При разглеждането на физиологичните процеси (раздели 6.6; 7.2.5; глава 9), които определят фармакокинетичните параметри, ние дадохме техните характеристики. За да разберем по-добре материала, повтаряме някои от горните параметри, а някои разглеждаме за първи път.

Константа на скоростта на елиминиране (обозначение - Ke1, измерение - h-1, min-1) - параметър, характеризиращ скоростта на елиминиране на лекарството от тялото чрез екскреция и биотрансформация. При многокомпонентни модели стойността Ke1 обикновено характеризира елиминирането на лекарството от централната камера, която включва кръв и тъкани, които бързо обменят лекарството с кръвта. Елиминирането на лекарството от тялото в този случай се характеризира с привидната константа на елиминиране - комплексен параметър (обозначение P, измерение - h-1, min-1), свързан с други моделни константи (Kіr виж по-долу).

Константата на скоростта на абсорбция (абсорбция) (обозначение K01, размер - h-1) е параметър, който характеризира скоростта на навлизане на лекарството от мястото на инжектиране в системното кръвообращение с екстраваскуларен път на приложение.

Константата на скоростта на прехода на лекарството между части (камери) в модели от много части (многокамерни) (означение Kf, размерът е h-1, min-1) е параметър, който характеризира скоростта на излизане на лекарството от i "та камера към / - u. Например в модел от две части има две константи на скоростта на преход - едната характеризира скоростта на преход от централната (първа камера) към периферната (втора) и се обозначава /C, 2 другата характеризира обратния процес и се обозначава с K2X.Съотношението на тези константи определя равновесното разпределение на лекарството.Общо кинетиката на процеса на разпределение между двете камери се характеризира с комплексен параметър, който зависи от скоростта константа на всички процеси, взети предвид от модела. В рамките на модела от две части този параметър се обозначава с a, неговата размерност е h-1, min-1.

Константата на скоростта на екскреция (обозначението Ke или Keh, единица - h-1, min-1) е параметър, който характеризира скоростта на екскреция на лекарството с всяка екскреция: с урина, изпражнения, слюнка, мляко и др. В рамките на линеен модел, тази константа трябва да съвпада по големина с константата на скоростта на елиминиране в случай, че лекарството се екскретира от тялото само непроменено по един начин, например с урината. В други случаи стойността на Kex е равна на фракцията на Ke1-

Времето на полуразпад на елиминиране на лекарството (обозначение Tx / 2, размер - h, min) - времето на елиминиране от тялото на половината от приложената и получената доза от лекарството. Съответства на времето за намаляване наполовина на концентрацията на лекарството в плазмата (серума) на кръвта на мястото на моноекспозиция, намаляване на плазменото (серумно) ниво на лекарството, т.е. в P-фазата.

Стойността на T|/2 се определя общо от екскрецията и биотрансформацията на лекарството, т.е. неговото елиминиране. Елиминационният полуживот зависи еднозначно от константата на скоростта на елиминиране: за модел от една част - T1 / 2 = 0,693 / Keh за модел от много части - T1 / 2 - 0,693 / p.

Периодът на полуабсорбция (полуабсорбция) на лекарството (обозначение Tx / 2a, размер - h, min) - времето, необходимо за абсорбция (абсорбция) от мястото на инжектиране в системното кръвообращение на половината от приложената доза. Параметърът се използва за описание на кинетиката на лекарството в случай на екстраваскуларно приложение и зависи уникално от константата на скоростта на абсорбция на лекарството.

Полуживотът на лекарството (обозначение Tx / 2a, размер - h, min) е условен параметър, който характеризира разпределението между централната камера, включително кръвната плазма, и периферната камера (органи, тъкани) в рамките на две части модел. Стойността на Tx / 2a съответства на времето за достигане на нива на лекарството, равни на 50% от равновесните концентрации, които се наблюдават при достигане на равновесие между кръвта и другите тъкани.

Видимата първоначална концентрация на лекарството (обозначението C0 или C °, измерението е mmol / l, μg / l, ng / ml и т.н.) е условен параметър, равен на концентрацията, която би се получила в кръвната плазма, ако лекарството се инжектира в кръвта и моменталното му разпределение в органи и тъкани (при анализ на модел от една част) или в обема на централната камера (при анализ на модели от две и много части). Стойността на C с линейна кинетика на лекарството в тялото е право пропорционална на дозата на лекарството.

