Wykład z fizjologii patologicznej

temat kancerogenezy.

Karcynogeneza to proces rozwoju nowotworów dowolnego typu. Ostatni etap wzrostu guza, z widocznymi objawami, manifestacją nazywa się złośliwością (rakotwórczością). Ogólne objawy złośliwości:

1. Komórka nabywa zdolność do niekontrolowanej, niekontrolowanej reprodukcji, podziału

2. Hiperplazja równolegle z niekontrolowanym podziałem komórek, dochodzi do naruszenia różnicowania, pozostaje niedojrzała, młoda (ta właściwość nazywa się anaplazją).

3. Autonomia (niezależna od ciała), od kontrolowania, regulowania procesów życiowej aktywności bodźców. Im szybciej rośnie guz, tym mniej zróżnicowane są z reguły komórki i tym wyraźniejsza jest autonomia guza.

4. Łagodny guz charakteryzuje się naruszeniem proliferacji, nie ma naruszenia różnicowania, wraz ze wzrostem łagodnego guza komórki po prostu zwiększają liczbę, popychając lub ściskając otaczające tkanki. A nowotwory złośliwe charakteryzują się tzw. wzrostem naciekającym, komórki nowotworowe kiełkują (podobnie jak komórki rakowe) niszcząc otaczające tkanki.

5. Zdolność do przerzutów. Przerzuty to komórki, które mogą rozprzestrzeniać się po całym ciele drogą krwiopochodną, ​​limfogenną i tworzyć ogniska procesu nowotworowego. Przerzuty są oznaką nowotworu złośliwego.

6. Tkanka nowotworowa ma negatywny wpływ na organizm jako całość: zatrucie spowodowane produktami metabolizmu guza, rozkład guza. Ponadto guz pozbawia organizm niezbędnych składników odżywczych, substratów energetycznych i elementów plastikowych. Połączenie tych czynników nazywa się kacheksją nowotworową (wyczerpanie wszystkich systemów podtrzymywania życia). Proces nowotworowy charakteryzuje się patologiczną proliferacją (niekontrolowanym podziałem komórek), upośledzonym różnicowaniem komórek oraz atypizmem morfologicznym, biochemicznym i czynnościowym.

Atypizm komórek nowotworowych charakteryzuje się powrotem do przeszłości, czyli przejściem do starszych, prostszych szlaków metabolicznych. Istnieje wiele cech, które odróżniają normalne komórki od komórek nowotworowych:

1. Atypizm morfologiczny. Najważniejsze jest zmiana błony komórkowej:

W komórkach nowotworowych zmniejsza się powierzchnia styku, zmniejsza się liczba nexusów - kontaktów zapewniających przyczepność błon komórkowych, zmienia się skład glikoprotein błonowych - skracają się łańcuchy węglowodanowe. Białka embrionalne, niezwykłe dla dojrzałych komórek, zaczynają być syntetyzowane w komórce, wzrasta ilość fosfotyrozyn. Wszystko to prowadzi do naruszenia właściwości inhibicji kontaktowej, zwiększa labilność, płynność membrany. Zwykle komórki, stykając się ze sobą, przestają się dzielić (zachodzi samoregulacja procesu podziału). W komórkach nowotworowych brak hamowania kontaktowego prowadzi do niekontrolowanej proliferacji.

Atypizm biochemiczny. Atypowość metabolizmu energetycznego przejawia się w przewadze glikolizy - bardziej starożytnego szlaku metabolicznego. W komórkach nowotworowych obserwuje się negatywny efekt Pasteura, to znaczy intensywna glikoliza beztlenowa nie zmniejsza się przy przejściu z warunków beztlenowych na tlenowe, ale utrzymuje się (zwiększona glikoliza w komórkach nowotworowych powoduje ich wysoką przeżywalność w warunkach niedotlenienia). Guz aktywnie wchłania składniki odżywcze. Obserwuje się zjawisko pułapek substratowych, które polega na wzroście powinowactwa enzymu do substratu (glukozy), w komórkach nowotworowych aktywność heksokinazy wzrasta 1000-krotnie. Komórki nowotworowe są również pułapką na białko, co również prowadzi do wyniszczenia.

Przewaga glikolizy prowadzi do wzrostu stężenia kwasu mlekowego w komórkach nowotworowych, charakterystyczna jest kwasica, prowadząca do naruszenia życiowej aktywności samej komórki (strefa martwicy zwykle znajduje się w centrum guza).

Atypizm w regulacji wzrostu i różnicowania komórek nowotworowych. Procesy wzrostu, różnicowania podziałów są normalnie kontrolowane przez ośrodkową regulację endokrynologiczną, która jest realizowana przez hormony somatotropowe, hormony tarczycy i insulinę. Oprócz tych wspólnych czynników, każda tkanka ma swoje własne czynniki wzrostu i różnicowania (naskórkowy czynnik wzrostu, czynnik płytkowy, interleukina). Indukcja wzrostu i różnicowania rozpoczyna się od interakcji czynnika wzrostu z receptorem czynnika wzrostu na błonie komórkowej (w komórce nowotworowej etap ten może być zaburzony). W kolejnym etapie powstają wtórne przekaźniki - cykliczny monofosforan adenozyny i guanozyny, a dla prawidłowego wzrostu i różnicowania charakterystyczna jest przewaga cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Tworzenie cyklicznego monofosforanu guanozyny jest połączone ze zwiększoną proliferacją. Jest to typowa cecha komórek nowotworowych. W kolejnym etapie powstają aktywne kinazy białkowe, których funkcją jest fosforylacja białek komórkowych. Zwykle kinazy białkowe fosforylują białka seryny, treoniny i histydyny. W tkance nowotworowej kinazy białkowe są zależne od tyrozyny, co oznacza, że ​​fosforylacja białek zachodzi poprzez tyrozynę. Stymulacja proliferacji jest związana z tworzeniem białek fosforylowanych przez tyrozynę.

Regulacja wzrostu i różnicowania komórek nowotworowych jest również związana z zależną od wapnia kinazą białkową. Zwykle zależna od wapnia kinaza białkowa działa jako modulator i równoważy procesy wzrostu i różnicowania. Komórka nowotworowa zawsze charakteryzuje się nadreaktywnością zależnej od wapnia kinazy białkowej, natomiast pełni rolę induktora proliferacji, stymuluje powstawanie fosfotyrozyny i wzmaga niekontrolowane namnażanie komórek.

Teorie rozwoju procesu nowotworowego.

W 1755 roku angielscy naukowcy opublikowali pracę „O raku skóry moszny u kominiarzy”. Rak w tej pracy został uznany za chorobę zawodową, na którą zapadali kominiarze w wieku 30-35 lat (kwestia lokalizacji guza w mosznie jest nadal niejasna).Kominiarze, czyszcząc kominy, wcierali sadzę w skórę a po 10-15 latach rozwinął się rak skóry. Wyjaśnienie mechanizmów rozwoju tej postaci raka było początkiem nowej ery w badaniu procesu nowotworowego. Stwierdzono 2 główne czynniki powodujące rozwój raka - ciągłe podrażnienie, uszkodzenie; działanie niektórych substancji (sadzy), które zostały nazwane czynnikami rakotwórczymi. Obecnie znanych jest wiele czynników rakotwórczych. Ten model choroby został odtworzony przez japońskich naukowców, którzy przez rok wcierali sadzę w ucho królika i uzyskali najpierw łagodny (brodawczak), a następnie złośliwy guz.

Substancje rakotwórcze występujące w środowisku zewnętrznym nazywane są egzogennymi czynnikami rakotwórczymi: benzpireny, fenantreny, wielopierścieniowe węglowodory, związki amino-azowe, barwniki anilinowe, związki aromatyczne, azbest, bojowe środki chemiczne i wiele innych. Istnieje grupa endogennych czynników rakotwórczych – to to substancje, które pełnią pewną użyteczną funkcję w organizmie, ale w pewnych warunkach mogą powodować raka. Są to hormony steroidowe (zwłaszcza estrogeny), cholesterol, witamina D, produkty przemiany tryptofanu. Raka uzyskano nawet poprzez wstrzykiwanie substancji, takich jak glukoza, woda destylowana pod pewnymi warunkami. Procesy nowotworowe należą do grupy chorób polietiologicznych, to znaczy nie ma jednego głównego czynnika, który przyczyniłby się do rozwoju nowotworu. Występuje, gdy liczy się kombinacja wielu warunków i czynników, dziedziczne predyspozycje lub naturalna odporność. Wyhodowano linie zwierząt Nuller, które nigdy nie chorują na raka.

Działanie czynników rakotwórczych bardzo często łączy się z działaniem czynników fizycznych – podrażnieniem mechanicznym, czynnikami temperaturowymi (w Indiach rak skóry u nosicieli kadzi z rozżarzonym węglem, u ludów północnych występuje większa zachorowalność na raka przełyku z powodu spożywanie bardzo gorących pokarmów: gorąca ryba.U palaczy do rozwoju raka płuc przyczyniają się: wysoka temperatura, która powstaje podczas palenia, przewlekłe zapalenie oskrzeli - powodujące aktywną proliferację oraz tytoń zawierający metylocholantreny - silne czynniki rakotwórcze. rak skóry to choroba zawodowa (narażenie na wiatr, wodę, promieniowanie ultrafioletowe ze słońca), radiologowie mają zwiększoną częstość występowania białaczki.

Trzecią grupą etiologiczną są wirusy. Jednym z głównych potwierdzeń wirusowej teorii występowania raka jest zaszczepienie zdrowego filtratu niekomórkowego zwierzęcia z guzem. Niekomórkowy filtrat zawierał wirusa i zdrowe zwierzę zachorowało. Z chorych kurcząt przeszczepiono białaczkę zdrowym kurczętom, u prawie 100% kurcząt udało się wywołać białaczkę. Opisano ponad 20% różnych wirusów, które są zdolne do wywoływania różnych postaci procesu nowotworowego u prawie wszystkich zwierząt doświadczalnych. Odkryto przenoszenie rakotwórczych wirusów przez mleko. Potomstwo myszy z niskim rakiem umieszczono u samicy z wysokim rakiem (myszy należały do ​​linii niskorakowych i wysokorakowych. Linie niskorakowe nie rozwijały samoistnie raka, linie wysokorakowe rozwijały raka u prawie 100% sprawy.). tak odkryto czynnik mleczny o charakterze wirusowym, odkryto wirusa wywołującego chorobę, a u ludzi - wirusa Epsteina-Barra (wywołujemy chłoniaka).

Sformułowano więc 3 główne teorie kancerogenezy, odpowiadające trzem głównym grupom etiologicznym:

1. czynniki rakotwórcze

2. czynniki fizyczne

3. czynniki biologiczne - wirusy.

Główne teorie wyjaśniające patogenezę raka to:

· Mutacyjna teoria kancerogenezy, wyjaśniająca rozwój procesu nowotworowego w wyniku mutacji. Substancje rakotwórcze, promieniowanie powodują proces mutacji - zmienia się genom, zmienia się struktura komórek, dochodzi do złośliwości.

Epigenomiczna teoria kancerogenezy. Struktury dziedziczne nie ulegają zmianie, funkcja genomu jest zaburzona. Mechanizm epigenomiczny opiera się na derepresji normalnie nieaktywnych genów i depresji aktywnych genów. Zgodnie z tą teorią podstawą procesu nowotworowego jest derepresja starożytnych genów.

Teoria wirusów. Wirusy mogą długo utrzymywać się w komórkach, będąc w stanie utajonym, pod wpływem czynników rakotwórczych, fizycznych ulegają aktywacji. Wirus integruje się z genomem komórki, wprowadzając do komórki dodatkowe informacje, powodując przerwanie genomu i zakłócenie funkcji życiowych komórki.

Wszystkie te teorie stanowiły podstawę nowoczesnej koncepcji onkogenów. To jest teoria ekspresji onkogenu. Onkogeny to geny, które przyczyniają się do rozwoju procesu nowotworowego. Onkogeny odkryto w wirusach - onkogeny wirusowe, a podobne odkryto w komórkach - onkogeny komórkowe (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeny to geny strukturalne kodujące białka. Zwykle są nieaktywne, stłumione, dlatego nazywane są protonkogenami. W określonych warunkach następuje aktywacja lub ekspresja onkogenów, syntetyzowane są onkoproteiny, które przeprowadzają proces przekształcania komórki prawidłowej w komórkę nowotworową (nowotworową). Onkogeny są oznaczone literą P, po której następuje nazwa genu, powiedzmy ras, oraz liczba - masa cząsteczkowa białka w mikrodaltonach (na przykład Pras21).

Wykład z fizjologii patologicznej.

Temat wykładu: kancerogeneza (część 2).

Klasyfikacja onkoprotein.

Onkoproteiny są klasyfikowane według lokalizacji na następujące grupy: 1. Jądrowe, 2. Błonowe, 3. Białka cytoplazmatyczne.

Stabilna lokalizacja tylko onkoprotein jądrowych, podczas gdy błonowe i cytoplazmatyczne mogą się zmieniać: błonowe przemieszczają się do cytoplazmy i odwrotnie. Według funkcji wyróżnia się 5 grup onkoprotein:

1. Białka wiążące jądrowy DNA - mitogeny. Pełnią funkcję stymulującą podziały komórkowe. Do tej grupy należą produkty onkogenne myc, myt.

