Клетките и тяхната организация в тръбна структура. FGF-1, чрез ускоряване на ангиогенезата, осигурява растежа на нови кръвоносни съдове от съществуващата васкулатура.

Съвременните лекарства за регулиране нивата на кръвната захар при пациенти с диагностициран диабет тип 2, който е резултат от намалена чувствителност на организма към, са съпроводени с риск от понижаване на кръвната концентрация (хипогликемия). В нов експеримент с мишки с диабет тип 2, изследователи от института Salk установиха: едининжектирането на фибробластен растежен фактор FGF-1, без никакви странични ефекти, нормализира нивата на кръвната захар.

През 2012 г. същите учени съобщават за неочаквано откритие: мишките с дефицит на FGF-1 развиват по-бързо захарен диабет, когато се хранят с наситена диета.

Учените продължиха да инжектират фибробластен растежен фактор FGF-1 в затлъстели мишки с диабет. Те бяха зашеметени от ефективността, с която протеинът влияе върху метаболизма на животните: една доза от него бързо понижи нивата на кръвната захар до нормални нива, които останаха непроменени в продължение на два дни.

В допълнение към сериозната възможност за хипогликемия, сред недостатъците на съвременните лекарства за диабет са последствията под формата на наддаване на тегло, появата на проблеми със сърцето и черния дроб. Подобни възможни нежелани реакции могат да възникнат при приемане на хипогликемично лекарство под формата на таблетки Aktos.

При високи концентрации FGF-1 не причинява никакви нежелани реакции при мишки. Като задейства естествената способност на тялото да регулира инсулина, протеинът поддържаше кръвната глюкоза на приемливо безопасно ниво, като ефективно потискаше основните симптоми на заболяването.

Основната причина, поради която изследователите смятат FGF-1 за най-подходящото лечение е, че FGF-1 действа директно върху специфични типове клетки, като бързо включва техния метаболизъм.

Учените уточняват: механизмът на влияние на FGF-1 не е напълно проучен и проблемите с инсулиновата резистентност остават нерешени.

Учените отбелязват, че способността на протеина да стимулира растежа е коренно различна от ефекта му върху глюкозата - това трябва да се вземе предвид, когато се разглежда FGF-1 като потенциално лекарство. Необходимо е да се установи какви процеси участват в хода на метаболизма и развитието на заболяването.

Изпитанията върху хора са планирани за бъдещето, но ще мине много време, преди дадено лекарство да бъде одобрено за клинични изпитвания. На първо място, необходимо е да се разработи ново поколение фибробластен растежен фактор FGF-1, който засяга само глюкозата, а не клетъчния растеж. С разработването на достойна алтернатива учените може да имат ефективен инструмент в борбата срещу диабета в ръцете на учените.

Фактори на растеж на фибробласти

Фибробластните растежни фактори (FGFs) са семейство растежни фактори (естествени съединения, способни да стимулират растежа на живи клетки), участващи в образуването на нови кръвоносни съдове в тъканите или органите (ангиогенеза), заздравяването на рани и ембрионалното развитие. Фибробластните растежни фактори играят съществена роля в процесите на диференциация на пролиферацията. Двадесет и два члена на семействата FGF присъстват в човешкото тяло, всички от които са структурно подобни сигнални молекули. Първият фибробластен растежен фактор е открит от бразилския учен, доктор по биохимия и молекулярна биология Уго Агире Армелин през 1973 г., докато изучава екстракт от хипофизната жлеза.

Диабет

Има два основни типа диабет, тип 1 и тип 2:

• Диабет тип 1(DM 1) се характеризира с това, че самата имунна система атакува клетките на панкреаса, които произвеждат инсулин. Това значително нарушава способността на тялото да произвежда този хормон, който регулира нивата на кръвната глюкоза.
• диабет тип 2(DM 2), който обикновено се развива в резултат на наднормено тегло и липса на физическа активност, се характеризира с образуването на инсулинова резистентност - панкреасът продължава да произвежда нормално хормона, докато телесните клетки не могат да го използват правилно, което води до повишаване на кръвното концентрация на захар. Честотата на диабет тип 2 се е увеличила драстично през последните няколко десетилетия. Диабет тип 2 е хронично заболяване, което води до сериозни здравословни проблеми. Невъзможно е да се излекува болестта, можете само да промените хода на заболяването, като приемате лекарства, промените начина си на живот, включително диета в него, започнете мерки за намаляване на телесното тегло и редовни упражнения.

Диабет тип 1 и 2 винагипридружени от глюкозурия и кетонурия, по-рядко протеинурия и хематурия:

Бележки

Бележки и пояснения към новината "Фибробластен растежен фактор FGF-1 при захарен диабет".

При писане на новини за употребата на фибробластен растежен фактор FGF-1 при захарен диабет бяха използвани новинарски материали от уебсайта Salk.Edu на Института за биологични изследвания Salk, информация от интернет портала Wikipedia, както и следните печатни публикации като източници:

• Серов В., Шехтер А. "Съединителна тъкан". Издателство "Медицина", 1981 г., Москва,
• Лака Г., Захарова Т. "Диабет и бременност". Издателство "Феникс", 2006 г., Ростов на Дон,
• Иванов Д. "Нарушения на глюкозния метаболизъм при новородени." Издателство "Н-Л", 2011 г., Санкт Петербург,
• Нижегородова Д., Зафранская М. "^7,^8,t-лимфоцити при множествена склероза". LAP Lambert Academic Publishing, 2012, Саарбрюкен, Германия.

Нарушаването на минералния метаболизъм при хронично бъбречно заболяване (ХБН) допринася за развитието на хиперпаратироидизъм, костни заболявания и води до увеличаване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Наскоро беше открит фибробластен растежен фактор-23 (FGF-23), протеин, състоящ се от 251 аминокиселини (молекулно тегло 32 kDa), който се секретира от остеоцити, главно от остеобласти. Този протеин се състои от амино-терминална сигнална пептидна последователност (остатъци 1-24), централна последователност (остатъци 25-180) и карбоксил-терминална последователност (остатъци 181-251). Циркулиращият полуживот на FGF-23 при здрави индивиди е 58 минути. FGF-23 упражнява своите биологични ефекти чрез активиране на FGF рецептори. FGF1c рецепторите, свързващи се с протеина Klotho, стават 1000 пъти по-чувствителни към взаимодействие с FGF-23, отколкото други FGF рецептори или протеина Klotho самостоятелно. Протеинът Klotho е 130 kDa трансмембранен протеин, бета-глюкорозонидаза, който е открит през 1997 г. от M. Kuro-o. Протеин Клото е кръстен на една от трите гръцки богини на съдбата - Клото, която преде нишката на живота и определя неговата продължителност. Установено е, че нивото на Klotho протеин в тялото намалява значително с възрастта. Тогава учените доказаха ролята му в регулирането на механизмите на стареене. Генетично модифицираните мишки, при които нивото на протеин Klotho е било повишено през целия им живот, са живели с една трета по-дълго от дивите си събратя. Klotho-дефицитните мишки стареят бързо и бързо развиват атеросклероза и калцификация. Протеинът Klotho представлява най-редкия случай в биологията на бозайниците, когато един протеин има толкова значителен ефект върху продължителността на живота и свързаните с него физиологични процеси. По правило такива сложни процеси се регулират от много гени и ролята на всеки от тях е относително малка.

