Віруси герпесу - поширені збудники різноманітних захворювань людини, серед яких значне місце займають ураження нервової системи. Герпетичні нейроінфекції викликають менінгіти та енцефаліти, мієліти та різні синдроми уражень периферичної нервової системи. При цьому виявлення вірусних нейроінфекцій пов'язане з труднощами діагностики, яка потребує великих матеріальних витрат, сучасного обладнання та кваліфікованого персоналу, тому кількість діагностованих інфекцій у провідних клініках рідко перевищує 40 – 50%. Можливості нових діагностичних методів та ефективність етіотропних протигерпетичних препаратів ще більше привертають увагу до цієї патології.

В даний час відомо 8 (вісім) вірусів герпесу, патогенних для людини, кожен з яких може викликати інфекційне захворювання з характерною для нього клінічною картиною та ураженням низки органів та систем (шкіри та слизових, лімфатичних вузлів, органу зору, печінки, легень) у поєднанні з ураженнями нервової системи . Захворювання нервової системи герпетичної природи можуть протікати самостійно, без ознак залучення інших органів. У таблиці вказано основні захворювання людини, що викликаються вірусами герпесу:

Вірус Епштейна-Барр(ВЕБ) відноситься до підродини Gamma-herpesviridae. Вірус відкритий в 1964 канадськими дослідниками M.N.Epstein і Y.M.Barr, на честь яких і був названий: «вірус Епштейн-Барр». Він потрапив до В-лімфоцитів (через специфічний рецептор CD-21) та епітеліальних клітин. Джерелом інфекції є хвора людина. Шляхи зараження – контактний, повітряно-крапельний, транс плацентарний, гемотрансфузійний. Інфікованість вірусом становить 50% у дітей та 85% у дорослих. Первинне зараження здебільшого протікає безсимптомно, проте іноді призводить до розвитку картини інфекційного мононуклеозу. Зазвичай клінічна маніфестація цієї форми розвивається віком від 2 до 40 років. Мононуклеоз регресує самостійно протягом кількох тижнів або 1 – 2 міс. При цьому ВЕБ зберігається у В-лімфоцитах у латентній формі протягом усього життя.

читайте також клінічні рекомендації «Інфекційний мононуклеоз у дорослих» затверджено рішенням Пленуму правління Національного наукового товариства інфекціоністів 30 жовтня 2014 (Некомерційне партнерство «Національне наукове товариство інфекціоністів») [читати ]

Зверніть увагу! Іноді доводиться стикатися з легковажним ставленням до Епштейна-Барр-вірусної інфекції (ЕБВІ) як до захворювання, що клінічно виявляється тільки у вигляді інфекційного мононуклеозу, що не потребує етіотропного лікування та завершується здебільшого одужанням. Однак з моменту опису ВЕБ, виділеного з лінії клітин лімфоми Беркітта, доведено провідну роль ЕБВ не тільки в інфекційній, а й в онкологічній та імунологічній (класичні ревматичні хвороби, васкуліти, неспецифічний виразковий коліт та ін.) патології людини. Так було описано безліч клінічних форм ЕБВІ (пухлинних і непухлинних), при яких вірус відіграє роль етіологічного фактора: інфекційний мононуклеоз; хронічна активна ЕБВІ; X-зчеплена лімфо-проліферативна хвороба (летальний інфекційний мононуклеоз, набута гіпогама-глобулінемія, злоякісні лімфоми); назофарингеальна карцинома; лімфома Беркітта; хвороба Ходжкіна; лімфопроліферативна хвороба (плазматична гіперплазія, В-клітинна гіперплазія, В-клітинна лімфома, імунобласна лімфома).

Періодично збудник може реактивуватись, ступінь реактивації інфекції різна. Вирізняють хронічну персистенцію вірусу, відому як реактивована хронічна інфекція, викликана ВЕБ. Клінічно цей стан може проявлятися синдромом хронічного мононуклеозу, для якого характерна постійна слабкість в умовах вираженого астенічного синдрому за наявності або відсутності змін лабораторних показників.

Хронічна активна інфекція, спричинена ВЕБ, поширена у пацієнтів з імунодефіцитом. Найчастіше вона проявляється прогресуючими лімфопроліферативними захворюваннями – лімфомою Беркітта, саркомою Капоші, первинними лімфомами ЦНС. Механізм розвитку злоякісних трансформацій, індукованих ВЕБ, пов'язаний з його здатністю інфікувати В-лімфоцити та порушувати їх подальше диференціювання. При цьому частина вірусного геному накопичується в інфікованих лімфобластах. У хворих з імунодефіцитом може розвиватися генералізація інфекції з ураженням кількох органів та систем, у тому числі центральної та периферичної нервової системи у формі енцефалітів, менінгітів, поперечних мієлітів та невритів.

Серед неврологічних порушень при хронічній активній ВЕБ-інфекції зустрічається рідкісний, але яскравий суб'єктивні відчуття. синдром Аліси в Країні чудес(Alice in Wonderland syndrome, AIWS), відомий також як синдром Тодда. При цьому синдромі у хворих спостерігаються мікропсія або макропсія, пелопсія або телеопсія та інші розлади візуальної перцепції (докладніше у статті «Клінічний перебіг хронічної активної Епштейна - Бар вірусної інфекції з синдромом мікропсії» В.А. Неверов, Н.І. Кузнєцов; ФДБОУ ВО «Північно-Західний державний медичний університет імені І. І. Мечникова» МОЗ Росії, Санкт-Петербург, Росія (журнал «Російський сімейний лікар» №20 (3), 2016) [читати ]).

Зверніть увагу! Атипова форма хронічної ВЕБ-інфекції(Малашенкова І.К., Дідковський Н.А., Сарсанія Ж.Ш. та ін. Клінічні форми хронічної Епштейн-Барр-вірусної інфекції: питання діагностики та лікування // Лікуючий лікар. - 2003. - № 9. - С. С. Симов'ян Е. Н., Денисенко В. Б, Бовтало Л. Ф., Григорян А. В. Епштейна-Барра вірусна інфекція у дітей: сучасні підходи до діагностики та лікування // Лікуючий лікар. № 7. - С.36-41.):

[1 ] тривалий субфебрилітет;
[2 ] астенічний синдром (слабкість, пітливість, млявість, біль голови, запаморочення);
[3 ] лімфаденопатія;
[4 ] міалгії та артралгії;
[5 ] гепатоспленомегалія;
[6 ] приєднання інших герпесвірусних інфекцій шкіри та слизових оболонок;
[7 ] не характерні раніше часті та тривалі ГРІ;
[8 ] хвилеподібний перебіг;
[9 ] формування групи дітей, що повторно хворіють на ГРЗ.

читайте також пост: Герпетичний енцефаліт(на сайт)

про динаміку подій при первинному інфікуванні ВЕБ, послідовності подій у здорових осіб після їх інфікування ВЕБ та типи латенції ВЕБ Ви зможете прочитати у статті «Вірус Епштейна-Барр та класична лімфома Ходжкіна» В.Е. Гурцевич, ФДБУ «Російський онкологічний науковий центр ім. Н.М. Блохіна» МОЗ Росії, Москва (журнал «Клінічна онкогематологія» №9, 2016) [читати ]

Також у літературі наводяться описи невриту лицьового нерва, ізольованого невриту зворотного гортанного нерва та під'язичного нерва, множинної краніальної нейропатії (в т.ч. ізольованої односторонньої нейропатії IX - XII черепних нервів), плексопатій плечових та люмбосакральних нервов. Гійєна-Барре, гіпоталамічної дисфункції.

Часто за відсутності клінічних проявів мононуклеозу складно визначити причину ураження нервової системи – прояв первинного інфікування чи реактивацію латентної інфекції. Етіологія в ряді випадків визначається ретроспективно при проведенні серологічного дослідження та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) плазми крові, слини та цереброспінальної рідини. Такі захворювання, як енцефаліт або енцефаломієліт можуть бути єдиними проявами реактивації герпетичної інфекції. Визначення його етіології утруднено за відсутності в анамнезі вказівок на маніфестні клінічні прояви як мононуклеозу. Можливий як гострий, так і хронічний перебіг енцефаліту.

Зверніть увагу! Описані хронічні енцефаліти, що викликаються вірусом Епштейна-Барр, у клінічній картині яких переважають когнітивні порушення, поведінкові розлади, епілептичні напади та осередкова неврологічна симптоматика – афазія, апраксія та ін.

Впровадження в практичну медицину нових методів дослідження з визначенням ДНК збудника та імуноглобулінів різних класів, авидності антитіл, що дозволяють говорити про час інфікування та активність інфекційного процесу, дало новий поштовх активному вивченню ВЕБ-інфекції. ВЕБ має унікальні антигени (геноми ВЕБ): [ 1 ] антиген вірусного капсиду (VCA), [ 2 ] мембранний антиген (MA), [ 3 ] Ядерний антиген (EBNA) - відповідальний за його дуплікацію та виживання. Гостра первинна інфекція підтверджується виявленням у крові ДНК вірусу (ПЛР+), VCA IgM та/або ЕА IgG*, низькоавидних VCA IgG. При реактивації хронічної персистуючої інфекції в крові крім ДНК вірусу (ПЛР+), IgM VCA та/або IgG до ЕА, виявляються високоавидні VCA IgG та/або EBNA IgG (*EA IgG - антитіла до раннього антигену; антитіла до раннього антигену ВЕБ, антитіла до D-компонета білка необхідного для реплікації вірусу [анти-ЕА-D IgG]). Про формування латентної ВЕБ-інфекції, яка є нормальним завершенням імунологічного процесу у імунокомпетентних людей і свідчить про «здорове носійство», говорить наявність лише високовидних VCA IgG, які зберігаються в крові людини все життя. Про хронічну ЕБВІ поза загостренням на момент обстеження можна говорити за наявності у пацієнта у сироватці крові крім VCA IgG високої авидності додатково EBNA IgG за відсутності маркерів активності інфекції (ДНК, IgM VCA та/або ЕА IgG) … докладніше у презентації «Лабораторна діагностика інфекційного моно »(Російська Асоціація медичної лабораторної діагностики (РАМЛД), www.ramld.ru [читати]).

Література:

стаття «Краніальна нейропатія внаслідок персистуючої герпес-вірусної інфекції» О.Б. Лаукарт, А.Г. Селіщев; ФГБУ «Центральна клінічна лікарня з поліклінікою» Управління справами Президента РФ, Москва (Журнал неврології та психіатрії, №3, 2014) [читати];

стаття "Аналіз клінічних особливостей герпетичного енцефаліту" д.м.н., проф. Є.П. Деконенко, лікар Ю.П. Рудометов, лікар Л.В. Купріянова; Інститут поліомієліту та вірусних енцефалітів ім. М.П. Чумакова РАМН; Інфекційна клінічна лікарня №1, Москва (Журнал неврології та психіатрії, №3, 2011) [читати];

стаття «Клінічні форми хронічної Епштейн-Барр-вірусної інфекції: питання діагностики та лікування» І.К. Малашенко, Н.А. Дідковський, Ж.Ш. Сарсанія, М.А. Жарова, О.М. Литвиненко, І.М. Щепеткова, Л.І. Чистова, О.В. Пічужкіна, Т.С. Гусєва, О.В. Першина; Москва (газета «Новини медицини та фармації» №13, 2007) [читати];

стаття «Особливості перебігу та лікування інфекції, спричиненої вірусом Епштейна-Барр» Л.С. Осипова; Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика Кафедра клінічної, лабораторної імунології та алергології (газета «Новини медицини та фармації» №18, 2011) [читати ];

презентація «Епштейн-Барр-вірусна інфекція у дітей – особливості перебігу та наслідки» Крамарєв С.А., Виговська О.В., Марков А.І., Національний медичний університет імені О.О. Богомольця; Тарадій Н.М., Міжнародний центр астрономічних та медико-екологічних досліджень НАНУ [читати];

пам'ятка лікарю «Вірус Епштейн-Барр та діагностика пов'язаних із ним захворювань» В.В. Розпопін, М.А. Прасолова; 2017 (АТ «Вектор-Бест») [читати];

стаття "Сучасні аспекти діагностики гострої вірусної інфекції Епштейна-Барр" Орлова С.Н., Машин С.А., Варнікова О.Р., Оленіна Т.М.; Кафедра інфекційних хвороб та епідеміології, військової епідеміології лікувального факультету ГОУ ВПО «Іванівська державна медична академія Росздраву», Іваново (журнал «Вісник Іванівської медичної академії» №4, 2009) [читати ];

стаття «Оптимізація лікування Епштейна-Бар вірусного інфекційного мононуклеозу у дітей» В.Б. Котлова, С.П. КОКОРЕВА, А.В. Трушкіна; ДБОУ ВПО «Воронезька державна медична академія імені М.М. Бурденко» Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, БУЗ Воронезькій області «Обласна дитяча клінічна лікарня № 2», Воронеж, РФ (журнал «Дитячі інфекції» №3, 2015)

читайте також пост: Вірус герпесу людини 6-го типу(на сайт)

© Laesus De Liro

Шановні автори наукових матеріалів, які я використовую у своїх повідомленнях! Якщо Ви вбачаєте у цьому порушення «Закону РФ про авторське право» або бажаєте бачити виклад Вашого матеріалу в іншому вигляді (або в іншому контексті), то в цьому випадку напишіть мені (на поштову адресу: [email protected]) і я негайно усуну всі порушення та неточності. Але оскільки мій блог не має жодної комерційної мети (і основи) [особисто для мене], а несе суто освітню мету (і, як правило, завжди має активне посилання на автора та його наукову працю), тому я був би вдячний Вам за шанс зробити деякі винятки для моїх повідомлень (всупереч наявним правовим нормам). З повагою, Laesus De Liro.

Posts from This Journal by “герпес” Tag

• 
  Вірус герпесу людини 6-го типу

  Герпесвіруси (Herpesviridae) - велике сімейство ДНК-вірусів, що викликають різноманітні хвороби не тільки у людини, але і інших.

Під герпесом ми звикли розуміти неестетичні хворобливі пухирцеві висипання на обличчі в області губ, які згодом утворюють коричневі скориночки. На жаль, це лише одна з осіб вірусу герпесу, який людина може зустрічатися в 8 іпостасях. Те, що ми називаємо герпесом, це вірус 1 типу, чи вірус простого герпесу. 2-й тип вірусу викликає генітальний герпес, 3-й - «вітрянку» і лишай, що оперізує, 4-й - інфекційний мононуклеоз і ще кілька інших досить небезпечних патологій і т.д. Цей список можна продовжити і далі, але ми зупинимося на герпесвірусі 4 типу, який називають вірусом Епштейна-Барра. Спробуємо розібратися, що є вірус герпесу 4 типу, чим він небезпечний, коли і навіщо проводять аналіз на вірус Епштейна-Барра і про що говорять результати лабораторних досліджень.