2. Onkoproteiny wiążące trifosforan guanozyny. Ta grupa obejmuje produkty onkogenów z rodziny ras. Onkoproteiny wiążące fosforan guanozyny przyczyniają się do gromadzenia cyklicznego monofosforanu guanozyny w komórce, co przyczynia się do orientacji komórki w kierunku wzrostu nowotworu.

3. Kinazy białkowe zależne od tyrozyny. Przyczyniają się do fosforylacji białek przez tyrozynę, zwiększają zawartość fosfotyrozyn w komórce. Celem dla onkoprotein jest winkulina, fibrynogen. Pod działaniem onkoproteiny na te cele zawartość fosfotyrozyn w nich wzrasta 6-8 razy. Wraz ze wzrostem fosfotyrozyn w tych białkach, które są częścią błony, zmieniają się właściwości błony komórkowej. Przede wszystkim zmniejsza się przyczepność, zaburzone jest hamowanie kontaktu.

4. Homologie czynników wzrostu i receptorów czynników wzrostu. Czynniki wzrostu powstają poza komórką, są przenoszone drogą krwiopochodną i wchodzą w interakcje ze specyficznymi receptorami. Jeżeli powstaje onkoproteina pełniąca rolę czynnika wzrostu, powstaje ona w samej komórce w wyniku ekspresji onkogenu, następnie oddziałuje z receptorami, prowadząc do stymulacji wzrostu (mechanizm autokrynnej stymulacji wzrostu). Przykładem takiego onkoproteiny jest produkt onkogenu sis. Onkoproteina P28sis to nic innego jak płytkowy czynnik wzrostu, czyli w prawidłowych tkankach stymuluje tworzenie płytek krwi, jej celem są komórki prekursorowe płytek krwi. W tym przypadku gen sis ulega słabej ekspresji, ale jeśli wystąpi ekspresja onkogenu, czynnik wzrostu płytek zaczyna tworzyć się wewnątrz komórek i stymuluje wzrost komórek.

Onkoproteiny mogą funkcjonować jako receptory wzrostu, powstają również w komórce w wyniku ekspresji onkogenu, zlokalizowanego w błonie komórkowej, ale w przeciwieństwie do normalnego receptora. Receptor onkoproteinowy zaczyna wchodzić w interakcje z jakimkolwiek czynnikiem wzrostu, traci swoistość i dochodzi do stymulacji proliferacji komórek.

5. Zmienione receptory błonowe (pseudoreceptory). Do tej grupy należą białka należące do grupy kinaz białkowych zależnych od tyrozyny, ale są też inne. W pseudoreceptorze połączone są 2 funkcje - funkcja czynnika wzrostu i receptora czynnika wzrostu. Aby białka zaczęły pełnić swoją funkcję konieczna jest ekspresja protoonkogenów w onkogeny.

Mechanizm ekspresji protoonkogenów.

Ekspresja protoonkogenów związana jest z działaniem różnych czynników kancerogennych – promieniowaniem jonizującym, chemicznymi czynnikami rakotwórczymi, wirusami. Istnieją 2 rodzaje wpływu wirusa:

1. W strukturze wirusa onkogen zwykle nie pełni żadnej funkcji. Kiedy wirusowy onkogen zostaje wprowadzony do genomu komórkowego, zostaje aktywowany (sam onkogen aktywuje mechanizm insercji) i następuje synteza onkoproteiny.

2. Wirus może przenosić do komórki nie onkogen, ale gen promotorowy. Promotor to czynnik, który nie ma działania rakotwórczego, ale w pewnych warunkach może nasilać ten proces. W takim przypadku promotor musi być wstawiony w pobliżu protoonkogenu komórkowego.

Chemiczne i fizyczne czynniki rakotwórcze stymulują mutacyjny mechanizm ekspresji onkogenu. Mechanizm mutacji opiera się na mutacjach somatycznych, czyli mutacjach zachodzących w tkankach i narządach, które nie są dziedziczone. Ze swej natury mogą być zarówno chromosomalne, jak i genowe. Mutacje chromosomalne obejmują aberracje chromosomowe, delecje, translokacje, inwersje - wszystkie opcje, gdy dochodzi do pęknięcia chromosomu, co prowadzi do ekspresji onkogenów w miejscu pęknięcia, ponieważ onkogen jest uwalniany z kompensacyjnego wpływu genomu. W procesie aberracji chromosomowych można ujawnić wpływ genu promotora, który może być przenoszony z jednego chromosomu na drugi, do innej części chromosomu. W przewlekłej białaczce szpikowej zmieniony chromosom Philadelphia 22 znajduje się w leukocytach z bardzo dużą stałością. Charakteryzuje się utratą części barku. Ustalono, że mutacja ta jest konsekwencją wzajemnej translokacji chromosomów 9 i 22, przy czym chromosom 9 otrzymuje nadmiar materiału, a chromosom 22 traci część ramienia. W procesie wzajemnej translokacji z chromosomu 9 do chromosomu 22 przenoszony jest promotor, który jest wstawiany obok onkogenu. Konsekwencją jest stymulacja onkogenu mus, powstaje onkoproteina wiążąca DNA, mitogen.

Mutacje punktowe mogą również prowadzić do ekspresji onkogenów, a mutacje punktowe są typowe dla niektórych onkogenów (onkogenów z rodziny ras). Być może mutacja w samym onkogenie lub w genie regulatorowym ze zmianą represora, który reguluje aktywność onkogenu, a onkogen jest aktywowany. Kolejny mechanizm ekspresji onkogenu związany jest z działaniem transpozonów. Transpozony to poruszające się, wędrujące lub skaczące geny. Poruszają się wzdłuż DNA i mogą być zintegrowane z dowolnym miejscem. Ich fizjologiczną funkcją jest zwiększenie aktywności określonego genu. Transpozony mogą pełnić funkcję i ekspresję onkogenów, działając jako promotory. Zauważono, że w procesie kancerogenezy gwałtownie wzrasta aktywność procesu mutacji, aktywność transpozonów, a mechanizmy naprawcze gwałtownie spadają.

Amplifikacja jest również fizjologicznym mechanizmem regulującym aktywność genomu. Jest to wzrost liczby uzyskanych kopii genów w celu zwiększenia aktywności genu, do 5, maksymalnie do 10 kopii. W warunkach czynnika rakotwórczego liczba kopii onkogenów sięga setek (500-700 lub więcej, jest to epigenomiczny mechanizm ekspresji onkogenów.

Innym mechanizmem epigenomicznym jest demetylacja DNA. Pod wpływem chemicznych czynników rakotwórczych, aktywnych rodników, zachodzi proces demetylacji DNA. miejsce demetylowane staje się aktywne.

Aby normalna komórka stała się komórką nowotworową, musi zostać aktywowana grupa onkogenów (od 2 do 6-8 lub więcej onkogenów. Obecnie badane są mechanizmy interakcji między onkogenami. Wiadomo, że wzajemna aktywacja onkogenów jest reakcją łańcuchową, czyli produkt jednego onkogenu aktywuje nowy onkogen itd.

Etapy kancerogenezy:

1. Inicjacja

2. Transformacja

3. Agresja nowotworu

Pod działaniem czynników rakotwórczych w komórce aktywowana jest pewna grupa onkogenów. Na etapie inicjacji najczęściej obserwuje się ekspresję onkogenów mu i mut (produktami tych onkogenów są mitogeny wiążące DNA), dochodzi do stymulacji niekontrolowanej proliferacji. różnicowanie nie występuje, funkcja jest zachowana. To jest długa faza utajona - utajona. Czas trwania fazy inicjacji wynosi około 5% długości życia gatunku (u ludzi, w zależności od rodzaju nowotworu – 5,10,12 lat, czasem znacznie krócej). Na etapie inicjacji limit Hayflicka jest usuwany. Typowe dla normalnie rozwijającej się komórki jest wykonanie nie więcej niż 30-50 mitoz, po czym podział zatrzymuje się i komórka umiera. To ograniczenie liczby mitoz nazywane jest granicą Hayflicka. Tak nie jest w przypadku komórki nowotworowej; komórka nieustannie, w sposób niekontrolowany, dzieli się. Komórka w fazie inicjacji nazywana jest nieśmiertelną (nieśmiertelną), ponieważ stale się rozmnaża, faza inicjacji nazywana jest fazą unieśmiertelnienia. Komórka w tej fazie może powrócić na ścieżkę normalnego rozwoju lub może przejść do kolejnej fazy rozwoju – fazy transformacji.

Transformacja zachodzi, jeśli zainicjowana komórka nadal jest pod wpływem czynnika rakotwórczego i następuje ekspresja nowej grupy onkogenów. W hodowli komórkowej charakterystyczna dla tej fazy ekspresja onkogenów z rodziny ras obserwuje się z największą stałością, produkty tych onkogenów wiążą trifosforan guanozyny. W tej fazie zachodzi również ekspresja onkogenu sis. Ekspresja tych onkogenów prowadzi do ostatecznego złośliwości komórki – zaburzeniu ulega różnicowanie i proliferacja. Powstawanie pojedynczych komórek nowotworowych nie prowadzi jeszcze do procesu nowotworowego. Komórki nowotworowe mają właściwość obcości (antygenów) dla organizmu. Uważa się, że komórki nowotworowe są stale tworzone, ale przy wystarczającej kontroli immunologicznej są niszczone. Przejście do stadium progresji nowotworu zależy od stanu reaktywności immunologicznej.

Właściwości antygenowe komórki nowotworowej przejawiają się w kilku mechanizmach:

1. uproszczenie antygenowe. Szczególnie ważna jest jakościowa zmiana glikoprotein - skracają się łańcuchy węglowodanowe.

2. Powikłanie antygenowe - pojawienie się nietypowych składników - wzrost fosfotyrozyn.

3. Rewers (powrót do przeszłości) - pojawienie się białek embrionalnych w składzie błony komórkowej guza. Białka embrionalne - alfa-ketoproteina itp.

4. Rozbieżność.

Pojawiają się w tkankach składniki antygenowe, które są nietypowe dla tej tkanki. Rozbieżność jest jak wymiana fragmentów antygenowych. Nie ma więc absolutnie obcego antygenu, wszystkie antygeny są modyfikacjami własnej tkanki organizmu, są to słabe antygeny mozaikowe.

Istnieje kilka poziomów ochrony przed antygenem nowotworowym:

1. funkcja naturalnych zabójców (naturalnych zabójców) - tworzą główną ochronę przeciwnowotworową. Rozpoznają komórkę nowotworową na podstawie negatywnych informacji - braku długich glikoprotein itp. zabójca kontaktuje się z komórką nowotworową i niszczy ją.

2. Uwrażliwione limfocyty T zabójców niszczą również obce komórki. Rola odporności humoralnej jest kontrowersyjna. Uważa się, że kompleks przeciwciał na powierzchni komórek nowotworowych zapobiega manifestacji efektu zabójcy.

Wykazano, że przy niedoborach odporności ryzyko rozwoju nowotworów wzrasta 1000-krotnie, a czasem nawet 10-tysięcznie, a także przy długotrwałym stosowaniu leków immunosupresyjnych, glikokortykosteroidów.

Stopień zaawansowania nowotworu charakteryzuje się już objawami klinicznymi - zwiększa się masa guza, obserwuje się wzrost naciekający, przerzuty, a kończy się kacheksją nowotworową.

Proces rozwoju naczyń w guzie jest kontrolowany przez onkoproteinę angiogeninę (teraz próbują stosować blokery tego białka do leczenia guza).

Stałym objawem wzrostu guza jest wzrost liczby T-supresorów w stosunku do T-pomocników (nie jest jasne, czy jest to mechanizm pierwotny, czy wtórny).

Wiadomo, że guzy mają zdolność regresji. U jaszczurek, traszek często tworzą się guzy w strefie aktywnej regeneracji (ogonie), które są w stanie same się rozwiązać. Opisano przypadki resorpcji nowotworów u ludzi, ale mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze zbadany.

Niezależnie od konkretnej przyczyny transformacji nowotworowej komórki, budowy histologicznej i lokalizacji nowotworu, w procesie kancerogenezy można wyróżnić kilka czynników. ogólne kroki:

1) W pierwszym etapie dochodzi do interakcji chemicznych, fizycznych lub biologicznych czynników rakotwórczych z protoonkogenami i antyonkogenami (onkosupresorami) genomu normalnej komórki.

Protoonkogeny– specyficzne geny prawidłowych komórek, które pozytywnie kontrolują procesy proliferacji i transportu błonowego.

Pod wpływem mutacji protoonkogeny ulegają tzw. aktywacji, która przyczynia się do ich przekształcenia w onkogeny, których ekspresja powoduje powstawanie i progresję nowotworów. Protoonkogen może zamienić się w onkogen, gdy zostanie w nim wymieniony choćby jeden z 5000 nukleotydów. Obecnie znanych jest około stu protoonkogenów. Naruszenie funkcji protoonkogenów powoduje ich transformację w onkogeny i sprzyja nowotworowej transformacji komórki.

2) W drugim etapie kancerogenezy (w wyniku działania kancerogenu na genom) następuje zahamowanie aktywności antyonkogenów i następuje przemiana protoonkogenów w onkogeny. Późniejsza ekspresja onkogenu jest warunkiem koniecznym i wystarczającym do transformacji nowotworu.

Antykogeny- geny supresorowe podziałów komórkowych. Znanych jest około dwudziestu z nich, działają one jako inhibitory przewodzenia sygnałów regulujących wzrost w komórce, a tym samym zapobiegają możliwości nieuregulowanej proliferacji. Dlatego uważa się, że antyonkogeny negatywnie regulują proliferację.

