Бъбречни хормони – видове хормони и техните функции. Бъбречни хормони: описание, характеристики, функции Бъбреците произвеждат биологично активни вещества

Хормоните са високоактивни биологични вещества, които се образуват в жлезите с вътрешна секреция. По естеството на своята дейност те играят основна роля в регулирането на много процеси в организма. С помощта на хормоните, произвеждани от жлезите, човек може да расте, да се развива физически и психически. Благодарение на тях хората спят и остават будни, изразяват емоции, продължават своята надпревара.

Един вид "фабрика за хормони" е разпръсната в човека. Ако погледнете, тогава няма нито една функция на тялото, при която те частично, а понякога и напълно, да не регулират дейността и важните показатели на физиологията. Хормоните на бъбреците и горните, стегнати краища - надбъбречните жлези - не са изключение. Колкото и изненадващо да изглежда, бъбреците също са в състояние да секретират хормони.

В здравото човешко тяло има два бъбрека. Природата първоначално е предвидила натоварване върху тях, очевидно, следователно, органът е сдвоен, като надбъбречните жлези. Те са разположени от двете страни на гръбначния стълб.

Значението на функциите на бъбречните хормони

Пречистването на тялото от токсини не е единствената важна функция на бъбреците. Въпреки факта, че нямат специална ендокринна тъкан, бъбречните клетки са в състояние частично да синтезират и отделят секрети с биологично активни вещества в достатъчни количества. Те притежават всички качествени свойства на класическите хормони.

Както знаете, бъбреците участват в образуването на урина. Въпреки това, в допълнение към това, те изпълняват много други важни функции:

ендокринни;
метаболитен;
регулиране на киселинно-алкалния баланс.

Създаден е цял наръчник за лекарите, наречен "Бъбречна ендокринология". Теоретично, бъбреците принадлежат към органите на ендокринната система, като панкреаса, който произвежда инсулин.

Ендокринни функции на бъбреците

Ендокринната функция се проявява чрез сливането на ренин, простагландини и еритропоетин.

Ренинът е бъбречен хормон, който помага за задържането на вода в тялото и регулира обема на кръвообращението.
Еритропоетинът е специфичен хормон, който стимулира производството на червени кръвни клетки в костния мозък.
Простагландините са биологично активни вещества, които регулират кръвното налягане.

Метаболитни функции на бъбреците

Тази функция е необходима за качеството на живот на тялото, например превръщането на витамин D във витамин D3 - неговата най-активна форма. В бъбреците трябва да се случи трансформацията и синтеза на много вещества, необходими за това.

Процесите на хармонична работа на киселинно-базовия баланс

Чрез отделянето на излишно количество водородни йони или бикарбонат чрез бъбреците се поддържа хармонично съотношение на алкални и киселинни компоненти на кръвната плазма.

Ренин - хормон-спасител при ниско кръвно налягане

Перигломерулните клетки са разположени до малките кръвоносни съдове, които доставят кръв към филтриращата област на бъбреците (аферентните артерии). Тези клетки произвеждат и секретират бъбречния хормон ренин. След това засилва своята важна активност при ниско кръвно налягане чрез активиране на процеса на филтриране. Освобождаването на ренин по веригата активира производството на ензима - ангиотензин II.

На свой ред, ангиотензин II допринася за:

вазоконстрикция, незабавно стабилизиращо нивото на кръвното налягане;
активиране на секрецията на алдостерон, който задържа солта и влагата, което повишава кръвното налягане.

След като кръвното налягане се повиши до необходимата норма, перигломерулните клетки спират да произвеждат ренин.

Връзка на бъбречните хормони със заболявания

За какво се използва еритропоетинът?

Еритропоетинът е друг вид бъбречен хормон. Този хормон стимулира производството на еритроцити (червени кръвни клетки) от костния мозък. Ако тялото по някаква причина увеличи консумацията на кислород, например поради загуба на кръв или повишена физическа активност, необходимостта от червени кръвни клетки се увеличава драстично. Тогава започва интензивното производство на хормона от бъбреците.

Ако бъбреците са увредени, броят на клетките, отговорни за производството на еритропоетин, намалява значително. Тази дисфункция допринася за развитието на анемия, което води до намаляване на червените кръвни клетки, пренасящи кислород.

