Rozważając procesy fizjologiczne (sekcje 6.6; 7.2.5; rozdział 9), które determinują parametry farmakokinetyczne, podaliśmy ich charakterystykę. W celu lepszego zrozumienia materiału powtarzamy niektóre z powyższych parametrów, a niektóre rozważamy po raz pierwszy.

Stała szybkości eliminacji (oznaczenie – Ke1, wymiar – h-1, min-1) – parametr charakteryzujący szybkość eliminacji leku z organizmu na drodze wydalania i biotransformacji. W modelach wieloczęściowych wartość Ke1 zwykle charakteryzuje eliminację leku z komory centralnej, w której znajduje się krew i tkanki, szybko wymieniając lek z krwią. Eliminacja leku z organizmu w tym przypadku charakteryzuje się pozorną stałą eliminacji - złożonym parametrem (oznaczenie P, wymiar - h-1, min-1) związanym z innymi stałymi modelu (patrz poniżej).

Stała szybkości wchłaniania (oznaczenie K01, wymiar - h-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość wprowadzania leku z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego pozanaczyniową drogą podania.

Stała szybkości przejścia leku między częściami (komorami) w modelach wieloczęściowych (wielokomorowych) (oznaczenie Kf, wymiar to h-1, min-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość wyjścia leku z i "tej komory do i-tej. Na przykład w modelu dwuczęściowym istnieją dwie stałe szybkości przejścia - jedna charakteryzuje szybkość przejścia z centralnej (pierwszej komory) do peryferyjnej (druga) i jest oznaczona /C, 2; druga charakteryzuje proces odwrotny i jest oznaczona jako K2X. Stosunek tych stałych określa rozkład równowagowy leku. W sumie kinetykę procesu dystrybucji między dwiema komorami charakteryzuje złożony parametr, który zależy na stałą szybkości wszystkich procesów uwzględnionych w modelu. W ramach modelu dwuczęściowego parametr ten oznacza się a, jego wymiar to h-1, min-1.

Stała szybkości wydalania (oznaczenie Ke lub Keh, jednostka - h-1, min-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość wydalania leku z dowolnym wydalaniem: z moczem, kałem, śliną, mlekiem itp. W ramach model liniowy, ta stała powinna pokrywać się pod względem wielkości ze stałą szybkości eliminacji w przypadku, gdy lek jest wydalany z organizmu tylko w niezmienionej formie, na przykład z moczem. W innych przypadkach wartość Kex jest równa ułamkowi Ke1-

Okres półtrwania eliminacji leku (oznaczenie Tx / 2, wymiar - h, min) - czas eliminacji z organizmu połowy podanej i otrzymanej dawki leku. Odpowiada czasowi zmniejszenia o połowę stężenia leku w osoczu (surowicy) krwi w miejscu jednorazowego narażenia na zmniejszenie poziomu leku w osoczu (surowicy), tj. w fazie P.

O wartości T|/2 decyduje łącznie wydalanie i biotransformacja leku, czyli jego eliminacja. Okres półtrwania eliminacji jednoznacznie zależy od stałej szybkości eliminacji: dla modelu jednoczęściowego - T1 / 2 = 0,693 / Keh dla modelu wieloczęściowego - T1 / 2 - 0,693 / p.

Okres półwchłaniania (półwchłaniania) leku (oznaczenie Tx / 2a, wymiar - h, min) - czas potrzebny do wchłonięcia (wchłonięcia) z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego połowy podanej dawki. Parametr służy do opisu kinetyki leku w przypadku jego podania pozanaczyniowego i jednoznacznie zależy od stałej szybkości wchłaniania leku.

Okres półtrwania leku (oznaczenie Tx / 2a, wymiar - h, min) jest parametrem warunkowym charakteryzującym rozkład między komorą centralną, w tym osoczem krwi, a komorą obwodową (narządy, tkanki) w ramach dwuczęściowej Model. Wartość Tx/2a odpowiada czasowi do osiągnięcia poziomu leku równego 50% stężeń równowagowych, jakie obserwuje się po osiągnięciu równowagi między krwią a innymi tkankami.