Роля на FGF-23 в метаболизма на фосфора

Биологичната активност и физиологичната роля на FGF-23 бяха изяснени едва наскоро. Доказано е, че животински модели (FGF-23 нокаут мишки) повишават реабсорбцията на фосфор (P) и нивата на 1,25-дихидрооксивитамин D (1,25(OH)2D). Мишките без FGF-23 се характеризират с тежка калцификация на съдовете и меките тъкани. Важно е да се знае, че Kloto-дефицитните мишки също показват тежка съдова калцификация, свързана с хиперфосфатемия и хипервитаминоза D. Биологичната функция на FGF-23 е изследвана в миши модели, третирани с рекомбинантен FGF-23 и със свръхекспресия на FGF-23. В бъбреците FGF-23 индуцира фосфатурия чрез потискане на експресията на натриево-фосфорен котранспортер тип IIa и IIc в проксималния тубул. Фосфатурният ефект на FGF-23 не се наблюдава в отсъствието на регулаторен фактор 1 на натрий-водороден обмен (NHERF-1) и се увеличава в присъствието на паратиреоиден хормон (PTH). В допълнение, FGF-23 потиска образуването на 1,25 (OH) 2D чрез инхибиране на 1-алфа-хидроксилазата (CYP27B1), която превръща 25-хидроксивитамин D в 1,25 (OH) 2D и стимулира образуването на 24-хидроксилаза (CYP24), който превръща 1,25(OH)2D в неактивни метаболити в проксималните тубули на бъбреците. FGF-23 също инхибира експресията на чревния натриево-фосфорен транспортер NPT2b, намалявайки чревната абсорбция на фосфор. Механизмът за намаляване на нивото на фосфор в кръвта е показан на фиг. един.

FGF-23 влияе директно върху паращитовидните жлези, като регулира секрецията и синтеза на паратиреоиден хормон. Доказано е, че FGF-23 активира митоген-активирания протеин киназен път и по този начин намалява експресията и секрецията на PTH ген както in vivo при плъхове, така и in vitro в култивирани паратироидни клетки. В друго проучване е показано, че FGF-23 повишава паратироидната 1-алфа-хидроксилаза, която превръща 25-хидроксивитамин D в 1,25(OH)2D.

Регламент FGF-23

Секрецията на FGF-23 се регулира локално в костите с участието на протеиновия матрикс дентин-1 и фосфат-регулиращата ендопептидаза. Повишаване на секрецията на FGF-23 под въздействието на 1,25 (OH) 2D е показано както in vivo, така и in vitro, този ефект се медиира чрез отговорни за витамин D частици, представени в активатора FGF-23. В клинични проучвания е доказано, че прилагането на 1,25(OH)2D при пациенти на диализа повишава кръвните нива на FGF-23. Използването на диета с високо съдържание на фосфор в продължение на няколко дни в експериментални и клинични проучвания също води до повишаване на нивото на FGF-23 при мишки и хора. Последните проучвания показват, че естрогените и използването на парентерално желязо при лечението на желязодефицитна анемия могат да доведат до значително повишаване на FGF-23.

FGF-23 и хронична бъбречна недостатъчност

Изследването на нивото на FGF-23 при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) показва ясна зависимост от нивото на гломерулна филтрация. Увеличаването на FGF-23 още в ранните стадии на CRF е насочено към поддържане на неутрален баланс на фосфор, чрез увеличаване на екскрецията на фосфор в урината, намаляване на стомашно-чревната абсорбция на фосфор и потискане на производството на 1,25 (OH) 2D. При пациенти с краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност нивото на FGF-23 вече може да се увеличи с 1000 пъти в сравнение с нормата. Въпреки такова значително увеличение на нивото на FGF-23, това не води до правилния резултат, което е свързано с дефицит на необходимия кофактор, протеина Kloto, чието намаляване на нивото е показано в трудовете на Koh N. et al. и Imanishi Y. при пациенти с ХБН. В допълнение, повишаването на нивото на FGF-23 възниква компенсаторно, поради значително намаляване на броя на функциониращите нефрони при пациенти с уремия. Лечението с калцитриол на вторичен хиперпаратироидизъм може също да бъде една от причините за повишени нива на FGF-23, независимо от нивата на фосфор в кръвта. Съществува обратна връзка между нивата на 1,25(OH)2D и FGF-23 в кръвния серум на пациентите. Увеличаването на FGF-23 при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, насочено към поддържане на нормално ниво на фосфор, води до намаляване на производството на 1,25 (OH) 2D, което отключва развитието на вторичен хиперпаратироидизъм. Паратиреоидният хормон също така поддържа нормален фосфорен баланс, не само чрез екскреция на фосфор, но и чрез намаляване на екскрецията на калций и стимулиране на производството на 1.25(OH)2D. Въпреки това, при хронична бъбречна недостатъчност, поради намаляване на броя на нефроните, нивото на ПТХ се повишава компенсаторно. При хронична бъбречна недостатъчност нивото на FGF-23 пряко корелира с нивото на ПТХ, за разлика от нормата, когато има обратна връзка, тъй като FGF-23 потиска синтеза и екскрецията на ПТХ. Това може да се случи само при наличие на резистентност на паращитовидните жлези към действието на FGF-23. Подобен парадокс се наблюдава при рефрактерен вторичен хиперпаратиреоидизъм, при който няма отговор на паращитовидните жлези към приема на калций и калцитриол. Това явление отчасти се обяснява с намаляването на експресията на калций-чувствителни рецептори (CaSR) и рецептори на витамин D (VDR) в паращитовидните жлези с нодуларна и тотална хиперплазия. Наскоро също беше показано, че съдържанието на Klotho протеин и експресията на FGF 1 рецепторите са значително намалени при уремична паратироидна хиперплазия. Тази позиция беше потвърдена в експеримент върху уремични плъхове in vivo, когато високото съдържание на FGF-23 не доведе до инхибиране на секрецията на ПТХ, и in vitro върху култура от паращитовидни жлези на плъх. Трябва да се отбележи, че нивото на FGF-23 може да бъде предиктор за ефективността на лечението на вторичен хиперпаратироидизъм при пациенти на диализа с активни метаболити на витамин D. Дългосрочната употреба на високи дози активни метаболити на витамин D при вторичен хиперпаратиреоидизъм постоянно води до повишени нива на FGF-23, а оттам и до паратироидна хиперплазия и резистентност към терапията.

FGF-23 като независим рисков фактор

Хиперфосфатемията е един от основните рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания, нарушения на минералния метаболизъм и костни заболявания. В ранните стадии на хронична бъбречна недостатъчност нивото на фосфор се поддържа на нормално ниво, по-специално поради хиперсекрецията на FGF-23. Въпреки това, впоследствие, поради редица причини, описани по-горе, възниква хиперфосфатемия, въпреки високото ниво на FGF-23. Хиперфосфатемията е пряко свързана със съдова калцификация, кардиомиопатия, което може да обясни пряката връзка между нивата на фосфор, сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртността. При високо ниво на фосфор в кръвта, високо ниво на FGF-23 се наблюдава и при пациенти с терминална хронична бъбречна недостатъчност, този факт може да отразява вторичния ефект на FGF-23 върху смъртността. Но скорошни данни са получени, показващи, че смъртността при пациенти на диализа е пряко свързана с нивото на FGF-23, независимо от нивото на концентрация на фосфор в кръвта. Независима асоциация на FGF-23 с хипертрофия на лявата камера (фиг. 2) може да послужи като едно от обясненията за високата смъртност на пациентите с повишаване на нивото на FGF-23. Доскоро обаче не беше изяснен въпросът: дали FGF-23 е само прост маркер за левокамерна хипертрофия (LVH) или има патогенетична връзка между тях. Във фундаменталната работа на Christian Faul с голям екип от автори беше убедително показано, че FGF-23 може директно да доведе до развитие на левокамерна хипертрофия. Проучването включва няколко етапа, като на първия етап са изследвани повече от 3000 пациенти с бъбречна недостатъчност, при които е определено изходното ниво на FGF-23 и е извършена ехокардиография (ЕхоКГ) след 1 година. Средният индекс на LV маса (LVMI) спрямо височина е 52 ± 0,3 gm -2,7 (нормално ниво< 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Друга важна причина за смъртност при пациенти с CRF е наличието на съдова калцификация при пациентите, което е свързано с висока смъртност. Това е особено важно предвид високото разпространение на калцификацията на коронарните съдове в популацията от пациенти на диализа (фиг. 3).

