Pierwotna marskość żółciowa wątroby od etiologii do leczenia

Pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC) -

przewlekła postępująca choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i rozwojem przewlekłej cholestazy wewnątrzwątrobowej, prowadzącej do powstania zwłóknienia i marskości wątroby. Choroba dotyka głównie kobiety młode i w średnim wieku (90% chorych), nie stwierdza się cech rasowych i narodowych.

Częstość występowania tej choroby, wcześniej uważanej za rzadką, we współczesnych warunkach staje się bardzo znacząca i wynosi 3,5-15 przypadków na 100 tysięcy ludności. Wzrost zachorowań związany jest z doskonaleniem metod diagnostycznych, możliwością prowadzenia zautomatyzowanych badań biochemicznych markerów cholestazy, a także oznaczaniem przeciwciał antymitochondrialnych (AMA) we wczesnych stadiach choroby.

Etiologia i patogeneza

Przyczyna choroby nie została wyjaśniona. Omówiono znaczenie predyspozycji genetycznych, zaburzeń immunologicznych, antygenów bakteryjnych, wirusowych i innych w rozwoju PBC.

Na korzyść genetycznych mechanizmów rozwoju choroby przemawiają dane o większej częstości występowania PBC w rodzinach, w których występuje już pacjent z PBC. Na przykład w Nowym Jorku w takich rodzinach częstość występowania PBC wynosi 1,3%, aw Londynie - 5,5%. Choroba może być przekazywana z matki na córkę

Centralny Instytut Badawczy Gastroenterologii

aw drugim pokoleniu rozwija się w młodszym wieku. Na potwierdzenie czynnika genetycznego podano dane o wykryciu AMA u 7% krewnych pacjentów z PBC (w populacji - tylko w 0,5% przypadków). Obecnie związek między rozwojem PBC a wykryciem niektórych antygenów głównego kompleksu zgodności tkankowej nie jest kwestionowany.

Czynnikami wyzwalającymi reakcję immunopatologiczną w PBC mogą być wirusy (wirusy hepatotropowe), bakteryjne (enterobacteria, Helicobacter) i inne antygeny (AH). Częstotliwość wykrywania markerów wirusów zapalenia wątroby typu B, C i B w PBC wynosi 5-17% (według TsNIIG - 21%). Ale często choroba rozwija się tylko w wyniku naruszenia immunoregulacji.

Istota hipotezy o wyzwalającej roli antygenów wirusowych i bakteryjnych jest następująca: wiadomo, że istnieje pewne podobieństwo między mitochondriami ssaków i bakterii. Podczas ewolucji wiele AG, w tym antygen E2 wewnętrznej błony mitochondrialnej człowieka, pozostaje wysoce konserwatywnych i występuje u bakterii, drożdży i ssaków. Możliwe są reakcje krzyżowe na AG nabłonka dróg żółciowych i mikroorganizmów. Białka wrażliwe na AMA specyficzne dla PBC są wykrywane w niektórych typach mikroorganizmów (Escherichia, Rickettsia) i najwyraźniej są zlokalizowane w ich ścianie. Możliwe, że te znalezione w PBC

AMA były pierwotnie skierowane przeciwko antygenom enterobakteriofagowym, które pojawiają się w infekcjach jelitowych. Istnieją dowody na wysoką częstość wykrywania immunoglobulin przeciw kolretikulinie klasy A u pacjentów z PBC, jersiniozą i alkoholową chorobą wątroby, co odzwierciedla reaktywność jelitowego układu odpornościowego i sugeruje obecność nieznanej bakteryjnej AH, która może być również czynniki wyzwalające rozwój PBC. Stwierdzono reakcję krzyżową między Mycobacterium gordone a podjednostką E2 kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, głównego celu immunologicznego dla AMA w PBC, ale M. gordone nie można było wykryć w tkance wątroby.

W badaniu próbek pobranych z biopsji wątroby Helicobacter pylori wykrywa się w tkance wątroby u co czwartej badanej osoby z przewlekłymi chorobami cholestatycznymi. W 69% przypadków w surowicy krwi pacjentów z PBC wykryto przeciwciała przeciwko H. pylori. Można przypuszczać, że infekcja H. pylori stymuluje odpowiedź autoimmunologiczną w rozwoju PBC.

W rozwoju i przebiegu PBC istotną rolę odgrywają zaburzenia czynności czynnościowej układu immunologicznego, w szczególności limfocytów T i B, które regulują komórkową i humoralną odpowiedź immunologiczną. Nabłonek dróg żółciowych jest naciekany przez cytotoksyczne limfocyty T.

Duże znaczenie w patogenezie PBC ma spektrum wytwarzanych cytokin.

nowość - biologicznie aktywne mediatory, które przeprowadzają interakcję komórek immunokompetentnych między sobą oraz z innymi komórkami. Różne cytokiny selektywnie stymulują subpopulacje komórkowe i ekspresję cząsteczek błonowych, co jest niezbędne do interakcji komórek immunokompetentnych z komórkami nabłonka dróg żółciowych. Poprzez cytokiny natura, głębia i

czas trwania stanu zapalnego i odpowiedź immunologiczna organizmu. Według TsNIIG u pacjentów z PBC w 76-97% przypadków umiarkowanie podwyższona zawartość cytokin o właściwościach prozapalnych (czynnik martwicy nowotworu a, interleukina-6, interferon-y) i przeciwzapalnych (interleukina-4 ) jest zdeterminowany. Stężenia tych cytokin rosną wraz ze wzrostem aktywności biochemicznej i immunologicznej choroby, co potwierdza ich rolę w podtrzymywaniu i regulacji stanu zapalnego w PBC.

Możliwym bezpośrednim mechanizmem śmierci komórek w PBC jest apoptoza, przeprowadzana zarówno przez T-pomocników, jak i wydzielane cytokiny. Apoptoza jest definiowana jako forma zaprogramowanej śmierci komórki o charakterystycznych cechach morfologicznych i biochemicznych. Głównymi komórkami ulegającymi apoptozie w wątrobie pacjentów z PBC są komórki nabłonka dróg żółciowych (w przeciwieństwie do hepatocytów w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby). Apoptozę komórek nabłonka dróg żółciowych w PBC stwierdza się istotnie częściej niż w pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (PSC) oraz u osób zdrowych. Możliwe, że w PBC, w przeciwieństwie do PSC, apoptoza jest wtórna do uszkodzenia komórek zapalnych.

Znaczenie humoralnej odpowiedzi immunologicznej w PBC potwierdza wysoki poziom wydzielania immunoglobulin M (IgM) i autoprzeciwciał do różnych struktur subkomórkowych, przede wszystkim do mitochondriów. Ścisły związek między PBC i AMA jako pierwszy odkrył Wochasie! a1. w 1966 r. Najczęściej w rutynowej praktyce całkowite AMA oznacza się metodą immunofluorescencji pośredniej (IFL), aw ostatniej dekadzie opracowano wysoce czułą metodę testu immunoenzymatycznego (ELISA) do oznaczania poszczególnych typów z AMA. Charakteryzuje się PBC

wykrywanie przeciwciał antymitochondrialnych na antygen M2 (AMAM2) wytwarzanych przeciwko antygenom znajdującym się na wewnętrznej stronie błony mitochondrialnej w postaci kompleksu enzymów (E2 jest podjednostką kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej). AMAM2 są wykrywane u większości pacjentów z PBC (85-95%) i nie są specyficzne dla narządu lub gatunku. Według TsNIIG u pacjentów z PBC AMAM2 wykryto we krwi obwodowej metodą ELISA w 85,4% przypadków, a ich zawartość wynosiła średnio 250,2 ± 67,8 U/ml (od 40 do 1400 U/ml). Wzrost poziomu AMAM2 korelował ze wzrostem aktywności klinicznej, biochemicznej i immunologicznej, osiągając maksimum w stadiach 3-4 PBC, co potwierdza ich wartość prognostyczną.

Oprócz wykrywania AMA w surowicy krwi, w ostatnich latach prowadzone są prace nad oznaczaniem AMA w ślinie i moczu. AMA stwierdzono w ślinie u 9 z 12 pacjentów z PBC z AMA w surowicy. W moczu AMA wykryto u 71 z 83 (86%) pacjentów z PBC i u 71 z 78 (91%) pacjentów z PBC dodatnim pod względem AMA. W grupie kontrolnej, która obejmowała 58 osób z innymi chorobami wątroby oraz osoby zdrowe, w żadnym przypadku nie stwierdzono AMA. Autorzy sugerują, że zastosowanie tej metody do badań przesiewowych populacji pozwoli na wykrywanie przedklinicznych stadiów PBC.

Obraz kliniczny

Rozwój choroby poprzedza długi okres bezobjawowy lub przebieg pod pozorem innej choroby. Fakt ten jest podstawą do wyróżnienia bezobjawowego stadium PBC. Z reguły w tym czasie nie ma zmian fizycznych, ale we krwi można wykryć niewielki wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej (AP), transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP). Z pomocą IFL

całkowite AMA znajdują się w mianie diagnostycznym 1:40 i powyżej.

Choroba zaczyna się niepostrzeżenie. Pacjenci z PBC we wczesnych stadiach czują się dobrze i są zdolni do pracy przez długi czas. Do najwcześniejszych i najbardziej uporczywych objawów należy swędzenie – miejscowe lub rozproszone, umiarkowane lub wyraźne. Czasami jest to jedyny objaw przez kilka miesięcy, a nawet lat. Swędzenie może stać się rozdzierające i powodować przewlekłą bezsenność u pacjentów, co prowadzi do zmęczenia, obniżenia wydajności i jakości życia. U niektórych pacjentów swędzenie pojawia się w późniejszych stadiach, ale może nie występować przez cały okres choroby.

Zażółcenie twardówki i skóry w niewielkiej liczbie przypadków poprzedza swędzenie skóry, ale zwykle pojawia się po kilku miesiącach lub latach, czasem objawy te występują niemal jednocześnie. We wczesnych stadiach choroby żółtaczka może być falista, aw przyszłości często obserwuje się jej stały postęp.

Często pacjenci skarżą się na zwiększone zmęczenie i bolący ból w prawym podżebrzu o różnym nasileniu.

Podczas badania zwraca się uwagę na suchość i pigmentację skóry, ślady zadrapań, hiperkeratozę skóry (głównie kończyn dolnych), obecność żółtaków na powiekach (bardzo rzadko na dłoniach i łokciach). Wraz z tym ponad połowa pacjentów w czasie pierwszej wizyty u lekarza wykazała hepatomegalię o różnym nasileniu (znaczna hepatomegalia nie jest typowa), u jednej trzeciej pacjentów - niewielki wzrost śledziony. Obrzęk, wodobrzusze, objawy encefalopatii występują z reguły w końcowej fazie choroby.

Częstość wykrywania objawów klinicznych (%) u pacjentów z PBC (n = 150) w trakcie hospitalizacji podstawowej w CIT:

Osłabienie, zmęczenie 68.8

Utrata masy ciała 24,6

Swędzenie skóry o różnym nasileniu 75,8

Zmiany skórne (pigmentacja, 67.2

suchość, ksantelaza, żółtaki, ślady drapania)

Zażółcenie skóry 12,5

Hepatomegalia 87,7

Splenomegalia 46,7

Zespół obrzękowo-puchlinowy 11.7

Połączenie z autoimmunologicznymi 29.7

choroby i syndromy

Bezobjawowy 7.0

W badaniu laboratoryjnym u pacjentów z PBC ujawniono charakterystyczne odchylenia biochemicznego badania krwi: znaczny wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej, GGTP, umiarkowany (3-5 razy) - aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AsAT), wzrost zawartości bilirubiny (w różnym stopniu). W badaniu odporności humoralnej w zdecydowanej większości stwierdza się znaczny wzrost poziomu IgM (średnio 6,2 ± 0,6 g/l). Wykrycie AMAM2 ma znaczenie diagnostyczne. Pacjenci z PBC często mają przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciw mięśniom gładkim (AGMA); często określane przez przeciwciała antyfosfolipidowe, a także przeciwciała przeciwko retikulinie i endo-mysium. W klinicznym badaniu krwi często obserwuje się umiarkowaną anemię i wzrost ESR.

Około jedna trzecia pacjentów już podczas pierwszej wizyty u lekarza ujawniła instrumentalne objawy nadciśnienia wrotnego: splenomegalię, zmiany w przepływie wrotnym, zwiększenie średnicy żyły śledzionowej i wrotnej, żylaki przełyku.

PBC często współwystępuje z innymi chorobami i zespołami autoimmunologicznymi. Przez

według TsNIIG najczęściej (31%) wykrywa się zmiany w płucach w postaci włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych. Jedna piąta pacjentów ma choroby tarczycy: wole rozsiane i autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. Dość często PBC towarzyszy reumatoidalne zapalenie stawów – u 12,5%. U 1-3% stwierdza się zespół Sjögrena (zespół suchy: zapalenie rogówki i spojówek, suchość oczu, kserostomia), zespół Raynauda i twardzinę układową.

Długotrwała cholestaza prowadzi do pogorszenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w wyniku czego rozwijają się pewne powikłania. Osteoporoza jest najczęstszą (według TsNIIG – około 15%), związaną z zaburzonym metabolizmem witaminy D biorącej udział w metabolizmie wapnia. W 10% przypadków niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach objawia się zaburzeniami troficznymi skóry, błon śluzowych, zaburzeniami widzenia i polineuropatią. W naszych obserwacjach w pojedynczych przypadkach odnotowano biegunkę tłuszczową, która jest uważana za charakterystyczną dla obecności przedłużającej się cholestazy.

Obraz histologiczny

Biopsja igłowa wątroby ma duże znaczenie w diagnostyce PBC, zwłaszcza w bezobjawowym i wczesnym stadium choroby. Na etapie marskości wątroby zmiany morfologiczne stają się mniej specyficzne.

Podział PBC na stadia kliniczne i morfologiczne jest warunkowy. Materiał biopsyjny wykazuje cechy co najmniej dwóch stadiów choroby z przewagą jednego z nich.

