В. Ю. Мішин, доктор медичних наук, професор
Центральний НДІ туберкульозу РАМН,
МДМСУ, Москва

Які можливі варіанти туберкульозу легень стосовно лікарського лікування?
Яка роль фторхінолонів у лікуванні туберкульозу легень?

Таблиця. Стандартні концентрації ПТП, використовувані виявлення лікарської стійкості МБТ

Препарат	Концентрація, мкг/мл
Ізоніазид	1
Рифампіцин	40
Стрептоміцин	10
Етамбутол	2
Канаміцин	30
Амікацин	8
Протіонамід	30
Офлоксацин	5
Циклосерин	30
Піразінамід	100

Перший варіант ми визначаємо як лікарсько чутливий туберкульоз легень (ЛЧТЛ), викликаний мікобактеріями туберкульозу (МБТ), чутливими до всіх протитуберкульозних препаратів (ПТП). ЛЧТЛ зустрічається в основному вперше виявлених і рідше у рецидивних хворих. На чутливі МБТ бактерицидно діють основні ПТП: ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин та/або етамбутол. Тому в даний час для найбільш ефективного лікування лікарсько-стійкого туберкульозу легень (ЛУТЛ) з урахуванням впливу хіміопрепаратів на мікобактеріальну популяцію, чутливу до ПТП, Міжнародний союз по боротьбі з туберкульозом та іншими захворюваннями легень (МСБТЛЗ) та ВООЗ пропонують двоетапні комбінації. безпосереднім медичним спостереженням.

Перший етап характеризується проведенням інтенсивної насиченої хіміотерапії чотирма-п'ятьма ПТП протягом 2-3 місяців, що веде до придушення мікобактеріальної популяції, що розмножується, зменшення її кількості і запобігання розвитку лікарської резистентності. На першому етапі використовується комбінація препаратів, що складається з ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, стрептоміцину та/або етамбутолу.

Другий етап – менш інтенсивної хіміотерапії – проводиться, як правило, двома-трьома ПТП. Мета другого етапу — вплив на бактеріальну популяцію, що залишилася, яка здебільшого перебуває внутрішньоклітинно у вигляді персистуючих форм мікобактерій. Тут головним завданням є попередження розмноження мікобактерій, що залишилися, а також стимуляція репаративних процесів у легенях за допомогою різних патогенетичних засобів і методів лікування.

Такий методичний підхід до лікування ЛЧТЛ дозволяє до кінця першого етапу комбінованої хіміотерапії під безпосереднім медичним наглядом абацилювати 100%, а до завершення всього курсу лікування — закрити каверни в легенях у більш ніж 80% хворих із вперше виявленим та рецидивним туберкульозом легень.

Набагато складніше питання проведення етіотропного лікування другого варіанта, якого ми відносимо ЛУТЛ, викликаний лікарсько резистентними (ЛР) МБТ до одного і більше ПТП і/або їх поєднанню. Особливо важко протікає ЛУТЛ у хворих з множинною ЛР МБТ до ізоніазиду та рифампіцину, тобто до основних та найефективніших ПТП. Тому пошук нових концептуальних шляхів підвищення ефективності лікування ЛУТЛ та розробка сучасної методології специфічного впливу на ЛР МБТ є одним із найважливіших та пріоритетних напрямів сучасної фтизіатрії.

Розвиток ЛР у МБТ до ПТП - одна з головних причин недостатньо ефективної етіотропної хіміотерапії. Хворі на туберкульоз, що виділяють ЛР-штами МБТ, тривалий час залишаються бактеріовиділювачами і можуть заражати оточуючих ЛР-збудником. Чим більша кількість хворих, що виділяють ЛР МБТ, тим вищий ризик поширення інфекції серед здорових осіб та появи нових випадків захворювання на туберкульоз з первинною резистентністю не тільки до основних, а й до резервних ПТП.

Феномен ЛР МБТ має важливе клінічне значення. Існує тісний взаємозв'язок кількісних змін мікобактеріальної популяції та зміни низки біологічних властивостей МБТ, одним із яких є ЛР. У бактеріальній популяції, що активно розмножується, завжди є невелика кількість ЛР-мутантів, які практичного значення не мають, але в міру зменшення бактеріальної популяції під впливом хіміотерапії змінюється співвідношення між кількістю ЛР і стійких МБТ. У умовах відбувається розмноження переважно стійких МБТ, ця частина бактеріальної популяції увеличивается. Отже, у клінічній практиці необхідно досліджувати ЛР МБТ та результати цього дослідження зіставляти з динамікою туберкульозного процесу у легенях.

За визначенням експертів ВООЗ, ЛУТЛ — це випадок туберкульозу легень із виділенням МБТ, резистентних до одного та більше ПТП. За даними Центрального НДІ туберкульозу РАМН, у кожного другого вперше виявленого і раніше не лікованого протитуберкульозними препаратами хворого в харкотинні виявлялися ЛР до ПТП МБТ, при цьому у 27,7% з них спостерігалася стійкість до двох основних протитуберкульозних препаратів - ізоніазиду та рифампіду. За хронічного фіброзно-кавернозного туберкульозу частота вторинної ЛР МБТ зростає до 95,5%.

На нашу думку, і це є основою нашої концепції, для підвищення ефективності лікування туберкульозу, викликаного ЛР МБТ, необхідно насамперед використовувати прискорені методи виявлення ЛР МБТ, що дозволяє своєчасно змінювати режим хіміотерапії.

Дослідження лікарської стійкості МБТ в даний час можливе за прямим та непрямим методами.

Прямий метод визначення ЛР МБТ здійснюється шляхом безпосереднього посіву харкотиння на тверді живильні середовища з додаванням певних концентрацій ПТП (див. табл.). Результати прямого мікробіологічного методу визначення лікарської стійкості МБТ враховуються на 21 - 28 день, що дозволяє в цей термін провести корекцію хіміотерапії.

Непрямий метод визначення лікарської чутливості МБТ вимагає від 30 до 60, котрий іноді до 90 діб, з огляду на те що спочатку виробляється посів мокротиння на тверді живильні середовища проживання і лише після отримання культури МБТ виробляють її пересівання вже у середовища з додаванням ПТП. При цьому корекція хіміотерапії має відстрочений характер, як правило, вже на кінцевому етапі інтенсивної фази хіміотерапії.

Останнім часом для прискореного визначення лікарської стійкості застосовувався радіометричний метод з використанням автоматичної системи ВАСТЕС-460 ТБ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), яка дозволяє виявляти лікарську резистентність МБТ на рідкому середовищі Middlebrook 7H10 через 6-8 днів.

Не менш важливим є правильне лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз легень та застосування сучасних режимів хіміотерапії з використанням на початку лікування комбінації з чотирьох-п'яти основних протитуберкульозних препаратів до отримання результатів лікарської стійкості МБТ. У цих випадках істотно підвищується ймовірність того, що навіть за наявності первинної ЛР МБТ бактеріостатичну дію вплинуть на два або три хіміопрепарати, до яких чутливість збережена. Саме недотримання фтизіатрами науково обґрунтованих комбінованих режимів хіміотерапії при лікуванні вперше виявлених і рецидивних хворих і призначення ними лише трьох ПТП є грубою лікарською помилкою, що в кінцевому рахунку веде до формування вторинної ЛР МБТ, що найбільш важко піддається лікуванню.

Наявність у хворого на туберкульоз легенів ЛР МБТ істотно знижує ефективність лікування, призводить до появи хронічних і невиліковних форм, а в ряді випадків і летальних наслідків. Особливо важко протікають специфічні ураження легень у хворих з полірезистентними МБТ, які мають множинну ЛР, як мінімум до ізоніазиду та рифампіцину, тобто до основних та найактивніших протитуберкульозних препаратів. ЛР МБТ має не тільки суто клінічне та епідеміологічне, а й економічне значення, оскільки лікування таких хворих на резервні ПТП обходиться набагато дорожче, ніж хворих з чутливими МБТ до основних хіміопрепаратів.

У цих умовах розширення списку резервних ПТП, що впливають на ЛР МБТ, є актуальним та вкрай важливим для підвищення ефективності лікування хворих на ЛПТЛ. Крім того, приєднання до ЛУТЛ неспецифічної бронхолегеневої інфекції істотно ускладнює перебіг специфічного процесу в легенях, вимагаючи призначення додаткових антибіотиків широкого спектру. У цьому плані застосування антибіотиків, що впливають як на МБТ, так і на неспецифічну патогенну бронхолегеневу мікрофлору, є науковообґрунтованим та доцільним.

У цьому плані добре себе зарекомендував у Росії такий препарат із групи фторхінолонів, як офлоксацин (таривід). Ми ж свій вибір зупинили на ломефлоксацин, як препарат, який ще не настільки широко застосовується при лікуванні туберкульозу і у якого, судячи з наявних даних, практично не виявляються побічні ефекти і вкрай рідко формується ЛР збудників інфекційних захворювань.

Ломефлоксацин (максаквін) – антибактеріальний препарат із групи фторхінолонів. Як і всі представники похідних оксихінолонкарбонової кислоти, максаквін має високу активність проти грампозитивних (включаючи метицилін-стійкі штами Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermidis) і грамнегативних (включаючи Pseudomonas) мікроорганізмів, в тому числі по actes.

Механізм дії максаквіна полягає в інгібуванні хромосомної та плазмідної ДНК-гірази, ферменту, відповідального за стабільність просторової структури мікробної ДНК. Викликаючи деспірилізацію ДНК мікробної клітини, максаквін веде до загибелі останньої.

Максаквін має інший механізм дії, ніж інші антибактеріальні засоби, тому до нього не існує перехресної стійкості з іншими антибіотиками та хіміотерапевтичними препаратами.

Основною метою цього дослідження було вивчення клінічної та мікробіологічної ефективності максаквіна при комплексному лікуванні хворих на деструктивний ЛУТЛ, що виділяють ЛР МБТ до ізоніазиду, рифампіцину та інших ПТП, а також при поєднанні туберкульозу з неспецифічною бронхолегеневою інфекцією.

Під спостереженням знаходилося 50 хворих на деструктивний ЛУТЛ, що виділяють з мокротинням ЛР МБТ до ізоніазиду, рифампіцину та інших ПТП. Ці люди віком від 20 до 60 років склали основну групу.

До контрольної групи увійшли також 50 хворих на деструктивний ЛУТЛ легень у тій же віковій групі, що виділяють ЛР МБТ до ізоніазиду, рифампіцину та інших ПТП. Ці пацієнти лікувалися лише протионамідом, амікацином, піразинамідом та етамбутолом.

У 47 хворих основної групи та 49 контрольної у харкотинні мікробіологічними методами були виявлені різні збудники неспецифічної бронхолегеневої інфекції.

Серед хворих основної групи дисемінований туберкульоз було встановлено у 5 осіб, інфільтративний – у 12, казеозна пневмонія – у 7, кавернозний – у 7 та фіброзно-кавернозний туберкульоз – у 17 осіб. Більшість хворих (45 пацієнтів) мали поширений туберкульоз легень із ураженням більше двох часток, у 34 хворих був двосторонній процес. У всіх хворих основної групи в харкотинні були виявлені МБТ, як методом мікроскопії Циля — Нільсена, так і методом посіву на живильні середовища. При цьому у них МБТ були стійкі як мінімум до ізоніазиду та рифампіцину. Необхідно відзначити, що всі пацієнти вже раніше неодноразово та неефективно лікувалися основними ПТП, і специфічний процес у них набув рецидивуючого та хронічного характеру.

У клінічній картині переважали симптоми інтоксикації з високою температурою тіла, пітливістю, адинамією, змінами крові запального характеру, лімфопенією, збільшеною ШОЕ до 40-50 мм на годину. Слід зазначити наявність грудних проявів хвороби — кашель із виділенням мокротиння, часом значної кількості, слизово-гнійної, а й у половини хворих — гнійної, із неприємним запахом. У легенях вислуховувалися рясні катаральні явища на кшталт дрібно-, середньо-, а часом і великопухирчастих вологих хрипів.

У більшості хворих переважали клінічні прояви, які скоріше вкладалися в картину неспецифічного бронхолегеневого ураження (бронхіту, гострої пневмонії, абсцедування) з частими загостреннями, що практично не стихають.

Основним збудником неспецифічної інфекції був Streptococcus hemoliticus – у 15,3% та Staphilococcus aureus – у 15% хворих. Серед грамнегативної мікрофлори переважав Enterobacter cloacae у 7,6% випадків. Слід зазначити високу частоту асоціації збудників неспецифічної бронхолегеневої інфекції.

МБТ було виявлено у всіх 50 хворих. У 42 осіб визначалося рясне бактеріовиділення. У всіх пацієнтів виділені штами МБТ були стійкі до ізоніазиду та рифампіцину. При цьому у 31 хворого лікарська стійкість МБТ до ізоніазиду та рифампіцину поєднувалася з іншими ПТП.

Визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) максаквіна проводили на лабораторних штамах H37Rv і Academia, а також клінічних штамах (ізолятах), виділених від 30 хворих, з яких 12 ізолятів були чутливі до всіх основних хіміопрепаратів і 8 облу іну. У дослідах in vitro пригнічення зростання лабораторних штамів МБТ спостерігалося в зоні 57,6±0,04 до 61,8±0,02 кл/мл, що майже в сім разів більше, ніж показники, характерні для інших ПТП.

Таким чином, в ході мікробіологічних досліджень була встановлена ​​виражена бактеріологічна дія максаквіна на МБТ, при цьому більш виражений ефект спостерігався при його впливі на лікарсько чутливі штами та ізоляти. Однак при підвищених концентраціях максаквіна ефект також помітний при дії на полірезистентні МБТ, стійкі до основних ППТ.

