Хромозомните заболявания са група от тежки наследствени заболявания, причинени от промяна в броя на хромозомите в кариотипа или структурни промени в отделните хромозоми. Тази група заболявания се характеризира с множество вродени малформации, вътрематочно и постнатално забавяне на растежа, изоставане в психомоторното развитие, краниофациални дисморфии, дисфункция на нервната, ендокринната и имунната система (Vorsanova S.G.

et al., 1999; Пузирев В.П. и др., 1997).

Честотата на хромозомните аномалии е 5-7 на 1000 новородени. В общата група на недоносените бебета хромозомната патология е около 3%. Освен това сред недоносените бебета с вродени малформации нивото на хромозомни аномалии достига 18%, а при наличие на множество вродени малформации - повече от 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации (делеция, дупликация, инверсия, транслокация) и някои геномни мутации (анеуплоидия, триплоидия, тетраплоидия).

Факторите, допринасящи за появата на хромозомни аномалии, включват йонизиращо лъчение, излагане на определени химикали, тежки инфекции и интоксикация. Един от външните фактори е възрастта на родителите: възрастните майки и бащи по-често раждат деца с кариотипни нарушения. Важна роля за появата на хромозомни аномалии играе балансираното наличие на хромозомни аномалии. Пълните форми на хромозомни синдроми възникват в резултат на въздействието на вредни фактори върху зародишните клетки в мейозата, докато при мозаечните форми негативните събития възникват по време на вътрематочния живот на плода в митоза (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Синдром на Даун - тризомия на 21-ва хромозома (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Честотата сред новородените е 1:700-1:800. Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са представени от проста пълна гризомия 21 (94-95%), транслокационна форма (4%), мозаечни форми (около 2%). Съотношението на момчета и момичета сред новородените със синдром на Даун е 1:1.

Децата със синдром на Даун се раждат навреме, но с умерено пренатално недохранване (8-10% под средното). Пациентите със синдром на Даун се характеризират с брахицефалия, монголоиден разрез на очите, кръгло, сплескано лице, плосък тил, плосък гръб на носа, епикантус, голям, обикновено изпъкнал език, деформирани ушни миди, мускулна хипотония, клинодактилия V, брахимезофалангилия V, тежка хипоплазия на средната фаланга и единствената флексионна гънка на малкия пръст, промени в дерматоглифите (гънка на 4 пръста), нисък ръст. Патологията на очите включва петна на Brushfield, катаракта често се среща при по-големи деца. Синдромът на Даун се характеризира с вродени малформации на сърцето (40%) и стомашно-чревния тракт (15%). Най-често срещаният тип вродено сърдечно заболяване са септалните дефекти, най-тежкият от които е атриовентрикуларната комуникация (около 36%). Вродените малформации на храносмилателния тракт са представени от атрезия и стеноза на дванадесетопръстника. Децата със синдром на Даун се характеризират с дълбока умствена изостаналост: 90% от децата имат олигофрения в стадия на имбецилност.

Лезиите на имунната система са представени от вторични имунодефицити, причинени от увреждане на клетъчните и хуморалните връзки. Левкемиите са чести при пациенти със синдрома.

За потвърждаване на диагнозата се извършва цитогенетично изследване. Диференциална диагноза се извършва с други хромозомни аномалии, вроден хипотиреоидизъм.

Лечението е симптоматично, хирургична корекция на вродени малформации.

Синдром на Патау - тризомия на 13-та хромозома (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Честотата на този синдром е 1:5000 новородени. Цитогенетични варианти: проста пълна тризомия на 13-та хромозома и различни форми на транслокация. Съотношението между половете е близо до 1:1.

Децата със синдром на Patau се раждат с истинско пренатално недохранване (25-30% под средното). Полихидрамнионът е често срещано усложнение на бременността (около 50%). Синдромът на Patau се характеризира с множество BIIP на черепа и лицето: цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна), намалена обиколка на черепа (рядко се наблюдава тригоноцефалия), наклонено ниско чело, тесни палпебрални фисури, хлътнал мост на носа, широка основа на нос, ниско разположени и деформирани ушни миди, дефекти на скалпа. Отбелязват се полидактилия и флексорна позиция на ръцете (вторият и четвъртият пръст се довеждат до дланта и се покриват напълно или частично от първия и петия пръст).

За пациентите със синдром на Патау са характерни следните малформации на вътрешните органи: дефекти в преградите на сърцето, непълна чревна ротация, кисти на бъбреците и малформации на гениталните органи. Повечето деца със синдром на Патау умират в първите дни или месеци от живота си (около 95% - преди 1 година).

За потвърждаване на диагнозата се извършва цитогенетично изследване. Диференциална диагноза се извършва с други форми на хромозомни аномалии, синдром на Meckel, синдром на оро-лицевия пръст тип II, тригоноцефалия на Opitz.

Синдром на Edwards - тризомия 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Честотата на този синдром е 1:5000-7000 новородени. Цитогенетичните варианти се дължат почти изцяло на проста пълна тризомия 18 и по-рядко на мозаечни форми на заболяването. Съотношението между половете е М:Ж = 1:3.