W stadiach 1-2 PBC próbki biopsji ujawniają różne stopnie uszkodzenia dróg żółciowych. Za najwcześniejsze zmiany należy uznać dystrofię, zniszczenie i złuszczanie nabłonka dróg żółciowych (obraz nieropnego

destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych). Charakteryzuje się tworzeniem ziarniniaków. Progresja PBC wynika głównie ze stopnia zniszczenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Na etapach 2-3 biopsja ujawnia proliferację kanalików, zwłóknienie okołoprzewodowe i stwardnienie z utworzeniem ślepych przegród.

Dla IV stadium PBC charakterystyczny jest obraz wyraźnej marskości mikroguzkowej wraz z objawami typowymi dla wcześniejszych stadiów.

W PBC, podobnie jak w innych chorobach przebiegających z cholestazą, miedź odkłada się w wątrobie, ale nie w formie toksycznej. Wiele prac ostatnich lat poświęcono naciekowi eozynofilowemu dróg wrotnych w PBC. Mikroskopia elektronowa wykazała obecność ciałek apoptotycznych w hepatobioptatach pacjentów z PBC, co potwierdza udział procesów apoptozy w uszkodzeniu komórek nabłonka dróg żółciowych i hepatocytów w PBC.

Diagnostyka różnicowa

PBC należy różnicować z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AIH), pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC), wirusowym zapaleniem wątroby z cholestazą (wirusowe zapalenie wątroby typu C, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby itp.), alkoholowym zapaleniem wątroby, polekowym uszkodzeniem wątroby, sarkoidozą itp.

W przypadku AIH obserwuje się wysokie (8-10 razy lub więcej niż normalnie) poziomy AST i ALT, poziom IgO znacznie wzrasta, wykrywa się ANA, AGMA. Wzrost poziomu markerów cholestazy nie jest typowy.

Rozpoznanie PSC ustala się na podstawie charakterystycznego obrazu cholangiopankreatografii wstecznej lub cholangiografii rezonansu magnetycznego przy braku AMA.

Aby wykluczyć infekcję wirusową

wątroby, wszyscy pacjenci muszą określić markery wirusowego zapalenia wątroby.

Cholestazę spowodowaną przyjmowaniem narkotyków lub alkoholu ustala się na podstawie wywiadu.

Połączenie różnorodnych pozawątrobowych objawów klinicznych (uszkodzenie płuc, węzłów chłonnych, układu kostno-nerwowego, mięśnia sercowego, oczu) ze zmianami parametrów laboratoryjnych (stężenie wapnia we krwi, aktywność enzymów konwertujących itp.) wymaga wykluczenia sarkoidozy.

Kryteria rozpoznania PBC:

Płeć żeńska (90% przypadków);

Skargi na osłabienie, świąd, żółtaczka;

Obecność umiarkowanej hepatomegalii nieznanego pochodzenia;

Zmiany skórne (przebarwienia, żółtaczka, ślady po zadrapaniach);

Podwyższony poziom GGTP, fosfatazy alkalicznej, IgM w surowicy krwi;

Wykrywanie AMA w surowicy krwi;

Histologiczne objawy PBC w biopsji z oznaczeniem AMA metodą immunohistochemiczną w tkance wątroby;

Obecność pozawątrobowych objawów ogólnoustrojowych.

Kurs i prognoza

Opcje debiutu choroby

Analiza danych z wywiadu i objawów klinicznych pacjentów z PBC obserwowanych przez nas w TsNIIG pozwoliła nam zidentyfikować kilka opcji wystąpienia choroby.

Najczęściej PBC debiutuje świądem (76%), znacznie rzadziej żółtaczką (12,5%).

Znacznie rzadziej pierwszymi objawami PBC są powikłania marskości wątroby (zespół obrzękowo-puchlinowy – 11,7%, krwawienia z żylaków przełyku – 1,5%) oraz pozawątrobowe objawy ogólnoustrojowe (reumatoidalne zapalenie stawów).

zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zespół Raynauda itp.) - 1,5%.

U 7% chorobę rozpoznano w fazie klinicznie bezobjawowej.

Opcje kursu PBC

Klasyczny obraz kliniczny PBC obejmuje świąd o różnym nasileniu, wykrycie AMA w surowicy krwi, niewielki lub umiarkowany wzrost aktywności aminotransferaz (2-3 razy większy niż normalnie).

W ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost zainteresowania pacjentami z PBC bez AMA w surowicy krwi, tzw. pacjentami AMA-ujemnymi, którzy stanowią 5-15% wszystkich chorych. Niektórzy zagraniczni naukowcy wyróżniają grupę pacjentów z ujemnym wynikiem AMA na odrębną jednostkę nozologiczną - autoimmunologiczne zapalenie dróg żółciowych (AIC). Ta patologia charakteryzuje się wszystkimi klinicznymi i histologicznymi objawami PBC, jednak AMA nie są wykrywane w surowicy krwi. Niektórzy autorzy zwracają uwagę na występowanie wysokich mian ANA i AGMA w surowicy krwi takich pacjentów (1:160 i więcej). Istnieje punkt widzenia, według którego AIH jest wczesnym etapem PBC. W badaniu porównawczym grup pacjentów z PBC, seronegatywnych i seropozytywnych w kierunku AMA, stwierdzono, że częstość występowania genów DR.p1*08 i DQP*04 klasy II HLA była istotnie wyższa u pacjentów AMA-dodatnich z PBC w porównaniu z kontrolą (14,9 i 6,5%), aw grupie pacjentów AMA-ujemnych genów tych nie wykryto. Możliwe, że odpowiedź autoimmunologiczna w postaci powstawania AMA u określonej grupy pacjentów jest uwarunkowana genetycznie.

U niektórych pacjentów mogą występować objawy kliniczne i/lub cechy histologiczne charakterystyczne zarówno dla PBC, jak i AIH. Aby opisać te przypadki, najczęściej używa się terminu „zespół krzyżowy” (zespół nakładania się). Częstotliwość tego zespołu wynosi 6-15%.

Można więc wyróżnić następujące warianty przebiegu PBC:

1) klasyczny AMAM2-dodatni;

2) AMAM2-ujemne;

3) zespół krzyżowy PBC i AIH (zespół nakładania się).

U chorych z bezobjawowym przebiegiem choroby rokowanie nie odbiega od populacji. Oczekiwana długość życia tych pacjentów wynosi 15-20 lat lub więcej.

Wraz z pojawieniem się objawów klinicznych rokowanie pogarsza się, średnia długość życia wynosi około 12 lat.

Zaproponowano różne modele prognostyczne dla pacjentów z PBC. Najpopularniejszy model opracowany w Mayo Clinic, który uwzględnia wiek pacjenta, poziom bilirubiny i albuminy w surowicy, czas protrombinowy, obecność lub brak wodobrzusza. W ostatnich latach przeżywalność pacjentów z PBC jest wyższa niż oczekiwano w modelu Mayo, co wiąże się z częstym rozpoznawaniem choroby we wczesnych stadiach.

W praktyce klinicznej do oceny rokowania wystarczy, aby lekarz co pół roku oznaczał stężenie bilirubiny w surowicy krwi. Jego wzrost świadczy o postępie choroby.

Przebieg PBC jest stale postępujący, dochodzi do stopniowego nasilania się żółtaczki i powstawania marskości wątroby, a następnie dekompensacji w postaci żylaków przełyku, poszerzenia żyły wrotnej i śledzionowej, pojawienia się obrzękowych zespół puchliny brzusznej, upośledzona funkcja syntezy białek w wątrobie i nasilenie niewydolności komórek wątrobowych. Aktywność enzymów cholestazy i cytolizy może się zmniejszyć w późniejszych stadiach PBC z powodu zmniejszenia masy czynnej wątroby.

żaden. W fazie końcowej swędzenie może również się zmniejszyć. Pacjenci umierają z powodu krwawienia z żylaków przełyku lub z objawami narastającej niewydolności wątroby.

Pacjenci z PBC mają zwiększone ryzyko rozwoju raka dróg żółciowych i raka wątrobowokomórkowego i dlatego powinni być ściśle monitorowani. Spośród 1692 pacjentów z PBC obserwowanych w klinice Mauo w latach 1976-1985, 114 miało pierwotnego raka wątroby. Ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego w późnych stadiach PBC jest porównywalne z ryzykiem marskości związanej z wirusem zapalenia wątroby typu C.

Terapia patogenetyczna

Celem prowadzonej terapii patogenetycznej PBC jest spowolnienie postępu choroby, poprawa jakości życia i wydłużenie czasu jego trwania.

Obecnie za najskuteczniejsze uznaje się stosowanie kwasu ursodeoksycholowego (UDCA). Główne działanie UDCA w leczeniu cholestatycznych chorób wątroby wynika z mechanizmów żółciopędnych, antyapoptotycznych i immunomodulacyjnych. Stosowanie leku w dawce dziennej 13-15 mg/kg przez 3 miesiące lub dłużej prowadzi do poprawy samopoczucia i dodatniej dynamiki badań laboratoryjnych we wczesnych stadiach PBC.

Podsumowując wyniki leczenia PBC, LeuBsverg i. (2001) podaje dane, że monoterapia UDCA przyczynia się do normalizacji parametrów biochemicznych u 33% pacjentów po 3-5 latach od rozpoczęcia leczenia. Przy niepełnej odpowiedzi biochemicznej postęp choroby obserwuje się w 28% przypadków, a przy pełnej odpowiedzi biochemicznej - tylko w 5%. U pacjentów z niepełną odpowiedzią biochemiczną

Zaleca się stosowanie UDCA w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi.

Podano dane dotyczące 2-letniego leczenia pacjentów z PBC połączeniem UDCA i sulindaku (niesteroidowy lek przeciwzapalny) w dawce 100-300 mg/dobę. U pacjentów leczonych sulindakiem aktywność fosfatazy zasadowej, GGTP, a także zawartość IgM zmniejszyła się istotnie w porównaniu z grupą monoterapii UDCA oraz niepełną odpowiedzią biochemiczną.

Jako czynnik patogenetyczny w leczeniu pacjentów z PBC stosuje się również ademetioninę, która zwiększa płynność błon komórkowych, zwiększa ich odporność na cytotoksyczne działanie kwasów żółciowych, wolnych rodników i innych czynników toksycznych.

U pacjentów z zespołem nakładania się PBC i AIH glikokortykosteroidy (GKS) stosuje się w skojarzeniu z UDCA – prednizolonem 20-30 mg/dobę, a następnie zmniejsza się do dawki podtrzymującej 5-10 mg/dobę. GKS powodują ustąpienie objawów klinicznych, poprawę parametrów histologicznych i biochemicznych, poprawę jakości i wydłużenie życia. Trwają badania dotyczące jednoczesnego stosowania kortykosteroidów i bisfosfonianów (alendronian, etidronian) w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej osteoporozy.

Inne leki immunosupresyjne.

Liczne kontrolowane badania wykazały brak istotnego pozytywnego wpływu azatiopryny, metotreksatu, cyklosporyny, D-penicylaminy, kolchicyny na oczekiwaną długość życia pacjentów. Jednocześnie skutki uboczne niektórych z nich są na tyle poważne, że leki te nie są obecnie zalecane w leczeniu pacjentów z PBC.

Istnieje doniesienie o zastosowaniu nowego leku immunosupresyjnego, który wybiórczo i odwracalnie hamuje czynność limfocytów T. Recepcja w nich

12 miesięcy stosowania mykofenolanu mofetylu (2 g/dobę) w skojarzeniu z UDCA (1 g/dobę) przyczyniło się do istotnego zmniejszenia aktywności fosfatazy zasadowej i zmian zapalnych w tkance wątroby. Autorzy sugerują stosowanie tej kombinacji leków do długotrwałego leczenia pacjentów z PBC, w tym w fazie bezobjawowej.

Jako alternatywę dla prednizolonu, który nasila objawy osteoporozy, podaje się dane dotyczące leczenia budezonidem, GKS nowej generacji, którego krążenie ogólnoustrojowe wynosi 20% (prednizolon - 80%, metyloprednizolon - 87%, hydrokortyzon - 58% ). W dawce dobowej 3-9 mg budezonid zmniejsza liczbę populacji limfocytów CD3+, CD4+, CD8+ i innych o 60%, co odpowiada skuteczności prednizolonu w dawce 16-32 mg/dobę. Dwuletnia terapia UDCA w skojarzeniu z budezonidem (9 mg/dobę) wykazała istotne obniżenie głównych parametrów cytolizy i cholestazy oraz poprawę obrazu histologicznego w porównaniu z samym UDCA (przy minimalnym ryzyku zmniejszenia kości gęstość mineralna).

W ostatnich latach istotną rolę odgrywa naciek eozynofilowy dróg wrotnych u pacjentów z PBC. Pod tym względem aktualne jest doniesienie dotyczące leczenia niewielkiej grupy pacjentów z PBC pranlukasem, lekiem przeciwleukotrienowym stosowanym w astmie oskrzelowej i atopowym zapaleniu skóry. U wszystkich 12 pacjentów uzyskano pozytywne wyniki: po 1, 2 i 6 miesiącach leczenia aktywność AP, GGTP oraz zawartość IgM i IgO uległy zmniejszeniu.

Konieczne są dalsze badania w celu oceny działania wszystkich powyższych leków.

Leczenie objawowe

Leczenie objawowe PBC ma na celu zmniejszenie świądu,

wzmocnienie tkanki kostnej, niwelowanie skutków niedoboru żółci w jelitach.

Aby zmniejszyć swędzenie skóry, stosuje się leki zmniejszające przepływ kwasów żółciowych do krążenia jelitowo-wątrobowego: żywice jonowymienne (vazozan, questran, cholestyramina), inne adsorbenty (enterosgel, polyphepan). Stosowanie fenobarbitalu (induktor utleniania mikrosomów) jest ograniczone wyraźnym działaniem uspokajającym. Blokery receptorów β-histaminowych (tavegil, diazolin, pipolfen) działają krótkoterminowo. Poszerza się zastosowanie metod pozaustrojowych, zwłaszcza w przypadkach współwystępowania intensywnego świądu z hipercholesterolemią. Metody te dają szybki, ale niestabilny efekt, ich stosowanie jest ograniczone wysokimi kosztami.

