5 / 5 (гласове: 1 )

Днес е доста обичайно да се намерят нискокачествени лекарства и фиктивни хапчета, които предизвикват съмнения сред потребителите относно тяхната ефективност. Има определени методи за анализ на лекарства, които позволяват да се определи с максимална точност съставът на лекарството и неговите характеристики и това ще разкрие степента на влияние на лекарството върху човешкото тяло. Ако имате определени оплаквания от дадено лекарство, тогава неговото химическо изследване и обективно заключение могат да бъдат доказателство във всяко съдебно производство.

Какви методи за анализ на лекарства се използват в лабораториите?

За да се установят качествените и количествените характеристики на лекарството, в специализираните лаборатории широко се използват следните методи:

• Физични и физикохимични, които помагат да се определи температурата на топене и втвърдяване, плътността, състава и чистотата на примесите и да се намери съдържанието на тежки метали.
• Химични, определящи наличието на летливи вещества, вода, азот, разтворимостта на лекарственото вещество, неговата киселина, йодно число и др.
• Биологичен, който ви позволява да тествате вещество за стерилност, микробна чистота и съдържание на токсини.

Методите за анализ на лекарства ще ни позволят да установим автентичността на декларирания от производителя състав и да определим най-малките отклонения от стандартите и производствената технология. Лабораторията на АНО "Център за химични експертизи" разполага с цялото необходимо оборудване за прецизно изследване на всякакъв вид лекарства. Висококвалифицирани специалисти използват различни методи за анализ на лекарства и ще предоставят обективно експертно мнение в най-кратки срокове.

Целта на изследването на лекарствените вещества е да се установи годността на лекарствения продукт за медицинска употреба, т.е. съответствие с неговия нормативен документ за това лекарство.

Фармацевтичният анализ е наука за химично характеризиране и измерване на биологично активни вещества на всички етапи на производство: от контрола на суровините до оценката на качеството на полученото лекарствено вещество, изследване на неговата стабилност, установяване на срокове на годност и стандартизиране на готовата лекарствена форма. Особеностите на фармацевтичния анализ са неговата универсалност и разнообразие от вещества или смеси от тях, включително отделни химични вещества, сложни смеси от биологични вещества (протеини, въглехидрати, олигопептиди и др.). Методите за анализ се нуждаят от постоянно усъвършенстване и ако във фармакопеята на UP преобладават химичните методи, включително качествените реакции, на настоящия етап се използват предимно физикохимични и физични методи за анализ.

Фармацевтичният анализ, в зависимост от целите, включва различни аспекти на контрола на качеството на лекарствата:
1. Фармакопеен анализ;
2. Поетапен контрол на производството на лекарства;
3. Анализ на индивидуално произведени лекарства.

Основният и най-значим е фармакопейният анализ, т.е. анализ на лекарствените продукти за съответствие със стандарта - фармакопейна монография или друг НД и по този начин потвърждаване на годността му. Оттук и изискванията за висока специфичност, селективност, точност и достоверност на анализа.

Заключение за качеството на даден лекарствен продукт може да се направи само въз основа на анализ на проба (статистически надеждна проба). Процедурата за вземане на проби е посочена или в частна статия, или в общата статия на Държавния фонд X1 изд. (брой 2) стр.15. За да се тестват лекарствените продукти за съответствие с изискванията на нормативната и техническата документация, се извършва многоетапно вземане на проби (проби). При многоетапното вземане на проби проба (проба) се формира на етапи и продуктите във всеки етап се избират на случаен принцип в пропорционални количества от единиците, избрани в предишния етап. Броят на етапите се определя от вида на опаковката.

1-ви етап: избор на опаковъчни единици (кутии, кашони и др.);
Етап 2: избор на опаковъчни единици, разположени в контейнери за опаковане (кутии, бутилки, кутии и др.);
Етап 3: избор на продукти в първична опаковка (ампули, бутилки, контурни опаковки и др.).

За да изчислите избора на количеството продукти на всеки етап, използвайте формулата:

Където н -брой опаковъчни единици на този етап.

Конкретната процедура за вземане на проби е описана подробно в изданието X1 на Глобалния фонд, брой 2. В този случай анализът се счита за надежден, ако най-малко четири проби са възпроизводими.

Критерии за фармацевтичен анализ

За различни цели на анализа са важни критерии като селективност на анализа, чувствителност, точност, време за анализ и количество на тестваното вещество.

Селективността на анализа е от съществено значение при анализиране на сложни лекарства, състоящи се от няколко активни компонента. В този случай селективността на анализа за количествено определяне на всяко от веществата е много важна.

Изискванията за точност и чувствителност зависят от обекта и целта на изследването. При тестване за чистота или примеси се използват високочувствителни методи. За поетапния производствен контрол факторът време, изразходван за анализ, е важен.

Важен параметър на метода за анализ е границата на чувствителност на метода. Тази граница означава най-ниското съдържание, при което дадено вещество може да бъде надеждно открито. Най-малко чувствителни са химичните методи за анализ и качествените реакции. Най-чувствителните ензимни и биологични методи, които позволяват откриването на единични макромолекули от вещества. От действително използваните най-чувствителни са радиохимични, каталитични и флуоресцентни методи, които позволяват определяне до 10 -9%; чувствителност на спектрофотометричните методи 10 -3 -10 -6%; потенциометричен 10 -2%.

Терминът "аналитична точност" включва едновременно две понятия: възпроизводимост и коректност на получените резултати.

Възпроизводимост –характеризира дисперсията на резултатите от анализа спрямо средната стойност.

Коректност –отразява разликата между действителното и установеното съдържание на дадено вещество. Точността на анализа зависи от качеството на инструментите, опита на анализатора и др. Точността на анализа не може да бъде по-висока от точността на най-малко точното измерване. Това означава, че ако по време на титруване точността е ±0,2 ml плюс грешката от изтичане също е ±0,2 ml, т.е. общо ±0,4 ml, тогава когато се консумират 20 ml титрант, грешката е 0,2%. Тъй като размерът на пробата и количеството титрант намаляват, точността намалява. Така титриметричният анализ позволява определяне с относителна грешка от ± (0,2-0,3)%. Всеки метод има своя собствена точност. Когато анализирате, е важно да имате разбиране за следните понятия:

Груби грешки -са грешна преценка на наблюдателя или нарушение на техниката на анализ. Такива резултати се отхвърлят като ненадеждни.

Системни грешки –отразяват коректността на резултатите от анализа. Те изкривяват резултатите от измерването, обикновено в една посока с определена постоянна стойност. Системните грешки могат да бъдат частично елиминирани чрез въвеждане на корекции, калибриране на устройството и др.

Случайни грешки -отразяват възпроизводимостта на резултатите от анализа. Те са причинени от неконтролируеми променливи. Средната аритметична стойност на случайните грешки клони към нула. Следователно за изчисленията е необходимо да се използват не резултатите от единични измервания, а средната стойност от няколко паралелни определяния.

Абсолютна грешка– представлява разликата между получения резултат и истинската стойност. Тази грешка се изразява в същите единици като стойността, която се определя.

Относителна грешкаопределението е равно на отношението на абсолютната грешка към истинската стойност на определяното количество. Обикновено се изразява като процент или част.

Стойностите на относителните грешки зависят от използвания метод за извършване на анализа и от това какво е анализираното вещество - отделно вещество и смес от много компоненти.

Относителната грешка при изследване на отделни вещества чрез спектрофотометричен метод е 2-3%, а чрез IR спектрофотометрия - 5-12%; течна хроматография 3-4%; потенциометрия 0,3-1%. Комбинираните методи обикновено намаляват точността на анализа. Най-малко точни са биологичните методи – тяхната относителна грешка достига 50%.

Методи за идентифициране на лекарствени вещества.

Най-важният показател при изпитване на лекарствени вещества е тяхната идентификация или, както е прието във фармакопейните монографии, автентичността. Използват се множество методи за определяне на автентичността на лекарствените вещества. Всички основни и общи са описани в изданието GF X1, брой 1. Исторически основният акцент е върху химикалите, в т.ч. качествени цветни реакции, характеризиращи наличието на определени йони или функционални групи в органични съединения; в същото време широко се използват и физични методи. Съвременните фармакопеи поставят акцент върху физикохимичните методи.

Нека се съсредоточим върху основните физични методи.

Доста стабилна константа, характеризираща дадено вещество, неговата чистота и автентичност, е точката на топене. Този индикатор се използва широко за стандартизиране на лекарствени вещества. Методите за определяне на точката на топене са описани подробно в GF X1; вие успяхте да го изпробвате сами в лабораторните часове. Чистото вещество има постоянна точка на топене, но когато към него се добавят примеси, точката на топене обикновено намалява значително. Този ефект се нарича смесена проба и именно смесената проба позволява да се установи автентичността на лекарството в присъствието на стандартна проба или известна проба. Има обаче изключения, например рацемичната сулфокамфорна киселина се топи при по-висока температура, а различните кристални форми на индометацин се различават по своята точка на топене. Тези. Този метод е един от показателите, който ни позволява да характеризираме както чистотата на продукта, така и неговата автентичност.

За някои лекарства се използва индикатор като температура на втвърдяване. Друг показател, характеризиращ дадено вещество, е точката на кипене или температурните граници на дестилацията. Този индикатор характеризира течни вещества, например етилов алкохол. Точката на кипене е по-малко характерен показател, тя силно зависи от атмосферното налягане, възможността за образуване на смеси или азеотропи и се използва доста рядко.

Сред другите физически методи си струва да се отбележи определянето плътност, вискозитет.Стандартните методи за анализ са описани в GF X1. Метод, който характеризира автентичността на лекарството, е също така да се определи неговата разтворимост в различни разтворители. Според GF X1 изд. Този метод се характеризира като свойство, което може да служи като показателна характеристика на изпитваното лекарство. Наред с точката на топене, разтворимостта на дадено вещество е един от параметрите, по които се определя автентичността и чистотата на почти всички лекарствени вещества. Фармакопеята установява приблизителна градация на веществата по разтворимост от много лесно разтворими до практически неразтворими. В този случай дадено вещество се счита за разтворено, ако не се наблюдават частици от веществото в разтвора при пропускаща светлина.

Физико-химични методи за определяне на автентичността.