Лікування максаквіном проводилося у всіх 50 хворих основної групи у розробленій нами комбінації з іншими резервними препаратами: протионамідом, амікацином, піразинамідом та етамбутолом.

Максаквін призначали в дозі 800 мг на добу перорально одноразово вранці одночасно разом з іншими протитуберкульозними препаратами для створення максимальної сумарної бактеріостатичної концентрації в крові та вогнищах ураження. Доза максаквіна обрана з урахуванням мікробіологічних досліджень та відповідала МІК, при якій відзначалося суттєве пригнічення зростання МБТ. Терапевтичний ефект визначали через місяць – для оцінки впливу його на неспецифічну патогенну бронхолегеневу мікрофлору та через два місяці – для оцінки впливу на полірезистентні МБТ. Тривалість курсу лікування резервними хіміопрепаратами у поєднанні з максаквіном становила два місяці.

Через місяць комплексного лікування було відзначено значне покращення стану хворих основної групи, що виявлялося у зменшенні кількості мокротиння, кашлю та катаральних явищ у легенях, зниженні температури тіла, при цьому більш ніж у двох третин хворих – до нормальних цифр.

У всіх хворих на цей термін у мокротинні перестав визначатися зростання вторинної патогенної бронхолегеневої мікрофлори. До того ж, у 34 хворих значно зменшилася масивність виділення мікобактерій туберкульозу. Практично у всіх хворих нормалізувалися аналізи крові.

Слід зазначити, що у 28 пацієнтів рентгенологічно через місяць лікування максаквіном у поєднанні з протионамідом, амікацином, піразинамідом та етамбутолом відзначалося часткове розсмоктування специфічних інфільтративних змін у легенях, а також суттєве зменшення перикавітарної запальної реакції. Це дозволило застосувати на даному етапі штучний пневмоторакс, який є обов'язковим методом у лікуванні ЛУТЛ і становить другу і не менш важливу частину нашої концепції підвищення ефективності лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень, що виділяють полілікарственно-резистентні МБТ.

При аналізі ефективності специфічної дії комбінації резервних протитуберкульозних препаратів у поєднанні з максаквіном на полірезистентні МБТ при лікуванні 50 хворих основної групи ми робили основний акцент на показник припинення бактеріовиділення, як по мікроскопії мокротиння по Цилю — Нільсену, так і посіву на поживні середовища. після хіміотерапії.

Аналіз частоти припинення бактеріовиділення у хворих основної та контрольної групи через два місяці лікування показав, що у пацієнтів, які отримували максаквін у поєднанні з протионамідом, амікацином, піразинамідом та етамбутолом, припинення бактеріовиділення було досягнуто у 56% випадках. У контрольній групі хворих, які не отримували максаквіна, – лише у 30% випадків.

Слід зазначити, що з інших хворих основний групи цей період істотно зменшилася масивність виділення МБТ.

Інволюція локальних змін у легенях у 50 хворих контрольної групи також йшла більш уповільненими темпами, і лише у 25 хворих на кінець другого місяця вдалося досягти часткового розсмоктування перикавітарної інфільтрації та застосувати до них штучний пневмоторакс. До 39 з 50 пацієнтів основної групи був застосований штучний пневмоторакс протягом 1,5-2 місяців, і 17 з них вдалося досягти закриття каверн у легенях. 11 хворих, що мають протипоказання до проведення штучного пневмотораксу, в цей період були підготовлені до планового оперативного втручання.

При визначенні лікарської стійкості МБТ до максаквіну через два місяці лікування у хворих основної групи тільки в 4% випадків була отримана вторинна лікарська стійкість, що сформувалася в процесі двомісячної хіміотерапії, що зрештою зажадало його відміни та заміни на інший хіміопрепарат, до якого МБТ зберегли свою чутливість.

Переносимість препарату була хорошою. Лише в одного хворого через місяць застосування було виявлено транзиторне підвищення "печінкових" трансаміназ за відсутності клінічних проявів уражень печінки. Печінкові випробування нормалізувалися без відміни препарату при призначенні гепатопротекторів.

До кінця другого місяця у 4% хворих відзначалися явища непереносимості максаквіна – у вигляді диспепсичних явищ та діареї, пов'язаної з дисбактеріозом, алергічних шкірних проявів та еозинофілії до 32%, що призвело до повної відміни препарату. В інших випадках при двомісячному щоденному застосуванні максаквіна в добовій дозі 800 мг побічних явищ не відзначалося.

Проведена після закінчення курсу лікування максаквіном комбінована хіміотерапія резервними препаратами та динамічне спостереження за цими ж хворими показали, що досягнутий до другого місяця позитивний результат в абацилюванні мокротиння позитивно вплинув і на кінцевий результат лікування хворих з ЛУТЛ.

Таким чином, застосування максаквіна в дозі 800 мг на добу в поєднанні з протионамідом, амікацином, піразинамідом і етамбутолом у хворих на деструктивний ЛУТЛ із супутньою неспецифічною бронхолегеневою інфекцією показало його достатню ефективність як антибіотика широкого спектру, що діє на туберкульозне запалення.

Максаквіна з повною впевненістю може бути віднесено до групи резервних ПТП. Він ефективно діє не тільки на МБТ, чутливі до всіх ПТП, а й на ЛП МБТ до ізоніазиду та рифампіцину, що й обумовлює доцільність його призначення таким хворим. Тим не менш максаквін не слід розглядати як основний препарат у схемах лікування хворих з вперше виявленим туберкульозом легень, він повинен залишатися в резерві та застосовуватися лише при ЛУТЛ та супутній неспецифічній бронхолегеневій інфекції.

Для ізоніазиду це становить 1 мкг/мл, для рифампіцину – 40 мкг/мл, стрептоміцину – 10 мкг/мл, етамбутолу – 2 мкг/мл, канаміцину – 30 мкг/мл, амікацину – 8 мкг/мл, 30 мкг/мл, офлоксацину (таривіду) - 5 мкг/мл, циклосерину - 30 мкг/мл і для піразинаміду - 100 мкг/мл.

Література

1. Лікування туберкульозу. Рекомендації для національних програм. ВООЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян І. Е. Фторхінолони в лікуванні туберкульозу органів дихання // Російський медичний журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендації щодо лікування резистентних форм туберкульозу. ВООЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мішин В. Ю., Чуканов В. І. та ін. Ефективність застосування офлоксацину в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз легень, ускладнений неспецифічною бронхолегеневою інфекцією // Нові лікарські препарати. 1995. Вип. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Сучасна хіміотерапія туберкульозу // Клінічна фармакологія та терапія. 1998. № 4. С. 16-20.

Зверніть увагу!

• В даний час виділяють лікарсько чутливий та лікарсько стійкий туберкульоз легень.
• Розвиток лікарської резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів – одна з головних причин неефективності протитуберкульозної терапії
• Фторхінолони (максаквін) мають відмінний від інших антибактеріальних препаратів механізм дії, тому до них не буває перехресної стійкості з іншими антибіотиками.
• Введення максаквіна в комплексне лікування у поєднанні з протионамідом, амікацином, піразинамідом та етамбутолом суттєво підвищує ефективність етіотропного лікування.
• Максаквін повинен залишатися в резерві та застосовуватися лише при лікарсько стійкому туберкульозі легень та супутньої неспецифічної бронхолегеневої інфекції.

Федеральна державна установа «Новосибірський науково-дослідний інститут туберкульозу Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку»

Тема "Лікарська стійкість МБТ"

Виконавець:

Клінічний ординатор 1-го року навчання

Абасов Тарлан Мамед Рагім огли

Новосибірськ2010

Лікарська резистентність МБТ……………………………………. 3

Механізм та динаміка формування лікарської стійкості… 4

Методи діагностики лікарської стійкості…………………… 8

Лікування…………………………………………………………………… 10

Профілактика розвитку лікарської стійкості……………….. 22

Список литературы……………………………………………………… 24

Лікарська резистентність МБТ.

Поява множинної стійкості до ліків мікобактерій туберкульозу стала серйозною загрозою ефективності протитуберкульозних програм у багатьох країнах світу. У Росії поширення мікобактерій, стійких до основних протитуберкульозних препаратів, є однією з головних проблем фтизіатричної служби. У 2007 р. в Російській Федерації 13% хворих із нововиявленим туберкульозом до лікування було діагностовано множинну лікарську стійкість мікобактерій. Набута множинна лікарська стійкість у низці регіонів країни досягає 50-60% серед повторних випадків лікування туберкульозу. Лікування хворих на туберкульоз є головним компонентом національної протитуберкульозної програми. Хворий, який виліковується від туберкульозу, обриває ланцюжок передачі інфекції. У тих випадках, коли пацієнти не отримують необхідного лікування та продовжують виділяти мікобактерії туберкульозу, відбувається поширення інфекції в суспільстві протягом кількох років. У більшості хворих на туберкульоз можна досягти лікування, незважаючи на наявність лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу (МБТ), супутніх захворювань та розвитку побічних ефектів від прийому лікарських засобів. Своєчасно діагностовані хворі на МБТ, чутливі до основних протитуберкульозних препаратів, отримують лікування протягом не менше 6 місяців і практично завжди виліковуються від туберкульозу. Найбільш складна ситуація виникає, коли у МБТ визначається стійкість до основних протитуберкульозних препаратів. Хворі з множинною лікарською стійкістю (МЛУ) мікобактерій туберкульозу – ті, у яких діагностовано стійкість МБТ до дії ізоніазиду та рифампіцину одночасно, з наявністю або без наявності стійкості до будь-яких інших протитуберкульозних препаратів. Організація діагностики та лікування хворих з множинною лікарською стійкістю МБТ потребує значних фінансових витрат у лабораторній діагностиці, організації спеціалізованого відділення для лікування даної категорії хворих, купівлі протитуберкульозних препаратів другого ряду та лікарських засобів, для усунення побічних ефектів. Хворі на туберкульоз, що виділяють лікарсько-стійкі штами МБТ, тривалий час залишаються бактеріовиділювачами і можуть заражати оточуючих лікарсько-резистентними збудниками. Чим більша кількість хворих, що виділяють лікарсько-стійкі МБТ, тим вищий ризик поширення інфекції серед здорових осіб та появи нових випадків захворювання на туберкульоз з первинною лікарською стійкістю. За визначенням експертів ВООЗ, лікарсько-стійкий туберкульоз – це випадок туберкульозу легень із виділенням МБТ, стійких до одного та більше протитуберкульозних препаратів. В останні роки у зв'язку з погіршенням епідемічної ситуації суттєво збільшилася кількість хворих, що виділяють МБТ, стійкі до основних протитуберкульозних препаратів. За даними ЦНДІ туберкульозу РАМН у 2008р. у 50% вперше виявлених і раніше не лікованих протитуберкульозними препаратами хворих на мокротинні визначалися лікарсько-стійкі МБТ, з них у 27,7% була стійкість до 2 основних протитуберкульозних препаратів – ізоніазиду та рифампіцину. При хронічному фіброзно-кавернозному туберкульозі частота виявлення медикаментозно-стійких МБТ зростає до 95,5%. Феномен лікарської стійкості МБТ має важливе клінічне значення. Існує тісний взаємозв'язок кількісних змін мікобактеріальної популяції та зміни ряду біологічних властивостей МБТ, одним із яких є лікарська стійкість. У бактеріальній популяції, що активно розмножується, завжди є деяка кількість лікарсько-стійких мутантів, які практичного значення не мають, але в міру скорочення бактеріальної популяції під впливом хіміотерапії змінюється співвідношення між кількістю лікарсько-чутливих і стійких МБТ. У умовах відбувається розмноження переважно стійких МБТ, ця частина бактеріальної популяції увеличивается. У клінічній практиці необхідно досліджувати лікарську чутливість МБТ та результати цього дослідження зіставляти з динамікою туберкульозного процесу у легенях.

Механізм та динаміка формування лікарської стійкості.

Розвиток лікарської стійкості МБТ є результатом випадкових генетичних мутацій. У будь-якій досить великій популяції МБТ існують мікобактерії-мутанти, що виникли природним шляхом. Рухливого чинника стійкості, подібного до плазмідів грамнегативних паличок, у разі немає. Мутації не пов'язані між собою і відбуваються з низькою, але передбачуваною частотою в межах 1-2 поділів на 106-108 МБТ. У Таблиці 1 показані коефіцієнти та поширеність мутацій, що зумовлюють стійкість до чотирьох протитуберкульозних препаратів першого ряду.

Таблиця 1. Коефіцієнти та поширеність мутацій

Препарат	Коефіцієнт мутації	Поширеність мутації
Ізоніазид
Рифампіцин
Стрептоміцин
Етамбутол

Так як мутації не взаємопов'язані, одночасне використання кількох препаратів (поліхіміотерапія) запобігає набуттю стійкості. Мутували штами зі стійкістю до медикаменту А (наприклад до ізоніазиду), будуть знищені препаратом Б (наприклад рифампіцином), а штами, резистентні до медикаменту Б, будуть знищені лікарським препаратом А, і так далі. При тяжкому туберкульозі порожнини розпаду можуть містити більш ніж 108 швидко діляться, активних МБТ. Спонтанне виникнення мутацій, що призводять до поєднання стійкості до ізоніазиду та рифампіцину, має бути рідкісним явищем - приблизно 1018. Проте ймовірність появи лікарської стійкості на тлі неадекватної хіміотерапії різко збільшується при початковому зараженні штамами з високим вмістом лікарських. У зв'язку з цим, хворі з порожнинами розпаду в легенях, де відбувається швидке розмноження великої кількості МБТ, схильні до більш високого ризику набуття стійкості.