Pozorne początkowe stężenie leku (oznaczenie C0 lub C °, wymiar to mmol / l, μg / l, ng / ml itp.) Jest parametrem warunkowym równym stężeniu, które uzyskano by w osoczu krwi, gdyby lek został wstrzyknięty do krwi i natychmiastowy jego rozkład w narządach i tkankach (przy analizie modelu jednoczęściowego) lub w objętości komory centralnej (przy analizie modeli dwu- i wieloczęściowych). Wartość C przy kinetyce liniowej leku w organizmie jest wprost proporcjonalna do dawki leku.

Stacjonarne stężenie leku w osoczu krwi (oznaczenie Css, wymiar - mmol / l, μg / l, ng / ml) to stężenie, które ustala się w osoczu krwi (surowicy), gdy lek dostaje się do organizmu ze stałą szybkością.

W przypadku przerywanego podawania (przyjmowania) leku w tych samych odstępach czasu w tych samych dawkach stosuje się pojęcia maksymalnego stężenia stacjonarnego (C™x) i minimalnego stężenia stacjonarnego (C™p).

Objętość dystrybucji leku (oznaczenie Vd lub V, wymiar - l, ml) jest parametrem warunkowym, który charakteryzuje stopień wychwytywania leku przez tkanki z osocza krwi (surowicy). Wartość Vd w modelu jednoczęściowym jest równa takiej warunkowej objętości cieczy, w której cała dawka leku, która dostała się do organizmu, rozkłada się tak, że uzyskuje się stężenie równe pozornemu stężeniu początkowemu (C0). Często objętość dystrybucji odnosi się do jednostki masy ciała pacjenta (G, kg) i uzyskuje się określoną objętość dystrybucji (oznaczenie Ad, wymiar - l / kg, ml / g). W modelach wieloczęściowych wprowadza się pojęcie objętości dystrybucji w i-tej komorze (oznaczenie Vh, wymiar - l, ml). Na przykład, analizując model dwuczęściowy, obliczana jest objętość pierwszej, centralnej komory (1/), która zawiera również osocze krwi. Całkowita lub kinetyczna objętość dystrybucji w takich modelach (oznaczenie V $, wymiar - l, ml) charakteryzuje dystrybucję leku po osiągnięciu stanu quasi-stacjonarnej równowagi między stężeniem leku we krwi (komora centralna) a inne tkanki (komory obwodowe). Dla modelu dwuczęściowego obowiązuje wyrażenie Кр = (kei/$)/Vu Dla tego modelu proponuje się również użycie parametru stacjonarnej objętości dystrybucji (oznaczenie Vss, wymiar - l, ml), który wynosi proporcjonalna do objętości dystrybucji w pierwszej komorze.

Często wielkość dystrybucji nazywana jest „pozorną”, co tylko utrudnia terminologię, ale nie wprowadza dodatkowych wyjaśnień, gdyż warunkowość tego parametru wynika z jego definicji.

Całkowity klirens leku (synonimy: klirens ciała, klirens osocza (surowicy), klirens osocza (surowicy); oznaczenie C1 lub C1T, jednostka - ml / min, l / h) - parametr odpowiadający objętości testu tkanka uwalniana z leku w jednostce czasu. W najprostszym przypadku klirens leku jest stosunkiem szybkości eliminacji wszystkimi możliwymi drogami do stężenia leku w tkankach biologicznych.

Klirens nerkowy (nerkowy) leku (oznaczenie C / nerka, Clr, ClR, wymiar - l / h, ml / min) jest parametrem określającym szybkość eliminacji leku z organizmu poprzez jego wydalanie przez nerki. Wartość C1G odpowiada (warunkowo) tej części objętości dystrybucji, z której lek jest wydalany z moczem w jednostce czasu.