Пациентите с CRF развиват предимно калцификация на медиите, което води до повишена съдова скованост и висока смъртност от сърдечно-съдови причини. Пациентите на диализа имат различни рискови фактори за развитие на съдова калцификация (уремични токсини, захарен диабет, продължителна диализа, възпаление), но нарушената минерална обмяна играе ключова роля в този процес. Повишаването на нивото на фосфор > 2,4 mmol/l предизвиква калцификация на гладкомускулните клетки (SMC) in vitro. Фосфорът се транспортира в клетките от извънклетъчното пространство предимно чрез мембранния натрий-зависим фосфатен ко-транспортер тип III (Pit1) и се свързва с калцификация на SMC. Подобно на фосфора, повишаването на калция (> 2,6 mmol/l) в средната култура води до минерализация и фенотипна промяна на SMC през Pit1, което води до трансформиране на SMC в остеобластоподобни клетки. Наскоро бяха получени данни за пряка корелация между нивото на FGF-23 и съдовата калцификация. Връзката на FGF-23 със съдовата калцификация все още няма ясно обяснение. Редица автори считат FGF-23 за единствения биомаркер на минерално разстройство при хронична бъбречна недостатъчност, тъй като ролята на повишаване на нивото на FGF-23 в отговор на повишаване на нивото на фосфор в кръвта е ясна, а хиперфосфатемията е доказан фактор за развитието на съдова калцификация. Въпреки това, нови данни предполагат друга възможност FGF-23 да повлияе на васкуларната калцификация. Например Giorgio Coen et al. показва обратна връзка между фетуин А и FGF-23, а междувременно преди това беше демонстрирано, че фетуин А може да се синтезира от остеобласти и да се съхранява в костите, което може да предполага ефект на FGF-23 върху нивото на фетуин А, което е известно, че предотвратява васкуларна калцификация.

В работата на Majd A. I. et al. получени са и данни за връзката на нивото на FGF-23 с атеросклерозата, в която авторите изразяват хипотеза, обясняваща това явление с увреждащия ефект на FGF-23 върху съдовия ендотел.

Дефицитът на витамин D често се наблюдава при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, по-специално поради намаляване на производството на 1,25 (OH) 2D под въздействието на FGF-23, което допринася за развитието на вторичен хиперпаратироидизъм. Основната индикация за прилагане на активни метаболити на витамин D при пациенти с бъбречна недостатъчност е потискането на синтеза на ПТХ и предотвратяването на костни заболявания. Въпреки това, активирането на рецепторите на витамин D води до редица биологични ефекти: потискане на ренина, регулиране на имунната система и възпалението, индуциране на апоптоза, запазване на ендотела и др. При мишки, нокаутирани от VDR гена, хипертрофия и миокарден се предизвиква фиброза. Дефицитът на витамин D е доказан нетрадиционен рисков фактор за сърдечно-съдови усложнения и смъртност при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, но също така повишава риска от смърт при пациенти със сърдечна недостатъчност. В допълнение, дефицитът на витамин D е свързан със сърдечна недостатъчност и внезапна смърт в общата популация. Високите нива на FGF-23 са свързани с ниски нива на витамин D, което също може да доведе до повишена смъртност, но трябва да се помни, че прекомерните дози витамин D могат да повишат нивата на FGF-23. Механизмът на действие на FGF-23 при нормални и патологични състояния е показан на фиг. четири.

Към днешна дата не са разработени подходи за коригиране на нивото на FGF-23 при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, но се появиха окуражаващи резултати с употребата на синакалцет, който намалява нивото на FGF-23, потискайки функциите на остеобластите ( Фиг. 5). От друга страна, използването на инхибитори на ангиотензин II води до увеличаване на Klotho иРНК и увеличаване на продължителността на живота.