Остеомалация - липса на витамин D

Важна и необходима функция на бъбреците е производството на хормон, който стимулира усвояването на калций от червата. Той (този хормон) обикновено е активният краен продукт на витамин D.

Началото на процеса възниква в кожата чрез излагане на ултравиолетова - слънчева светлина: веществото се трансформира във витамин D и се придвижва до черния дроб. Там настъпва следващият етап на трансформация, който повишава активността на витамин D.

Най-активната форма на веществото обаче се постига, когато попадне в самите бъбреци. Отслабената бъбречна функция намалява активността на производството на витамин D. Без него калцият не може да се усвои в необходимото количество. Липсата на калций в костите допринася за развитието на остеомалация в организма. Ето такъв омагьосан кръг!

Причината за цистита е щитовидната жлеза

Подпухналостта почти винаги има пряка връзка с бъбреците и е симптом на хормонални нарушения на комуникацията в тялото с всички органи и системи. В медицинската и дори в специализираната литература има много малко информация. Междувременно хроничният цистит може да бъде свързан с проблеми с щитовидната жлеза и уролитиаза.

Има случаи, когато при уролитиаза се открива дисфункция на щитовидната жлеза и честият цистит е придружен от хормонален дисбаланс на женските полови хормони.

Провокатори на бъбречни простагландини

Бъбречни хормони – бъбречните простагландини се произвеждат в бъбречната медула. Те участват в работата на бъбреците. Въпреки това, други хормони също могат да стимулират производството на простагландини. Стимулантите включват също диуретици, калций, високо кръвно налягане, самите бъбреци, гломерулонефрит, запушване на бъбречната вена (уретера) и дори исхемия - като нарушение на кръвоснабдяването по време на вазоконстрикция. Редица определени заболявания нарушават бъбречната тъкан и това променя производството на простагландини, което може да провокира енуреза.

Излишъкът от антидиуретичен хормон причинява инхибиране на бъбреците. Но има бъбречни хормони, които се произвеждат сами. Един от тях е простагландин Е2. Намалява чувствителността на бъбреците към неговото действие, независимо от командата на вазопресин (хормон, секретиран от задния дял на хипофизата), който регулира отделянето на вода от тялото.

Една от схемите за лечение и профилактика на енуреза включва блокиране на освобождаването на простагландин Е2. Тази мярка възстановява чувствителността на бъбреците към вазопресин. Най-често за тази цел се предписва индометацин и по-рядко аспирин.

Няколко думи за надбъбречните жлези

Като се има предвид, че надбъбречните жлези се увиват около горните краища на бъбреците, тяхната връзка е ясна. Подобно на бъбреците, надбъбречните жлези отделят идентични вещества, които участват активно в регулирането на кръвното налягане. Функциите на хормоните на бъбреците и надбъбречните жлези до голяма степен определят водно-солевото съдържание на тялото.

Надбъбречните жлези, подобно на бъбреците, са сдвоен орган, наподобяващ дискове, стоящи във вертикално положение. Дясната надбъбречна жлеза прилича на пирамида, а лявата - на полумесец. В кортикалния външен слой (има и вътрешен слой - медулата) се извършват сложни биохимични процеси, които образуват надбъбречни хормони.

Кората на надбъбречната жлеза е идентична с непрекъснато работещо производство, което произвежда вещества, важни за целия организъм. Хормоните, секретирани от надбъбречните жлези, влияят върху съотношението на калия и натрия, както и върху минералния и въглехидратния метаболизъм в организма.

Те могат да потиснат развитието на възпалителни процеси и да предотвратят разрушаването на микроорганизмите в тъканта в бъбреците. В зависимост от вида, надбъбречните хормони могат да намалят прекомерната чувствителност към определени вещества и да увеличат реактивността на тялото, което е важно за функционирането на цялата хормонална система.

Повечето хора не са наясно с важността на функциите на бъбречните хормони и процесите, които протичат в тялото във връзка с това. Те често пренебрегват очевидните симптоми на проблеми и не им обръщат внимание. Междувременно е необходимо да наблюдавате здравословния си начин на живот, така че неочакваните заболявания да не ви изненадат. Важно е да слушате тялото и да осъзнаете, че основният източник на здраве е самият човек и неговото уважително отношение към себе си.

