періоду та супутніх ушкоджень ЦНС.

Атипова ГУС найчастіше має в основі генні мутації, що призводять до дисфункції каскаду комплементу з неконтрольованою активацією альтернативного шляху. При загальному несприятливому прогнозі цієї схильної до рецидиву форми перспективним є лікування екулізумабом, що блокує термінальні компоненти каскаду комплементу.

О.М. Цигін, Т.В. Вашуріна, Т.В. Маргієва, П.В. Ананьїн,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов

- Це надзвичайно рідкісне (орфанне) захворювання, пов'язане з . За системою МКБ-10 кодується як D 59.3

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Прогноз. Причини.

На жаль, прогноз захворювання найчастіше несприятливий. Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) – це загрозлива для життя хронічна хвороба, що характеризується мультисистемним ураженням органів та тканин. Захворювання приблизно однаково трапляється як у дітей, так і у дорослих. В основі захворювання лежить тромботична мікроангіопатія (TMA), за якої у маленьких кровоносних судинах виникають тромби. Через це порушується кровопостачання, і органи страждають.

Причина хвороби – збій у системі комплементу, його дуже активна діяльність замість захисту організму, починає його руйнувати. Контролюють рівень активності особливі білки, при атиповому гемолітико-уремічному синдромі (аГУС) їх функція значно порушена, і процес виходить з-під контролю.

Чим довше триває токсична агресивна дія на організм, тим пагубнішими стають наслідки: відмовляють нирки, розвивається інсульт або інфаркт.

Відповідно, при ранній діагностиці, при виявленні захворювання на початкових стадіях, можна знизити згубну дію атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС), і цим дати шанс людині на нормальне повноцінне життя.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Спадкування.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) вважається спадковим захворюванням лише у 20% випадків, з аутосомно-рецесивним чи домінантним типом передачі. Приблизно у половині випадків виявити генетичну мутацію не виходить. Тому ДНК - аналіз при атиповому гемолітико-уремічному синдромі (аГУС) не є найважливішим діагностичним методом, на його підставі не може даватися висновок про початок або скасування терапії.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) однаково поширений по всій планеті, не виявлено залежності від статі чи раси пацієнтів. Через рідкість захворювання складно говорити про точну кількість пацієнтів, є припущення, що хвороба зустрічається приблизно від 1 до 9 випадків на мільйон осіб.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Клінічні прояви.

Симптоми атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС) зустрічаються як усі разом, так і окремо. Насторожити має будь-який із клінічних проявів хвороби.

Отже, симптомами атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС) є:

Постійна втома та нездужання;
Ураження нирок до необхідності гемодіалізу через термінальну ниркову недостатність;
Набряки, тяжкість у ногах;
Зниження діурезу;
Підвищення креатиніну крові;
Зниження швидкості клубочкової фільтрації;
Артеріальна гіпертензія;
Позанирковий тромбоз;
Протеїнурія;
Енцефалопатія;
Сплутаність свідомості;
Судоми;
Інсульт;
інфаркт;
Кардіоміопатія з розвитком серцевої недостатності;
Високий артеріальний тиск;
Поразка очних судин;
Ураження легень;
Поразка шкіри. Висипання;
Болю в животі;
Діарея;
Блювота;
Коліт;
панкреатит.

Викликати прояви атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС) можуть кілька причин, часто вони стають спусковим гачком для початку захворювання. Ось вони:

Діарея;
Гастроентерит;
інфекції верхніх дихальних шляхів;
Вагітність та пологи;
Гломерулопатія;
Склеродермія;
Системна червона вовчанка;
Злоякісна артеріальна гіпертензія;
Злоякісні новоутворення;
Трансплантація нирки та кісткового мозку.

Усі вони посилюють порушення у системі комплементу. Іноді для маніфестації захворювання буває достатньо одного фактора, але вони можуть діяти і разом.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Діагностика

Тромботична мікроангіопатія (TMA) – результат атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС), але викликати такий важкий наслідок може не лише аГУС, а й інші захворювання. Тому важливо проводити диференціальну діагностику, щоб кваліфікувати саме маніфестицію атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС).

По-перше, атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС) не має на самому початку виникнення захворювання проявів гемоколіту, по-друге, діарея може сама по собі викликати захворювання, а не бути його симптомом. На цьому етапі потрібно виключити STEC та Streptococcus pneumoniae – інфекції.

Далі методом виключення перевіряємо пацієнта на системний червоний вовчак, СНІД, злоякісну гіпертонію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, HELLP - синдром у жінок, що народжують, і ряд інших захворювань.

Нагадуємо, що генетичний аналіз не має 100% достовірності, частина пацієнтів з підтвердженим атиповим гемолітико-уремічним синдромом (аГУС), порушення у відповідному гені не виявлено.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (АГУС). Лікування.