Децата със синдром на Едуардс се раждат с тежко пренатално недохранване (тегло при раждане - 2200). Черепът е с долихоцефална форма, с микростомия, тесни и къси палпебрални фисури, изпъкнала глабела, деформирани и ниско разположени ушни миди. Флексорното положение на ръцете е характерно, но за разлика от синдрома на Патау, аддукцията на втория и третия пръст е по-изразена, пръстите са огънати само в първата интерфалангеална става.

Синдромът на Едуардс се характеризира с малформации на сърцето и големите съдове (около 90% от случаите). Преобладават дефектите на камерната преграда. Честотата на клапните дефекти е висока: в 30% от случаите се наблюдава аплазия на едно платно на полулунната клапа на аортата и / или белодробната артерия. Тези дефекти са от диагностична стойност, тъй като са редки при други хромозомни заболявания. Опишете малформации на стомашно-чревния тракт (около 50% от случаите), очите, белите дробове и пикочната система. Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст от усложнения, причинени от BIIP.

За потвърждаване на диагнозата се извършва изследване на кариотипа. Диференциална диагноза се извършва със синдроми на Smith-Lemli-Opitz, церебро-окуло-фациоскелетна, VATER-асоциация.

Синдром на Shereshevsky Turner (Bochkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Честотата на синдрома е 1:2000-1:5000 новородени. Цитогенетичните форми са разнообразни. В 50-70% от случаите се отбелязва истинска монозомия във всички клетки (45, XO). Има и други форми на хромозомни аномалии: делеция на късото или дългото рамо на X хромозомата> ние, изохромозоми, пръстенови хромозоми, различни форми на мозаицизъм (30-40%).

При новородени и кърмачета се наблюдава къса шия с излишна кожа и криловидни гънки, лимфен оток на стъпалата, краката, ръцете и предмишниците, което е отражение на аномалии в развитието на различни части на лимфната система. При една трета от пациентите диагнозата се поставя в неонаталния период. В бъдеще основните клинични прояви са нисък ръст, недоразвитие на вторичните полови белези, хипогонадизъм и безплодие. Описани са сърдечни дефекти, бъбречни дефекти, широк гръден кош, епикантус, микрогнатия, високо небце.

За потвърждаване на диагнозата се извършва цитогенетично изследване.

Лечение", хирургична корекция на вродени сърдечни заболявания (ИБС), пластична корекция на шията, хормонална заместителна терапия.

Синдром на Wolf-Hirschhorn - частична монозомия на късото рамо на хромозома 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Честота - 1:100 000 новородени. Синдромът се причинява от делеция на сегмент от късото рамо на четвъртата хромозома. Момичетата преобладават сред децата със синдром на Волф-Хиршхорн.

Изразеното изоставане във физическото и психомоторното развитие е един от основните клинични признаци на синдрома. При това заболяване пренаталното недохранване е по-изразено, отколкото при други хромозомни заболявания: средното тегло при раждане на доносените деца е 2000 г. Характерни са следните краниофациални дисморфии: умерено изразена микроцефалия, коракоиден нос, хипертелоризъм, епикантус, големи, изпъкнали ушни миди , цепки на устните и небцето, аномалии на очните ябълки, антимонголоиден разрез на очите, малка уста. Има и хипоспадия, крипторхизъм, сакрална ямка, деформация на краката, конвулсивен синдром. Повече от 50% от децата имат вродени малформации на сърцето, бъбреците, стомашно-чревния тракт.

Синдром на "котешки вик" - частична монозомия на късото рамо на хромозома 5, (5p) синдром (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Честотата на този синдром е 1:45 000 новородени. В повечето случаи се открива делеция на късото рамо на петата хромозома, има мозаицизъм в делецията, образуването на пръстенна хромозома и транслокации (около 15%). Момичетата с този синдром са по-чести от момчетата.

Най-характерните клинични признаци на 5p-синдрома са специфичен плач, напомнящ мяукане на котка и умствено и физическо недоразвитие. Описани са следните краниофациални аномалии: микроцефалия, ниско разположени, деформирани ушни миди, лунообразно лице, хипертелоризъм, епикантус, страбизъм, мускулна хипотония, диастаза на правите коремни мускули. "Котешкият вик", като правило, се дължи на промени в ларинкса (стесняване, мекота на хрущяла, подуване и необичайно сгъване на лигавицата, намаляване на епиглотиса).

Вродените малформации на вътрешните органи са редки. Има вродени малформации на сърцето, централната нервна система, бъбреците, стомашно-чревния тракт. Повечето пациенти умират през първите години от живота си, около 10% достигат десетгодишна възраст.

За потвърждаване на диагнозата се извършва цитогенетично изследване. Диференциална диагноза се извършва с други хромозомни аномалии.