У клінічній практиці розвиток значної лікарської стійкості майже у всіх випадках є наслідком неадекватного лікування. Неадекватне лікування, у свою чергу, може бути обумовлене кількома причинами, серед яких:

Недотримання хворим на режим лікування

Неправильне призначення схеми хіміотерапії

Відсутність необхідного асортименту та кількості хіміопрепаратів

Супутні захворювання, що перешкоджають створенню адекватних концентрацій хіміопрепаратів як у крові, так і в осередках туберкульозного ураження (синдром малабсорбції, фіборозно - склеротичні процеси в легенях, обструктивні хвороби легень та інші)

Організаційні прорахунки протитуберкульозної програми.

Найчастіше, недотримання хворим режиму лікування розцінюють як найбільш поширену причину набутої лікарської стійкості. У реальному житті найбільш ймовірними передумовами виникнення більшості випадків набутої лікарської стійкості МВТ є організаційні недоліки багатьох протитуберкульозних програм, відсутність медикаментів і лікарські помилки. Хворі, у яких розвинулася стійкість до одного препарату, більш схильні до подальшого придбання стійкості (таким чином, можуть послідовно з'явитися стійкі до кількох препаратів штами МБТ). Хворі, у яких розвинулася лікарська стійкість, можуть стати джерелом поширення стійких штамів МБТ, в результаті чого у наступних хворих, у свою чергу, буде виявлена ​​вже сформована або «первинна» лікарська стійкість. Терміни - первинна, набута, моно-, полі - і множина лікарська стійкість - традиційно використовують у західній літературі та їх визначення представлені в Таблиці 2. Незважаючи на це, багато фтизіатри-практики знаходять дані визначення неадекватними. Наприклад, якщо дослідження лікарської чутливості не було проведено на початку лікування, то в багатьох випадках неможливо відрізнити дійсно набуту стійкість від первинної, що призводить до марності даних визначень. Більш того, часто плутають терміни множинна лікарська стійкість і полірезистентність.

Таблиця2: Типи лікарської стійкості.

Визначення типів лікарської стійкості МБТ
Набута лікарська стійкість	Стійкість, виявлена ​​у хворого, який отримував раніше протитуберкульозне лікування протягом щонайменше одного місяця.
Первинна лікарська стійкість	Виявлення стійких штамів МБТ у хворого, який раніше від туберкульозу не лікувався або отримував препарати не більше одного місяця.
Сукупна лікарська стійкість	Поширеність лікарської стійкості серед усіх категорій хворих на туберкульоз, незалежно від попереднього лікування, у цій країні (місцевості) у цьому році.
Монорезистентність	Стійкість до одного протитуберкульозного препарату.
Полірезистентність	Стійкість до двох і більше протитуберкульозних препаратів, за винятком випадків одночасної стійкості до ізоніазиду та рифампіцину.
Множинна лікарська стійкість	Стійкість, як мінімум, до ізоніазиду та рифампіцину.

Російська Федерація зазнає широких соціально-економічних і політичних змін, масштаб і глибина яких викликає серйозні наслідки для всіх верств суспільства. Значний удар було завдано здоров'ю населення, що призвело до різкого погіршення основних показників стану здоров'я. У ході всебічних соціально-економічних трансформацій протитуберкульозна робота була серйозно підірвана і в даний час ситуація з туберкульозом в Російській Федерації досить серйозна.

Російська Федерація має завидну інфраструктуру протитуберкульозної служби та довгу історію ефективної боротьби з ТБ. Програма боротьби з ТБ має вертикальну структуру із широкою мережею установ. Незважаючи на це, організаційні зміни системи охорони здоров'я, одночасно зі скороченням бюджету, різко знизили здатність системи справлятися зі збільшенням кількості хворих на ТБ. Ще в 1990-х роках існувала нестача протитуберкульозних препаратів і починаючи з середини 1990-х років, із подвоєнням кількості хворих, становище різко погіршилося.

Проведені в 1998-99 роках у двох областях Російської Федерації дослідження показали, що рівень МЛУ-ТБ у них вищий за середній. Так, в Іванівській області 9% вперше виявлених хворих і 25.9% раніше лікувалися мали МЛУ-ТБ. Аналогічні показники поширеності МЛУ-ТБ відзначені і в Томській області: 6.5% серед вперше виявлених хворих і 26.7% серед тих, що раніше лікувалися.

Поширеність ТБ у пенітенціарних установах Російської Федерації залишається досить високою, незважаючи на значне зниження за останні 5 років. Наприкінці 90-х років смертність від ТБ у місцях ув'язнення майже в 30 разів перевищувала смертність серед залишкового населення, а захворюваність - у 54 рази. Рівень МЛУ-ТВ досягав загрозливих значень. Приблизно 10% ув'язнених мали активний ТБ і до 20% з них - МЛУ-ТБ.

Варто зазначити, що численні звіти демонструють обтяжливі результати лікування хворих з поєднанням МЛУ-ТБ та ВІЛ-інфекції. Швидке встановлення діагнозу та початок лікування хворого з комбінованою інфекцією, можливо, знизить шкоду від таких спалахів захворювання. Очікується, що зростаюча епідемія ВІЛ-інфекції в Російській Федерації ще зробить свій внесок у поширення ТБ і МЛУ-ТБ. Невідкладний характер ситуації вимагає негайних дій у ефективному партнерстві з різними міжнародними організаціями, включаючи ВООЗ, Світовий Банк та неурядові організації. Враховуючи досвід діючих пілотних проектів боротьби з ТБ і залучення нових ресурсів, можна сподіватися, що Російська Федерація зможе вирішити безліч серйозних проблем, що стоять перед охороною здоров'я країни, включаючи і проблему МЛУ-ТВ.

Повноцінна програма DOTS у Томській області реалізується з 1996 року, проте ефективна програма лікування МЛУ-ТБ у Томській області почалася лише 2000 року. До цього моменту в цивільному секторі налічувалося більше 600, а в пенітенціарному - близько 200 хворих з МЛУ-ТБ. До кінця 2002 року у програму було включено 256 хворих, їх понад 100 хворих на пенітенціарному закладі м. Томс-ка, ІЧ № 1. Попередні результати продемонстрували, що показник лікування може перевищити 80%. Однак, за прогнозами, навіть якщо всі хворі отримають відповідне лікування, знадобиться кілька років для того, щоб побачити значне зниження як ТБ так і МЛУ-ТБ.

Методи діагностики лікарської стійкості.

Виявлення хворих із множинною лікарською стійкістю може ґрунтуватися на різних методиках. Тестування на живильному середовищі лікарської чутливості мікобактерій до протитуберкульозних препаратів залишається ключовим фактором вибору стратегії лікування. Схема хіміотерапії ґрунтується на результатах тесту лікарської чутливості. Від термінів діагностики МЛВ залежить своєчасне призначення протитуберкульозної хіміотерапії. Отже, для регіональної протитуберкульозної програми важливо правильно і раціонально організувати діагностику стійкості до основних протитуберкульозних препаратів. Можна проводити дослідження двох посівів на тверді середовища та одного посіву на рідкі живильні середовища. У такому разі результат тестування на стійкість до препаратів першого ряду буде отримано через 3-4 тижні. При використанні непрямого методу абсолютних концентрацій на твердих середовищах здебільшого дослідження лікарська стійкість визначається протягом 8-12 тижнів. Прямий метод передбачає безпосереднє використання одержаного зразка мокротиння для тестування лікарської чутливості. Якщо мокротиння для прямого методу збирають у хворих на туберкульоз легень, у яких діагностовані МБТ методом мікроскопії, то в такому випадку підвищуються чутливість і специфічність методу і прискорюється діагностика МЛУ туберкульозу до 4-8 тижнів. що дозволяє використовувати його як стандарт діагностики стійкості до препаратів першого ряду. Точність результатів тестування лікарської чутливості залежить від лікарських препаратів. Так, найбільш достовірні результати відзначаються при тестуванні чутливості до рифампіцину та ізоніазиду, менш надійні до етамбутолу та стрептоміцину. Визначення чутливості до препаратів другого ряду слід проводити всім хворим при виявленні стійкості до препаратів першого ряду. Тестування чутливості до препаратів другого ряду складніше, ніж до деяких препаратів першого ряду. В даний час зовнішнього контролю якості до визначення чутливості до препаратів другого ряду не існує, тому лікарі повинні розуміти, що тестування вказує на ймовірність того, якою мірою даний препарат виявиться або не виявиться ефективним. Якщо отримана стійкість до препаратів другого ряду повторюється два і більше разів у дослідженнях на твердих середовищах, ймовірність відсутності ефективності препарату при лікуванні туберкульозу є надзвичайно високою. Визначення стійкості до препаратів другого ряду дозволяє діагностувати широку та тотальну лікарську стійкість. Широка лікарська стійкість - це МЛУ мікобактерій туберкульозу, які також стійкі до будь-якого препарату з групи фторхінолонів і одного або більшого числа ін'єкційних препаратів (канаміцину, амікацину і капреоміцину). як стандарт визначення МЛУ внаслідок відсутності зовнішнього контролю якості та в деяких методиках високої специфічності. При покращенні специфічності методів молекулярної діагностики та впровадженні зовнішнього контролю якості ці методи лікарської чутливості стануть основним стандартом швидкої (1-2 дні) діагностики МЛП МБТ.

Підвищення ефективності лікування туберкульозу, спричиненого лікарсько-стійкими МБТ, можливе за рахунок використання прискорених методів виявлення лікарської стійкості МБТ, що дозволяє своєчасно змінювати режим хіміотерапії, відмінивши препарати, до яких виявлено стійкість МБТ, та призначити протитуберкульозні засоби, до яких чутливість збережена. Дослідження лікарської стійкості МБТ непрямим методом здійснюють після одержання культури МБТ, виділених від хворого, що потребує від 30 до 45 діб. Корекція хіміотерапії в такому випадку має відстрочений характер і проводиться, як правило, вже на кінцевому етапі інтенсивної фази хіміотерапії. Лікарську стійкість МБТ в даний час визначають методом абсолютних концентрацій, який заснований на додаванні в щільне живильне середовище Левенштейна-Єнсен стандартних концентрацій протитуберкульозних препаратів, які прийнято називати граничними. Для ізоніазиду вона становить 1 мкг/мл, рифампіцину – 40 мкг/мл, стрептоміцину – 10 мкг/мл, етамбутолу – 2 мкг/мл, канаміцину – 30 мкг/мл, амікацину – 8 мкг/мл, мкг/мл, офлоксацину (таривіду) – 5 мкг/мл, циклосерину – 30 мкг/мл та піразинаміду – 100 мкг/мл. Визначення лікарської стійкості МБТ до піразинаміду проводять на спеціально приготованому яєчному середовищі з рН 5,5-5,6. Культура МБТ вважається стійкою, якщо у пробірці зросло понад 20 колоній. Застосування прямого методу визначення лікарської стійкості МБТ можливе при масивному бактеріовиділенні та здійснюється шляхом посіву досліджуваного матеріалу на живильні середовища, що містять протитуберкульозні препарати, без попереднього виділення культури МБТ. Результати його враховуються на 21-28 день, що дозволяє раніше провести корекцію хіміотерапії. Останнім часом для прискореного визначення лікарської стійкості застосовувався радіометричний метод з використанням автоматичної системи BACTEC – 460 ТБ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), що дозволяє виявляти лікарську стійкість МБТ на рідкому середовищі Middlebrook 7H20 через 8–10 днів.

Лікування.

Вибір схеми хіміотерапії здійснюється відповідно до наказу МОЗ Росії № 109 від 21.03.03. Існує три види стратегій лікування хворих із множинною лікарською стійкістю мікобактерій.

Перша стратегія – це стандартизоване лікування. Схема хіміотерапії розробляється на основі репрезентативних даних про лікарську стійкість у різних груп хворих (новий випадок, рецидив захворювання та ін.) у цьому регіоні. Індивідуалізована стратегія хіміотерапії туберкульозу з МЛУ МБТ ґрунтується на результатах тестування чутливості до препаратів першого і другого ряду і на попередніх відомостях про протитуберкульозні препарати, що приймалися. Емпірична стратегія лікування при доборі хіміопрепаратів враховує контакт з хворим на МЛУ МБТ, до отримання власних результатів лікарської чутливості. Нині у багатьох туберкульозних програмах використовується стандартизоване чи емпіричне лікування із переходом на індивідуалізовану терапію. Схема хіміотерапії хворих на МЛУ МБТ включає дві фази лікування: інтенсивної терапії та продовження лікування. Хіміотерапія повинна передбачати призначення не менше чотирьох, а найчастіше п'яти лікарських препаратів, до яких збережена лікарська чутливість та є переконаність у ефективності ліків. Лікарські препарати повинні прийматись під безпосереднім контролем медичного або спеціально підготовленого персоналу протягом 6 днів на тиждень. Дози лікарських засобів визначаються залежно від ваги пацієнта. Препарати групи аміноглікозидів, поліпептидів, фторхінолонів, етамбутол, піразинамід слід приймати в одній добовій дозі. Препарати другого ряду – протионамід, циклосерин та ПАСК – призначаються дробово на стаціонарному етапі лікування та одноразово при амбулаторному лікуванні, якщо хворий одномоментно може прийняти усі лікарські засоби. Фаза інтенсивної терапії має на увазі використання ін'єкційного препарату аміноглікозидів (канаміцину, амікацину або стрептоміцину) або поліпептиду (капреоміцину) не менше 6 місяців лікування до 4-6 негативних посівів і закінчується скасуванням даного антибіотика. Тривалість лікування за рекомендаціями "Посібника з програмного лікування лікарсько-стійкого туберкульозу" (ВООЗ, 2008) повинна становити 18 місяців після припинення бактеріовиділення методом прямої бактеріоскопії. Враховуючи вищезазначені принципи призначення хіміотерапії хворих на МЛУ МБТ, необхідно провести відбір лікарських препаратів для схеми хіміотерапії наступним чином:

1. Препарати першого ряду, до яких збережено чутливість, мають бути включені до схеми хіміотерапії. Визначення чутливості до піразинаміду потребує особливих методик, які рідко використовуються в регіональних референс-лабораторіях, тому піразинамід завжди включається до схеми хіміотерапії, але не враховується серед 5 препаратів із відомою лікарською чутливістю. Етамбутол включається до схеми хіміотерапії, якщо до нього збережена лікарська чутливість МБТ.