Литература

1. Риминучи М., Колинс М. Т., Федарко Н. С. et al. FGF-23 при фиброзна дисплазия на костите и връзката му с бъбречното изхабяване на фосфат // Journal of Clinical Investigation. 2003 г.; 112 (5): 683-692.
2. Хосрави А., Кътлър К.М., Кели М.Х. et al. Определяне на елиминационния полуживот на фибробластния растежен фактор-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007 г.; 92(6): 2374-2377.
3. Ситара Д., Разаке М. С., Хесе М. et al. Хомозиготна аблация на фибробластен растежен фактор-23 води до хиперфосфатемия и нарушена скелетогенеза и обръща хипофосфатемията при Phex-дефицитни мишки // Matrix Biology. 2004 г.; 23(7):421-432.
4. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. Целевата аблация на Fgf23 демонстрира съществена физиологична роля на FGF23 в метаболизма на фосфат и витамин D // Journal of Clinical Investigation. 2004 г.; 113 (4): 561-568.
5. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Мутацията на гена klotho на мишката води до синдром, наподобяващ стареене // Nature. 1997 г.; 390:45-51.
6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. et al. FGF-23 е мощен регулатор на метаболизма на витамин D и фосфатната хомеостаза // J Bone Miner Res. 2004 г.; 19:429-435.
7. Шимада Т., Ямазаки Й., Такахаши М. et al. Независими от рецептора на витамин D FGF23 действия при регулиране на метаболизма на фосфат и витамин D // Am J Physiol Renal Physiol. 2005 г.; 289: F1088-F1095.
8. Сайто Х., Кусано К., Киносаки М. et al. Мутантите на човешки фибробластен растежен фактор-23 потискат Na+-зависимата фосфатна ко-транспортна активност и производството на 1 алфа,25-дихидроксивитамин D3 // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
9. Бен-Дов И. З., Галицер Х., Лави-Мошайоф В. et al. Паратироидът е целеви орган за FGF23 при плъхове // J Clin Invest. 2007 г.; 117:4003-4008.
10. Краишник Т., Бьорклунд П., Марсел Р. et al. Фибробластният растежен фактор-23 регулира експресията на паратироидния хормон и 1 алфа-хидроксилаза в култивирани говежди паратироидни клетки // J Endocrinol. 2007 г.; 195:125-131.
11. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagis A. et al. DMP1 мутации в автозомно рецесивна хипофосфатемия включват протеин на костната матрица в регулирането на фосфатната хомеостаза // Nat Genet. 2006 г.; 38:1248-1250.
12. Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Фибробластният растежен фактор 23 е контрарегулаторен фосфатурен хормон за витамин D // J. Am. соц. Нефрол. 2006 г.; 17:1305-1315.
13. et al. Интравенозната терапия с калцитриол повишава серумната концентрация на фибробластен растежен фактор 23 при пациенти на диализа с вторичен хиперпаратироидизъм // Nephron Clin Pract. 2005 г.; 101:c94-c99.
14. Первад Ф., Азам Н., Джан М. Й. et al. Диетичният и серумният фосфор регулират експресията на фибробластния растежен фактор 23 и метаболизма на 1,25-дихидроксивитамин D при мишки // Ендокринология. 2005 г.; 146:5358-5364.
15. Карийо-Лупес Н., Ромбн-Гарчна П., Родригес-Реболар А. et al. Непрякото регулиране на ПТХ от естрогени може да изисква FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009 г.; 20: 2009-2017.
16. Шоутен Б. Дж., Хънт П. Дж., Ливси Дж. Х., Фрамптън К. М., Соул С. Г.Повишаване на FGF23 и хипофосфатемия след интравенозна желязна полималтоза: проспективно проучване // J Clin Endocrinol Metab. 2009 г.; 94:2332-2337.
18. Гутиерес О., Исакова Т., Рий Е. et al. Фибробластният растежен фактор-23 смекчава хиперфосфатемията, но подчертава дефицита на калцитриол при хронично бъбречно заболяване // J Am Soc Nephrol. 2005 г.; 16:2205-2215.
19. Зайлер С., Хайне Г. Х., Флисер Д.Клинично значение на FGF-23 при хронично бъбречно заболяване // Kidney International. 2009 г.; 114, допълнение: S34-S42.
20. Гутиерес О., Исакова Т., Рий Е. et al. Фибробластният растежен фактор-23 смекчава хиперфосфатемията, но подчертава дефицита на калцитриол при хронично бъбречно заболяване // Journal of the American Society of Nephrology. 2005 г.; 16(7):2205-2215.
21. Ко Н., Фухимори Т., Нишигучи С. et al. Силно намалено производство на klotho в човешки бъбрек с хронична бъбречна недостатъчност // Биохимични и биофизични изследователски съобщения. 2001 г.; 280 (4): 1015-1020.
22. Иманиши Й., Инаба М., Накацука К. et al. FGF-23 при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа // Kidney Int. 2004 г.; 65: 1943-1946.
23. Ниши Х., Нии-Коно Т., Наканиши С. et al. Интравенозната терапия с калцитриол повишава серумните концентрации на фибробластен растежен фактор-23 при пациенти на диализа с вторичен хиперпаратироидизъм // Nephron Clin Pract. 2005 г.; 101:c94-c99.
24. Сайто Х., Маеда А., Охтомо С. et al. Циркулиращият FGF-23 се регулира от 1-алфа, 25-дихидроксивитамин D3 и фосфор in vivo // J Biol Chem. 2005 г.; 280:2543-2549.
25. Кифор О., Мур Ф. Д. младши, Уанг П. et al. Намалено имунооцветяване за извънклетъчния Ca2+-чувствителен рецептор при първичен и уремичен вторичен хиперпаратироидизъм // J Clin Endocrinol Metab. 1996 г.; 81: 1598-1606.
26. Яно С., Сугимото Т., Цукамото Т. et al. Асоциация на намалена експресия на калций-чувствителен рецептор с пролиферация на паратироидни клетки при вторичен хиперпаратироидизъм // Kidney Int. 2000 г.; 58: 1980-1986.
27. Токумото М., Цуруя К., Фукуда К., Канай Х., Куроки С., Хираката Х.Намален p21, p27 и рецептор на витамин D в нодуларната хиперплазия при пациенти с напреднал вторичен хиперпаратироидизъм // Kidney Int. 2002 г.; 62:1196-1207.
28. Комаба Х., Гото С., Фуджи Х. et al. Потисната експресия на Klotho и FGF рецептор 1 в хиперпластични паращитовидни жлези от уремични пациенти // Kidney Int. 2010 г.; 77:232-238.
29. Кумата С., Мизобучи М., Огата Х. et al. Участие на α-клото и рецептор на растежен фактор на фибробластите в развитието на вторичен хиперпаратироидизъм // Am J Nephrol. 2010 г.; 31:230-238.
30. Galitzer H., Ben-Dov I. Z., Silver J., Naveh-Many T.Резистентност на паратироидни клетки към фибробластен растежен фактор 23 при вторичен хиперпаратироидизъм на хронично бъбречно заболяване // Kidney Int. 2010 г.; 77:211-218.
31. Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J.M. et al. FGF23 не успява да инхибира уремичните паращитовидни жлези // J Am Soc ephrol. 2010 г.; 21:1125-1135.
32. Наканиши С., Казама Дж. Дж., Нии-Коно Т. et al. Нивата на серумен фибробластен растежен фактор-23 прогнозират бъдещия рефрактерен хиперпаратироидизъм при пациенти на диализа // Kidney Int. 2005 г.; 67:1171-1178.
33. Казама Дж., Сато Ф., Омори К. et al. Серумните нива на FGF-23 преди лечението прогнозират ефикасността на терапията с калцитриол при пациенти на диализа // Kidney Int. 2005 г.; 67:1120-1125.
34. Гийом Жан, Жан-Клод Тера, Тиери Ванел et al. Високите нива на серумен фибробластен растежен фактор (FGF) -23 са свързани с повишена смъртност при пациенти на продължителна хемодиализа // Nephrol. Набиране. трансплантация. 2009, 24 (9): 2792-2796.
35. Мирза М. А., Ларсон А., Мелхус Х., Линд Л., Ларсон Т. Е.Серумният интактен FGF23 се свързва с левокамерна маса, хипертрофия и геометрия при възрастна популация // Атеросклероза. 2009 г.; 207 (2): 546-551.
36. Кардами Е. et al. Изоформи на фибробластен растежен фактор 2 и сърдечна хипертрофия // Cardiovasc Res. 2004 г.; 63(3):458-466.
37. Негиши К., Кобаяши М., Очиай И. et al. Връзка между фибробластния растежен фактор 23 и хипертрофията на лявата камера при пациенти на поддържаща хемодиализа. Сравнение с B-тип натриуретичен пептид и сърдечен тропонин Т // Circ J. 2010, 25 ноември; 74(12): 2734-2740.
38. Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei et al. FGF23 индуцира левокамерна хипертрофия // J Clin Invest. 2011 г.; 121 (11): 4393-4408.
39. Моркин Е.Контрол на генната експресия на тежката верига на сърдечния миозин // Microsc Res Tech. 2000 г.; 50 (6): 522-531.
40. Изумо С. et al. Миозинова тежка верига на информационна РНК и протеинови изоформени преходи по време на сърдечна хипертрофия. Взаимодействие между хемодинамични и индуцирани от тиреоиден хормон сигнали // J Clin Invest. 1987 г.; 79(3): 970-977.
41. Molkentin J.D. et al. Калциневрин-зависим транскрипционен път за сърдечна хипертрофия // Cell. 1998 г.; 93 (2): 215-228.
42. Комуро И., Язаки Й.Контрол на експресията на сърдечен ген чрез механичен стрес // Ann Rev Physiol. 1993 г.; 55:55-75.
43. Рембо С. et al. Стимул-специфични промени на енергийния метаболизъм в хипертрофирано сърце // J Mol Cell Cardiol. 2009 г.; 46 (6): 952-959.
44. Уракава И. et al. Klotho превръща каноничния FGF рецептор в специфичен рецептор за FGF23 // Nature. 2006 г.; 444 (7120): 770-774.
45. Jaye M., Schlessinger J., Dionne C.A.Тирозин кинази на рецептора на фибробластния растежен фактор: молекулярен анализ и сигнална трансдукция // Biochim Biophys Acta. 1992 г.; 1135 (2): 185-199.
46. Джан X., Ибрахими О. А., Олсен С. К., Умемори Х., Мохамади М., Орниц Д. М.Рецепторна специфичност на фамилията фибробластни растежни фактори. Пълното FGF семейство на бозайници // J Biol Chem. 2006 г.; 281 (23): 15694-15700.
47. Ю Х. et al. Анализ на биохимичните механизми за ендокринните действия на фибробластния растежен фактор-23 // Ендокринология. 2005 г.; 146 (11): 4647-4656.
48. Жак Блашер, Ален П. Герен, Бруно Пание et al. Артериални калцификации, артериална скованост и сърдечно-съдов риск при хипертония в краен стадий на бъбречно заболяване. 2001 г.; 38:938-942.
49. Kalpakian M.A., Mehrotra R.Съдова калцификация и нарушен минерален метаболизъм при пациенти на диализа // Semin Dial. 2007 г.; 20:139-143.
50. Лондон G.M.Сърдечно-съдови калцификации при пациенти с уремия: клинично въздействие върху сърдечно-съдовата функция // Вестник на Американското дружество по нефрология. 2003 г.; 14 (допълнение 4): S305-S309.
51. Джоно С., МакКий М. Д., Мъри С. Е. et al. Фосфатно регулиране на калцификацията на клетките на гладката мускулатура на съдовете // Circulation Research. 2000 г.; 87(7):E10-E17.
52. Ли X., Янг Х. Й., Джачели К. М.Роля на натриево-зависимия фосфатен котранспортер, Pit-1, в калцификацията на гладкомускулните клетки на съдовете // Circulation Research. 2006 г.; 98 (7): 905-912.
53. Янг Х., Кюринга Г., Джачели К. М.Повишените извънклетъчни нива на калций индуцират минерализация на матрицата на гладките мускулни клетки in vitro // Kidney International. 2004 г.; 66(6): 2293-2299.
54. Giachelli C.M.Механизми на съдова калцификация // Вестник на Американското дружество по нефрология. 2004 г.; 15(12): 2959-2964.
55. Насрала М. М., Ел-Шехаби А. Р., Салем М. М. et al. Фибробластният растежен фактор-23 (FGF-23) е независимо свързан с аортна калцификация при пациенти на хемодиализа // Nephrol Dial Transplant. 2010 г.; 25(8): 2679-2685.
56. Инаба М., Окуно С., Иманиши Й. et al. Ролята на фибробластния растежен фактор-23 в периферната съдова калцификация при недиабетни и диабетни пациенти на хемодиализа // Osteoporos Int. 2006 г.; 17:1506-1513.
57. Джорджо Коен, Паоло Де Паолис, Паола Баланти et al. Калцификациите на периферните артерии, оценени чрез хистология, корелират с тези, открити чрез КТ: връзки с фетуин-А и FGF-23 // J. Nephrol. 2011 г.; 24(03):313-321.
58. Коен Г., Баланти П., Силвестрини Г. et al. Имунохистохимична локализация и експресия на иРНК на матричен Gla протеин и фетуин-А в костни биопсии на пациенти на хемодиализа // Virchows Arch. 2009 г.; 454:263-271.
59. Ketteler M., Wanner C., Metzger T. et al. Недостиг на калций-регулаторни протеини при пациенти на диализа: нова концепция за сърдечно-съдова калцификация при уремия // Kidney Int Suppl. 2003 г.; 84:84-87.
60. Маджд А. И. Мирза, Томас Хансен, Ларс Йохансон et al. Връзка между циркулиращия FGF23 и атеросклерозата на цялото тяло в общността // Nephrol. Набиране. трансплантация. 2009 г.; 24(10): 3125-3131.
61. Мирза М.А., Ларсон А., Линд Л. et al. Циркулиращият фибробластен растежен фактор-23 е свързан със съдова дисфункция в общността // Атеросклероза. 2009 г.; 205 (2): 385-390.
62. Екноян Г., Левин А., Левин Н.В.Костен метаболизъм и заболяване при хронично бъбречно заболяване // Am J Kidney Dis. 2003:42:1-201.
63. Li Y.C., Kong J., Wei M. et al. 1,25-дихидроксивитамин D (3) е отрицателен ендокринен регулатор на системата ренин-ангиотензин // J Clin Invest. 2002:110:229-238.
64. Li Y.C.Витамин D регулиране на системата ренин-ангиотензин // J Cell Biochem. 2003:88:327-331.
65. Токуда Н., Кано М., Мейри Х. et al. Терапията с калцитриол модулира клетъчните имунни отговори при пациенти на хемодиализа // Am J Nephrol. 2000:20:129-137.
66. Табата Т., Шоджи Т., Кикунами К. et al. In vivo ефект на 1 алфа-хидроксивитамин D3 върху производството на интерлевкин-2 при пациенти на хемодиализа // Nephron. 1988:50:295-298.
67. Уелс Дж.Индуциране на апоптоза в клетките на рак на гърдата в отговор на витамин D и антиестрогени // Biochem Cell Biol. 1994:72:537-554.
68. Ямамото Т., Козава О., Танабе К., Акамацу С., Мацуно Х., Дохи С., Хиросе Х., Уемацу Т. 1,25-Дихидроксивитамин D3 стимулира освобождаването на васкуларен ендотелен растежен фактор в гладкомускулните клетки на аортата: Роля на р38 митоген-активирана протеин киназа // Arch Biochem Biophys. 2002:398:1-6.
69. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Сърдечна хипертрофия при мишки с нокаут на витамин D рецептор: Роля на системните и сърдечните системи ренин-ангиотензин // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005:288:E125-E132.
70. Равани П., Малберти Ф., Трипепи Г. et al. Нива на витамин D и изход на пациента при хронично бъбречно заболяване // Kidney International. 2009 г.; 75 (1): 88-95.
71. Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R.Недостиг на витамин D при застойна сърдечна недостатъчност: Защо и какво да правим с това? // Heart Fail Rev. 2006 г.; 11:25-33.
72. Zittermann A., Schleithoff S. S., Gotting C. et al. Лош резултат при пациенти със сърдечна недостатъчност в краен стадий с ниски нива на циркулиращия калцитриол // Eur J Heart Fail. 2008:10:321-327.
73. Пилц С., Марц В., Уелниц Б. et al. Асоциация на дефицит на витамин D със сърдечна недостатъчност и внезапна сърдечна смърт в голямо напречно проучване на пациенти, насочени за коронарна ангиография // J Clin Endocrinol Metab. 2008 г.; 93: 3927-3935.
74. Ниши Х., Нии-Коно Т., Наканиши С. et al. Интравенозната терапия с калцитриол повишава серумните концентрации на фибробластен растежен фактор-23 при пациенти на диализа с вторичен хиперпаратироидизъм // Nephron Clin Pract. 2005 г.; 101 (2): c94-99.
75. Джеймс Б. Уетмор, Шигуанг Лиу, Рон Кребил et al. Ефекти на синакалцет и съпътстващи ниски дози витамин D върху нивата на FGF23 при ESRD. CJASN януари 2010 г., том. 5, № 1: 110-116.
76. Хришко Т., Брзоско С., Ридзевска-Росоловска А. et al. Синакалцет понижава нивото на FGF-23 заедно с костния метаболизъм при пациенти на хемодиализа с вторичен хиперпаратироидизъм // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
77. Танг Р., Джоу К., Шу Дж. et al. Ефект на екстракт от cordyceps sinensis върху експресията на Klotho и апоптозата в бъбречните тубулни епителни клетки, индуцирани от ангиотензин II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009 г.; 34:300-307.
78. Куросу Х., Ямамото М., Кларк Дж. et al. Потискане на стареенето при мишки от хормона Klotho // Science. 2005 г.; 309: 1829-1833.