Inaktywacja antytionkogenów spowodowana ich mutacjami (mutacje punktowe i delecje) prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek. Do wyłączenia antyonkogenu potrzebne są dwie mutacje w obu jego allelach (ponieważ antyonkogeny są recesywne), podczas gdy tylko jedna (dominująca) mutacja wystarcza do przekształcenia protoonkogenu w aktywny onkogen.

Obecność pierwszej mutacji w jednym z alleli antyonkogennych predysponuje do rozwoju nowotworu, a jeśli taki zmutowany allel jest dziedziczony, to druga mutacja jest wystarczająca do zajścia transformacji guza.

3) W trzecim etapie kancerogenezy, w związku z ekspresją onkogenów, dochodzi do syntezy onkoprotein i realizacji ich działania (bezpośrednio lub przy udziale komórkowych czynników wzrostu i ich receptorów). Od tego momentu genotypowo zmieniona komórka uzyskuje fenotyp nowotworu.

4) Czwarty etap kancerogenezy charakteryzuje się proliferacją i wzrostem liczby komórek nowotworowych, co prowadzi do powstania nowotworu (węzła guza).

Substancje potencjalnie rakotwórcze same w sobie nie powodują wzrostu guza. W związku z tym nazywane są prokarcynogenami lub prekancerogenami. W organizmie ulegają przemianom fizycznym i chemicznym, w wyniku których stają się prawdziwymi, ostatecznymi czynnikami rakotwórczymi.

Istnieją dwa powiązane ze sobą etapy kancerogenezy chemicznej: inicjacje i awanse.

Na etapie inicjacji końcowy czynnik rakotwórczy oddziałuje z genami kontrolującymi podział i dojrzewanie komórek (protoonkogeny). W tym przypadku dochodzi do mutacji protoonkogenu (genomowy mechanizm zmiany programu genetycznego) lub jego derepresji regulacyjnej (mechanizm epigenomiczny). Protoonkogen staje się onkogenem. Zapewnia to transformację nowotworową komórki. I choć taka komórka nie ma jeszcze fenotypu nowotworowego (nazywa się ją „ukrytą” komórką nowotworową), proces inicjacji jest już nieodwracalny. Zainicjowana komórka zostaje unieśmiertelniona (nieśmiertelna). Traci tak zwaną granicę Hayflicka: ściśle ograniczoną liczbę podziałów (zwykle około 50 w hodowli komórek ssaków).

5607 0

Koncepcja, że ​​nowotwory złośliwe powstają w wyniku stopniowych zmian, opiera się na badaniach epidemiologicznych, eksperymentalnych i biologii molekularnej.

Wiele lat temu, przed odkryciem onkogenów i antyonkogenów, onkoepidemiologia sugerowała, że ​​zapadalność na raka, która wzrasta wraz ze starzeniem się człowieka, wynika z faktu, że kancerogeneza przechodzi przez szereg niezależnych etapów, a ponieważ mutacja jest przypadkiem, proces ten trwa zwykle wiele lat.

Nie ulega wątpliwości, że okres utajony nowotworu (od początkowych zmian w komórce do pierwszych objawów klinicznych) może trwać nawet 10-20 lat.

Teoria onkogenów i antyonkogenów, która rozwinęła się później, potwierdziła to i położyła solidny fundament pod koncepcję etapowej lub wieloetapowej karcynogenezy.

Zgodnie z tą koncepcją powstanie nowotworu złośliwego nie jest zdarzeniem jednorazowym, ale łańcuchem następujących po sobie powiązanych ze sobą zdarzeń, z których każde wynika z wpływu określonych czynników, zarówno zewnętrznych, jak i wewnętrznych. Podczas tych zdarzeń następuje konsekwentna akumulacja uszkodzeń genomu komórki, co prowadzi do jakościowych zmian w ich strukturze i funkcji oraz. ostatecznie do zaburzeń różnicowania i nabywania właściwości właściwych guzowi.

Obecnie wyróżnia się trzy etapy karcynogenezy, często nakładające się na siebie. Pierwszy, nieodwracalny etap nazywa się inicjacją, a czynniki rakotwórcze, które go powodują, nazywane są inicjatorami. Drugi, odwracalny etap nazwano promocją, a odpowiednich agentów nazwano promotorami. Trzecim etapem jest tworzenie się nowotworu złośliwego ze wszystkimi jego nieodłącznymi właściwościami - progresją (ryc. 3.22).

Ryż. 3.22. etapy kancerogenezy.

Podczas każdego z etapów działają określone czynniki etiologiczne, każdy z nich wyróżnia się specyficznymi objawami morfologicznymi i charakteryzuje się szczególnymi zmianami w genomie.

Inicjacja (lub transformacja guza) to pierwszy krok, którego istotą jest szybka (minuty, godziny), nieodwracalna i nieśmiercionośna zmiana w genomie komórek somatycznych w postaci mutacji.

W tym przypadku następuje aktywacja onkogenów lub supresja antionkogenów, a co za tym idzie zwiększona reprodukcja białek onkogenów i utrata białek genów regulatorowych (antionkogenów). Jednak komórki w ten sposób transformowane pozostają nieaktywne bez dodatkowego bodźca do proliferacji. Uważa się, że dalszy proces kancerogenezy na tym etapie może zostać przerwany.

Kolejnym etapem jest promocja, która polega na interakcji między transformowaną komórką a szeregiem czynników promotorowych. W rezultacie wybierane są komórki o wysokiej aktywności reprodukcyjnej i powstaje dość rozległy klon zmienionych komórek, obdarzony głównymi właściwościami złośliwości, to znaczy pojawiają się główne fenotypowe objawy guza.

Innymi słowy, powstaje pierwotny węzeł guza. Jednak ogólnie przyjmuje się, że guz powstały na tym etapie nie jest zdolny do naciekania wzrostu i tworzenia przerzutów.

Progresja polega na wystąpieniu dodatkowych zmian w strukturze genomu, gdy mutacje i selektywna selekcja klonów komórkowych (subklonów) najlepiej przystosowanych do zmieniających się warunków bytowania i najbardziej agresywnych w stosunku do organizmu gospodarza prowadzą do powstania morfologicznie wykrywalnego guz, już obdarzony prawdziwie złośliwymi właściwościami - naciekający (inwazyjny) wzrost i zdolność do przerzutów. Poniżej znajduje się bardziej szczegółowy opis poszczególnych etapów kancerogenezy.

Etap inicjacji

W fazie inicjacji dochodzi do nieodwracalnych, dziedzicznych naruszeń genotypu (mutacji) prawidłowej komórki pod wpływem niedozwolonej dawki czynnika rakotwórczego (inicjatora).

Czynnik rakotwórczy nie jest specyficznym mutagenem, tj. oddziałuje z DNA różnych genów, ale tylko aktywacja onkogenów i/lub inaktywacja genów supresorowych może zapoczątkować późniejszą transformację normalnej komórki w komórkę nowotworową.

Jednak, jak wspomniano powyżej, mutacje spowodowane przez czynnik rakotwórczy nie zawsze prowadzą do inicjacji, ponieważ uszkodzenia DNA można naprawić. Jednocześnie nawet pojedyncza ekspozycja na inicjator może prowadzić do kancerogenezy.

Ostatecznie pod wpływem czynników rakotwórczych dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia genotypu normalnej komórki i pojawia się komórka przedrakowa (transformowana) o dziedzicznie ustalonych właściwościach, które na wiele sposobów odróżniają ją od normalnej.

Tak więc transformowane komórki różnią się od normalnych zachowaniem społecznym i właściwościami biochemicznymi. Zachowanie społeczne komórek to ich związek z matrycą, na której rosną, oraz ze sobą nawzajem. Cechy zachowań społecznych transformowanych komórek są związane przede wszystkim z naruszeniem ich morfologii i ruchu. Transformowane komórki są zdolne do wytwarzania czynników wzrostu, które stymulują ich własną (autokrynną) reprodukcję.

W transformowanych komórkach nasila się aktywny transport cukrów, glikoliza beztlenowa, zmienia się skład powierzchniowych glikoprotein i lipidów. Najważniejszą właściwością transformowanych komórek jest ich nieśmiertelność, bez tej właściwości nie mogłyby powstać nowotwory.

Wreszcie potomstwo transformowanej komórki jest zdolne do promocji, podczas której przechodzi odpowiednią selekcję pod kątem zdolności do przezwyciężenia obrony przeciwnowotworowej i nabycia nowych właściwości (np. oryginalna komórka nowotworowa,

Tak więc pojęcia „transformowanych” i „guzowych” komórek nie są ściśle identyczne. Transformowane komórki nie wykazują oznak złośliwości, takich jak inwazyjny wzrost i przerzuty.

Jednocześnie sama inicjacja nie wystarczy do powstania „prawdziwej” komórki nowotworowej, potrzebne są dodatkowe bodźce (promotory), które występują na kolejnym etapie kancerogenezy.

Etap promocji

Nieprzywrócone mutacje DNA w zainicjowanych (transformowanych) komórkach stanowią pierwsze ważne etapy karcynogenezy, ale to nie wystarczy, aby ją zakończyć. Konieczne jest, aby wynikowa mutacja została utrwalona, ​​tj. muszą rozmnażać się w komórkach potomnych i namnażać.

Dlatego, aby utrwalić inicjację, komórka zmodyfikowana przez czynnik rakotwórczy musi przejść co najmniej jeden cykl proliferacji. Istotę etapu promocji stanowi stymulacja proliferacji zainicjowanych komórek oraz utrwalanie istniejących i gwałtownie narastających nowych mutacji w procesie podziału w kolejnych pokoleniach.

Oczywiste jest, że przy szybkim podziale komórek prawdopodobieństwo uszkodzenia genu dramatycznie wzrasta, co oznacza, że ​​populacja takich komórek jest w stanie szybko zgromadzić coraz większą liczbę nowych mutacji, z których mogą powstać ich złośliwe warianty.

Czynniki i substancje warunkujące przejście do etapu promocji i stymulujące reprodukcję inicjowanych komórek nazywane są promotorami. Ponieważ funkcją promotorów jest stymulowanie podziału inicjowanych komórek, nazywane są one również mitogenami.

Większość promotorów ma niewielkie lub żadne właściwości rakotwórcze. Promotorami mogą być związki chemiczne o charakterze egzogennym i endogennym (niektóre leki, zaufana sól, hormony, kwasy żółciowe, czynniki wzrostu itp.).

Promotory mogą również działać jako inicjatory, jeśli są stosowane w dużych dawkach i wystarczająco długo, a większość „silnych” czynników rakotwórczych ma zarówno właściwości inicjujące, jak i promotorowe. Jednak wynik z połączenia „inicjator-promotor” jest dziesiątki i setki razy większy niż rakotwórcze działanie każdego z czynników osobno.

Działanie kancerogenów-mutagenów nazywane jest czasem inicjującym, a promotorów – aktywującym. Efekt inicjujący jest nieodwracalny i związany jest z mutacjami DNA. Efekt promotora jest odwracalny. W przeciwieństwie do inicjacji, gdy działanie promotora jest zakończone, możliwy jest rozwój kancerogenezy w jamie ustnej, przynajmniej w jej wczesnym stadium, i może dojść do regresji nowotworu.

Zauważono pewien organotropizm promotorów, na przykład estrogeny są specyficznym promotorem raka piersi, macicy itp. W późnym okresie promocji, oprócz promotorów, mogą istnieć inne mechanizmy regulujące proliferację komórek, takie jak nadzór immunologiczny, czynniki stymulujące progresję itp., jako czynniki aktywne.

Tak więc, jeśli działanie inicjatora powoduje mutacyjną aktywację onkogenu i/lub inaktywację antyonkogenu, to późniejsze działanie promotorów prowadzi do zwiększonej proliferacji i rozmnażania klonalnego takich zmutowanych komórek. Prowadzi to do powstania masy krytycznej inicjowanych komórek, ich uwolnienia spod kontroli tkankowej, klonalnej selekcji żywych komórek, co stwarza ogromne możliwości inicjowanym komórkom do zrealizowania mocy komórek złośliwych.

Wymaga to jednak długiego i stosunkowo ciągłego działania promotorów i tylko w ściśle sekwencyjnej kombinacji - najpierw czynników inicjujących, a następnie promujących (ryc. 3.23).

Ryż. 3.23. Diagram sekwencji narażenia na czynniki rakotwórcze w karcynogenezie. I – czynniki inicjujące i P – czynniki promujące

Jeśli promotor zostanie zastosowany przed inicjacją lub gdy przerwa między działaniem inicjatora a promotorem jest zbyt długa, guz nie występuje.

Efektem końcowym etapu promocji jest zakończenie procesu transformacji złośliwej (złośliwości), nabycie przez komórkę głównych cech fenotypu złośliwego i powstanie rozpoznawalnego guza.

Należy zauważyć, że terminy „inicjacja” i „promocja” odnoszą się tylko do zdarzeń w tych fazach, a nie do mechanizmów kancerogenezy. Każdy z tych etapów obejmuje wiele powiązań prowadzących do aktywacji protoonkogenów i/lub inaktywacji genów supresorowych oraz syntezy onkoprotein. W tym przypadku rozwija się cała panorama wydarzeń, w której uczestniczą kaskady najróżniejszych procesów molekularnych.

etap progresji

Trzecim etapem transformacji guza jest progresja. Jeśli pierwsze dwa etapy można uznać za przedkliniczne objawy wzrostu guza, to progresja nowotworu objawia się w już uformowanym guzie. Do przejścia procesu nowotworowego do fazy progresji koniecznych jest kilka powtarzających się mutacji (pierwsze występują w trakcie inicjacji).