Що являє собою вірус герпесу 4 типу?

Герпесвірус 4 типу, як один із різновидів герпесвірусної інфекції, був описаний 53 роки тому англійським вірусологом Майклом Епштейном. У роботі над проектом професорові допомагала його аспірантка Івонна Барр. Саме цим людям вірус завдячує своєю назвою. Проте вже через 15 років після знайомства з вірусом його наукова назва була змінена на людський герспесвірус 4, а рік тому вірус стали називати людським гамма-вірусом 4 типу.

Але що ж є вірус Епштейна-Барра? Як і будь-який інший вірус, віріон (вірусний годинник) герпесвіруса 4 типу складається з генетичного матеріалу (в даному випадку дволанцюжкова ДНК) і навколишнього білкової оболонки (капсид). До вірусно оточений мембраною, яка допомагає йому легко приникати всередину клітин господаря.

Будь-який вірус - це неклітинна форма, яка є інфекційним фактором і не може розвиватися та розмножуватися поза клітинами живого організму. Улюбленим місцем проживання герпесвіруса 4 типу вважаються епітеліальні клітини носоглотки. Не гидують вони і лейкоцитами, віддаючи перевагу одному їх різновиду, званому В-лімфоцитами. Саме В-клітини беруть активну участь у забезпеченні імунного захисту організму. При контакті з антигеном, яким у нашому випадку виступає вірус герпесу 4 типу (точніше його антигени), В-лімфоцити виробляють антитіла (білки-імуноглобуліни). Саме їх можна виявити в крові хворого, проводячи аналіз на вірус Епштейна-Барра (ВЕБ).

У вірусу герпесу четвертого типу виділяють 4 антигени, які з'являються строго у певній послідовності:

• ЕА – ранній антиген, який з'являється на початковому етапі хвороби, коли вірусні частки перебувають у стадії синтезу (первинна гостра інфекція або реактивація притаївшегося вірусу при зниженні імунітету),
• VCA - капсидний антиген, який міститься в білковій оболонці і також відноситься до ранніх, адже клінічно хвороба в цей період ще може навіть не проявлятися,
• MA – мембранний антиген, з'являється коли віріон вже сформований,
• EBNA - ядерний (поліпептидний або нуклеарний) антиген належить до пізніх антигенів, антитіла до якого можуть виявитися навіть через кілька місяців після хвороби і залишатися в крові протягом усього життя.

Герпесвірус 4 типу дуже підступний. Оскільки поза живим організмом вірус неактивний, то заразитися ним можна лише від людини, яка є джерелом інфекції. І зовсім не обов'язково, щоб у нього виявлялися всі симптоми хвороби, інфекція може мати стерту форму, маскуючись під звичайну втому. Наприклад, синдром хронічної втоми здебільшого пов'язують саме з вірусом Епштейна-Барра.

Окремі віріони можуть виявлятися в крові, слині, спермі, вагінальному секреті, тканинах різних органів. Частинки вірусу разом зі слиною і кров'ю можуть потрапити предмети, що не оточують нас, де вони будуть знаходитися в неактивному стані, поки якимось чином не потраплять в організм людини. У переважній більшості випадків зараження відбувається повітряно-краплинним або контактним (через поцілунки) шляхом. Але можлива також внутрішньоутробна передача вірусу від матері до плода, зараження під час процедури переливання крові (якщо донорська кров містила віріони вірусу) при статевому контакті.

Після потрапляння в організм і введення в клітинні структури може пройти від 5 до 50 днів, перш ніж хвороба нагадає про себе. Адже може і не нагадати, протікаючи у прихованій формі, як це буває здебільшого.

Так, згідно з дослідженнями, близько 90% дорослого населення хоч раз у житті перенесли герпетичну інфекцію, асоційовану з ВЕБ. Більшість людей навіть не підозрювали про це, оскільки їхній організм зміг впоратися з вірусною атакою. Але так відбувається не завжди.

Як поводиться вірус Епштейна-Барра?

Найчастіше лікарям доводиться зіштовхуватися у своїй практиці з наступними видами перебігу герпесвірусної інфекції 4 типу:

• Хронічна форма (настає після гострої фази захворювання, має деякі загальні симптоми нездоров'я),
• Латентна або прихована форма (симптомів немає, але вірус залишається активним і виділяється у навколишнє середовище),
• Повільна форма (зустрічається рідше, симптоми виникають по одному протягом тривалого періоду, закінчується смертю пацієнта).

Вперше людина заражається вірусом Епштейна-Барра переважно у дитячому та підлітковому віці. Пік захворюваності посідає вік від 14 до 18 років.

Первинна вірусна інфекція має 3 різні форми:

• безсимптомна (немає клінічних проявів),
• респіраторна (симптоми респіраторної інфекції: підвищена температура, виділення з носа, загальна слабкість тощо),
• інфекційний мононуклеоз із тріадою основних симптомів: висока температура, ознаки ангіни з жовтуватими скоринками на мигдаликах, збільшення таких органів, як печінка та селезінка; при цьому спостерігається підвищення рівня лейкоцитів та збільшення лімфовузлів.

Існує кілька варіантів виходу із гострої фази захворювання:

• повне одужання,
• симптоми хвороби зникають, але вірус залишається в організмі і розвивається, правда вже не призводить до помітних змін у клітинах (вірусоносійство),
• симптомів хвороби немає, вірус не залишає організм, але й проявляє особливу активність (латентна форма),
• повторна активація (реактивація) вірусу з латентної форми,
• хронічний перебіг інфекції (з рецидивами хвороби, хронічна активна форма, генералізована з ураженнями органів та систем організму).

Результатом тривалого перебування вірусу в організмі можуть стати:

• Хронічна форма інфекційного мононуклеозу.
• Гематофагоцитарний синдром: стабільна лихоманка, зниження компонентів крові (підвищена згортання), збільшення печінки та селезінки, кровоточивість слизових, жовтяниця (через порушення роботи печінки), збільшення лімфовузлів, неврологічні симптоми.
• Стерта форма з розвитком вторинного імунодефіциту: гіпертермія протягом тривалого часу, загальна слабкість, збільшення та болючість лімфовузлів, м'язові та суглобові болі, часті інфекційні захворювання.
• Розвиток аутоімунних патологій у вигляді червоного вовчаку, ревматоїдного артриту та ін.
• Прояви синдрому хронічної втоми з погіршенням загального самопочуття та працездатності.
• Генералізована форма хронічної інфекції з ураженням центральної нервової системи, міокарда серця, нирок, печінки, легень.
• Розвиток онкологічних захворювань (лімфолейкози та лімфоми), при яких спостерігається патологічне збільшення кількості клітин лімфатичної системи. Вірус герпесу 4 типу не знищує клітини-носії, а змушує їх активно розмножуватися, у результаті виявляються новоутворення з лімфоїдної тканини.

Як бачимо, вірус Епштейна-Барра зовсім не такий нешкідливий, як здається на перший погляд, а отже, ставитися до нього не варто. Тим більше, що для герпесвіруса 4 типу характерні часті епізоди вірусоносійства та латентної форми, не кажучи вже про різні форми хронічної інфекції, коли людина залишається джерелом інфекції, сама того не підозрюючи.

Визначити наявність інфекційного агента в організмі у разі можна лише з допомогою спеціального аналізу вірус Епштейна-Барра, біоматеріалом якого зазвичай служить кров.

Показання для аналізу на вірус Епштейна-Барра

Оскільки герпевірусну інфекцію 4 типу виявити часом не так просто, підозра на неї падає далеко не завжди. Але є певні ознаки, за якими лікар може запідозрити наявність вірусу в організмі:

• сильно ослаблена імунна система (у групі ризику знаходяться пацієнти з ВІЛ-інфекцією та СНІДом, пацієнти після трансплантації органів або хіміотерапії),
• збільшення регіональних лімфовузлів у ділянці підборіддя та потиличної частини голови та їх болючість, особливо якщо таке спостерігається після переливання крові чи пересадки органів від донора.
• гостра респіраторна вірусна інфекція (ГРВІ), що протікає на тлі дуже високих температур (38-40 градусів),
• поява ознак інфекційного мононуклеозу, який найчастіше виникає під впливом вірусу Епштейна-Барра.

Навіть якщо перелічених вище ознак у людини немає, підозра у фахівця можуть викликати деякі результати звичайних аналізів (загальний аналіз і біохімія крові), а також дослідження імунного статусу.

Загальний аналіз крові при вірусі Епштейна-Барра може показати:

• збільшення кількості лімфоцитів,
• низький гемоглобін, що вказує на зниження рівня еритроцитів,
• підвищена згортання крові через велику кількість тромбоцитів,
• Виникнення віроцитів (атипових лімфоцитів, схожих за будовою з моноцитами).

Біохімічний аналіз крові, який дає інформацію про стан внутрішніх органів, покаже зміни у роботі печінки та селезінки.

Імунний аналіз при ВЕБ може показати зміну кількості специфічних лімфоцитів, невідповідність кількості імуноглобулінів різних класів (дисіммуноглобулінемія), дефіцит імуноглобуліну G, що говорить про слабкість імунної системи та її нездатність стримувати натиск вірусу.

Такі результати неспецифічних аналізів можуть насторожити лікарів, але сказати точно, з чим вони мають справу поки що не можна. Все залишиться на стадії припущень та попереднього діагнозу. У більшості випадків лікарі підозрюють приховану форму інфекційного мононуклеозу, хоча так само можуть проявляти себе й інші вірусні патології (грип, гепатит і т.д.).

У зв'язку з великою поширеністю гепатиту 4 типу та можливістю передачі його від матері дитині аналіз на вірус Епштейна-Барра виявиться корисним і при плануванні вагітності. Якщо мати раніше вже перенесла інфекцію, її організм виробив антитіла до неї. Повторне зараження зазвичай виключається через формування стійкого імунітету, а якщо й станеться, то вже не матиме наслідків, які можливі при першій зустрічі з вірусом. Імунітет стримуватиме активність вірусу протягом усього життя, хоча сам вірус так і залишиться всередині організму, як і будь-який з герпесвірусів.

Якщо ж майбутня мама підхопила вірус герпесу під час вагітності, то це може призвести до викиднів і передчасних пологів, або вірус негативно позначиться на внутрішньоутробному розвитку немовляти.

Аналіз на ВЕБ може бути призначений онкологом при підозрі на лімфому Беркету або діагностиці пухлинних процесів у людей з ВІЛ. Терапевт може вдатися до такого аналізу діагностики герпетичних інфекцій (диференціальна діагностика для уточнення типу вірусу). Іноді аналіз проводять і для оцінки ефективності лікування.

Підготовка

Залежно від виду дослідження біоматеріалом для нього можуть бути кров, слина, сеча, мокротиння, проба навколоплідних вод, зіскрібок, який береться з цервікального каналу або уретри, спинномозкова рідина (ліквор). Найчастіше лікарі вдаються до дослідження крові, яке вважається найінформативнішим.

Зрозуміло, що деякі моменти можуть негативно вплинути на якість та кількість біоматеріалу, тому напередодні варто дотримуватися певних правил:

• Будь-які аналізи (особливо аналіз крові) рекомендується здавати зранку натще. Останній прийом їжі повинен бути не пізніше ніж за 12 годин до забору крові, так що на вечерю краще випити води.
• Найбільш прийнятним матеріалом для аналізу на вірус Епштейна Барра вважається венозна кров, а перед здаванням крові з вени завжди рекомендується 15-хвилинний відпочинок, якщо людина тільки-но прийшла в лабораторію,
• Щоб забір крові пройшов без наслідків та результат аналізу був достовірним, протягом 12 годин до процедури не рекомендується виконувати активну фізичну роботу та займатися спортом, вживати спиртні напої, палити.
• На результатах аналізів може позначитися прийом лікарських засобів. Від ліків потрібно відмовитись як мінімум за 2 дні до аналізу. Якщо цього зробити не можна, потрібно обов'язково повідомити лабораторну медсестру про препарати, що приймаються.
• При вагітності перед дослідженням на ВЕБ проводять аналіз на токсоплазмоз, щоб виключити хибно-позитивну реакцію.
• Якщо аналіз крові на вірус Епштейна-Барра роблять дитині віком до 5 років, за півгодини до маніпуляцій потрібно давати малюкові пити багато кип'яченої води порівняно невеликими порціями.

Якщо для аналізу береться інший біоматеріал, потрібно у лікаря заздалегідь уточнити всі нюанси підготовки до аналізу залежно від матеріалу, що використовується.

Техніка проведення аналізу вірус Епштейна-Барра

Важливу роль у діагностиці герпесу 4 типу та інфекційного мононуклеозу медики відводять специфічним аналізам, які допомагають виявити ДНК вірусу чи унікальні антитіла у біоматеріалі пацієнта. До основних видів лабораторних досліджень, що застосовуються для виявлення вірусу Епштейна-Барра в організмі людини, належать імуноферментний аналіз (ІФА) та ПРЦ-діагностика. Розглянемо докладніше суть обох методів та особливості їх проведення.

Імуноферментний аналіз на ВЕБ

ІФА – це дослідження (аналіз) венозної крові пацієнтів на антитіла до вірусу Епштейна-Барра. В результаті діагностики в крові пацієнтів з ВЕБ виявляються імуноглобуліни виду IgG або IgM (загалом їх 5 видів) до одного з 3 антигенів вірусу (раннього, капсидного або ядерного).

Проводять аналіз в імунологічній лабораторії, де у пацієнта беруть близько 10 мл крові із вени. Далі біоматеріал залишають за кімнатної температури на чверть години, протягом яких кров згортається. Потік акуратно відокремлюють від рідкої частини. Рідина центрифугують та одержують чисту сироватку (серум) крові. Саме її і піддають подальшому дослідженню.

Ідея методу виникла на підставі даних про те, що в нашому організмі виробляються специфічні антитіла до кожного з видів вірусів та бактерій, що проникають в організм ззовні. Організм розпізнає в них чужинця та знищує за допомогою унікальних антитіл, які міцно зчіплюються з антигеном.

Суть аналізу ІФА ґрунтується саме на цій реакції. Антитіла із прикріпленими до них мітками з'єднуються з антигенами. На мітки наноситься речовина, яка при реакції зі спеціальним ферментом змінює забарвлення зразка. Чим більше таких «ланцюжків», тим інтенсивніший колір біоматеріалу.