Най-информативните от гледна точка на определяне на автентичността на веществата са физикохимичните методи, основани на свойствата на молекулите на веществата да взаимодействат с всякакви физически фактори. Физико-химичните методи включват:

1. Спектрални методи
UV спектроскопия
Спектроскопия на видимата светлина
IR спектроскопия
Флуоресцентна спектроскопия
Атомно-абсорбционна спектроскопия
Рентгенови методи за анализ
Ядрено-магнитен резонанс
Рентгенов дифракционен анализ

2. Сорбционни методи за анализ
Тънкослойна хроматография
Газо-течна хроматография
Високоефективна Течна хроматография
Електрофореза
Йонофореза
Гел хроматография

3.Масови методи за анализ
Масспектрометрия
Хроматомасспектрометрия

4. Електрохимични методи за анализ
Полярография
Електронен парамагнитен резонанс

5. Използване на стандартни проби

Нека разгледаме накратко аналитичните методи, приложими във фармацията. Всички тези методи за анализ ще ви бъдат прочетени подробно в края на декември от професор В. И. Мягких. За определяне на автентичността на лекарствените вещества се използват някои спектрални методи. Най-надеждно е да се използва нискочестотната област на IR спектроскопията, където абсорбционните ленти отразяват най-сигурно дадено вещество. Тази област се нарича още зона на пръстови отпечатъци. Като правило, за потвърждаване на автентичността се използва сравнение на IR спектрите, взети при стандартни условия на стандартната проба и пробата за изпитване. Съвпадението на всички ленти на абсорбция потвърждава автентичността на лекарството. Използването на UV и видима спектроскопия е по-малко надеждно, тъй като естеството на спектъра не е индивидуално и отразява само определен хромофор в структурата на органичното съединение. Атомно-абсорбционната спектроскопия и рентгеновата спектроскопия се използват за анализ на неорганични съединения и за идентифициране на химични елементи. Ядрено-магнитният резонанс дава възможност да се определи структурата на органичните съединения и е надежден метод за потвърждаване на автентичността, но поради сложността на инструментите и високата цена се използва много рядко и по правило само за изследователски цели . Флуоресцентната спектроскопия е приложима само за определен клас вещества, които флуоресцират под въздействието на UV радиация. В този случай спектърът на флуоресценция и спектърът на възбуждане на флуоресценцията са доста индивидуални, но силно зависят от средата, в която се разтваря веществото. Този метод се използва по-често за количествено определяне, особено на малки количества, тъй като е един от най-чувствителните.

Рентгеновият дифракционен анализ е най-надеждният метод за потвърждаване на структурата на веществото; той позволява да се установи точната химична структура на веществото, но просто не е подходящ за онлайн анализ на автентичността и се използва изключително за научни цели.

Сорбционни методи за анализса намерили много широко приложение във фармацевтичния анализ. Те се използват за определяне на идентичност, наличие на примеси и количествено определяне. Ще ви бъде изнесена подробна лекция за тези методи и използваното оборудване от професор В. И. Мягких, регионален представител на Shimadzu, един от основните производители на хроматографско оборудване. Тези методи се основават на принципа на сорбция-десорбция на вещества върху определени носители в поток от носители. В зависимост от носителя и сорбента те се разделят на тънкослойна хроматография, течна колонна хроматография (аналитична и препаративна, включително HPLC), газо-течна хроматография, гел филтрация и йонофореза. Последните два метода се използват за анализ на сложни протеинови обекти. Съществен недостатък на методите е тяхната относителност, т.е. хроматографията може да характеризира дадено вещество и неговото количество само чрез сравнение със стандартно вещество. Все пак трябва да се отбележи като значително предимство - високата надеждност на метода и точността, т.к в хроматографията всяка смес трябва да бъде разделена на отделни вещества и резултатът от анализа е именно отделното вещество.

Масспектрометрични и електрохимични методи рядко се използват за потвърждаване на автентичността.

Специално място заемат методите за определяне на автентичността в сравнение със стандартна проба. Този метод се използва доста широко в чуждестранни фармакопеи за определяне на автентичността на сложни макромолекули, сложни антибиотици, някои витамини и други вещества, съдържащи особено хирални въглеродни атоми, тъй като определянето на автентичността на оптично активно вещество с други методи е трудно или дори невъзможно. На базата на разработена и одобрена фармакопейна монография трябва да бъде разработен и издаден референтен материал. В Русия съществуват и се използват само няколко стандартни проби и най-често за анализ се използват така наречените RSO - работни стандартни проби, приготвени непосредствено преди експеримента от известни вещества или съответните вещества.

Химични методи за удостоверяване.

Установяването на автентичността на лекарствени вещества чрез химични методи се използва предимно за неорганични лекарствени вещества, т.к. Често няма други методи или те изискват сложно и скъпо оборудване. Както вече беше споменато, неорганичните елементи лесно се идентифицират чрез атомна абсорбция или рентгенова спектроскопия. Нашите фармакопейни монографии обикновено използват химически методи за удостоверяване. Тези методи обикновено се разделят на следните:

Реакции на утаяване на аниони и катиони.Типични примери са реакциите на утаяване на натриеви и калиеви йони съответно с (цинкуранил ацетат и винена киселина):

Има много използвани такива реакции и те ще бъдат обсъдени подробно в специален раздел на фармацевтичната химия по отношение на неорганичните вещества.

Редокс реакции.

Редокс реакциите се използват за редуциране на метали от оксиди. Например сребро от неговия формалдехиден оксид (реакция със сребърно огледало):

Реакцията на окисляване на дифениламина е основата за тестване на автентичността на нитратите и нитритите:

Реакции на неутрализация и разлагане на аниони.

Карбонатите и бикарбонатите под въздействието на минерални киселини образуват въглена киселина, която се разлага до въглероден диоксид:

Нитрити, тиосулфати и амониеви соли се разлагат по подобен начин.

Промени в цвета на безцветния пламък.Натриевите соли оцветяват пламъка в жълто, меднозелено, калиеви във виолетово, калциеви керемиденочервено. Именно този принцип се използва в атомно-абсорбционната спектроскопия.

Разграждане на вещества по време на пиролиза. Методът се използва за препарати от йод, арсен и живак. От използваните в момента най-типичната реакция е основният бисмутов нитрат, който при нагряване се разлага до образуване на азотни оксиди:

Идентифициране на елементоорганични лекарствени вещества.

Качественият елементен анализ се използва за идентифициране на съединения, съдържащи арсен, сяра, бисмут, живак, фосфор и халогени в органична молекула. Тъй като атомите на тези елементи не са йонизирани, за идентифицирането им се използва предварителна минерализация, или чрез пиролиза, или отново чрез пиролиза със сярна киселина. Сярата се определя от сероводород чрез реакция с калиев нитропрусид или оловни соли. Йодът също се определя чрез пиролиза за освобождаване на елементарен йод. От всички тези реакции идентифицирането на арсен представлява интерес не толкова като лекарство - те практически не се използват, а като метод за контролиране на примесите, но повече за това по-късно.

Тестване на автентичността на органични лекарствени вещества.Химичните реакции, използвани за тестване на автентичността на органичните лекарствени вещества, могат да бъдат разделени на три основни групи:
1. Общи химични реакции на органични съединения;
2. Реакции на образуване на соли и комплексни съединения;
3. Реакции, използвани за идентифициране на органични основи и техните соли.

Всички тези реакции в крайна сметка се основават на принципите на функционалния анализ, т.е. реактивния център на молекулата, който при реакция дава съответния отговор. Най-често това е промяна във всякакви свойства на веществото: цвят, разтворимост, агрегатно състояние и др.

Нека да разгледаме някои примери за използване на химични реакции за идентифициране на лекарствени вещества.

1. Реакции на нитриране и нитрозиране.Те се използват доста рядко, например за идентифициране на фенобарбитал, фенацетин, дикаин, въпреки че тези лекарства почти никога не се използват в медицинската практика.

2. Диазотиране и реакции на свързване на азот. Тези реакции се използват за отваряне на първични амини. Диазотираният амин се комбинира с бета-нафтол, за да се получи характерен червен или оранжев цвят.

3. Реакции на халогениране. Използва се за отваряне на алифатни двойни връзки - когато се добави бромна вода, бромът се добавя към двойната връзка и разтворът става безцветен. Характерна реакция на анилин и фенол - когато се третират с бромна вода, се образува трибромо производно, което се утаява.

4. Реакции на кондензация на карбонилни съединения. Реакцията включва кондензация на алдехиди и кетони с първични амини, хидроксиламин, хидразини и семикарбазид:

Получените азометини (или шифови бази) имат характерен жълт цвят. Реакцията се използва за идентифициране, например, на сулфонамиди. Като алдехид се използва 4-диметиламинобензалдехид.

5. Реакции на окислителна кондензация. В основата стои процесът на окислително разцепване и образуване на азометиново багрило нинхидринова реакция.Тази реакция се използва широко за откриване и фотоколориметрично определяне на α- и β-аминокиселини, в присъствието на които се появява интензивен тъмносин цвят. Причинява се от образуването на заместена сол на дикетохидринилиден дикетохидрамин, продукт на кондензация на излишък от нинхидрин и редуциран нинхидрин с амоняк, освободен по време на окисляването на изпитваната аминокиселина:

За откриване на феноли се използва реакцията на образуване на триарилметанови багрила. Така че фенолите взаимодействат с формалдехида, за да образуват багрила. Подобни реакции включват взаимодействието на резорцинол с фталов анхидрид, което води до образуването на флуоресцентно багрило - флуоресцеин.

Използват се и много други реакции.

От особен интерес са реакциите с образуване на соли и комплекси. Неорганични соли на желязо (III), мед (II), сребро, кобалт, живак (II) и други за изследване на автентичността на органични съединения: карбоксилни киселини, включително аминокиселини, производни на барбитуровата киселина, феноли, сулфонамиди, някои алкалоиди. Образуването на соли и комплексни съединения става по общата схема:

R-COOH + MX = R-COOM + HX

Комплексообразуването на амините протича по подобен начин:

R-NH2 + X = R-NH2 ·X

Един от най-често срещаните реагенти във фармацевтичния анализ е разтвор на железен (III) хлорид. Взаимодействайки с феноли, той образува оцветен разтвор на феноксиди, те са оцветени в синьо или виолетово. Тази реакция се използва за откриване на фенол или резорцинол. Мета-заместените феноли обаче не образуват оцветени съединения (тимол).

Медните соли образуват комплексни съединения със сулфонамидите, кобалтовите соли с барбитуратите. Много от тези реакции се използват и за количествено определяне.

Идентифициране на органични основи и техните соли. Тази група методи се използва най-често в готови форми, особено при изследвания на разтвори. Така солите на органичните амини при добавяне на основи образуват утайка от основа (например разтвор на папаверин хидрохлорид) и обратно, солите на органичните киселини при добавяне на минерална киселина образуват утайка от органично съединение (например натриев салицилат). За идентифициране на органични основи и техните соли широко се използват така наречените реагенти за утаяване. Известни са повече от 200 утаителни реагента, които образуват прости или сложни соли, неразтворими във вода с органични съединения. Най-често използваните решения са дадени във втори том на 11-то издание на Глобалния фонд. Примерите включват:
Реактив на Шайблер – фосфорволфрамова киселина;
Пикринова киселина
Стифнова киселина
Пикрамова киселина

Всички тези реагенти се използват за утаяване на органични основи (например нитроксолин).