W przypadku osteoporozy stosuje się preparaty witaminy B3 w połączeniu z wapniem (alfacalcidol) i innymi lekami.

Aby zrekompensować niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, pacjentom przepisuje się ich syntetyczne analogi. Dawki, drogę podania i czas trwania leczenia ustala się indywidualnie w zależności od stopnia hipowitaminozy.

Przeszczep wątroby

Metodą z wyboru w terminalnym stadium PBC jest przeszczep wątroby. Wskazania do przeszczepienia wątroby w PBC (Leubiciner I., 2001):

Zmniejszony wskaźnik protrombiny poniżej 30%;

Narastająca encefalopatia wątrobowa;

Wodobrzusze oporne na leczenie;

Zmniejszenie objętości wątroby poniżej 800 cm3 (według USG);

Nieskuteczne leczenie świądu.

Ciężka osteoporoza, gwałtowny spadek jakości życia może również służyć jako podstawa do przeszczepu wątroby.

Bezpośrednie i odległe wyniki przeszczepienia wątroby u chorych na PBC ocenia się jako dobre. Szybko zmniejsza się swędzenie skóry, żółtaczka, wodobrzusze i objawy encefalopatii wątrobowej. W wyniku pooperacyjnej terapii immunosupresyjnej stopień zaawansowania osteoporozy początkowo wzrasta, a następnie stabilizuje się. Przeżycie pacjentów w ciągu 5 lat po transplantacji, według dużych ośrodków europejskich, sięga 85-90%. Większość pacjentów (do 80%) po udanym przeszczepie wątroby w pełni odzyskuje zdolność do pracy. W okresie pooperacyjnym u 10-15% chorych wykazano pojawienie się cech histologicznych PBC bez objawów klinicznych. Konieczność ponownego przeszczepienia występuje u około 10% chorych.

Golovanova E.V. Wartość diagnostyczna i prognostyczna przeciwciał antymitochondrialnych i cytokin w pierwotnej marskości żółciowej wątroby: Dis. ... cand. Miód. Nauki. M., 2003. 168 s.

Ivashkin V.T., Bueverov A.O. Autoimmunologiczne choroby wątroby w praktyce lekarza. M., 2001. 102 s.

Leishner U. Praktyczny przewodnik po chorobach dróg żółciowych: Per. z nim. M., 2001. 256 s.

Podymova S.D. Współczesne koncepcje dotyczące patogenezy i terapii cholestazy wewnątrzwątrobowej // Rus. Miód. czasopismo 2001. T 3. Nr 2. S. 66-69.

Sherlock S., Dooley J. Choroby wątroby i dróg żółciowych: Per. z angielskiego. M., 1999. 859 s.

Yakovenko EP, Grigoriev P.Ya., Agafonova NA i inne Cholestaza wewnątrzwątrobowa - od patogenezy do leczenia // Praktyk. 1998. Nr 13. C. 20-23.

Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Pierwotna marskość żółciowa, autoimmunologiczny zespół nakładania się zapalenia wątroby: cechy kliniczne i odpowiedź na terapię // Hepatol. 1998. V. 28. nr 2. s. 296-301.

Faust TW Nawracająca pierwotna marskość żółciowa wątroby, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych i autoimmunologiczne zapalenie wątroby po przeszczepie // Liver Transpl. 2001. Nr 11. Suppl. 1. P 99-108.

Kim WR, Lindor KD, Locke GR i in. Epidemiologia i historia naturalna pierwotnej marskości żółciowej wątroby w społeczności amerykańskiej // Gastroenterol. 2000. V. 119. Nr 6. P 1631-1636.

Liermann GRF, Evangelista GC, McMaster P i in. Transplantacja pierwotnej marskości żółciowej: retrospektywna analiza 400 pacjentów w jednym ośrodku // Hepatol. 2001. V. 33. Nr 1. P 22-27.

Miyaguchi S., Oda M., Saito H. et al. Nowe podejście terapeutyczne do pacjentów z pierwotną marskością żółciową: strategia antyeozynofilowa // Hepato-Gastroenterol. 1998. V. 45. Nr 23. P 1457-1461.

Nijhawan PK., Therneau TM, Dickson ER. i in. Częstość występowania raka w pierwotnej marskości żółciowej: doświadczenie Mayo // Hepatol. 1999. nr 29. s. 1396-1398.

Tanaka A., Borchers AT, Ishibashi H. et al. Genetyczne i rodzinne uwarunkowania pierwotnej marskości żółciowej wątroby // Amer. J. Gastroenterol. 2001. V. 96. Nr 1. P 8-15.

Wyrażenie „Marskość wątroby czwartego stopnia” standardowo wywołuje szok, błędne skojarzenia z alkoholizmem, myśli o rychłej śmierci i niemal histerię. „Zdiagnozowali u niego marskość wątroby. Jak długo żyć i co robić? W rzeczywistości istnieje wiele odmian marskości wątroby o złożonej klasyfikacji i spowodowanych ogromną liczbą przyczyn. Ale czym jest marskość wątroby 4? Czwarty stopień dokładnie wskazuje na PBC – Pierwotną marskość żółciową wątroby – najbardziej podstępną ze wszystkich marskości wątroby.

• Pierwotna marskość żółciowa wątroby
• 4 stopnie PBC
  • I stopnia - przedkliniczny
  • II stopień – kliniczny
  • Trzeci stopień - subkompensowany
  • Czwarty stopień - terminal
• Długość życia

Pierwotna marskość żółciowa wątroby

PBC jest chorobą autoimmunologiczną. Z wciąż niejasnego powodu ludzki układ odpornościowy zawodzi i:

• powstają przeciwciała przeciwmitochondrialne, które atakują komórki ścian dróg żółciowych wewnątrz wątroby;
• w efekcie dochodzi do stanu zapalnego zdrowych komórek tych dróg wrotnych oraz pogarsza się wydzielanie i odpływ płynu żółciowego;
• w rezultacie wątroba jest dotknięta własnymi toksynami i ogranicza wszystkie swoje funkcje;
• zachodzą nieodwracalne zmiany – komórki wątroby zostają zastąpione włóknistymi bliznami, dużymi i małymi guzkami.

Co prawda medycyna tego nie udowodniła, ale teoria głosi, że proces autoimmunologiczny jest wyzwalany przez niewydolność hormonalną, dlatego PBC jest zwykle „chorobą kobiet w średnim wieku 40-50”. Rzadko, ale zdarzają się przypadki choroby u mężczyzn i młodych kobiet.

Obecnie ustalono, że pierwotna marskość żółciowa wątroby może być dziedziczna pierwszego rzędu, a także być konsekwencją zaawansowanego reumatoidalnego zapalenia stawów. Istnieje duże prawdopodobieństwo rozwoju tego typu marskości u pacjentów z wrodzoną nietolerancją glutenu (białka zbożowego).

4 stopnie PBC

I stopnia - przedkliniczny

Nie ma specyficznych objawów choroby. Charakterystyczne są lekkie skargi na letarg i dyskomfort po prawej stronie. Ale zwraca się uwagę na swędzenie skóry, które zaczyna przeszkadzać, co pojawia się po zabiegach z ciepłą wodą lub w nocy. W rzeczywistości chorobę na tym etapie można rozpoznać jedynie na podstawie badania krwi - spada bilirubina i wskaźnik protrombiny. Życie w tym stadium choroby jest łatwe i przyjemne. Jak długo potrwa ten okres...

II stopień – kliniczny

Pojawia się klinika: wątroba zaczyna zwiększać objętość, ból w podżebrzu gwałtownie się pogarsza, biegunka i ataki nudności są dodawane do częstych wzdęć, które się pojawiły. Wyraźnie manifestują się apatyczne nastroje i zanika apetyt. Wczesna diagnoza jest możliwa dzięki krwawieniu z dziąseł i/lub nagłemu pojawieniu się krwawienia z nosa. Występują łagodne objawy encefalopatii wątrobowej (pogorszenie funkcji mózgu).

Na tym etapie marskość można „zachować” i skorzystać z niesamowitego daru natury – zdrowe komórki wątroby powiększą się i w pełni wykonają cały zakres czynnościowy pracy, jaki tkwi w zdrowej wątrobie.

Trzeci stopień - subkompensowany

Wzrost objętości samego narządu zatrzymuje się, aktywnie rozpoczyna się proces degeneracji tkanki wątroby. Masa i objętość ciała pacjenta jest znacznie zmniejszona. Do bólu dodaje się wodobrzusze, wzdęcia i biegunki - wolny płyn w jamie brzusznej. Górne ciśnienie krwi spada poniżej 100. Nierzadko pojawiają się siniaki po delikatnym ucisku na skórę. U mężczyzn gruczoły sutkowe mogą zacząć rosnąć. Przy dobrym rokowaniu może być wskazana operacja w celu stworzenia nowych dróg przepływu krwi i usunięcia płynu brzusznego. Będziesz więc musiał przeżyć trzeci etap nie tylko w domu, ale także w klinice.

Czwarty stopień - terminal

Ale przeżycie czwartego etapu którejkolwiek z marskości jest bardzo trudne nie tylko dla pacjenta, ale także dla jego bliskich. Ostatni etap marskości wątroby charakteryzuje się następującymi wskaźnikami - wątroba gwałtownie zmniejsza się. Do wszystkich tych objawów dodaje się wyraźne wodobrzusze. Pacjenci cierpią na wyraźne objawy encelopatii wątrobowej: świadomość jest zdezorientowana, logiczne myślenie jest trudne; dochodzi do klaskania w dłonie, z ust wydobywa się zapach czosnku, następuje zmiana świadomości jednostki.

Krwawienie z nosa, dziąseł czy urazowe skaleczenia stają się długotrwałe i obfite. Istnieje stałe ryzyko krwawienia z żył wewnętrznych i zakrzepicy żyły wrotnej. Szczególnym zagrożeniem są stale otwierające się wrzody żołądka i dwunastnicy.

Marskość może przerodzić się w raka wątroby. Pacjent może zapaść w tzw. śpiączkę wątrobową. Prześladuje go zapalenie otrzewnej i zapalenie płuc.

W ostatnim stadium choroby pacjent wymaga częstych hospitalizacji, stałej opieki i zostaje przeniesiony do grupy inwalidztwa pierwszej grupy.

Długość życia

Choroba PBC charakteryzuje się powolnym postępem i obecnie jest łatwa do zdiagnozowania pod warunkiem regularnych badań lekarskich. We wczesnych stadiach (1-2) choroba praktycznie zatrzymuje się w rozwoju i osiągana jest stabilna kompensacja. Ale pacjenci z 3. stadium nie powinni się poddawać, tylko ściśle przestrzegać harmonogramu planowanych hospitalizacji, schematu leczenia i ogólnych zaleceń:

Jeśli leczenie marskości wątroby jest jakoś leczone, oczekiwana długość życia i rozwój choroby od stadium 2 do stadium 4 zajmie około 6 lat.

Przy odpowiedzialnym podejściu do leczenia, radykalnej zmianie stylu życia, okres ten można wydłużyć nawet do 30 lat, ale przy całkowitym zignorowaniu pacjent może umrzeć w ciągu 1 roku, ponieważ bez specyficznego leczenia marskość wątroby rozwija się lawinowo.

Wyleczenie marskości wątroby czwartego stopnia jest niestety niemożliwe i można je osiągnąć jedynie poprzez przeszczep narządu dawcy. Czas na takie ratowanie życia jest ograniczony do miesięcy, a pacjent będzie musiał przebywać na oddziale intensywnej terapii.

Lekarze używają tabeli systemu klasyfikacji Childe Turcott Pugh i tabeli oceny kryteriów SAPS, aby dokładniej określić długość życia.

Chroń się przed przykrymi wypadkami ze skutkiem śmiertelnym - corocznie poddawaj się pełnemu badaniu lekarskiemu. Jeśli zdiagnozowano u ciebie marskość wątroby na czas, to ile pozostało do życia, zależy od ciebie.

Rodzaje i stadia marskości wątroby

Szybkość postępu marskości wątroby zależy od jej przyczyny i adekwatności leczenia, dlatego ostatnia faza choroby może nie wystąpić. Jeśli zostanie wyeliminowany wpływ czynnika etiologicznego, działanie pozostałych hepatocytów zostanie przywrócone środkami terapeutycznymi, wówczas objawy mogą ulec zmniejszeniu, a rokowanie się poprawi.

I odwrotnie, skompensowany proces może szybko przejść do końcowego stadium marskości wątroby w przypadku braku leczenia lub dodania nowego czynnika etiologicznego. Na przykład nadużywanie alkoholu na tle wirusowego zapalenia wątroby.

Marskość wątroby jest morfologicznie nieodwracalnym procesem, którego rozwój można zatrzymać, jeśli zastosuje się odpowiednie leczenie i zrezygnuje ze złych nawyków.

Obecnie trwają prace nad opracowaniem metod działania terapeutycznego, które mogą odwrócić rozwój zwłóknienia. Wyniki tych badań są zachęcające.