Імуноферментний аналіз може проводитись трьома методами:

• Прямий ІФА. Досліджувану рідину поміщають у лунки і залишають приблизно півгодини, щоб антигени могли прикріпитися до стінок лунки. До сорбованих антигенів додають рідину з поміченими антитілами. Після потрібного часу (від півгодини до 5 годин), коли антитіла виявили і зв'язалися з антигенами, рідину зливають, лунки акуратно промивають і додають фермент. Методом колоризації визначають концентрацію вірусу в одиниці крові.
• Непрямий ІФА. При цьому способі до сорбованих на поверхні лунок антигенів додають сироватку крові, що досліджується, і мічені антитіла. В результаті одержують 2 види зв'язок, частина з яких виходить поміченою. Результат залежить від концентрації антигенів у досліджуваному зразку. Чим більше немічених антитіл, тим менше сполук, помічених ферментом.

• "Сендвіч". Відрізняється від непрямого методу тим, що спочатку поверхні сорбують не антигени, а антитіла. До них додають розчин, що містить досліджувані антигени. Після промивання носія додають антитіла з ферментативними мітками. Надлишок антитіл знову видаляють і за допомогою перекису водню одержують забарвлену субстанцію, яку вивчають спектрометричним методом.

Даний вид аналізу дозволяє не тільки виявити специфічні антитіла та визначити концентрацію антигенів, але й уточнити стадію захворювання. Справа в тому, що різні антигени вірусу Енштейна-Барра з'являються на різних етапах герпетичної інфекції, а значить і антитіла до них виробляються у певному періоді хвороби.

Так, антитіла IgG до раннього антигену (IgG EA) з'являються у крові через 1-2 тижні після зараження, коли хвороба перебуває у гострій стадії чи стадії реактивації вірусу. Зникають імуноглобуліни цього через 3-6 місяців. При хронічному перебігу вірусної інфекції таких антитіл особливо багато, а при атиповій формі вони взагалі відсутні.

Антитіла IgG до капсидного антигену (IgG VCA) також з'являються рано протягом перших 4-х тижнів хвороби, але найбільше їх визначається до другого місяця інфекції. У гострій фазі вони виявляються у більшості пацієнтів, але в дітей віком вони можуть і не з'являтися. При хронічному перебігу хвороби, особливо у періоди реактивації вірусу, кількість IgG VCA особливо велика. Ці антитіла в людини в крові залишаються назавжди, як і сам вірус, що говорить про імунітет, що сформувався до інфекційного збудника.

Антитіла IgM до капсидного антигену (IgM VCA) можуть з'явитись ще до появи перших ознак хвороби. Особливо велика їх концентрація (титри) у перші 6 тижнів хвороби. Цей вид антитіл характерний для гострої інфекції та реактивації хронічної. Зникають IgM VCA через 1-6 місяців.

Антитіла IgG до ядерного гена (IgG EBNA) можуть говорити про те, що людина раніше безпосередньо зіткнулася з герпетичною інфекцією. У гострій фазі захворювання вони виявляються вкрай рідко, з'являючись у період одужання (на 3-10 місяць). У крові їх можна виявити ще через кілька років після перенесеної інфекції.

Виявлення окремих антигенів не дає повної картини захворювання, тому аналізи різні антитіла повинні проводитися в сукупності. Наприклад, якщо присутні лише IgM VCA, а IgG EBNA не виявляються, йдеться про первинну інфекцію.

На жаль, виявлення первинної герпетичної інфекції чи вродженої патології імуноферментного аналізу часто недостатньо. У разі антитіла можуть взагалі виявлятися. Як підтверджує тест при первинному захворюванні використовують молекулярне дослідження крові або іншого біологічного матеріалу на вірус Епштейна-Барр.

ПРЦ-аналіз на вірус Епштейна-Барра

Даний аналіз проводять на етапі гострої первинної інфекції, інакше його результат буде некоректним.

Суть методу ПРЦ (полірозмірної ланцюгової реакції) зводиться до того що кожен інфекційний збудник має свій набір генів, укладений у молекулі ДНК. ДНК збудника міститься у взятому для дослідження біоматеріалі в невеликих кількостях (самі віруси мають мікроскопічні розміри), так що оцінити ситуацію дуже складно. Зате якщо провести специфічну реакцію, кількість генетичного матеріалу помітно збільшиться, що дасть можливість назвати збудника хвороби на ім'я.

За допомогою одноразових інструментів беруть матеріал для молекулярного дослідження, який поміщають у спеціальний апарат щодо аналізу. Прилад є термостатом зі спеціальною програмою – термоциклер або ампліфікатор. В апараті кілька десятків разів прокручується повний цикл ПРЦ (близько 2-3 хвилин), який має 3 етапи:

• Денатурація (при температурі 95 градусів відбувається роз'єднання ниток ДНК).
• Відпал (при температурі 75 градусів досліджуваний матеріал вводять спеціально заготовлені «затравки» для ВЕБ, які прикріплюються до ДНК вірусу).
• Подовження або розмноження генетичного матеріалу (до затравки при температурі 72 градуси приєднується спеціальний фермент, який відтворює новий ланцюжок ДНК, збільшуючи тим самим кількість генетичного матеріалу вдвічі).

Якщо повний цикл полірозмірної реакції прогнати 50 разів, кількість матеріалу збільшиться у 100 разів. Отже, виявити збудника буде набагато простіше.

Аналіз на вірус Епштейна-Барра у дитини

Майже 95% дорослого населення планети живе з ВЕБ усередині, і більшість із них познайомилися з вірусом ще з раннього дитинства. Комусь він дістався у спадок від матері, а інші отримали вірус від батьків та родичів, які поспішають до дитини з поцілунками, або повітряно-краплинним шляхом у дитячому садку чи школі (інфекційні захворювання там зазвичай набувають «вселенських» масштабів).

Маленьким діткам взагалі властиво все тягнуть у рот, а більша кількість віріонів виявляється саме у слині. І якщо в саду ту саму іграшку облизують кілька дітей, поки вихователі зайняті своїми справами, то не дивно, що вірус так активно поширюється у великих колективах малюків.

ВЕБ можна спокійно назвати хворобою дітей та молоді, адже у підлітковому віці вже половина дітей мають вірус в організмі (а до 30 років та близько 90% дорослих). Хворіють діти у різні вікові періоди по-своєму. До року, поки дитина активно не спілкується з людьми, ймовірність захворіти у неї невелика. Маля старше року, навіть якщо він не пішов у дитячий садок, стає більш товариським, грає з однолітками на вулиці, здійснює з мамою активні походи по магазинах і т.д., і ймовірність захопити вірус стає набагато вищою.

Але це не привід замикати дитину у 4-х стінах. У віці 1-3 років хвороба в переважній більшості випадків протікає без будь-яких симптомів, хіба що з незначним підвищенням температури та легким нежиттю, нагадуючи застуду. Виходить, що раніше дитина знайомиться з вірусом, тим легше протікає таке знайомство.

Погано, якщо дитина перехворіє без появи в крові антитіл IgG VCA, що може говорити про те, що імунітет до вірусу не сформувався, і можлива реактивація вірусу, як тільки імунна система дасть слабину. Причиною є, швидше за все, недосконалість імунної системи маленьких дітей, яка перебуває на стадії формування кілька років.

Шкільне життя дає ще більше передумов для захворювання, особливо в підлітковому періоді, коли молодь активно практикується в поцілунках. Але у дітей віком від 3 років хвороба рідше має безсимптомне лікування. У більшості випадків лікарі стикаються з інфекційним мононуклеозом із властивими йому симптомами.

Незважаючи на те, що патологія може мати тривалий перебіг (близько 2 місяців), вона не є настільки небезпечною і не вимагає застосування серйозних препаратів. Лікарі призначають протизапальні та противірусні засоби, якщо приєднується бактеріальна інфекція, звертаються за допомогою до антибіотиків. До речі, пеніциліни в цьому випадку застосовувати не рекомендуються у зв'язку з тим, що вони можуть провокувати появу висипу на шкірі.

Не треба думати, що якщо дитина чи підліток захворів на інфекційний мононуклеоз, значить, у нього в організмі оселився вірус Епштейна-Барра. У хвороби є й інші не такі часті збудники, наприклад, цитомегаловірус (вірус герпесу 5 типу). Щоб зрозуміти, з чим лікарі мають справу, призначають аналіз вірус Епштейна-Барра, а за необхідності й інші лабораторні дослідження.

Так само вірно і те, що інфекційний мононуклеоз не є єдиним проявом ВЕБ у дитячому віці. Є й інші захворювання, що асоціюються з цим збудником, але в нашому регіоні вони зустрічаються рідко.

Так лімфома Беркітта (а саме їй ВЕБ зобов'язаний своїм виявленням) зустрічається переважно у дітей африканських країн, дуже рідко в Америці, рідше в Європі (і то лише на тлі СНІДу). Щелепна пухлина з ураженням лімфовузлів, нирок та інших органів виявляється у малюків 3-8 років.

Назофарингеальний рак, значна частина інших лімфом, волохата лейкоплакія рота - все це прояви ВЕБ на тлі сильно зниженого імунітету, що буває при ВІЛ-інфекції та її пізнішій стадії СНІДу.

Вроджений імунодефіцит та приєднання вірусу Епштейна-Барра – небезпечна суміш, яка може призвести до розвитку у дитини проліферативного синдрому. У цьому випадку збільшення кількості В-лімфоцитів призводить до появи грануляту в багатьох органах, що не дає їм функціонувати нормально. Це хвороба із високим рівнем летальності, але на тлі нормального імунітету вона не розвивається.

Можна сказати, що у дитячому віці вірус Епштейна-Барра небезпечний переважно при імунодефіциті через розвиток різноманітних ускладнень. Найчастіше все обмежується інфекційним мононуклеозом. І хоча особливого лікування він не вимагає, лікарі воліють все ж таки встановити природу збудника хвороби, для чого дитині і призначають загальний аналіз крові, імуноферментний аналіз та ПРЦ.

Оскільки в дитячому віці має місце в основному первинна інфекція, то цілком можна обмежитися лише ОАК та ПРЦ, який є достатньо інформативним при вперше виявленому захворюванні.

Нормальні показники

Обробка результатів ПРЦ-аналізу проводиться шляхом електрофорезу або із застосуванням мічених «затравок». В останньому випадку достатньо лише додати реагент (хромоген) і за забарвленням визначити, чи є віріони в пробі. Про позитивний результат при електрофорезі говорять тоді, коли в досліджуваному зразку виявляються нитки ДНК, що відрізняються своєю довжиною.

В інкубаційному періоді хвороби та безсимптомному вірусоносійстві ПРЦ дасть негативний результат, як і у разі абсолютної відсутності вірусу в організмі. На початку розвитку первинної інфекції та на ранніх її стадіях ПРЦ у реальному часі може давати як позитивні, так і негативні результати, що ніяк не прояснює ситуацію.

Натомість у розпалі хвороби (гостра фаза), при хронічному її перебігу або повторній активації вірусу (загостренні) та у разі атипових форм аналіз буде позитивним. Якщо людина давно перехворів і вірус у його організмі перебуває у неактивному стані, ПРЦ аналіз дасть негативний результат, тобто. проведення даного аналізу у період також недоцільно, як й у ранні терміни хвороби.

Треба сказати, що точні результати цього виду лабораторних досліджень можливі лише за первинної інфекції та відсутності віріонів інших вірусів.

Тепер щодо імуноферментного аналізу на вірус Епштейна-Барра. Має ті ж вимоги. Наявність в організмі герпесвіруса 5 або 6 типів, токсоплазмозу, а також ВІЛ-інфекції може спотворити результат не менш ніж недбале ставлення до проведення аналізу або погана якість використовуваних реагентів. У такому разі може знадобитися проведення додаткових досліджень з урахуванням можливих збудників хвороби.

Нормальними показниками аналізу, які говорять про відсутність вірусу в організмі, вважається негативний результат усі 4 тести: на IgG ЕА, IgM VCA, IgG VCA та IgG EBNA. Так, кожен тест проводиться окремо, адже антигени з'являються у різні періоди хвороби. Іноді можуть бути призначені лише окремі тести, але в більшості випадків доводиться робити всі 4 аналізи, але у різні періоди хвороби.

Наприклад, в інкубаційному періоді захворювання, як і за відсутності інфекції, у крові не виявляється жодного із 4 видів антитіл. Такий результат не можна вважати достатнім, адже він не дозволяє диференціювати вперше хвору людину від здорової.

На початку розвитку первинного захворювання на крові з'являються лише антитіла IgM VCA. У ранні терміни хвороби до них приєднуються IgG VCA.

Гостра стадія первинної інфекції протікає з утворенням трьох типів антитіл: IgG VCA, IgM VCA та IgG ЕА, при цьому найбільше виявляється антитіл IgG до капсидного антигену. Той самий склад антитіл зберігається протягом півроку після гострої фази хвороби, але кількість IgM VCA поступово зменшується до нуля.

Через півроку після хвороби у крові з'являються антитіла IgG EBNA, водночас імуноглобулінів IgG ЕА стає дедалі менше, а IgM VCA відсутні взагалі.

При хронічному перебігу хвороби або реактивації вірусу можуть бути різні показники. Найчастіше в крові виявляються всі 4 типи антитіл. Але цілком може статися і так, що імуноглобуліни IgM VCA та IgG EBNA не виявляться.

Ускладнення вірусної інфекції пухлинними процесами протікає з відсутністю антитіл IgM VCA, а імуноглобуліни IgG EBNA виявляються не завжди.

Але імуноферментний аналіз визначає як наявність певних антитіл, а й їх концентрацію, що дозволяє з більшою точністю судити про стадії патології, і навіть про її можливі наслідки. Тут уже говорити про конкретні цифри не доводиться. Адже кожна лабораторія проводить аналіз одним із можливих способів, використовуючи різні реактиви, тому в цифровому оформленні результати аналізу різних лабораторій можуть відрізнятись.

Пацієнту обов'язково видається бланк, де будуть зазначені порогові (референтні) значення величин. Якщо результат нижче порогового значення, це вважається нормальним (негативним) показником. Якщо число, що визначається вище референтного значення, все вказує на позитивний результат, а значить, вірус живе в організмі. Величина визначається значення свідчить про стадії хвороби і заселеності організму віріонами ВЕБ, тобто. про тяжкість патології.

Якщо ІФА дає негативний результат, це говорить лише про те, що в минулому людина не мала контакту з ВЕБ. А ось чи є вірус в організмі в даний час сказати з упевненістю не можна. Негативний результат може давати інкубація збудника в організмі і безсимптомне вірусоносійство. Іноді, щоб переконатися в незаселеності організму вірусом, потрібно провести 2-ю серію аналізів через деякий час.

Якщо результат імуноферментного аналізу на вірус Епштейна-Барра лише трохи перевищує референтні значення, результат вважається сумнівним. Причиною найчастіше стає рання стадія хвороби чи наявність в організмі віріонів іншого вірусу. У цьому випадку через 2 тижні рекомендується зробити повторний тест на ВЕБ та можливо на інших збудників.