Е. В. Шутов, доктор на медицинските науки, професор

Тази група включва голямо семейство многофункционални полипептиди с митогенни свойства; първоначално неправилното име („Фактор на растежа на фибробластите“) традиционно се присвоява на цялата група.

Основната функция е да стимулира пролиферацията и диференциацията на клетки от ембрионален мезодермален и невроектодермален характер. FGF играят важна роля в процесите на развитие на ембрионални клетки, възстановяване, оцеляване на неврони, при сърдечно-съдови патологии и онкогенеза. Кератоцитният растежен фактор (KGF) също принадлежи към това семейство. Поради високата степен на свързване с хепарина, фамилията FGFs се нарича още фамилията на хепарин-свързващия клетъчен растежен фактор.

Структура. Основни характеристики. Те бяха изолирани за първи път от говежди хипофизната жлеза (Gospodarowicz, 1984) и идентифицирани като основни (основен FGF) и киселинни (киселинен FGF) фактори. Те са структурирани в комбинация от две полипептидни вериги, включително 146 (основен FGF) и 140 (киселинен FGF) аминокиселинни остатъци; имат 55% хомология и MW съответно 16-24 и 15-18 kDa.

Понастоящем са известни най-малко 23 членове на FGF семейството, от които около 10 се експресират в структурите на развиващия се мозък; докато основният FGF (FGF-2) и FGF-15 са разпръснати, докато FGF-8 и FGF-17 се експресират в специфични области на ембрионалния мозък.

Киселинният фактор (aFGF, FGF-1) се намира предимно в нервната тъкан, ретината, както и в костната тъкан и остеосаркома. Основният фактор (bFGF, FGF-2), изследван много повече, изпълнява функции в невронни структури (хипоталамус, ретина и др.), В секретиращи органи (хипофизна жлеза, тимус, надбъбречна кора), както и в бъбреците, сърцето , черен дроб, кръвни клетки, много видове тумори. И двата фактора имат хемотаксична активност и стимулират растежа на нови капиляри in vivo и in vitro. FGF-2 стимулира заздравяването на рани и се използва в свързана терапия; приписва му се важна роля при възстановяването на нервните клетки след мозъчно увреждане. На фиг. Фигура 3 показва съотношението на лигандите на епидермалния растежен фактор и техните съответни типове рецептори, както и тяхната експресия в различни типове клетки и тъкани на възрастни животни и ембриони.