Трябва да се отбележи, че всички тези химични реакции се използват за идентифициране на лекарствени вещества не самостоятелно, а в комбинация с други методи, най-често физикохимични, като хроматография и спектроскопия. Като цяло е необходимо да се обърне внимание, че проблемът с автентичността на лекарствените вещества е ключов, т.к. този факт определя безвредността, безопасността и ефективността на лекарството, следователно трябва да се обърне голямо внимание на този показател и потвърждаването на автентичността на веществото по един метод не е достатъчно.

Общи изисквания за изпитвания за чистота.

Друг също толкова важен показател за качеството на лекарството е чистотата. Всички лекарства, независимо от начина на тяхното приготвяне, се тестват за чистота. В този случай се определя съдържанието на примеси в лекарството. Примесите могат грубо да се разделят на две групи: първо, примеси, които имат фармакологичен ефект върху тялото; второ, примеси, показващи степента на пречистване на веществото. Последните не влияят на качеството на лекарството, но в големи количества намаляват дозата му и съответно намаляват активността на лекарството. Затова всички фармакопеи определят определени ограничения за тези примеси в лекарствените продукти. По този начин основният критерий за доброто качество на лекарството е липсата на примеси, което е невъзможно по природа. Концепцията за липса на примеси се свързва с границата на откриване на един или друг метод.

Физичните и химичните свойства на веществата и техните разтвори дават приблизителна представа за наличието на примеси в лекарствените продукти и регулират тяхната годност за употреба. Ето защо, за да се оцени доброто качество, наред с установяването на автентичността и определянето на количественото съдържание, се извършват редица физични и химични тестове за потвърждаване на степента на неговата чистота:

Прозрачност и мътностсе определя чрез сравнение със стандарт за мътност, а бистротата се определя чрез сравнение с разтворител.

Chroma.Промяна в степента на цвета може да се дължи на:
а) наличие на чужди оцветени примеси;
б) химическа промяна в самото вещество (окисляване, взаимодействие с Me +3 и +2 или други химични процеси, които възникват с образуването на оцветени продукти. Например:

Резорцинолът пожълтява по време на съхранение поради окисляване под въздействието на атмосферния кислород до образуване на хинони. В присъствието например на железни соли салициловата киселина придобива пурпурен цвят поради образуването на железни салицилати.

Оценката на цвета се извършва въз основа на резултатите от сравнението на основния експеримент с цветови стандарти, а безцветността се определя чрез сравнение с разтворител.

Много често за откриване на примеси от органични вещества се използва тест, базиран на тяхното взаимодействие с концентрирана сярна киселина, която може да действа като окислител или дехидратиращ агент. В резултат на такива реакции се образуват оцветени продукти.Интензитетът на получения цвят не трябва да надвишава съответния цветови стандарт.

Определяне степента на белота на прахообразни лекарства– физически метод, включен за първи път в Държавния фонд X1. Степента на белота (оттенък) на твърди лекарствени вещества може да се оцени чрез различни инструментални методи въз основа на спектралните характеристики на светлината, отразена от пробата. За тази цел се използват коефициенти на отражение при осветяване на пробата с бяла светлина, получена от специален източник, със спектрално разпределение или преминала през светлинни филтри (с максимално предаване от 614 nm (червено) или 439 nm (синьо)). Можете също да измерите коефициента на отражение на светлината, преминала през зелен филтър.

По-точна оценка на белотата на лекарствените вещества може да се извърши с помощта на отражателни спектрофотометри. Стойността на степента на белота и степента на яркост са характеристики на качеството на бялото и бялото с медицински нюанси. Техните допустими граници са регламентирани в частни членове.

Определяне на киселинност, алкалност, pH.

Промяната в тези показатели се дължи на:
а) промяна в химичната структура на самото лекарствено вещество:

б) взаимодействие на лекарството с контейнера, например превишаване на допустимите граници на алкалност в разтвора на новокаин поради излугване на стъкло;
в) абсорбция на газообразни продукти (CO 2, NH 3) от атмосферата.

Определянето на качеството на лекарствата въз основа на тези показатели се извършва по няколко начина:

а) чрез промяна на цвета на индикатора, например примесът на минерални киселини в борна киселина се определя от метилово червено, което не променя цвета си от действието на слаба борна киселина, но става розово, ако съдържа минерални примеси киселини.

б) титриметричен метод - например за установяване на допустимата граница на съдържанието на йодоводородна киселина, образувана по време на съхранение на 10% алкохолен разтвор на I 2, титруването се извършва с алкали (не повече от 0,3 ml 0,1 mol / l NaOH по обем титрант). (Разтвор на формалдехид - титрува се с основа в присъствието на фенолфталеин).

В някои случаи GF задава обема на титранта, за да определи киселинността или алкалността.

Понякога се добавят последователно два титрувани разтвора: първо киселина и след това основа.

в) чрез определяне на стойността на рН - за редица лекарства (и задължително за всички инжекционни разтвори), съгласно НТД е предвидено определяне на стойността на рН.

Техники за приготвяне на вещество при изследване на киселинност, алкалност, pH

1. Приготвяне на разтвор с определена концентрация, посочена в техническата документация (за вещества, разтворими във вода)
2. За неразтворимите във вода пригответе суспензия с определена концентрация и определете киселинно-алкалните свойства на филтрата.
3. За течни препарати, които не се смесват с вода, разклатете с вода, след това отделете водния слой и определете неговите киселинно-алкални свойства.
4. За неразтворими твърди вещества и течности определянето може да се извърши директно в суспензия (ZnO)

Стойността на pH приблизително (до 0,3 единици) може да се определи с помощта на индикаторна хартия или универсален индикатор.

Колориметричният метод се основава на свойството на индикаторите да променят цвета си при определени граници на pH. За извършване на тестовете се използват буферни разтвори с постоянна концентрация на водородни йони, различаващи се един от друг с рН 0,2. Същото количество (2-3 капки) индикатор се добавя към серия от такива разтвори и към тестовия разтвор. Чрез съпоставяне на цвета с един от буферните разтвори се преценява стойността на pH на тестовия разтвор.

Определяне на летливи вещества и вода.

Летливите вещества могат да попаднат в лекарствата или в резултат на лошо пречистване от разтворители или междинни продукти, или в резултат на натрупване на продукти от разлагането. Водата в лекарственото вещество може да се съдържа под формата на капиляри, абсорбирана свързана, химически свързана (хидрат и кристален хидрат) или свободна.

За определяне на летливи вещества и вода се използват методи на сушене, дестилация и титруване с разтвор на Фишер.

Метод на сушене.Методът се използва за определяне на загубата на тегло по време на сушенето. Загубите могат да се дължат на съдържанието на хигроскопична влага и летливи вещества в веществото. Изсушава се в бутилка до постоянно тегло при определена температура. По-често веществото се съхранява при температура 100-105 ºС, но условията за сушене и довеждане до постоянна маса могат да бъдат различни.

Определянето на летливи вещества може да се извърши за някои продукти чрез калциниране. Веществото се нагрява в тигел до пълното отстраняване на летливите вещества. след това постепенно увеличавайте температурата, докато се калцинира напълно на червена температура. Например GFC регулира определянето на примеси от натриев карбонат в лекарственото вещество натриев бикарбонат чрез метода на калциниране. Натриевият бикарбонат се разлага на натриев карбонат, въглероден диоксид и вода:

Теоретично загубата на тегло е 36,9%. Според GFC загубата на тегло трябва да бъде поне 36,6%. Разликата между теоретичната и загубата на маса, посочена в GPC, определя допустимата граница за примеси от натриев карбонат във веществото.

Метод на дестилацияв GF 11 се нарича „Определяне на вода“, позволява ви да определите хигроскопичната вода. Този метод се основава на физичните свойства на изпаренията на две несмесващи се течности. Смес от вода и органичен разтворител се дестилира при по-ниска температура от двете течности. GPC1 препоръчва използването на толуен или ксилен като органичен разтворител. Съдържанието на вода в тестваното вещество се определя от неговия обем в приемника след завършване на процеса на дестилация.

Титруване с реактив на Фишер.Методът ви позволява да определите общото съдържание на свободна и кристална хидратна вода в органични и неорганични вещества и разтворители. Предимството на този метод е неговата бързина и селективност по отношение на водата. Разтворът на Фишер е разтвор на серен диоксид, йод и пиридин в метанол. Недостатъците на метода, в допълнение към необходимостта от стриктно спазване на плътността, включват невъзможността за определяне на водата в присъствието на вещества, които реагират с компонентите на реагента.

Определение за пепел.

Съдържанието на пепел се дължи на минерални примеси, които се появяват в органичните вещества по време на процеса на получаване на спомагателни материали и оборудване (предимно метални катиони) от изходните продукти, т.е. характеризира наличието на неорганични примеси в органичните вещества.

а) Обща пепел– определя се от резултатите от изгарянето (опепеляване, минерализация) при висока температура, характеризира сумата от всички неорганични примеси.

Състав на пепелта:
Карбонати: CaCO 3, Na 2 CO 3, K 2 CO 3, PbCO 3
Оксиди: CaO, PbO
Сулфати: CaSO 4
Хлориди: CaCl2
Нитрати: NaNO 3

При получаване на лекарства от растителни материали минералните примеси могат да бъдат причинени от замърсяване на растенията с прах, абсорбция на микроелементи и неорганични съединения от почвата, водата и др.

б) Пепел, неразтворима в солна киселина, получен след третиране на общата пепел с разредена HCl. Химичният състав на пепелта е хлориди на тежки метали (AgCl, HgCl 2, Hg 2 Cl 2), т.е. силно токсични примеси.

V) Сулфатна пепел– Сулфатната пепел се определя, когато се оценява доброто качество на много органични вещества. Характеризира Mn +n примеси в стабилна сулфатна форма. Получената сулфатна пепел (Fe3(SO4)2, PbSO4, CaSO4) се използва за последващо определяне на примеси от тежки метали.

Примеси от неорганични йони – С1 –, SO 4 -2, NН 4 +, Ca +2, Fe +3(+2), Рв +2, Аs +3(+5)

Недопустими примеси:
а) токсични примеси (CN примеси в йод),
б) с антагонистичен ефект (Na и K, Mg и Ca)

Отсъствието на недопустими примеси в лекарственото вещество се определя чрез отрицателна реакция със съответните реактиви. В този случай сравнението се извършва с част от разтвора, към който са добавени всички реагенти, с изключение на основния, който отваря този примес (контролен експеримент). Положителната реакция показва наличието на примес и лошото качество на лекарството.

Допустими примеси –примеси, които не влияят на фармакологичния ефект и чието съдържание е разрешено в малки количества, установени от техническите регламенти.

За установяване на допустимата граница на съдържанието на йонни примеси в лекарствата се използват стандартни разтвори, които съдържат съответния йон в определена концентрация.

Някои лекарствени вещества се тестват за наличие на примеси, като се използва метод на титруване, например определяне на примеса на норсулфазол в лекарството фталазол. Примесът на норсулфазол във фталазол се определя количествено чрез нитритометрия. Титруването на 1 g фталазол трябва да изразходва не повече от 0,2 ml 0,1 mol/l NaNO2.