Opierając się na zasadzie monoklonalnego pochodzenia nowotworu, która postuluje pochodzenie wszystkich komórek nowotworowych z jednej transformowanej komórki macierzystej, logiczne jest założenie, że nowotwór powinien być jednorodny w swojej strukturze, tj. powinny składać się z komórek o takich samych cechach morfologicznych i funkcjonalnych. Jednak w rzeczywistości jest to dalekie od przypadku.

Początkowy monoklonalny charakter guza nie oznacza, że ​​jego komórki są standardowe. Zazwyczaj komórki nowotworowe różnią się od siebie znacznie bardziej niż zróżnicowane komórki odpowiadającej im prawidłowej tkanki, co daje podstawy do mówienia o polimorfizmie większości nowotworów. Powszechnie wiadomo, że w trakcie rozwoju wiele nowotworów staje się bardziej agresywnych i zwiększa potencjał złośliwości.

Innymi słowy, w procesie ewolucji nowotworów obserwuje się zespół spazmatycznych zmian jakościowych, które zwykle charakteryzują się ich progresją. Doktryna progresji nowotworów, sformułowana przez I. Fouldsa (1976), okazała się jedną z najgłębszych koncepcji wypracowanych przez współczesną onkologię.

Wykazano, że w toku wzrostu komórki nowotworowe z jednej strony uniezależniają się od organizmu, z drugiej zaś znajdują się pod stałą presją różnych czynników selekcyjnych, tj. ewoluować jako organizm jednokomórkowy. To właśnie ewolucja klonów, prowadząca do ich różnorodności i wzrostu żywotności adaptacyjnej, a nie tylko wzrost i zasiedlenie, jest istotą koncepcji „progresji nowotworu”.

Progresja guza to nie tylko wzrost wielkości guza, to zmiana jakościowa polegająca na pojawieniu się zasadniczo nowego guza o różnych właściwościach, pomimo jego pochodzenia monoklonalnego.

Obecnie progresja jest rozumiana jako zmiana w całości objawów nowotworu (kario-, geno- i fenotyp, różnicowanie komórek) w kierunku coraz bardziej postępującego wzrostu złośliwości.

Progresja oznacza, że ​​w wyniku różnych wpływów pierwotny klon komórek nowotworowych daje początek wielu subklonom, które znacznie różnią się od niego pod względem morfofunkcjonalnym. Ogólny kierunek tych różnic wyraża się w zadziwiającej zdolności adaptacyjnej do zmieniających się warunków bytowania i dawaniu nowotworowi przewagi w rywalizacji z organizmem o przetrwanie.

Ponadto rosnący guz ma tendencję do wzbogacania się o takie subklony, które „wybijają dodatkowe” w konkurencyjnych relacjach międzykomórkowych. W tym sensie selekcja wewnątrznowotworowa ma bowiem charakter ukierunkowany, adaptacyjny przejawia się w selekcji komórek najbardziej przystosowanych do dalszego przeżycia, wzrostu, inwazji i przerzutów.

Uważa się, że progresja jest konsekwencją wielu kumulujących się mutacji w komórkach nowotworowych. Jednocześnie niektóre z nich mogą być zabójcze i doprowadzić do „wypadnięcia” subklonu, podczas gdy inne mogą zapewnić mu rolę dominującą, ale w guzie zawsze jest wystarczająco dużo materiału do selekcji, zwłaszcza jeśli weźmiemy pod uwagę uwzględnić mutagenny charakter oddziaływania terapeutycznego na nią.

Proces powstawania i rozwoju różnic strukturalnych i funkcjonalnych podczas podziału pierwotnego klonu na subklony nazywany jest dywergencją komórek nowotworowych (łac. divergens - rozbieżne w różnych kierunkach). Jednocześnie tempo tworzenia zmutowanych subklonów dla różnych nowotworów jest bardzo różne.

Tak więc w wyniku wieloletniej profesji proces nowotworowy z początkowego stadium monoklonalnego przechodzi w późny, poliklonalny, a komórki nowotworowe do czasu ich klinicznego wykrycia charakteryzują się wyraźną heterogenicznością, tj. heterogenność geno- i fenotypowa. Heterogeniczność leży u podstaw progresji ukierunkowanej na wzmocnienie złośliwych właściwości guza „od złego do gorszego”.

Selekcja najbardziej złośliwych komórek, które są w stanie lepiej przeżyć, nie jest drogą postępu, ale drogą antyewolucji i destrukcji organizmu, w której bardzo złożona komórka może zdegradować się do prymitywnie prostej, dostarczającej tylko siebie , ale nie organizm.

Więc. poprzez selekcję populacji komórek i ich ciągły rozwój w kierunku większej autonomii powstają subklony zdolne do unikania odpowiedzi immunologicznej, lepiej przystosowane do niekorzystnych warunków (niedobór tlenu itp.), zdolne do infiltracji wzrostu i przerzutów, odporne na promieniowanie i farmakoterapia itp. (ryc. 3.24).

Ryż. 3.24. Schemat zawodu guza [Moiseenko V.I. i in. 2004].

Przykładem lekooporności jest generowanie komórek z genem MDR1 przez guz, co jest jednym z najtrudniejszych problemów w leczeniu farmakologicznym.

Ponadto może występować zmienność w odpowiedzi guza na czynniki hamujące (lub stymulujące) jego wzrost.

Na przykład w procesie progresji zmienia się zdolność komórek nowotworowych do reagowania na wpływy hormonalne, a często guzy wrażliwe na hormony stają się hormonoodporne z powodu utraty określonych receptorów hormonalnych.

Progresja nowotworu charakteryzuje się jakościowymi zmianami w tkance nowotworowej, zwykle prowadzącymi do zwiększenia różnic między nią a pierwotną tkanką prawidłową.

Głównymi morfologicznymi objawami progresji jest utrata struktury organo- i histotypowej guza, zmniejszenie różnicowania (anaplazja), zmiany cytogenetyczne i uproszczenie spektrum jego enzymów.Na poziomie molekularnym progresja objawia się wieloma niezależnymi mutacjami w komórkach.

W rezultacie do czasu klinicznego wykrycia guza jego komórki charakteryzują się wyraźną heterogenicznością, co stwarza poważne trudności w diagnostyce klinicznej i patomorfologicznej. Powszechnie wiadomo, jak trudne może być wykrycie guza pierwotnego, który nie objawia się w żaden sposób w obecności niewątpliwych przerzutów odległych, zwłaszcza niezróżnicowanych.

Czynnikami selektywnej selekcji mutacyjnej komórek nowotworowych są: wyraźna niestabilność genetyczna; mechanizmy immunologiczne; czynniki hormonalne; infekcja (zwykle wirusowa); narażenie na substancje rakotwórcze lub toksyczne; środki terapeutyczne (radioterapia i farmakoterapia) itp. Najczęściej ich niestabilność genetyczna predysponuje do mutacji komórek nowotworowych, tj. wysoki stopień podatności na wtórne (losowe, spontaniczne) mutacje podczas wzrostu subklonów.

Ważnym czynnikiem progresji jest kontrola immunologiczna, ponieważ komórki o szczególnie wysokim stężeniu antygenów nowotworowych są niszczone przez mechanizmy immunologiczne, podczas gdy wzrostowi agresywnych (anaplastycznych) klonów towarzyszy uproszczenie antygenowe i pomyślnie przechodzą selekcję.

Pod jakimkolwiek wpływem częstość mutacji znacznie wzrasta, jeśli komórki nowotworowe tracą mechanizmy ich eliminacji lub korekty, które zapewnia głównie gen supresorowy p53, kontrolujący stałość genomu poprzez apoptozę. Dlatego inaktywacja p53 i blokowanie apoptozy na różnych etapach kancerogenezy w dużej mierze determinuje dalszy postęp nowotworu.

Tak więc rak rozwija się z pojedynczej komórki, ale do czasu manifestacji klinicznej guz jest populacją heterogennych komórek, co tworzy swój indywidualny „genetyczny” portret.

To właśnie zdolność komórek nowotworowych do zmienności i tworzenia wariantów komórkowych jest jedną z najbardziej podstępnych właściwości guza. Podstawowym lub „nieodłącznym” objawem guza jest nieuregulowany wzrost, a reszta to „drugorzędne” właściwości lub objawy, które po prostu zmieniają się w trakcie progresji.

Dlatego komórki złośliwe nawet tego samego guza różnią się potencjałem przerzutowym, radioopornością, wrażliwością na leki przeciwnowotworowe itp., co czyni je względnie odpornymi na działanie specjalnych zabiegów. W konsekwencji progresja nowotworu determinuje nie tylko przebieg, ale także rokowanie choroby.

Jest całkiem oczywiste, że genetyczna niestabilność, heterogeniczność i selekcja mają miejsce na długo przed klinicznym wykryciem guza. Rozwój guza jako monoklonu i zasada progresji nowotworu są zgodne z dowodami klinicznymi, że potrzebny jest długi okres utajenia, aby nowotwór osiągnął klinicznie rozpoznawalne stadium.

Zdolność guza do regresji, a komórek nowotworowych do normalizacji fenotypu, otwiera nowe możliwości terapii ukierunkowanej nie na zniszczenie komórki nowotworowej, ale na zmniejszenie złośliwości i zwiększenie jej różnicowania).

Należy również zaznaczyć, że monoklonalny charakter raka i koncepcja progresji nowotworu nie negują pewnego znaczenia idei polowej teorii onkogenezy.

Pod wpływem czynników rakotwórczych w tkance może pojawić się kilka transformowanych komórek, co może prowadzić do rozwoju kilku klonów nowotworowych. W przyszłości konkurują ze sobą oraz z układem odpornościowym, co może doprowadzić do śmierci niektórych z nich.

Lub może się zdarzyć, że w równej walce przetrwa kilka klonów i nastąpi wieloośrodkowy rozwój raka, co wielokrotnie obserwowano w warunkach eksperymentalnych i klinicznych. W tym przypadku każde centrum guza może być reprezentowane przez monoklon.

Na koniec tego rozdziału można stwierdzić, że Pomimo znacznego postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach w zrozumieniu podstawowych mechanizmów kancerogenezy, wiele kwestii pozostaje niejasnych. Początkowa euforia, kiedy wraz z odkryciem onkogenów i genów supresorowych wydawało się, że problem raka został całkowicie rozwiązany, już minęła. Skala problemu okazała się nieproporcjonalnie większa niż oczekiwano.

Mnogość zdarzeń molekularnych i niejednoznaczność interakcji mechanizmów genetycznych podczas wzrostu guza są zdumiewające. Jednocześnie sukcesy osiągnięte przez biologię molekularną pozwalają wyciągnąć szereg konceptualnych wniosków.

Niezależnie od czynników etiologicznych, transformacja nowotworowa jest sekwencyjnym, wieloetapowym procesem kumulacji mutacji i innych zmian genetycznych, będącym wynikiem złożonej kaskady przemian i interakcji molekularnych, w których dochodzi do „skoordynowanego” zespołu onkogenów i genów supresorowych. zaangażowanych, jak również w wyniku niesprawnego funkcjonowania mechanizmów wrodzonej i nabytej odporności przeciwnowotworowej.

Kluczowymi punktami kancerogenezy są aktywacja onkogenów i inaktywacja genów supresorowych, które zachodzą pod wpływem różnych czynników kancerogennych Zmiany w programie genetycznym komórki i zaburzenia w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej to główne cechy komórki nowotworowej.

Z kolei całokształt zmian genetycznych zapewnia, w wyniku dość długiej ewolucji, nabycie przez komórkę nowotworową i jej potomków szeregu specyficznych właściwości. Z tych pozycji rak oczywiście należy uznać za chorobę genetyczną, która rozwija się w wyniku mutacji, które zachodzą w ciągu życia jednostki lub są dziedziczone przez potomków.

Ogromna różnorodność onkogenów i antionkogenów oraz ich różne tempo mutacji w oczywisty sposób dopuszcza możliwość ich łączenia w etiologii nowotworów. Tworzy to niezwykle złożony i zagmatwany obraz, jeśli chodzi o analizę mechanizmu występowania konkretnego guza.

Właśnie ta różnorodność i heterogeniczność znacznie ogranicza możliwości opracowania terapii przeciwnowotworowej opartej na wiedzy o zmianach genetycznych, które w nich zaszły. Jednocześnie bardzo ważne jest podkreślenie, że łączna liczba takich uszkodzeń genetycznych wynosi co najmniej 5-7 na komórkę nowotworową.

Najwyraźniej najczęściej takie mutacje występują sekwencyjnie i niezależnie od siebie. Jednak możliwe jest również jednoczesne występowanie zaburzeń genetycznych.

Uglyanitsa KN, Lud NG, Uglyanitsa N.K.

Rozwój nowotworu w wyniku działania chemicznych czynników rakotwórczych jest obecnie uważany za proces nie jednoetapowy, ale wieloetapowy. Wieloetapowy charakter kancerogenezy może mieć dwa aspekty: 1) etnologiczny – każdy etap jest spowodowany przez swój specyficzny czynnik, 2) morfologiczny – każdy etap ma tylko swoje własne przejawy morfologiczne i biologiczne.