2. Вибір ін'єкційного препарату ґрунтується на вищій ефективності, наявності побічних ефектів та вартості ліків. Найбільш ефективним є стрептоміцин, якщо до нього збережено чутливість МБТ. Дешевим препаратом є канаміцин, який має перехресну стійкість до амікацину. У порівнянні з іншими ін'єкційними препаратами призначення капреоміцину краще внаслідок низького відсоткового співвідношення кількості хворих із стійкістю до даного поліпептиду та наявності меншої кількості побічних ефектів. У той же час це один із найдорожчих препаратів.

3. Серед фторхінолонів за ефективністю та собівартістю найкращим протитуберкульозним препаратом є левофлоксацин. В даний час при лікуванні туберкульозу з МЛУ МБТ при збереженій чутливості мікобактерій до офлоксацину часто використовується цей фторхінолон. Він відповідає параметрам собівартості та ефективності.

4. З четвертої групи протитуберкульозних препаратів у лікуванні використовуються два або всі три бактеріостатичні препарати: протионамід, циклосерин, ПАСК.

Таким чином, схема хіміотерапії для хворого з множинною лікарською стійкістю часто є стандартизованою. У період фази інтенсивної терапії вона складається із 6 препаратів. На фазі продовження лікування хворі на МЛУ МБТ отримують схеми хіміотерапії без ін'єкційного препарату не менше 12 місяців, щоб загальний термін лікування становив 24 місяці.

У період лікування щомісяця досліджується мокротиння на МВТ-двічі методом прямої бактеріоскопії та методом посіву. Для моніторингу побічних ефектів протитуберкульозних препаратів щомісяця під час фази інтенсивної терапії проводять дослідження креатиніну, калію у сироватці крові та аудіометрію. Весь період лікування щомісяця проводять дослідження загального аналізу крові, сечі, білірубіну, трансаміназ, сечової кислоти та електрокардіографію. Перше дослідження тиреотропного гормону проводять через 6 місяців лікування та потім повторюють кожні 3 місяці до закінчення хіміотерапії.

Система реєстрації та звітності хворих з МЛУ МВТ необхідна для моніторингу попередження поширення мікобактерій з лікарською стійкістю та формування широкої тотальної резистентності МВТ. Для моніторингу ефективності лікування використовується карта лікування МЛУ МВТ, в якій реєструється, з якої групи хворих був діагностований туберкульоз з МЛУ, бактеріовиділення, визначення лікарської чутливості кожної культури МВТ та результати лікування. Інформаційна система необхідна для точної реєстрації всіх хворих з лікарською стійкістю мікобактерій, тому важливо реєструвати хворих із нових випадків, рецидивів захворювання, з групи – лікування після перерваного курсу хіміотерапії, після неефективного першого курсу хіміотерапії та після неефективного повторного курсу хіміотерапії. Важливо реєструвати хворих з поєднаною ВІЛ-інфекцією та МЛУ МВТ, оскільки ефективність лікування даної категорії хворих є надзвичайно низькою та потрібні невідкладні заходи щодо попередження поширення туберкульозу серед ВІЛ-інфікованих, а також вірусу імунодефіциту серед хворих на туберкульоз. Результати лікування хворих з МЛУ МВТ визначаються через 24 місяці лікування та відповідають результатам, зазначеним у наказі МОЗ Росії № 50 від 13.02.04: ефективний курс хіміотерапії, підтверджений мікроскопією, посівом мокротиння та клініко-рентгенологічними методами; неефективний курс хіміотерапії, підтверджений мікроскопією, посівом мокротиння та клініко-рентгенологічними методами; перерваний курс хіміотерапії; смерть від туберкульозу; хворий вибув; діагноз туберкульозу знято.

Важливість проблеми діагностики та лікування множинного лікарсько-стійкого туберкульозу обумовлена ​​не лише попередженням його поширення, а й запобіганням виникненню випадків з широкою та тотальною лікарською стійкістю, стратегія лікування якої не буде розроблена в найближчі роки, до появи нових протитуберкульозних препаратів.

Інше не менш важливе завдання - правильне лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз легень з використанням комбінації з 4-5 основних протитуберкульозних препаратів до отримання даних лікарської стійкості МБТ. У цих випадках істотно підвищується ймовірність того, що навіть за наявності первинної лікарської стійкості МБТ бактеріостатичну дію вплинуть на 2 або 3 хіміопрепарати, до яких чутливість збережена. Саме недотримання фтизіатрами науково обґрунтованих комбінованих режимів хіміотерапії, при лікуванні вперше виявлених хворих та призначення ним у більшості випадків лише 3 хіміопрепарати є грубою лікарською помилкою, що, зрештою, веде до формування вторинної лікарської стійкості МБТ. Наявність у хворого на туберкульоз легких лікарсько-резистентних МБТ істотно знижує ефективність лікування, призводить до появи хронічних і невиліковних форм, а в ряді випадків і до летальних наслідків. Особливо важко протікають ураження легень, викликані полірезистентними МБТ, які стійкі як мінімум до ізоніазиду та рифампіцину, тобто. до основних та найактивніших протитуберкульозних препаратів. Множинна лікарська стійкість МБТ є на сьогодні найважчою формою бактеріальної стійкості, а специфічні ураження легень, спричинені такими мікобактеріями, називаються полірезистентним туберкульозом легень. Лікарська стійкість МБТ має як клінічне і епідеміологічне, а й економічне значення, оскільки лікування таких хворих обходиться набагато дорожче, ніж хворих з МБТ, чутливими до основних хіміопрепаратів. Розробка лікування лікарсько-резистентного туберкульозу легень є одним із пріоритетних напрямків сучасної фтизіатрії. Для проведення ефективної хіміотерапії хворих на хронічні форми туберкульозу легень з множинною лікарською стійкістю МБТ використовують комбінації резервних протитуберкульозних препаратів, що включають піразинамід та етамбутол, до яких повільно та досить рідко формується вторинна лікарська стійкість. Всі резервні препарати мають досить низьку бактеріостатичну активність, тому загальна тривалість хіміотерапії у хворих з хронічним фіброзно-кавернозним туберкульозом легень та множинною лікарською стійкістю МБТ повинна становити не менше 21 міс. За відсутності ефекту від проведеної хіміотерапії резервними протитуберкульозними препаратами можливе застосування хірургічних методів лікування, накладання лікувального штучного пневмотораксу або пневмоперитонеуму. Оперувати слід після максимально можливого скорочення мікобактеріальної популяції, що визначається за допомогою мікроскопії чи культурального дослідження мокротиння. Після операції слід продовжувати застосовувати той самий режим хіміотерапії щонайменше 18–20 міс. Лікувальний штучний пневмоторакс повинен продовжуватися у хворих на полірезистентний туберкульоз легень не менше 12 міс. Підвищення ефективності лікування хворих із лікарсько-стійким туберкульозом легень значною мірою залежить від своєчасної корекції хіміотерапії та застосування протитуберкульозних препаратів, до яких збережено чутливість. Для лікування хворих на лікарсько-стійкий і, особливо, полірезистентний туберкульоз легень необхідно використовувати резервні препарати: протионамід (етіонамід), амікацин (канаміцин), офлоксацин. Ці препарати на відміну від основних (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол, стрептоміцин) набагато дорожчі, менш ефективні та мають багато побічних ефектів. Вони мають бути доступні лише для спеціалізованих протитуберкульозних установ.

На сьогоднішній день у фтизіатричному середовищі існує цілком обґрунтоване розуміння того, що поширення лікарської стійкості є інтегральною характеристикою ефективності протитуберкульозних заходів, що проводяться. Причини поширення лікарської стійкості відносяться до різних рівнів епідемічного процесу та керуються на різних рівнях організації лікувально-профілактичної діяльності. Моніторинг лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу є найважливішою частиною контролю за поширенням цього інфекційного захворювання. Це поняття трактується в досить широких межах, однак, статистичні дані, що збираються, про лікарську стійкість збудника не відображають глибину існуючої проблеми. Крім того, відсутність на сьогоднішній день єдиних принципів організації моніторингу туберкульозу з лікарською стійкістю в Російській Федерації веде до спотворення реальної картини та непорівнянності інформації, що отримується з різних регіонів. З 1999 р. у державній статистичній звітності запроваджено показник поширення множинної лікарської стійкості (МЛУ) серед уперше виявлених хворих. Однак до сьогодні не встановлено правил реєстрації та обліку таких хворих, правил розрахунку показників територіальної поширеності туберкульозу з лікарською стійкістю, а також не задіяно у необхідному обсязі механізми забезпечення достовірності результатів досліджень. Протягом останніх 15 років неодноразово досліджувалося поширення туберкульозу з лікарською стійкістю у різних регіонах Російської Федерації. Однак агрегація даних за територіальним принципом або динамікою фактично виявилася неможливою, оскільки немає єдиних принципів організації моніторингу лікарської стійкості збудника туберкульозу. Достовірність показника лікарської стійкості збудника туберкульозу ґрунтується на дотриманні трьох основних принципів: уніфікованість понять і термінів, що використовуються, забезпечення репрезентативності вихідних даних для розрахунку показників територіальної лікарської стійкості та забезпечення достовірності лабораторних даних. Найважливішим поняттям в описах інфекційного процесу є стійкість циркулюючого штаму збудника, виділеного вперше виявленого хворого на туберкульоз під час діагностики, тобто. на початок лікування. Іншим найважливішим поняттям є стійкість збудника, що набувається в процесі лікування. Насправді ж активно використовується поняття первинної стійкості. Однак за відсутності правил обліку первинної стійкості цей показник не є ефективним. Поняття первинної стійкості стало збірним: воно включало як реальну первинну стійкість МБТ у вперше виявлених хворих, і лікарську стійкість МБТ у вперше виявлених хворих під час хіміотерапії (насправді – придбана лікарська стійкість). За відсутності суворого контролю найчастіше на облік як уперше виявлені також бралися хворі з попередньою історією протитуберкульозної хіміотерапії. Не рідко виявлялося, що дані про територіальну поширеність лікарської чутливості, що збираються в оргметодвідділах, і одержувані в бактеріологічних лабораторіях, суттєво не збігалися через різний облік хворих як уперше виявлених. Іноді в окремих територіях статистичні показники набували парадоксального значення. Наприклад, ефективність лікування хворих з МЛУ виявлялася вищою, ніж показники для вперше виявлених хворих; поширеність МЛУ серед хворих з рецидивами була нижчою, ніж серед уперше виявлених хворих. У процесі кураторських візитів та розмов з фтизіатрами з'ясовувалося, що іноді статус МЛУ хворого визначався за клінічними результатами (так звана клінічна стійкість), що є неприпустимим для визначення епідеміологічних показників. Таким чином, для формування показників поширення лікарської стійкості збудника туберкульозу необхідно суворо використовувати поняття, описані в документах, що регламентують. Існує три групи термінів, що використовуються в описах поширення лікарської стійкості. У першу групу входять поняття характеристики хворих, котрим проводяться тести на лікарську стійкість. До них відносяться пацієнти з бактеріовиділенням, встановленим методом посіву:

Раніше не лікований хворий - вперше виявлений хворий, зареєстрований на лікування, який раніше не приймав протитуберкульозні препарати або приймав їх менше одного місяця.

Раніше лікований хворий – пацієнт, зареєстрований на повторне лікування, який раніше приймав протитуберкульозні препарати протягом періоду, що перевищує один місяць.

Для оцінки показників результатів хіміотерапії група раніше лікованих хворих розбивається на:

Раніше лікований хворий з рецидивом туберкульозу та інші випадки повторного лікування.

До другої групи належать поняття, що характеризують штами мікобактерій туберкульозу, виділені від одного хворого, за результатами тестів на лікарську чутливість:

Лікарська стійкість МБТ (ЛП МБТ) – наявність лікарсько стійких штамів МБТ у виділеній культурі.

Первинна лікарська стійкість - стійкість МБТ у вперше виявленого хворого, який раніше не лікувався або приймав протитуберкульозні препарати менше одного місяця (належить до раніше не лікованих хворих).

Вторинна лікарська стійкість - стійкість МБТ у пацієнтів після протитуберкульозної терапії, яка проводиться протягом місяця і більше, на момент реєстрації повторного курсу хіміотерапії (належить до раніше лікованих хворих).

Комбінована лікарська стійкість – наявність у пацієнта культури МБТ, стійкої до більш ніж одного протитуберкульозного препарату, крім множинної лікарської стійкості.