Klirens pozanerkowy (pozanerkowy) leku (oznaczenie C1en C/v/poch, C1m, wymiar - l/h, ml/min) jest parametrem charakteryzującym szybkość eliminacji leku z organizmu w inny sposób niż wydalanie z moczem , głównie z powodu biotransformacji (metabolizmu) leku i jego wydalania z żółcią. Wartość C1er odpowiada (warunkowo) tej części objętości dystrybucji, z której lek jest eliminowany w jednostce czasu łącznie wszystkimi drogami eliminacji, z wyjątkiem wydalania przez nerki.

Powierzchnia pod krzywą stężenie-czas (synonim - powierzchnia pod krzywą farmakokinetyczną; oznaczenie AUC lub S, jednostka - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 itd.) - na wykresie we współrzędnych stężenie leku w osoczu (surowicy) krwi, Cp - czas po podaniu leku, G, powierzchnia liczba ograniczona krzywą farmakokinetyczną i osiami współrzędnych. AUC jest związane z innym parametrem farmakokinetycznym – objętością dystrybucji; AUC jest odwrotnie proporcjonalne do całkowitego klirensu leku. Przy liniowości kinetyki leku w organizmie wartość AUC jest proporcjonalna do całkowitej ilości (dawki) leku, który dostał się do organizmu. Często używa się pola powierzchni nie pod całą krzywą farmakokinetyczną (od zera do nieskończoności w czasie), ale pod częścią tej krzywej (od zera do pewnego czasu t)\ parametr ten jest oznaczany przez AUC,.

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (oznaczenie £max lub /max, jednostki - h, min) - czas do osiągnięcia stężenia leku we krwi.

Proces eliminacji pierwszego rzędu można scharakteryzować za pomocą klirensu, stałej szybkości eliminacji i okresu półtrwania w fazie eliminacji, które są stałe dla każdego leku.

Stała szybkości eliminacji(kel, min-1) - pokazuje, jaka część leku jest usuwana z organizmu w jednostce czasu. Wartość kel zwykle wyznacza się rozwiązując równanie farmakokinetyczne opisujące proces eliminacji leku z krwi, dlatego kel nazywany jest modelowym wskaźnikiem kinetycznym. kel nie jest bezpośrednio związany z planowaniem schematu dawkowania, ale jego wartość jest wykorzystywana do obliczania innych parametrów farmakokinetycznych.

Luz(Cl, ml/min). Klirens można zdefiniować jako objętość krwi, która jest usuwana z leku w jednostce czasu. Ponieważ osocze (krew) działa jako „widoczna” część objętości dystrybucji, innymi słowy, klirens jest ułamkiem objętości dystrybucji, z której lek jest uwalniany w jednostce czasu. Jeśli oznaczymy całkowitą ilość leku w organizmie jako Atot, a kwota, która została przydzielona poprzez Avyd, a następnie:
.
Z drugiej strony z definicji objętości dystrybucji wynika, że ​​całkowita ilość leku w organizmie wynosi Аtot=Vd´Cter/osocze. Podstawiając tę ​​wartość do wzoru na luz, otrzymujemy:
.
Zatem klirens jest stosunkiem szybkości wydalania leku do jego stężenia w osoczu krwi. W tej postaci wzór na klirens służy do obliczenia dawki podtrzymującej leku ( DP), czyli dawkę leku, która powinna zrekompensować utratę leku i utrzymać jego poziom na stałym poziomie:
Szybkość podawania = szybkość wydalania = Cl´Cter (dawka/min)
Dp = szybkość iniekcji´t (t to przerwa między przyjęciem leku)
Istnieje całkowity klirens, który odzwierciedla sumę wszystkich procesów eliminacji leku oraz klirens każdego z narządów wydalania (wątroba, nerki, skóra, płuca itp.). Zatem, Cl ogółem = Cl nerki + Cl wątroba + Cl inne narządy.