, , , , , , , , [

Як вже зазначалося, гостра ВЕБ-інфекція (ВЕБІ) у більшості імунокомпетентних людей закінчується переходом у латентну форму, що й слід вважати одужанням. При цьому варіанті інфекції вірус зберігається в поодиноких клітинах (як правило, В-лімфоцитах) у неактивному стані. Це означає, що він не розмножується, не продукує більшість своїх антигенів і не впливає на інфіковану клітину. З іншого боку, такі ВЕБ-інфіковані (ВЕБ(+)) клітини не елімінуються захисними механізмами, оскільки кількість вірусних антигенів, що виробляються, різко знижується (при активній реплікації вірусу продукується близько 100 різних антигенів, а при латентній інфекції - всього 3-10), та їх імуногенність настільки низька, що специфічні цитотоксичні лімфоцити (ЦТЛ) не розпізнають такі клітини. Проліферація ВЕБ(+) клітин супроводжується одночасною реплікацією вірусу без його активації. Під дією різних несприятливих факторів, що призводять до розвитку імунодефіциту (зазвичай транзиторного), ВЕБ може активуватись та викликати активну інфекцію (частіше у субклінічній формі). Це супроводжується підвищенням експресії вірусних антигенів і, як наслідок, мобілізацією ВЕБ-специфічних CD8+ клітин пам'яті з подальшою їх проліферацією і накопиченням пулу відповідних ЦТЛ, які і пригнічують ВЕБІ, що активувалася, переводячи її знову в латентний стан.

Однак не завжди гостра ВЕБІ закінчується виздоровленням. Є ймовірність (і складається враження, що останніми роками вона збільшується) того, що інфекція може перейти у хронічну форму. Для встановлення діагнозу хронічної ВЕБІ (ХВЕБІ) можна використовувати критерії, запропоновані S.E.Straus :

1)тяжке захворювання тривалістю 6 місяців і більше, яке:

a) починалося як первинна ВЕБІ;

b) супроводжується аномально високим титром антитіл до ВЕБ: IgG до вірусного капсидного антигену (Viral Capsid Antigen - VCA) і1:5120; до раннього антигену (Epstein-Barr early antigen - EBEA) і1:640 або антитіла до ядерного антигену< 1:2);

2)гістологічні докази ураження внутрішніх органів у вигляді:

a) інтерстиціальної пневмонії;

b) гіпоплазії одного або декількох паростків кровотворення;

c) увеїта;

d) асептичного лімфаденіту;

e) персистуючого гепатиту;

f) спленомегалії;

3)виявлення підвищеного вмісту вірусу у пошкоджених тканинах за допомогою методу антикомплементарної імунофлуоресценції з ядерним антигеном або за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

А.А. Зборовській запропоновані наступні критерії ХВЕБІ:

A: поєднання кількох ознак мононуклеозоподібного синдрому (збільшення лімфовузлів, тонзиліт, збільшення печінки та/або селезінки, періодична лихоманка, абсолютний лімфомоноцитоз, постійна або періодична наявність у крові атипових мононуклеарів, підвищення в крові рівня АлАТ та ін.) та їх персистування;

B: серологічні ознаки активної ВЕБІ (збереження IgМ до VCA протягом більше 6 місяців або їх періодична поява та ін);

C: підвищення кількості клітин крові та кісткового мозку, що несуть латентний мембранний протеїн вірусу;

D: гістологічне підтвердження залучення до патологічного процесу ураженого органу або тканини (кісткового мозку, лімфовузлів, печінки тощо).

· Тривалість захворювання ≥3 міс (клініка інфекційного мононуклеозу (ІМ) або симптоматика, що включає лихоманку, персистуючий гепатит, лімфоаденопатію, гепатоспленомегалію, панцитопенію, увеїт, інтерстиціальну пневмонію, підвищену чутливість до укусів комів );

· підвищене вірусне навантаження (> 10 2,5 копій/мкг ВЕБ ДНК у мононуклеарах периферичної крові або виявлення ДНК вірусу в різних органах і тканинах), виявлення в уражених тканинах або периферичній крові клітин, що містять ВЕБ-кодовану малу РНК-1 (Epstein- Barr-encoded RNA - EBER-1);

· аномально високий рівень анти-ВЕБ антитіл (IgG до VCA ≥1:5120; до EBEA ≥1:640);

· відсутність даних про попередні імунні порушення або інші недавно перенесені інфекції, якими можна було б пояснити перераховані ураження.

І.К. Малашенкова із співавт. виділяють кілька можливих варіантів клінічних проявів ХВЕБІ та її наслідків:

1)хронічна рецидивна інфекція у вигляді наступних форм:

a) стерта ХВЕБІ;

b) атипова ХВЕБІ;

c) хронічна активна ВЕБІ (ХА ВЕБІ);

d) генералізована форма ХВЕБІ;

e) ВЕБ-асоційований гемофагоцитарний синдром (гемофагоцитоз);

2)розвиток ВЕБ-асоційованого лімфопроліферативного процесу: лімфоми, назофарингеальна карцинома, лейкоплакії язика та слизової порожнини рота, рак шлунка та кишечника та ін.;

3)розвиток аутоімунних захворювань, часто через великий проміжок часу після інфікування (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, розсіяний склероз та ін.);

4)один із варіантів синдрому хронічної втоми.

Стерта форма ХВЕБІ проявляється тривалим або періодичним субфебрилітетом, який може бути як ізольованим, так і доповнюватися слабкістю, підвищеною стомлюваністю, артралгіями та міалгіями, розладом сну, явищами астенії. Нерідко при цьому відзначається поліаденопатія, що іноді супроводжується помірною хворобливістю уражених лімфовузлів. Подібна симптоматика має хвилеподібний перебіг. Тому одним із напрямів обстеження дітей із тривалим або періодичним субфебрилітетом має бути обов'язкове виключення ВЕБІ (втім, як і інших опортуністичних інфекцій). При цьому слід одночасно використовувати різні методи діагностики: серологічні, виявлення вірусу в слині, плазмі та клітинах крові, по можливості оцінка вірусного навантаження.

Для атипової форми ХВЕБІ характерна та ж клінічна симптоматика, що і при стертій формі, яка доповнюється клінічними проявами вторинного імунодефіциту у вигляді раніше не характерних для цієї дитини частих інфекцій дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, шкіри, сечових шляхів та статевих органів. Особливість цих інфекцій - схильність до затяжної течії, незвичайний для імунокомпетентних людей низький та уповільнений ефект від адекватної терапії, часті рецидиви. Така симптоматика може тривати багато років, і лише успішне і стійке придушення активної вірусної реплікації дозволяє досягти тривалої ремісії.

Хронічна активна ВЕБІ може розвинутись у дітей як з імунодефіцитним станом (первинним чи вторинним), так і без видимих ​​ознак імунної недостатності. Клінічно ХА ВЕБІ характеризується хронічним або рецидивуючим мононуклеозоподібним синдромом (зазвичай субфебрильна температура, болі або дискомфорт у горлі, збільшення лімфовузлів, гепатолієнальний синдром з біохімічними проявами слабо вираженого цитолітичного синдрому, утруднене носове дихання), який супроводжується дратівливість, емоційна лабільність, порушення сну, уваги, пам'яті). Пацієнтів також турбують болі в м'язах і суглобах, кашель, головний біль, плямиста екзантема (рідко) або герпетичні висипання, що часто рецидивують, на шкірі (зазвичай на носі або губах) приблизно у кожного четвертого хворого. Крім того, так само, як і при атиповій формі ХВЕБІ, у хворих з цією патологією можливе приєднання інших інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових), що протікають з ураженням органів дихання, сечових шляхів та шлунково-кишкового тракту. В останньому випадку поразка може бути первинною, пов'язаною з дією самого вірусу. Відзначається лімфоцитарна інфільтрація стінки шлунка та кишечника, що клінічно може проявитися болями в животі, нудотою, блюванням, діареєю (через мальабсорбцію).

За деякими даними, ХА ВЕБІ у країнах Західної Європи та США протікає легше, ніж у Японії, де летальність від цієї форми ВЕБІ надзвичайно висока. За даними цих авторів, можна виділити кілька прогностично несприятливих чинників:

1)початок ХА ВЕБІ віком понад 8 років. В цьому випадку летальність протягом 5 років з моменту встановлення діагнозу становить 55%;

2)наявність тромбоцитопенії у хворих на ХА ВЕБІ (рівень тромбоцитів менше 120х109/л). У цій групі летальність протягом 5 років становить 62%;

3)відомо, що у патогенезі ХА ВЕБІ основну роль грає клональна експансія ВЕБ(+) Т-лімфоцитів та NK-клітин. Виявилося, що летальність у групі пацієнтів з переважним ураженням Т-лімфоцитів вища і становить 41% протягом 5 років з моменту встановлення діагнозу. Переважне інфікування NK-клітин прогностично сприятливіше (принаймні в межах 5-річного періоду спостереження). Цікаво, що у цієї категорії хворих у сироватці крові достовірно вищий рівень IgE, відзначалася гіперергічна реакція на укуси комарів, а титр анти-ВЕБ IgG та IgM виявився нижчим.

У дітей з вираженою імунною недостатністю може розвинутись генералізована форма ХВЕБІ. Для неї характерно, поряд з описаною раніше симптоматикою, ураження центральної та периферичної нервової системи (енцефаліт, менінгіт, менінгоенцефаліт, мозочкова атаксія, поліневрит або полірадикулоневрит) та внутрішніх органів (інтерстиціальна пневмонія або лімфоцитарний інтерміційний пульс, патит) . Цей варіант течії ХВЕБІ часто закінчується летально.

ВЕБ-асоційований гемофагоцитарний синдром (ГФС) клінічно має подібну до ХА ВЕБІ картину і відрізняється розвитком анемії або панцитопенії. Для ГФС характерний високий рівень летальності (35-40%). В основі розвитку цього синдрому лежить активація моноцитів та тканинних макрофагів у багатьох органах, пов'язана з гіперпродукцією ВЕБ(+) Т-лімфоцитами прозапальних цитокінів (ФНП-а, ІЛ-1, ІЛ-6 та ін.). Активовані моноцити/макрофаги з якихось причин починають поглинати клітини крові у селезінці, печінці, кістковому мозку, лімфовузлах, периферичній крові.

Клінічно ДФС дуже схожий на гістіоцитоз (не виключено, що це варіанти того самого процесу). Тому хворі з підозрою або встановленим діагнозом гістіоцитозу повинні обстежуватися на ВЕБ. Тактика лікування цих захворювань також схожа.

Диференційну діагностику ХВЕБІ, з огляду на її полісимптомні клінічні прояви, слід проводити:

1)з іншими захворюваннями, здатними спричинити розвиток мононуклеозоподібного синдрому (ВІЛ-інфекція, цитомегаловірусна інфекція, токсоплазмоз та ін.);

2)з імуноопосередкованими (аутоімунними) захворюваннями;

3)з онкологічними захворюваннями.

Для лабораторної діагностики , поряд із загальним та біохімічним аналізом крові, слід використовувати:

1)імунологічне обстеження (стан системи інтерферонів, вміст CD4+, CD8+ та CD16+ лімфоцитів, рівень основних класів імуноглобулінів, ЦВК, показники системи фагоцитозу);

2)серологічне обстеження на маркери ВЕБІ У період загострення ХВЕБІ в крові можуть виявлятися анти-VCA IgM (протягом 4-6 тижнів і далеко не у всіх хворих), високий титр анти-EBEA і анти-VCA IgG і, як ознака хронічної інфекції, - IgG до ядерних антигенів ( виявляються через кілька місяців після первинної інфекції та зберігаються протягом усього життя);

3)визначення за допомогою ПЛР ДНК вірусу в різних біологічних матеріалах: слині, сироватці та лейкоцитах крові. Бажано визначати і вірусне навантаження.

Лікування ХВЕБІ є складною і далекою від свого вирішення завдання. У комплексну терапію включають препарати α-інтерферону та/або його індуктори, аномальні нуклеотиди (ацикловір, валацикловір, фоскарнет, фамцикловір) та інші противірусні препарати (панавір, L-бензімадизол рибозид), внутрішньовенні імуноглобуліни (0,2 метою спробувати пов'язати вірусні частинки, що знаходяться позаклітинно, аналоги тимічних гормонів (імунофан та ін.) при зниженні рівня Т-лімфоцитів, глюкокортикостероїди або цитостатики (при лікуванні ГФС). Один із ефективних методів лікування важких форм ХА ВЕБІ – трансплантація кісткового мозку.

Єдиної думки щодо доз та тривалості застосування a-інтерферону в даний час немає. Пропонується використовувати дози від 1 до 3 млн ОД, внутрішньом'язово, 3 рази на тиждень, протягом 1-6 місяців або 100 тис. ОД/кг/добу, підшкірно, 3 рази на тиждень, до ефекту. Як альтернативу, мабуть, можна використовувати віферон по 150 тис. - 1 млн ОД, у свічках, 2 рази на день, протягом 3 міс. При появі грипоподібного синдрому на фоні застосування інтерферону можна призначити парацетамол (10-15 мг/кг зазвичай одноразово) без впливу на ефективність лікування. Для своєчасного виявлення цитопенічного синдрому (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія) як одного з побічнихефектів інтерферонотерапії необхідно кожні 7-10 днів досліджувати загальний аналіз крові.

Лікування хворих на ДФС складається з призначення:

1)глюкокортикоїдів, іноді цитостатиків (цикло-спорин А) для придушення продукції прозапальних цитокінів та фагоцитарної активності моноцитів/макрофагів;

2)противірусних препаратів (для придушення реплікації вірусу) - зазвичай ацикловір (45-60 мг/кг/добу, за 3 рази, внутрішньовенно), фоскарнет (120 мг/кг/добу, за 2-3 рази, внутрішньовенно) або ганцикловір (10 мг/кг/добу, за 2 рази, внутрішньовенно). Курс - щонайменше 10—14 днів;

3)деякі автори вважають за доцільне включення в комплексну терапію ДФС одного внутрішньовенного імуноглобуліну (0,2 г/кг/добу протягом 1—3 днів) або у поєднанні з ацикловіром та a-інтерфероном. Щоправда, слід враховувати, що ефективність інтерферону і натомість застосування протизапальних препаратів знижується;

4)у випадках неефективності медикаментозної терапії – трансплантація кісткового мозку.

Проведення подібної терапії дозволяє досягти ремісії, але не гарантує від загострення інфекції в подальшому.