Стационарна концентрация на лекарството в кръвната плазма (обозначение Css, измерение - mmol / l, μg / l, ng / ml) е концентрацията, която се установява в кръвната плазма (серум), когато лекарството навлиза в тялото с постоянна скорост.

В случай на периодично приложение (приемане) на лекарството през едни и същи интервали от време в същите дози се използват понятията максимална стационарна концентрация (C™x) и минимална стационарна концентрация (C™p).

Обемът на разпределение на лекарството (обозначение Vd или V, размер - l, ml) е условен параметър, който характеризира степента на улавяне на лекарството от тъканите от кръвна плазма (серум). Стойността на Vd в рамките на еднокомпонентния модел е равна на такъв условен обем течност, в който цялата доза от лекарството, попаднала в тялото, се разпределя така, че концентрация, равна на привидната първоначална концентрация (C0) се получава. Често обемът на разпределение се отнася към единица телесно тегло на пациента (G, kg) и се получава специфичният обем на разпределение (означение Ad, размер - l / kg, ml / g). При многокомпонентни модели се въвежда концепцията за обема на разпределение в i-тата камера (обозначение Vh, размер - l, ml). Например, когато се анализира модел от две части, се изчислява обемът на първата, централна камера (1/), която включва и кръвна плазма. Общият или кинетичен обем на разпределение в такива модели (обозначението V $, размер - l, ml) характеризира разпределението на лекарството след достигане на състояние на квазистационарно равновесие между концентрацията на лекарството в кръвта (централна камера) и други тъкани (периферни камери). За модел от две части е валиден изразът Кр = (kei/$)/Vu.За този модел също се предлага да се използва параметърът стационарен обем на разпределение (обозначение Vss, размерност - l, ml), който е пропорционално на обема на разпределение в първата камера.

Често обемът на разпределение се нарича "очевиден", което само затруднява терминологията, но не внася допълнителни пояснения, тъй като условността на този параметър следва от неговата дефиниция.

Общият клирънс на лекарството (синоними: телесен клирънс, плазмен (серумен) клирънс, плазмен (серумен) клирънс; обозначение C1 или C1T, единица - ml / min, l / час) - параметър, съответстващ на обема на теста тъкан, освободена от лекарството за единица време. В най-простия случай клирънсът на лекарството е отношението на скоростта на елиминиране по всички възможни пътища към концентрацията на лекарството в биологичните тъкани.

Бъбречният (бъбречен) клирънс на лекарството (обозначение C / бъбрек, Clr, ClR, размер - l / h, ml / min) е параметър, който определя скоростта на елиминиране на лекарството от тялото чрез екскрецията му през бъбреците. Стойността на C1G съответства (условно) на тази част от обема на разпределение, от която лекарството се елиминира с урината за единица време.

Извънбъбречен (извънбъбречен) клирънс на лекарството (обозначение C1en C/v/poch, C1m, размер - l/h, ml/min) е параметър, който характеризира скоростта на елиминиране от тялото на лекарството по други начини, освен екскрецията с урината , главно поради биотрансформация (метаболизъм) на лекарството и екскрецията му с жлъчката. Стойността на C1er съответства (условно) на тази част от обема на разпределение, от която лекарството се елиминира за единица време общо по всички пътища на елиминиране, с изключение на екскрецията чрез бъбреците.

Площта под кривата концентрация-време (синоним на площта под фармакокинетичната крива; обозначение AUC или S, единица - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1, ng-h-ml-1, ng min-ml-1 и др.) - на графиката в координати концентрацията на лекарството в плазмата (серум) кръв, Cp - време след прилагане на лекарството, G, площ на ​​фигурата, ограничена от фармакокинетичната крива и координатните оси. AUC е свързана с друг фармакокинетичен параметър - обем на разпределение; AUC е обратно пропорционална на общия клирънс на лекарството. С линейността на кинетиката на лекарството в тялото, стойността на AUC е пропорционална на общото количество (доза) на лекарството, което е влязло в тялото. Често се използва не площта под цялата фармакокинетична крива (от нула до безкрайност във времето), а площта под част от тази крива (от нула до известно време t)\ този параметър се обозначава с AUC,.