Pół okresu eliminacji(t½, min-1) to czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku we krwi dokładnie o połowę. Nie ma znaczenia, w jaki sposób następuje spadek stężenia – za pomocą biotransformacji, wydalania, czy też dzięki połączeniu obu procesów. Zwykle okres półtrwania określa się ze stosunku:

Wszystkie trzy wskaźniki Vd, Cl i t½ są połączone następującymi zależnościami:
I .
W przypadku kinetyki zerowego rzędu traci na znaczeniu pojęcie stałego klirensu, okresu półtrwania w fazie eliminacji i szybkości eliminacji – wszystkie te parametry zmieniają się w sposób ciągły wraz ze zmianami stężenia leku we krwi, tj. przybierają postać zależności funkcjonalnej. Na przykład luz jest zdefiniowany jako:
,
gdzie Km jest stężeniem leku, przy którym szybkość jego eliminacji wynosi 50% wartości maksymalnej.

Porównaj z klasycznym wzorem stosowanym w fizjologii do określenia klirensu nerkowego: . Tutaj i poniżej wszystkie wzory i obliczenia podano dla jednokomorowego modelu farmakokinetyki, tj. postępować z pozycji, w której lek jest równomiernie i z tą samą prędkością rozprowadzany po wszystkich narządach i tkankach.

Stała eliminacji - procentowy stosunek ilości substancji wydalanej w ciągu dnia do ilości substancji obecnej w organizmie na początku dnia.

W większości rzeczywistych sytuacji klinicznych stosunek ten nie jest stały, dlatego zamiast stałej eliminacji stosuje się wartość obliczoną - pozorną stałą eliminacji.

Stałą eliminacji mierzy się w procentach.

Kwota eliminacji - ilość substancji (w gramach lub akceptowanych jednostkach), która jest eliminowana z organizmu w ciągu dnia.

Na przykład stała eliminacji strofantyna wynosi 30%. Oznacza to, że w ciągu dnia 30% dostępnego leku jest wydalane z organizmu. Jeśli wprowadzisz dożylnie 0,5 mg strofantyny, to po 24 godzinach jej ilość w organizmie będzie o 30% mniejsza i wyniesie 0,35 mg. Kwota eliminacji w tym przypadku wynosiłaby 0,15 mg (0,5 mg x 30%).

Luz

Najbardziej reprezentatywną i szeroko stosowaną miarą stosowaną do charakteryzowania eliminacji jest całkowity klirens leku.

Wyprzedaż - warunkowa objętość osocza krwi, która jest całkowicie oczyszczona z substancji leczniczej na jednostkę czasu.

Całkowity klirens substancji leczniczej jest sumą klirensów we wszystkich narządach i tkankach biorących udział w eliminacji tej substancji. Klirens nerkowy, klirens wątrobowy itp. można obliczyć oddzielnie.

W obliczeniach farmakokinetycznych powszechnie stosuje się wzór do obliczania całkowitego klirensu: Cl całkowity \u003d Vd β, gdzie Cl całkowity to całkowity klirens, Vd to pozorna objętość dystrybucji, a β to stała eliminacji (pozorna stała eliminacji).

Pół okresu eliminacji

Ważną cechą, która pozwala lekarzowi określić szybkość eliminacji jest również okres półtrwania. Jest określany jako T ½ i czasami nazywany jest również okresem półtrwania.

Okres półtrwania jest czas potrzebny do zmniejszenia stężenia substancji w osoczu krwi o połowę.

Należy pamiętać, że czas działania leku często nie pokrywa się z okresem półtrwania w fazie eliminacji. Decyduje o tym czas utrzymywania stężenia terapeutycznego, a minimalne stężenie terapeutyczne może być znacznie mniejsze lub większe niż połowa początkowego stężenia leku.