Общи изисквания за реакции, които се използват при тестване за приемливи и недопустими примеси:
1. чувствителност,
2. специфичност,
3. възпроизводимост на използваната реакция.

Резултатите от реакциите, протичащи с образуването на оцветени продукти, се наблюдават в отразена светлина върху матов бял фон, а бели утайки под формата на мътност и опалесценция се наблюдават в пропусната светлина на черен фон.

Инструментални методи за определяне на примеси.

С развитието на аналитичните методи непрекъснато нарастват изискванията към чистотата на лекарствените вещества и лекарствените форми. В съвременните фармакопеи, наред с разглежданите методи, се използват различни инструментални методи, базирани на физикохимичните, химичните и физичните свойства на веществата. Използването на UV и видима спектроскопия рядко дава положителни резултати и това се дължи на факта, че структурата на примесите, особено на органичните лекарства, обикновено е различна. Те са близки до структурата на самото лекарство, така че спектрите на абсорбция се различават малко и концентрацията на примеса обикновено е десетки пъти по-ниска от основното вещество, което прави методите за диференциален анализ малко полезни и позволява да се оцени примесът само приблизително, т.е. както обикновено се нарича полуколичествено. Резултатите са малко по-добри, ако едно от веществата, особено примес, образува комплексно съединение, а другото не, тогава максимумите на спектрите се различават значително и вече е възможно да се определят количествено примесите.

През последните години в предприятията се появиха устройства IR-Fourier, които позволяват да се определи както съдържанието на основното вещество, така и примеси, особено вода, без да се разрушава пробата, но тяхното използване е затруднено от високата цена на устройствата и липса на стандартизирани методи за анализ.

Отлични резултати при определяне на примесите са възможни, когато примесите флуоресцират под въздействието на UV радиация. Точността на такива анализи е много висока, както и тяхната чувствителност.

Широко използван за тестване на чистота и количествено определяне на примеси както в лекарствени вещества (субстанции), така и в лекарствени форми, което може би е не по-малко важно, т.к. По време на съхранението на лекарства се образуват много примеси, получени чрез хроматографски методи: HPLC, TLC, GLC.

Тези методи позволяват да се определят количествено примесите и всеки от тях поотделно, за разлика от други методи. HPLC и GLC хроматографските методи ще бъдат разгледани подробно в лекцията на проф. Myagkikh V.I. Ще се съсредоточим само върху тънкослойна хроматография. Методът на тънкослойната хроматография е открит от руския учен Цвет и първоначално съществува като хроматография върху хартия. Тънкослойната хроматография (TLC) се основава на разликата в скоростта на движение на компонентите на анализираната смес в плосък тънък слой сорбент, когато разтворител (елуент) се движи през него. Сорбентите са силикагел, алуминиев оксид и целулоза. Полиамид, елуентите са органични разтворители с различна полярност или техните смеси помежду си, а понякога и с разтвори на киселини или основи и соли. Механизмът на разделяне се определя от коефициентите на разпределение между сорбента и течната фаза на изследваното вещество, което от своя страна е свързано с много, включително химични и физикохимични свойства на веществата.

При TLC повърхността на алуминиева или стъклена плоча се покрива със суспензия на сорбент, изсушава се на въздух и се активира за отстраняване на следи от разтворител (влага). В практиката обикновено се използват индустриални плочи с фиксиран слой сорбент. Капки от анализирания разтвор с обем 1-10 μl се нанасят върху слоя сорбент. Ръбът на плочата се потапя в разтворител. Експериментът се провежда в специална камера - стъклен съд, затворен с капак. Разтворителят се движи през слоя под действието на капилярни сили. Възможно е едновременно разделяне на няколко различни смеси. За да увеличите ефективността на разделяне, използвайте множество елуации или в перпендикулярна посока със същия или различен елуент.

След завършване на процеса плочата се изсушава на въздух и позицията на хроматографските зони на компонентите се определя по различни начини, например чрез облъчване с ултравиолетово лъчение, пръскане с оцветители и се държи в йодни пари. В получената картина на разпределение (хроматограма) хроматографските зони на компонентите на сместа са разположени под формата на петна в съответствие с тяхната сорбируемост в дадена система.

Положението на хроматографските зони върху хроматограмата се характеризира със стойността на Rf. което е равно на отношението на пътя l i, изминат от i-тия компонент от началната точка до пътя Vп R f = l i / l.

Стойността на R f зависи от коефициента на разпределение (адсорбция) K i и съотношението на обемите на подвижната (V p) и неподвижната (V n) фази.

Разделянето при TLC се влияе от редица фактори - състава и свойствата на елуента, естеството, дисперсността и порьозността на сорбента, температура, влажност, размер и дебелина на сорбентния слой и размери на камерата. Стандартизирането на експерименталните условия дава възможност да се зададе Rf с относително стандартно отклонение от 0,03.

Идентифицирането на компонентите на сместа се извършва чрез стойности на R f. Количественото определяне на вещества в зони може да се извърши директно върху сорбентния слой чрез площта на хроматографската зона, интензитета на флуоресценцията на компонента или връзката му с подходящ реагент или чрез радиохимични методи. Автоматичните сканиращи инструменти също се използват за измерване на абсорбцията, предаването, отразяването на светлината или радиоактивността на хроматографските зони. Отделените зони могат да бъдат отстранени от плаката заедно със слоя сорбент, компонентът може да бъде десорбиран в разтворителя и разтворът може да бъде анализиран спектрофотометрично. С помощта на TLC е възможно да се определят вещества в количества от 10 -9 до 10 -6; грешката при определяне е най-малко 5-10%.

Лекция №2
в дисциплината „Анализ и контрол
качество на лекарствата"
1

Кратко изложение на лекцията

1. Класификация на лекарствата. основни характеристики
фармакопейни анализи на лекарства. Реагенти, използвани в
фармакопеен анализ.
2. Физико-химични свойства на лекарствените вещества
(агрегатно състояние, външен вид, цвят, кристалност,
полиморфизъм и методи за неговото изследване. Разтворимост.
Киселинно-алкални свойства на лекарствените вещества).
3. Физични константи на лекарства и методи
техните определения.
4. Методи за идентифициране на лекарства
5. Примеси в лекарства, класификация,
методи за идентифициране и анализ. Понятие за стрес
тестове
6. Методи за количествен анализ на лекарства
финансови средства
2

Класификация на лекарствата

1. Неорганични вещества (производни на s-, p- и d елементи).
2. Органични вещества
2.1. Алифатни съединения (алкани,
халоалкани, алкохоли, алдехиди, етери,
въглехидрати, аминокиселини, карбоксилни киселини)
2.2. Ароматни съединения (феноли,
ароматни карбоксилни киселини, ароматни
аминокиселини, фенилалкиламини,
сулфонамиди);
2.3. Стероидни съединения, простагландини
3

Класификация на лекарствата (продължение)

2.3. Хетероциклични съединения
2.3.1. Съединения, съдържащи един хетероатом
(производни на фуран, бензофуран, пиридин,
хинолин, изохинолин и др.);
2.3.2. Съединения, съдържащи две или повече
идентичен хетероатом (пиразолови производни,
имидазол, бензимидазол, пурин, птеридин и
и т.н.).
2.3.3. Съединения, съдържащи две или повече различни
хетероатоми (тиазолови производни, бензотиазолови производни,
оксазолидини и др.).
2.4. Органични елементи.
3. Радиофармацевтици.
4. Биотехнологичен (високо молекулно тегло)
лекарствени вещества
4

Фармацевтичен анализ (анализ на лекарства и лекарства)

Фармацевтичният анализ е клон на науката за
химическо характеризиране и измерване на биологично активни вещества изобщо
етапи на производство - от контрол на суровината до оценка
качество на полученото лекарство, изследване на неговата стабилност
(определяне на срокове на годност) и стандартизиране на дозираната форма и
PM.
Особености:
1. Анализ на напълно различни
същност, структура и свойства на веществата
2. Измерените концентрации (съдържания) са в
диапазон от 10-9 (1 ppb) до 100%.
3. Анализират се не само отделните лекарства, но и техните
5
смеси.

Фармацевтичен анализ (класификации)

В зависимост от задачите:
1. Фармакопеен анализ
2. Поетапен контрол на производството на лекарства и лекарства
3. Анализ на отделните лекарства
4. Аптечен експресен анализ
5. Биофармацевтичен анализ
В зависимост от резултата:
1. Високо качество
2. Количествени
3. Полуколичествен (лимит тестване)
6

Критерии за фармацевтичен анализ

1. Селективност (специфичност, избирателност) –
способността за недвусмислена оценка на определеното
компонент по избрания метод независимо от другите
налични вещества (примеси, продукти на разлагане и
и т.н.) в тестовата проба в рамките на определените
обхват на приложение.
2. Чувствителност
2.1. Граница на откриване
2.2. Граница на определяне
3. Коректността е отражение на разликата между истин
съдържание на определяния компонент и
експериментален резултат от анализа.
4. Възпроизводимост (прецизност) –
характеристика на „разсейване“ на резултатите близо до
средната стойност на определяното количество.
5. Устойчивост – характеристика на стабилността на методологията
на време.
Тези критерии се установяват по време на процеса на валидиране 7
методи (техники)

Фармакопеен анализ на лекарства (обща структура)

агрегатно състояние,
външен вид,
цвят, кристалност,
полиморфизъм
Автентичност
Първа идентификация
(специфичен метод)
Втора идентификация
(потвърждение)
Определение
физически
константи
земеделски имоти
Фармакопеен
анализ на лекарства
(обща структура)
точка на топене, температура
втвърдяване, точка на капене,
температурни граници на дестилация
температура на кипене,
плътност и вискозитет на течности, специфични
въртене и индекс на пречупване
разтворимост, pH
Определение
примеси
Количествени
определение
Индикатори за микробна чистота,
стерилност, апироген, липса на вирусни тела
8

Химично наименование

Използва се номенклатурата на IUPAC
(International Union Pure Applied Chemistry) – Международен съюз
чиста и приложна химия)
(много по-рядко - тривиални имена)
1) определете вида на номенклатурата (заместител, радикална функционалност);
2) определете вида на групата характеристики, която трябва да бъде възприета
за главната страница;
3) определете родителската структура (главна верига, старша
циклична система);
4) дайте името на оригиналната структура и основните групи;
5) дайте имена на префиксите;
6) извършва номериране;
7) комбинирайте частични имена в общо пълно име,
поддържане на азбучен ред за всички дефинирани префикси.
В допълнение към името, посочете структурната химична формула
и бруто формула.
9

10. Примерен дизайн

2-(нафтален-1-илметил)-4,5-дихидро-1Н-имидазол
хидрохлорид
10

11. Пример за конструиране на химичното наименование на органично лекарство

Избор на номерация: от азотния атом,
най-близък до старши зам
(С=О-група).
Установяване на оригинала
структури: 1,4-бензодиазепин;
Име, включително заместители: 2,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
Списък на депутатите: от
азбука – 7-Cl-1-Me-5-Ph
Обща сума:
7-хлоро-1-метил-5-фенил-2,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он
H3C
О
н
кл
н
11