Широка лікарська стійкість (ШЛУ) – наявність у пацієнта культури МБТ, стійкої як мінімум до ізоніазиду, рифампіцину, офлоксоціну та одного із внутрішньовенних протитуберкульозних препаратів (каноміцин або капріоміцин).

Спектр лікарської стійкості – характеристика МБТ щодо стійкості до кожного з протитуберкульозних препаратів першого та/або другого ряду.

До третьої групи термінів входять показники лікарської чутливості популяції мікобактерій туберкульозу, що циркулює на певній території. До них відносяться:

Частота первинної лікарської стійкості. Показник розраховується як відношення кількості вперше виявлених хворих на туберкульоз з первинною лікарською стійкістю до всіх вперше виявлених хворих, яким проводили дослідження на лікарську чутливість, і характеризує епідеміологічний стан популяції збудника туберкульозу.

Частота лікарської стійкості серед раніше лікованих випадків туберкульозу. Показник розраховується як відношення кількості стійких культур МБТ до штамів, досліджених на наявність лікарської стійкості у хворих, зареєстрованих на повторне лікування після невдалого курсу хіміотерапії або рецидиву. По суті, є показником набутої стійкості на момент реєстрації хворих на повторне лікування.

Частота множинної та широкої лікарської стійкості розраховується аналогічним чином для окремих груп хворих (вперше виявлених, раніше лікованих хворих та раніше лікованих хворих з рецидивами)

Слід зазначити, що наведені терміни прийняті та використовуються у міжнародній практиці (Всесвітньою організацією охорони здоров'я, Міжнародним союзом боротьби з туберкульозом та захворюваннями легень, Комітетом зеленого світла та ін.), що дозволяє отримувати порівняні результати та перебувати в одному форматі досліджень. Слід звернути увагу на те, що серед усіх одержуваних лабораторією результатів лікарської чутливості для розрахунку епідеміологічних показників враховуються тільки результати, отримані з діагностичного матеріалу на першому місяці після реєстрації хворого для лікування. Зазвичай передбачається, що облік всіх зібраних даних територією означає їх репрезентативність, але у разі визначення показників лікарської чутливості МБТ це завжди так.

По-перше, через багатоступінчастість процесу отримання даних реальні епідемічні процеси відбиваються в спотвореному вигляді (ефективність виявлення бактеріовиділювачів у кращих випадках становить 70%, а часто - менше 50%; охоплення тестами на лікарську стійкість становить 70-90% всіх бактеріовиділювачів; крім того , результати тесту на лікарську чутливість є наслідком якості лабораторної роботи, яка часто не контролюється).

По-друге, на практиці відсутність даних щодо бактеріовиділення та по лікарської чутливості, як правило, ототожнюється з негативними результатами досліджень.

По-третє, виявлення бактеріовиділювачів по території суб'єкта РФ, як правило, йде не рівномірно, тому представленість таких даних для обліку поширеності лікарської чутливості може не відображати реальні епідеміологічні процеси. Недотримання принципу репрезентативності вихідних даних призводить до неприродного розкиду значень показника поширення туберкульозу з МЛУ у різних суб'єктах Росії, як це видно у статистичних звітах за останні роки.

Так, наприклад, розкид поширення МЛУ становив у 2006 році від 3% (Смоленська, Курська, Амурська області, Краснодарський край) до 80% (Евенкійське АТ). У світлі вищесказаного, при розрахунку територіального показника необхідно із стихійно одержуваної вибірки хворих сформувати вторинну вибірку за принципом рівномірної представленості хворих із окремих районів (репрезентативності по районах). Насправді це означає таке. По-перше, необхідно розрахувати квоти на кількість хворих, що включаються в аналіз, для кожного району (де проводяться бактеріологічні дослідження) на основі показників захворюваності в районах і числа виявлених бактеріовиділювачів. Тобто для розрахунку територіального показника лікарської стійкості повинна формуватися вторинна вибірка з усіх наявних результатів визначення лікарської стійкості. У районі з найменшою кількістю бактеріовиділювачів до розрахунку показників включаються прийнятні результати всіх проведених досліджень. Квоти для інших районів розраховуються відповідно до принципу рівномірної представленості хворих із усіх районів. У цьому випадку загальна кількість досліджень, що включаються до розрахунку показників, буде меншою за наявну кількість хворих з результатами лікарської чутливістю. У вибірку до розрахунку територіального показника результати включаються з дотриманням пропорції позитивних результатів. Наприклад, нехай у трьох районах якогось регіону рівень захворюваності населення на туберкульоз становить 50, 70 і 100 хворих на 100 тис. населення, при цьому район з найбільшою захворюваністю є найменшим. Припустимо, у цих районах виявлено 70, 50 та 40 хворих, при цьому кількість бактеріовиділювачів становить 40, 40 та 20 осіб (Табл. 3).

Таблиця 3

Приклад розрахунку територіального показника лікарської стійкості серед уперше виявлених хворих

Захворюваність (на 100 тис. населення)
Число виявлених хворих
Число бактеріовиділювачів
Число хворих з лікарською стійкістю
Усього кількість тестів
Число позитивних тестів
Показник ЛУ З дотриманням принципу репрезентативності 31,8% Без дотримання принципу репрезентативності 21%

Найменше число бактеріовиділювачів виявлено в третьому районі, тому розрахунок квот здійснюватиметься на основі співвідношень, знайдених для третього району. Так, при рівні захворюваності 100 враховується 20 бактеріовиділювачів, тоді при рівні захворюваності 50 має враховуватися 10 бактеріовиділювачів, а при рівні захворюваності 70 - 14 бактеріовиділювачів. Серед результатів тестів на лікарську чутливість, що враховуються, частка позитивних для кожного регіону повинна зберігатися. Тобто, у першому районі при співвідношенні позитивних та негативних результатів тесту як 1:7 у квоту увійде 1 позитивний та 9 негативних результатів. У другому районі при співвідношенні позитивних та негативних результатів тесту як 3:16 у квоту увійде 3 позитивних та 11 негативних результатів. Тоді величина територіального показника лікарської чутливості, отримана з дотриманням принципу репрезентативності даних по районах, буде на третину більшою, ніж його оцінка на основі всіх зібраних результатів тестів. Такий підхід передбачає провідну роль оргметодвідділів федеральних та територіальних протитуберкульозних установ при організації моніторингу показників поширення лікарської стійкості збудника туберкульозу. Облік територіальної репрезентативності має проводитися з метою оцінки показника вперше виявлених хворих. Доцільність обліку територіальної репрезентативності при оцінці показника ЛП у раніше лікованих хворих має бути предметом окремого дослідження, оскільки набута стійкість МБТ до протитуберкульозних препаратів більшою мірою залежить від якості лікування, ніж є характеристикою епідеміологічної ситуації. Для бактеріологічних лабораторій також означає додатковий етап класифікації результатів. Слід додавати маркування тих результатів, які можуть бути включені оргметодвідділами у вторинну вибірку для розрахунку територіальних показників лікарської стійкості. До них відносяться лише ті результати, які відповідають вимогам забезпечення достовірності лабораторних досліджень. Це означає дотримання таких правил:

Не включати результати лікарської чутливості при об'ємі зростання МБТ менше 5 ДЕЕ при первинному посіві, оскільки при такій кількості колоній, що виросли, результати стійкості мають недостатню точність і великій кількості випадків (від 10 до 30% залежно від препарату) не збігаються при повторному тесті на лікарську чутливість. .

Не включати результати лікарської чутливості у разі реєстрації критичної чутливості МБТ (коли зростання на пробірці з протитуберкульозним препаратом близьке до 20 КУО), що також веде до великих помилок при повторних тестах на лікарську чутливість (до 25%).

Репрезентативність даних означає не лише їхню контрольовану кількість, а й дотримання єдиного порядку їх отримання у всіх регіонах. Збір вихідних даних має здійснюватись у районних туберкульозних диспансерах та мікробіологічних лабораторіях, на базі яких проводиться лікування хворих. Дослідження лікарської чутливості МБТ для хворих з метою формування показників має здійснюватися переважно у центральних територіальних (регіональних) лабораторіях. Там же має проводитись видова ідентифікація культур для всіх хворих.

Система забезпечення достовірності лабораторних даних є багаторівневою, скоординованою системою контролю організаційних, лабораторних, статистичних методів. Вона полягає у контролі якості ведення документації, внутрішньолабораторному контролі якості досліджень, зовнішньому контролі якості досліджень, контролі оцінок статистичних показників. У нашій країні контролю якості ведення документації приділяється недостатньо уваги, хоча практика забезпечення якості даних прийнята у всьому світі. Вона включає як мінімум: проведення регулярної звірки облікової інформації, що збирається в організаційно-методичних відділах і бактеріологічних лабораторіях на територіальному рівні; як правило, 1 раз на 2 -4 тижні, залежно від обсягу даних; ведення територіального регістру всіх хворих з МЛУ та ШЛУ; вибірковий контроль даних, що передаються, на федеральному і регіональному рівнях (вибірковий контроль списків хворих з МЛУ і ШЛУ, а також деякої вибірки хворих з чутливими і стійкими культурами МБТ). Через відсутність твердих вимог до якості лабораторних досліджень, достовірність їх результатів у деяких випадках неможливо оцінити об'єктивно. Згідно з офіційними даними, понад 380 мікробіологічних лабораторій проводять аналізи на чутливість збудника туберкульозу до протитуберкульозних препаратів, але при цьому в різних лабораторіях застосовуються методики, результати яких можуть виявитися непорівнянними між собою. У багатьох випадках лабораторні дані про лікарську чутливість МБТ отримують без дотримання лабораторних стандартів. Крім формальних вимог до якості лабораторних досліджень необхідно враховувати особливості методик тестів, що проводяться, об'єктивно не дозволяють досягти необхідної точності досліджень (95%). Насамперед це стосується олігобацилярних хворих, яких необхідно виключати із розрахунку територіальних показників лікарської стійкості. За даними обстеження лабораторій, проведеного в ході кураторських візитів та анкетування, критичні концентрації препаратів, що використовуються в бактеріологічних лабораторіях, для визначення лікарської чутливості МБТ вдвічі відрізнялися як в одну, так і в іншу сторону від рекомендованих стандартів. Було з'ясовано, що правил розрахунків розведення препаратів для постановки тестів у більшості лабораторій не дотримуються, що веде до спотворення результатів. Щоб не перевищити помилку вимірювання, що задається, необхідно:

забезпечення точності результатів тестів на лікарську чутливість не менше 95% відповідності результатів тестів до ізоніазиду та рифампіцину і не менше 85% відповідності результатів тестів до етамбутолу та стрептоміцину, для чого необхідно забезпечити регулярну участь лабораторії в циклах зовнішньої оцінки якості на основі тест- МБТ;

мінімізація помилки лабораторного визначення ЛУ МБТ (трохи більше 5% для штамів МБТ з МЛУ) незалежно від методу, навіщо слід максимально централізувати дослідження на ЛУ МБТ. При цьому всі лабораторії повинні брати участь у циклах зовнішньої оцінки якості.

Вочевидь, що у всіх регіонах лабораторні тести на лікарську чутливість МБТ мають проводитися за єдиною стандартизованою методикою і, переважно, у головних територіальних лабораторіях ПТУ суб'єктів Федерації. p align="justify"> Значимість проблеми якості лабораторних досліджень визначається складністю методу визначення лікарської чутливості МБТ. Від процедури отримання мокротиння від хворого до укладання бактеріологічної лабораторії про чутливість чи стійкість виділеної культури МБТ виконується ряд окремих послідовних процедур. На кожній з них є можливість помилки. Накопичена помилка на момент отримання результату тесту нині становить близько 30%. У кращому разі при усуненні помилок, що залежать від якості лабораторної роботи, накопичена помилка становитиме 10%, насправді досяжним вважатимуться рівень помилки для різних протитуберкульозних препаратів від 12 до 17% (Табл. 4)

Таблиця 4

Формування накопиченої помилки визначення лікарської стійкості зразка від одного хворого

Процедури (і джерела помилки)	Ймовірність помилки, %
	Реальна ситуація	Ідеальна ситуація	Досяжна ситуація
1 Підготовка діагностичного матеріалу (неточність концентрацій для деконтамінантів)
2 Використання нестандартних поживних середовищ (різна висівність чутливих та стійких культур)
3 Дотримання температурного режиму (втрата культур)
4 Підготовка пробірок з середовищами та протитуберкульозними препаратами (якість середовищ та реактивів, неточність концентрацій)
5 Врахування олігобацилярних культур (у перерахунку на всі культури)
6 Облік культур з критичною чутливістю (у перерахунку на всі тести
Накопичена помилка (%)

Розглянута ситуація наголошує на важливості проблеми забезпечення високої якості роботи бактеріологічних лабораторій та постановки ними тестів на лікарську чутливість мікобактерій. Для забезпечення якості лабораторних даних про лікарську чутливість у всіх регіонах країни потрібно створити гарантовану систему постійного контролю якості лабораторних досліджень для бактеріологічних лабораторій ПТУ. Контроль якості досліджень має здійснюватись на всіх рівнях. Усі бактеріологічні лабораторії повинні проводити тести внутрішньої та зовнішньої оцінки якості досліджень. Зовнішня оцінка якості досліджень у лабораторіях має проводитись як на основі єдиної референс-панелі штамів МБТ, так і у формі вибіркового контролю за культурами. За наявності незадовільних результатів зовнішньої оцінки якості досліджень розрахунок середньоросійських показників має проводитися двічі: з урахуванням і без урахування результатів досліджень у суб'єктах РФ, у яких були такі результати. Для забезпечення якості лабораторних досліджень на федеральному рівні необхідна постійно чинна система зовнішнього контролю якості, інтегрована в міжнародну систему зовнішньої оцінки якості лабораторної діагностики туберкульозу. Практика підготовки тест-панелі культур МБТ для ФСВОК, що склалася на сьогоднішній день, бактеріологами загального профілю, без достатнього досвіду у фтизіобактеріології, призводить до певних системних помилок в результаті використання інших методик визначення лікарської чутливості, недотримання правил підготовки поживних середовищ, пересіву культур МБТ і т.д. . До того ж, лабораторії, що курирують, позбавляються можливості надавати допомогу в цьому розділі робіт. Отже, задля забезпечення достовірності оцінки показника поширеності ЛУ МБТ необхідно суворе дотримання технології формування показника. На сьогодні це означає необхідність низки доповнень до організації протитуберкульозної служби. Необхідно запровадження додаткових функцій для оргметодвідділів і бактеріологічних лабораторій як у головних протитуберкульозних установах, і федеральних профільних НДІ. Правила збору репрезентативних даних повинні контролюватись оргметодвідділами головних протитуберкульозних установ суб'єктів РФ. Розробка та впровадження цих правил повинна здійснюватися профільними НДІ, що курують. Для координації діяльності окремих референс-лабораторій потрібний спеціальний єдиний методичний центр із зовнішньої оцінки якості досліджень. Доцільно організувати такий методичний центр при МОЗ РФ. Реалізація названих принципів організації моніторингу лікарської стійкості збудника туберкульозу дозволить отримати репрезентативні дані поширення лікарсько стійких форм МБТ, що дозволить визначити можливість впровадження сучасних лікувальних технологій, розробити державну стратегію лікування хворих на туберкульоз з множинною лікарською стійкістю збудника та створити передумови для використання в можливостей міжнародних організацій.