Лікування інфузіями плазми, пламообміном.На даний момент метод вважається недостатньо ефективним, в одних пацієнтів він викликає незначне покращення показників, а в інших виявляється практично марним.

Гемодіаліз.Процедура штучної очистки організму лише усуває наслідки збою в системі комплементу, але при цьому ніяк не впливає на процес надлишкового утворення білка. Вона здатна кілька років збільшити тривалість життя пацієнта. Зберігається можливість розвитку позаниркової тромботичної мікроангіопатії.

Трансплантація.Нирка, що втратила свою функцію, може бути замінена на нову, але прогресуюче захворювання може знову почати руйнувати органи та тканини. 90% пацієнтів знову відчувають симптоми атипового гемолітико-уремічного синдрому (аГУС). Існує великий ризик рецидиву після трансплантації. Іноді можна здійснити подвійну трансплантацію, і печінки, і нирки, але при цьому виникає величезна складність у пошуку двох донорських органів, що ідеально підходять. Крім того, і така складна маніпуляція може не дати позитивного гарантованого результату. Тромботична мікроангіопатія розвивається і в інших органах.

Екулізумаб.Єдиний препарат, який впливає механізм розвитку захворювання, а чи не наслідки хвороби. Екулізумаб пов'язує компонент комплементу і тим самим запобігає накопиченню негативних факторів. Препарат зареєстрований у Росії та довів свою ефективність. Люди з атиповим гемолітико-уремічним синдромом (аГУС) не відчувають постійну втому, у них не розвивається ураження органів та тканин. Впровадження в лікувальну практику екулізумабу, гуманізованого моноклонального антитіла до С5 — фракції термінальної стадії каскаду комплементу значно збільшує тривалість життя пацієнтів, а саме життя стає повноцінним.

Характеризується тріадою симптомів – гемолітичною анемією, тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю, яка домінує у клінічній картині хвороби. ГУС спостерігається переважно у дітей віком до 2-3 років, іноді у старшому віці.

Причини:

Вірусно-інфекційна та медикаментозна алергія як можлива причина гемолітико-уремічного синдрому підтверджується нерідким його розвитком відразу після гострих респіраторних чи шлунково-кишкових інфекцій, іноді після прийому різних медикаментів. У патогенезі ГУС в даний час велике значення надається аутоалергічних реакцій, які призводять до внутрішньосудинного зсідання крові з розвитком системної мікроангіопатії.

Симптоми:

Протягом хвороби виділяють три періоди: продромальний (1-14 днів), період розпалу (1-3 тижні), період одужання або смерть.

Продромальний період протікає або як гостре шлунково-кишкове захворювання з болями в животі, блювотою (іноді кавовою гущею), проносом (нерідко в калі відзначають прожилки крові), або у вигляді гострого респіраторного захворювання з високою лихоманкою, помірно вираженими катаральними ятарами. , сонливість, судоми, непритомність).

Після початкового періоду може настати поліпшення, а частина дітей навіть видиме одужання.
Власне гемолітичний період характеризується розвитком гемолітичної анемії, геморагічного синдрому з тромбоцитопенією, нервово-психічних розладів та ураження нирок.

Клінічна картина, зазвичай, відрізняється поліморфізмом. В одних випадках переважають прояви гемолітичного кризу, в інших – симптоми гострої ниркової недостатності. У всіх хворих виявляється гемолітична анемія, що виникає у перші дні періоду розпалу.

Спостерігається блідість шкірних покривів, іноді з іктеричним відтінком. При вираженій жовтяниці визначається гіпербілірубінемія (переважно за рахунок непрямого білірубіну). У багатьох хворих виявляється гепатоспленомегалія. Пряма реакція Кумбса – негативна. Анемія супроводжується зменшенням числа еритроцитів до 1800000-830000 і гемоглобіну до 25-30 ОД, ретикулоцитозом, еритробластозом, наявністю (змінених форм еритроцитів та їх фрагментацією (анізопойкілоцитоз, шизоцити).

Механічна, осмотична та кислотна стійкість еритроцитів нормальна. Геморагічний синдром проявляється шкірними змінами (від дрібних петехій до великих крововиливів), носовими кровотечами. Зниження протромбінового індексу та фібриногену у поєднанні з тромбоцитопенією як прояв внутрішньосудинної коагуляції. Тромбоцитопенія визначається не у всіх хворих, тому основне значення у появі геморагічного синдрому надають судинному фактору. Гемолізу піддаються як еритроцити хворого, а й перелиті йому донорські еритроцити.

Припускають, що в основі гемолізу лежить фактор механічного пошкодження еритроцитів при їх проходженні через звужений просвіт капілярів. Поразка нирок може виявитися нефротичним синдромом, гіпертензією, гематурією, лейкоцитурією. Поєднання ниркових синдромів по-різному. У більшості хворих розвивається гостра ниркова недостатність з явищами олігоанурії, швидко прогресуючої гіперазотемії, ацидозу, гіперкаліємії, гіпермагніємії.