12. Пример за съставяне на химичното наименование на органично лекарство (2)

2-метил-3-хидрокси4,5-ди
(хидроксиметил)пиридин
HO
ОХ
4
3
5
2
HO
6
н
1
12

13. Описание на лекарството

1. Агрегатно състояние (течност, газ, твърдо вещество
вещество, кристалност), цвят, мирис, специален
свойства (хигроскопичност, лесно окисление
въздух и др.), размер на частиците (за твърди вещества).
2. Полиморфизмът е явление, характерно за
твърди вещества - способността на веществото в твърдо вещество
способни да съществуват в различни
същевременно кристални форми
химичен състав.
При описване на солвати (хидрати) се използва
терминът "псевдополиморфизъм" (променливост
състав на солват или хидрат).
13

14. Описание на лекарството - полиморфизъм

Излагат се полиморфни форми
същите химични свойства
в разтвори и стопи, но в
твърдо състояние техните физически
(плътност, Т на топене, свиваемост)
и физикохимични свойства
(разтворимост и, като следствие,
бионаличност) може
варират значително.
Този на полиморфните форми,
което е от по-малко значение
свободната енталпия е
най-термодинамично
стабилни и други форми
може да е в т.нар
„метастабилно“ състояние. 14

15. Полиморфизъм (примери)

Алотропни форми на въглерода: а) лонсдейлит; б) диамант;
в) графит; г) аморфен въглерод; д) C60 (фулерен);
д) графен; ж) едностенна нанотръба
15

16. Полиморфизъм (примери)

Нимезулид (формулата показва торсионни въртения и
опаковка, съответстваща на полиморфна форма I)
16

17. Полиморфизъм (примери)

Нимезулид (формулата показва общото усукване
ротации и опаковане, съответстващи на полиморфна форма II)
17

18. Полиморфизъм (примери)

Данни
Рентгенов
дифракция за
форми I и II
нимезулид
18

19. Полиморфизъм (примери)

Диференциална сканираща калориметрия
(DSC) полиморфни форми на нимезулид
19

20. Полиморфизъм и бионаличност

Кинетика на разтваряне на две полиморфни
форми на нимезулид (37C, pH 7,5)
20

21. Методи за изследване на полиморфни форми

1. Рентгенова дифракция (прах и
кристали)
2. Диференциално сканиране
калориметрия, микрокалориметрия
3. Термогравиметрия
4. Анализ на абсорбцията на влага
5. FT-IR спектроскопия
6. Раманова спектроскопия
7. Изследване на разтворимостта (кинетика
разтваряне)
21

22. Размер на частиците (прахове, пелети)

За определяне на размера
Използвам набори от частици
сита с кв
дупки,
направени от инерт
материали. Степен
смилането е обозначено с
използвайки номера
сита (размер на страните
дупки в µm).
Съвременни методи – методи
лазерно сканиране
22

23. Разтворимост

Данните за разтворимостта на дадено вещество означават
приблизителна разтворимост при температура
20°C, освен ако не е посочено друго. Изразяване
„разтворим в толкова много части“ трябва да се разбира
като индикация за броя милилитри разтворител
(представен от посочения брой части), в
от които разтваряме 1 g твърдо вещество.
Понякога, за да се посочи разтворимостта на дадено вещество
използват се описателни термини (лесно, лошо,
трудно и т.н.).
Класическо описание на разтворимостта (справочници)
– 1 g вещество се разтваря в X g разтворител при
температура Т.
23

24. Разтворимост

24

25. Киселинно-алкални свойства

Не е посочено в нормативните документи за
контрол на качеството на лекарствата, но имат решаващ
стойност по време на тестване,
разтворимост във водни среди, избор
техники и методи за анализ, както и
абсорбция, разпределение,
бионаличност на лекарствата.
Според киселинно-базовите свойства всички
веществата се делят на нейонни (не
киселинни/неосновни) и йонни –
киселини (главно
киселинни свойства), основи, амфолити.
25

26. Методи за определяне на физични константи

1. Гравиметрия
2. Рефрактометрия
3. Поляриметрия
4. Вискозиметрия (капилярна,
ротационен)
5. Термометрия
26

27. Относителна плътност (d20)

Относителната плътност d е отношението
маса на определен обем вещество към равна на него маса
обем вода при температура 20°C.
Относителната плътност d се определя с помощта на
пикнометър, плътномер, хигростатична везна или хидрометър
с точност до десетичните знаци, посочени в частното
статия. Атмосферното налягане не се взема предвид при претеглянето,
тъй като свързаната с него грешка не надвишава един инч
трети знак след десетичната запетая.
Освен това обикновено се използват две други определения.
Относителната плътност на веществото е
съотношение на масата на определен обем вещество при
температура 20°C до маса, равна на обема на водата при
температура 4°C.
Плътността ρ20 е съотношението на масата на веществото към неговия обем
при температура 20°C. Плътността се изразява в килограми на
кубичен метър (1 kg/m3 = 10 –3 g/cm3). Най-често измерването
плътността се изразява в грамове на кубичен сантиметър
27
(g/cm3).

28. Относителна плътност

28

29.

29

30. Коефициент на пречупване

30

31. Рефрактометри

31

32.

32

33. Оптично въртене

33

34. Оптично въртене

34

35.

35

36. Поляриметрия (оборудване)

36

37. Вискозитет

Вискозитетът (вътрешното триене) е свойството на флуидните тела да упражняват
устойчивост на движение на една част спрямо
друг.
Течните тела могат да имат Нютонов тип поток.
Нютоновите течности са системи, чийто вискозитет е
не зависи от напрежението на срязване и е постоянно
величина в съответствие със закона на Нютон.
За нютоновите течности има динамични,
кинематични, относителни, специфични, намалени и
характерен вискозитет. За ненютонови течности
характеризиращ се главно със структурен вискозитет.
Динамичен вискозитет или коефициент на вискозитет η е
тангенциална сила на единица повърхност,
което се нарича също напрежение на срязване t, изразено в
паскали (Pa), които трябва да се приложат, за да
преместете слой течност с площ от 1 m2 със скорост (v) 1
метър в секунда (m.s-1), разположен на разстояние (x) 1 метър
спрямо друг слой, успореден на зоната на плъзгане.
37

38. Вискозитет (капилярен метод)

Методика. Тестовата течност
с температура 20°C, ако е в
частна статия не сочи друга
температура, излят във вискозиметър
през тръбата (L) в такова количество, че
попълнете разширението (A), но в същото време
нивото на течността в разширението (B) трябва
останете под изхода към вентилацията
тръба (М). Вискозиметър във вертикала
позиция се потапя във водна баня при
температура (20+/-0.1)оС, ако е на личен
артикулът не посочва различна температура,
задържайки го в това положение поне
30 минути, за да се установи температурата
баланс. Тръбата (М) е затворена и
увеличете нивото на течността в тръбата (N)
по такъв начин, че е
приблизително 8 mm над знака (E).
Поддържайте течността на това ниво,
затваряне на тръбата (N) и отваряне на тръбата (M).
След това отворете тръбата (N) и измерете
време, през което нивото на течността
ще намалее от знак (E) до знак (F),
хронометър с точност до една пета
секунди.
38

39. Температурни граници на дестилация

39

40. Точка на топене

1. Капилярен метод за определяне на температурата
топене. Точка на топене, определена
капилярен метод, е температурата при
която последната твърда частица от уплътнената колона
веществото в капилярната тръба преминава в течна фаза.
2. Отворен капилярен метод – използва се за
вещества, които имат аморфна структура и не се стриват в
прах и топене под точката на кипене на водата,
като мазнини, восък, парафин, вазелин, смоли.
3. Метод на флаш топене - използва се за твърди вещества
вещества, които лесно се превръщат в прах.
4. Точка на капене – температурата, при която
условия, дадени по-долу, първата капка разтопен
изпитваното вещество пада от чашата (мазнини, восъци,
масла).
5. Температура на втвърдяване – максимална температура,
в който преохладената течност се втвърдява.
40

41. Определяне на точката на топене (инструментално)

Видео на процеса на топене
Цветното видео с висока разделителна способност ви позволява да учите
вещества, които се топят с разлагане или имат
оцветяване Инструментите могат да се използват и за изследване на явления
41
термохромизъм.

42. Автентичност (методи)

1. Химични реакции на автентичност:
А. Общи реакции към автентичността
функционални групи (първични
ароматни амини, алкалоиди,
естери и др.)
Б. Специфични реакции към йони
Б. Специфични реакции към
органична материя
42

43. Примери за идентификационни реакции по функционални групи

Реакция към първична ароматна аминогрупа:
43

44. Примери за идентификационни реакции по функционални групи

Реакция към първична аминогрупа
(нинхидринова реакция):
44

45. Специфични реакции към йони

45

46. ​​​​Специфични реакции към йони

46

47. Специфични реакции към йони

Специфични реакции към йони
са разделени:
1. Реакции на утаяване
2. ОВ реакции
3. Реакции на разлагане
4. Реакции на комплексообразуване
47

48. Специфични реакции на автентичност

48

49.

49

50.

50

51.

51

52.

52

53.

53

54.

54

55.

55

56.