микроцитогенетични синдроми. Тази група заболявания включва синдроми, причинени от незначителни разделения или дублиране на строго определени участъци от хромозоми. Истинската им етиологична природа е установена с помощта на молекулярно-цитогенетични методи (Бочков Н.П., 1997).

Синдром на Cornelia de Lange (Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G1. et al., 1997). Честотата на този синдром е 1:12 000 новородени. Синдромът се причинява от микродупликация на дългото рамо на 3-та хромозома - дуп (3) (q25-q29). Полово съотношение М:Ж = 1:1.

По правило децата изостават в растежа и психомоторното развитие. Този синдром се характеризира със следните краниофациални дисморфии: микроцефалия, синофризизъм, тънки вежди, дълги, извити мигли, малък нос с ноздри напред, деформирани ушни миди, дълъг филтър, тънка горна устна, високо небце и цепка на небцето. Характерни особености са акромикрия, олигодактилия, клинодактилия V, хипоплазия на радиуса. Описани са миопия, астигматизъм, атрофия на зрителния нерв, страбизъм, късно никнене на зъби, големи междузъбни пространства, хипертрихоза, висок глас, мускулен хипертонус. Този синдром се характеризира със следните вродени малформации: поликистоза на бъбреците, хидронефроза, стеноза на пилора, крипторхизъм, хипоспадия, чревни малформации, вродени сърдечни заболявания.

Описани са два клинични варианта на синдрома. Класическият вариант е придружен от тежко пренатално недохранване, значително забавяне на физическото и умственото развитие и груби малформации. Доброкачествени - лицеви и скелетни аномалии, леко забавяне на психомоторното развитие, вродени малформации, като правило, не са характерни.

Диагнозата се поставя клинично въз основа на фенотипни характеристики. Диференциалната диагноза се извършва със синдрома на Coffin-Siris.

Синдром на лисенцефалия (синдром на Милър-Дикер)

(Козлова S.I. и др., 1996; Пузирев V.II. и др., 1997). Синдромът се причинява от микроделеция на късото рамо на 17-та хромозома - del (17) (p 13.3). Полово съотношение М:Ж = 1:1.

Заболяването се характеризира с изразено изоставане в психомоторното развитие, конвулсивен синдром. Краниофациалните дисморфии включват: микроцефалия, високо чело, стеснено в слепоочните области, изпъкнал тил, ротирани ушни миди с изгладен модел, антимонголоидна очна цепка, хипертелоризъм на очите, "шаровидна" уста, микрогнатия, хипертрихоза на лицето. Характеризира се с полидактилия, камподактилия, напречна палмарна гънка, мускулна хипотония, затруднено преглъщане, апнея, повишени сухожилни рефлекси, децеребрална ригидност.

Описани са следните VNR: BIIC, бъбречна агенезия, дуоденална атрезия, крипторхизъм. Болните умират в ранна детска възраст. При аутопсията се открива липсата на бразди и извивки в мозъчните полукълба.

Диагнозата се основава на характеристиките на фенотипа и клиничната картина, както и на данни от молекулярно-генетично изследване. Диференциална диагноза се извършва с хромозомна патология, синдром на Zellweger.

Синдром на Smith-Magenis (Smith A.C.M. et al., 2001). Честотата на този синдром е 1:25 000 новородени. Синдромът се причинява от интерстициална делеция на късото рамо на 17-та хромозома - del (17) (pi 1.2). В 50% от случаите се описва намаляване на двигателната активност на плода в пренаталния период. Теглото и височината на децата при раждане са нормални, в бъдеще показателите за растеж и тегло изостават от възрастовата норма.

Синдромът на Smith-Magenis се характеризира със специфичен фенотип, изоставане в умственото и физическото развитие и поведенчески характеристики. Лицевите дисморфии включват: хипоплазия на средната част на лицето, широко, квадратно лице, брахицефалия, изпъкнало чело, синофриз, монголоиден разрез на очите, дълбоко поставени очи, широк мост на носа, къс вирнат нос, микрогнатия, дебел, обърната горна устна. Един от характерните клинични симптоми е мускулна хипотония, хипорефлексия, лошо сукане, преглъщане, отбелязват се гастроезофагеален рефлукс. В ранна детска възраст се появяват нарушения на съня (сънливост, често заспиване, летаргия).

Диагнозата се основава на комбинация от фенотипни и поведенчески характеристики, данни от молекулярно-генетично изследване. Диференциална диагноза се извършва със синдромите на Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, velocardiofacial синдром.

Синдром на Beckwith-Wiedemann (Kozlova S.I. et al., 1996). Синдромът принадлежи към групата синдроми с напреднало физическо развитие и се причинява от дублирането на късото рамо на 11-та хромозома: dup(ll)(pl5).