Odmiany marskości wątroby

Morfologicznym podłożem każdej marskości wątroby jest uszkodzenie i śmierć hepatocytów, uszkodzenie naczyń włosowatych, zniszczenie dróg żółciowych, rozrost tkanki łącznej. Objawy choroby mogą się różnić nie tylko w zależności od stadium marskości, ale także od jej rodzaju. Obecnie wyróżnia się następujące rodzaje marskości wątroby:

1. etiologia wirusowa - rozwija się w wyniku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby;
2. alkoholowa marskość wątroby – poprzedza ją alkoholowe stłuszczenie wątroby (zwyrodnienie tłuszczowe wątroby);
3. pierwotna marskość żółciowa - opiera się na aseptycznym zapaleniu dróg żółciowych, w wyniku czego zamykają się, dochodzi do naruszenia wydzielania żółci. Przyczyna rozwoju tego procesu jest nieznana, ale niektóre oznaki pozwalają postawić go na równi z chorobami ogólnoustrojowymi tkanki łącznej. Kobiety w średnim wieku są bardziej podatne na tę postać choroby, jednym z pierwszych objawów jest dokuczliwy świąd skóry;
4. wtórna marskość żółciowa - rozwija się z powodu nakładania się dużych dróg żółciowych (kamień, guz, zwężenie). Od momentu wystąpienia żółtaczka może się objawiać;
5. marskość wątroby - postępuje na tle zastoinowej niewydolności serca. Towarzyszą mu inne objawy uszkodzenia serca;
6. autoimmunologiczny - wątroba jest dotknięta w wyniku ataku na hepatocyty własnego układu odpornościowego. Poprzedzone jest autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Cechą tego gatunku jest obecność zmian pozawątrobowych przy braku markerów infekcji wirusowej, a także dobra odpowiedź na terapię glikokortykosteroidami;
7. toksyczny - od narażenia na leki, trucizny przemysłowe i inne substancje prowadzące do śmierci hepatocytów;
8. rozwijające się na tle wrodzonych chorób metaboliczno-dystroficznych (hemochromatoza, niedobór alfa-1-antytrypsyny itp.);
9. na tle zakrzepicy w układzie żył wątrobowych (choroba Budda-Chiariego), prowadzącej do upośledzenia odpływu krwi i rozwoju procesów zastoinowych;
10. metaboliczne i pokarmowe (z otyłością, cukrzycą). Poprzedza ją niealkoholowa stłuszczeniowa wątroba;
11. kryptogenny - o nieznanej przyczynie.

Niektóre formy marskości wątroby mogą rozwinąć się bez wcześniejszego zapalenia wątroby. Proces rozpoczyna się natychmiast od zwłóknienia. Na przykład alkoholowe, metaboliczno-pokarmowe czy marskość wątroby na tle chorób wrodzonych.

Kliniczne i laboratoryjne stadia marskości

Jeśli chodzi o stadia marskości wątroby, najczęściej odwołuje się do klasyfikacji Childa-Pugha. Uwzględnia nasilenie następujących objawów: wodobrzusze (gromadzenie się płynu w jamie brzusznej), encefalopatia (upośledzenie czynności mózgu na skutek zatrucia), hiperbilirubinemia (podwyższony poziom bilirubiny we krwi na skutek utrudnienia odpływu żółci), hipoalbuminemia (zmniejszenie syntezy albumin w wątrobie), naruszenie krzepliwości krwi.

Objawy te ocenia się w trzystopniowej skali w zależności od poziomu parametrów laboratoryjnych (bilirubina, albumina, PTI) lub stopnia nasilenia klinicznego (wodobrzusze, encefalopatia). Ich suma jest sumowana. Liczba punktów odpowiada określonej klasie:

• klasa A - 5-6 punktów;
• klasa B - 7-9 punktów;
• klasa C - 10-15 pkt.

Ściśle mówiąc, ta klasyfikacja odzwierciedla stopień niewydolności wątroby, który rozwija się z powodu utraty funkcjonujących hepatocytów. Ale koreluje to dość wyraźnie z etapami klinicznymi:

• klasa A - wyrównana - odpowiada początkowemu stadium marskości wątroby;
• klasa B - subkompensowana - etap pośredni;
• klasa C - zdekompensowana - ostatnie stadium marskości.

Istnieje również statystycznie potwierdzona zależność prognozy od klasy Childa-Pugha. Przy zdrowym stylu życia i odpowiednim leczeniu możliwe jest osiągnięcie poprawy wydolności i przejście marskości do poprzedniej klasy. Nie świadczy to o odwróceniu procesu, ale o częściowym przywróceniu funkcji wątroby i poprawie rokowania.

Obraz mikroskopowy zmian w wątrobie

Najbardziej miarodajną ocenę stopnia zwłóknienia i liczby czynnych hepatocytów, a co za tym idzie pozostałej rezerwy czynnościowej i stopnia zaawansowania marskości wątroby, daje biopsja. Etapy zwłóknienia:

• F0 - brak zwłóknienia - to norma;
• F1–F3 - zwłóknienie o różnym nasileniu;
• F4 - sam etap marskości z restrukturyzacją, klinicznie objawiający się ciężką niewydolnością wątroby.

Jeśli z marskością wątroby następuje wzrost aktywności procesu infekcyjno-zapalnego, to klinicznie towarzyszą temu objawy zaostrzenia choroby, a morfologicznie mogą pojawić się oznaki aktywności, jak w przypadku zapalenia wątroby. Nasilenie zwłóknienia i stopień aktywności zapalnej nie zawsze korelują ze sobą. Ale każde zaostrzenie prowadzi do zaostrzenia zmian włóknistych.

Każde zaostrzenie procesu zapalnego w wątrobie prowadzi do progresji marskości. Dlatego ważne jest przestrzeganie wszystkich zaleceń dotyczących leczenia.

Istnieje również podział marskości wątroby ze względu na budowę morfologiczną tkanki wątroby na wielkoguzkową, drobnoguzkową i mieszaną.

Objawy kliniczne początkowych i pośrednich stadiów marskości wątroby

Początkowy etap, czyli wyrównana marskość wątroby, zwykle nie przeszkadza pacjentowi. W prawym podżebrzu może występować uczucie ciężkości, dolegliwości asteniczne. Podczas badania czasami ujawniają się „małe objawy wątrobowe”: pajączki na skórze i rumień dłoniowy - zaczerwienienie dłoni w okolicy pagórków.

W badaniach laboratoryjnych określa się początkowe objawy niewydolności wątroby - zmniejszenie syntezy białek, składników układu krzepnięcia krwi. Poziom bilirubiny we krwi jest czasami podwyższony, podobnie jak poziom fosfatazy alkalicznej, GGT i innych markerów cholestazy. Wraz z ciągłym niszczeniem hepatocytów wzrasta poziom AlAt, AsAt.

Instrumentalnie określane żylaki przełyku – wstępna manifestacja nadciśnienia wrotnego. Często służy jako kryterium diagnostyczne przejścia przewlekłego zapalenia wątroby do marskości.

Wykrycie żylaków przełyku umożliwia rozpoznanie nadciśnienia wrotnego nawet przy braku innych objawów marskości wątroby.

Wyrównana marskość wątroby jest najkorzystniejsza. Jeśli zostanie zdiagnozowana na tym etapie, pacjent ma szansę żyć wystarczająco długo przy odpowiednim leczeniu.

Subkompensowana marskość wątroby objawia się tymi samymi objawami klinicznymi, laboratoryjnymi i instrumentalnymi, tylko w większym stopniu nasilenia. Dołączają się objawy encefalopatii wątrobowej - zaburzenia snu, koncentracja uwagi. Postępowi nadciśnienia wrotnego towarzyszą wzdęcia, luźne stolce, wzdęcia.

Ten etap jest pośredni. Jeśli wpływ czynnika etiologicznego nie zostanie wyeliminowany, a terapia nie zostanie przepisana, to szybko przechodzi w ostatni etap marskości wątroby.

Manifestacja choroby na ostatnim etapie

Marskość wątroby w fazie dekompensacji objawia się wyraźnymi objawami. Diagnoza nie jest trudna, ale rokowanie co do przeżycia chorego jest wyjątkowo niekorzystne. Objawy tego etapu:

• wodobrzusze Jego rozwój może rozpocząć się na wcześniejszym etapie, ale na tym etapie staje się widoczny nawet przy pobieżnym zbadaniu. Towarzyszy wzrost śledziony, rozszerzenie żył odpiszczelowych brzucha, odbytnicy, żołądka i przełyku;
• postęp encefalopatii objawia się zwiększoną sennością, splątaniem, obserwuje się zaburzenia zachowania;
• żółtaczka. Produkty przemiany materii kwasów żółciowych gromadzą się we krwi i barwią skórę na żółto. Żółtaczce towarzyszy intensywny świąd;
• niewydolność wątroby. Komórki wątroby nie radzą sobie z syntezą niezbędnych substancji. Rozwija się niedokrwistość, następuje spadek poziomu białka, płytek krwi, czynników krzepnięcia krwi. Z powodu niedoboru białka we krwi pojawia się obrzęk. Pojawia się krwawienie z dziąseł, w miejscach iniekcji.

Dalszy postęp choroby prowadzi do rozwoju schyłkowej marskości wątroby. Na tym etapie choroba jest często komplikowana przez następujące warunki:

• śpiączka wątrobowa. Naruszenie świadomości postępuje, senność wzrasta. Pacjent najpierw pogrąża się w stanie nasennym, w którym zachowane są jeszcze odruchy na bodźce zewnętrzne, a następnie w śpiączkę;
• krwawienie z żylaków przełyku, żołądka, odbytnicy. Z powodu naruszenia funkcji krzepnięcia krwi trudno je zatrzymać;
• powikłania septyczne (zapalenie otrzewnej, zapalenie opłucnej itp.). Z powodu uszkodzenia jelit i obniżonej odporności mikroorganizmy przenikają przez ścianę jelita do jamy brzusznej i ogólnego krwioobiegu.

Do śmierci pacjenta dochodzi najczęściej w wyniku powikłań terminalnej fazy marskości lub rozwiniętego pierwotnego raka wątroby. Rozpoznanie choroby i rozpoczęcie leczenia we wczesnym stadium odgrywa decydującą rolę w wydłużeniu życia chorych.

Jakie są objawy marskości wątroby u kobiet

Pierwotna marskość żółciowa wątroby - objawy u kobiet nie różnią się pewnymi szczegółami. Przewlekłemu przebiegowi patologii towarzyszy stopniowe zastępowanie zdrowych komórek tkanką łączną i bliznowatą. Choroba powstaje na tle uszkodzeń dróg żółciowych, jest rejestrowana w populacji sprawnej fizycznie w wieku 25-55 lat. Większość kobiet nie zdaje sobie sprawy z obecności patologii, a pierwsze objawy pojawiają się już w czasie ciąży.

Krótki opis patologii

Pierwotna marskość wątroby u kobiet rozwija się na tle postępujących procesów autoimmunologicznych w organizmie. We wczesnych stadiach rozwoju nie ma wyraźnego obrazu klinicznego. Obecność patologii potwierdzają zmiany w składzie krwi. W miarę rozprzestrzeniania się choroby obejmuje zdrowe komórki narządu, prowokując ich zastąpienie tkanką łączną i bliznowatą, co widać na zdjęciu. Procesowi temu towarzyszy utrata funkcjonalnego celu wątroby.

Patologia jest typowa dla kobiet w wieku 40-60 lat. Jednak współczesna medycyna często odnotowuje przypadki wczesnego rozwoju. Często pierwsze objawy marskości wątroby u kobiet obserwuje się w czasie ciąży. Wynika to z obciążenia ciała i jego całkowitej przebudowy.

Etapy choroby

Badanie histologiczne tkanki narządu pomoże określić stadium choroby. W tym celu wykonuje się nakłucie, podczas którego pobiera się niewielki obszar wątroby. Zgodnie z trwającymi badaniami wyróżnia się następujące etapy patologii:

• Etap 1 (etap portalu). Podczas badania struktury wątroby ustala się obszary martwicze, ogniska zapalne i nacieki. Nie ma procesów stagnacyjnych, miąższ nie jest zaangażowany w proces patologiczny;
• Etap 2 (etap okołowrotny). Proces zapalny jest szeroko rozpowszechniony w głąb ciała, wpływa na drogi żółciowe. W narządzie obserwuje się stagnację procesów, pojawiają się oznaki progresji, w tym obrzęk cytoplazmy;
• Etap 3 (etap przegrody). Ten etap charakteryzuje się rozwojem zmian włóknistych. Po dokładnym zbadaniu wątroby nici tkanki łącznej są utrwalone, poziom miedzi jest zbyt wysoki;
• Etap 4 (marskość). Narząd zostaje całkowicie zastąpiony tkanką łączną i bliznowatą, cel funkcjonalny zostaje zredukowany do zera. W przypadku braku terapii podtrzymującej osoba umiera.

Kompleksowa diagnostyka pomoże określić początki marskości wątroby u kobiet. Terminowe badanie i diagnoza pozwalają przepisać optymalny schemat leczenia. Właściwe i kompetentne leczenie zwiększa szanse na pomyślny wynik.

Ciąża z ciężką diagnozą

Całkiem możliwe jest poczęcie dziecka w obecności procesu patologicznego. Jednak przed przyszłą ciążą wskazane jest skonsultowanie się z lekarzem i wizyta u ginekologa-położnika. Zdolność do zajścia w ciążę, patologia nie wpływa. Trudności pojawiają się w okresie aktywnego rozwoju płodu.

Przed poczęciem specjalista zaleca poddanie się pełnemu zakresowi badań mających na celu określenie stanu organizmu matki. Działanie to pozwoli przewidzieć możliwe powikłania w przebiegu ciąży i przystąpić do wdrożenia algorytmu działań zapobiegawczych.

Jeśli choroba zostanie przypadkowo wykryta u kobiet w ciąży, informacje te należy przekazać położnikowi-ginekologowi. Specjalista musi zachować pełną kontrolę nad stanem kobiety, dobrać optymalne leki i dostosować schemat leczenia. Wszystkie działania mają na celu zapewnienie, że kobieta może urodzić zdrowe dziecko bez komplikacji. W tym celu konieczne jest:

• wykonać badanie krwi w odpowiednim czasie;
• odmówić przyjmowania leków, które mają negatywny wpływ na wątrobę;
• przestrzegać diety, aby zmniejszyć obciążenie narządów układu pokarmowego;
• wzmocnić organizm kompleksami witaminowo-mineralnymi.

Możliwy jest rozwój ciąży z marskością wątroby, najważniejsze jest, aby nie samoleczenie. Konsultacja z lekarzem pomoże dobrać optymalny schemat leczenia i zwiększy prawdopodobieństwo korzystnego wyniku. Najbardziej pozytywne rokowanie obserwuje się we wczesnych stadiach choroby. Ryzyko powikłań pojawia się podczas ciąży z bliźniakami.