Време за достигане на максимална концентрация (обозначение £max или /max, единици - h, min) - времето за достигане на концентрацията на лекарството в кръвта.

Процесът на елиминиране от първи ред може да се характеризира с клирънс, константа на скоростта на елиминиране и полуживот на елиминиране, които са постоянни за всяко лекарство.

Константа на скоростта на елиминиране(kel, min-1) - показва каква част от лекарството се елиминира от тялото за единица време. Стойността на kel обикновено се намира чрез решаване на фармакокинетичното уравнение, описващо процеса на елиминиране на лекарството от кръвта, поради което kel се нарича моделен кинетичен индикатор. kel не е пряко свързан с планирането на режима на дозиране, но неговата стойност се използва за изчисляване на други фармакокинетични параметри.

Клирънс(Cl, ml/min). Клирънсът може да се дефинира като обем кръв, който се изчиства от лекарството за единица време. Тъй като плазмата (кръвта) действа като "видима" част от обема на разпределение, тогава, с други думи, клирънсът е част от обема на разпределение, от който лекарството се освобождава за единица време. Ако означим общото количество на лекарството в тялото като Atot, и сумата, която е разпределена чрез Авид, така че след това:
.
От друга страна, от дефиницията на обема на разпределение следва, че общото количество на лекарството в тялото е Аtot=Vd´Cter/плазма. Замествайки тази стойност във формулата за клирънс, получаваме:
.
По този начин клирънсът е съотношението на скоростта на екскреция на лекарството към концентрацията му в кръвната плазма. В тази форма формулата за клирънс се използва за изчисляване на поддържащата доза на лекарството ( Dp), т.е. дозата на лекарството, която трябва да компенсира загубата на лекарството и да поддържа нивото му на постоянно ниво:
Скорост на приложение = скорост на екскреция = Cl´Cter (доза/мин)
Dp = скорост на инжектиране´t (t е интервалът между приема на лекарството)
Има общ клирънс, който отразява сумата от всички процеси на елиминиране на лекарството и клирънса на всеки от елиминационните органи (черен дроб, бъбреци, кожа, бели дробове и др.). По този начин, Cl общ = Cl бъбреци + Cl черен дроб + Cl други органи.

Елиминационен полупериод(t½, min-1) е времето, необходимо за намаляване на концентрацията на лекарството в кръвта точно наполовина. Няма значение по какъв начин се постига намаляването на концентрацията - чрез биотрансформация, екскреция или поради комбинация от двата процеса. Обикновено полуживотът се определя от съотношението:

И трите показателя Vd, Cl и t½ са свързани помежду си чрез следните зависимости:
и .
В случай на кинетика от нулев порядък концепцията за постоянство на клирънса, полуживот на елиминиране и скорост на елиминиране губят смисъл - всички тези параметри се променят непрекъснато, заедно с промяната в концентрацията на лекарството в кръвта, т.е. приемат формата на функционална зависимост. Например клирънсът се определя като:
,
където Km е концентрацията на лекарството, при която скоростта на неговото елиминиране е 50% от максимума.

Сравнете с класическата формула, използвана във физиологията за определяне на бъбречния клирънс: . Тук и по-долу всички формули и изчисления са дадени за еднокамерен модел на фармакокинетика, т.е. изхождайте от позицията, че лекарството е равномерно и с еднаква скорост разпределено във всички органи и тъкани.

Елиминационна константа -процентното съотношение на количеството вещество, елиминирано на ден, към количеството вещество, налично в тялото в началото на деня.

В повечето реални клинични ситуации това съотношение не е константа, следователно вместо константата на елиминиране се използва изчислена стойност - привидната константа на елиминиране.

Елиминационната константа се измерва като процент.

Елиминационна квота -количеството вещество (в грамове или приети единици), което се елиминира от тялото на ден.

Например елиминационната константа строфантине 30%. Това означава, че през деня 30% от наличните лекарства се отделят от тялото. Ако въведете интравенозно 0,5 mg строфантин, след 24 часа количеството му в тялото ще бъде с 30% по-малко и ще бъде 0,35 mg. Елиминационната квота в този случай би била 0,15 mg (0,5 mg x 30%).