Schematy dawkowania leków. Terapia nasycająca i wspomagająca. Dawka nasycająca

Dawki i częstość podawania leku, a także jego eliminacja decydują o zawartości leku w organizmie i jego stężeniu w osoczu krwi. Po jednorazowym podaniu stężenie substancji w osoczu najczęściej zmniejsza się w następujący sposób:

Przy wielokrotnym podawaniu schemat dawkowania wpływa na osiągnięcie i utrzymanie terapeutycznego stężenia leku.

Schemat dawkowania - schemat, według którego lek jest ponownie wprowadzany do organizmu.

Przy wielokrotnym podawaniu od dawki do dawki stężenie substancji w osoczu krwi najpierw stopniowo wzrasta, a następnie ustala się na stabilnym poziomie.

Terapia nasycenia

W tym przypadku można nazwać okresem wzrostu koncentracji faza nasycenia (obciążenie), a okres stałych stężeń wynosi faza konserwacji. Przejście z fazy nasycenia do fazy podtrzymania następuje w momencie, gdy wielkość eliminacji, która rośnie wraz ze wzrostem stężenia substancji w osoczu, porównuje się z dawką leku podawaną w odpowiednim okresie.

Dawki nasycające i podtrzymujące mogą być takie same lub różne. Zależy to od okresu półtrwania leku, zakresu jego działania terapeutycznego, a także wymaganej szybkości uzyskania efektu.

W niektórych przypadkach (na przykład podczas chemioterapii) obecność fazy nasycenia jest niepożądana. W takich przypadkach wskazane jest rozpoczęcie terapii od dawki nasycającej.

Dawka nasycająca - zwiększona dawka pozwalająca na osiągnięcie terapeutycznego stężenia leku we krwi po jego pierwszym wprowadzeniu do organizmu.

Stała szybkości eliminacji(k el , min -1) - pokazuje, jaka część leku jest usuwana z organizmu w jednostce czasu czas, Atot - całkowita ilość leków w organizmie.

Wartość k el wyznacza się zwykle rozwiązując równanie farmakokinetyczne opisujące proces eliminacji leku z krwi, dlatego k el nazywany jest modelowym wskaźnikiem kinetycznym. K el nie jest bezpośrednio związany z planowaniem schematu dawkowania, ale jego wartość jest wykorzystywana do obliczania innych parametrów farmakokinetycznych.

Stała eliminacji jest wprost proporcjonalna do klirensu i odwrotnie proporcjonalna do objętości dystrybucji (z definicji klirensu): Kel=CL/Vd; = godzina -1 /min -1 = ułamek na godzinę.

13. Okres półtrwania leków, jego istota, wymiar, związek z innymi parametrami farmakokinetycznymi.

Pół okresu eliminacji(t ½, min) to czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku we krwi dokładnie o połowę. Nie ma znaczenia, w jaki sposób uzyskuje się spadek stężenia - za pomocą biotransformacji, wydalania, czy też dzięki połączeniu obu procesów.

Okres półtrwania określa wzór:

Okres półtrwania jest najważniejszym parametrem farmakokinetycznym pozwalającym na:

b) określić czas całkowitej eliminacji leku

c) przewidzieć stężenie leku w dowolnym momencie (dla leków o kinetyce pierwszego rzędu)

14. Klirens jako główny parametr farmakokinetyki do kontrolowania schematu dawkowania. Jego istota, wymiar i związek z innymi wskaźnikami farmakokinetycznymi.

Luz(Cl, ml/min) - objętość krwi, która jest usuwana z leków w jednostce czasu.

Ponieważ osocze (krew) jest „widoczną” częścią objętości dystrybucji, wówczas klirens jest ułamkiem objętości dystrybucji, z której lek jest uwalniany w jednostce czasu. Jeśli oznaczymy całkowitą ilość leku w organizmie jako A wspólny, a kwota, która została przydzielona poprzez A vyd, To:

Z
z drugiej strony z definicji objętości dystrybucji wynika, że ​​całkowita ilość leku w organizmie wynosi A wspólny = V D  C ter/plazma. Podstawiając tę ​​wartość do wzoru na luz, otrzymujemy:

.