Rozważenie pierwszego aspektu jest bezpośrednio związana z poznaniem czynników etiologicznych, które odgrywają rolę w powstawaniu i rozwoju nowotworów złośliwych człowieka. Obecnie najbardziej akceptowanym schematem jest schemat dwuetapowy.W pierwszym etapie (inicjacji) następuje opisane powyżej oddziaływanie genotoksycznego karcynogenu z genomem komórki, prowadzące do jego całkowitej lub częściowej transformacji.

Na drugim etapie(promocja) zachodzi albo transformacja częściowo przekształconej komórki w komórkę nowotworową, albo proliferacja całkowicie przekształconej komórki z utworzeniem guza. Ta hipoteza dwuetapowego rozwoju nowotworów została wysunięta ponad 40 lat temu na podstawie eksperymentów przeprowadzonych na skórze myszy, gdzie pojedyncza subkaniogenna dawka BP, MX lub DMBA (7,12-dimetylobenz(a) antracen) zastosowano jako inicjator, a promotorem przedłużoną aplikację olejku krotonowego.

Niektórzy wzorce inicjacji- inicjator kombinacji promocji - promotor działa tylko w określonej kolejności, a nie w odwrotnej kolejności; inicjacja jest nieodwracalna, a promocja do pewnego momentu odwracalna, tj. anulowanie promotora może prowadzić do regresji powstałych brodawczaków, inicjator można zastosować jednorazowo, a promotor trzeba stosować przez długi czas; efekt połączenia inicjatora z promotorem jest wielokrotnie większy niż suma efektów każdego z nich wziętych z osobna itp. To ostatnie było szczególnie demonstracyjne: jeśli zaaplikowana dawka WWA i zaaplikowana dawka olejku krotonowego przez same lub w ogóle nie powodowały brodawczaków skóry lub powodowały pojedyncze guzy, ich połączenie w określonej kolejności doprowadziło do pojawienia się brodawczaków mnogich u wszystkich lub prawie wszystkich myszy. Przy wystarczająco długim stosowaniu oleju krotonowego część brodawczaków stała się złośliwa.

Ponieważ w tych eksperymentach aplikowana dawka olejku krotonowego sama nie powodowała nowotworów, uznano, że inicjacja – promocja – to nasilenie kancerogenezy przez czynnik nierakotwórczy. Praktyczne znaczenie tego wniosku powinno być ogromne, biorąc pod uwagę fakt, że czynników nierakotwórczych zdolnych do stymulacji wzrostu guza w środowisku człowieka jest oczywiście więcej niż samych czynników rakotwórczych.Rozwój nowotworów pod wpływem samych czynników rakotwórczych (bez żadnych dodatkowych efektów) wyjaśniono faktem, że mają one aktywność promotorową inicjującą n i zaczęto je nazywać kancerogenami „kompletnymi”.

Podczas trzy dekady zjawisko to reprodukowało się tylko na skórze myszy, dlatego uznano je za ciekawostkę eksperymentalną, związaną nie tylko z człowiekiem, ale także z rozwojem nowotworów w innych narządach zwierząt.Od lat 70. zjawisko inicjacji – promocji reprodukowane na guzach narządów wewnętrznych myszy, szczurów i chomików wywołanych przez wiele różnych czynników rakotwórczych. Ponieważ hipoteza dwuetapowej karcynogenezy jest obecnie stale wykorzystywana w analizie możliwych przyczyn rozwoju nowotworów u ludzi, warto pokrótce zatrzymać się nad nowymi eksperymentalnymi modelami inicjacji-promocji.

Wykorzystanie tych modeli umożliwiło identyfikację 2 grupy stymulatorów karcynogenezy niektóre wpływają na transport, metabolizm czynników rakotwórczych, ich wiązanie z DNA, czyli etap inicjacji nowotworu (nazywano je kokancerogenami), a inne – promotory stymulujące proliferację już powstałych komórek nowotworowych, czyli przyspieszające wzrost guza, bez względu na to, jak bardzo jest rakotwórczy Modyfikatory, które hamują te etapy karcynogenezy, nazywane są odpowiednio akticancerogenami i antypromotorami. Tak więc, jeśli modyfikator zostanie wprowadzony przed lub jednocześnie z działaniem kancerogenu, to wpłynie to na inicjacje.Aby zbadać aktywność promotora, modyfikator należy podać po zakończeniu działania kancerogenu.

Jako inicjatorzy w takich eksperymentach wykorzystuje się kancerogeny tropowe do danego narządu Najwięcej badań przeprowadzono na nowotworach wątroby szczurów: tutaj efekt promotorowy wywierały fenobarbital, polichlorowane bifenyle, pestycydy, DDT i dieldryna, heksachlorobenzen, estrogeny opracowano leki, kwasy żółciowe i przyspieszone układy do wykrywania aktywności promotora nowotwory okrężnicy u szczurów promotorami są niektóre kwasy żółciowe, dieta wysokotłuszczowa W przypadku guzów pęcherza moczowego - sacharyna, allopurinol, askorbinian sodu, erytorbinian sodu, fenylofenol sodu, fenotiazyna, butylohydroksywaninsol. W odniesieniu do guzów nerek u szczurów promotorami były propionian testosteronu, środki nefrotoksyczne (kwas foliowy, dichlorofeinleukcynoimid, sól sodowa kwasu nitrylooctowego, cyklodekstryna itp.).

Indukcja guzów macicy i sutka mogą być przyspieszane przez estrogeny, a guzy żołądka gruczołowego u szczurów - przez kwasy żółciowe, sól kuchenna, guzy tarczycy - przez metylo- i propylotiouracyl, dieta uboga w jod, 3-amio-1,2, 4-triazol, fenobarbital, 4,4"-diaminodifenylometan

Rak- nowotwór, (tutaj - guz nowotworowy), geneza pochodzenie, pochodzenie. rakotwórczość- nauka reprezentująca współczesne poglądy na temat pochodzenia nowotworów, nie tylko nowotworowych. Szerszą i poprawną etymologicznie nazwą tego procesu dla rosyjskiej onkologii jest blastogeneza. W literaturze zagranicznej oba pojęcia są często uważane za tożsame.

W każdym organizmie wielokomórkowym w ciągu całego procesu życiowego skład komórkowy tkanek jest aktualizowany, a objętość danej tkanki lub narządu jest względnie stała. Naturalna śmierć komórek, która następuje w wyniku apoptozy, jest kontrolowana przez organizm. Uzupełnianie utraconych komórek następuje dzięki reprodukcji i różnicowaniu komórek macierzystych, które znajdują się pod ścisłą kontrolą. Proces ten jest kontrolowany przez czynniki wzrostu. Kontrola jest sprawowana za pomocą kilku mechanizmów, z których niektóre zostały rozszyfrowane, ale wiele procesów pozostaje niejasnych. Komórki macierzyste mogą do pewnego momentu być w stanie niezróżnicowanym lub wykazywać początkowo minimalne oznaki różnicowania, a po odebraniu określonego sygnału przechodzą transformację w komórkę odpowiedniej tkanki. W procesie rozmnażania mogą kumulować zmiany genetyczne, które stopniowo zwiększają ryzyko degeneracji komórki i jej przekształcenia w nowotwór. Istnieje rosnąca nierównowaga funkcjonalna między genami kontrolującymi apoptozę komórek.

Etiologię i patogenezę nowotworów bada się w dziale onkologii eksperymentalnej. W tym celu wykorzystuje się różne modele patologii nowotworów u zwierząt: spontaniczne i indukowane ekspozycją na czynniki rakotwórcze, a także przeszczepione guzy i hodowle tkanek nowotworowych. Z danych doświadczalnych wynika, że ​​każdy nowotwór, w tym dysembriogenetyczny, może namnażać się u zwierzęcia z wykorzystaniem działania rakotwórczego. Nowoczesne metody biochemii i immunologii, cytologii, mikroskopii elektronowej pozwalają na poziomie molekularnym

badanie zmian w aparacie genetycznym komórki w procesie złośliwości.

Pomimo aktywnych badań nad etiologią i patogenezą nowotworów, we współczesnych koncepcjach dotyczących tych problemów pozostaje wiele nierozwiązanych problemów. Zatem oznaki atypii komórkowej towarzyszą reprodukcji komórek podczas procesów fizjologicznych, ale do pewnego momentu komórki nie są nowotworowe. Zatem za punkt wyjścia należy uznać mutagenny wpływ określonego czynnika na aparat chromosomalny komórki.

Nowotwory- specjalny rodzaj patologii, który jest dość rozpowszechniony w dzikiej przyrodzie. Nowotwory są znane zarówno u roślin, jak iu wszystkich klas zwierząt. Charakteryzują się autonomicznym wzrostem i rozmnażaniem komórek w ognisku choroby, przy czym początkowo wzrost guza następuje z pierwotnego zarodka, bez angażowania w ten proces otaczających niezmienionych komórek.

Według współczesnych koncepcji guzy pojawiają się w wyniku naruszenia w dowolnym miejscu regulacji procesów reprodukcyjnych. Jeśli ta kontrola zostanie naruszona, może wystąpić nadmiar tkanki o odpowiednim zróżnicowaniu (hiperplazja). Zgodnie z obserwacjami klinicznymi najczęściej dzieje się to w średnim i starszym wieku, w związku z tym rak zwykle objawia się jako choroba osób starszych. Z czasem mutacje gromadzą się w komórkach tej strefy, pojawiają się oznaki łagodnego, a następnie złośliwego guza.

nowotwór złośliwy, nowotwór - specjalna forma wzrostu tkanki, która ma pewne specyficzne właściwości. Oznaki złośliwości obecnie rozpoznawane są następujące.

1. Nieskrępowany, niekontrolowany przez organizm gospodarza proces rozmnażania się komórek. Każda komórka normalnej tkanki ma właściwość apoptozy. apoptoza- genetycznie zaprogramowana śmierć komórki po określonym czasie. Bez wpływu z zewnątrz komórka nowotworowa nie umiera lub umiera tylko wraz ze swoim nosicielem.

2. Zdolność do przerzutów.Przerzut- zjawisko, w którym komórki nowotworowe odrywają się od głównego ogniska, roznoszone są po całym ciele przez limfę lub krew. Niektóre komórki, które oddzieliły się od pierwotnej masy guza, przemieszczone z przepływem limfy lub krwi do innych okolic ciała, powodują wzrost

guzy wtórne - przerzuty. Komórki nowotworowe są ze sobą słabo połączone, łatwo oddzielają się od powstałego konglomeratu i wchodzą do łożyska naczyniowego, ale fakt, że komórka dostanie się do łożyska naczyniowego, nie oznacza, że ​​rozwinie się przerzut. Wiadomo, że pomimo obecności zatorów nowotworowych rzadko rozwijają się przerzuty do niektórych narządów (śledziony, mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych). Tak więc pojawienia się przerzutów nie można sprowadzić jedynie do mechanicznego zablokowania naczyń włosowatych przez zatory nowotworowe. Komórka musi dostać się do przestrzeni pozakomórkowej, co dzieje się ze względu na właściwości komórki nowotworowej do niszczenia śródbłonka naczyniowego. Przerzuty raka w swoim rozwoju również przechodzą przez fazę promocje. Rozprzestrzenia się proces nowotworowy w całym ciele.

3. Inwazyjny, naciekający, lokalnie destrukcyjny wzrost.Naciekający wzrost guza- przenikanie komórek nowotworowych do otaczających niezmienionych tkanek. Główna cecha złośliwy nowotworem jest jego wyjście z terytorium przeznaczonego dla tej tkanki. Jeśli guz wrasta w leżącą poniżej tkankę, następuje inwazja komórek nowotworowych – pierwsza oznaka nowotworu złośliwego.

Wszystkie kolejne generacje komórek nowotworu złośliwego, jak również początkowe, mają wszystkie wymienione właściwości: zdolność do nieprzerwanego procesu reprodukcji, wzrostu naciekowego i przerzutowania.

Ostatnie dwa znaki nie są absolutnie specyficzne. Na przykład rodzaj badań przesiewowych (przerzuty) może dać ognisko ropne (posocznica), endometriozę (rozrost endometrium w różnych narządach). Wzrost inwazyjny jest charakterystyczny dla elementów nerwowych i melanoblastów w embrionalnym okresie rozwoju, trofoblastów podczas ciąży. Mechanizm tych procesów jest inny, ale ważne jest, że takie właściwości nie są charakterystyczne tylko dla nowotworów.

nowotwór, blastoma (z gr. blastosy- kiełek, zarodek) nowotwór- proces patologiczny, któremu towarzyszy nadmierna, nieuregulowana proliferacja tkanek, na którą składają się jakościowo zmienione komórki organizmu, które utraciły swoje zróżnicowanie. Kancerogeneza, blastogeneza, neogeneza, onkogeneza - (neos- nowy, oncos- guz geneza- pochodzenie, występowanie) - terminy określające proces przemiany normalnej komórki w komórkę nowotworową. Transformacja guza, (transformacja blastyczna) -

krytyczny etap onkogenezy, tj. moment ostatecznej transformacji normalnej komórki w komórkę nowotworową. Trudno to naprawić w eksperymencie, aw warunkach klinicznych jest to prawie nieuchwytne. Inną oznaką złośliwości jest rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych do otaczających tkanek, gdzie w tej tkance nie powinno być komórek. Ten drugi objaw guza, inwazyjny wzrost, jest charakterystyczny tylko dla nowotworów złośliwych.