56

57. Автентичност (методи)

2. Инструментални методи
2.1. IR спектроскопия (FT-IR)
2.2. Абсорбционна спектрофотометрия
в UV и/или видимата област на спектъра
2.3. Хроматографски методи (TLC,
GC, LC)
2.4. Електрофореза, капилярна
електрофореза (включително пептид
картографиране)
57

58. Автентичност (методи)

3. Физични методи (дефиниция
физически константи):
3.1. Точка на топене, точка на кипене,
температурни граници на дестилация.
3.2. Относителна плътност.
3.3. Индекс на пречупване.
3.4. Оптичен ъгъл на завъртане.
3.5. Определяне на вискозитет.
58

59. Автентичност (доказателство)

Установява се автентичността на лекарството
поне 2 метода!
Първа идентификация – специфична
инструментален метод (обикновено IR спектрометрия) + допълнителен метод
(например хроматографски или
химически метод)
Втора идентификация – потвърждение
автентичност (използвано определение
физични константи, доп
химични методи, абсорбция
спектрофотометрия и др.).
59

60. Примеси (класификация)

1. Общопроцесни примеси – тези, които влизат в процеса
производство.
1.1. Примеси от реагенти (SO42-, Cl-, сулфатна пепел и др.)
1.2. Примеси от контакт с технологично оборудване (HM,
As, Pb, Cd, Fe и др.)
1.3. Остатъчни органични разтворители
1.4. Вода, влага
2. Специфични примеси – характерни за определено лекарство и
включват:
2.1. Междинни продукти на синтеза и специфични реагенти
2.2. Странични продукти на синтеза
2.3. Свързани примеси (химически свързани аналози и
остатъчни количества пестициди и супертоксиканти – за лекарства
естествен произход)
2.4. Стереоизомерни примеси (енантиомерни примеси)
2.5. Продукти на разлагане и взаимодействие с технологични
примеси, влага, кислород във въздуха, органични
разтворители и др.
3. Механични примеси
60

61. Примеси

1. Летливи (характеризиращи се със загуба на маса при
сушене).
2. Неорганичен (задава се при определяне
сулфатна пепел, тежки метали и др.).
3. Примеси, свързани по структура (определени
хроматографски методи или електрофореза).
Токсичните вещества се класифицират отделно
(имат ефект върху фармакологичните
ефект – т.е. са неприемливи) и
нетоксичен (посочете степента на пречистване
LV) примеси.
61

62. Загуба на маса при изсушаване (гравиметричен метод)

Това е обобщен неспецифичен показател,
характеризиращ наличието на вода (влага), остатъчна 62
органични разтворители в лекарства

63. Определение за вода

1. Дестилация (дестилация) - за течности
2. Титриметричен метод (метод К.
Фишер, микрометод) – за твърди тела
63

64. Физични и химични свойства, характеризиращи чистотата

Прозрачност и степен на мътност. Прозрачни решения –
когато са осветени с електрическа лампа на черен фон, не го правете
наблюдава се наличие на неразтворени частици. Степен
мътността се определя чрез сравняване на тестовия обект
вещества със стандарт (или с разтворител).
Цветът на течностите се определя чрез сравнение
тестови разтвори с равен обем на един от стандартите при
дневна светлина върху матов бял фон.
Капацитет на адсорбция - задава се съгл
обезцветяване на багрилото (метиленово синьо) в лекарствения разтвор
определена концентрация.
Примеси от оцветени вещества (светлопоглъщащи примеси)
– абсорбцията се определя за неоцветени вещества
разтвор на лекарство във вода или органичен разтворител във видима
области от спектъра.
64

65. Определяне на пепел

Гравиметричен метод
1. Обща пепел (MPR, редица органични
LV) – изгаряне на проба (1,0000 g)
тестова проба в тигел при Т
около 500oC (30 мин.), след
охлаждане определя масата на остатъка.
2. Сулфатна пепел - претеглена
навлажнете с 1 ml H2SO4 и след това
продължете както при определяне на общата сума
пепел.
65

66. Дефиниция на „тежки” метали

A. Етап на подготовка на пробата:
1. Разтваряне във вода (за лекарства, които са силно разтворими във вода) или
смесен с органични разтворители (ацетон, диоксан);
2. „Мокра“ минерализация (за органични вещества) –
2.1. изгаряне на лекарства със смес от MgSO4 и H2SO4 (T=800oC).
2.2. минерализация със смес от H2SO4 и HNO3 (нагряване до
200oC).
2.3. минерализация чрез микровълново нагряване
(тефлонови съдове, 2,5 GHz).
3. “Суха” минерализация – топене с MgO (T=600oC).
Б. Качествен и/или полуколичествен анализ
(химическа реакция със сулфиден йон):
1. Висококачествени - нестандартни (без оцветяване с
реактив)
2. Полуколичествен анализ - сравнение на цвят със стандарт,
съдържащ максимално количество оловни йони (стандарт).
66
Б. Количествен анализ – AAS или AES метод.

67. Остатъчни органични разтворители (класификация)

Класификацията се основава на потенциала
опасност от разтворители за човешкото тяло и
заобикаляща среда.
Клас 1. Разтворители, използването на които
трябва да се избягва (канцерогенни вещества и
супертоксични вещества от околната среда – бензен, TCA,
1,2-дихлороетан, 1,1-дихлороетан, 1,1,1-трихлоретан).
Клас 2. Разтворители, използването на които
трябва да бъдат ограничени (негенотоксични
канцерогени, вещества със значително
токсичност) – ацетонитрил, хексан, диоксан,
ксилен, метанол, нитрометан, пиридин, хлороформ,
толуен, етилегликол и др.
67

68. Остатъчни органични разтворители (класификация, продължение)

Клас 3. Нискотоксични разтворители (с
нисък потенциал за токсичност при хора,
не изискват задаване на ограничения
съдържание – по-малко от 5000 ppm (µg/g) или
0,5%) – ацетон, бутанол-1, бутанол-2, хептан,
DMSO, пентан, оцетна киселина, 1-пропанол,
2-пропанол, етанол, THF, пентан и др.
Клас 4. Разтворители, за които
няма необходимите данни за
токсичност (изооктан, петролев етер,
трифлуорооцетна киселина и др.).
68

69. Остатъчни органични разтворители

Метод на газова хроматография (GC скрининг)
А. Приготвяне на проба и разтвор
сравнения
1. Разтваряне на част от тестовата проба
във вода (за водоразтворими лекарства).
2. Разтваряне на част от тестовата проба
в диметилформамид (DMF).
3. Разтваряне на част от тестовата проба
в 1,3-диметил-2-имидазолидинон.
Тъй като повечето органични разтворители
"включен" в кристалната решетка (или в
структура под формата на солвати) лекарство, подготовка на пробата
трябва да включва пълно разтваряне на пробата с
"разрушаване" на решетката и възможните солвати.
CH3
з
н
CH3
О
CH3
н
О
н
CH3
69

70. Остатъчни органични разтворители (анализ)

B. Подготовка на пробата от пространството на главата –
се извършва за прехвърляне на OOP от решение към
парогазова фаза (нагряване в херметически затворен съд
запечатан контейнер).
B. Газохроматографски анализ на парогазовата фаза (полуколичествен анализ с
разделяне на средна капилярна колона
полярност).
70

71. Специфични примеси

1. Междинни продукти на синтеза и специфични реагенти
(включително катализатори)
1.1. Неорганични вещества - катиони, аниони,
комплексни съединения
1.2. Органична материя
1.3. Генетично модифицирани микроорганизми,
вируси и др.
О
н
н
HN
н
н
н
CH3
Ирбесартан (примес от азидни йони)
71

72. Специфични примеси

Най-голямата група примеси в органичните лекарства е
химикали, свързани по химична структура
вещества (броят им засега е само ограничен
възможности за разделяне и методи за откриване). как
по-трудно от химията. структура - колкото по-голям е броят
примесите трябва да се нормализират.
О
H3C
H3C
CH3
О
з
з
CH3
з
О
з
H3C
О
О
CH3
О
з
з
С
О
з
О
С
з
з
бр
О
з
CH3
О
CH3
з
О
С
з
О
О
H3C
CH3
CH3
Спиронолактон
H3C
О
з
з
О
CH3
H3C
О
CH3
з
з
з
О
О
з
з
з
з
О
72
О

73. Специфични примеси

ОХ
ОХ
О
парацетамол
O2N
H3C
н
з
ОХ
HO
H2N
О
Странични ефекти
продукти
синтез
кл
H3C
О
н
з
ОХ
О
H3C
H3C
н
з
Междинен
продукти
синтез
н
з
кл
ОХ
О
H3C
н
з
73

74. Специфични примеси

Свързани примеси в естествени лекарства
произход:
А. химически сродни аналози
(имат биологични (фармакологични)
дейност може да бъде потенциално опасна
за тялото)
Б. остатъчни количества пестициди и
супертоксиканти (полихлордиоксини,
полихлорирани бифенили), продукти
жизнената активност на микроорганизмите
(афлатоксини) – безусловно токсични
вещества, строго регулирани при ppm и
ppb (µg/g или ng/g)
74

75. Свързани примеси в лекарства от естествен произход (пример)

ОХ
О
ОХ
ОХ
О
з
з
з
HO
з
ОХ
з
ОХ
холна киселина
з
HO
О
з
ОХ
урсодезоксихолева киселина
з
Урсодезоксихолева киселина
(извлечен от жлъчка на мечка)
з
з
ОХ
ОХ
хенодезоксихолева киселина
75

76. Специфични примеси

Продукти на разлагане и взаимодействие:
1. с технологични примеси (тежки метали
(d-елементите са катализатори за много редокс реакции, включително тези, включващи O2), железни йони,
остатъци от реактиви с реактивни
функционални групи),
2. с влага (възможни са реакции на хидролиза (комплекс
естери, амиди, карбамати и др.), абсорбция на влага
винаги е свързано с намаляване на съдържанието на активни
вещества),
3. с въздушен кислород (чувствителен на кислород
вещества, например полиненаситени мазнини
киселини, силни редуциращи агенти),
4. с остатъчни органични разтворители (бр
органични разтворители - етилен оксид, дихлорометан,
дихлоретан, оцетна киселина и др. – достатъчно
са реактивни и реагират с лекарства по време на съхранение).
76

77. Стрес тестове -

Стрес тестове Тестове за стабилност на лекарства под
повлиян от редица фактори
(температура, реактиви, осветление) с
с цел доказване на селективност
методи за оценка на примеси, изучаване
образование и идентификация
примеси, допълнително проучване
стабилност на лекарството по време на съхранение.
77

78. Стрес тестове (условия)

1. Температура - постоянна
повишаване на температурата по време на съхранение
лекарствена проба при 10°C (50, 60 и т.н.);
2. Влажност (повишаваща се относителна влажност
въздух при съхранение на проба от лекарство до 75% и
по-висок).
3. Реактиви – киселинни разтвори (1M HCl),
алкали (1M или 0,1M NaOH), H2O2 (3-30%)
при нагряване.
4. Излагане на светлина (UV светлина,
интензивност - не по-малко от 200 Wh/m2)
78

79. Количествена оценка

Методи за анализ (класификация,
кратко описание, приложение
за анализ на лекарства и лекарства, сравнителни
оценка) е темата на следното като
поне 3 лекции!
Благодаря ви за вниманието!