Uwaga: przebieg ciąży w obecności nieprawidłowości w wątrobie jest procesem czysto indywidualnym. Na jego sukces składa się wiele czynników. Aby uniknąć poważnych komplikacji, eksperci zalecają niezwłoczne poinformowanie lekarza o wystąpieniu problemu. Zwłaszcza jeśli kobieta chce urodzić samodzielnie (bez planowanego cięcia cesarskiego) lub w jej łonie są bliźnięta.

Czynniki prowokujące: osoby zagrożone

Przyczyny choroby zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn nie zostały do ​​końca poznane. Eksperci przyjmują pewne założenia, ale nie otrzymali praktycznego potwierdzenia. Możliwe czynniki prowokujące obejmują:

• genetyczne predyspozycje;
• choroba pęcherzyka żółciowego;
• procesy autoimmunologiczne.

Przyczyny marskości wątroby często wynikają z predyspozycji genetycznych. Według badań ryzyko zachorowania utrzymuje się u osób, w których rodzinach zaobserwowano przypadki patologicznych zaburzeń pęcherzyka żółciowego i jego przewodów.

Liczne obserwacje umożliwiły identyfikację osób zagrożonych. Należą do nich: kobiety powyżej 35 roku życia, bliźnięta jednojajowe, osoby cierpiące na choroby autoimmunologiczne. Jeśli dana osoba „pasuje” zgodnie z jednym z podanych kryteriów, eksperci zalecają częstsze odwiedzanie placówek medycznych i poddanie się kompleksowemu badaniu.

Obraz kliniczny choroby

Co powoduje marskość wątroby, nie zostało w pełni zidentyfikowane. Istnieją jednak pewne oznaki wskazujące na problem. Jak objawia się marskość wątroby i co jest charakterystyczne dla tego procesu? Wiele zależy od indywidualnych cech organizmu. Tak więc pierwsze objawy marskości wątroby u kobiet nie różnią się nasileniem, ogólny dyskomfort w prawym podżebrzu nie wpływa na jakość życia. W większości przypadków nie ma żadnych objawów. Na obecność problemu wskazują zmiany w składzie krwi i zaburzenia strukturalne narządu podczas USG.

Choroba postępuje szybko, w miarę rozprzestrzeniania się procesu zapalnego rejestrowane są następujące objawy:

• swędzenie skóry, którego intensywność stopniowo wzrasta;
• zmiana naturalnego odcienia skóry na żółty;
• pojawienie się ciemnych plam na stawach;
• obecność gorzkiego smaku w ustach;
• bolący ból w prawym podżebrzu.

W miarę postępu marskości wątroby objawy u kobiet nasilają się. Swędzenie skóry staje się nie do zniesienia, na ciele pojawiają się liczne brązowe plamy. Obszary pigmentowane stają się szorstkie, kończyny dolne puchną. Zespół bólowy stopniowo narasta, ryzyko krwawienia pozostaje wysokie.

W przypadku marskości wątroby objawy u kobiet i przyczyny ich rozwoju nie mają wyraźnego związku. Różne odchylenia od układu pokarmowego mogą wywołać rozwój patologii, a kompletność i intensywność objawów klinicznych zależy od indywidualnych cech organizmu.

Diagnoza: MRI

Na początkowym etapie środki diagnostyczne pomogą zidentyfikować chorobę. W tym celu zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi, moczu i poddania się badaniom instrumentalnym. We współczesnej medycynie szeroko stosowane są ultrasonografia, tomografia komputerowa, biopsja i rezonans magnetyczny. Celem każdej techniki jest określenie zmian strukturalnych w wątrobie.

Najbardziej pouczającą metodą jest MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego). Jej zadaniem jest różnicowanie patologii z innymi chorobami wątroby, w szczególności z nowotworami łagodnymi i złośliwymi, zapaleniem wątroby i rakiem. MRI pozwala na uzyskanie informacji o zmianach strukturalnych w narządzie, jego naczyniach oraz zbadanie stanu miąższu. Technika ta stała się powszechna wśród pacjentów, którzy mają formacje wolumetryczne w narządzie.

Technika ta służy do potwierdzania nieprawidłowości rozwojowych w wątrobie oraz oceny jej stanu ogólnego. Przeprowadza się go wyłącznie w warunkach ambulatoryjnych zgodnie ze wskazaniami lekarza prowadzącego. Często MRI wykonuje się przy użyciu środka kontrastowego w szpitalu.

Środki terapeutyczne i zapobiegawcze

Jak leczyć chorobę i czy istnieją pewne metody narażenia? Terapia marskości u kobiet odbywa się według określonego schematu, który jest dostosowywany w zależności od ciężkości przebiegu procesu patologicznego. Podstawą efektu terapeutycznego jest terapia lekowa. Jakie leki są odpowiednie do użycia? Szeroko stosowane są następujące grupy leków:

• hepatoprotektory (Ursosan, Essentiale, Ursofalk). Ich działanie ma na celu przywrócenie procesów metabolicznych w organizmie, normalizację odpływu żółci i wyeliminowanie swędzenia skóry;
• cytostatyki i glikokortykosteroidy (budezonid i prednizolon). Ich zadaniem jest spowolnienie postępu procesów autoimmunologicznych. Ta grupa leków umożliwia szybki powrót do zdrowia, ale jednocześnie ma wysoką toksyczność;
• środki do przywracania procesów metabolicznych (Stimol i Kuprenil);
• preparaty do likwidacji swędzenia skóry (Atarax i Suprastin).

Pojawiające się objawy wskazują na potrzebę zastosowania jednej lub drugiej grupy leków. Schemat terapii jest dostosowywany w zależności od stanu osoby. W przypadku braku dodatniej dynamiki i szybkiego postępu choroby wskazane jest wykonanie przeszczepu narządu.

Dietetyczne jedzenie

Całkiem możliwe jest życie z marskością wątroby, ale tylko wtedy, gdy dana osoba przestrzega przepisanego schematu leczenia i diety. Głównym zadaniem diety jest maksymalizacja rozładunku organizmu i dostarczenie mu optymalnej ilości składników odżywczych. Działanie to pozwala na przyspieszenie produkcji enzymów wątrobowych, bez których proces normalnego trawienia jest niemożliwy.

Pacjent musi jeść często i ułamkowo (5-6 razy dziennie), pić co najmniej 2 litry wody, ograniczyć spożycie soli, uzupełnić dietę pokarmami bogatymi w witaminy, białka i węglowodany. Wskazane jest odrzucenie produktów mlecznych, smażonych, pikantnych i tłustych potraw.

Czy można żyć z marskością wątroby? Wiele osób całkiem dobrze radzi sobie z diagnozą. Żyją pełnią życia, stosując się do zaleceń klinicznych specjalistów. W większości przypadków marskość nie jest uleczalna. Aby utrzymać normalny stan, konieczne jest poddanie się leczeniu objawowemu, terminowe eliminowanie chorób współistniejących i nieignorowanie zaplanowanych wizyt u lekarza.

To, jak długo pacjent będzie żył, zależy od etapu procesu patologicznego i zastosowanych zaleceń. Średnio liczba ta waha się od 3 do 12 lat. Niektórzy pacjenci żyją około 20 lat, wszystko jest czysto indywidualne.

Wideo

Pierwsze oznaki marskości wątroby u kobiet i objawy wraz z postępem patologii.

Całkowity czas trwania: 21:51

Alexander Sergeevich Trukhmanov, doktor nauk medycznych, profesor:

Z radością oddam głos doktorowi nauk medycznych Elenie Nikołajewnej Szirokowej z przesłaniem „Współczesny konsensus w sprawie diagnostyki i leczenia pierwotnej marskości żółciowej wątroby i pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych”. Proszę, Eleno.

Elena Nikolaevna Shirokova, doktor nauk medycznych, profesor nadzwyczajny:

Dziękuję bardzo, Aleksandrze Siergiejewiczu.

Pozwolę sobie przedstawić aktualny stan problematyki diagnostyki i leczenia pierwotnej marskości żółciowej wątroby oraz pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych.

Przede wszystkim zdefiniujmy, czym jest pierwotna marskość żółciowa wątroby. Jest to przewlekła cholestatyczna choroba wątroby, która opiera się na autoimmunologicznym zniszczeniu małych wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Cechą charakterystyczną jest obecność przeciwciał antymitochondrialnych.

Częstość występowania pierwotnej marskości żółciowej waha się od 15 do 400 przypadków na milion populacji. Zdecydowana większość pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby – około 90% – to kobiety. Średni wiek ujawnienia się choroby wynosi 50 lat.

Obecnie u prawie połowy pacjentów choroba jest diagnozowana w fazie bezobjawowej. W przypadku braku odpowiedniego leczenia, po 10-20 latach u pacjentów może rozwinąć się marskość wątroby i niewydolność wątroby.

Charakterystycznym objawem pierwotnej marskości żółciowej jest świąd. Nawet częściej niż swędzenie skóry u pacjentów występuje osłabienie. Ponadto nie ma korelacji osłabienia z nasileniem objawów histologicznych, z nasileniem biochemicznych wskaźników aktywności i wiekiem pacjenta.

Połowa pacjentów może mieć żółtaczkę. Charakterystyczna jest obecność współistniejących chorób autoimmunologicznych, takich jak autoimmunologiczna choroba tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zespół Raynauda.

W niektórych przypadkach spotykamy się z silnymi przebarwieniami skóry, obecnością żółtaków i żółtaków.

U 60% pacjentów z reguły wątroba jest powiększona. Według próbek biochemicznych określa się cholestazę. Cechą charakterystyczną jest obecność przeciwciał antymitochondrialnych w mianie 1:40 lub wyższym.

Jeśli chodzi o dane morfologiczne, decydującym czynnikiem jest obecność nieropnego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych.

Na tym slajdzie widać zdjęcie naszego pacjenta, który cierpi na pierwotną marskość żółciową wątroby. Wyrażone żółtaki i żółtaki, które są mniej powszechne. U około 10 pacjentów z ciężką cholestazą zlokalizowane są na tylnej powierzchni dłoni i na wysokości łokcia. Wynika to ze wzrostu poziomu cholesterolu w surowicy o ponad 400 mg/dl, jeśli obserwowano go przez ponad trzy miesiące.

Jakie są główne kryteria diagnostyczne pierwotnej marskości żółciowej wątroby. Jest to wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej (AP) i transpeptydazy gammaglutamylowej, obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych frakcji M2 skierowanych przeciwko składnikowi E2 kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej. Jest to obecność destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych, nacieku limfocytarnego.

W niektórych przypadkach, około 10 - 20 pacjentów, którzy cierpią na pierwotną marskość żółciową wątroby, mamy do czynienia z sytuacją, w której występują cechy autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Jest to tak zwane zjawisko crossover. Zespół skrzyżowania to połączenie objawów zarówno autoimmunologicznego zapalenia wątroby, jak i pierwotnej marskości żółciowej wątroby.

Uważa się, że do postawienia tej diagnozy muszą być spełnione dwa z trzech wymienionych tutaj kryteriów dla każdej choroby.

W przypadku pierwotnej marskości żółciowej są to:

• wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy lub poziom transpeptydazy gamma-glutamylowej ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy;
• obecność przeciwciał antymitochondrialnych w mianie 1:40 i powyżej;
• obecność nieropnego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych według biopsji wątroby.

W przypadku autoimmunologicznego zapalenia wątroby obecność następujących kryteriów:

• wzrost poziomu transaminazy alaninoaminowej ponad 5-krotnie od górnej granicy normy;
• ponad 2-krotny wzrost poziomu immunoglobulin klasy G lub obecność przeciwciał w mięśniach gładkich w mianie diagnostycznym 1:80;
• na podstawie biopsji wątroby ważne jest określenie martwicy schodkowej okołowrotnej lub okołoprzegrodowej.

Preparat histologiczny. To tkanka wątrobowa naszego pacjenta cierpiącego na zespół decussation (pierwotna marskość żółciowa wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Wyraźny naciek limfohistocytarny w przewodzie wrotnym, w centrum obecność schodkowej martwicy. Nieco w prawo nierównomiernie poszerzone światło przewodu żółtkowego (zjawisko proliferacji przewodów).

Powszechnie wiadomo, że lekiem oficjalnie zatwierdzonym we wszystkich krajach do leczenia pierwotnej żółciowej marskości wątroby jest „kwas ursodeoksycholowy” (UDCA). Ciekawe dane Pares A., które zostały zaprezentowane w czasopiśmie „Gastroenterology” w 2006 roku, w których oceniano wpływ „kwasu ursodeoksycholowego” na przeżycie pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby.

Przeżycie tych pacjentów, którzy mieli dobrą odpowiedź na terapię, w rzeczywistości nie różniło się od przeżycia w podobnym wieku i populacji. Znacznie przekroczył przeżywalność, którą przewidywał model Mayo. To jest zielona „krzywa”. Dane te są wiarygodne, a przeżycie pacjentów z dobrą odpowiedzią biochemiczną jest uderzająco różne od przeżycia przewidywanego przez model Mayo. A model Mayo jest praktycznie głównym modelem, który pozwala obliczyć prognostyczne przeżycie pacjentów z pierwotną marskością żółciową.

Co jest uważane za dobrą odpowiedź biochemiczną. Zwyczajowo określa się to po roku terapii kwasem ursodeoksycholowym. Istnieją tak zwane kryteria paryskie. Oznacza to normalizację poziomu bilirubiny. Musi być mniejsza niż 1 mg/dl (lub mniejsza niż 17 µmol/l) w układzie C.

Poziom fosfatazy alkalicznej (AP) powinien być mniejszy lub równy trzykrotności normy. Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) powinien być niższy niż dwie normy.

Jak na kryteria barcelońskie jest to spadek o 40% lub normalizacja poziomu fosfatazy alkalicznej po roku terapii kwasem ursodeoksycholowym.