Jedną z najważniejszych cech guzów jest morfologia. Mówi, z jakiej tkanki rozwinął się guz. Liczba znanych obecnie rodzajów nowotworów wynosi około dwustu. Rak jest jedną z odmian nowotworów złośliwych, a mianowicie nowotworem złośliwym wywodzącym się z komórek tkanki nabłonkowej (błon śluzowych, skóry, nabłonka gruczołów). Istnieje kilka wariantów budowy raka: płaskonabłonkowy, podstawnokomórkowy, gruczolakorak itp., rozwijających się z różnych warstw i typów nabłonka. Najczęstszym jest rak gruczołowy - gruczolakorak. Błony śluzowe znajdują się w większości narządów wewnętrznych, więc rak może potencjalnie wystąpić w każdym z nich.

Nowotwory złośliwe wywodzące się z komórek tkankowych pochodzenia mezenchymalnego (mięśnie, chrząstki, kości, tkanka tłuszczowa itp.) to tzw. mięsaki. Mięsaki częściej występują u młodych ludzi. Rak występuje 10-15 razy częściej niż mięsak; osoby starsze są bardziej narażone na zachorowanie. Oprócz raka i mięsaka istnieje wiele innych nowotworów złośliwych: czerniaki, różne nowotwory tkanki krwiotwórczej.

3.1. TEORIE POCHODZENIA NOWOTWORÓW

Zwiększenie objętości tkanki w obszarze ogniska patologicznego (obrzęk) towarzyszy niektórym innym nienowotworowym procesom patologicznym - urazom, stanom zapalnym itp. Jest to spowodowane obrzękiem i naciekiem limfocytarnym uszkodzonego obszaru. Intensywna proliferacja komórek zachodzi również w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych: gojeniu się ran, produkcyjnym zapaleniu, regeneracji, organizowaniu krwiaków i otaczaniu ciał obcych, hiperplazji itp. We wszystkich tych przypadkach ma charakter adaptacyjny i ochronny. Prawdziwe nowotwory rosną poprzez zwiększanie liczby transformowanych komórek.

Teoretyczne założenia dotyczące natury nowotworów wyrażano od dawna, ale hipotezy, na podstawie których można było prowadzić badania naukowe, pojawiły się dopiero w XVIII-XIX wieku. wraz z pojawieniem się mikroskopii i histologii. Poważnym bodźcem do rozwoju onkologii były również idee dotyczące budowy tkanek i możliwości badania ich głębokich warstw za pomocą promieni rentgenowskich.

Wczesny etap wyobrażeń o naturze chorób onkologicznych związany jest z nazwiskami Virchow, Conheim, Fischer-Wazels itp. Na podstawie obszernego materiału klinicznego R. Virchow (1867) zasugerował etiologiczne znaczenie powtarzających się uszkodzeń mechanicznych i chemicznych na występowanie guzów nowotworowych. Kongeym (1877) zasugerował dystopię podstaw zarodkowych jako przyczynę rozwoju guzów. Zgodnie z teorią Fischera-Wazelsa (1929) szczególną wagę przywiązywano do regeneracji w procesie onkogenezy, która może prowokować przemianę komórek w komórki nowotworowe. Teorię kancerogenezy chemicznej potwierdzono obserwacjami klinicznymi. Już pod koniec XVIII wieku P. Pott opisał raka moszny u kominiarzy. W 1916 roku opublikowano klasyczne badania Yamagivy i Ichikawy, wykazujące możliwość uzyskania u zwierząt guzów wywołanych smołą węglową.

Obecnie istnieją różne teorie i hipotezy onkogenezy - dziedzicznej, chemicznej, wirusowej, chromosomalnej itp., z których żadnej nie można jeszcze uznać za jedną, ogólnie akceptowaną. Wszystkie teorie odzwierciedlają tylko różne aspekty jednego procesu - uszkodzenia genomu komórki.

Do tej pory udowodniono, że każda żywa komórka zawiera w strukturze DNA protoonkogeny. Są to fragmenty genomu komórki, niektóre związki polipeptydowe, które w określonych warunkach przekształcają się w formę aktywną - onkogeny. Te ostatnie z kolei powodują transformację blastyczną komórki (zwyrodnienie złośliwe, kancerogeneza), co prowadzi do wzrostu guza. Istnieje bardzo wiele czynników przyczyniających się do przejścia protoonkogenu do formy aktywnej - chemikalia, promieniowanie, nasłonecznienie, wirusy itp.

Podczas transformacji guza obserwuje się procesy, do których oznaczenia stosuje się: specjalne warunki. Aby zrozumieć procesy zachodzące w tkance nowotworowej, konieczne jest rozróżnienie ich treści.

Rozrost- wzrost liczby komórek bez ich zmian jakościowych. Proliferacja- reprodukcja. Dysplazja- proces, w którym wykrywa się nietypową proliferację, naruszenie formy struktury i organizacji warstw komórkowych, zjawisko to jest najczęściej wymieniane w celu oceny stopnia transformacji guza tkanki jako całości. W zależności od nasilenia atypii jądrowej i komórkowej wyróżnia się dysplazję niskiego, umiarkowanego i wysokiego stopnia, podczas gdy zmienia się struktura i kształt komórek, mają one różną wielkość i kształt. Dysplazji zwykle towarzyszą zjawiska dystopie(nakładanie warstw, zanurzanie) warstw komórek. Natomiast dla każdej pojedynczej komórki stopień atypia na drodze do przekształcenia się w nowotwór.

W komórce nowotworowej z reguły jej właściwości ultrastrukturalne zmieniają się dramatycznie. Badanie komórek nowotworowych za pomocą mikroskopii elektronowej umożliwia prześledzenie obecności znacznie większej liczby mitochondria, dostarczanie komórce energii i zwiększanie intensywności procesów metabolicznych. Pojawiają się nieprawidłowe mitochondria, zmienia się ich kształt, rozmiar i położenie. W komórce pojawiają się dodatkowe jądra. Często komórki nowotworowe są wielojądrowe, a stosunek cytoplazmy do jądra zwykle zmienia się w kierunku wzrostu jądra. Śledzi się ostry atypizm ultrastruktury wszystkich organelli komórkowych, wyraża się to również wzrostem ich liczby i kształtu. Komórka nowotworowa zawiera znaczną ilość lizosomy oraz zwiększenie ich aktywności funkcjonalnej mającej na celu zapewnienie żywotnej aktywności komórki nowotworowej w wyniku hydrolizy białek, tłuszczów, węglowodanów i tworzenia początkowych produktów, których komórka nie może syntetyzować.

Znacznie wyraźny stopień atypii, określony za pomocą mikroskopii świetlnej i ultrastrukturalnej, jest oznaczony terminem „anaplazja”. anaplazja tkankowa- brak różnicowania komórek, utrata zdolności komórek do tworzenia prawidłowych struktur tkankowych i utrata ich wyspecjalizowanej funkcji, powrót do bardziej prymitywnego typu.

Te szczegóły morfologiczne łączą w pewnym stopniu anaplastyczne i embrionalne komórki nowotworowe i wskazują na ich większą aktywność metaboliczną. W odniesieniu do guzów termin ten nie jest dokładny, ponieważ komórki nie wracają do wcześniej przebytych etapów ewolucji. Podczas onkogenezy komórki nabywają

różni się od normalnego różnicowania podczas regeneracji lub embriogenezy, dlatego bardziej poprawne jest użycie terminu „kataplazja”. kataplazja komórki (kata- przedrostek oznaczający ruch od góry do dołu) - zbliżanie się do bardziej prymitywnej struktury, niedojrzałej tkanki. Ponadto można zaobserwować zjawiska nowotworowe metaplazja, czyli zastępowanie jednego rodzaju dojrzałej tkanki innym, rozwijającym się z tego samego listka zarodkowego, jest patologią różnicowania się komórek. apoptoza- proces programowanej śmierci komórki, jest głównym naturalnym sposobem ochrony przed nadmierną proliferacją i progresją nowotworu. autonomia- niekontrolowany wzrost.

Proces onkogenezy ma swoje własne schematy i etapy. Główne etapy to: inicjacja, promocja, podział zmienionej komórki i wreszcie właściwy wzrost guza. W fazie inicjacja dochodzi do nieodwracalnych naruszeń genotypu komórki: mutacje, rearanżacje chromosomów, komórka staje się predysponowana do transformacji. Ten ukryty okres ma inny czas trwania i inny wynik. Taka komórka może pozostać i istnieć przez jakiś czas wśród niezmienionych komórek lub może umrzeć bez przekształcenia się w guz.

Następnie, na tym samym etapie przedklinicznym, po zakończeniu fazy inicjacji, faza promocje. Następuje wzmożona transformacja protoonkogenów w onkogeny. Druga faza charakteryzuje się tym, że komórka uzyskuje fenotyp odpowiadający zmienionemu genotypowi. Fenotyp transformowanej komórki realizuje się w toku jej aktywności życiowej w postaci atypii, różnego stopnia zmian zewnętrznych. Ten etap jest również odwracalny, komórka może powrócić do normalnego fenotypu. Długotrwała ekspozycja na czynniki rakotwórcze jest konieczna, aby transformowany fenotyp stał się stabilny.

Inicjacja i promocja wynikają z działania czynników rakotwórczych środowiska zewnętrznego lub wewnętrznego. Druga faza raka przedklinicznego kończy się podziałem tak przekształconej komórki. To początek wzrostu samego guza, który niemal natychmiast nabiera autonomicznego charakteru. Kolejnym etapem jest utrwalenie zaburzonego genotypu w komórkach potomnych – klonowanie. Następnie zaczyna tworzyć się kolonia transformowanych komórek. Pojawiająca się kolonia komórek nowotworowych nie przekracza jeszcze wielkości formacji o średnicy 1-2 mm. W tej formie ta kolonia może istnieć w nieskończoność. Jego czas trwania

zależy bezpośrednio od stopnia utraty mechanizmów apoptozy i stopnia odpowiedzi immunologicznej. Znaczącą rolę na tym etapie odgrywa angiogeneza, która zapewnia dopływ składników odżywczych do miejsca rozwoju nowotworu. Proces ten zależy od produkcji odpowiedniego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Produkcja enzymów zwanych metaloproteinazami niszczy substancję międzykomórkową. W tym momencie dochodzi do rozrostu naczyń krwionośnych i wzmożonej reprodukcji zmienionych komórek oraz rozpoczyna się sama faza wzrostu guza. Kolonia komórek nowotworowych otrzymuje warunki do dalszego wzrostu i rozprzestrzeniania się oraz wyjścia z ogniska pierwotnego. Nagromadzenie masy guza następuje nie tylko w wyniku intensywnego rozmnażania się komórek, ale także w wyniku dłuższego życia, a także zwiększonego zaopatrzenia guza w tworzywa sztuczne, co następuje w wyniku procesów neoangiogenezy.

Na tym etapie onkogenezy charakter podziału komórki różni się od wszystkich fizjologicznie uwarunkowanych rodzajów rozmnażania. Onkogen koduje informacyjne RNA i rozpoczyna się synteza hormonu, specyficznego białka, takiego jak naskórkowy czynnik wzrostu. Jednocześnie na powierzchni komórki pojawia się nadmiar receptorów dla tego białka. W ten sposób komórka stymuluje własny podział, ale mechanizmy przejścia z programu apoptozy na inny pozostają do końca niejasne.

Receptory odbierają sygnał syntetyzowanego białka, następnie sygnał ten jest przekazywany do jądra komórkowego i dociera do tego samego onkogenu. Ten ostatni zaburza procesy naturalnej regulacji ilości produkowanego białka i zamiast ograniczać jego syntezę, pojawia się błędne koło nadmiernej produkcji, co potocznie nazywane jest stymulacją apokrynową komórki. Na pewnym etapie efekt stymulacji apokrynowej jednej komórki, dzięki ciągłej produkcji stymulujących czynników wzrostu, przekształca się w stymulację parakrynną sąsiednich komórek. Najpierw zwiększa się liczba receptorów na ich powierzchni, następnie sygnał przekazywany jest do jądra komórkowego, stymulując tam geny odpowiedzialne za produkcję tych samych czynników. Następuje naruszenie naprawy DNA, różnicowania i apoptozy komórek, co prowadzi do rozwoju stanu przedrakowego i nowotworowego w późnych stadiach kancerogenezy.

Zmieniają się właściwości biochemiczne komórek, które utraciły normalne różnicowanie. Wyrażana jest biochemiczna anaplazja guzów

jest skompresowany przez szereg cech metabolicznych, które odróżniają je od normalnych tkanek. Tkanka nowotworowa jest bogata w cholesterol, glikogen i kwasy nukleinowe. W tkance nowotworowej przeważają procesy glikolityczne nad oksydacyjnymi, mało jest tlenowych układów katalitycznych; oksydaza cytochromowa i katalaza. Wyraźnym procesom glikolitycznym towarzyszy gromadzenie się kwasu mlekowego w tkance. Ta specyfika metabolizmu guza zwiększa również jego podobieństwo do tkanki embrionalnej, w której dominują zjawiska beztlenowej glikolizy. Zestaw hormonalnych i innych specyficznych receptorów może zmieniać się na powierzchni komórek nowotworowych.

Progresja nowotworu - zmiany właściwości guza w miarę jego wzrostu. Zwykle wiąże się to ze wzrostem jednej lub więcej z wymienionych właściwości w kierunku większej agresywności, na przykład następuje utrata wrażliwości guza na leczenie hormonami i innymi lekami. Zjawiska te są związane z kumulacją i pogłębianiem się zaburzeń genetycznych zachodzących w komórkach nowotworowych. Progresja nowotworu idzie w kierunku wzmocnienia oznak złośliwości.