FGF рецептори (5 изотипа) са идентифицирани в много тъкани, включително ракови клетки на гърдата и бъбречен карцином. Установено е, че генетичните мутации на три от четирите FGFR са замесени в наследствени заболявания, свързани с развитието на скелета. aFGF рецепторите са нов тип тирозин киназа и тяхното активиране се модулира от двувалентни катиони или пирофосфат.

Характеристики на други членове на семейството FGFs.

FGF-4. Протеин с MV 22 kDa; идентифициран в туморни клетки на стомаха, дебелото черво, хепатоцелуларен карцином, сарком на Капоши. Има 42% хомология и общи рецептори с bFGF. Той не се експресира в здрави тъкани на възрастен организъм, но играе роля в регулирането на ембриогенезата; действа като митогенетичен фактор за фибробластите и ендотелните клетки, насърчавайки ангиогенезата.

FGF-5. Протеин с MV 27 kDa; има 45% хомология с bFGF; експресирани в мозъка на ембриони и някои линии от туморни клетки.

FGF-7 или KGF (кератоцитен растежен фактор). Първо получен от кератиноцити. Структурата е 39% хомоложна на bFGF. MV 22 kDa. Експресиран в стромални фибробласти, липсващ в нормалните глиални и епителни клетки. Стимулира пролиферацията и диференциацията на кератиноцитите и други епителни клетки.

FGF-9. Наричан също глиален активиращ фактор (GAF); изолиран от човешка глиомна клетъчна култура, митоген за фибробласти и олигодендроцити.

MV 23 kDa.

FGF-10. Получава се за първи път от ембрион на плъх. Експресира се предимно в ембрионални и възрастни клетки на белодробната тъкан; служи като митоген за епителните и епидермалните клетки (но не и за фибробластите). Играе важна роля в мозъка, в развитието на белите дробове, заздравяването на рани.

FGF-17. Хепарин-свързващ фактор; предимно експресирани в мозъка на ембрионите. MV 22,6 kDa.

ФИГУРА 3. FGF РЕЦЕПТОРИ, ТЕХНИТЕ ЛИГАНДИ И ТЪКАННА ЕКСПРЕСИЯ

Нова информация за биологичните и медицински аспекти на FGF.

· Като повечето растежни фактори, FGFs показват функционална връзка с други неврорегулатори; установено е, че про- или антиапоптотичната роля на фактора на туморната некроза (TNF-α) се модулира от FGF-2 (Eves et al. 2001).

· В модел на мозъчен инфаркт, причинен от оклузия на средната церебрална артерия, беше изследван ефектът от icv прилагане на bFGF върху размера на засегнатата област и клетъчната пролиферация. Основният FGF няма ефект върху размера на мозъчния инфаркт, но значително увеличава броя на пролифериращите клетки (оцветяване с бромодеоксиуридин) (Wada et al. 2003). Използвайки модел на травматично мозъчно увреждане при мишки с дефицит и, обратно, свръхекспресия на bFGF, беше установено, че в дългосрочен план факторът стимулира неврогенезата и защитава невроните в увредената област на хипокампуса (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) има положителен ефект върху регенерацията на дорзалните коренчета на гръбначния мозък след тяхната трансекция (Lee et al. 2004).

· Активирането на допаминергичните D2 рецептори в префронталния кортекс и хипокампуса повлиява експресията на гена FGF-2; данните се оценяват по отношение на възможната роля на фактор в лечението на невродегенеративни заболявания като болестта на Паркинсон (Fumagalli et al. 2003). При първичната култура на неврони беше установено, че заедно с IGF, FGF-2 инхибира невротоксичността на амилоидния бета протеин, свързан с активирането на JNK, NADH оксидаза и каспаза-9/3. Този защитен механизъм е свързан с възможна роля на FGF-2 при лечението на болестта на Алцхаймер (Tsukamoto et al. 2003).

· Експерименти с малки прасета потвърдиха възможната роля на FGF-2 за подобряване на миокардната перфузия в условия на дългосрочна стеноза. циркумфлекс. Положителното въздействие на FGF-2 е документирано в рамките на 3 месеца употреба; тези резултати могат да имат значение за лечението на коронарна болест на сърцето (Biswas et al. 2004). Тези данни са свързани с механизма на "инженерна" реконструкция на съдовата тъкан, при който FGF-2 насърчава пролиферацията и синтеза на колаген в възобновяеми структури на човешка аортна клетъчна култура (Fu et al. 2004).

Фибробластните растежни фактори са многофункционални протеини, които играят важна роля както в ембриогенезата, така и в жизнената дейност на възрастен организъм. Те участват в процесите на диференциация и пролиферация на различни видове клетки, както и в регулирането на клетъчната миграция и оцеляване, регенерация на тъкани, в процесите на ангиогенеза и неврогенеза.

Фибробластните растежни фактори са многофункционални протеини с широк спектър от ефекти; най-често са митогени, но имат и регулаторни, структурни и ендокринни ефекти. Функциите на FGF в процесите на развитие включват мезодермална индукция, развитие на крайници и нервна система, а в зрели тъкани или системи, тъканна регенерация, растеж на кератиноцити и заздравяване на рани.

Човешките фибробластни растежни фактори се произвеждат от кератиноцити, фибробласти, хондроцити, ендотелни, гладкомускулни, мастни, глиални клетки и стимулират тяхната пролиферация [Използване на фибробластни растежни фактори за лечение на рани и изгаряния / В. И. Никитенко, С. А. Павловичев, В. С. Полякова [и др.] // Хирургия. – 2012. – № 12. – С. 72–76].

Семейството човешки фибробластен растежен фактор (FGF) включва 23 протеинови молекули. Според принципа на действие те могат да бъдат разделени на следните групи:

Рецепторни лиганди (FFGFR): FGF1–10, 16–23.

Лиганди с авто- и/или паракринно действие: FGF1-10, 16-18, 20, 22.

Лиганди, които функционират като хормони: FGF19, 21, 23.

Рецепторно неспособни фактори, известни също като FGF хомоложни фактори: FGF11–14. Те действат вътреклетъчно. Предполага се, че протеините от тази група участват в регулацията на мембранните натриеви канали.

Фибробластните растежни фактори действат върху клетките чрез група рецептори (FGFR). При хора са описани четири функционално активни рецептора за семейството на FGF протеини (FGFR1–4). Петият рецептор, FGFR5, няма тирозин киназен домен; следователно, тъй като е в състояние да свързва FGF молекули, той не провежда сигнал в клетката, като по този начин действа като отрицателен регулатор на FGF сигналния път.

Обикновено FGFR са отговорни за развитието на костно-ставната система при гръбначните животни, участвайки в регулирането на диференциацията и пролиферацията на остеобласти и хондроцити. Повишената активност на сигналния път на FGF в ембриона и децата води до развитие на скелетни аномалии, включително синдроми на нанизъм и краниосиностоза, ахондроплазия. В организма на възрастните FGF участват в процесите на физиологична и патологична ангиогенеза.

FGFs изпълняват своите функции в клетката чрез класическия сигнален път, който включва активирането на PI3K/AKT, MAPK, PLC сигнални каскади, както и активирането на STAT транскрипционни фактори. На свой ред, STAT пътят води до експресията на гени, отговорни за такива клетъчни процеси като растеж, диференциация и апоптоза.

Локализацията на FGF може да бъде различна: те могат да бъдат намерени в извънклетъчния матрикс, в цитоплазмата, а също и в клетъчното ядро. Намирайки се в извънклетъчното пространство, FGF образуват комплекси с хепарин сулфат протеогликани (GSP) на матрицата. Взаимодействието с рецептора на клетъчната повърхност (FGFR) е възможно само когато FGF молекулата се освободи от комплекса с GSP; този процес се осигурява от хепаринази и протеази на извънклетъчния матрикс. Веднъж освободена, FGF молекулата се свързва с GSP на клетъчната мембрана, улеснявайки по-нататъшното образуване на комплекса лиганд-рецептор с FGFR. Откриването на FGF (както и техните рецептори) в клетъчното ядро ​​предполага, че те също могат да регулират процесите на клетъчния живот чрез механизми, различни от класическия сигнален път на тирозин киназа.