Участь ВЕБ у розвитку пухлин

В даний час доведено, що близько 20% всіх пухлин людини індукуються вірусами або розвиваються за їхньої активної участі. ВЕБ виявився першим вірусом, для якого це положення було підтверджено. Але оскільки вже до 30 років інфікованими виявляються понад 90% людей, зрозуміло, що для розвитку ВЕБ-асоційованих пухлин вірусу потрібні "помічники" (додаткові фактори, що костимулюють). Для різних пухлин вони різні. Залежно від типу ураженої тканини можна виділити такі варіанти ВЕБ-асоційованих пухлин:

1)з лімфоїдної тканини - лімфома Беркітта, В-клітинні лімфобластні лімфоми, Т-клітинні лімфоми, хвороба Ходжкіна (лімфогранулематоз), NK-лімфома;

2)з епітеліальної тканини - назофарингеальна карцинома, карцинома привушних слинних залоз, карцинома шлунка, волохата лейкоплакія язика;

3)з інших тканин – лейкоміосаркому.

Тут доречно нагадати, що ВЕБ-асоційовані новоутворення не можна відносити до варіантів перебігу інфекційного мононуклеозу. Останній є однією з клінічних форм первинної ВЕБІ, яка здебільшого закінчується одужанням. ВЕБ-асоційованих захворювань значно більше.

Лімфома Беркітта - ендемічне захворювання у країнах Екваторіальної Африки: захворюваність становить понад 5 випадків на 100 тис. дітей. Ця форма лімфосаркоми вражає дітей від 2 до 15 років, а максимум захворюваності посідає вік 4—6 років. Цей вид пухлини в 95-100% випадків асоційований з ВЕБ. У країнах із спорадичною захворюваністю (у всьому світі) ВЕБ(+) виявляються менше 20% пухлин цього типу. Вважається, що розвитку лімфоми Беркітта сприяє низка факторів. По-перше, це тропічна малярія. Малярійний плазмодій при повторних інфікуваннях викликає хронічну імунну стимуляцію В-лімфоцитів. Останні несуть у собі гіперваріантні гени, що у синтезі легких ланцюгів специфічних імуноглобулінів. Зрештою, така хронічна імуностимуляція підвищує ймовірність мутацій В-лімфоцитів. З іншого боку, повторна малярія сприяє розвитку Т-клітинної імуносупресії. Це знижує контроль над вірусною інфекцією та сприяє підвищенню вірусного навантаження, що у певних ситуаціях посилює цю імуносупресію. По-друге, поширена в ендемічних районах рослина Euphorbia tirucalli виділяє форболові ефіри, які підвищують ефективність вже індукованої вірусом трансформації В-лімфоцитів.

Пухлина, що сформувалася, стійка до дії ЦТЛ, оскільки практично не експресує латентно-асоційовані антигени вірусу. У пухлинних клітинах порушено транспорт ВЕБ-антигенів на зовнішню поверхню клітинної мембрани. Ці клітини мають дуже низький рівень або взагалі відсутні деякі молекули адгезії і костимуляції, необхідні для ефективної презентації вірусних антигенів на клітинній мембрані.

Хвороба Ходжкіна (лімфогранулематоз - ЛГМ) - первинне пухлинне захворювання лімфатичної системи. Характеризується присутністю в пухлинній масі клітин Березовського-Штернберга (злоякісні клітини з гермінативних центрів), реактивних лімфоцитів, плазматичних клітин гістіоцитів, еозинофілів та фібробластів. ВЕБ(+) клітини Березовського-Штернберга експресують надзвичайно багато LMP-1, LMP-2 та EBNA-1 і не експресують інші ядерні антигени. Різні варіанти ЛГМ по-різному асоційовані з ВЕБ. Найчастіше (50—95% випадків) ВЕБ(+) клітини виявляються при змішано-клітинному варіанті ЛГМ. При нодулярному склерозі цей показник становить 10-50%, а при лімфоцитарно-домінуючому типі ВЕБ(+) клітини Березовського-Штернберга взагалі не визначаються. ЛГМ, який розвивається на тлі імуносупресії (при СНІД, після трансплантації органів), майже завжди є ВЕБ-асоційованим, і при усуненні імунодефіциту можливий зворотний розвиток пухлини.

Ятрогенна імуносупресія у пацієнтів після трансплантації органів може призвести до розвитку так званої посттрансплантаційної лімфопроліферативної хвороби (ПЛПБ), яка проявляється у різних варіантах – від поліклональної гіперпластичної лімфоїдної до моноклональної неопластичної проліферації. Переходу гіперплазії в пухлину сприяє порушення регуляції онкогенів та пухлинних супресорних генів. Цікаво, що частота розвитку ПЛПБ залежить від типу операції: при трансплантації нирок чи кісткового мозку ймовірність ПЛПБ становить менше 2%, при пересадці інших органів (серця, кишечника тощо) – 5-20%.

Розвиток пухлин з лімфовузлів зустрічається при ПЛПХ у 2 рази рідше, ніж пухлини інших органів (легень, ЦНС, ШКТ). Однак усі вони зазвичай пов'язані з В-клітинною проліферацією і значно рідше - з Т- та NK-клітинною.

Висока ймовірність розвитку ВЕБ-асоційованих лімфом при первинних імунодефіцитах: Х-зчепленому лімфопроліферативному синдромі (синдромі Дункана), синдромі Віскотта-Олдріча, а також при атаксії-телеангіектазії та важких комбінованих імунодефіцитах.

З огляду на СНІД можливий розвиток різних варіантів проліферативної хвороби, що з ВЕБ. До них відносяться імунобластні лімфоми (практично на 100% ВЕБ-асоційовані), лімфома Беркітта (на 30—40% ВЕБ(+)), оральна «волосата» лейко-плакія. Останнє захворювання є незлоякісним ураженням епітелію слизової язика, яке має місце у 25—30% хворих на СНІД (значно рідше — при ПЛПХ). Зовні ця лейкоплакія нагадує бородавки діаметром 0,5-3 см з характерною "волосатою" поверхнею, розташовані зазвичай на бічних поверхнях язика. Особливістю цього захворювання є те, що вірус в інфікованих клітинах епітелію знаходиться в стані літичного циклу, епісоми не визначаються, тому такий варіант ВЕБ-асоційованого ураження добре реагує на противірусну терапію.

Назофарингеальна карцинома (НФК) є мало- або недиференційованою пухлиною з епітелію носоглотки, майже завжди ВЕБ-асоційованою. Найчастіше зустрічається у Південному Китаї та Південно-Східній Азії. Як правило, розвивається у людей старше 40 років і в 2-3 рази частіше у чоловіків. Вважається, що у розвитку НФК поруч із ВЕБ важливу роль відіграють певні чинники довкілля та дієтичні уподобання (серед емігрантів із цих регіонів, наприклад, у США, немає підвищеного рівня захворюваності НФК) .

Не зовсім зрозумілий механізм інфікування епітеліальних клітин ВЕБ, оскільки вони не мають рецептора CD21. Висуваються такі припущення щодо того, як це може статися. По-перше, можливо, вірус первинно інфікує розташовані в слизовій порожнині рота, носоглотки та проток слинних залоз CD21+ клітини (насамперед В-лімфоцити). Потім при прямому міжклітинному контакті йде перехід вірусу з ВЕБ(+)-лімфоцитів на епітеліальні клітини. По-друге, не виключено механізм інфікування епітеліальних клітин, опосередкований IgА до вірусних мембранних антигенів. Комплекс IgА – ВЕБ здатний зв'язуватися з Fc-рецепторами на мембрані епітеліальних (і не тільки) клітин, а потім вірус потрапляє всередину клітин. (Такий механізм є одним з добре відомих способів елімінації чужорідних антигенів: антитіла зв'язують антигени, а потім комплекси, що утворилися, поглинаються і руйнуються, в першу чергу фагоцитами. Але не тільки ними. Процес може здійснюватися багатьма клітинами, що мають на своїй мембрані рецептор до Fc-кінця імуноглобулінів Однак, як відомо, далеко не завжди таке поглинання закінчується руйнуванням чужорідного антигену навіть у спеціалізованих для цього фагоцитах. під час ремісії. Говорячи про серологічні зрушення у крові хворих з НФК, слід звернути увагу на незрозуміле співвідношення: у той час як пухлинні клітини експресують гени латенції, у крові таких хворих підвищується вміст антитіл до антигенів літичного циклу.

В даний час лікування пов'язаних з ВЕБ проліферативних захворювань може включати принаймні два методи, що довели свою ефективність:

1)застосування ацикловіру (і, можливо, інших противірусних препаратів) для терапії «волосатої» лейкоплакії слизової порожнини рота;

2)застосування вирощеної у штучних умовах культури ВЕБ-специфічних цитотоксичних лімфоцитів для лікування ВЕБ-асоційованих лімфом.

Інші форми ВЕБ-асоційованої патології

Поряд із різними варіантами пухлин та інших типів проліферативної патології слід згадати можливість аутоімунних захворювань, розвиток яких часто відзначається через роки після перенесеної ВЕБІ. По-перше, це може бути пов'язане з поліклональною стимуляцією лімфоцитів (особливо при ХВЕБІ). При цьому можуть бути активовані клони В-лімфоцитів, що виробляють антитіла до антигенів власних клітин та тканин. По-друге, суперантигени ВЕБ можуть стати пусковим фактором розвитку аутоімунних захворювань. І, по-третє, імунологічні зрушення у зовні здорових дітей, які перенесли гостру ВЕБІ, можуть зберігатися довго, принаймні протягом року, і цей імунодефіцит може лежати в основі розвитку не тільки пухлин, а й перекручених реакцій на різні антигени, у тому в основі формування імунної відповіді на антигени власних тканин. У людей старше 15 років, які перенесли гостру ВЕБІ, все може виявитися ще гіршим. Справа в тому, що накопичена до цього віку кількість клонів лімфоцитів у подальшому не збільшується, а лише підтримується на досягнутому рівні за рахунок "фонової" проліферації і витрачається в процесі імунної продуктивної відповіді. Якщо ж відбудеться “фізична ампутація” якихось клонів, вони не відновляться . Таке спостерігається під дією суперантигенів (у ВЕБ є) і при інфекціях, викликаних лімфотропними вірусами, до яких відноситься і ВЕБ. Тому коли аутоімунні захворювання (або пухлина) розвиваються через 10-15 років після перенесеної ВЕБІ, ніхто зазвичай не пов'язує між собою ці дві події.

З імуноопосередкованих захворювань, які можна пов'язати з ВЕБІ, в літературі згадуються системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, аутоімунний гепатит, гломерулонефрит та інтерстиціальний нефрит.

Ще одним із варіантів ВЕБ-асоційованих захворювань слід назвати синдром хронічної втоми (СХУ). Причому деякі автори вважають, що можливі два різні типи СХУ, пов'язані з перенесеною гострою ВЕБІ: ранній (розвивається через 2—6 місяців) і пізній (через кілька років).

Цей синдром, очевидно, є поліетиологічним, але біохімічні та патофізіологічні реакції, що лежать в його основі, мабуть, однакові. Діагноз виставляється за наявності обох великих критеріїв і не менше 8 із 11 малих або 6 малих плюс 2 із 3 фізикальних (об'єктивних) критеріїв.

Великі критерії:

1) втома, що вперше розвивається, триває не менше 6 місяців і супроводжується стійким зниженням фізичної активності на 50% від вихідного рівня;

2) відсутні причини, здатні спричинити втому.

Малі критерії (наведені нижче симптоми розвинулися одночасно або після появи втоми і тривають не менше 6 місяців):

1) невисока температура (37,5-38,5 ° С);

2) першіння у горлі (фарингіт);

3) болючі шийні або пахвові лімфатичні вузли;

4) генералізована м'язова слабкість;

5) біль у м'язах, фіброміалгія;

6) втома після фізичного навантаження, що триває 24 години;

7) головний біль;

8) мігруючі артралгії;

9) психоневрологічна симптоматика (фотофобія, минуща худоба, забудькуватість, підвищена дратівливість, дезорієнтованість, утруднене мислення, труднощі в концентрації уваги або непсихотична депресія);

10) порушення сну;

11) гострий розвиток симптомів протягом кількох годин чи днів.

Фізикальні ознаки, зафіксовані лікарями не менше 2 разів за 1 місяць:

1) температура 37,5-38,5 ° С;

2) неексудативний фарингіт;

3) шийні або пахвові лімфовузли до 2 см.

Як правило, симптоматика СХУ дебютує після будь-якого перенесеного інфекційного захворювання (частіше протікає у вигляді ГРІ).

Таким чином, діагноз СХУ виставляється у разі наявності у хворого тривало існуючої виснажливої ​​втоми у поєднанні з різноманітними соматичними розладами за винятком органічних захворювань, які можуть стати причиною втоми. Лікування цього варіанта ВЕБ-асоційованої патології не розроблено.

В даний час є вакцина проти ВЕБ, яка містить поверхневий рекомбінантний антиген gp350 . Після вакцинації первинна інфекція відбувається субклінічно, але власне інфікування людини не попереджається. Крім того, нейтралізуючі антитіла, що виробляються, не впливають на протягом різних форм латентної інфекції, у тому числі пухлин.

Завершуючи розмову про ВЕБІ, хочеться нагадати старий анекдот - розмова песиміста та оптиміста про життя:

Песиміст: — Зараз все так погано, що гірше бути не може!

Оптиміст: — Не сумую, буде ще гірше!

Так ось, ВЕБ – не єдиний лімфотропний вірус. Є й інші…

Література

1.Вермель А.Є. // Клин. медицини. - 1999. - N 7. - С. 11-15.

2.Зборівська А.А. Клініко-лабораторна характеристика Епштейна-Барр вірусної інфекції у дітей з онкогематологічними захворюваннями: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 1999.

3.Малашенкова І.К., Дідковський Н.А., Сарсанія Ж.Ш. та ін // Лікуючий лікар. - 2003. - N 9. - С. 32-38.

4.Новіков Д.К., Новікова В.І., Сергєєв Ю.В., Новіков П.Д. //Імунопатологія. Алергологія. Інфектологія - 2003. - N 2. - С. 8-27.

5.Петрова Є.В. Особливості перебігу інфекційного мононуклеозу у дітей на етапі (діагностика, лікування, реабілітація): Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Самара, 2003.

6.Хаїтов Р.М., Ігнатьєва Г.А., Сидорович І.Г. Імунологія: Підручник. - М: Медицина, 2000.

7.Ялфімова Є.Ю., Пронін А.В. // Журнал мікробіології. - 1999. - N 3. - С. 98-104.

8.Brkic S., Aleksic-Dordevic M., Belic A. // Med. Pregl. - 1998. - V. 51, N 7-8. - P. 355-358.