Профілактика розвитку лікарської стійкості.

Методи запобігання природним мутаціям, що ведуть до формування лікарської стійкості МБТ, невідомі. Однак продумане і адекватне лікування хворих на ТБ може звести до мінімуму селекцію стійких штамів МБТ, як у вперше початківців лікування, так і у пацієнтів, які його вже отримували. Крім вибору правильної схеми хіміотерапії, необхідно забезпечити дотримання режиму лікування. І нарешті, дуже важливим є запобігання поширенню МЛУ-ТБ серед тих, хто має контакти (або можливість таких) з хворими на МЛУ-ТБ.

Діагностика туберкульозу із множинною лікарською стійкістю. Єдиний спосіб підтвердити діагноз МЛУ-ТБ - це дослідити лікарську чутливість виділеної від пацієнта культури мікобактерій і довести її стійкість, як мінімум, до ізоніазиду та рифампіцину. Це забезпечить виявлення всіх хворих на МЛУ-ТБ. Якщо є можливість, то в первинний скринінг можна включити визначення чутливості і до інших препаратів, наприклад канаміцину, офлоксацину та етіонаміду. При виявленні МЛУ-ТБ може бути призначено дослідження чутливості до всіх препаратів другого ряду. Якщо у пацієнта на фоні лікування продовжується бактеріовиділення (за результатами мікроскопії або посіву мокротиння) або спостерігається клініко-рентгенологічне прогресування туберкульозного процесу, необхідно повторно дослідити лікарську чутливість МБТ. Якщо в якомусь регіоні ресурси для дослідження лікарської чутливості обмежені, то більш практичним є вибірковий підхід до досліджень лікарської чутливості на підставі індивідуальних показань. У таких випадках, на посів і подальше дослідження стійкості спрямовують зразки мокротиння тільки від хворих з підозрою на МЛУ-ТБ. Групи пацієнтів, у яких даний підхід може виявитися корисним:

Пацієнти, які раніше лікувалися з приводу ТБ

Пацієнти, які мали контакт із хворим з підтвердженим діагнозом МЛУ-ТБ.

Пацієнти, які мали контакт з хворими на ТБ, померли під час лікування під безпосереднім наглядом (DOT).

Працівники закладів охорони здоров'я.

Пацієнти, інфіковані ВІЛ

Пацієнти, у яких результати мікроскопії мокротиння зберігаються позитивними (або знову стають позитивними) після 4 місяців лікування.

Пацієнти, які перебували у місцях позбавлення волі

Достовірні результати дослідження лікарської чутливості МБТ є основою оптимального лікування МЛУ-ТБ. Багато регіональних лабораторій мають можливість досліджувати лікарську чутливість лише до препаратів першого ряду (Н, R, Е, S). Дослідження чутливості до препаратів другого ряду зазвичай проводять у спеціалізованих центрах чи міжнародних референс-лабораторіях. У всіх лабораторіях потрібний регулярний контроль якості результатів.

Список літератури.

Балабанова Я.М., Радді М., Грем К., Маломанова Н.А., Єлізарова Е.Д., Кузнєцов С.І., Гусарова Г.І., Захарова С.М., Мелентьєв А.С., Крюкова Е.Г., Федорін І.М., Голишевська В.І., Дорожкова І.Р., Шилова М.В., Єрохін В. В., Дробневський Ф. Аналіз факторів ризику виникнення лікарської стійкості у хворих на туберкульоз цивільного та пенітенціарного секторів у Самарській області Росії // Проблеми туберкульозу та хвороб легень. – 2005. – № 5. – С. 25-31.

Баранов А.А., Мар'яндишев А.О., Низовцева Н.І., Опаріна О.М., Преснова С.Е., Гвоздовська Л.А., Маркелов Ю.М., Трекін І.А., Тунгусова О . С., Маннсокер Т. Поширення первинної лікарської стійкості при туберкульозі в чотирьох адміністративних територіях Північно-Західного федерального округу Російської Федерації // Проблеми туберкульозу та хвороб легень. - 2006. - №12. – С. 9-12.

Беляков В.Д Епідемічний процес (теорія та метод вивчення). - Л.: Медицина, 1964. - 238 с.

Богородська Є. М., Стерликов С. А., Попов С. А. Проблеми формування епідеміологічних показників туберкульозу // Проблеми туберкульозу та хвороб легень. – 2008. – № 7. – C. 8-14.

Біглхол Р. Основи епідеміології. ВООЗ. Женева, 1994. - С.1-16.

Вишневський Б.І. Основні напрями роботи лабораторії мікробіології туберкульозу // Туберкульоз: проблеми діагностики, лікування та профілактики. – СПб., 2003. – С. 34-38.

Власов В.В. Епідеміологія у Росії // Міжнародний журнал медичної практики. - 2001, №2:. - С.27-29.

Власов В.В. Ефективність діагностичних досліджень. М: Медицина 1988. – 245 с.

Дорожкова І.Р., Попов С.А., Медведєва І.М. Моніторинг лікарської стійкості збудника туберкульозу Росії 1979-1998 гг. // Проблеми туберкульозу та хвороб легень. - 2000. - №5. -С.19-22

Дорожкова І.Р., Попов С.А., Медведєва І.М. Компоненти моніторингу лікарської стійкості збудника туберкульозу з метою оцінки ефективності національної програми протитубркульозної допомоги населенню // Проблеми туберкульозу та хвороб легень.- 2001.- №2. -С.18-20.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Антонова Н.В., Козаков А.С. Основні проблеми регіональних бактеріологічних лабораторій протитуберкульозних установ // Проблеми туберкульозу та хвороб легень. – 2008. – № 5. – С. 29-35.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Богородська О.М. Моніторинг лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу в регіонах Російської Федерації // Інформаційний лист (направлено в суб'єкти за № 10-11/06-6013 від 18 травня 2007 р. Росздрав 2008). - 8с.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П. Шляхи оптимізації лабораторної діагностики туберкульозу // Довідник завідувача КДЛ, 2008 №12, С.17-28.

Наказ МОЗ РФ від 21.03.2003 р. № 109 «Про вдосконалення протитуберкульозних заходів у Російській Федерації»

Посібник з епідеміології інфекційних хвороб. - Т. 1. За ред. В.І. Покровського. - М: Медицина, 1993. - 373 с.

Севастьянова Е.В., Петрова Л.В. Моніторинг лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу в Республіці Марій Ел // Проблеми туберкульозу та хвороб легень. - 2008. - №9. -С.13-26.

туберкульозу, наростання полірезистентності загрожує перетворити туберкульозу невиліковне...

1. Туберкульоз (9)

   Контрольна робота >> Медицина, здоров'я

   Організувати навіть ізоляцію хворих з лікарсько стійкимиформами туберкульозу", - констатував головний санітарний лікар... різноманіття методів профілактики, діагностики, лікуваннята реабілітації при туберкульоз, що передбачає розробку здійснення...

2. Туберкульозкишечника та Туберкульозбрижових лімфатичних вузлів

   Реферат Медицина, здоров'я

   Це пов'язано з наявністю лікарсько-стійкихмутантів мікобактерій. Для тривалих курсів хіміотерапії. Лікування туберкульозукишечника має проводитися в... найефективніших режимів лікування туберкульозукишечника є щоденний прийомізоніазиду та...

3. Лікарськерослинна сировина містить сапоніни

   Реферат >> Історія

   ... лікарськогосировини. Проблема застосування лікарськихрослин у виробництві лікарських ... призбовтуванні з водою, як і у разі присутності тритерпенових сапонінів, утворює стійку... використовуються при лікуваннісерцевої... придеяких формах туберкульозу ...

Лікарсько-стійкий туберкульоз, як і у випадку зі звичайним туберкульозом, викликається паличкою Коха. Але є у захворюванні і свої відмінності та їх чимало. Так, лікарсько-стійкий туберкульоз є сильнішою та стійкішою формою порівняно із звичайною хворобою. Виражається це і на етапі лікування, коли препарати, призначені для звичайного туберкульоз, виявляються бездіяльними перед ЛУТ. Саме захворювання протікає важко і з кожним роком погіршується.

Останнім часом форм ЛУТ зустрічається чимала кількість, що безперешкодно зростає. Якщо раніше цей вид хвороби виникав як неправильне застосування ліків та невідповідностей у лікуванні, то зараз такий діагноз переслідує буквально кожного другого пацієнта, які вперше звертаються до фтизіатра.

Пацієнти, що знаходяться в зоні ризику

Хвороби можуть зазнати люди, які мають такі зараження та хвороби:

• особи, у яких поставлено синдром зараження на СНІД;
• люди, які мають пристрасть до наркотичних засобів та алкоголю;
• представники громадськості, які мають проблеми з імунодефіцитом та зниженим імунітетом;
• люди, що не мають ПМП та мешкають у зонах повної або часткової антисанітарії;
• особи, ув'язнені у в'язницях та слідчих ізоляторах. Багато скупчення різних людей може призвести до поширення хвороби. Також важливу роль відіграє неправильна методика лікування у місцях позбавлення волі.
• люди, які раніше захворіли і проходять лікування, але при цьому не мають реальних результатів у процесі одужання.

До основних ознак захворювання можна віднести такі прояви:

• хронічні течії захворювання, що мають приватні загострення;
• якщо рентген показує не малі туберкульозні вогнища, а великі смуги;
• туберкульоз може легко взаємодіяти і з бактеріальними або приватними хворобами та інфекціями, оскільки в харкотинні міститься величезна кількість мікробактерій.

Причини виникнення лікарського та стійкого туберкульозу

До першої з причин зараження туберкульозом лікарсько-стійкої форми можна віднести зараження однієї особи від іншої, яка має це захворювання. Друга група має на увазі інфекційне зараження під час лікування. Тобто особи, які мають звичайну форму туберкульозу, можуть отримати певну мутацію внаслідок неправильного застосування ліків або їхньої бездіяльності на хворобу та її вогнище.

Через лікування міг змінитися склад бактерій, які створюють мутацію і надалі не приймають звичайні форми профілактики. Але поряд із звичайними бактеріями завжди знайдуться й ті, що мають дефекти і не сприймають лікарські засоби як загрозу. Якщо зважити на той факт, що лише в одному осередку туберкульозу знаходиться одночасно мінімум сто мільйонів бактерій, то в них обов'язково розташовуються і мутаційні форми інфекційних бактерій. Саме вони і будуть стійкими до всіх відомих у світі лікарських препаратів.

Якщо ж процес лікування йде в правильному руслі і не допускаються жодні похибки, то мутаційні бактерії не відіграватимуть жодної ролі. Знову ж таки, при неправильному лікуванні, якщо: курси лікування були закінчені раніше терміну, ліки надходили в малих дозах, препарати були підібрані неправильно або поєднання препаратів не відповідало нормам, бактерій неправильного вмісту по відношенню до звичайних, не таких небезпечних бактерій стає більше. Внаслідок цього хвороба розвивається набагато швидше і форми бактерій набувають життєздатного вигляду, що допомагає їм швидко розмножуватися.

Ознаки ЛУТ під час лікування

Пацієнт починає кашляти з харкотинням. Це також можуть бути відхаркування супроводжуються кров'яними витіканнями, підвищена пітливість, різке зниження у вазі, відчуття слабкості. Лікар зможе відрізнити ЛУТ навіть до одержання досліджень тесту на чутливість до бактерій.

Варто зрозуміти, що звичайними препаратами, якими лікується туберкульоз простого типу, не виліковуються, оскільки бактерії, що мутували, вже не сприйнятливі до препаратів. Лікар визначає подальше лікування індивідуально. Оскільки фахівцеві варто з'ясувати індивідуальну структуру пацієнта, а також побачити поріг чутливості до ліків. Курс лікування може тривати від піврічного обстеження до дворічної терапії. Шанси на порятунок від подібної недуги становлять приблизно 50-80% залежно від стану пацієнта.