Діагноз:

Діагноз ГУС ставиться за наявності трьох ознак: гемолітичної анемії, тромбоцитопенічної пурпури та уремії. Патолого анатомічно у нирках при ГУС виявляються три типи ураження: тромботична мікроангіопатія, двосторонній тотальний або осередковий кортикальний некроз, гломеруліт зі склерозуванням клубочків. В інших органах виявляються тромби у дрібних судинах.

ГУС за своїми клініко-морфологічними проявами подібний до синдрому Мошковиця. На відміну від ГУС хвороба Мошковиця зустрічається головним чином у дітей старшого віку та у дорослих, прогноз її значно гірший. Мікротромбоз при хворобі Мошковиця спостерігається в основному в судинах серцевого м'яза, печінки, підшлункової залози, надниркових залоз, кісткового мозку та рідше – нирок. Для ГУС характерно ураження судин нирок, яке домінує від початку захворювання.

Лікування гемолітико-уремічного синдрому:

Лікування ГУС має бути спрямоване на придушення аутоагресії та запобігання внутрішньосудинній коагуляції. Наявність генералізованого внутрішньосудинного гемолізу як основного патогенетичного механізму є показанням для застосування гепарину, який можна призначати із розрахунку 200-300 ОД на 1 кг маси на добу. Для придушення аутоімунної агресії застосовується преднізолон у дозі 2,5-3 мг на 1 кг маси на добу та інші глюкокортикоїди.

В іншому комплексна терапія не відрізняється від лікування, що проводиться в олігоануричній стадії гострої ниркової недостатності іншої етіології і має бути спрямована на ліквідацію гіпергідратації, диселектролітемії, ацидозу, анемії на ранніх стадіях хвороби. За відсутності ефекту від консервативної терапії показано застосування гемодіалізу. ГУС протікає тяжко, нерідко закінчується смертю. В останні роки завдяки проведенню антикоагулянтної терапії у частини дітей настає повне одужання.

Проковтування забрудненої їжі або води
- Незважаючи на те, що вживання недовареного м'яса набуло найбільшого поширення, спалахи Escherichia coli-асоційованих HUS були пов'язані з поїданням багатьох інших речовин, таких як сир, птиця, овочі або вода, які були заражені E coli O157: H7.
Відомий спалах токсикогенних E coli
- Також повідомлялося про великі епідемії E coli O157: H7, більшість випадків є спорадичними або зустрічаються у невеликих кластерах.
Вплив інфікованих осіб у установах
- Передача токсикогенної E coli від людини до людини була описана в дитячих садках, будинках для людей похилого віку та інших закладах.
Генетична схильність
- У сімейних синдромах та деяких спорадичних випадках може бути аутосомно домінантним чи рецесивним. Виявлено аномалії у кількості та функції фактора Н, фактора I та мембранного кофактора, всі з яких беруть участь у регуляції комплементу.

Диференційна діагностика

Захворювання	Диференціальні ознаки/симптоми	Диференціальні обстеження
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)	Хоча анамнестично описуватись як хвороба, яка має більш високий рівень неврологічних симптомів та менший ступінь ниркової недостатності, ніж ГКС, існує так багато збігів між ними, що деякі експерти рекомендують розглядати їх як єдине ціле. Початкове визначення низьких рівнів ферменту відщеплення фон Віллебранда ADAMTS13 у багатьох пацієнтів з типовими для ТТП ознаками, але не з типовими для ГКС свідчить про наявність різних патофізіологічних механізмів.	Рівні відщеплювального ферменту фон Віллебранда ADAMTS13, дефіцит якого пов'язаний з патогенезом ТТП, стабільніші при TTП, ніж при ГУС
Злоякісна гіпертензія	Може мати патологічні особливості тромботичної мікроангіопатії з аналогічними характеристиками, характерними для ГКС; тому потрібен розгляд злоякісної гіпертензії як диференціального діагнозу. Відмінною особливістю є значно підвищений кров'яний тиск.	Кількість тромбоцитів зазвичай є нормальною при злоякісній гіпертензії.
Васкуліт	Раніше існуючий діагноз або анамнез симптомів, що вказують на ревматологічний стан, вимагають розгляду васкуліту діагнозу.	Серологічні тести основного стану можуть бути позитивними, але немає жодних тестів для диференціації причин ГУС.
Прееклампсія	Визначення різних причин тромбоцитопенії, які присутні у пери- та післяпологовому періоді, може бути скрутним. ГУС має тенденцію виявлятися у післяпологовому періоді, що відрізняє його від прееклампсії.	У периферичному мазку у пацієнтів із TTП/ГУС зазвичай більше шистоцитів, ніж при прееклампсії.
HELLP синдром	ГУС має тенденцію виявлятися у післяпологовому періоді, що відрізняє його від HELLP (гемоліз, підвищений рівень ферментів печінки та низький рівень тромбоцитів).	У периферичному мазку у пацієнтів із TTП/ГУС зазвичай більше шистоцитів, ніж при синдромі HELLP.