При раждането, като правило, макрозомията се отбелязва с увеличаване на мускулната маса и подкожния мастен слой (тегло над 4 kg). В някои случаи напредването на физическото развитие се развива след раждането. В неонаталния период може да се развие хипогликемия. Най-честите са макроглосия, омфалоцеле, понякога - дивергенция на правите коремни мускули. Характерен признак на синдрома са вертикални бразди на ушните миди, по-рядко заоблени отпечатъци на задната повърхност на къдрицата. Типичен признак е висцеромегалия: описано е увеличение на черния дроб, бъбреците, панкреаса, сърцето, матката, пикочния мехур, тимуса. Характеризира се с микроцефалия, хидроцефалия, изпъкнал тил, неправилна захапка, екзофталм, хемигинертрофия, имунодефицитни състояния, възможно е умерено умствено изоставане. Костната възраст е пред паспортната. В 5% от случаите се развиват злокачествени тумори. Откриват се хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хикалцемия.

Диагнозата се основава на съвкупността от клиничната картина и резултатите от молекулярно-генетично изследване. Диференциална диагноза трябва да се направи с вроден хипотиреоидизъм, омфалоцеле.

Хромозома 17

Процесът на натрупване на знания означава не само появата на нови връзки между невроните, но и премахването на старите връзки. В мозъка на плода нервните клетки образуват много по-сложна мрежа от взаимовръзки, много от които се прекъсват и изчезват с напредване на възрастта. Например при новородените половината клетки в зрителната кора на мозъка получават импулси от двете очи едновременно. Малко след раждането радикалното изрязване на допълнителните аксони води до разделяне на зрителната кора на области, които обработват информация само от лявото или дясното око. Премахването на несъществени връзки води до функционална специализация на мозъчните области. По същия начин скулпторът отрязва излишните части в мраморен блок, за да освободи скритото в него произведение на изкуството. При слепи от раждането бебета от бозайници не се наблюдава специализация на зрителната кора на мозъка.

Премахването на ненужните връзки между нервните клетки означава не само прекъсване на синапсите. Самите клетки умират. Чували сме толкова много пъти тъжната история, че нервните клетки умират и вече не се възстановяват. До 1 милион нервни клетки могат да бъдат загубени на ден. Но при мишка с дефектен ген ced-9нервните клетки не умират, което не я прави по-умна. Напротив, такава мишка чака тъжен край с огромен, но напълно неразвит мозък. При ембрионите в по-късните месеци на развитие и при кърмачетата нервните клетки умират в мозъка с невероятна скорост. Но това не е резултат от болестта, а от начина, по който се развива мозъкът. Ако клетките не умираха, нямаше да можем да мислим.

Избутван от определени гени, към които генът принадлежи ced-9, здрави телесни клетки се самоубиват масово. (Различни гени на семейството cedпричиняват смъртта на клетките на други органи.) Смъртта на клетките се извършва в строго съответствие с предварително определения план. И така, в микроскопичен нематоден червей ембрионът преди раждането от яйце се състои от 1090 клетки, но след това 131 от тях умират, оставяйки възрастния организъм с точно 959 клетки. Тези клетки сякаш се жертват в името на просперитета на организма, като войници, които с викове „За Родината“ тръгват на смъртна атака, или като пчели работнички, които умират, оставяйки жилото си в тялото на натрапник. Аналогията, между другото, не е толкова пресилена. Връзката между клетките на тялото наистина наподобява връзката между пчелите в кошера. Предците на всички клетки на тялото някога са били свободно живеещи едноклетъчни организми. Тяхното „решение“ да организират кооператив, взето преди 600 милиона години, беше резултат от същите причини, които ги принудиха да се обединят в семействата на предците на социалните насекоми (само че това се случи много по-късно, преди около 50 милиона години) . Генетично свързани същества, в един случай на клетъчно ниво, а в другия на ниво организми, се оказаха много по-устойчиви на превратностите на съдбата, когато разпределиха функции помежду си, оставяйки репродуктивната функция в един случай на зародиша килийки, а във втората на царицата на семейството.

Аналогията се оказа толкова добра, че позволи на учените да разберат по-добре природата на много незаразни соматични заболявания. Не е необичайно войниците да се бунтуват срещу командването и дори сред пчелите дисциплината се поддържа не само от инстинкт, но и от колективна бдителност и изгонване на безделниците от кошера. На генетично ниво лоялността на пчелите работнички към тяхната кралица се подкрепя от факта, че пчелната майка се чифтосва с няколко мъже наведнъж. Генетичната разнородност на потомството не позволява на гените да се проявят, насочени към разпадането на семейството и връщането към самотен начин на живот. Проблемът с бунта е остър и за клетките на многоклетъчните организми. Постоянно някои клетки забравят за своя патриотичен дълг, който е да осигурят всички необходими зародишни клетки. Вместо това те започват да се делят и да се държат като независими организми. В крайна сметка всяка клетка е потомък на свободно живеещи предци. Прекратяването на деленето противоречи на основната тенденция в развитието на всички живи организми, или по-скоро на техните гени, да се самовъзпроизвеждат. Непокорните произволно делящи се клетки се появяват всеки ден във всички тъкани на тялото. Ако тялото не може да ги спре, възниква раков тумор.