9.Dror Y., Blachar Y., Cohen P. та ін. // Amer. J. Kidney Dis. - 1998. - V. 32, N 5. - P. 825-828.

10.Goldani L.Z. // J. Infect. - 2002. - V. 44, N 2. - P. 92-93.

11.Haahr S., Plesner AM, Vestergaard B.F. та ін. // Acta Neurol. Scand. - 2004. - V. 109, N 4. - P. 270-275.

12.Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K. та ін. // New Engl. J. Med. - 2003. - V. 349, N 14. - P. 1324-1332.

13.Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. та ін. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - V. 92, N 18. - P. 1522-1528.

14.Hugo H., Linde A., Abom P. // Scand. J. Infect. Dis. - 1989. - V. 21. - P.103-105.

15.Imashuku S., Hibi S., Ohara T. та ін. // Blood. - 1999. - V. 93, N 6. - P. 1869-1874.

16.Jarrett R.F. // Leuk. Lymphoma. - 2003. - V. 44, Suppl. 3. - S. 27-32.

17.Jovanovic J., Cvjetkovic D., Bric S. та ін. // Med. Pregl. - 1995. - V. 48, N 11-12. - P. 391-393.

18.Kimura H., Morishima T., Kanegane H. та ін. // J. Infect. Dis. - 2003. - V. 187. - P. 527-533.

19.Kopf S., Tonshoff B.// Pediatr. Nephrol. - 2004. - V. 19, N 4. - P. 365-368.

20. Lande M.B., Mowry J.A., Houghton D.C. та ін. // Pediatr. Nephrol. - 1998. - V. 12, N 8. - P. 651-653.

21.Okano M.// Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2000. - V. 13, N 2. - P. 199-214.

22.Pagano J.S. // New Engl. J. Med. - 2002. - V. 347, N 2. - P. 78-79.

23.Panagopoulos D., Victoratos P., Alexiou M. та ін. // J. Virol. - 2004. - V. 78, N 23. - P. 13253-13261.

24.Practical Guide to Clinical Virology / Ed. by L.R. Haaheim, JR. Pattison та R.J. Whitley. - Copyright 2002 John Wilye @ Sons, Ltd. - P. 157-165.

25.Purtilo D.T. // AIDS Res. - 1986. - V. 2, Suppl. 1. - S. 1-6.

26.Rowe M., Rickinson А.В. // Encyclopedia of life sciences / 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.

27. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1998. - V. 20, N 4. - P. 342-346.

28.Schooley R.T., Densen P., Harmon D. // Amer. J. Med. - 1984. - V. 76, N 1. - P. 85-90.

29.Straus S.E. // J. Infect. Dis. - 1988. - V. 157, N 3. - P. 405-412.

30.Sugiura M. // Nippon Rinsho. - 1997. - V. 55, N 2. - P. 409-415.

31.Sumimoto S., Kasajima Y., Hamamoto T. та ін. // Eur. J. Pediatr. - 1990. - N 149. - P. 691-694.

32.Sung N.S., Pagano J.S. // Encyclopedia of life sciences / 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.

33.Van Laar J., A., Buysse C.M., Vossen A.C. та ін. / / Arch. Intern. Med. - 2002. - V. 162, N 7. - P. 837-839.

34.Vento S., Guella L., Mirandola F. та ін. // Lancet. - 1995. - V. 346, N 8975. - P. 608-609.

35.Verma N., Arunabh S., Brady Т.М. та ін. // Clin. Nephrol. - 2002. - V. 58, N 2. - P.151-154.

36.White P.D., Thomas J.M., Sullivan P.F. // Psychol. Med. - 2004. - V. 34, N 3. - P. 499-507.

37.Whitley RJ. // Encyclopedia of life sciences / 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.

38.Wood M.J. // Lancet. - 1987. - V. 2, N 8569. - P. 1189-1192.

39.Yachie A., Kanegane H., Kasahara Y. // Semin. Hematol. - 2003. - V. 40, N 2. - P. 124-132.

Медичні новини. – 2006. – №9. – С. 24-30.

Увага! Статтю адресовано лікарям-фахівцям. Передрук цієї статті або її фрагментів в Інтернеті без гіперпосилання на першоджерело розглядається як порушення авторських прав.

Які захворювання можуть спричинити вірус Епштейна-Барра? Які симптоми є типовими для ВЕБ-інфекції?

Чи існують суто специфічні для ВЕБ зміни лабораторних показників?

Що включає комплексна терапія ВЕБ-інфекції?

В останні роки спостерігається зростання кількості хворих, які страждають на хронічні рецидивні інфекції, які в багатьох випадках супроводжуються вираженим порушенням загального самопочуття і цілим рядом терапевтичних скарг. Найбільш поширені в клінічній практиці (частіше викликається Herpes Simplex I), (Herpes zoster) і (частіше викликається Herpes simplex II); у трансплантології та гінекології часто зустрічаються захворювання та синдроми, викликані цитомегаловірусом (Cytomegalovirus). Однак про хронічну інфекцію, викликану вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ), та її форми лікарі загальної практики обізнані явно недостатньо.

ВЕБ був вперше виділений із клітин лімфоми Беркетта 35 років тому. Незабаром стало відомо, що вірус може викликати у людини гострий та . В даний час встановлено, що ВЕБ асоційований з цілим рядом онкологічних, переважно лімфопроліферативних та аутоімунних захворювань (класичні та ін.). Крім того, ВЕБ може викликати хронічні маніфестні та стерті форми захворювання, що протікають на кшталт хронічного мононуклеозу. Вірус Епштейна-Барр відноситься до сімейства герпес-вірусів, підродина гамма-герпес-вірусів і рід лімфокриптовірусів, містить дві молекули ДНК і має здатність, як і інші віруси цієї групи, довічно персистувати в організмі людини. У частини хворих на фоні імунної дисфункції та спадкової схильності до тієї чи іншої патології ВЕБ може викликати різні захворювання, про які згадувалося вище. ВЕБ інфікує людину, проникаючи через інтактні епітеліальні шари шляхом трансцитозу в нижчу лімфоїдну тканину мигдаликів, зокрема В-лімфоцити. Проникнення ВЕБ у В-лімфоцити здійснюється через рецептор цих клітин CD21 - рецептор до С3d-компоненту комплементу. Після інфікування кількість уражених клітин збільшується за допомогою вірусно-залежної клітинної проліферації. Інфіковані В-лімфоцити можуть значно перебувати в тонзилярних криптах, що дозволяє вірусу виділятися у зовнішнє середовище зі слиною.

З інфікованими клітинами ВЕБ поширюється іншими лімфоїдними тканинами і периферичної крові. Дозрівання В-лімфоцитів у плазматичні клітини (що відбувається в нормі при їх зустрічі з відповідним антигеном, інфектом) стимулює розмноження вірусу, а подальша загибель (апоптоз) цих клітин призводить до виділення вірусних частинок у крипти та слину. В інфікованих вірусом клітинах можливо два види розмноження: літичний, тобто приводить до загибелі, лізису, клітини-господаря, і латентний, коли кількість вірусних копій невелика і клітина не руйнується. ВЕБ може довго перебувати у В-лімфоцитах та епітеліоцитах назофарингеальної області та слинних залоз. Крім того, він здатний інфікувати інші клітини: Т-лімфоцити, NK-клітини, макрофаги, нейтрофіли, епітеліоцити судин. У ядрі клітини-господаря ДНК ВЕБ може формувати кільцеву структуру - епісому, або вбудовуватися в геном, викликаючи хромосомні порушення.

При гострій чи активній інфекції переважає літична реплікація вірусу.

Активне розмноження вірусу може відбуватися внаслідок ослаблення імунологічного контролю, а також стимуляції розмноження клітин, інфікованих вірусом під дією цілого ряду причин: гострої бактеріальної чи вірусної інфекції, вакцинації, стресів та ін.

За даними більшості дослідників, сьогодні приблизно 80-90% населення інфіковано ВЕБ. Первинна інфекція частіше виникає у дитячому чи молодому віці. Шляхи передачі вірусу різні: повітряно-краплинний, контактно-побутовий, трансфузійний, статевий, трансплацентарний. Після зараження ВЕБ реплікація вірусу в організмі людини та формування імунної відповіді можуть протікати безсимптомно або виявлятися у вигляді незначних ознак ГРВІ. Але при попаданні великої кількості інфекту та/або наявності в даний період значного послаблення імунної системи у пацієнта може розвинутись картина інфекційного мононуклеозу. Можливо кілька варіантів результату гострого інфекційного процесу:

• одужання (ДНК вірусу можна виявити лише при спеціальному дослідженні в поодиноких В-лімфоцитах або епітеліальних клітинах);
• безсимптомне вірусоносійство або латентна інфекція (вірус визначається у слині або лімфоцитах при чутливості методу ПЛР 10 копій у пробі);
• хронічна рецидивна інфекція: а) хронічна активна ВЕБ-інфекція за типом хронічного інфекційного мононуклеозу; б) генералізована форма хронічної активної ВЕБ-інфекції з ураженням ЦНС, міокарда, нирок та ін; в) ВЕБ-асоційований гемофагоцитарний синдром; г) стерті або атипові форми ВЕБ-інфекції: тривалий субфебрилітет неясного генезу, клініка - рецидивні бактеріальні, грибкові, часто мікст-інфекції респіраторного та шлунково-кишкового тракту та інші прояви;
• розвиток онкологічного (лімфопроліферативного) процесу (множинні поліклональні, назофарингеальна карцинома, лейкоплакії язика та слизових ротової порожнини, та кишечника та ін.);
• розвиток аутоімунного захворювання - , та ін. (Слід зазначити, що дві останні групи захворювань можуть розвиватися через великий проміжок часу після інфікування);
• згідно з результатами досліджень нашої лабораторії (і на підставі низки зарубіжних публікацій), ми зробили висновок, що ВЕБ може відігравати важливу роль у виникненні.

Найближчий і віддалений прогноз для хворого на гостру інфекцію, викликану ВЕБ, залежить від наявності та ступеня вираженості імунної дисфункції, генетичної схильності до тих чи інших ВЕБ-асоційованих захворювань (див. вище), а також від наявності ряду зовнішніх факторів (стреси, інфекції, операційні втручання, несприятливий вплив довкілля), що ушкоджують імунну систему. Було виявлено, що ВЕБ має великий набір генів, що дає можливість певною мірою вислизати від імунної системи людини. Зокрема, ВЕБ виробляє білки - аналоги низки людських інтерлейкінів та їх рецепторів, що змінюють імунну відповідь. У період активного розмноження вірус продукує ІЛ-10-подібний білок, який пригнічує Т-клітинний імунітет, функцію цитотоксичних лімфоцитів, макрофагів, порушує всі етапи функціонування природних кілерів (тобто найважливіших систем противірусного захисту). Інший вірусний білок (BI3) може пригнічувати Т-клітинний імунітет і блокувати активність клітин-кілерів (через придушення інтерлейкіну-12). Ще одна властивість ВЕБ, як і інших герпес-вірусів, висока мутабельність дозволяє йому на певний час уникати впливу специфічних імуноглобулінів (які були напрацьовані до вірусу до його мутації) і клітин імунної системи господаря. Таким чином, розмноження ВЕБ в організмі людини може стати причиною посилення (виникнення) вторинного імунодефіциту.

Клінічні форми хронічної інфекції, спричиненої вірусом Епштейна-Барр

Хронічна активна ВЕБ-інфекція (ХА ВЕБІ) характеризується тривалим рецидивуючим перебігом та наявністю клінічних та лабораторних ознак вірусної активності. Пацієнтів турбують слабкість, пітливість, нерідко - болі в м'язах і суглобах, наявність шкірних висипань, кашель, утруднене носове дихання, дискомфорт у горлі, болі, тяжкість у правому підребер'ї, насамперед нехарактерні для даного хворого головні болі, запаморочення, емоційна , порушення сну, зниження пам'яті, уваги, інтелекту Часто спостерігаються субфебрильна температура, збільшення лімфовузлів, гепатоспленомегалія різного ступеня виразності. Нерідко ця симптоматика має хвилеподібний характер. Іноді хворі описують свій стан як хронічний грип.

У значної частини хворих з ХА ВЕБІ спостерігається приєднання інших герпетичних, бактеріальних та грибкових інфекцій (запальні захворювання верхніх дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту).

ХА ВЕБІ характеризується лабораторними (непрямими) ознаками вірусної активності, а саме відносним та абсолютним лімфомоноцитозом, наявністю атипових мононуклеарів, рідше моноцитозом та лімфопенією, у ряді випадків анемією та тромбоцитозом. При дослідженні імунного статусу у хворих на ХА ВЕБІ спостерігаються зміна вмісту та функції специфічних цитотоксичних лімфоцитів, природних кілерів, порушення специфічної гуморальної відповіді (дисіммуноглобулінемія, тривала відсутність напрацювання імуноглобуліну G (IgG) або так звана відсутність сераконуну ет Крім того, за нашими даними, більш ніж у половини хворих знижена здатність до стимульованої продукції інтерферону (ІФН), підвищено вміст сироваткового ІФН, мають місце дисімуноглобулінемія, порушення авидності антитіл (їх здатності міцно зв'язуватися з антигеном), зменшено вмісту DR+лімфоцитів, нерідко підвищені показники циркулюючих імунних комплексів та антитіл до ДНК.

У осіб з вираженою імунною недостатністю можливе виникнення генералізованих форм ВЕБ-інфекції з ураженням центральної та периферичної нервової систем (розвиток, енцефаліту, мозочкової атаксії, полірадикулоневритів), а також з ураженням інших внутрішніх органів (розвиток, лімфоцитарного інтерстиціального пневмоніту). Генералізовані форми ВЕБ-інфекції нерідко закінчуються летальним кінцем.

ВЕБ-асоційований гемофагоцитарний синдром характеризується розвитком анемії чи панцитопенії. Часто поєднується з ХА ВЕБІ, інфекційним мононуклеозом та лімфопроліферативними захворюваннями. У клінічній картині переважають лихоманка, що інтермітує, гепатоспленомегалія, лімфоаденопатія, панцитопенія або виражена анемія, печінкова дисфункція, коагулопатія. Гемофагоцитарний синдром, що розвивається і натомість інфекційного мононуклеозу, характеризується високою летальністю (до 35%). Вищеописані зміни пояснюють гіперпродукцією прозапальних цитокінів (ФНП, ІЛ1 та інших) Т-клітинами, інфікованими вірусом. Ці цитокіни активують систему фагоцитів (розмноження, диференціювання та функціональну активність) у кістковому мозку, периферичній крові, печінці, селезінці, лімфовузлах. Активовані моноцити та гістіоцити починають поглинати клітини крові, що призводить до їх руйнування. Більш тонкі механізми цих змін перебувають у стадії вивчення.