Zatem klirens jest stosunkiem szybkości wydalania leku do jego stężenia w osoczu krwi.

W tej postaci wzór na klirens służy do obliczenia dawki podtrzymującej leku ( D P), czyli dawkę leku, która powinna zrekompensować utratę leku i utrzymać jego poziom na stałym poziomie:

Szybkość infuzji = szybkość wycofywania =Kl C ter (dawka/min)

D P = szybkość wtrysku ( - przerwa pomiędzy przyjęciem leku)

Prześwit jest addytywny, tj. eliminacja substancji z organizmu może zachodzić przy udziale procesów zachodzących w nerkach, płucach, wątrobie i innych narządach: Cl układowy = Cl nerkowy. + Cl wątroba + Cl inne.

Zobowiązany do odprawy celnej z okresem półtrwania leków i objętością dystrybucji: t 1/2 \u003d 0,7 * Vd / kl.

15. Dawka. Rodzaje dawek. Jednostki dawkowania leków. Cele dawkowania leków, metody i opcje podawania, odstępy między dawkami.

Wpływ leków na organizm w dużej mierze zależy od ich dawki.

Dawka- ilość substancji wprowadzonej jednorazowo do organizmu; wyrażone w jednostkach wagowych, objętościowych lub warunkowych (biologicznych).

Rodzaje dawek:

a) pojedyncza dawka - ilość substancji jednorazowo

b) dawka dobowa - ilość leku przepisana na dzień w jednej lub kilku dawkach

c) dawka kursu - całkowita ilość leku na przebieg leczenia

d) dawki terapeutyczne – dawki, w których lek jest stosowany w celach leczniczych lub profilaktycznych (dawki progowe, czyli minimalne skuteczne, średnie terapeutyczne i najwyższe dawki terapeutyczne).

e) dawki toksyczne i śmiertelne - dawki leków, przy których zaczynają wykazywać wyraźne działanie toksyczne lub powodują śmierć organizmu.

f) dawka nasycająca (wstępna) - ilość podanego leku, która wypełnia całą objętość dystrybucji ustroju w aktualnym (terapeutycznym) stężeniu: VD = (Css * Vd) / F

g) dawka podtrzymująca - systematycznie podawana ilość leków, która kompensuje utratę leków z klirensem: PD \u003d (Css * Cl * T) / F

Jednostki dawkowania leków:

1) w gramach lub ułamkach grama leków

2) liczbę leków przypadającą na 1 kg masa ciała (np mg/kg) lub na jednostkę powierzchni ciała (na przykład 1 mg/m 2 )

Cele dawkowania leków:

1) określić ilość leków potrzebnych do wywołania pożądanego efektu terapeutycznego o określonym czasie trwania

2) unikania zjawisk zatrucia i skutków ubocznych przy podawaniu leków

Sposoby podawania leków: 1) dojelitowe 2) pozajelitowe (patrz w. 5)

Opcje wprowadzenia narkotyków:

a) ciągły (poprzez długotrwałe donaczyniowe wlewy leków w kroplówce lub przez automatyczne dozowniki). Przy ciągłym podawaniu leków jego stężenie w organizmie zmienia się płynnie i nie podlega znaczącym wahaniom.

b) podawanie przerywane (metody iniekcyjne lub nieiniekcyjne) - podawanie leku w określonych odstępach czasu (przerwy między dawkami). Przy przerywanym podawaniu leków jego stężenie w organizmie zmienia się w sposób ciągły. Po przyjęciu określonej dawki najpierw wzrasta, a następnie stopniowo maleje, osiągając minimalną wartość przed kolejnym podaniem leku. Wahania stężenia są tym większe, im większa jest podana dawka leku i odstęp między wstrzyknięciami.

Interwał wtrysku- odstęp pomiędzy podanymi dawkami, zapewniający utrzymanie stężenia terapeutycznego substancji we krwi.