Пам'ятайте, що більшість резервних препаратів мають токсичність, тому можуть спровокувати побічні ефекти, що призводять до тривалих мук пацієнта. Іноді лікарі вдаються і до хірургічного втручання під час лікування, тобто вирізують частину інфікованої легені.

Але основні принципи лікування залишаються незмінними:

1. безперервність лікування,
2. його тривалість,
3. застосування різноманітних видів комбінацій ліків.
4. контроль із боку медичних працівників.

Незважаючи на високий рівень розвитку сучасної фармакології та медицини, людству так і не вдається перемогти туберкульоз. Звичайну форму захворювання навчилися успішно лікувати, аж до повного одужання. Але через здатність бактерії мутувати вона часто стає нечутливою до антибіотиків. Така форма захворювання отримала назву "туберкульоз МЛУ".

Туберкульоз є інфекційним бактеріальним захворюванням. У схему лікування обов'язково входить кілька антибіотиків. Якщо провести лікування до кінця, можливе повне лікування від недуги.

Множинна лікарська стійкість туберкульозу – це набута стійкість мікобактерій палички Коха до протитуберкульозних препаратів першого ряду.Ізоніазид і ріфампіцин вважаються найефективнішими медикаментами у боротьбі з туберкульозом. Тривалість лікування цих препаратів становить більше 6 місяців.

Види ЛУ туберкульозу

Якщо пройти лікування до кінця, не роблячи перерви і не припиняючи прийом медикаментів, часто вдається повністю усунути цю недугу, але в деяких випадках частіше при неправильній схемі терапії бактерія стає нечутливою до цих засобів.

Загалом симптоми захворювання не відрізняються від звичайного туберкульозу. Він може протікати як у закритій, так і у відкритій формі, можливо прихований перебіг. Можливе утворення каверн та інфільтрація бактерією всього органу. У поодиноких випадках можлива позалегкова форма туберкульозу МЛО. Але лікування цього захворювання буде в рази довшим і важчим.

Незважаючи на втрату чутливості до двох антибіотиків, ТБ-МЛУ вдається лікувати рядом препаратів другого ряду. Вони, незважаючи на тривалість лікування та множинні побічні дії, здатні придушити та знищити патогенну флору.

Існує важча форма захворювання – туберкульоз ШЛУ. Дане захворювання з широкою лікарською стійкістю викликає величезні труднощі у лікуванні. У разі спектр препаратів, якого у палички розвинулася стійкість, значно розширюється. Найчастіше попередником цього захворювання є туберкульоз МЛУ.

Причини та прояви

Однією з основних причин виникнення стійкості до препаратів є недостатньо повне дотримання лікарських рекомендацій, зокрема припинення не доведеного до кінця курсу лікування. Часто це відбувається через значне покращення стану, і пацієнт приймає цей «період благополуччя» за повне одужання.

Насправді, це не так. Не знищена до кінця бактерія, яка зазнала впливу препарату, починає зазнавати генних мутацій, спрямованих на її захист від впливу препарату. Це відбувається не з усіма бактеріями, але змінені бактерії незабаром витіснять нестійкі мікроорганізми.

Через деякий час захворювання знову почне себе проявляти, в деяких випадках його перебіг буде прихований. Але препарати, які застосовувалися у попередній схемі терапії, вже не працюватимуть.

ШЛУ - це наслідок не до кінця доведеного лікування множинного туберкульозу. У разі стійкість інфекції спостерігається до препаратів, які підібрали для терапії МЛУ. Таким чином кількість ефективних препаратів значно зменшується після кожного зриву лікування.

Також множинний туберкульоз може спричинити повторне зараження після одужання. Найчастіше це виникає у людей із групи ризику. З кожним зараженням список стійких препаратів може збільшуватися. Можливе зараження вже стійкою до ліків бактерією. Це відбувається при контакті з хворим на відкриту форму МЛУ або ШЛУ. Паличка Коха у таких пацієнтів передається людям вже із стійкістю до ліків.

Виходячи з вищевикладених причин виникнення, можна виділити фактори, що сприяють виникненню стійкості до антибіотиків. Більш схильні до розвитку МЛУ такі люди:

Часто стійкість виникає через прийом препаратів низької якості (підробки). У разі надходження діючої речовини припиняється з незалежних від пацієнта причин. Подібні події є сьогодні досить поширеними, незважаючи на ретельний контроль фармакологічних установ.

Іноді прийом препаратів припиняється через відсутність ліків у регіоні чи країні. Це відбувається, коли препарат перебуває на перереєстрації або з якихось інших причин.

Велику небезпеку несуть люди, які хворіють на відкриту форму стійкого туберкульозу. Зараження від них відбувається несприйнятливою до лікування інфекцією. Через це рекомендується лікувати даних пацієнтів у ізольованих палатах інфекційних лікарень.

Це захворювання найчастіше протікає як звичайний туберкульоз. Воно супроводжується втратою ваги, підвищенням температури, кашлем довше 2 тижнів, кровохарканням та іншими симптомами. Відмінністю є несприйнятливість до стандартного лікування та подальше прогресування захворювання. Найчастіше, на тлі прийому медикаментів пацієнт починає почуватися значно краще ще після першого місяця лікування. При МЛУ симптоматика лише посилюватиметься, а стан погіршуватиметься.

Особливості діагностики та лікування

Часто наявність ТБ-МЛУ починають підозрювати після відсутності позитивного ефекту від терапії. Для виявлення стійкості можна використовувати старі методи, які мають на увазі посів на живильні середовища з різними антибіотиками.

Залежно від антибіотика, у якому відбуватиметься зростання бактерії, визначають антибіотик, якого вона не сприйнятлива. Це дослідження проводиться кілька днів.

В даний час для встановлення діагнозу використовують спеціальні тести, що швидко визначають чутливість бактерії. Вони можуть бути молекулярними та культуральними. Найбільш швидкий результат дають молекулярні випробування – від 2 годин до 1-2 днів. Незважаючи на високу ефективність, вони не вимагають великих фінансових вкладень, що дає змогу використовувати їх навіть у бідних регіонах.

У разі первинного інфікування спочатку застосовують стандартні способи діагностики:

• проба Манту;
• флюорографія;
• рентгенографія;
• мікроскопічне дослідження харкотиння.

При виявленні туберкульозу використовують вищеописані методи моніторингу ефективності терапії.

Якщо у пацієнта виявляється стійкий туберкульоз легень, лікування його стає вкрай скрутним. Обов'язковою є психологічна робота з пацієнтом, оскільки тривала терапія негативно впливає на психічне здоров'я хворого.

Через неможливість застосовувати менш небезпечні препарати першого вибору необхідно приймати препарати другої лінії, більш небезпечні для всього організму:

1. Хіноліни.
2. Циклосерін.
3. Лінезолід.
4. Протионамід/Етіонамід.

Багато лікарів порівнюють терапію даними препаратами з хіміотерапією, яка застосовується в терапії онкологічних хвороб. Препарати викликають сильні шлункові розлади, біль у животі, нудоту, сильні м'язові та суглобові болі.

Через токсичність страждають печінка, нирки, серце та інші органи. Необхідно обов'язково застосовувати препарати, що їх захищають. У деяких випадках можливі порушення психіки пацієнта, аж до спроб суїциду. Незважаючи на це, слід дотримуватися призначеної схеми лікування, оскільки це єдиний варіант лікування ТБ-МЛУ.

Ризики та прогнози

Через відсутність безпечного лікування можливе виникнення поліорганної недостатності як на тлі захворювання, так і через токсичність захворювання. Хвороба може призвести до розвитку туберкульозного менінгіту, можливе поширення інфекції по всьому організму.

Принципи терапії туберкульозу

Захворювання вкрай небезпечне суспільству. Інфекція, що характеризується стійкістю, важко піддається терапії.

Найбільшу небезпеку становить бактерія, що виробила стійкість до препаратів другого ряду.Дані препарати є останніми медикаментами, що працюють. Фармакологія, незважаючи на постійні розробки, ще не розробила препарати, які зуміли б швидко та ефективно лікувати це захворювання.

Незважаючи на лікування, виникає безліч труднощів з усуненням даної інфекції. Багато пацієнтів через тяжкі побічні ефекти не витримують лікування. Через тривалий перебіг хвороби, в організмі виникає безліч функціональних та морфологічних змін, які надалі неможливо відновити.

У разі лікування людини від інфекції часто вона залишається інвалідом. Також можливе повторне інфікування. Часто захворювання закінчується летальним кінцем.

Запобігання розвитку патології

Для запобігання переходу звичайного туберкульозу у стійкий необхідно чітко та сумлінно дотримуватись лікувальної схеми. Значне покращення стану в перші місяці терапії не є ознакою знищення інфекції та потребує продовження прийому препаратів.

Для зниження кількості передачі інфекції від її джерел рекомендується ізолювати пацієнтів із відкритою формою МЛУ та ШЛУ. Але ці заходи не завжди вдається застосовувати, багато пацієнтів, частіше з асоціальних верств населення, відмовляються від госпіталізації та терапії.

Слід намагатися уникати повторного інфікування. Якщо є фактори, що сприяють зараженню, необхідно їх усувати. Обов'язковими є своєчасні діагностичні заходи, створені задля раннє виявлення захворювання. Важливу роль відіграє суспільна пропаганда діагностики захворювання.

Обов'язковою для профілактики є відмова від шкідливих звичок, особливо куріння.

Необхідно вести здоровий спосіб життя з повноцінним харчуванням та фізичними вправами. У період загострення недуги у носіїв (весна, осінь) слід уникати багатолюдних місць, особливо у закритому приміщенні.

Дане захворювання є наслідком безвідповідальності, насамперед пацієнтів. Вчені зробили величезний прорив у терапії туберкульозної інфекції. Якщо раніше від неї у 100% випадків вмирали – зараз вдається повністю вилікувати хворих людей.

Але якщо надалі кількість курсів лікування, що перериваються, не знизиться – існує величезний ризик прогресування МЛУ та ШЛУ в суспільстві, аж до розвитку стійкості бактерії до всіх існуючих препаратів. У такому разі лікування цієї патології буде неможливим.

1. Введення стор 1

2. Лікарська стійкість МБТ стор 2-3

3. Фармакологічна характеристика фторхінолонів стор 4-6

4. Основні принципи лікування стор 7-10

5. Висновок стор 11

6. Список літератури стор 12
Вступ

З кінця 80-х років XX століття у всьому світі відзначається зростання захворюваності на туберкульоз. До двох мільярдів людей систематично контактують із збудником туберкульозу і наражаються на ризик розвитку активної форми хвороби; понад вісім мільйонів щорічно хворіють та від двох до трьох мільйонів гинуть від туберкульозу. Туберкульоз є лідером за рівнем смертності серед інфекційних захворювань. У Російській Федерації епідеміологічна ситуація щодо туберкульозу набула масштабів епідемії, що завдає величезних соціально-економічних збитків. У зв'язку з погіршенням життєвого рівня населення, зниженням імунного статусу, посиленням міграції та іншими несприятливими медико-соціальними факторами прогнозується подальше зростання захворюваності на туберкульоз, із залученням до епідеміологічного процесу груп високого ризику (діти, люди похилого віку) та осіб, які перебувають у замкнутих колективах ( , в'язниці)

Створення у середині ХХ ст. ряду високоефективних протитуберкульозних препаратів дозволило досягти таких успіхів у лікуванні туберкульозу, які всерйоз допускали можливість повного викорінення цієї інфекції Існуючий арсенал протитуберкульозних препаратів вважався цілком достатнім, і за останні 30 років не було створено жодного нового протитуберкульозного препарату. Протягом останнього десятиліття ХХ ст. у всьому світі знову спостерігається поширення туберкульозу, причому у деяких регіонах воно набуває характеру епідемії. Поряд із соціально-економічними факторами, частим розвитком імунодефіцитних станів важлива роль у поширенні та несприятливому перебігу туберкульозуналежить лікарської резистентності мікобактерій, зокрема полівалентної. Пошук нових лікарських препаратів, які мають протитуберкульозну активність, знову набув актуальності.

Лікарська стійкість МБТ

Незабаром за найважливішим відкриттям перших ефективних протитуберкульозних препаратів у 40-х роках минулого століття було розчарування з приводу того, що у великої кількості хворих розвивалася стійкість до цих препаратів, і протягом перших місяців від початку лікування виявлялося безуспішним. Проблему вирішували шляхом призначення хворим на три хіміопрепарати або більше одночасно. Комбіноване лікування запобігало розвитку стійкості та призводило до підвищення показників лікування, і терапія з використанням декількох препаратів стала фундаментальним принципом лікування туберкульозу.
Протягом багатьох років, починаючи з середини ХХ століття, боротьба з цим захворюванням була успішною та призвела до зниження показників захворюваності та смертності від нього. Ця ситуація кардинально змінилася наприкінці минулого століття, коли за рідкісними спалахами туберкульозу з множинною лікарською стійкістю в окремих країнах був повсюдний наступ цієї інфекції.
Справжнє становище з лікарсько-стійким туберкульозом у Росії викликає серйозне занепокоєння фтизіатрів. Особливістю сучасної епідемічної ситуації є зростання частоти як вторинної, зумовленої неправильним чи неконтрольованим лікуванням, а й первинної лікарської стійкістю. Саме цей фактор вважається основним серед причин терапевтичних невдач.
Визнана в усьому світі стандартна контрольована хіміотерапія туберкульозу препаратами першого (основного) ряду є високоефективною для лікування випадків захворювання, викликаних чутливими формами збудників. На противагу цьому стійкість мікобактерій туберкульозу (МБТ) до найбільш активних препаратів (ізоніазид та рифампіцин) - множинна лікарська стійкість (МЛУ) - у значній кількості випадків зумовлює невдалий результат терапії та високу ймовірність рецидиву. Для лікування хворих на туберкульоз, що виділяють МЛУ-збудник, необхідно не менше 3 (переважно 4 або 5) лікарських препаратів, до яких є чутливою дана бактеріальна популяція.
У зв'язку з цим гостро стоїть проблема пошуку ефективних протитуберкульозних препаратів, до яких МБТ зберегли чутливість. Найбільш перспективною для лікування резистентних форм туберкульозу є група препаратів фторхінолонового ряду, активні властивості якої стосовно M. tuberculosisописані багатьма авторами.