Но обикновено тялото разполага със средствата да потисне бунта на раковите клетки. Всяка клетка съдържа система от гени, които пазят тялото и включват програма за самоунищожение при първите признаци на неконтролирано клетъчно делене. Най-известният ген за клетъчно самоубийство, който е бил обект на много статии от деня, в който е открит през 1979 г., е генът TP53, който се намира на късото рамо на хромозома 17. В тази глава ще опишем проблема с рака от гледна точка на гените, чиято задача е да осигурят самоунищожението на раковите клетки.

По времето, когато Ричард Никсън обяви война на рака през 1971 г., учените не знаеха почти нищо за своя враг, освен очевидния факт, че клетките се делят бързо в засегнатите тъкани. Също така беше ясно, че в повечето случаи онкологията не е нито инфекциозна, нито наследствена. Общоприето е, че ракът не е отделна болест, а проява на голямо разнообразие от нарушения във функционирането на организма, често свързани с влиянието на външни фактори, водещи до неконтролирано делене на клетките. И така, коминочистачите "печелят" рак на скротума в резултат на постоянен контакт с катран; излагането на рентгенови лъчи или радиация води до левкемия; пушачите и строителните работници, работещи с азбест, развиват рак на белия дроб и т.н., и т.н. Стана ясно също, че влиянието на канцерогенните фактори може да не е директно, а свързано с общо отслабване на имунната система на организма.

Беше възможно да се погледне на проблема с рака от различен ъгъл благодарение на откритията на няколко конкуриращи се групи учени. И така, през 1960 г. Брус Еймс от Калифорния показа, че общото между такива канцерогени като излагането на рентгенови лъчи и катрана е способността им да разрушават ДНК. Еймс предполага, че причината за рака се крие в гените.

Друго откритие е направено много по-рано, още през 1909 г.: Пейтън Раус доказва инфекциозния характер на пилешкия сарком. Работата му остана незабелязана дълго време, тъй като инфекцията беше доста трудна за възпроизвеждане в експеримента. Но през 60-те години са описани много нови животински онковируси, включително вирус на пилешки саркома. На 86-годишна възраст Рус получава Нобелова награда за откритието си. Скоро бяха открити човешките онковируси и стана ясно, че цяла група онкологични заболявания, като рак на шийката на матката, до известна степен трябва да се считат за заразни.

Веднага след като секвенирането (разчитането) на геномите на организмите стана възможно, учените научиха, че добре познатият вирус на саркома на Раус носи специален ген, наречен src, който е отговорен за онкологичната трансформация на клетките. В геномите на други онковируси са открити техни "онкогени". Точно като Еймс, вирусолозите виждат генетичната природа на онкологията. Но през 1975 г. възникващата теория за ролята на гените в развитието на рак се преобърна с главата надолу. Оказа се, че страшният ген srcне е с вирусен произход. Това е нормален ген на всеки организъм - кокоши, миши и нашия - който злонамереният вирус на саркома на Раус просто е откраднал от един от своите гостоприемници.

По-консервативните лекари отдавна отказват да признаят генетичната основа на рака - в крайна сметка, с изключение на някои редки случаи, ракът не е наследствено заболяване. Те забравиха, че геномът има своя история не само от поколение на поколение, но и във всяка отделна клетка на тялото. Генетичните заболявания на отделни органи или отделни клетки, въпреки че не се предават по наследство, си остават класически генетични заболявания. През 1979 г., за да се потвърди ролята на гените в причиняването на рак, раковите тумори бяха експериментално индуцирани при мишки чрез инжектиране на ДНК от ракови клетки в клетките.

Учените веднага имаха хипотези към кой клас гени може да принадлежат онкогените. Разбира се, това трябва да са гените, отговорни за растежа и деленето на клетките. Нашите клетки се нуждаят от такива гени за пренаталния растеж на ембриона и за развитието на децата, както и за лечението и зарастването на рани. Но е изключително важно през повечето време тези гени да останат изключени. Безконтролното включване на такива гени води до катастрофа. В „купчина“ от 100 трилиона постоянно делящи се клетки, онкогените имат много възможности да заобиколят табутата и да останат дори без помощта на мутагени като цигарен дим или слънчева ултравиолетова светлина. За щастие клетките имат и гени, чиято роля е да унищожават бързо делящите се клетки. Първите такива гени са открити в средата на 80-те години от Хенри Харис от Оксфорд и са наречени туморни супресори. Тяхното действие е противоположно на активността на онкогените. Те изпълняват функцията си по различни начини. Обикновено има блокиране на цикъла на развитие на клетката на определен етап, докато вътрешните контролни механизми не проверят състоянието на клетката. Ако алармата е била фалшива, клетката ще бъде отключена. Стана ясно, че за възникването на ракова клетка в нея трябва да се случат две събития: включване на онкоген и унищожаване на супресорен ген. Вероятността за изпълнение на двете условия е доста малка, но това не е краят на историята. След като е заблудила супресорните гени, раковата клетка трябва да бъде подложена на още един по-строг генетичен контрол. Специални гени се активират в резултат на неестествено клетъчно делене и инструктират други гени да синтезират вещества, които убиват клетката отвътре. Тази роля играе ген. TP53.