Mamy własne doświadczenia z czteroletniej terapii „kwasem ursodeoksycholowym”, lekiem „Ursosan” u pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby. Wykazaliśmy, że pod względem wpływu na parametry biochemiczne Ursosan jest najskuteczniejszy u pacjentów z pierwszym stadium pierwotnej marskości żółciowej wątroby. To oni wykazali normalizację poziomu aminotransferaz w surowicy i ponad 2,5-krotny spadek poziomu bilirubiny. Bilirubina jest głównym markerem prognostycznym u pacjentów z pierwotną żółciową marskością wątroby.

Minimalny efekt terapeutyczny odnotowano u pacjentów z czwartym (ostatnim) stadium choroby w stadium marskości wątroby, co jest zgodne z danymi z badań międzynarodowych.

Więc taka jest strategia. Pacjenci z pierwotną marskością żółciową wątroby powinni otrzymywać kwas ursodeoksycholowy w dawce 13-15 mg/kg mc./dobę. Jest to standardowa, oficjalnie zatwierdzona terapia.

W przypadku zaobserwowania odpowiedzi biochemicznej, o której już mówiliśmy wcześniej, monoterapię kwasem ursodeoksycholowym należy kontynuować pod stałą obserwacją stanu pacjenta, poziomu próbek biochemicznych.

Jeśli nie ma odpowiedzi i występują oznaki nakładania się z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, zjawiskiem zrazikowego zapalenia wątroby, wzrostem poziomu transaminazy asparaginianowej lub inną sytuacją, wówczas uzyskuje się suboptymalną odpowiedź biochemiczną. Nie otrzymujemy pełnej odpowiedzi, jakiej oczekiwaliśmy. To prawie jedna trzecia pacjentów.

Co robić. W tej sytuacji nie wypracowano jeszcze jednego uniwersalnego kroku strategicznego. Sugerowane są różne opcje. Jednym z nich jest dodatkowe wyznaczenie "budezonidu" w dawce od 3 do 9 mg na dobę.

Lekiem drugiego etapu jest mykofenolan mofetylu. Jest to terapia immunosupresyjna, która może wyeliminować lub zmniejszyć skutki uboczne kortykosteroidów. Sugerowana dawka to półtora grama dziennie.

Jeśli odpowiedź brzmi nie, to rozważana jest obecnie możliwość zastosowania fibratów. Czas trwania tego kursu nie został jeszcze określony. Sugerowana dawka to 200 mg na dobę.

Jakie więc zalecenia dotyczące leczenia pierwotnej marskości żółciowej można dziś sformułować. Według European Society for the Study of the Liver uważa się, że oficjalnie zatwierdzonym lekiem jest kwas ursodeoksycholowy. Dawka wynosi 13-15 mg/kg/dobę przez długi czas. Przy suboptymalnej odpowiedzi biochemicznej możliwe jest połączenie „kwasu ursodeoksycholowego” z „budezonidem” (glukokortykoid drugiej generacji).

Jeśli chodzi o zespół krzyżowy, być może tutaj wymagane jest połączenie "kwasu ursodeoksycholowego" z kortykosteroidami. W drugiej opcji monoterapia kwasem ursodeoksycholowym.

W naszej klinice, kierowanej przez akademika Władimira Trofimowicza Iwaszkina, mamy własne dobre doświadczenie w leczeniu kortykosteroidami pacjentów z krzyżowym zespołem kwasu ursodeoksycholowego.

Naszych pacjentów (58 pacjentów) podzielono na 2 grupy w zależności od wariantu zespołu nakładania się. Pacjenci z opcją pierwszą przyjmowali kortykosteroidy i Ursosan (kwas ursodeoksycholowy - w standardowej dawce 13-15 mg/kg/dobę).

Drugą opcją są chorzy, u których cechy histologiczne przypominały pierwotną marskość żółciową wątroby. Jednocześnie mieli przeciwciała w mięśniach gładkich i przeciwciała przeciwjądrowe w mianie diagnostycznym oraz dość wysoką aktywność biochemiczną, wzrost poziomu transaminaz. Otrzymywali monoterapię Ursosanem.

Sześćdziesiąt procent naszych pacjentów miało pełną odpowiedź, a ponad jedna czwarta wykazała częściową odpowiedź na terapię.

Analizując skumulowane przeżycie pacjentów z zespołem nakładania się, stwierdziliśmy, że przeżycie pacjentów przekracza przeżycie przewidywane przez model Mayo. Przeżycie naszych pacjentów to górna żółta „krzywa”. Dolna czerwona linia to wskaźnik przeżycia, który jest przewidywany przez model Mayo. „Kwas ursodeoksycholowy” jest w stanie poprawić przeżycie pacjentów z zespołem krzyżowym.

Jakie nowe kierunki w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej istnieją obecnie. Są to agoniści receptora farnezoidu X (FXR) - „kwas obetycholowy”. Czy to 6? kwas etylo-chenodeoksycholowy, który jest obecnie w trzeciej fazie badań klinicznych. Wstępnie można stwierdzić, że poprawia wyniki badań biochemicznych pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby oraz obniża u nich poziom immunoglobulin M.

Drugi kierunek to agoniści PPARy. To są fibraty. Mają właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące. Obecnie aktywnie studiuje.

Drugim kierunkiem mojego dzisiejszego przesłania jest pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Jest to również przewlekła cholestatyczna choroba wątroby charakteryzująca się rozlanym zapaleniem i zwłóknieniem wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

W przeciwieństwie do pierwotnej marskości żółciowej, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych dotyka głównie mężczyzn. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 2:1. Z reguły choroba jest diagnozowana u pacjentów w wieku 40 lat. Wyjątkowo rzadkie u dzieci. W 60 - 80% przypadków występuje połączenie pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych z nieswoistym zapaleniem jelit. 80% to pacjenci z niespecyficznym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, 10-15% to choroba Leśniowskiego-Crohna.

Możliwe są różne warianty kliniczne debiutu pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Może to być bezobjawowe zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. Pacjent jest badany w ramach badania klinicznego i ma podwyższone markery zespołu cholestazy.

Albo jest to klasyczna manifestacja (swędzenie skóry, osłabienie, żółtaczka). Lub mogą to być markery nawracającego bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych. Albo diagnoza jest już na etapie powikłań cholestazy. Lub na etapie powikłań nadciśnienia wrotnego, gdy debiut następuje z krwawieniem z żylaków przełyku.

Najczęściej ustalamy wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej. Z reguły jest to 100% odkrycie w biochemicznym badaniu krwi. Transaminazy asparaginianowe i alaninowe są podwyższone u prawie 90% pacjentów. Gamma-glutamylotransferaza w 85% przypadków.

Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA) stwierdza się w 65-70% przypadków (zwłaszcza jeśli pacjent ma nadal wrzodziejące zapalenie jelita grubego). W 60% bilirubina może być podwyższona. Przeciwciała w mięśniach gładkich, czynnik przeciwjądrowy, spotykamy u około połowy pacjentów.

Podstawowe kryteria diagnostyczne pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Jest to obecność przewlekłej cholestazy, czyli wzrostu poziomu transpeptydazy gamma-glutamylowej, fosfatazy alkalicznej, lucynoaminopeptydazy (LAP). Są to dane z endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej lub cholangiografii rezonansu magnetycznego. Oczywiście wykluczenie przyczyn wtórnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych.

Zmiany typowe podczas cholangiografii. Jest to obecność rozproszonych wielopłaszczyznowych zwężeń pierścieniowych, które występują naprzemiennie z obszarami normalnych lub nieznacznie podzielonych przewodów. Obecność krótkich, paskowatych zwężeń lub wypukłości przypominających uchyłki.

Dane z endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej. Strzałki wskazują zwężenia zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Cholangiogram rezonansu magnetycznego 72-letniej pacjentki z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. Strzałka górna pokazuje zwężenie na poziomie przewodu wątrobowego przedniego prawego, a strzałka dolna wskazuje miejsce, w którym powinien być widoczny przewód wątrobowy wspólny. Brak wizualizacji sugeruje obecność zwężenia.

Jeśli chodzi o dane z biopsji wątroby, tutaj typowym objawem jest „łuska cebuli”. Jest to obecność koncentrycznego zwłóknienia. Ale jeśli chodzi o to, czy wszyscy pacjenci potrzebują biopsji wątroby, obecne zalecenia są następujące: nie, nie wszyscy pacjenci.

Jeśli nie masz wątpliwości co do rozpoznania pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, występują typowe objawy biochemiczne, typowe dane cholangiogramu, to w takim przypadku weryfikacja morfologiczna może poczekać.

Jeśli podejrzewasz zespół nakładania się w połączeniu z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby lub podejrzewasz stwardniające zapalenie dróg żółciowych w małych przewodach (kiedy nie ma charakterystycznych zmian cholangiograficznych), to biopsja wątroby jest tutaj z pewnością ostatnim słowem.

„Kwas ursodeoksycholowy” jest jednym z tych leków, które były intensywnie, aktywnie i szeroko badane w leczeniu pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. Jest dobrze znany i zatwierdzony do leczenia pierwotnej marskości żółciowej wątroby. Biorąc pod uwagę podobieństwo objawów klinicznych, wielu badaczy wypróbowało ten lek w leczeniu pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych.

Jakie cechy, jakie działania leku można uznać za atrakcyjne. „Kwas ursodeoksycholowy” stymuluje procesy detoksykacji kwasów żółciowych, pobudza wydzielanie, ma właściwości hamujące apoptozę. Dodatkowo chroni cholangiocyty przed toksycznym działaniem hydrofobowych kwasów żółciowych. Opisano nawet przeciwwłóknieniowe działanie leku.

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Dane z badań Lindora z 1997 roku. Do badania włączono 105 pacjentów. „Kwas ursodeoksycholowy” stosowano w standardowej dawce 13-15 mg/kg przez 2-5 lat. U pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych odnotowano poprawę parametrów biochemicznych. Jednocześnie nie stwierdzono istotnego wpływu na objawy kliniczne ani przeżycie.

Dane Olssona, 2006. Bardziej reprezentatywna kohorta pacjentów, większa dawka leku. „Kwas ursodeoksycholowy” przyjmowano w dawce 17 – 23 mg/kg/dobę przez pięć lat. Istniała doskonała tendencja do poprawy przeżywalności z kwasem ursodeoksycholowym. Nie było to jednak istotne statystycznie.

Według badania pilotażowego Mitchella lek był dobrze tolerowany w dawce 20 mg/kg mc./dobę. Odnotowano poprawę w próbach czynnościowych wątroby. W USA przeprowadzono duże reprezentatywne badanie, w którym wzięło udział 150 pacjentów. Zastosowano większą dawkę leku (28-30 mg/kg/dobę). Przez pięć lat pacjenci musieli przyjmować ten lek.

Jednak badanie zakończono wcześniej, ponieważ w grupie kwasu ursodeoksycholowego częściej dochodziło do zgonów, konieczności przeszczepu wątroby lub śmierci.

Istnieją interesujące dowody na to, że „kwas ursodeoksycholowy” może zmniejszać ryzyko dysplazji jelita grubego u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W eksperymencie wykazano, że „kwas dezoksycholowy” stymuluje proliferację nabłonka jelita grubego u zwierząt. Z kolei „kwas ursodeoksycholowy” hamuje apoptozę, którą indukuje „kwas dezoksycholowy”. „Kwas ursodeoksycholowy” hamuje wzrost komórek raka okrężnicy, które są stymulowane przez „kwas dezoksycholowy”.

Jednocześnie nie ma obecnie podstaw do sformułowania szerokich zaleceń dotyczących bezwarunkowego przyjmowania kwasu ursodeoksycholowego u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. Biorąc pod uwagę zalecenia Europejskiego Towarzystwa Badania Chorób Wątroby, uważa się za udowodnione, że przyjmowanie leku w dawce 15 – 20 mg/kg/dobę poprawia wyniki badań wątrobowych oraz wskaźniki prognostyczne choroby. Jednak wpływ na przeżycie nie został udowodniony. W profilaktyce raka jelita grubego lek może być zalecany w grupach wysokiego ryzyka.

Do cytowania: Podymova S.D. Pierwotna marskość żółciowa wątroby // pne. 2002. nr 2. S.57

Pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC) jest przewlekłą ziarniniakową wyniszczającą chorobą zapalną dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych o podłożu autoimmunologicznym, prowadzącą do rozwoju przedłużającej się cholestazy, a w późniejszych stadiach do powstania marskości wątroby.