Хормоните са биологични вещества с висока активност, образуването на които се извършва в жлезите с вътрешна секреция. Според вида на своята дейност те изпълняват важни функции, насочени към регулиране на много процеси в тялото. Чрез хормоните, произвеждани от жлезите, става възможен растежът, както и физическото и психическото развитие на човек. Освен това, благодарение на тях се изразяват емоционални състояния, състезанието продължава. Човешкото тяло е склад от своеобразни „хормонални фабрики“. Всъщност няма нито една функция на тялото, при която дейността и важните физиологични показатели да не са регулирани. Не изключение - хормоните на бъбреците. Изненадващо, бъбреците също са способни да произвеждат хормони.

Бъбречни хормони и техните функции

Бъбреците произвеждат:

Ренин

Действието на хормона е насочено към нормализиране на кръвното налягане чрез стесняване на съдовия лумен, което намалява с повишено изпотяване, когато тялото губи много течности и соли.

Ренинът също допринася за:

повишена секреция на алдостерон;
повишена жажда.

Това е ензимно вещество от протеолитичен тип. Производството на хормона се извършва вътре в стените на бъбречните органи, откъдето веществото се разпространява през лимфната и кръвоносната система. В малки количества ренинът се произвежда от:

черен дроб;
кръвоносни съдове;
матка.

Еритропоетин

Този хормон стимулира образуването на червени кръвни клетки в костния мозък. Той се образува предимно в бъбреците, но може да се произвежда и от други системи на тялото.

Съществува известна връзка между количеството еритропоетин и обема на кислорода в кръвта: с намаляване на въздуха се наблюдава увеличение на количеството еритропоетин.

Простагландин

Понастоящем остава неизследван специфичният ефект на разглежданите хормони върху човешкото тяло, които са в състояние да упражняват следните ефекти:

провокира свиване на гладките мускули;
повлияват кръвното налягане, както и ендокринните жлези, водния и солевия метаболизъм;
разширяване на бъбречните съдове;
стимулират производството на ренин.

Простагландините са хормоноподобни вещества, които се произвеждат от почти всички телесни тъкани. В зависимост от мястото на образуване, простагландините могат да изпълняват различни функции.

Нарушения

С развитието на тежки бъбречни патологии се наблюдава нарушение на производството на представените хормони, които в зависимост от вида на заболяването могат да се образуват в по-малки или по-големи количества. В резултат на нарушение на производството на хормони могат да се развият различни патологии..

Лекарите често свързват увреждането и подуването на бъбреците с различни хормонални дисбаланси в тялото. Те нямат специална ендокринна тъкан, но въпреки това някои клетки са способни да синтезират и произвеждат биологично активни вещества, които се наричат бъбречни хормони.

Те имат всички характеристики на обикновените хормони.

Влияние и връзка на бъбреците и хормоните

Ендокринната система и бъбреците са свързани помежду си. Именно там се синтезират някои хормони - ренин, витамин D3. За някои видове хормони бъбреците стават така нареченият целеви орган и много от тях просто се обработват и екскретират от тях.

Тази сложност на процесите в бъбреците обяснява хормоналните нарушения, които се развиват при хронична недостатъчност на този орган.

Действието на основните бъбречни хормони - ренин, простагландини и еритропоетин варира значително:

Ренин. Обемът на водата в човешкото тяло е свързан с концентрацията на соли в нея. Всяка от молекулите на солта е свързана с определен брой водни молекули. При обилно изпотяване човек губи много соли и вода, а при липсата им обемът на кръвния поток намалява, кръвното налягане също намалява, така че сърцето не е в състояние да кръвоснабдява всички органи. При понижаване на кръвното налягане притокът на ренин в кръвта се увеличава и той от своя страна активира действието на протеинови вещества, които провокират стесняване на лумена на кръвоносните съдове и повишаване на кръвното налягане. В допълнение, такива вещества активират производството на алдостерон от надбъбречната кора, която навлиза в кръвта. Кръвта, наситена с алдостерон, намалява производството на соли и вода от бъбреците.
Еритропоетин. Този хормон влияе върху производството на червени кръвни клетки. Всеки знае, че червените кръвни клетки доставят на тялото кислород. Обемът на еритропоетина корелира с концентрацията на кислород в кръвния поток - с намаляване на концентрацията обемът на еритропоетина се увеличава. Хормонът е отговорен за стимулирането на превръщането на клетките на костния мозък в червени кръвни клетки.
Простагландини. Действието на тези хормони все още не е напълно изяснено. Простагландините са физиологично активни вещества, които се образуват в тъканите на хората и повечето животни. Простагландините могат да имат различни физиологични ефекти: провокират свиване на гладките мускули, променят кръвното налягане, ендокринните жлези, влияят на водно-солевия баланс и др.