ген TP53е открит за първи път от Дейвид Лейн в Дънди, Обединеното кралство. Първоначално беше погрешно за онкоген. Едва по-късно става известно, че ролята му е да потиска раковите клетки. Веднъж Лейн и колегата му Питър Хол спорели в кръчма за предназначението на ген. TP53, и Хол предложи върху себе си, като върху морско свинче, да докаже противораковата роля на гена. Отне месеци, за да получи разрешение за провеждане на експерименти с животни, и там имаше доброволец. Хол няколко пъти облъчва малка част от кожата на ръката си, а Лейн взема тъканни проби за биопсия в продължение на две седмици. Значително увеличение на съдържанието на протеина p53, продукт на ген TP53след облъчване. Експериментът показа, че генът се включва в отговор на действието на канцерогенен фактор. Лейн продължи изследването на протеина p53 като противораково лекарство. По времето, когато тази книга беше публикувана, клиничните изпитвания на лекарството върху група доброволци под наблюдението на лекари трябваше да са започнали в Дънди. Малко шотландско градче в устието на Тай, което досега беше известно само с чул и мармалад, постепенно се превръща в световен център за изследване на рака. Протеинът p53 се превърна в третото обещаващо лекарство срещу рак, разработено от учени от Дънди.

Мутация в ген TP53- едно от необходимите условия за смъртоносен рак. При 55% от човешките ракови заболявания се открива дефект в този ген в раковите клетки, а при рака на белия дроб се открива мутация в повече от 90% от случаите. При хора с вроден генен дефект TP53поне на една хромозома, вероятността от развитие на рак в млада възраст достига 95%. Вземете например рака на дебелото черво. Това заболяване обикновено започва с мутация в супресорен ген. APC. Ако в развилия се полип се появи следната мутация в онкогена РАН, тогава на мястото на полипа се появява аденомен тумор. Заболяването навлиза в по-опасна фаза след трета мутация в един все още неидентифициран супресорен ген. Но туморът се превръща в смъртоносен карцином едва след четвъртата мутация в гена TP53. Подобни модели на развитие се отнасят и за други форми на рак. И винаги последната мутация се случва в гена TP53.

Сега разбирате защо ранното откриване на рак е толкова важно за успешното лечение на рака. Колкото по-голям става туморът, толкова по-голяма става вероятността от друга мутация, както поради общата теория на вероятността, така и в резултат на все по-ускоряващата се честота на клетъчно делене, което води до грешки в генома. При хора, предразположени към рак, често се открива мутация в така наречените гени-мутатори, което води до увеличаване на броя на случайните мутации в генома. Тези гени най-вероятно включват гени за рак на гърдата, BRCA1И BRCA2, за което говорихме, когато разглеждахме хромозома 13. Раковите клетки са под натиск от същия еволюционен процес, който преобладава над популацията на зайци. Точно както потомството на бързо размножаваща се двойка зайци скоро изпреварва по-пасивните си съседи, така и при раковия тумор бързо растящите клетъчни линии изпреварват умерено растящите клетки. Точно както в популация от зайци само тези, които умело се крият от сови и лисици, оцеляват и оставят потомство, в раковия тумор само тези мутации са избрани от множеството мутации, които помагат на раковите клетки да устоят успешно на защитните сили на тялото. Развитието на раков тумор се извършва в строго съответствие с еволюционната теория на Дарвин. Въпреки огромното разнообразие от мутации, протичането на онкологичните заболявания в повечето случаи е сходно. Мутациите са случайни, но посоката на селективния процес и неговите механизми са еднакви за всички хора.

Също така става ясно защо вероятността от рак се удвоява с всяко десетилетие от нашата възраст, тъй като е заболяване предимно на възрастните хора. В резултат на случайни мутации, някои хора в популацията рано или късно развиват мутации в супресорни гени, като напр. TP53, или в онкогени, което води до необратими и често фатални последици. Делът на онкологията сред причините за смъртта на хората варира от 10 до 50%, обратно в зависимост от нивото на развитие на медицината. Колкото по-добре лекарите се справят с други заболявания, толкова по-дълга става средната продължителност на живота и съответно колкото повече мутации успява да натрупа човек и толкова по-вероятно е появата на онкологични заболявания. Вероятността важни супресорни гени да бъдат повредени и опасни онкогени да се активират в резултат на случайни мутации е изключително малка. Но ако умножим тази вероятност по броя на клетките в тялото и броя на деленията, тогава до определено време тази вероятност ще се превърне в закономерност. „Една фатална мутация на 100 трилиона клетъчни деления не е толкова рядка“, каза Робърт Уайнбърг.