Etiologia i patogeneza
Etiologia PBC jest nieznana. Czynniki genetyczne odgrywają rolę. Opisano przypadki chorób rodzinnych, ale ich częstość jest niska - 1-7%.
Autoimmunologiczne reakcje komórkowe odgrywają wiodącą rolę w patogenezie PBC. Autoimmunologiczne choroby wątroby charakteryzują się obecnością specyficznych autoprzeciwciał. PBC charakteryzuje się obecnością przeciwciał antymitochondrialnych (AMA) specyficznych dla kompleksów dehydrogenaz 2-oksokwasów zlokalizowanych na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Najczęściej (95-100%) w PBC wykrywane są autoprzeciwciała przeciwko składnikowi E2 kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDC-E2).
Przez długi czas uważano, że obecność AMA jest tylko objawem towarzyszącym, ale po odkryciu autoantygenu przez Gershwina i Mackaya eleganckie badania ujawniły specyfikę działania AMA i ich rolę w patogenezie choroby. Przeciwciała te hamują aktywność PDC-E2, który działa jako immunodominujący cel. AMA to IgG3 i IgM, które znajdują się w surowicy i żółci pacjentów. Opisano odpowiednie epitony komórek B. Nie stwierdzono korelacji między ilością AMA a stopniem zaawansowania choroby, natomiast wykazano związek między aktywnością procesu a poziomem limfocytów B swoistych dla PBC w surowicy krwi.
Głównym celem rozwoju odpowiedzi zapalnej i odpowiedzi immunologicznej są drogi żółciowe. AMA wiążą się z wierzchołkową błoną komórek nabłonka dróg żółciowych, na powierzchni których znajdują się białka głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy II. Można przypuszczać, że patologiczna ekspresja autoantygenu następuje przed powstaniem odpowiedzi immunologicznej z ekspresją białek klasy II na powierzchni komórki. Dalsza ekspresja zachodzi w późniejszych stadiach rozwoju choroby, obecność aktywowanych limfocytów T jest związana z toczącym się procesem martwiczo-zapalnym w drogach żółciowych. Należy zauważyć, że cząsteczki adhezyjne, które wzmacniają odpowiedź immunologiczną, zostały znalezione na komórkach nabłonka dróg żółciowych i na limfocytach.
Limfocyty T odgrywają główną rolę w bezpośrednim uszkodzeniu dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych. W wątrobie i krwi obwodowej pacjentów stwierdza się obecność CD4-dodatnich T-pomocników specyficznych dla PDC-E2 – zarówno populacji Th1, jak i Th2. Istnieją dowody na to, że w wątrobie pacjentów z PBC przeważają komórki Th1, które stymulują komórkową odpowiedź immunologiczną poprzez produkcję IL-2 i IFN-g.
Odpowiedź na pytanie, w jaki sposób PDC-E2, które są peptydami samego organizmu, mogą wywołać odpowiedź immunologiczną, daje teoria mimikry molekularnej.
Głównym mechanizmem śmierci komórek nabłonka żółciowego jest apoptoza, którą przeprowadza zarówno Tx1 niosący ligand Fas, jak i cytokiny wydzielane przez tę subpopulację komórek.
Cechy morfologiczne
Obecnie przyjęto klasyfikację, według której wyróżnia się 4 stadia histologiczne PBC: przewlekłe nieropne destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych – stadium przewodowe; proliferacja dróg żółciowych i włóknienie okołoprzewodowe - stadium przewodowe; zwłóknienie podścieliska w obecności nacieku zapalnego miąższu wątroby; marskość wątroby.
Przewlekłe nieropne destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych (stadium 1) charakteryzuje się zapaleniem i zniszczeniem głównie dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych. Rozszerzone drogi wrotne są naciekane przez limfocyty, komórki plazmatyczne, makrofagi i leukocyty eozynofilowe. Uformowane pęcherzyki limfatyczne znajdują się wśród komórek nacieków dróg wrotnych. Naciek dróg wrotnych nie sięga do miąższu, pojedyncze limfocyty lub grupy komórek mogą płytko wnikać do zrazików. Nacieki znajdują się w ścianach niektórych dróg żółciowych wewnątrzzrazikowych.
Integralność błony podstawnej dotkniętych dróg żółciowych jest zerwana.
Często w pobliżu dotkniętych dróg żółciowych występują ziarniniaki - ziarniniakowe zapalenie dróg żółciowych. Ziarniniaki zbudowane są z komórek nabłonkowatych i wielojądrzastych olbrzymich iw większości przypadków są wyraźnie widoczne w preparatach.
Histologiczne objawy cholestazy na tym etapie zwykle nie są wykrywane.
Proliferacja cholangiolu i zwłóknienie okołoprzewodowe (II etap). W drogach wrotnych wraz z naciekiem limfoplazmatycznym i zapadaniem się dróg żółciowych pojawiają się ogniska rozrostu nabłonka dróg żółciowych. Proliferujące cholangiole z naciekającymi komórkami rozprzestrzeniają się na okołowrotne odcinki zrazików. Liczba dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych zmniejsza się w miarę ich niszczenia. Pojawia się charakterystyczny objaw diagnostyczny PBC – „puste” drogi wrotne, w których nacieki zapalne nie zawierają dróg żółciowych.
Zwłóknienie zrębu w obecności nacieku zapalnego miąższu wątroby (stadium 3) charakteryzuje się pojawieniem się pasm tkanki łącznej wychodzących z dróg wrotnych i łączących sąsiednie drogi (przegrody wrotno-wrotne) i żyły centralne z drogami wrotnymi (przegrody wrotno-środkowe). Za ich pośrednictwem naciek zapalny rozprzestrzenia się na proliferujące przewody żółciowe, proliferacja przewodów zmniejsza się. Postępuje redukcja dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych. Prowadzi to do zwiększonej cholestazy. Zawartość miedzi w wycinkach z biopsji wątroby wzrasta wielokrotnie.
Nasila się naciek komórkowy miąższu i martwica hepatocytów, zwiększa się zwłóknienie dróg wrotnych i tworzą się jednozrazikowe fałszywe zraziki.
Marskość wątroby (stadium 4) charakteryzuje się wszystkimi objawami marskości jednozrazikowej.
Obraz kliniczny
Choroba występuje głównie u kobiet, częściej w wieku powyżej 35 lat. Charakterystyczną cechą PBC jest stosunkowo rzadka zachorowalność mężczyzn (10-15% całkowitej zachorowalności na PBC).
Świąd jest najbardziej charakterystycznym początkowym objawem PBC, obserwowanym u większości pacjentów. Swędzenie skóry łączy się z żółtaczkowym zabarwieniem skóry i twardówki, ale często poprzedza żółtaczkę, czasem na kilka miesięcy, a nawet lat. U wielu obserwowanych przez nas pacjentów w ciągu 2-6 lat rozwinęło się jedynie nieznaczne zażółcenie twardówki bez przebarwień skóry.
Żółtaczka typu cholestatycznego, wolno narastająca, jest wykrywana jako wczesny objaw choroby u mniej niż połowy pacjentów. Żółtaczkę, która pojawia się w momencie rozpoznania i szybko narasta, można uznać za objaw niekorzystny rokowniczo, wskazujący na szybki postęp choroby.
Xanthelasma we wczesnych stadiach określa się u 20-30% pacjentów. Ich powstawanie zależy bezpośrednio od stopnia i czasu trwania hipercholesterolemii. Objawy pozawątrobowe - dłonie „wątrobowe”, pajączki występują tylko u pojedynczych pacjentów; zawsze są wyjątkowe. U większości obserwowanych mężczyzn rozpoznano ginekomastię.
Hepatomegalia jest zwykle niewielka, wykrywana u większości pacjentów. Splenomegalia jest obserwowana u mniej niż połowy pacjentów, nie łączy się z objawami hipersplenizmu. We wczesnych stadiach demineralizacja kości objawia się bólem dolnej części pleców, żeber i stawów.
Początkowymi objawami choroby mogą być takie niespecyficzne objawy, jak ból w prawym podżebrzu, w niektórych przypadkach z gorączką; zwiększona ESR; bóle stawów i mięśni, a także dyspeptyczne, zespoły skórne, zapalenie naczyń, twardzina skóry. U 20% pacjentów w początkowych stadiach choroby choroba może przebiegać bez objawów klinicznych, przy czym ALP jest często podwyższone, AMA wykrywane zawsze w mianie 1:40 i powyżej, zmiany charakterystyczne dla PBC stwierdza się w biopsji wątroby próbki.
Zaawansowane stadia PBC charakteryzują się postępującym pogorszeniem stanu chorego, nasileniem żółtaczki, czasem wzrostem temperatury do stanów podgorączkowych, a następnie gorączkowych oraz wyczerpaniem (aż do wyniszczenia) z powodu złego wchłaniania w jelicie. Swędzenie skóry w końcowej fazie choroby u wielu pacjentów słabnie i ustępuje wraz z postępującą niewydolnością wątrobowokomórkową.
Wraz z postępem cholestazy obserwuje się stolce tłuszczowe, osteoporozę, a następnie osteomalację, suchość oczu i zespół krwotoczny. Pojawia się kruchość trzonów kręgów, kifoza i patologiczne złamania. Objawy nadciśnienia wrotnego rozwijają się, w szczególności żylaki przełyku i żołądka. Pacjenci umierają z objawami niewydolności komórek wątrobowych, które mogą być wywołane powikłaniami marskości żółciowej: złamaniami kości, nadciśnieniem wrotnym, krwawieniem wrzodziejącym.
Późne powikłania PBC obejmują rozwój raka dróg żółciowych, który znacznie częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet. Możliwe jest również tworzenie się kamieni w pęcherzyku żółciowym.
Objawy systemowe
W przypadku marskości żółciowej zmiany ogólnoustrojowe są regularne, najwyraźniej objawiające się zmianami w gruczołach zewnątrzwydzielniczych: łzowym, ślinowym, trzustkowym, a także w nerkach (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych) i naczyniach (zapalenie naczyń) różnych narządów.
Zespół Sjögrena z celowanym badaniem wykrywa się u 70-100% pacjentów z marskością żółciową wątroby. Zajęcie gruczołów łzowych i ślinianek w zespole Sjögrena objawia się najczęściej suchym zapaleniem rogówki i spojówek, kserostomią, zmniejszonym wydzielaniem łez w teście Schirmera, nawracającymi świnkami i suchością skóry.
Zespół płuc obserwowany u pacjentów z marskością żółciową jest bardziej radiologiczny niż kliniczny i charakteryzuje się obrazem rozlanej stwardnienia płuc z deformacją układu płucnego z powodu dodatkowych tkanek splecionych, zapętlonych i komórkowych typu śródmiąższowego oraz włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych.
Choroby towarzyszące
PBC współwystępuje z innymi chorobami przewlekłymi, głównie o charakterze autoimmunologicznym – twardziną skóry, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, myasthenia gravis, celiakią dorosłych, poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego. Połączone choroby autoimmunologiczne występują naturalnie częściej u kobiet niż u mężczyzn. Częstość występowania cukrzycy insulinozależnej jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet.
twardzina skóry. Współwystępowanie PBC z twardziną według różnych autorów waha się od 3 do 18%. W niektórych przypadkach objawy kliniczne twardziny odpowiadają zespołowi CREST (zwapnienia, zespół Raynauda, ​​dysfunkcja przełyku, sklerodaktylia, teleangiektazje). Patologiczny proces obejmuje skórę, błony śluzowe, stawy, mięśnie. Przy połączeniu twardziny i PBC klinicznie istotne zmiany narządów wewnętrznych są zwykle nieobecne, co decyduje o łagodnym przebiegu choroby. We krwi zwykle oznacza się przeciwciała przeciwjądrowe i czynnik reumatoidalny.
Toczeń rumieniowaty układowy. Charakterystyczna jest różnorodność i nasilenie objawów: zespoły skórne, stawowe, mięśniowe, powiększenie węzłów chłonnych, zapalenie błon surowiczych, uszkodzenie nerek, płuc, serca, układu nerwowego, hemocytopenia. Postęp choroby zwykle prowadzi do śmierci chorych po 3-7 latach od wystąpienia pierwszych objawów. Komórki LE i przeciwciała przeciwko natywnemu DNA znajdują się we krwi.
Reumatoidalne zapalenie stawów. Częstość reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z PBC wynosi do 10%. Dotknięte są głównie stawy międzypaliczkowe, nadgarstkowe, kolanowe i skokowe. Głównymi objawami są bolesność i obrzęk stawów, upośledzona w nich ruchomość, uogólniona limfadenopatia, zanik mięśni w okolicy dotkniętych stawów. W badaniu rentgenowskim stwierdza się osteoporozę kości zajętych stawów, zwężenie przestrzeni międzystawowych, uzurę powierzchni stawowych. Czynnik reumatoidalny oznacza się w surowicy, płynie stawowym, a także za pomocą reakcji immunofluorescencyjnej w obszarze nacieku limfatycznego błony maziowej.
Klęska tarczycy, według różnych autorów, w PBC obserwuje się w 18-32% przypadków. Zdecydowana większość pacjentów ma obraz kliniczny niedoczynności tarczycy. Zaobserwowaliśmy współistnienie choroby Hashimoto z PBC u 3 kobiet w wieku 48-52 lat. Istotne powiększenie i stwardnienie tarczycy, rozlane i guzowate, wystąpiło u 2 chorych na tle marskości wątroby, au jednego na rok przed rozwojem cholestazy. We krwi oznacza się głównie przeciwciała antytyreoglobulinowe i antymikrosomalne.
Inne choroby autoimmunologiczne mogą być również związane z PBC: małopłytkowość autoimmunologiczna, włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych, niedokrwistość złośliwa, sarkoidoza, kwasica kanalików nerkowych. Spośród zmian skórnych o przypuszczalnie patogenezie immunologicznej liszaj płaski jest najczęściej związany z PBC.
Rozwój stanu niedoboru odporności, zwłaszcza w przypadku leczenia immunosupresyjnego, wiąże się z dużą częstością występowania nowotworów złośliwych o lokalizacji pozawątrobowej u pacjentów z PBC. Rak piersi wykrywany jest u kobiet z PBC 4,4 razy częściej niż w populacji ogólnej.
Dane laboratoryjne
Już we wczesnych stadiach charakterystyczny jest wzrost aktywności enzymów cholestazy: fosfatazy alkalicznej, aminopeptydazy leucynowej, transpeptydazy g-glutamylowej. Wzrost poziomu bilirubiny w surowicy o 1,5-3,5 razy w porównaniu z normą obserwuje się później i powoli wzrasta. W surowicy krwi wzrasta stężenie kwasów żółciowych i zawartość miedzi, a spada poziom żelaza. Już na początku choroby charakterystyczna jest wyraźna hiperlipidemia ze wzrostem stężenia cholesterolu, b-lipoprotein, fosfolipidów i niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych. Wartości aminotransferaz w surowicy są zwiększone 2-3 razy, ich aktywność koreluje z danymi histologicznymi.