Клирънс

Най-представителната и широко използвана мярка, използвана за характеризиране на елиминирането, е общият клирънс на лекарството.

Клирънс -условен обем кръвна плазма, която е напълно изчистена от лекарственото вещество за единица време.

Общият клирънс на лекарствено вещество е сумата от клирънсите във всички органи и тъкани, участващи в елиминирането на това вещество. Бъбречният клирънс, чернодробният клирънс и др. могат да бъдат изчислени отделно.

Във фармакокинетичните изчисления широко се използва формулата за изчисляване на общия клирънс: Cl общ \u003d Vd β, където Cl total е общият клирънс, Vd е привидният обем на разпределение и β е константата на елиминиране (очевидна константа на елиминиране).

Елиминационен полупериод

Важна характеристика, която позволява на лекаря да определи скоростта на елиминиране, също е полуживотът. Означава се като T ½ и понякога се нарича също полуживот.

Полуживотът евремето, необходимо за намаляване наполовина на концентрацията на дадено вещество в кръвната плазма.

Трябва да се има предвид, че продължителността на действие на лекарството често не съвпада с полуживота на елиминиране. Определя се от продължителността на поддържане на терапевтичната концентрация, като минималната терапевтична концентрация може да бъде значително по-малка или повече от половината от първоначалната концентрация на лекарството.

Режими на дозиране на лекарства. Засищаща и поддържаща терапия. Натоварваща доза

Дозите и честотата на приложение на лекарството, както и неговото елиминиране определят съдържанието на лекарството в организма и концентрацията му в кръвната плазма. След еднократно приложение концентрацията на вещество в плазмата най-често намалява, както следва:

При многократно приложение режимът на дозиране влияе върху постигането и поддържането на терапевтичната концентрация на лекарството.

Дозов режим -схемата, по която лекарството се въвежда отново в тялото.

При многократно приложение от доза на доза, концентрацията на веществото в кръвната плазма първо постепенно се увеличава и след това се установява на стабилно ниво.

Сатурационна терапия

В този случай може да се нарече период на нарастване на концентрацията фаза на насищане (натоварване), а периодът на постоянни концентрации е фаза на поддръжка. Преходът от фазата на насищане към фазата на поддържане се извършва в момента, когато елиминационната квота, която се увеличава с увеличаване на плазмената концентрация на веществото, се сравнява с дозата на лекарството, приложена през съответния период.

Натоварващите и поддържащите дози могат да бъдат еднакви или различни. Това зависи от полуживота на лекарството, широчината на неговото терапевтично действие, както и необходимата скорост за постигане на ефекта.

В някои случаи (например по време на химиотерапия) наличието на фаза на насищане е нежелателно. В такива случаи е препоръчително терапията да започне с натоварваща доза.

Натоварваща доза -повишена доза, която позволява достигане на терапевтична концентрация на лекарството в кръвта след първото му въвеждане в тялото.

Константа на скоростта на елиминиране(k el , min -1) - показва каква част от лекарството се елиминира от тялото за единица време време, Atot - общото количество лекарства в тялото.

Стойността на k el обикновено се намира чрез решаване на фармакокинетичното уравнение, описващо процеса на елиминиране на лекарството от кръвта, поради което k el се нарича моделен кинетичен индикатор. K el не е пряко свързан с планирането на режима на дозиране, но неговата стойност се използва за изчисляване на други фармакокинетични параметри.

Константата на елиминиране е право пропорционална на клирънса и обратно пропорционална на обема на разпределение (от определението за клирънс): Kel=CL/Vd; = час -1 /мин -1 = част от час.

13. Полуживот на лекарствата, неговата същност, измерение, връзка с други фармакокинетични параметри.

Елиминационен полупериод(t ½, min) е времето, необходимо за намаляване на концентрацията на лекарства в кръвта точно наполовина. Няма значение как се постига намаляването на концентрацията - чрез биотрансформация, екскреция или поради комбинация от двата процеса.

Полуживотът се определя по формулата:

Полуживотът е най-важният фармакокинетичен параметър, който позволява:

б) определяне на времето за пълно елиминиране на лекарството

в) прогнозира концентрацията на лекарството по всяко време (за лекарства с кинетика от първи ред)

14. Клирънсът като основен параметър на фармакокинетиката за контролиране на режима на дозиране. Неговата същност, измерение и връзка с други фармакокинетични показатели.