Стерті варіанти хронічної ВЕБ-інфекції

За нашими даними, ХА ВЕБІ нерідко протікає стерто чи під масками інших хронічних захворювань.

Можна виділити дві форми латентної млявої ВЕБ-інфекції, що найчастіше зустрічаються. У першому випадку хворих турбує тривалий субфебрилітет неясного генезу, слабкість, біль у периферичних лімфовузлах, міалгії, артралгії. Характерна також хвилеподібність симптоматики. В іншій категорії хворих, крім вищеописаних скарг, мають місце маркери вторинного імунодефіциту у вигляді раніше нехарактерних для них частих інфекцій дихальних шляхів, шкіри, шлунково-кишкового тракту, геніталій, які на тлі терапії повністю не проходять або швидко рецидивують. Найчастіше в анамнезі цих пацієнтів мають місце тривалі стресові ситуації, надмірні психічні та фізичні навантаження, рідше - захоплення голодуванням, модними дієтами тощо. Нерідко вищеописаний стан розвивався після перенесеної ангіни, ГРЗ, грипоподібного захворювання. Характерними для цього варіанта інфекції є стійкість і тривалість симптоматики — від шести місяців до 10 і більше років. При повторних обстеженнях виявляють ВЕБ у слині та/або лімфоцитах периферичної крові. Як правило, повторні поглиблені обстеження, які проводять у більшості цих пацієнтів, не дозволяють виявити інших причин тривалого субфебрилітету та розвитку вторинного імунодефіциту.

Дуже важливим для встановлення діагнозу ХА ВЕБІ є і той факт, що у разі стійкого придушення вірусної реплікації вдається досягти тривалої ремісії у більшості пацієнтів. Діагностика ХА ВЕБІ утруднена через відсутність специфічних клінічних маркерів захворювання. Певний «внесок» у гіподіагностику вносить і недостатня поінформованість практичних лікарів про цю патологію. Проте з огляду на прогресуючий характер ХА ВЕБІ, а також серйозність прогнозу (ризик розвитку лімфопроліферативних та аутоімунних захворювань, висока летальність при розвитку гемофагоцитарного синдрому), при підозрі на ХА ВЕБІ необхідно проводити відповідне обстеження. Найбільш характерний клінічний симптомокомплекс при ХА ВЕБІ – це тривалий субфебрилітет, слабкість та зниження працездатності, біль у горлі, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, печінкова дисфункція, психічні порушення. Важливим симптомом є відсутність повного клінічного ефекту від загальноприйнятої терапії астенічного синдрому, загальнозміцнюючої терапії, а також від призначення антибактеріальних препаратів.

При проведенні диференціальної діагностики ХА ВЕБІ насамперед слід виключити такі захворювання:

• інші внутрішньоклітинні, у тому числі вірусні інфекції: ВІЛ, вірусні гепатити, цитомегаловірусну інфекцію, токсоплазмоз та ін;
• ревматичні захворювання, у тому числі і асоційовані із ВЕБ-інфекцією;
• онкологічне захворювання.

Лабораторні дослідження у діагностиці ВЕБ-інфекції

• Клінічний аналіз крові: можуть спостерігатися незначний лейкоцитоз, лімфомоноцитоз з атиповими мононуклеарами, у ряді випадків гемолітична анемія внаслідок гемофагоцитарного синдрому або аутоімунна анемія, можливо, тромбоцитопенія або тромбоцитоз.
• Біохімічний аналіз крові: виявляються підвищення рівня трансаміназ, ЛДГ та інших ферментів, білків гострої фази, таких як СРБ, фібриноген та ін.

Як згадувалося вище, всі перелічені зміни є суворо специфічними для ВЕБ-інфекції (їх можна виявити і за інших вірусних інфекціях).

• Імунологічне обстеження: бажано оцінити основні показники противірусного захисту: стан системи інтерферону, рівень імуноглобулінів основних класів, вміст цитотоксичних лімфоцитів (CD8+), Т-хелперів (CD4+).

За нашими даними, в імунному статусі при ВЕБ-інфекції зустрічаються два види змін: підвищена активність окремих ланок імунної системи та/або дисбаланс та недостатність інших. Ознаками напруженості противірусного імунітету можуть бути підвищені рівні ІФН у сироватці крові, IgА, IgМ, IgЕ, ЦВК, нерідко – поява антитіл до ДНК, підвищення вмісту природних кілерів (CD16+), Т-хелперів (CD4+) та/або цитотоксичних CD . Система фагоцитів можна активувати.

У свою чергу, імунна дисфункція/недостатність при цій інфекції проявляється зниженням здатності до стимульованої продукції ІФН альфа та/або гамма, дисімуноглобулінемією (зниження вмісту IgG, рідше IgА, підвищення вмісту Ig М), зниженням авидності антитіл (їх здатності міцно зв'язуватися з антигеном) , зниженням вмісту DR+лімфоцитів, CD25+ лімфоцитів, тобто активованих Т-клітин, зменшенням числа та функціональної активності природних кілерів (CD16+), Т-хелперів (CD4+), цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD8+), зниженням функціональної активності фаго зміною (збоченням) їх реакцію стимули, зокрема на иммунокорректоры.

• Серологічні дослідження: підвищення титрів антитіл (АТ) до антигенів (АГ) вірусу є критерієм наявності інфекційного процесу нині або свідченням контакту з інфекцією у минулому. При гострій ВЕБ-інфекції, залежно від стадії хвороби, у крові визначаються різні класи АТ до АГ вірусу, відбувається зміна ранніх АТ на пізні.

Специфічні IgM-АТ з'являються у гострій фазі захворювання або в період загострення та через чотири-шість тижнів, як правило, зникають. IgG-АТ до ЕА (ранні) також з'являються у гострій фазі, є маркерами активної реплікації вірусу та при одужанні знижуються за три-шість місяців. IgG-АТ до VCA (ранні) визначаються в гострому періоді з максимумом до другого-четвертого тижня, потім їхня кількість знижується, і пороговий рівень зберігається тривалий час. IgG-АТ до EBNA виявляються через два-чотири місяці після гострої фази, і їх вироблення зберігається протягом усього життя.

За нашими даними, при ХА ВЕБІ більш ніж у половини хворих у крові визначаються «ранні» IgG-АТ, у той час як специфічні IgM-АТ визначаються значно рідше, при цьому вміст пізніх IgG-АТ до EBNA коливається в залежності від стадії загострення та стану імунітету.

Треба відзначити, що проведення серологічного дослідження в динаміці допомагає в оцінці стану гуморальної відповіді та ефективності противірусної та імунокоригуючої терапії.

• ДНК-діагностика ХА ВЕБІ. За допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) визначення ДНК ВЕБ проводять у різних біологічних матеріалах: слині, сироватці крові, лейкоцитах та лімфоцитах периферичної крові. При необхідності проводять дослідження в біоптатах печінки, лімфовузлів, слизової оболонки кишечника і т. д. Метод ПЛР-діагностики, що характеризується високою чутливістю, знайшов застосування в багатьох областях, наприклад у криміналістиці: зокрема, у випадках, коли необхідно ідентифікувати мінімальні слідові кількості ДНК .

Використання даного методу в клінічній практиці для виявлення того чи іншого внутрішньоклітинного агента через надто високу його чутливість нерідко утруднено, оскільки немає можливості відрізнити здорове носійство (мінімальна кількість інфекту) від проявів інфекційного процесу з активним розмноженням вірусу. Тому для клінічних досліджень використовують ПЛР-методику із заданою, нижчою чутливістю. Як показали наші дослідження, застосування методики з чутливістю 10 копій в пробі (1000 ге/мл в 1 мл зразка) дозволяє виявляти здорових носіїв ВЕБ, тоді як зниження чутливості методу до 100 копій (10000 ге/мл в 1 мл зразка) дає можливість діагностувати осіб із клініко-імунологічними ознаками ХА ВЕБІ.

Ми спостерігали хворих із наявністю клінічних та лабораторних даних (у тому числі результатів серологічних досліджень), характерних для вірусної інфекції, у яких при первинному обстеженні аналіз на ДНК ВЕБ у слині та клітинах крові був негативним. Важливо, що у випадках не можна виключити реплікацію вірусу в шлунково-кишковому тракті, кістковому мозку, шкірі, лімфовузлах та інших. Тільки повторне обстеження у поступовій динаміці може підтвердити чи виключити наявність чи відсутність ХА ВЕБІ.

Таким чином, для встановлення діагнозу ХА ВЕБІ крім проведення загальноклінічного обстеження необхідні дослідження імунного статусу (противірусного імунітету), ДНК, діагностика інфекції в різних матеріалах в динаміці, серологічні дослідження (ІФА).

Лікування хронічної Епштейн-Барр-вірусної інфекції

Нині загальноприйнятих схем лікування ХА ВЕБІ немає. Однак сучасні уявлення про вплив ВЕБ на організм людини і дані про ризик розвитку серйозних, нерідко фатальних захворювань показують необхідність проведення терапії та диспансерного спостереження у хворих, які страждають на ХА ВЕБІ.

Дані літератури та досвід нашої роботи дозволяють дати патогенетично обґрунтовані рекомендації щодо терапії ХА ВЕБІ. У комплексному лікуванні цього захворювання використовують такі препарати:

• , у ряді випадків у поєднанні з індукторами ІФН - (створення антивірусного стану незаражених клітин, пригнічення розмноження вірусу, стимуляція природних кілерів, фагоцитів);
• аномальні нуклеотиди (пригнічують розмноження вірусу у клітині);
• імуноглобуліни для внутрішньовенного введення (блокада «вільних» вірусів, що перебувають у міжклітинній рідині, лімфі та крові);
• аналоги тимічних гормонів (сприяють функціонуванню Т-ланки, крім того, стимулює фагоцитоз);
• глюкокортикоїди та цитостатики (зменшують реплікацію вірусу, запальну реакцію та ушкодження органів).

Інші групи ліків зазвичай грають допоміжну роль.

До початку лікування бажано обстежити членів сім'ї хворого на предмет виділення вірусів (зі слиною) та можливості повторного інфікування пацієнта, за необхідності придушення вірусної реплікації проводять і у членів сім'ї.

• Обсяг терапії хворих на хронічну активну ВЕБ-інфекцію (ХА ВЕБІ) може бути різним, залежно від тривалості захворювання, тяжкості стану та імунних розладів. Лікування починають із призначення антиоксидантів та проведення детоксикації. У середньоважких та тяжких випадках початкові етапи терапії бажано проводити в умовах стаціонару.

Препаратом вибору є інтерферон-альфа, що у середньоважких випадках призначається у вигляді монотерапії. Добре зарекомендував себе (у тому, що стосується біологічної активності та переносимості) вітчизняний рекомбінантний препарат реаферон, при цьому вартість його значно нижча, ніж у зарубіжних аналогів. Дози ІФН-альфа, що використовуються, різняться залежно від ваги, віку, переносимості препарату. Мінімальні дози - 2 млн. ОД на добу (по 1 млн. ОД двічі на день внутрішньом'язово), перший тиждень щодня, потім три рази на тиждень протягом трьох-шості місяців. Оптимальні дози - 4-6 млн. ОД (по 2-3 млн. ОД двічі на день).

ІФН-альфа, як прозапальний цитокін, може спричинити грипоподібну симптоматику (лихоманка, головний біль, запаморочення, міалгії, артралгії, вегетативні розлади – зміна АТ, ЧСС, рідше диспептичні явища).

Виразність зазначених симптомів залежить від дози та індивідуальної переносимості препарату. Це минущі симптоми (зникають через 2-5 днів від початку лікування), і частина їх контролюється призначенням нестероїдних протизапальних засобів. При лікуванні препаратами ІФН-альфа можуть виникати оборотні тромбоцитопенія, нейтропенія, шкірні реакції (свербіж, висипи різноманітного характеру), рідко – алопеція. Тривале застосування ІФН-альфа у великих дозах може призвести до імунної дисфункції, що клінічно виявляється фурункульозом, іншими гнійничковими та вірусними ураженнями шкіри.

У середньоважких та тяжких випадках, а також при неефективності препаратів ІФН-альфа до лікування необхідно підключати аномальні нуклеодити – валацикловір (валтрекс), ганцикловір (цимевен) або фамцикловір (фамвір).

Курс лікування аномальними нуклеотидами повинен становити не менше 14 днів, перші сім днів бажано внутрішньовенне введення препарату.

У випадках тяжкого перебігу ХА ВЕБІ в комплексну терапію включають також препарати імуноглобулінів для внутрішньовенного введення в дозі 10-15 г. При необхідності (за результатами імунологічного обстеження) - призначають імунокоректори з Т-активуючої здатністю або заміщають тимічні гормони (тимоген, иммунофан, та ін.) протягом одного-двох місяців з поступовим скасуванням або переходом на підтримуючі дози (двічі на тиждень).

Лікування ВЕБ-інфекції необхідно проводити під контролем клінічного аналізу крові (один раз на 7-14 днів), біохімічного аналізу (один раз на місяць, за необхідності частіше), імунологічного дослідження через один-два місяці.

• Лікування хворих із генералізованою ВЕБ-інфекцією проводиться у стаціонарі, спільно з невропатологом.

До противірусної терапії препаратами ІФН-альфа та аномальними нуклеотидами в першу чергу підключають системні кортикостероїди в дозах: парентерально (у перерахунку на преднізолон) 120-180 мг на добу, або 1,5-3 мг/кг, можливе використання пульс-терапії 0 мг внутрішньовенно крапельно, або внутрішньо по 60-100 мг на добу. Внутрішньовенно вводять плазму та/або препарати імуноглобулінів для внутрішньовенного введення. При вираженій інтоксикації показано введення детоксикуючих розчинів, плазмаферез, гемосорбцію, призначення антиоксидантів. У важких випадках застосовують цитостатики: етопозид, циклоспорин (сандімун або консупрен).

• Лікування хворих на ВЕБ-інфекцію, ускладнену ДФС, необхідно проводити в стаціонарі. Якщо провідним у клінічній картині та прогнозі життя є ГФС, терапію починають із призначення великих доз кортикостероїдів (блокада продукції прозапальних цитокінів та фагоцитарної активності), у найважчих випадках з цитостатиками (етопозид, циклоспорин) на фоні застосування аномальних нуклеотидів.
• Лікування хворих із латентною стертою ВЕБ-інфекцією може проводитися амбулаторно; терапія включає призначення інтерферону-альфа (можливе чергування з препаратами індукторів ІФН). При недостатній ефективності включають аномальні нуклеотиди, препарати імуноглобулінів для внутрішньовенного введення; за результатами імунологічного обстеження призначають імунокоректори (Т-активатори). У випадках так званого носія, або безсимптомної латентної інфекції з наявністю специфічної імунної відповіді на розмноження вірусу проводиться спостереження та лабораторний контроль (клінічний аналіз крові, біохімія, ПЛР-діагностика, імунологічне обстеження) через три-чотири місяці.