3.2. ETAPY KARCYNOGENEZY. KARCYNOGENY EGZOGENNE I ENDOGENNE

Współczesna nauka jednoznacznie udowodniła, że ​​​​każda żywa komórka na Ziemi zawiera protoonkogeny (specjalne substancje polipeptydowe), które w pewnych warunkach zamieniają się w aktywną formę - onkogeny. Ale onkogeny już budują wybuchową, złośliwą wersję komórki, która powoduje wzrost guza. Istnieje bardzo wiele czynników przyczyniających się do przejścia protoonkogenu do formy aktywnej - chemikalia, promieniowanie, nasłonecznienie, wirusy itp. Wszystkie te czynniki są z natury rakotwórcze.

Zgodnie z nowoczesnymi ideami rakotwórczość - wieloetapowy proces kumulacji mutacji genetycznych i innych zaburzeń DNA, prowadzący do zakłócenia cyklu komórkowego, różnicowania, apoptozy, a także do nieefektywnego funkcjonowania odporności komórkowej. Karcynogeneza przechodzi kilka etapów kumulacji zmian genetycznych o różnym czasie trwania i czasie potrzebnym do ostatecznego przekształcenia

formowanie się komórki w nowotwór różni się nie tylko w różnych nowotworach, ale także u poszczególnych osobników. Wynika to w dużej mierze z czasu ekspozycji na czynnik rakotwórczy, jego dawki, a także odporności organizmu.

Ekspozycja na czynnik rakotwórczy może być przedłużona w małych dawkach lub pojedyncza, ale o dużym natężeniu (promieniowanie słoneczne, promieniowanie). Czynniki sprzyjające przejściu protoonkogenu do formy aktywnej nazywane są kancerogennymi.

Według ekspertów WHO (1979), "czynnik rakotwórczy jest czynnikiem, który ze względu na swoje właściwości fizyczne lub chemiczne może powodować nieodwracalne zmiany i uszkodzenia tych części aparatu genetycznego, które sprawują kontrolę nad komórkami somatycznymi. Wśród nich wyróżnia się kancerogeny endogenne i egzogenne. egzogenny Czynniki rakotwórcze dzielimy zwykle na mechaniczne, fizyczne, chemiczne, radiacyjne, wirusowe. Spośród wielu przyczyn zwiększających ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego w organizmie, ich znaczenie jako możliwego czynnika wiodącego jest nierówne. Szacuje się, że cechy żywieniowe w rozwoju nowotworów są wiodące i wahają się od 30-35%. Palenie warunkuje rozwój raka w 30%, czynniki wirusowe - w 17%, alkohol - w 4%, zanieczyszczenie środowiska - w 2%, obciążona dziedziczność - w 1-2%.

Najistotniejsze w rozwoju stanu przedrakowego, a co za tym idzie patologii nowotworu, mają wpływ czynniki mechaniczne. (przewlekły uraz) i różne chemikalia, przedostawanie się do organizmu z pożywieniem, a także palenie. Tak więc 80-90% wszystkich form raka u ludzi jest wynikiem czynników środowiskowych: chemikaliów, wirusów, czynników fizycznych (promieniowanie rentgenowskie, rad i ultrafioletowe). W przypadku narażenia na promieniowanie przyjęto bezprogową koncepcję kancerogenezy. Nawet minimalne dawki promieniowania mogą wywołać transformację wybuchową. Pod wpływem promieniowania guzy mogą rozwijać się w różnych narządach. Za najwyższe uważa się ryzyko wystąpienia hemoblastoz na skórze, kościach, płucach, gruczołach sutkowych, tarczycy itp.

Substancje rakotwórcze obejmują przedstawicieli różnych klas związków chemicznych: wielopierścieniowe węglowodory, barwniki azowe, aminy aromatyczne, nitrozoaminy itp.

tren, 9,10-dimetylo-1,2-benzantracen itp.), które mają miejscowe działanie rakotwórcze, do aminowych związków azotu (ortoamino-azotoluenu itp.), które mają selektywne działanie organotropowe, oraz do niektórych innych klas związków. Są to głównie wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które powstają podczas spalania węgla, ropy naftowej, benzyny i tytoniu. Czynniki rakotwórcze dostają się do organizmu człowieka przez drogi oddechowe, a także z pożywieniem i wodą. Najbardziej powszechny czynnik rakotwórczy - 3,4-benzpiren, który pojawił się w wyniku urbanizacji i działalności przemysłowej człowieka, jest stosowany jako wskaźnik zanieczyszczenia powietrza.

Mutacja w genach i zmiana ich funkcji może nastąpić pod wpływem różnych przyczyn, w warunkach domowych głównymi czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów są niedożywienie i palenie tytoniu. Rozważono najbardziej znaczący, rozpowszechniony i potencjalnie wyeliminowany czynnik rakotwórczy palenie. Według szacunków WHO około 80-85% przypadków raka płuca, 80% raka wargi, 75% raka przełyku, 40% raka pęcherza moczowego i 85% raka krtani jest związanych z paleniem tytoniu. Uderzającym wskaźnikiem znaczenia palenia w rozwoju różnych nowotworów jest walka z paleniem tytoniu w Stanach Zjednoczonych, w wyniku której liczba chorób onkologicznych zmniejsza się o około 0,5% rocznie. Pod względem rozpowszechnienia palenia Rosja zajmuje jedno z pierwszych miejsc na świecie. Około 50-60% mężczyzn to czynni palacze, odsetek palących kobiet jest bardzo wysoki.

Jeszcze silniejszym czynnikiem rakotwórczym spożywanym przez ludzi jest etanol. Każdy pojedynczy czynnik może spowodować 2-3-krotny wzrost ryzyka, a w połączeniu zwiększają ryzyko ponad 15-krotnie. Stwierdzono, że spożywanie ponad 100 ml czystego alkoholu dziennie przyczynia się do rozwoju nowotworów układu pokarmowego, gruczołu mlekowego i szeregu innych chorób. Związek spożywania alkoholu ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwory jamy ustnej, gardła, przełyku, krtani, wątroby, piersi, płuc i jelita grubego został udowodniony w licznych badaniach epidemiologicznych. Przez dość długi czas stwierdzenie o szkodliwości palenia, nawet wśród onkologów, nie było rozumiane. Najprostsze badanie (przeprowadzanie wywiadów z pacjentami badanymi pod kątem podejrzenia guza, a następnie porównywanie ich z ostatecznymi diagnozami) wykazało silny związek z paleniem raka płuc, a w

kolejne i narządy jamy ustnej, gardła i krtani, prostaty, nerek itp.

Czynniki egzogenne obejmują różne substancje, które dostają się do organizmu z pożywieniem, w niektórych przypadkach z wodą pitną. Wraz z nimi do organizmu człowieka przedostają się zarówno substancje sprzyjające kancerogenezie, jak i ją hamujące. Zwiększenie spożycia błonnika, pektyn i fetanów znajdujących się w warzywach i owocach pomaga wiązać czynniki rakotwórcze.

Normalne przyjmowanie witamin i mikroelementów do organizmu jest niezbędne do stabilnej pracy systemu neutralizacji czynników rakotwórczych i naprawy DNA. Badania epidemiologiczne wykazały, że witamina A i karoten odgrywają istotną rolę prewencyjną w rozwoju nowotworów nabłonkowych. W profilaktyce uzupełnienie niedoboru karotenu zapewniają odpowiednie suplementy diety. Osłabia odporność organizmu na działanie rakotwórcze oraz niedostateczne wykorzystanie i wchłanianie innych witamin, zwłaszcza C, E, B 2 i PP, które regulują procesy keratynizacji i warunkują żywotność ogólnej odporności. Niedobór tych substancji jest poważnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka płaskonabłonkowego górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i płuc.

Do egzogennych należy również zaliczyć różne niekorzystne sytuacje środowiskowe, warunki indywidualne i bytowe, przyzwyczajenia i zwyczaje żywieniowe. 30-70% przypadków raka jelita grubego wiąże się z nadmiernym spożyciem tłuszczów, soli, azotynów i azotanów, wędlin i konserwantów, niedoborem błonnika i witamin, nadmierną wartością energetyczną pożywienia. Udowodniono rolę tłuszczów, zwłaszcza nasyconych, w etiologii i patogenezie raka piersi, prostaty, okrężnicy i odbytnicy oraz płuca.

Genotoksyczne czynniki rakotwórcze, aktywatory i kokancerogeny obejmują produkty zanieczyszczone azotyny, azotany, sole metali ciężkich, arsen, beryl, kadm, ołów, nikiel itp. Badanie takich substancji jest ważne nie tylko z punktu widzenia wyjaśnienia etiologii nowotworów, ale ma także inne zadania - usuwanie ich ze środowiska człowieka w celu zapobiegania powstawaniu nowotworów.

Badania wirusologiczne doprowadziły do ​​odkrycia szeregu wirusów powodujących nowotwory u zwierząt. Obecnie

Udowodniono, że niektóre ludzkie nowotwory mają charakter wirusowy. To wirus Epsteina-Barra, który powoduje raka nosogardzieli i chłoniaka Burkitta. Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C jest obecnie kojarzone z rakiem wątrobowokomórkowym. Wirusy te są drugim po paleniu najważniejszym czynnikiem rakotwórczym na świecie. Do 80% wszystkich pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby jest związanych z tymi czynnikami. W praktyce wykazano znaczenie profilaktyki raka wątrobowokomórkowego. Powszechne wdrażanie szczepień ochronnych znacząco zmniejsza ryzyko zachorowania na raka wątrobowokomórkowego w populacjach o wysokim poziomie infekcji.

Cztery rodziny wirusy zidentyfikowane jako czynniki etiologiczne ludzkich nowotworów złośliwych. Rak szyjki macicy, krtani, penisa, sromu, odbytu, skóry jest związany z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV-16, HPV-18, HPV-33). Ponadto wiadomo, że wirusy onkogenne nie mają swoistości gatunkowej (Zilber L.A., 1967, Svet-Moldavsky G.Ya., 1967). Ustalono, że wirusy z grupy opryszczki są synergistami z wirusami brodawczaka ludzkiego w etiologii nowotworów narządów płciowych. Fakt ten pozwala wyjaśnić mechanizm realizacji wielu czynników ryzyka. Zwrócono uwagę na znaczenie w rozwoju nowotworów narządów płciowych takich czynników, jak status społeczno-ekonomiczny i rozwiązłość seksualna. Istnieje wyraźna zależność względnego ryzyka od liczby partnerów seksualnych i nasycenia historią seksualną. To determinuje i pozwala na wypracowanie działań na rzecz profilaktyki i wczesnej diagnostyki tych chorób. Na przykład zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego i związane z tym zmiany w nabłonku szyjki macicy są podstawą do tworzenia grup ryzyka.

Niektóre typy chłoniaków są związane z wirusami zawierającymi DNA, a rozwój białaczki z komórek T jest związany z retrowirusami zawierającymi RNA. Do tej pory zgromadzono dość mocne dowody na wirusowe pochodzenie niektórych innych nowotworów: oponiaki, glejaki, czerniaki, LGM, mięsak Kaposiego. Uważa się, że sam fakt zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego nie wystarcza do rozwoju nowotworu. Do aktywacji kancerogenezy wirusowej konieczne jest oddziaływanie na niektóre kofaktory o charakterze egzogennym lub endogennym. Udowodniono, że takimi egzogennymi kofaktorami może być palenie tytoniu, a także dodatkowe infekcje wirusowe, takie jak opryszczka pospolita. (opryszczka zwykła).

W niektórych przypadkach kontakt z określoną substancją wywołuje rozwój określonego rodzaju raka. Tak więc najczęstszym czynnikiem prowokującym rozwój międzybłoniak opłucnej- rzadki nowotwór rozwijający się w jamie opłucnej, osierdziu lub otrzewnej - ma kontakt z azbest. Czas, jaki upłynął między takim kontaktem a rozwojem nowotworu, może wynosić 20 lat lub więcej. Nie stwierdzono wyraźnej zależności między intensywnością i czasem trwania kontaktu z azbestem a lokalizacją rozwoju nowotworu. Większość autorów uważa, że ​​guzy otrzewnej rozwijają się po dłuższym kontakcie. Często guzy te są diagnozowane późno, chociaż różnią się stosunkowo powolnym rozwojem.

Kontakt z beryl(produkcja melchiora) prowokuje rozwój przewlekłych zmian zapalnych w płucach, na tle których rozwija się zawodowy rak płuca, rzadziej rak innych narządów. Beryllioza charakteryzuje się powstawaniem ziarniniaków w dystalnych częściach płuc z dominującą lokalizacją w dolnych i środkowych partiach. W rzeczywistości jest to choroba ogólnoustrojowa, ponieważ zajęte są węzły chłonne, wątroba, śledziona, nerki, skóra, mięsień sercowy itp.