Фактор на растежа на фибробластите 10

Фибробластният растежен фактор 10 (FGF10) е протеин, част от семейството на фибробластните растежни фактори, участващи в клетъчното делене, регулиране на клетъчния растеж и съзряване, образуване на кръвоносни съдове и заздравяване на рани. Протеините от това семейство играят централна роля в процеса на вътрематочно развитие, постнатален растеж и регенерация на различни тъкани, насърчавайки клетъчната пролиферация и диференциация. Фибробластният растежен фактор 10 е 20 kDa гликопротеин, съдържащ богата на серин област в N-края. Последователността на FGF-10 е представена от 170 аминокиселинни остатъка. Генът FGF10 се намира на 5-та човешка хромозома и съдържа 4 екзона.

Фибробластният растежен фактор 10 взаимодейства с FGFR1 и FGFR2. Когато е прикрепен към рецепторен протеин, FGF10 задейства каскада от химични реакции в клетката, необходими за трансдукция на сигнала в клетката, в която PIP3 активира AKT сигнализиране. PIP3, или фосфатидилинозитол-3-киназа, е един от най-важните регулаторни протеини, разположен в пресечната точка на различни сигнални пътища и контролиращ регулирането на клетъчните функции като растеж и оцеляване, стареене и трансформация на тумора.

Обикновено FGF 10 е отговорен за развитието на костно-ставната система при гръбначните животни, участвайки в регулирането на диференциацията и пролиферацията на остеобластите и хондроцитите.

Съединителна тъкан: колаген

Биокомпозитни материали

Възстановяването на загубената костна тъкан е един от най-важните проблеми в реконструктивната хирургия на различни мускулно-скелетни системи на тялото. Вродени дефекти в костната тъкан или нейната свързана с възрастта загуба, патологични състояния не могат да бъдат елиминирани чрез физиологична регенерация или проста хирургическа интервенция. В такива случаи по правило се използват различни материали, за да се компенсира не само изгубеният дефект, но и да се осигури пълното функциониране на органа.

Обхватът на използваните в медицината материали е много широк и включва материали от естествен и изкуствен произход, сред които метали, керамика, синтетични и естествени полимери, различни композити и др. Материали, предназначени за контакт с околната среда на живия организъм и използвани за производството на медицински изделия и устройства се наричат ​​"биоматериали".

Биоматериалите трябва да осигурят относителната простота на хирургическата интервенция, разширяването на възможностите за моделиране, стабилността на химическата структура, липсата на инфекциозни патогени и др.

Металните материали, като правило, са комбинации от метални елементи (желязо, титан, злато, алуминий), които се използват поради тяхната висока механична якост. Изборът на метални материали или сплави за медицината се извършва въз основа на следните характеристики: 1) биосъвместимост, 2) физични и механични свойства, 3) стареене на материала. Най-разпространени са неръждаемите стомани, титанът и неговите сплави, кобалтовите сплави. Благородните метали (злато и платина) се използват в ограничен мащаб за производството на химически инертни протези.

Корозията е отрицателно свойство на много метали за медицината. Металите са склонни към корозия (с изключение на благородните метали). Корозията на имплантиран метален продукт под въздействието на агресивни биологични течности може да доведе до неговата повреда, както и до натрупване на токсични продукти в тялото. .

Освен метал, в медицината се използват и керамични материали. Керамиката се състои от неорганични и органични съединения. Керамичните материали, използвани в медицината, се наричат ​​биокерамика. Биокерамиката, която е намерила клинични приложения, включва алуминиев оксид, циркониев диоксид, титанов оксид, трикалциев фосфат, хидроксиапатит, калциеви алуминати, биоактивно стъкло и стъклена керамика. В зависимост от "поведението" в организма биокерамиката се разделя на биоинертна, биоактивна и разтворима in vivo.

Основните характеристики на керамиката са биосъвместимост, висока твърдост, изолационни свойства на топлина и електричество, устойчивост на топлина и корозия.Общо свойство на керамичните материали е устойчивостта на високи температури. Сред недостатъците, които ограничават използването на керамиката за медицински цели, е нейната крехкост и чупливост.

Въз основа на факта, че металните и керамичните материали имат своите недостатъци, понастоящем широко се използват композити, които са комбинация от най-ценните свойства на определени материали.

Композитите обикновено са полимерна матрица с керамични или стъклени влакна или частици, подсилващи матрицата. Композитните материали изпълняват поддържаща функция: постоянна или временна. Ако в областта на науката за техническите материали, колкото е възможно по-дълго, се приветства запазването на оригиналните свойства на композита, съставляващ структурен елемент, тогава за решаване на проблеми от биологично естество, напротив, композитните материали осигуряват рамкови свойства за a определен период от време, докато тялото възстанови оригиналната увредена или загубена преди това биологична тъкан. В този случай трансформацията на материала в собствена тъкан трябва да бъде възможно най-малка.

Композитните материали обикновено се състоят от пластмасова основа (матрица), подсилена с пълнители с висока якост, твърдост и др. Комбинацията от различни вещества води до създаването на нов материал, чиито свойства се различават количествено и качествено от свойствата на всеки от неговите компоненти. Чрез промяна на състава на матрицата и пълнителя, тяхното съотношение, ориентацията на пълнителя се получава широка гама от материали с необходимия набор от свойства. Много композити превъзхождат традиционните материали и сплави по механични свойства, но в същото време са по-леки. Използването на композити обикновено прави възможно намаляването на масата на конструкцията, като същевременно запазва или подобрява нейните механични характеристики.

Биокомпозитните материали, използвани за възстановяване на целостта на човешка или животинска костна тъкан, се наричат ​​остеопластични.

Най-важните качества на остеопластичните материали, които влияят на регенерацията на костната тъкан, са: структурата на материала, остеогенност, остеокондуктивност, остеоиндуктивност, остеоинтеграция.

Физическата структура и характеристики на материалите (обем, форма, размер на частиците, порьозност, пластичност, устойчивост на компресия и усукване и др.) до голяма степен определят тяхната остеогенна активност и трябва да съответстват на конкретния случай на приложението им в клиничната практика. Благодарение на наличието на остеокондуктивни качества, материалите осигуряват на получената костна тъкан матрица за адхезия на остеогенни клетки и тяхното проникване дълбоко в порите и каналите на порестите материали.

Остеоиндукцията, по дефиниция, е способността да се стимулира остеогенезата, когато се въведе в тялото. Благодарение на това свойство се случва активирането на прогениторните клетки, индукцията на тяхната пролиферация и диференциация в остеогенни клетки.

Осеоинтеграцията осигурява стабилна фиксация на имплантирания материал поради директното му взаимодействие с повърхността на майчината кост, което понякога играе решаваща роля при хирургични операции.

В съвременната имплантология се използват комбинации от "имплант + биосъвместимо покритие", които позволяват комбиниране на високите механични свойства на материала и биологичните качества на покритието, които придават на повърхността на импланта свойства, максимално близки до свойствата на костта тъкан, което подобрява способността на импланта да се интегрира в тялото.

В тази работа са използвани следните материали: титанови (Ti) плочи, титанови плочи с калциево фосфатно покритие (TiCaP), титанови плочи с калциево фосфатно покритие (TiCaP) + цинково разпръскване Zn (TiCaP + Zn). Титанът е инертен метал, който не предизвиква отхвърляне на тъканите и няма магнитни свойства. Следователно титановите импланти се вкореняват в почти всички случаи и правят възможно извършването на ядрено-магнитен резонанс след операция. Благодарение на порестата структура на покритията от калциев фосфат, костта расте в повърхността на импланта и го фиксира. Образуването на калциево-фосфатно покритие върху повърхността на импланта придава на последния биоактивни свойства, което допринася за трайно свързване на протезата с костта. За да се предотврати спонтанното разрушаване на титан в резултат на химическо или физико-химично взаимодействие с околната среда, се използва цинково разпрашване.