Лікування

Лікування епідемічного ГУС

Переважна більшість пацієнтів із ГУС, близько 90%, є дітьми з ентерогеморагічною інфекцією Escherichia coli. Діти з типовим уявленням кривавої діареї, біль у животі, нудоти та блювання повинні бути госпіталізовані. Це може прискорити оцінку та підтримку внутрішньосудинного обсягу і, таким чином, знизити ризик ускладнень та ризик передачі.

Цілі лікування підтримуючі: Підтримуйте об'єм внутрішньосудинної рідини: у дітей, які присутні з тромбоцитопенією та фрагментованими еритроцитами, з підвищеним креатиніном або без нього, слід підозрювати наявність E coli O157: H7 і лікувати як таке під час оцінки. Ретельну увагу слід приділяти балансу рідини та моніторингу виходу сечі. Належна гідратація важлива для того, щоб мінімізувати ймовірність ураження нирок. Ретельну увагу необхідно приділяти запобіганню серцево-легеневому навантаженню, особливо тому, що у цих пацієнтів існує ризик розвитку олігурії.

Кров'яний тиск слід контролювати та лікувати, якщо він підвищений. Гіпертензія може бути вторинною по відношенню до збільшення внутрішньосудинного об'єму у пацієнтів, у яких розвинулася олігурія або анурія, або вторинна щодо активації ренінангіотензинової системи, і її слід контролювати, щоб уникнути загострення ушкодження нирок. Блокатори кальцієвих каналів є кращими агентами для лікування гіпертонії у гострій фазі. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту зазвичай не рекомендуються в гострому стані через проблеми зі зменшеною нирковою перфузією, але рекомендуються для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності після ГКС.

Уникнення втручань, які можуть збільшити ризик незворотного пошкодження нирок: Рекомендується уникати використання антибіотиків, протидіарейних засобів (антидіарейних), опіоїдів або нестероїдних протизапальних препаратів. Застосування антибіотиків для ентерогеморагічних інфекцій Escherichia coli не рекомендується через можливий підвищений ризик для ГКС. Було визначено, що антиперистальтичні засоби збільшують ризик розвитку ГКС та ускладнень з боку центральної нервової системи.

Переливання тромбоцитів були пов'язані з клінічним погіршенням і їх слід уникати, якщо це можливо. Анемія поширена і може швидко розвиватись, вимагаючи переливання еритроцитів. Приблизно 50% пацієнтів потребують діалізу у гострій фазі. Пацієнти, у яких розвивається необоротна ниркова недостатність, розглядаються для трансплантації нирок. Рекомендовано використання плазмового обміну для токсогенної E coli - асоційованої діареї, пов'язаної з кишковою паличкою у дорослих, на основі її успішного використання під час спалаху.

Лікування спорадичного та вторинного ГУС

Близько 10% пацієнтів із клінічним ГУС немає діарейного продрому, і це популяція складається переважно з дорослих. У той час як у них більша вірогідність наявності нормальних рівнів ADAMTS13 і, отже, може бути групою, яка має іншу патофізіологію ніж у пацієнтів, які мають клінічну картину, що більше нагадує тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) (менш важка ниркова дисфункція), існує такий суттєвий збіг між TTП та ГУС, який багато експертів рекомендують розглядати як один об'єкт.

Плазмовий обмін є центральною частиною терапії. Немає переконливих доказів того, що ад'єктивна терапія кортикостероїдами чи гепарином ефективна. ГУС, пов'язаний з хіміотерапією або трансплантацією кісткового мозку, як правило, має поганий прогноз, і відповіді на плазмовий обмін не встановлено. Діаліз проводиться у пацієнтів із нирковою недостатністю. Трансплантація нирки може бути виконана у пацієнтів з незворотною нирковою недостатністю, хоча частота рецидивів є високою для пацієнтів з мутаціями фактора комплементу H або I.

Пацієнти з аномаліями мембранного кофактора білка мають нижчий рівень рецидиву захворювання.

Лікування пацієнтів із Streptococcus pneumoniae асоційованим ГУС

Плазмовий обмін протипоказаний пацієнтам із Streptococcus pneumoniae-асоційованим ГУС, тому що інфузія плазми, що містить природні антитіла проти антигену Thomsen-Friedenreich, може погіршити аглютинацію. Пацієнтів зі стрептококовою інфекцією слід лікувати відповідними антибіотиками відповідно до місцевих протоколів та чутливості до антибіотиків.