Въведение

Глава 1. Основни принципи на фармацевтичния анализ

1.1 Критерии за фармацевтичен анализ

1.2 Възможни грешки по време на фармацевтичния анализ

1.3 Общи принципи за тестване на автентичността на лекарствените вещества

1.4 Източници и причини за лошо качество на лекарствените вещества

1.5 Общи изисквания за тестове за чистота

1.6 Методи за фармацевтичен анализ и тяхната класификация

Глава 2. Физични методи за анализ

2.1 Тестване на физични свойства или измерване на физични константи на лекарствени вещества

2.2 Настройка на pH на средата

2.3 Определяне на прозрачност и мътност на разтворите

2.4 Оценка на химичните константи

Глава 3. Химични методи за анализ

3.1 Характеристики на химичните методи за анализ

3.2 Гравиметричен (тегловен) метод

3.3 Титриметрични (обемни) методи

3.4 Газометричен анализ

3.5 Количествен елементен анализ

Глава 4. Физико-химични методи за анализ

4.1 Характеристики на физикохимичните методи за анализ

4.2 Оптични методи

4.3 Методи на абсорбция

4.4 Методи, базирани на излъчване на радиация

4.5 Методи, базирани на използването на магнитно поле

4.6 Електрохимични методи

4.7 Методи за разделяне

4.8 Термични методи за анализ

Глава 5. Биологични методи за анализ1

5.1 Биологичен контрол на качеството на лекарствените продукти

5.2 Микробиологичен контрол на лекарствени продукти

Списък на използваната литература

Въведение

Фармацевтичният анализ е наука за химическо характеризиране и измерване на биологично активни вещества на всички етапи на производство: от контрол на суровините до оценка на качеството на полученото лекарствено вещество, изследване на неговата стабилност, установяване на срокове на годност и стандартизиране на готовата лекарствена форма. Фармацевтичният анализ има свои специфични особености, които го отличават от другите видове анализи. Тези особености се крият във факта, че на анализ се подлагат вещества от различно химично естество: неорганични, елементоорганични, радиоактивни, органични съединения от прости алифатни до сложни естествени биологично активни вещества. Диапазонът на концентрациите на анализираните вещества е изключително широк. Обект на фармацевтичния анализ са не само отделни лекарствени вещества, но и смеси, съдържащи различен брой компоненти. Броят на лекарствата се увеличава всяка година. Това налага разработването на нови методи за анализ.

Методите за фармацевтичен анализ изискват систематично усъвършенстване поради непрекъснатото нарастване на изискванията към качеството на лекарствата, като изискванията както към степента на чистота на лекарствата, така и към тяхното количествено съдържание нарастват. Ето защо е необходимо широкото използване не само на химични, но и на по-чувствителни физикохимични методи за оценка на качеството на лекарствата.

Има високи изисквания към фармацевтичния анализ. Тя трябва да бъде доста специфична и чувствителна, точна по отношение на стандартите, определени от Държавната фармакопея XI, VFS, FS и друга научна и техническа документация, извършена в кратки периоди от време с минимални количества тестови лекарства и реактиви.

Фармацевтичният анализ, в зависимост от целите, включва различни форми на контрол на качеството на лекарствата: фармакопеен анализ, поетапен контрол на производството на лекарства, анализ на индивидуално произведени лекарствени форми, експресен анализ в аптека и биофармацевтичен анализ.

Неразделна част от фармацевтичния анализ е фармакопейният анализ. Това е набор от методи за изследване на лекарства и лекарствени форми, посочени в Държавната фармакопея или друга нормативна и техническа документация (VFS, FS). Въз основа на резултатите, получени по време на фармакопейния анализ, се прави заключение за съответствието на лекарствения продукт с изискванията на Глобалния фонд или друга нормативна и техническа документация. Ако се отклоните от тези изисквания, лекарството не е разрешено за употреба.

Заключение за качеството на лекарствения продукт може да се направи само въз основа на анализ на проба (проба). Процедурата за избора му е посочена или в частна статия, или в общата статия на Глобалния фонд XI (брой 2). Вземането на проби се извършва само от ненарушени опаковъчни единици, запечатани и опаковани в съответствие с изискванията на нормативно-техническата документация. В този случай трябва стриктно да се спазват изискванията за предпазни мерки при работа с отровни и наркотични вещества, както и за токсичността, запалимостта, опасността от експлозия, хигроскопичността и други свойства на лекарствата. За проверка на съответствието с изискванията на нормативната и техническата документация се извършва многоетапно вземане на проби. Броят на етапите се определя от вида на опаковката. На последния етап (след контрол по външен вид) се взема проба в количество, необходимо за четири пълни физични и химични анализа (ако пробата се взема за регулаторни организации, тогава за шест такива анализа).

От опаковките на Ангро се вземат точкови проби, взети в равни количества от горния, средния и долния слой на всяка опаковъчна единица. След установяване на хомогенност всички тези проби се смесват. Насипните и вискозни лекарства се вземат с пробоотборник от инертен материал. Течните лекарства се смесват старателно преди вземане на проби. Ако това е трудно да се направи, тогава се вземат точкови проби от различни слоеве. Изборът на проби от готови лекарствени продукти се извършва в съответствие с изискванията на частни статии или инструкции за контрол, одобрени от Министерството на здравеопазването на Руската федерация.

Извършването на фармакопейния анализ позволява да се установи автентичността на лекарството, неговата чистота и да се определи количественото съдържание на фармакологично активното вещество или съставките, включени в лекарствената форма. Въпреки че всеки от тези етапи има своя специфична цел, те не могат да се разглеждат изолирано. Те са взаимосвързани и взаимно се допълват. Например точка на топене, разтворимост, pH на воден разтвор и др. са критерии както за автентичността, така и за чистотата на лекарственото вещество.

Глава 1. Основни принципи на фармацевтичния анализ

1.1 Критерии за фармацевтичен анализ

На различни етапи от фармацевтичния анализ, в зависимост от поставените задачи, се използват критерии като селективност, чувствителност, точност, време, изразходвано за извършване на анализа, количеството на анализираното лекарство (лекарствена форма).

Селективността на метода е много важна при анализиране на смеси от вещества, тъй като позволява да се получат истинските стойности на всеки от компонентите. Само селективни аналитични техники позволяват да се определи съдържанието на основния компонент в присъствието на продукти от разлагането и други примеси.

Изискванията за точност и чувствителност на фармацевтичния анализ зависят от обекта и целта на изследването. При тестване на степента на чистота на лекарството се използват методи с висока чувствителност, позволяващи да се установи минималното съдържание на примеси.

При извършване на поетапен производствен контрол, както и при извършване на експресен анализ в аптека, факторът време, изразходван за извършване на анализа, играе важна роля. За да направите това, изберете методи, които позволяват анализът да се извършва във възможно най-кратки интервали от време и в същото време с достатъчна точност.

При количествено определяне на лекарствено вещество се използва метод, който се отличава със селективност и висока точност. Пренебрегва се чувствителността на метода, предвид възможността за извършване на анализа с голяма проба от лекарството.

Мярка за чувствителността на реакцията е границата на откриване. Това означава най-ниското съдържание, при което, използвайки този метод, присъствието на аналитичния компонент може да бъде открито с определена доверителна вероятност. Терминът "граница на откриване" е въведен вместо такова понятие като "минимум на отваряне", използва се и вместо термина "чувствителност".Чувствителността на качествените реакции се влияе от фактори като обеми на разтвори на реагиращи компоненти, концентрации реактиви, рН на средата, температура, продължителност опит.Това трябва да се има предвид при разработването на методи за качествен фармацевтичен анализ.За установяване на чувствителността на реакциите все повече се използва показателят за абсорбция (специфичен или моларен), установен чрез спектрофотометричния метод използван.При химическия анализ чувствителността се определя от стойността на границата на откриване на дадена реакция.Физикохимичните методи се отличават с анализ с висока чувствителност.Най-високо чувствителни са радиохимичните и масспектралните методи, позволяващи определянето на 10-810-9 % от аналита, полярографски и флуориметричен 10-610-9%, чувствителността на спектрофотометричните методи е 10-310-6%, потенциометричен 10-2%.

Терминът "аналитична точност" включва едновременно две понятия: възпроизводимост и коректност на получените резултати. Възпроизводимостта характеризира дисперсията на резултатите от изпитването спрямо средната стойност. Коректността отразява разликата между действителното и установеното съдържание на дадено вещество. Точността на анализа за всеки метод е различна и зависи от много фактори: калибриране на измервателните уреди, точност на претегляне или измерване, опит на анализатора и др. Точността на резултата от анализа не може да бъде по-висока от точността на най-малко точното измерване.

По този начин, когато се изчисляват резултатите от титриметричните определяния, най-малко точната цифра е броят милиграми

Както е известно, фармакопейният анализ има за цел да установи автентичността, да определи чистотата и да определи количествено активното вещество или съставките на сложна лекарствена форма. Въпреки факта, че всеки от тези етапи на фармакопейния анализ решава свой специфичен проблем, те не могат да се разглеждат изолирано. По този начин извършването на реакция за автентичност понякога дава отговор за наличието или отсъствието на конкретен примес. В препарата PAS-Na се извършва качествена реакция с разтвор на железен (III) хлорид (като производно на салициловата киселина образува виолетово-червен цвят). Но появата на утайка в този разтвор след три часа показва наличието на примес от 5-аминосалицилова киселина, която не е фармакологично активна. Такива примери обаче са доста редки.

Определянето на някои константи - точка на топене, плътност, специфична скорост на абсорбция - позволява едновременно да се направи заключение за автентичността и чистотата на дадено вещество. Тъй като методите за определяне на определени константи за различни лекарства са идентични, ние ги изучаваме в общи методи за анализ. Ще ви трябват познания за теоретичните основи и способността да правите решения при последващия анализ на различни групи лекарства.

Фармакопейният анализ е неразделна част от фармацевтичния анализ и представлява набор от методи за изследване на лекарства и лекарствени форми, посочени в Държавната фармакопея и други ND (FS, FSP, GOST) и използвани за определяне на автентичността, чистотата и количествения анализ.

При контрола на качеството на лекарствата се използват физични, физико-химични, химични и биологични методи за анализ. ND тестовете включват няколко основни етапа:

описание;

разтворимост;

автентичност;

физични константи (точки на топене, кипене или дестилация, индекс на пречупване, специфично въртене, плътност, спектрални характеристики);

прозрачност и цвят на разтворите;

киселинност или алкалност, pH на разтвора;

определяне на примеси;

загуба на тегло при сушене;

сулфатна пепел;

количествено определяне.

В зависимост от естеството на лекарството, някои от тези тестове може или да липсват, или да са включени други, като киселинно число, йодно число, осапуняваща стойност и др.

Частна фармакопейна монография за всяко лекарство започва с раздел "Описание",което основно характеризира физичните свойства на веществото:

агрегатно състояние (твърдо, течно, газообразно), ако веществото е твърдо, тогава се определя степента на неговата дисперсия (финокристална, грубокристална) и формата на кристалите (игловидна, цилиндрична).

цвят на веществото – важен показател за автентичност и чистота. Повечето лекарства са безцветни, тоест бели. Оцветяване визуално при определяне на агрегатното състояние. Малко количество от веществото се поставя в тънък слой върху петриево блюдо или часовниково стъкло и се гледа на бял фон. В Държавен фонд X1 има статия „Определяне на степента на белота на прахообразни лекарства“. Определянето се извършва по инструментален метод с помощта на специални фотометри "Specol-10". Базира се на спектралните характеристики на светлината, отразена от проба от лекарството. Те измерват т.нар коефициент на отражение– отношението на големината на отразения светлинен поток към величината на падащия. Измерените коефициенти на отражение позволяват да се определи наличието или отсъствието на цвят или сивкав оттенък във веществата чрез изчисляване на степента на белота (α) и степента на яркост (β). Тъй като появата на нюанси или промяната на цвета по правило е следствие от химични процеси - окисление, редукция, дори този начален етап на изследване на веществата ни позволява да правим изводи. Това методът е изключен от изданието GF X11.