Клирънс(Cl, ml/min) - обемът на кръвта, който се изчиства от лекарства за единица време.

защото плазмата (кръвта) е „видимата“ част от обема на разпределение, тогава клирънсът е частта от обема на разпределение, от която лекарството се освобождава за единица време. Ако означим общото количество на лекарството в тялото като НО често срещани, и сумата, която е разпределена чрез НО вид, тогава:

ОТ
от друга страна, от дефиницията на обема на разпределение следва, че общото количество на лекарството в тялото е НО често срещани = V д  ° С ter/плазма. Замествайки тази стойност във формулата за клирънс, получаваме:

.

По този начин клирънсът е съотношението на скоростта на екскреция на лекарството към концентрацията му в кръвната плазма.

В тази форма формулата за клирънс се използва за изчисляване на поддържащата доза на лекарството ( д П), т.е. дозата на лекарството, която трябва да компенсира загубата на лекарството и да поддържа нивото му на постоянно ниво:

Скорост на инфузия = скорост на отнемане =кл ° С тер (доза/мин)

д П = скорост на впръскване ( - интервалът между приема на лекарството)

Пътният просвет е добавка, т.е. елиминирането на вещество от тялото може да се случи с участието на процеси, протичащи в бъбреците, белите дробове, черния дроб и други органи: Cl системен = Cl бъбречен. + Cl черен дроб + Cl други.

Клирънс обвързан с полуживота на лекарствата и обема на разпределение: t 1/2 \u003d 0,7 * Vd / Cl.

15. Доза. Видове дози. Единици за дозиране на лекарства. Цели на дозиране на лекарства, методи и възможности за приложение, интервал на приложение.

Ефектът на лекарствата върху организма до голяма степен се определя от тяхната доза.

Доза- количеството вещество, въведено в тялото наведнъж; изразени в тегло, обем или условни (биологични) единици.

Видове дози:

а) единична доза - количеството вещество наведнъж

б) дневна доза - количеството от лекарството, предписано на ден в един или повече приема

в) курсова доза - общото количество на лекарството за курса на лечение

г) терапевтични дози - дози, в които лекарството се използва за терапевтични или профилактични цели (прагови или минимални ефективни, средни терапевтични и най-високи терапевтични дози).

д) токсични и летални дози - дози от лекарства, при които те започват да имат изразени токсични ефекти или причиняват смърт на организма.

е) натоварваща (въвеждаща) доза - количеството на приложеното лекарство, което запълва целия обем на разпределение на тялото в текущата (терапевтична) концентрация: VD = (Css * Vd) / F

ж) поддържаща доза - систематично прилагано количество лекарства, което компенсира загубата на лекарства с клирънс: PD \u003d (Css * Cl * T) / F

Дозиращи единици на лекарства:

1) в грамове или части от грам лекарства

2) броят на лекарствата на 1 килограмателесно тегло (например 1 mg/kg) или на единица телесна повърхност (например 1 mg/m 2 )

Целите на дозирането на лекарството:

1) определяне на количеството лекарства, необходими за предизвикване на желания терапевтичен ефект с определена продължителност

2) да се избегнат явленията на интоксикация и странични ефекти при прилагане на лекарства

Методи за прилагане на лекарства: 1) ентерално 2) парентерално (виж т. 5)

Варианти за въвеждане на лекарства:

а) непрекъснато (чрез продължителни интраваскуларни инфузии на лекарства капково или чрез автоматични дозатори). При продължително приложение на лекарства концентрацията му в организма се променя плавно и не претърпява значителни колебания.

б) интермитентно приложение (инжекционни или неинжекционни методи) - приложение на лекарството на определени интервали (интервали на дозиране). При интермитентно приложение на лекарства концентрацията му в организма непрекъснато варира. След приемане на определена доза тя първо се повишава, а след това постепенно намалява, достигайки минимална стойност преди следващото приложение на лекарството. Колебанията в концентрацията са толкова по-значителни, колкото по-големи са приложената доза от лекарството и интервалът между инжекциите.

Интервал на инжектиране- интервалът между прилаганите дози, който осигурява поддържане на терапевтичната концентрация на веществото в кръвта.