Нека разгледаме по-отблизо генома TP53. Генът се състои от 1179 "букви" и кодира доста прост протеин p53, който бързо се унищожава в клетката от други протеини и "живее" средно не повече от 20 минути. Освен това през цялото това време протеинът p53 е в неактивно състояние. Но веднага щом в клетката се появят определени сигнали, синтезът на протеин се увеличава бързо и разграждането му от клетъчните ензими спира. Какви са тези сигнали, все още не е ясно. Разбира се, ДНК фрагменти, получени в резултат на разрушаване или неправилно копиране на хромозоми, са един от тези сигнали. Разбитите ДНК фрагменти също влияят върху активността на самия протеин p53. Подобно на войници от специалните сили, протеиновите молекули се втурват в битката. Човек може да си представи как дръзкият протеин p53 стъпва на сцената и заявява: „Отсега нататък аз отговарям за операцията“. Основната функция на протеина p53 е да включва други гени и протеини. След това събитията се развиват по един от следните сценарии: или клетката спира пролиферацията и репликацията на ДНК, докато ситуацията се изясни от специални репаративни протеини, или се активира програмата за самоунищожение.

Друг сигнал, който активира протеина p53, е липсата на кислород в клетката, което е характерно за раковия тумор. Вътре в бързо растящия тумор кръвоснабдяването е нарушено и клетките започват да се задушават. Злокачествените новообразувания се справят с този проблем, като произвеждат специални хормони, които карат тялото да развива нови артерии, за да захранва тумора. Именно на тези артерии, напомнящи нокти на рак, туморът дължи името си, използвано в древна Гърция. Цяла тенденция в разработването на лекарства за рак е посветена на търсенето на вещества, които блокират процеса ангиогенеза- образуване на нови кръвоносни съдове в раков тумор. Но обикновено протеинът p53 разбира ситуацията още преди туморът да започне ангиогенеза и го унищожава в ранните етапи на развитие. В тъкани с лошо кръвоснабдяване, като кожата, сигналът за липса на кислород не е достатъчно ясен, което позволява на тумора да се развие и да неутрализира протеина p53. Вероятно това е причината кожният меланом да е толкова опасен.

Не е изненадващо, че протеинът p53 е наречен "защитник на генома" или дори "ангел-пазител на генома". ген TP53е нещо като капсула с отрова в устата на войник, която се разтваря само при първите признаци на предателство. Това клетъчно самоубийство се нарича апоптоза, от гръцката дума за есенно листопадане. Това е най-ефективното естествено средство за борба с рака, последната защитна линия на тялото. Сега се натрупват все повече доказателства, че почти всички съвременни успешни лечения на рак по един или друг начин засягат протеина p53 и неговите колеги. Преди се смяташе, че ефектът от лъчетерапията и химиотерапията е да разрушат ДНК в бързо делящите се клетки. Но ако това е така, защо в някои случаи лечението е ефективно, а в други няма ефект? При развитието на всеки раков тумор идва момент, когато неговите клетки престават да реагират на лъчетерапия и химиотерапия. Каква е причината за това? Ако терапията просто убива растящите клетки, ефективността на лечението трябва да се увеличи само с по-бързия растеж на тумора.

Скот Лоу от Cold Spring Harbor Lab намери отговора на този въпрос. "Антинеопластичните терапии увреждат част от ДНК в растящите клетки", каза той, "но не достатъчно, за да ги убият." Но фрагменти от разрушена ДНК са най-добрите стимулатори на активността на протеина p53, който стартира процеса на самоунищожение на раковите клетки. Така радио- и химиотерапията е по-скоро като ваксинация - процес на активиране на вътрешните защитни сили на организма. Скоро имаше експериментални данни, потвърждаващи теорията на Лоу. Облъчването, както и химикалите 5-флуороурацил, етопозид и доксорубицин, често използвани в химиотерапията, предизвикват апоптоза в лабораторни тъканни култури, заразени с онковирус. И в тези случаи, когато в по-късните стадии на заболяването раковите клетки престават да реагират на терапията, това винаги е придружено от мутация в гена TP53. При резистентни на лечение тумори на кожата, белия дроб, гърдата, ректума, кръвта и простатата, мутация в гена TP53възниква в ранните стадии на заболяването.

Това откритие беше важно за търсенето на нови средства за борба с рака. Вместо да търсят вещества, които убиват растящите клетки, лекарите трябва да търсят вещества, които предизвикват процеса на клетъчно самоубийство. Това не означава, че химиотерапията е безполезна, но нейната ефективност е резултат от стечение на обстоятелствата. Сега, когато механизмите на терапевтичния ефект върху раковите клетки стават все по-ясни, можем да очакваме качествен пробив в създаването на нови лекарства. В краткосрочен план ще бъде възможно поне да се спасят болните от ненужни мъки. Ако лекар с генетичен анализ установи, че ген TP53вече унищожени, няма нужда пациентът да се подлага на болезнена, но безполезна терапия през последните месеци от живота му.