AMA ma szczególne znaczenie w diagnostyce PBC. Obecnie znane są przeciwciała przeciwko 9 antygenom wewnętrznej i zewnętrznej błony mitochondrialnej. Spośród nich anty-M2, -M4, -M8, -M9 są związane z PBC. Pozostałe przeciwciała są związane z innymi chorobami: anty-M1 – z kiłą, anty-M5 – z chorobami tkanki łącznej, anty-M3 – z polekowym zapaleniem wątroby, anty-M7 – z zapaleniem mięśnia sercowego. Przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi wewnętrznej błony mitochondrialnej M2 występują prawie we wszystkich przypadkach PBC i są uważane za patognomoniczne dla tej choroby. AMA do M4 wykrywa się w chorobie o cechach zarówno PBC, jak i autoimmunologicznego zapalenia wątroby (zespół nakładania się), do M8 – w szybko postępującej postaci PBC, do M9 – we wczesnych stadiach PBC.
Miano przeciwciał antymitochondrialnych często koreluje z aktywnością PBC. AMA można wykryć na etapie przedklinicznym i nie znikają one przez cały okres choroby.
Diagnoza
Należy wziąć pod uwagę płeć, wiek, dziedziczność, szczególnie należy podkreślić, że w 1/3 przypadków choroba jest rozpoznawana u kobiet powyżej 60 roku życia. Najważniejszym objawem klinicznym jest świąd. We wczesnych stadiach choroby aktywność enzymów cholestatycznych jest zwiększona, a OB ulega przyspieszeniu. Specyficznym i wartościowym testem diagnostycznym są przeciwciała antymitochondrialne klasy M2. USG, tomografia komputerowa ujawniają niezmienione pozawątrobowe drogi żółciowe.
Rozpoznanie potwierdza badanie histologiczne biopsji wątroby, które ujawnia nieropne destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych we wczesnych stadiach choroby, później - powstawanie marskości żółciowej wątroby.
Kryteria diagnostyczne PBC:
1. Intensywny świąd, podejrzenie kliniczne na podstawie obecności objawów pozawątrobowych (zespół suchy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.).
2. Wzrost poziomu enzymów cholestazy 2-3 razy w porównaniu z normą.
3. Normalne pozawątrobowe drogi żółciowe w USG.
4. Wykrywanie przeciwciał antymitochondrialnych w mianie powyżej 1:40.
5. Zwiększenie poziomu IgM w surowicy krwi.
6. Charakterystyczne zmiany w wątrobie punkcikowatej.
Rozpoznanie PBC stawia się w obecności 4. i 6. kryterium lub 3-4 z tych objawów.
Diagnostyka różnicowa
PBC należy odróżnić od wielu chorób, którym towarzyszy niedrożność dróg żółciowych lub cholestaza.
Najważniejsze choroby, z którymi różnicuje się PBC u dorosłych to:
. niedrożność pozawątrobowych dróg żółciowych: kamienie, zwężenia, guzy;
. pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych;
. rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych;
. autoimmunologiczne zapalenie wątroby;
. cholestaza polekowa;
. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C;
. sarkoidoza.
W dzieciństwie i okresie dojrzewania PBC różni się od:
- hipoplazja dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych,
- cholangiodysplazja (wrodzone zwłóknienie wątroby),
- marskość żółciowa w przebiegu mukowiscydozy.
Najważniejsze różnicowanie PBC z niedrożnością zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, ponieważ często pacjenci z PBC poddawani są niepotrzebnej laparotomii z powodu podejrzenia żółtaczki podwątrobowej, a prawidłowe rozpoznanie stawiane jest dopiero po biopsji operacyjnej wątroby.
W diagnostyce różnicowej PBC z niedrożnością zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, hipoplazją wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, wrodzonym zwłóknieniem wątroby, wraz z badaniem przeciwciał antymitochondrialnych, bezpośrednią wizualizacją dróg żółciowych (sonografia endoskopowa, endoskopia wsteczna lub przezskórna przezwątrobowa cholangiografia) jest konieczna.
Diagnostyka różnicowa we wczesnych stadiach PBC z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby przy braku wyraźnego obrazu histologicznego w 15% przypadków sprawia znaczne trudności. Jednak wykrycie takich zjawisk immunologicznych, jak przeciwciała przeciwmitochondrialne klasy M2, przewaga IgM w surowicy, a w biopsjach wątroby przewaga uszkodzenia dróg żółciowych nad zmianami w miąższu wątroby, zniszczeniem przewodów międzyzrazikowych i przegrodowych, sprawia, że możliwe do zdiagnozowania PBC. Takie cechy choroby, jak wysoka aktywność aminotransferaz, wykrywanie przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim, mogą służyć jako wytyczne do wykrywania autoimmunologicznego zapalenia wątroby.
W niektórych przypadkach PBC należy odróżnić od przewlekłej cholestazy polekowej. W przeciwieństwie do PBC, wywołane lekami cholestatyczne zapalenie wątroby występuje z mniej poważnym zniszczeniem międzyzrazikowych dróg żółciowych i łagodnym naciekiem komórkowym dróg wrotnych; brak przeciwciał antymitochondrialnych; odstawienie leków najczęściej prowadzi do odwrotnego rozwoju procesu.
Największa trudność pojawia się przy różnicowaniu PBC od cholestazy polekowej, której towarzyszą markery autoimmunizacji. Próbki z biopsji wątroby w tych przypadkach często wykazują ziarniniaki z komórek nabłonkowych i olbrzymiokomórkowych, które różnią się od PBC dużą liczbą eozynofilowych leukocytów. Po odstawieniu leków reakcja ziarniniakowa zostaje zastąpiona zwłóknieniem.
Rokowanie zależy od stadium choroby. Od momentu pojawienia się pierwszych objawów klinicznych PBC charakteryzuje się stopniowym postępem procesu patologicznego na przestrzeni 12-20 lat. Spośród modeli predykcyjnych najczęściej stosowany jest model Mayo Clinic, uwzględniający wiek, bilirubinę, stężenie albumin w surowicy, czas protrombinowy oraz obecność wodobrzusza. Etap końcowy charakteryzuje się narastającą niewydolnością wątroby, pojawieniem się wodobrzusza, zespołem wątrobowo-nerkowym, encefalopatią.
Leczenie
Postępy w zrozumieniu patogenezy doprowadziły do ​​podjęcia prób zastosowania różnych leków o właściwościach immunosupresyjnych, przeciwzapalnych, przeciwzwłóknieniowych, a także kwasów żółciowych w leczeniu pacjentów z PBC.
Glikokortykosteroidy (GKS), przepisywane w dawce 30 mg / dobę przez 8 tygodni. przy stopniowym zmniejszaniu dawki do 10 mg/dobę prowadzą do poprawy objawów klinicznych – czasowego złagodzenia świądu i/lub wzmożonego zmęczenia, zmniejszenia aktywności aminotransferaz IgG, ale nie wpływają na poziom bilirubiny w surowicy. GCS powodują zmniejszenie odpowiedzi zapalnej zgodnie z histologią wątroby. Kontynuacja badań kontrolowanych placebo przez 2 lata nie wykazała istotnego wpływu na śmiertelność. Jednak po roku terapii dużym problemem było nasilenie się osteoporozy. Tak więc kortykosteroidy mają potencjalną wartość w leczeniu PBC, jednak związane z nimi działania niepożądane powodują, że są one uważane za substancje niebezpieczne i przez długi czas nie były przepisywane w PBC. Ryzyko rozwoju ciężkiej osteoporozy można zmniejszyć, łącząc kortykosteroidy z bisfosfonianami.
Budezonid jest kortykosteroidem drugiej generacji o niskiej aktywności ogólnoustrojowej, który prawie nie powoduje skutków ubocznych. Badana jest skuteczność leku u pacjentów z PBC. Istnieją powody, by mieć nadzieję, że lek ten będzie w stanie zapewnić wszystkie korzyści kortykosteroidów bez narażania życia pacjentów na dodatkowe ryzyko.
Cyklosporyna A – duże badania europejskie z udziałem 349 pacjentów z okresem obserwacji do 6 lat (średnio 2,5 roku) nie potwierdziły zapobiegania progresji histologicznej choroby ani zmiany przeżycia pacjentów leczonych lekiem. Duża częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze i pogorszenie funkcji nerek, nie pozwala na stosowanie leku w leczeniu PBC.
Azatiopryna, chlorambucil, malothylate, D-penicylamina – ze względu na brak wyraźnego wpływu na progresję choroby i występowanie poważnych powikłań, nie można ich zalecać do regularnego stosowania w PBC.
Metotreksat w dawce 15 mg doustnie raz w tygodniu może mieć pewien wpływ na objawy kliniczne, bilirubinemię i aktywność ALP. Jednak w randomizowanych badaniach kontrolowanych nie stwierdzono wpływu na rokowanie choroby. Odnotowano wyraźne skutki uboczne.
Kolchicyna – warunkiem stosowania leku było jego działanie przeciwzwłóknieniowe i przeciwzapalne. Minimalna toksyczność leku skłoniła lekarzy do zalecenia go w leczeniu PBC. W niektórych przypadkach kolchicyna poprawia parametry biochemiczne. Jednak na podstawie wyników badań z randomizacją należy uznać, że kolchicyna nie wpływa na cholestazę, progresję histologiczną ani przeżycie pacjentów.
Kwas ursodeoksycholowy i ademetionina należą do najbardziej obiecujących leków w leczeniu PBC.
Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest lekiem o największej skuteczności w leczeniu pacjentów z PBC. Ze wszystkich leków terapii patogenetycznej jest uznawany za najskuteczniejszy. Stosować w dawce 10-15 mg/kg przez okres 10 miesięcy. do 2 lat lub dłużej, UDCA promuje wypieranie endogennych lipofobowych toksycznych kwasów żółciowych na poziomie hepatocytów i nabłonka dróg żółciowych. To zastąpienie endogennych kwasów żółciowych jest spowodowane współzawodnictwem między polarnym hydrofilowym kwasem ursodeoksycholowym a tymi kwasami podczas ich transportu przeznabłonkowego w jelicie krętym. Zmniejszeniu ilości potencjalnie toksycznych endogennych kwasów żółciowych na tle cholestazy towarzyszy zmniejszenie uszkodzeń błon komórkowych. Ponadto UDCA jest wbudowywany w warstwę fosfolipidową błony komórkowej, co prowadzi do bezpośredniego działania stabilizującego na hepatocyty.
Działanie immunomodulujące UDCA realizowane jest poprzez zmniejszenie ekspresji antygenów MHC klasy I i II na hepatocyty i komórki nabłonka dróg żółciowych, UDCA zmniejsza syntezę IL-2, co prowadzi do zahamowania stymulacji cytotoksycznych limfocytów przez pomocnicy typu 1 T.
Wreszcie, pozytywne działanie UDCA tłumaczy się jego działaniem żółciopędnym, hipocholesterolemicznym i litolitycznym.
UDCA przyczynia się do znacznej poprawy sprawności funkcjonalnej, zmniejsza lub znika swędzenie skóry. Wpływ na parametry morfologiczne jest niejednoznaczny, ponieważ w niektórych przypadkach mogą one postępować.
Przeprowadzono połączoną analizę badań francuskich, amerykańskich i kanadyjskich, obejmujących 553 pacjentów (276 leczonych UDCA i 277 otrzymujących placebo). Średni czas obserwacji wynosi 4 lata. Wyniki analizy wykazały, że na tle terapii UDCA przeszczep wątroby nie był wymagany znacznie dłużej. W badaniach wieloośrodkowych w USA obserwowane przeżycie po dwóch latach terapii UDCA było znacznie większe niż przewidywano.
Oporność na terapię UDCA wymaga wykluczenia innych przyczyn uszkodzenia wątroby, a przede wszystkim zespołu krzyżowego PBC z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby.
We wszystkich przeprowadzonych badaniach zauważono, że korzystne efekty osiąga się szybko we wczesnych stadiach marskości; UDCA można uznać za lek z wyboru w leczeniu stadiów I-III PBC.
Ademetionina (S-adenozylo-L-metionina) jest inicjatorem trzech ważnych szlaków metabolicznych w organizmie człowieka: remetylacji, resulfuryzacji oraz syntezy poliamin. W tych reakcjach metabolicznych lek działa albo jako donor grupy metylowej, albo jako induktor enzymów.
Jednym z najważniejszych czynników regulujących funkcje metaboliczne zaangażowane w proces powstawania żółci jest budowa i skład błony hepatocytów. Przy cholestazie wewnątrzwątrobowej zmniejszona lepkość błony (konsekwencja nadmiernego odkładania się w niej cholesterolu) prowadzi do zakłócenia funkcjonowania zlokalizowanych w niej układów transportu białek. Ademetionina biorąc udział w reakcjach transmetylacji, z których jedną jest synteza fosfatydylocholin, zwiększa ruchliwość błon i zwiększa ich polaryzację, co z kolei prowadzi do poprawy funkcjonowania systemów transportu kwasów żółciowych związanych z błonami hepatocytów.
Przeszczep wątroby jest metodą z wyboru u pacjentów z postępującym PBC oraz klinicznymi i laboratoryjnymi objawami dekompensacji czynności wątroby. Jednocześnie należy określić dobry moment na interwencję chirurgiczną, ponieważ „poważna operacja” jest niedopuszczalna u pacjentów ze schyłkową niewydolnością wątroby. Osłabienie powodujące niepełnosprawność, oporny na leczenie świąd i ciężka osteoporoza mogą być wskazaniem do wpisania na listę oczekujących we wcześniejszych stadiach PBC. Udany przeszczep może przywrócić pełne zdrowie na dziesięć lub więcej lat, ale czasami PBC może również wystąpić w przeszczepionej wątrobie.

Literatura
1. Ivashkin V.T., Bueverov A.O. Autoimmunologiczne choroby wątroby w praktyce lekarza. M-Vesti, Moskwa 2001 102 s.
2. Podymova S. D. Choroby wątroby. 3. edycja. Poradnik dla lekarzy. M. Medycyna 1998. 703 str.
3. Coombes B., Carithers RL, Maddrey W.C. i in. Hepatology 1995, t. 22, str. 759
4. Heathcote e.j., Lindor K.D., Poupon R. i in. Gastroenterologia 1995, w.108 A1083
5. Lombard M., Portmann B., Neuberger J., et.al. Gastroenterology 1993, t. 104, s. 519
6. Sherlock S., Dooley J. Choroba wątroby i układu żółciowego, 10. Blackwell Sci. Publikacja.-Oxford, 1997.-s.217-238