Причини за нарушено производство на хормони

С развитието на определени патологии започва нарушение на производството на хормони от бъбреците. В зависимост от заболяването те произвеждат недостатъчно или прекомерно количество от тях. Това обикновено се случва, когато те са сериозно повредени.

Важно е!При активен спорт заедно с потта човек губи голямо количество вода и соли. За да се компенсира загубата, е необходима обилна напитка с висока концентрация на соли - това е минерална вода или някакъв вид изотонична напитка, която позволява на бъбреците да възобновят нормалния солев баланс.

Нарушения в производството на хормони при бъбречна недостатъчност

Хормоналните аномалии, свързани със загубата на бъбречна функция, са много сложни и разнообразни.

Има четири механизма на хормонален дисбаланс при хронична недостатъчност:

Влошаване на производството на хормони, които се синтезират от бъбреците, провокирано от намаляване на паренхима. По този начин, бъбречната анемия корелира с лошия бъбречен синтез на еритропоетин. А остеомалацията и хипокалцемията са резултат от влошаване на производството на активен витамин D3.
Влошаване на ефективността на хормоните при пациенти с бъбречна недостатъчност поради загуба на паренхима - мястото на тяхното въздействие. Например, ефектът на задържане на натрий на алдостерона се влошава, провокирайки ограничаване на натриевите резерви и образуването на синдром на загуба на сол.
Загубата на екскреторна функция от бъбреците увеличава полуживота на хормоните и намалява скоростта на тяхното изчистване. Това може да доведе до развитие на хипогликемия при пациенти със захарен диабет, които се лекуват.
Токсините, произведени по време на уремия и други сложни промени, могат да променят ефекта на хормоните.

Оказва се, че с развитието на хронична бъбречна недостатъчност започват да работят всички механизми на ендокринни аномалии.

Комплексните костни нарушения са пример за комплексните ефекти от дефицита на витамин D3.

Надбъбречните жлези са важна част от ендокринната система заедно с щитовидната жлеза и зародишните клетки. Тук се синтезират повече от 40 различни хормона, участващи в метаболизма. Една от най-важните системи за регулиране на жизнената дейност на човешкото тяло е ендокринната система. Състои се от щитовидната жлеза и панкреаса, зародишни клетки и надбъбречни жлези. Всеки от тези органи е отговорен за производството на определени хормони.

Какви хормони се отделят от надбъбречните жлези

Надбъбречните жлези са парни жлези, разположени в ретроперитонеалното пространство малко над бъбреците. Общото тегло на органите е 7–10 г. Надбъбречните жлези са заобиколени от мастна тъкан и бъбречна фасция близо до горния полюс на бъбрека.

Формата на органите е различна - дясната надбъбречна жлеза прилича на тристенна пирамида, лявата прилича на полумесец. Средната дължина на органа е 5 см, ширината е 3–4 см, дебелината е 1 см. Цветът е жълт, повърхността е неравна.

Надбъбречна

тя е покрита отгоре с гъсто влакнеста капсула, която е свързана с бъбречната капсула чрез множество нишки. Паренхимът на органа се състои от кора и медула, като кората обгражда медулата.

Те са 2 независими ендокринни жлези, имат различен клетъчен състав, различен произход и изпълняват различни функции, въпреки факта, че са обединени в един орган.

Интересното е, че жлезите и се развиват независимо една от друга. Кортикалното вещество в ембриона започва да се формира на 8-та седмица от развитието, а медулата едва на 12-16 седмици.