Онкогените, в тяхното нормално немутирано състояние, са от съществено значение за растежа и деленето на клетките през целия живот на организма: кожата трябва да се регенерира, трябва да се образуват нови кръвни клетки, костите да заздравяват, раните да зарастват и т.н. Механизмите за потискане на растежа на раковите клетки трябва да бъдат регулирани по такъв начин, че да не пречи на нормалния растеж и развитие на тялото. Тялото разполага със средства, които позволяват на клетките не само бързо да се делят, но и бързо да спрат да растат в точното време. Едва сега става ясно как тези механизми се изпълняват в жива клетка. Ако тези контролни механизми бяха проектирани от човек, щяхме да се удивим на неговия нечовешки гений.

Отново, апоптозата е ключов елемент на системата. Онкогените карат клетката да расте и да се дели, но в същото време, изненадващо, някои от тях действат като тригери за клетъчно самоубийство. Например ген mycе отговорен едновременно за растежа и смъртта на клетките, но неговата убийствена функция е временно блокирана от външни фактори, наречени жизнени сигнали. Ако сигналите за живот спрат да идват, и протеинът на ген mycе все още в активна форма, настъпва клетъчна смърт. Създателят, познаващ необузданата природа на ген myc, му осигури две противоположни функции. Ако в някоя от клетките ген mycизлезе извън контрол, същият ген води клетката до самоубийство веднага след като сигналите за растеж спрат да идват. Създателят също е взел допълнителна предпазна мярка да свърже три различни онкогена, Myc, Bcl-2И Rasтака че да се контролират взаимно. Нормалният клетъчен растеж е възможен само ако и трите гена координират работата си един с друг. Според учените, които са открили това явление, "щом пропорциите бъдат нарушени, капанът на капана се активира и клетката е мъртва или в такова състояние, че вече не представлява заплаха от рак".

Моят разказ за протеина p53, както и цялата ми книга, трябва да служи като аргумент в спор с тези, които смятат генетичните изследвания за опасни за човечеството и които предлагат да ограничат учените по всякакъв възможен начин да проникнат в тайните на природата. Всички опити да се разбере работата на сложните биологични системи, без да се докосват до тях, са погрешни и безплодни. Самоотвержената работа на лекари и учени, които са изучавали рака от векове, макар и заслужаваща признание, е дала нищожни резултати в сравнение с постиженията от последното десетилетие, когато лекарите се докопаха до генетични методи на изследване. Проектът за човешкия геном е пионер през 1986 г. от италианския нобелов лауреат Ренато Дулбеко, който просто заявява, че това е единственият начин да се победи ракът. За първи път хората имат реална възможност да се излекуват от рака – най-честата и ужасяваща неизбежност причина за смъртта на съвременните хора. И тази възможност е предоставена от генетиците. Тези, които плашат хората с митични чудовища от генетични експерименти, трябва да помнят това.

Щом природата намери успешно решение на един проблем, същият механизъм се използва за решаване на други проблеми. В допълнение към изпълнението на функцията за елиминиране на раковите клетки, апоптозата играе важна роля в устойчивостта на инфекции. Ако една клетка открие, че е заразена с вирус, за организма е по-добре да се самоунищожи (болните мравки и пчели също напускат колонията, за да не заразят своите събратя). Има експериментални доказателства за самоубийството на заразени клетки и механизмите, чрез които някои вируси се опитват да блокират клетъчната апоптоза, са известни. Тази функционалност на мембранния протеин на вируса Epstein-Barr, който причинява мононуклеоза, е отбелязана. Два протеина в човешкия папиломен вирус, който причинява рак на маточната шийка, блокират ген TP53и други супресорни гени.

Както отбелязах в глава 4, синдромът на Хънтингтън причинява непланирана апоптоза на нервните клетки в мозъка, които вече не могат да бъдат заменени. При възрастен невроните не се възстановяват, така че увреждането на мозъка и гръбначния мозък често води до необратими последици. Невроните са загубили способността си да се възпроизвеждат в хода на еволюцията, тъй като в хода на развитието на организма всеки неврон придобива своя уникална функционална уникалност и специално значение в мрежата от неврони. Замяната на неврон с млада, наивна и неопитна клетка ще причини повече вреда, отколкото полза. Следователно апоптозата на инфектираните с вирус неврони, за разлика от апоптозата в други тъкани, води само до ескалация на заболяването. Някои вируси, по неизвестни причини, активно стимулират апоптозата на нервните клетки, по-специално енцефалитният алфавирус.

Апоптозата играе важна роля в елиминирането на активните транспозони. Особено строг контрол върху егоистичните гени се установява за зародишните клетки. Установено е, че фоликуларните клетки на яйчниците и клетките на Сертоли в тестисите поемат контролните функции. Те индуцират апоптоза в зреещите зародишни клетки, ако в тях се открият признаци на транспозонна активност. И така, в яйчниците на петмесечен женски ембрион има до 7 милиона яйца. До раждането остават само 2 милиона от тях и само около 400 яйцеклетки ще произведат яйчници през живота на жената. Всички останали клетки, които строгите контрольори смятаха за недостатъчно съвършени, получават команда за самоубийство. Организмът е тоталитарна деспотична държава.