Здравейте мили приятели!

Днес ще продължим разказа за продукта Чудо за вашето здраве, за Ламинини ще ви обърна внимание на най-важния компонент на Ламинин - към Фибропласт растежен фактор. Първо малък текст от океана от научни публикации, намерени в интернет, а по-долу чуйте видео на същата тема:

Ето как изглежда протеиновата молекула LAMININ

Материал от Wikipedia: Фактори на растеж на фибробласти, или FGFs, принадлежат към семейството, участващо в , заздравяване на рани и човек.

Фибробластен растежен фактор (FGF). Какво представлява и как работи?

Култивирането и трансплантацията на фибробласти е област на биомедицината, датираща отпреди повече от век., но сегашното си развитие получи през последните 30 - 40 години,
когато се появиха техники, които направиха възможно култивирането на отделни клетки. Днес значителен брой от няколкостотин вида клетки, изграждащи човешкото тяло, се възпроизвеждат успешно in vitro. Те включват фибробласти.

растежни фактори-Това са протеинови молекули, които регулират деленето и оцеляването на клетките.
Растежните фактори се свързват с рецепторите на повърхността на клетките, като по този начин активират клетъчната пролиферация (растеж) и/или диференциация (деление).
Факторите на растежа са доста гъвкави и стимулират клетъчното делене в различни видове клетки, докато някои от тях са специфични само за определени типове клетки. Растежните фактори са протеини, които стимулират клетъчния растеж.

растежни факториса протеини, които функционират като промотори на растежа (митогени) и/или инхибитори на растежа, стимулират клетъчната миграция, действат като хемотоксични агенти, инхибират клетъчната миграция, инхибира (спиране на растежа и унищожаване ), инвазия на ракови клетки , регулира различни клетъчни функции, участва в апоптоза (програмирана клетъчна смърт) и ангиогенеза (процесът на образуване на нови кръвоносни съдове в органи или тъкани) и стимулира оцеляването на клетките, без да засяга растежа и диференциацията.
Факторите на растежа са от съществено значение за клетъчната диференциация (деление) и нормалния клетъчен цикъл, следователно те са жизненоважни елементи за животните от раждането до смъртта.

Как работят?

Факторите на растежа осигуряват развитие, участват в поддържането на целостта и възстановяването на тъканите, стимулират производството на кръвни клетки и участват в раковите процеси.

фибробласти- ТОВА са основните клетки на съединителната тъкан, характеризиращи се като клетки с кръгла или удължена, вретеновидна плоска форма с израстъци и плоско овално ядро. Фибробластите синтезират тропоколаген, предшественик на колагена, междуклетъчната матрица и основното вещество на съединителната тъкан, аморфно желеобразно вещество, което запълва пространството между клетките и влакната на съединителната тъкан. Участвайте в заздравяването на рани.
Близо до Преди 100 години А. Карел (нобелов лауреат)

култивиран фибробласти на сърцето на пилешки ембриони в култура в продължение на 34 години, докато клетките са преминали през хиляди деления без промени в тяхната морфологична структура или скорост на растеж.
Научните изследвания и клиничните разработки в тази насока са много интензивни, което е свързано с общия възход на клетъчните технологии, базирани на стволови клетки.

Беше показано, че трансплантираните алогенни фибробласти имат пряко въздействие върху заздравяването на рани(Рос, 1968) и епителизация(Coulomb et al, 1989). Има доказателства, че фибробластите могат да произвеждат колагени тип I и II (Varga et al., 1987) и компоненти на извънклетъчния матрикс: LAMININ, нидоген, тинасцин, хондроитин-4-сулфат, протеогликан (Halfter et al., 1990), фибронектин (Matsura, Hakamori, 1985). ), някои други растежни фактори и други вещества.
В момента има значителен брой произведения, които свидетелстват за важната роля на растежните фактори в епителизацията на кожата. Растежните фактори са регулаторни пептиди (тъканни хормони), произвеждани от различни видове клетки, които значително ускоряват регенеративния процес.

Както многократно е доказано от специалисти в областта на медицината и учени, фибробластният растежен фактор (FGF) участва активно в развитието на човешкото тяло средно до 20 години, след което производството му от организма рязко намалява.

FGF насърчава по-бързото възстановяване от наранявания и заздравяването на рани.

Разговаряхме с клиничния диетолог д-р Стивън Петризино, който вярва, че фибробластният растежен фактор (FGF) е ключов елемент в лечението на различни заболявания и симптоми, вариращи от ставни заболявания и проблеми с косата и кожата, до нарушения на съня, ниски нива на либидото и дори депресия.

„FGF е точно факторът, който отговаря за развитието и функционирането на стволовите клетки в нашето тяло. Известно е, че ембрионалните стволови клетки, които често се наричат ​​плурипотентни клетки, могат да станат неразделна част от всичко. В крайна сметка клетките не могат да знаят дали ще станат част от черния дроб, нокътя или мускула на ръката. Но има една цел, която им е дадена от природата - разделението. Тези. една клетка се разделя на една или няколко подобни клетки, които изграждат кожата и мускулната покривка на човешкото тяло.

Безопасно е да се каже. Този FRF играе важна роля в този процес. Една от причините, поради които вярваме, че FGF има благоприятен ефект е, че FGF влияе върху развитието на клетката, насърчава по-бързото заздравяване на тъканите и помага за възстановяване на здравето на увредена част от тялото, независимо дали става дума за мозъка, кожата или сърце. Факторът на растежа на фибробластите присъства във всички части на тялото и участва активно в процеса на оздравяване на наранявания и наранявания от всякакъв вид“, казва клиничният диетолог д-р Стивън Петризино.

Изследванията на FGF започват преди повече от 80 години, когато учените откриват едно или друго съдържание на това протеиново семейство в почти всички храни.

„Д-р Дейвидсън беше известен лекар, който практикуваше в цяла Канада от края на 20-те до средата на 40-те години на миналия век.

В хода на известните си изследвания на процеса от момента на оплождането и по-нататъшното развитие на живота на обикновено пилешко яйце, Дейвидсън създаде екстракт, който помага за възстановяване на човешкото здраве.

Той използва екстракта, получен от оплоден 9-дневен яйчен ембрион, за лечение на пациенти с рак, постигайки зашеметяващи резултати в това. Петдесет години по-късно друг учен от Норвегия се обръща към работата на д-р Дейвидсън, решавайки да провери дали екстрактът, описан от Дейвидсън, наистина може да лекува рак.

Резултатите от неговите експерименти показват, че екстрактът действително помага за намаляване на туморите. Изследванията на FGF, проведени през 1992 г. и впоследствие публикувани в научно списание, показват, че фибробластният растежен фактор се натрупва в увредените области на тялото. Проучванията на мозъчните увреждания показват, че FGF е концентриран в онези области на мозъка, които са били увредени по някакъв начин (например поради удар в мозъка или сътресение) и допринасят за процеса на възстановяване и заздравяване “, казва д-р Стивън Петрисино.

Ще дам само един ясен, много пресен пример за това как работи Laminin и неговият Fibroplast Growth Factor: 7.7.13 Ирина Савчин \ Елена Романова: Друг резултат. Мъж, 50 години, "Наскоро, поради нараняване, бяха счупени 3 ребра в мен "Днес имах 3 срещи с лекари, които са изненадани. Гледайки заключението на травматолога и опипвайки ребрата си. Хрущялът и на трите е напълно възстановен! и в крайна сметка са минали само 12 дни. Кетанал ( болкоуспокояващо) не е бил инжекция от два дни."

Сега, приятели, знаете повече за това какво представлява фибробластният растежен фактор и колко важен е той за нашето здраве и дълголетие. . Свържете се с мен и аз ще ви дам допълнителна информация, ще отговоря на вашите въпроси и ще ви помогна да закупите и получите този продукт във вашия град от ОНД. skype: georgi_ragimli тел. +380674805440 С искрено уважение и пожелания за здраве Георги