Działanie onkogenne promieniowanie rentgenowskie i różne źródła radioaktywne zauważone i aktywnie badane od samego początku ich stosowania w medycynie. Jod radioaktywny powoduje rozwój raka tarczycy itp. Proces progresji od niskiego stopnia atypii do wysokiego stopnia może trwać od kilku miesięcy do kilku lat. Rozwój nowotworu jest procesem wieloetapowym i często dość długotrwałym. Częściej pojawienie się guza poprzedza pojawienie się formacji przedrakowych. Postęp patologii przedrakowej wynika z ciągłego działania czynników rakotwórczych. Zaprzestanie tego działania może zapobiec nowotworom złośliwym, nawet jeśli stan przedrakowy jest na najlepszej drodze do przejścia w stan nowotworowy.

narodziny zostają poddane lekkiej przemianie. Różnicę między zdrowymi i atypowymi komórkami nowotworowymi można również prześledzić na poziomie subkomórkowym. Standardowy zestaw 46 chromosomów może być mniej więcej. Zmienia się położenie i długość loci w chromosomach, protoonkogeny zamieniają się w onkogeny, co prowadzi do rozwoju guza. Wystarczająco wiarygodne obiektywne kryterium oceny stopnia dysplazji jest obecnie uznawane za zawartość DNA w jądrze komórkowym (ploidalność komórki). Diploidalny zestaw chromosomów wskazuje na wyższy stopień zróżnicowania komórek. Przy „naturalnym” rozwoju nowotworów, zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych, istnieje tendencja do gromadzenia się i pogłębiania objawów złośliwości.

W guzie pierwotnym i przerzutach stopień złośliwości jest różny. Zwykle w guzach przerzutowych stopień upośledzenia różnicowania komórek jest większy niż w guzie pierwotnym, tj. komórki w przerzutach są mniej dojrzałe niż w guzie pierwotnym, co objawia się szybszym wzrostem przerzutu niż w guzie pierwotnym. Czas pojawienia się przerzutów po rozpoznaniu guza pierwotnego może być różny. Czasami przerzuty rozwijają się bardzo szybko i są diagnozowane przed wykryciem guza pierwotnego, choć częściej rozwijają się po 1-2 latach. W niektórych przypadkach po 7-10 latach od usunięcia guza pierwotnego rozwijają się tzw. późne, utajone, uśpione przerzuty.

Tak więc guz jest patologią spowodowaną uszkodzeniem aparatu genetycznego komórki, co powoduje zaburzenia w procesach podziału, różnicowania i odnowy składu komórkowego. Obecnie wyróżnia się następujące etapy kancerogenezy. We wczesnych stadiach są to zmiany na poziomie komórki progenitorowej lub macierzystej danej tkanki, następnie uszkodzenie DNA, mutacja w genomie komórki somatycznej, prowadząca do aktywacji protoonkogenów i inaktywacji geny apoptozy i supresorowe. Szczególne znaczenie w tym procesie ma mutacja genów kodujących syntezę białek czynników wzrostu i białek blokujących te czynniki, a także białek regulujących proces apoptozy i odpowiedzialnych za supresję i niszczenie uszkodzonych komórek. Następuje naruszenie naprawy DNA, proliferacji, różnicowania i apoptozy komórek, co prowadzi do rozwoju stanu przedrakowego i nowotworowego w późnych stadiach kancerogenezy.

W komórkach większości nowotworów defekty genetyczne są liczne. Mutacje na wczesnych etapach różnicowania komórek mają większy efekt rakotwórczy. Proces złośliwości jest wieloetapowy, któremu towarzyszą złożone uszkodzenia genów. Ciekawa dwuetapowa teoria kancerogenezy opracowana przez A.G. Knudsona (1971). Zgodnie z tą teorią pierwsza mutacja w aparacie genetycznym może wystąpić na etapie komórki rozrodczej. Ponieważ powstająca mutacja jest dziedziczona, prowadzi to do powstania klonu komórek o wysokim ryzyku transformacji nowotworowej. Późniejsze uszkodzenia genetyczne pojawiają się znacznie później w odpowiedniej tkance docelowej. Wynika to z rodzinnych, dziedzicznych form raka. Pod tym względem istnieją sporadyczne formy raka, gdy oba stadia uszkodzenia wystąpiły w ciągu życia, oraz formy dziedziczne, gdy drugie „trafienie” spadło na genetyczny aparat komórkowy już przygotowany od urodzenia.

W organizmie nieustannie zachodzi proces transformacji blastycznej. W ciągu dnia w organizmie może powstać około miliona zmutowanych komórek, co odpowiada objętości około 0,1 cm 3. Przy odpowiednim wzroście napięcia immunologicznego niebezpieczne dla organizmu komórki obumierają, a guz nie powstaje. Niektóre z nich są przekształcane w normalne, a większość jest niszczona przez organizm, ponieważ są rozpoznawane jako obce. Nie jest jasne, dlaczego dochodzi do awarii układu odpornościowego i następna potencjalnie nowotworowa komórka nie zostaje zniszczona. Im starszy organizm, tym więcej powodów, by spodziewać się naruszenia procesów odpornościowych w różnych narządach. Dlatego nowotwory nadal pozostają chorobą osób starszych.

Rozwój nowotworu złośliwego może trwać kilka lat. Znane są średnie tempo wzrostu guzów. Od powstania pierwszej komórki nowotworowej do guza o średnicy 2 cm w raku piersi mija około 3 lat (Denox, 1970). Według innych danych, w przypadku raka piersi średni czas podwojenia komórek wynosi 272 dni. Oznacza to, że rozwój guza o objętości jednego centymetra sześciennego zajmuje około 10 lat. Rak żołądka rośnie średnio nieco szybciej. Uważa się, że od zachorowania na raka żołądka do jego klinicznej manifestacji mijają około 2-3 lata. Rak płuc o średnicy do 1,0-1,5 cm rozwija się w ciągu 6-8 lat, a rak żołądka -

w ciągu 5-7 lat. Początkowe i przedkliniczne stadia raka szyjki macicy, według V.K. Winnicka (1979), ostatnie 12-15 lat. Czasami pojawiają się błyskawiczne formy wzrostu - w ciągu kilku miesięcy.

czynniki endogenne. Występowanie nowotworów jest również możliwe na tle zmian w środowisku wewnętrznym organizmu, w szczególności z powodu braku równowagi hormonalnej. Najważniejsze są czynniki hormonalne. Rola estrogenów w rozwoju raka piersi jest powszechnie znana. Estrogenowa terapia zastępcza, prowadzona w wielu stanach patologicznych, prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju raka endometrium. Długotrwałe choroby przewlekłe, które zmniejszają odporność, wady rozwojowe embriogenezy itp. są endogennymi czynnikami ryzyka rozwoju raka. Niektóre endogenne produkty przemiany materii posiadają również właściwości rakotwórcze: hormony steroidowe, metabolity tryptofanu itp., w przypadku ich nadmiernej kumulacji lub zmiany jakościowej. Znany jest fakt stymulacji onkogenezy w otyłości, czemu zawsze towarzyszy nadmiar estrogenów.

Pojawieniu się nowotworu złośliwego mogą sprzyjać czynniki endogenne, takie jak dziedziczna predyspozycja do zachorowania na raka, przebyte choroby, obniżenie statusu immunologicznego. Ustalono, że wzrostowi nowotworu towarzyszy uszkodzenie limfocytów T i B oraz spadek ogólnej reaktywności immunologicznej organizmu. Dość często w praktyce klinicznej obserwuje się długotrwałe procesy zapalne, którym towarzyszą wyraźne procesy proliferacyjne. Często guz rozwija się na tle łagodnego nowotworu.

3.3. WSPÓŁCZESNE TEORIE KARCYNOGENEZY

Najczęstsze wyobrażenia o przyczynach chorób nowotworowych to tzw polietiologiczny teoria sugerująca możliwość rozwoju nowotworu pod wpływem różnych wymienionych powyżej czynników rakotwórczych.

Oprócz polietiologicznego, niezależne znaczenie ma wirusowy teoria, ponieważ istnieje pogląd, że wirusy odgrywają rolę w powstawaniu wszystkich nowotworów, a różne czynniki rakotwórcze mają tylko wartość dodaną. Według niektórych

wirusolodzy (Zhdanov V.M.), wirusy saprofityczne lub wirusy wywołujące choroby zakaźne (wirusy opryszczki, adenowirusy itp.) mogą mieć działanie onkogenne.

Zgodnie z tą teorią w komórce znajdują się różne wirusy, które są w stanie biologicznej równowagi z komórką i całym organizmem. Dopóki ta równowaga nie jest zaburzona, procesy patologiczne nie zachodzą. Komórka i wirus są stale narażone na działanie różnych czynników środowiska zewnętrznego i wewnętrznego (fizycznego i chemicznego), aw określonych warunkach wirus nabywa zdolność przenikania do genomu komórki. Prowadzi to do szeregu zmian patologicznych w komórce, częściej do jej śmierci, ale możliwy jest również efekt onkogenny. Mechanizm apoptozy zostaje zaburzony, cykl życiowy komórki nie kończy się na czas. Wszystko to wskazuje na duże trudności w poszukiwaniu przeciwwirusowej profilaktyki nowotworów.

Jedynym konkretnym kierunkiem profilaktyki nowotworów pozostaje zapobieganie oddziaływaniu na organizm tych licznych czynników fizycznych i chemicznych środowiska zewnętrznego i wewnętrznego, które wywołują onkogenne działanie wirusów na komórkę. Na tym opierają się główne kierunki współczesnej profilaktyki nowotworów złośliwych.

Stosunkowo nowa jest teoria tkanka mechanizm kancerogenezy. Polega na naruszeniu homeostazy tkankowej w wyniku długotrwałej, przewlekłej proliferacji, powodującej naruszenie różnicowania komórek. Tkankowa teoria kancerogenezy stanowi alternatywę dla dominującej obecnie mutacyjnej (selekcji klonalnej) koncepcji raka, zgodnie z którą komórki nowotworowe są wynikiem mutacji oraz późniejszej selekcji i klonowania komórek różniących się zasadniczo nie tylko od komórki prekursorowej, ale także z komórki macierzystej, która wchodzi do tej tkanki. Istnieje wiele dowodów na to, że komórki macierzyste i komórki progenitorowe („komórki zaangażowane”) mają pewien „złośliwość” nawet przy braku działania rakotwórczego na tkankę.

Podsumowując, główne założenia tkankowej teorii kancerogenezy są następujące. Działanie rakotwórcze (uszkadzające) na tkankę powoduje z jednej strony śmierć określonej liczby komórek, z drugiej stymuluje kompensacyjną przewlekłą proliferację. W tkance kon-

stężenie czynników wzrostu i spadek stężenia chalonów kontrolujących podziały komórek macierzystych. Zwiększa się liczba komórek macierzystych i zaangażowanych w tkance. Następuje tzw. „embrionizacja” tkanki, komórki tracą receptory przezbłonowe i cząsteczki adhezyjne, a „złośliwość” komórek macierzystych i zaangażowanych objawia się w pełni brakiem kontroli tkankowej nad cyklem mitotycznym. Rozwija się nowotwór złośliwy, rozwija się proces przerzutów.

Tkankowa teoria kancerogenezy logicznie uzasadnia pochodzenie nowotworów na tle niektórych stanów przedrakowych, ale trudno ją w pełni wykorzystać do wyjaśnienia kancerogenezy wirusowej i transformacji komórek nowotworowych w wyniku wiarygodnych mutacji DNA pod wpływem np. czynniki. W tkankowej teorii raka decydujące znaczenie przywiązuje się do zmiany stosunków międzykomórkowych i międzytkankowych, czemu nie zaprzecza teoria polietiologiczna, ale w tej ostatniej czynnikom tym nie przypisuje się tak decydującego znaczenia. Jak to często bywa, prawda oczywiście leży pośrodku: mutacyjne i tkankowe teorie kancerogenezy uzupełniają się i mogą posłużyć do stworzenia jednolitej teorii pochodzenia nowotworów złośliwych.

Wzrost i rozwój guza są bezdyskusyjnie zależne od stanu reaktywności organizmu. Odporność na działanie czynników rakotwórczych ma charakter indywidualny, na ogół zależy od układu odpornościowego i koreluje z ogólną odpornością organizmu. Udowodniono zdolność organizmu do neutralizowania czynników rakotwórczych do pewnych granic, co determinuje różnicę w dawce i czasie ich ekspozycji, co ostatecznie powoduje rozwój guza. Stało się to absolutnie oczywiste, gdy w komórkach nowotworowych odkryto specyficzne antygeny nowotworowe, które różnią się w różnych nowotworach. Komórki nowotworowe zawierające obce dla organizmu antygeny powodują powstawanie w nim humoralnych przeciwciał przeciwnowotworowych, jednak ich rola w rozwoju ochronnej odporności przeciwnowotworowej jest znikoma.

Znacznie ważniejsza jest odporność komórkowa, która rozwija się w zależności od rodzaju odporności transplantacyjnej. Morfologicznie proces ten objawia się nagromadzeniem komórek immunokompetentnych w zrębie guza, a zwłaszcza w tkance graniczącej z guzem: limfocytów T i B, komórek plazmatycznych, makrofagów. Clinico-mor-

Obserwacje fologiczne pokazują, że w przypadkach, gdy podścielisko guza jest bogate w komórki immunokompetentne, guz rozwija się powoli. W przypadku braku takiego nacieku nowotwory rosną szybko, a przerzuty pojawiają się wcześnie. Ponadto zauważono, że we wczesnych stadiach rozwoju nowotworu, jeszcze przed pojawieniem się przerzutów, pojawiają się oznaki stymulacji antygenowej w regionalnych węzłach chłonnych w postaci hiperplazji grudek chłonnych ze wzrostem wielkości ich ośrodków rozrodczych . Ustalono również, że limfocyty krwi pacjentów z wyrostkiem nowotworowym mają bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe, niszcząc je w hodowli tkankowej.