Фармакологічна характеристика фторхінолонів

Фторхінолони мають широкий спектр дії. Вони активні щодо ряду грампозитивних аеробних бактерій ( Staphylococcus spp.), більшості штамів грамнегативних, у тому числі Е. coli (включаючи ентеротоксигенні штами), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Фторхінолони є єдиними пероральними препаратами резервного ряду, що мають бактерицидну дію проти M. tuberculosis. Перші дані про те, що ципрофлоксацин має помітну дію на мікобактерії туберкульозу, з'явилися в 1984 р., а в наступні роки стало відомо про те, що in vitro активні також офлоксацин, левофлоксацин і спарфлоксацин. Здатність діяти пригнічуючим на мікобактерії туберкульозу виявлена ​​також у грепафлоксацину, норфлоксацину, пефлоксацину. Пізніші дослідження показали, що моксифлоксацин і гатифлоксацин мають високу здатність боротьби проти численних мікроорганізмів, включаючи M. tuberculosis.
Фторхінолони перешкоджають синтезу ДНК бактерій, діючи на ДНК-гіразу та топоізомеразу IV типу, викликаючи деструкцію ниток ДНК та загибель клітини. При цьому фторхінолони не впливають на ДНК клітин макроорганізму. За механізмом дії фторхінолони принципово відрізняються від антибактеріальних препаратів інших класів, що пояснює відсутність перехресної стійкості до них. У той же час, за наявності стійкості до одного з фторхінолонів спостерігається перехресна стійкість до інших препаратів цього класу.

Офлоксацин, ципрофлоксацин і ломефлоксацин швидко всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, мають високу біодоступність (95-98%). Максимальна концентрація в плазмі після прийому 400 мг офлоксацину становить 3,5 мкг/мл і досягається через 30-60 хв, після прийому 400 мг ломефлоксацину - 3,2 мкг/мл через 60-90 хв. Період напіввиведення з організмуофлоксацину – близько 5 год, ломефлоксацину – 7-8 год, що дозволяє розглядати останній як препарат пролонгованої дії. Офлоксацин, ципрофлоксацин і ломефлоксацин добре проникають у клітини макроорганізму, створюючи внутрішньоклітинні концентрації, що значно перевищують позаклітинні. Так, концентрація ломефлоксацину в альвеолярних макрофагах у 18 – 20 разів перевищує плазмову, при цьому функціональна активність клітин не знижується у діапазоні концентрацій препарату від 2 до 100 мкг/мл. Одночасне призначення фторхінолонів та основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду) не знижує їх активності щодо M. tuberculosis. В експериментальному дослідженні отримано дані про значне зростання бактерицидної дії на M. tuberculosis комбінацій ломефлоксацину з ізоніазидом, рифампіцином та піразинамідом.
Абсорбція фторхінолонів значно знижується із введенням препаратів, що містять двовалентні катіони (кальцій, залізо, цинк), включаючи антациди та сукральфат. Такої взаємодії можна уникнути, якщо препарати, що містять двовалентні катіони, приймати принаймні з різницею на 2 години до прийому фторхінолонів.
Деякі фтохінолони (еноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) підвищують концентрацію теофілінів крові, уповільнюють екскрецію кофеїну.
Фторхінолони мають великий обсяг розподілу, створюють високі концентрації в органах та тканинах, проникають усередину клітин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин та пефлоксацин проходять через гематоенцефалічний бар'єр, досягаючи терапевтичних концентрацій. Концентрація в цереброспінальній рідині після прийому стандартної дози левофлоксацину становить 16-29%, а після прийому ципрофлоксацину – близько 10% від його концентрації у сироватці крові. Однак немає даних про ступінь церебрального проникнення офлоксацину та моксифлоксацину.
Препарати фторхінолонового ряду до певної міри піддаються ренальному кліренсу, хоча його ступінь залежить від конкретного антибіотика. Так, при порушенні функції нирок найбільше подовжується період напіввиведення офлоксацину, левофлоксацину та ломефлоксацину.
При нирковій недостатності, коли кліренс креатиніну стає нижчим за 50 мл/хв, виникає необхідність у повторній перевірки дозування всіх фторхінолонів. При кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв. необхідно зменшити дози ципрофлоксацину до 750-1000 мг, офлоксацину до 600 мг/добу. Якщо кліренс креатиніну нижчий за 30 мл/хв, ципрофлоксацин призначається в дозі до 500-750 мг, а офлоксацин - до 400 мг/добу. При кліренсі креатиніну 10-40 мл/хв моксифлоксацин призначається спочатку у повній дозі 400 мг, а потім у зменшеній до 200 мг/день. Якщо кліренс креатиніну менше 10 мл/хв, знижується доза та збільшується інтервал між прийомами моксифлоксацину – по 200 мг препарату через день.

Принципи лікування

Офлоксацин рекомендують призначати у добовій дозі 600-800 мг (7,5-15 мг/кг), ципрофлоксацин – 1000-1500 мг, ломефлоксацин – 800 мг (13,5 мг/кг). Добову дозу зазвичай ділять на 2 прийоми (після їжі) з інтервалом 12 год. Тривалість прийому фторхінолонів визначається показаннями до їхнього призначення. У випадках розвитку епізодів "неспецифічної" бактеріальної інфекції бронхолегеневої системи у хворих на туберкульоз достатньо 2-3-тижневого курсу лікування. Клінічне покращення зазвичай досягається за 10-15 днів. Протягом аналогічного терміну відбувається зникнення з мокротиння "неспецифічної" мікрофлори у хворих, які отримують фторхінолони більш тривало з приводу прогресуючого туберкульозу.
Хворим на прогресуючий туберкульоз, викликаний полірезистентним збудником, фторхінолони рекомендується призначати більш тривало: від 1-3 до 21 міс. Зазвичай фторхінолон використовують у комплексній терапії поряд з ізоніазидом, піразинамідом, етамбутолом, стрептоміцином і навіть рифампіцином (при збереженні чутливості мікобактерій до останнього). Є повідомлення також про успішну монотерапію офлоксацином хворих, що виділяли мікобактерії, резистентні до всіх протитуберкульозних препаратів, та ломефлоксацином у хворих з лікарським гепатитом, викликаним протитуберкульозними препаратами. У першому спостереженні після місяця лікуванняофлоксацином у всіх 10 хворих було відзначено чітке клінічне поліпшення та нормалізація гемограми, у 8 – зменшення специфічних інфільтративних змін у легенях та у 5 – значне зменшення інтенсивності бактеріовиділення. У другому спостереженні після монотерапії ломефлоксацином протягом місяця вихідно підвищений рівень амінотрансфераз, зумовлений лікарським гепатитом, нормалізувався у всіх пацієнтів. При цьому мало місце клінічне покращення, а у 8 із 10 хворих нормалізувалася гемограма. Слід зазначити, що у обох спостереженнях не відбувалося повного абацилування мокротиння.

Дозування та побічні реакції фторхінолонів, що використовуються при лікуванні лікарсько-стійкого туберкульозу з урахуванням маси тіла.

Препарати	Добова доза, мг		Типові побічні ефекти
		>55 кг
Офлоксацин			Шлунково-кишкові розлади, запаморочення, головний біль, симптоми порушення серцевої діяльності
Левофлоксацин			Шлунково-кишкові розлади, запаморочення, біль голови, гіпоглікемія
Ципрофлоксацин			Шлунково-кишкові розлади, запаморочення, головний біль
Спарфлоксацин			Гіперчутливість шкіри, світлочутливість, шлунково-кишкові розлади, запаморочення, головний біль, симптоми порушення серцевої діяльності
Ломефлоксацин			Головний біль, нудота, світлочутливість
Моксифлоксацин			Шлунково-кишкові розлади, головний біль
Гатифлоксацин			Шлунково-кишкові розлади

У клініці Центрального НДІ туберкульозу РАМН проведено вивчення ефективності 2 режимів хіміотерапії туберкульозу, які включали фторхінолони. Насамперед препарати цієї групи використовували при лікуванні доведеного мікробіологічними методами мультирезистентного туберкульозу легень. Були зіставлені результати хіміотерапії у двох груп хворих, сформованих методом рандомізації.
Групу 1 склали 95 пацієнтів, які отримували на початковому етапі хіміотерапію 5 протитуберкульозними препаратами резервного ряду з включенням до схеми одного з фторхінолонів. До режиму хіміотерапії входив ципрофлоксацин - у 59 (62,3%) або офлоксацин - у 36 (37,7%) хворих.
Хворі 2-ї контрольної групи (87 осіб) лікувалися комбінацією з 4 резервних препаратів, за винятком фторхінолону, та одного препарату основного ряду (піразинаміад або етамбутол). Другу, підтримуючу фазу хіміотерапії починали після досягнення клінічного поліпшення та припинення бактеріовиділення. На цьому етапі всі хворі отримували 3 або 4 хіміопрепарати другої лінії відповідно до результатів тесту на чутливість МБТ.
Динаміка припинення бактеріовиділення у двох груп хворих відображена в табл. 2. Найбільший ефект був відзначений у хворих, які отримували в інтенсивну фазу лікування один із фторхінолонів. Так, після 3 місяців лікування бактеріовиділення припинилося у 55,8% з них, а через 6 місяців - у 83,2%. У пацієнтів 2-ї групи показники абацилювання мокротиння були значно нижчими (29,7 та 52,7% відповідно; p Аналіз даних клінічних та рентгенологічних досліджень дозволяв судити про динаміку туберкульозного процесу та темпи інволюції інфільтративних та осередкових змін у легеневій тканині. Виражені ознаки розсмоктування запальних змін та зменшення вогнищевих тіней швидше та частіше наступали у хворих 1-ї групи: через 3 міс лікування – у 61,7%, через 6 міс – у 87,2% проти 41,9 та 62,7% у другій групі відповідно Таким чином, включення до режиму хіміотерапії препарату фторхінолонового ряду значно підвищувало ефект лікування найбільш складної когорти хворих на туберкульоз, що супроводжується виділенням мультирезистентних форм МБТ.
У той же час у зв'язку з різким зростанням частоти первинно стійких випадків туберкульозу назріло питання перегляду початкової фази хіміотерапії у вперше виявлених хворих, що проводиться до отримання перших даних про чутливість МБТ до препаратів. За даними мікробіологічної лабораторії ЦНДІТ РАМН, первинна резистентність збудника туберкульозу найчастіше відзначається до препаратів основного ряду та рідко виявляється до фторхінолонів. У зв'язку з цим нами апробовано режим терапії, що включає на початковому етапі один з фторхінолонів - офлоксацин, ципрофлоксацин або левофлоксацин.
Під нашим спостереженням перебували 130 пацієнтів із вперше виявленим специфічним процесом у легенях, які не могли виключити контакт із хворими на туберкульоз. Слід зазначити, що половина хворих були заражені МБТ, стійкими принаймні до одного з найактивніших препаратів – ізоніазиду та/або рифампіцину.
Було виявлено, що приєднання фторхінолонів до 4-х препаратів основного ряду сприяло вищій ефективності інтенсивного етапу лікування.
Зникнення МБТ з мокротиння у пацієнтів, які отримували фторхінолони у схемі хіміотерапії, відбувалося помітно частіше та достовірно раніше, ніж у хворих, лікованих за стандартною схемою. Так само більш висока частота закриття порожнин розпаду мала місце у хворих, які отримували як додатковий антибактеріальний засіб препарати з групи фторхінолонів.

Група хворих	Число хворих	Динаміка припинення бактеріовиділення			МБТ (+) понад 12 міс
		до 3-го місяця	до 6-го місяця	до 12-го місяця

Висновок

Підсумовуючи результати проведених досліджень з вивчення ефективності різних схем хіміотерапії туберкульозу як у вперше виявлених хворих з первинною резистентністю МБТ, так і раніше лікованих з множинною лікарською стійкістю, слід відзначити явну перевагу резервних режимів терапії з включенням до них препарату фторхінолонового ряду.

Список літератури

1. Хоменко А.Г., Чуканов В.І., Корнєєв А.А. Ефективність хіміотерапії туберкульозу легень із лікарсько-стійкими мікобактеріями. Пробл. туб. 1996; 6: 42-4.

2. Duman N, Cevikbas A., Johansson C. Ефекти рифампікін і fluoroquinolones на tubercle bacilli within human macrophages. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (1): 84-7.

4. Можокіна Г.М., Кунічан О.Д., Левченко Т.М., Смирнова Н.С. Особливості механізму дії ломефлоксацину на мікобактерії туберкульозу. Антибіотики та хіміотерапія. - 1998; 10: 13-16

5. Падейська Є.М., Яковлєв В.П. Фторхінолон М., 1995.