Миризма рядко определени веднага след отваряне на опаковкатана разстояние 4-6 см. Без миризма след отваряне на опаковката веднага според метода: 1-2 g от веществото се разпределят равномерно върху часовниково стъкло с диаметър 6-8 cm и след 2 минути се определя миризмата на разстояние 4-6 cm.

В раздела „Описание“ може да има инструкции относно възможността за промени в веществата по време на съхранение. Например,в препарата калциев хлорид е посочено, че е много хигроскопичен и се разтваря във въздуха, а натриевият йодид - във въздуха се овлажнява и се разлага с отделяне на йод; кристални хидрати, в случай на атмосферни влияния или неспазване на условията на кристализация в производството, вече няма да има желания външен вид или форма на кристалите, нито цвят.

По този начин изследването на външния вид на дадено вещество е първият, но много важен етап в анализа на веществата и е необходимо да можем да свържем промените във външния вид с възможни химични промени и да направим правилното заключение.

Разтворимост(GF XI, брой 1, стр. 175, GF XII, брой 1, стр. 92)

Разтворимостта е важен показател за качеството на лекарственото вещество. По правило RD съдържа определен списък от разтворители, който най-пълно характеризира това физическо свойство, така че в бъдеще да може да се използва за оценка на качеството на един или друг етап от изследването на това лекарствено вещество. По този начин, разтворимостта в киселини и основи е характерна за амфотерни съединения (цинков оксид, сулфонамиди), органични киселини и основи (глутаминова киселина, ацетилсалицилова киселина, кодеин). Промяната в разтворимостта показва наличието или появата по време на съхранение на по-малко разтворими примеси, което характеризира промяна в неговото качество.

В SP XI разтворимост означава не е физическа константа, а свойство, изразено с приблизителни данни и служещо за приблизителните характеристики на лекарствата.

Заедно с точката на топене, разтворимостта на веществото при постоянна температура и налягане е един от параметрите, по което установяват автентичност и чистота (добро качество) на почти всички лекарства.

Препоръчително е да се използват разтворители с различна полярност (обикновено три); Не се препоръчва използването на нискокипящи и запалими (диетилов етер) или силно токсични (бензен, метиленхлорид) разтворители.

Фармакопея XI изд. приет два начина за изразяване на разтворимостта :

В части (съотношение на веществото и разтворителя). Например за натриев хлорид съгласно ФС разтворимостта във вода се изразява в съотношение 1:3, което означава, че за разтваряне на 1 g от лекарственото вещество са необходими не повече от 3 ml вода.

В конвенционални термини(GF XI, стр. 176). Например, за натриев салицилат в PS разтворимостта е дадена условно - „много лесно разтворим във вода“. Това означава, че за разтваряне на 1 g вещество са необходими до 1 ml вода.

Фармакопея XII издание само условно (по отношение на 1 g)

Конвенционалните термини и техните значения са дадени в табл. 1. (ГФ XI, бр. 1, стр. 176, ГФ XII, бр. 1, стр. 92).

Конвенционални термини за разтворимост

Условни условия	Съкращения	Количество разтворител (ml), необходими за разтваряне 1гр вещества
Много лесно разтворим
Лесно разтворим		Повече от 1 до 10
Да се ​​разтворим
Умерено разтворим
Слабо разтворим		» 100 до 1000
Много слабо разтворим		» 1000 до 10 000
Практически неразтворим

Условният термин съответства на определен диапазон от обеми на разтворителя (ml), в рамките на който трябва да настъпи пълно разтваряне на един грам от лекарственото вещество.

Процесът на разтваряне се извършва в разтворители при температура 20°С. За да се запази лекарственото вещество и разтворителя, масата на лекарството се претегля по такъв начин (с точност до 0,01 g), че да се изразходват не повече от 100 ml за установяване на разтворимостта на вода и не повече от 10- 20 ml органични разтворители.

Лекарствено вещество (субстанция) считан за разтворим , ако не се открият частици от веществото в разтвора, когато се наблюдава в пропускаща светлина.

Методика . (1 начин).Претеглена маса от лекарството, предварително смляно на фин прах, се добавя към измерен обем разтворител, съответстващ на неговия минимален обем, и се разклаща. След това, в съответствие с табл. 1, постепенно добавете разтворителя до максималния му обем и разклащайте непрекъснато в продължение на 10 минути. След това време в разтвора не трябва да се откриват частици от веществото с просто око. Например, претеглете 1 g натриев бензоат, поставете го в епруветка с 1 ml вода, разклатете и постепенно добавете 9 ml вода, т.к. натриевият бензоат е лесно разтворим във вода (от 1 до 10 ml).

За бавно разтворимилекарства, които изискват повече от 10 минути за пълно разтваряне, Допуска се нагряване на водна баня до 30°C.Наблюдението се извършва след охлаждане на разтвора до 20°C и енергично разклащане за 1-2 минути. Например, кофеинът е бавно разтворим във вода (1:60), кодеинът е бавно и слабо разтворим във вода (100-1000), калциевият глюконат е бавно разтворим в 50 части вода, калциевият лактат е бавно разтворим във вода, борната киселина е бавно разтворим в 7 части .глицерин.

Метод 2. Разтворимостта, изразена в части, показва обема на разтворителя в ml, необходим за разтваряне на 1 g вещество.

Методика. (2-ри метод) Масата на лекарството, претеглена на ръчна везна, се разтваря в определения ND обем разтворител. В разтвора не трябва да има частици неразтворено вещество.

Разтворимостта в части е посочена във фармакопейните монографии за следните лекарства: борна киселина(разтварят се в 25 части вода, 25 части спирт, 4 части вряща вода); калиев йодид(разтворим в 0,75 части вода, 12 части алкохол и 2,5 части глицерин); натриев бромид(разтворим в 1,5 части вода, 10 части алкохол); калиев бромид(разтворим в 1,7 части вода и смесен алкохол); калиев хлорид и натриев хлорид(р. в 3 часа вода).

В случай на тестване, например, на натриев бромид, процедирайте както следва: претеглете 1 g натриев бромид на ръчна везна, добавете 1,5 ml вода и разклатете, докато се разтвори напълно.

Обща фармакопейна монография " Разтворимост » SP XII издание е допълнено с описание на методите за определяне на разтворимостта на вещества с неизвестна и известна разтворимост.

Точка на топене (Т ° pl)

Точката на топене е постоянна характеристика чистотавещества и същевременно неговата автентичност. От физиката е известно, че точката на топене е температурата, при която твърдата фаза на дадено вещество е в равновесие със стопилката. Чистото вещество има ясна точка на топене. Тъй като лекарствата могат да имат малко количество примеси, вече няма да виждаме толкова ясна картина. В този случай се определя интервалът, през който веществото се топи. Обикновено този интервал е в рамките на 2 ◦ C. По-удължен интервал показва наличието на примеси в неприемливи граници.

Съгласно формулировката на ДФ Х1 под точка на топеневещества разбират температурният интервал между началото на топенето (появата на първата капка течност) и края на топенето (пълният преход на веществото в течно състояние).

Ако веществото има неясно начало или край на топене, определи температура само в началото или края на топенето. Понякога веществото се топи с разлагане, в този случай се определя температура на разлагане, тоест температурата, при която се случва внезапна промяна в съдържанието(напр. разпенване).

Методи определяне на точката на топене

Изборът на метод е продиктуван две точки:

стабилност на веществото при нагряване и

способността да се смила на прах.

Според изданието GF X1 има 4 начина за определяне на T ° pl:

Метод 1 – за вещества, които могат да се смилат на прах и са стабилни при нагряване

Метод 1а – за вещества, които могат да бъдат смлени на прах, Нетоплоустойчив

Методи 2 и 3 - за вещества, които не се стриват на прах

Методи 1, 1a и 2 включват използването на 2 устройства:

PTP ( устройство за определяне на Tmel): познат ви от курса по органична химия, той ви позволява да определите точката на топене на веществата в от 20 ◦ От до 360 ◦ СЪС

Устройство, състоящо се от колба с кръгло дъно и запечатана в нея епруветка, в която е вкаран термометър с прикрепена капилярка, съдържаща изходното вещество. Външната колба се напълва до ¾ от обема с охлаждаща течност:

вода (позволява ви да определите Tтопи се до 80 ◦ C),

Вазелиново масло или течни силикони, концентрирана сярна киселина (позволява ви да определите Tтопи се до 260 ◦ C),

смес от сярна киселина и калиев сулфат в съотношение 7:3 (позволява ви да определите Tmel над 260 ◦ C)

Техниката е обща, независимо от устройството.

Фино смляно сухо вещество се поставя в средно голяма капилярка (6-8 cm) и се въвежда в апарата при температура с 10 градуса по-ниска от очакваната. След регулиране на скоростта на повишаване на температурата се записва температурният диапазон на промените в веществото в капиляра.В същото време се извършват най-малко 2 определяния и се взема средното аритметично.

Точката на топене се определя не само за чистите вещества, но и за техните производни– оксими, хидразони, основи и киселини, изолирани от техните соли.

За разлика от GF XI в GF XIIизд. температура на топене при капилярния метод означава не интервалът между началото и края на топенето, а крайна температура на топене , което е в съответствие с Европейската фармакопея.

Температурни граници на дестилация (T° кип.)

Стойността на GF се определя като интервал между началната и крайната точка на кипене при нормално налягане. (101,3 kPa – 760 mmHg). Интервалът обикновено е 2°.

Под началнаТочка на кипене разберете температурата, при която първите пет капки течност са дестилирали в приемника.

Под финала– температурата, при която 95% от течността преминава в приемника.

По-удължен интервал от посочения в съответния FS показва наличието на примеси.

Устройството за определяне на ТЕЦ се състои от

топлоустойчива колба с термометър, в който се поставя течността,

хладилник и

приемна колба (градуиран цилиндър).

Търговско-промишлена камара, наблюдавани експериментално водят до нормално наляганепо формулата:

Tispr = Tnabl + K (r – r 1)

Където: p – нормално барометрично налягане (760 mm Hg)

р 1 – барометрично налягане по време на експеримента

K – повишаване на точката на кипене за 1 mm налягане

По този начин определянето на температурните граници на дестилацията определя автентичност и чистота етер, етанол, хлоретил, флуоротан.

GFS GF XII " Определяне на температурни граници за дестилация » допълнено с определение точки на кипене и в частни FS препоръчва определяне втвърдяване или точка на кипене за течни лекарства.

Плътност(GF XI, брой 1, стр. 24)

Плътност е масата на единица обем на веществото. Изразява се в g/cm3.

ρ = м/ V

Ако масата се измерва в грамове, а обемът в cm3, тогава плътността е масата на 1 cm3 вещество.

Плътността се определя с помощта на пикнометър (до 0,001). или хидрометър (точност на измерване до 0,01)

За дизайна на устройствата вижте изданието GF X1.