Лікування призначають з появою клініки ВЕБ-інфекції або при формуванні ознак ВІД.

Проведення комплексної терапії з включенням зазначених вище препаратів дозволяє досягти ремісії захворювання у частини пацієнтів з генералізованою формою захворювання та при гемофагоцитарному синдромі. У хворих із середньотяжкими проявами ХА ВЕБІ та у випадках стертого перебігу захворювання ефективність терапії вище (70-80%) крім клінічного ефекту часто вдається домогтися придушення реплікації вірусу.

Після пригнічення розмноження вірусу та отримання клінічного ефекту важливо продовжити ремісію. Показано проведення санаторно-курортного лікування.

Хворих слід інформувати про важливість дотримання режиму праці та відпочинку, повноцінного харчування, обмеження/припинення алкоголю; за наявності стресових ситуацій необхідна допомога психотерапевта. Крім того, при необхідності проводять підтримуючу імунокоригуючу терапію.

Таким чином, лікування хворих з хронічною Епштейн-Барр-вірусною інфекцією є комплексним, проводиться під лабораторним контролем і включає застосування препаратів інтерферону-альфа, аномальних нуклеотидів, імунокоректорів, замісних імунотропних препаратів, глюкокортикоїдних гормонів, симптоматичних засобів.

Література

1. Гурцевич В. Е., Афанасьєва Т. А. Гени латентної інфекції Епштейна-Барр (ВЕБ) та їх роль у виникненні неоплазій // Російський журнал<ВИЧ/СПИД и родственные проблемы>. 1998; Т. 2, №1: 68-75.
2. Дідковський Н. А., Малашенкова І. К., Тазулахова Е. Б. Індуктори інтерферону - новий перспективний клас імуномодуляторів // Алергологія. 1998. № 4. С. 26-32.
3. Єгорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувіров Г. Н. Значення антитіл до герпетичних вірусів, що визначаються у хворих з ревматичними захворюваннями // Терапевтичний архів. 1998. № 70 (5). З. 41-45.
4. Малашенкова І. К., Дідковський Н. А., Говорун В. М., Ільїна Є. Н., Тазулахова Е. Б., Бєлікова М. М., Щепеткова І. Н. До питання про роль вірусу Епштейна-Барр розвитку синдрому хронічної втоми та імунної дисфункції.
5. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses //Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.
6. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.
7. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski і Dorothy H. CrawfordA ins ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.
8. Jeffrey I. Cohen Biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.
9. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. 29 (5): 517-518.
10. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. У випадку cerebellar meningo-encephalitis пов'язаний з Epstein-Barr virus (EBV): usefulness Gd-enhanced MRI для відкриття lesions // No To Shinkei. 2000. Jan. 52 (1): 37-42.
11. Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Periodic illness assotiated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. Jan. 22(1): 22-27.
12. Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87 (1): 11-18.
13. Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemophagocytic syndromersponded до комбінації хімічноїтерапії з steroid pulse therapy // Rinsho Ketsueki. 1997. Aug; 38 (8): 657-62.
14. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha терапія для хронічної активності Epstein-Barr virus infection // Leuk. Res. 1997. Oct; 21(10): 941-50.
15. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein- Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52 (4): 449-52.

І. К. Малашенкова, кандидат медичних наук

Н. А. Дідковський,доктор медичних наук, професор

Ж. Ш. Сарсанія, кандидат медичних наук

М. А. Жарова, Є. М. Литвиненко, І. М. Щепеткова, Л. І. Чистова, О. В. Пічужкіна

НДІ фізико-хімічної медицини МОЗ РФ

Т. С. Гусєва, О. В. Паршина

ГУНДІ епідеміології та мікробіології ім. Н. Ф. Гамалеї РАМН, Москва

Клінічна ілюстрація випадку хронічної активної ВЕБ-інфекції з гемофагоцитарним синдромом

Хвора І. Л., 33 років, звернулася до лабораторії клінічної імунології НДІ ФХМ 20.03.97 зі скаргами на тривалий субфебрилітет, виражену слабкість, пітливість, біль у горлі, сухий кашель, головний біль, задишку при русі, прискорене серцебиття, порушення емоційну лабільність (підвищену дратівливість, уразливість, плаксивість), забудькуватість.

З анамнезу: восени 1996 року після важкої ангіни (що супроводжувалася сильною лихоманкою, інтоксикацією, лімфоаденопатією) виникли вищезгадані скарги, тривало зберігалися збільшення ШОЕ, зміни лейкоцитарної формули (моноцитоз, лейкоцитоз), була виявлена ​​анемія. Амбулаторне лікування (антибіотикотерапія, сульфаніламіди, препарати заліза та ін) виявилося неефективним. Стан прогресивно погіршувався.

При надходженні: t тіла - 37,8 ° С, шкірні покриви підвищеної вологості, виражена блідість шкіри та слизових. Лімфовузли (підщелепні, шийні, пахвові) збільшені до 1-2 см, щільноеластичної консистенції, болючі, не спаяні з навколишніми тканинами. Зів гіперемована, набрякла, явища фарингіту, мигдалики збільшені, пухкі, помірно гіперемовані, мова обкладена біло-сірим нальотом, гіперемована. У легенях дихання із жорстким відтінком, розсіяні сухі хрипи на вдиху. Кордони серця: ліва збільшена на 0,5 см вліво від середньоключичної лінії, тони серця збережені, короткий систолічний шум над верхівкою, ритм неправильний, екстрасистолія (5-7 хв), ЧСС - 112 хв, АТ - 115/70 мм рт ст. Живіт здутий, помірно болісний при пальпації в правому підребер'ї та по ходу товстої кишки. За даними УЗД органів черевної порожнини, незначне збільшення розмірів печінки та — дещо більшою мірою — селезінки.

З лабораторних аналізів привертали увагу нормохромна анемія зі зниженням Hb до 80 г/л з анізоцитозом, пойкілоцитозом, поліхроматофілією еритроцитів; ретикулоцитоз, нормальний вміст сироваткового заліза (186 мкм/л), негативна реакція Кумбса. Крім того, спостерігалися лейкоцитоз, тромбоцитоз та моноцитоз з великою кількістю атипових мононуклеарів, прискорення ШОЕ. У біохімічних аналізах крові спостерігалися помірне підвищення трансаміназ, КФК. ЕКГ: ритм синусовий, неправильний, передсердна та шлуночкова екстрасистолія, ЧСС до 120 за хвилину. Електрична вісь серця відхилена вліво. Порушення внутрішньошлуночкової провідності. Зниження вольтажу у стандартних відведеннях, дифузні зміни міокарда, у грудних відведеннях спостерігалися зміни, характерні для гіпоксії міокарда. Також було суттєво порушено імунний статус – підвищено вміст імуноглобуліну М (IgМ) та знижено імуноглобулінів А та G (IgА та IgG), спостерігалося переважання продукції низькоавидних, тобто функціонально неповноцінних антитіл, дисфункція Т-ланки імунітету, підвищення рівня сироваткового ІФН, зниження здатності до продукції ІФН у відповідь багато стимули.

У крові були підвищені титри IgG-антитіл до ранніх та пізніх вірусних антигенів (VCA, EA EBV). При вірусологічному дослідженні (у динаміці) методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у лейкоцитах периферичної крові було виявлено ДНК ВЕБ.

У цю та подальші госпіталізації проводилися поглиблене ревматологічне обстеження та онкологічний пошук, були виключені також інші соматичні та інфекційні захворювання.

Хворий були поставлені такі діагнози: хронічна активна ВЕБ-інфекція, помірна гепатоспленомегалія, осередковий міокардит, соматогенно обумовлена ​​персистуюча; вірусасоційований гемофагоцитарний синдром. Імунодефіцитний стан; хронічний фарингіт; бронхіт змішаної вірусно-бактеріальної етіології; , ентерит, дисбіоз кишкової флори

Незважаючи на проведену бесіду, від запровадження глюкокортикоїдів та препаратів інтерферону-альфа хвора категорично відмовилася. Було проведено лікування, що включає противірусну терапію (віролекс внутрішньовенно протягом тижня, з переходом на зовіракс 800 мг 5 разів на день per os), імунокоригуючу терапію (тимоген за схемою, циклоферон 500 мг за схемою, імунофан за схемою), замісну по 2,5 г двічі внутрішньовенно крапельно), детоксикаційні заходи (інфузії гемодезу, ентеросорбція), антиоксидантну терапію (токоферрол, аскорбінова кислота), використовували препарати-метаболіки (есенціалі, рибоксин), призначалася вітамінотерапія (полівітаміни з мікро.

Після проведеного лікування у хворої нормалізувалася температура, зменшилися слабкість, пітливість, покращали деякі показники імунного статусу. Проте повністю придушити реплікацію вірусу зірвалася (ВЕБ продовжував визначатися в лейкоцитах). Клінічна ремісія тривала недовго — за півтора місяці настало повторне загострення. При дослідженні, крім ознак активації вірусної інфекції, анемії, прискорення ШОЕ, були виявлені високі титри антитіл до сальмонели. Проводилося амбулаторне лікування основного та супутнього захворювання. Тяжке загострення почалося в січні 1998 року після гострого бронхіту та фарингіту. За даними лабораторних досліджень, у цей період відзначалися обтяження анемії (до 76 г/л) та наростання кількості атипових мононуклеарів у крові. Відзначалося наростання гепатоспленомегалії, в мазку із зіва знайдені Chlamidia Trachomatis, золотистий стафілокок, стрептокок, у сечі - Ureaplasma Urealiticum, у крові виявлено суттєве підвищення титрів антитіл до EBV, CMV, вірусу простого герпесу 1. Таким чином, у хворої збільшувалася кількість супутніх інфекцій, що також свідчило про наростання недостатності імунітету. Проводилася терапія індукторами інтерферону, замісна терапія Т-активаторами, антиоксидантами, метаболіками, тривала детоксикація. Помітний клінічний та лабораторний ефект було досягнуто до червня 1998 року, пацієнтці рекомендовано продовжити метаболічну, антиоксидантну, імунозамінну терапію (тимоген та ін.). При повторному дослідженні восени 1998 року у слині та лімфоцитах ВЕБ не визначався, хоча зберігалися помірна анемія та імунна дисфункція.

Таким чином, у хворої І., 33 років, гостра ВЕБ-інфекція набула хронічного перебігу, ускладнилася розвитком гемофагоцитарного синдрому. Незважаючи на те, що вдалося досягти клінічної ремісії, хвора потребує динамічного спостереження з метою контролю реплікації ВЕБ, так і своєчасної діагностики лімфопроліферативних процесів (враховуючи високий ризик їх розвитку).

Зверніть увагу!

• ВЕБ був вперше виділений із клітин лімфоми Беркетта 35 років тому.
• Вірус Епштейна-Барр відноситься до сімейства герпес-вірусів.
• Сьогодні приблизно 80-90% населення інфіковано ВЕБ.
• Розмноження ВЕБ в організмі людини може стати причиною посилення (виникнення) вторинного імунодефіциту.

Вірус Епшейна-Барр часто маскується під інші захворювання, і лікарі втрачають дорогоцінний час у спробах поставити правильний діагноз. Анна Левадна (@doctor_annamama) – лікар нового покоління, педіатр, кандидат медичних наук та мама двох дітей – присвятила цій темі свою нову посаду в «Інстаграмі». "Летидор" наводить його повну версію.

Кількість пацієнтів, які хочуть лікувати у своїх дітей Вірус Епштейна-Барр (далі – ВЕБ) або намагаються пов'язати всі свої проблеми з носієм ВЕБ, зашкалює. Тож пост про нього!

Вірус Епштейна-Барр: що це за вірус

• ВЕБ – вірус сімейства герпес. Як і з герпесом, достатньо з ним зустрітися якось, як він залишається в організмі на все життя.
• Більше 90-95% всіх людей на планеті – носії ВЕБ. Але носійство ВЕБ не потребує лікування.
• Вірус потрапляє в організм у дитинстві (в більшості випадків від 2 до 6 років) через слину, кров або контактним шляхом (при поцілунках, через посуд, іграшки, білизну), проникаючи в організм через слизову оболонку ротоглотки, потім вірус живе в лімфоїдній тканині та слині .

Перша зустріч з вірусом може протікати безсимптомно - під маскою звичайного ГРВІ або проявляється у вигляді інфекційного мононуклеозу.

Вірус Епштейна-Барр: симптоми

• Підвищення температури (більше 38,5 ⁰C, іноді погано збивається, іноді тривала, до декількох тижнів), іноді – виражена інтоксикація (нездужання, озноб, нудота, блювання, головний біль).
• Хропіння та утруднення носового дихання.

Причина - збільшення аденоїдної тканини, тому судинозвужувальні краплі в ніс не допоможуть!

• Біль у горлі, ангіна: біло-сірі нальоти на мигдаликах, пухкі, бугристі, частіше у вигляді острівців та смужок (про те, як відрізнити вірусну від бактеріальної ангіни, можна прочитати тут).
• Безболісне збільшення лімфовузлів (частіше шийні та потиличні), печінки, селезінки.
• Набряк навколо очей, жовтяниця, іноді висип на тілі або на небі.

Вірус Епштейна-Барр: додаткова діагностика

Додаткові тести, які можуть допомогти поставити діагноз, але за очевидної клінічної картини не потрібні:

В аналізі крові:підвищення моноцитів (понад 10%) з появою атипових мононуклеарів, а також лейкоцитів, лімфоцитів, у біохімічному аналізі – підвищення АЛТ, АСТ, ЛФ, білірубіну; Зниження нейтрофілів, тромбоцитів.

IgM до капсидного а/г ВЕБговорять про гостру інфекцію (дитина вперше зіткнулася з вірусом) і зберігаються 1-3 місяці.

На УЗДвідзначається збільшення селезінки, печінки та лімфовузлів брижі кишечника.

Тест «на гетерофільні антитіла»- Позитивний з кінця другого тижня хвороби.

Методи, які не будуть говорити про гостру хворобу(можуть визначатися після хвороби протягом усього життя):

• ПЛР вірусу в слині та крові
• IgG до ВЕБ

Як лікувати мононуклеоз

Найчастіше прогноз при інфекційному мононуклеозі сприятливий, проходить самостійно, ускладнення бувають рідко. Лікування при інфекційному мононуклеозі зводиться до полегшення симптомів хвороби: промивати ніс, провітрювати приміщення, давати багато пити, забезпечувати спокій, підібрати жарознижувальні та інше.