В кортикалния слой се синтезират до 30 кортикостероида, които иначе се наричат стероидни хормони. А надбъбречните жлези отделят следните хормони, които ги разделят на 3 групи:

глюкокортикоиди - кортизон, кортизол, кортикостерон. Хормоните влияят на въглехидратния метаболизъм и имат изразен ефект върху възпалителните реакции; минералокортикоиди - алдостерон, дезоксикортикостерон, те контролират метаболизма на водата и минералите; половите хормони са андрогени. Регулират половите функции и влияят на половото развитие.

Стероидните хормони бързо се разрушават в черния дроб, превръщат се във водоразтворима форма и се екскретират от тялото. Някои от тях могат да бъдат получени по изкуствен път. В медицината те се използват активно при лечение на бронхиална астма, ревматизъм, ставни заболявания.

Медулата синтезира катехоламини - норепинефрин и адреналин, така наречените хормони на стреса, секретирани от надбъбречните жлези. В допълнение, тук се произвеждат пептиди, които регулират дейността на централната нервна система и стомашно-чревния тракт: соматостатин, бета-енкефалин, вазоактивен чревен пептид.

За профилактика на заболявания и лечение на бъбреците нашите читатели съветват монашеската колекция на отец Георги. Състои се от 16 полезни лечебни билки, които са изключително ефективни при прочистване на бъбреците, при лечение на бъбречни заболявания, заболявания на пикочните пътища и цялостно прочистване на организма.

медула

Медулата е разположена централно в надбъбречната жлеза, образувана от хромафинови клетки. Органът получава сигнал за производството на катехоламини от преганглионарните влакна на симпатиковата нервна система. По този начин медулата може да се разглежда като специализиран симпатиков плексус, който обаче освобождава вещества директно в кръвния поток, заобикаляйки синапса.

Полуживотът на хормоните на стреса е 30 секунди. Тези вещества се разграждат много бързо.

Като цяло ефектът на хормоните върху състоянието и поведението на човек може да се опише с помощта на теорията за заека и лъва. Човек, който синтезира малко норепинефрин в стресова ситуация, реагира на опасност като заек - изпитва страх, пребледнява, губи способността да взема решения, да оценява ситуацията. Човек, чието отделяне на норепинефрин е високо, се държи като лъв - чувства се ядосан и яростен, не чувства опасност и действа под влиянието на желание за потискане или унищожаване.

Схемата на образуване на катехоламини е следната: определен външен сигнал активира дразнител, който действа върху мозъка, което предизвиква възбуждане на задните ядра на хипоталамуса. Последното е сигнал за възбуждане на симпатиковите центрове в гръдния отдел на гръбначния мозък. Оттам, по преганглионарните влакна, сигналът навлиза в надбъбречните жлези, където се извършва синтеза на норадреналин и адреналин. След това хормоните се освобождават в кръвта.

Действието на хормоните на стреса се основава на взаимодействие с алфа и бета адренорецепторите. И тъй като последните присъстват в почти всички клетки, включително кръвните клетки, влиянието на катехоламините е по-широко от това на симпатиковата нервна система.

Адреналинът влияе върху човешкото тяло по следните начини:

увеличава сърдечната честота и ги укрепва; подобрява концентрацията, ускорява умствената дейност; провокира спазъм на малки съдове и "маловажни" органи - кожа, бъбреци, черва; ускорява метаболитните процеси, насърчава бързото разграждане на мазнините и изгарянето на глюкозата. С краткосрочен ефект това помага за подобряване на сърдечната дейност, но с дългосрочен ефект е изпълнено с тежко изтощение; увеличава дихателната честота и увеличава дълбочината на влизане - използва се активно за облекчаване на астматични пристъпи; намалява чревната подвижност, но причинява неволно уриниране и дефекация; насърчава отпускането на матката, намалявайки вероятността от спонтанен аборт.

Освобождаването на адреналин в кръвта често кара човек да извършва героични дела, които са немислими при нормални условия. Той обаче е причина и за "паник атаките" - безпричинни пристъпи на страх, придружени от учестен пулс и задух.

Обща информация за хормона адреналин

Норепинефринът е прекурсор на адреналина, ефектът му върху тялото е подобен, но не е същият:

норепинефринът повишава периферното съдово съпротивление и също така повишава както систолното, така и диастолното налягане, поради което норепинефринът понякога се нарича хормон на облекчението; веществото има много по-силен вазоконстрикторен ефект, но много по-слаб ефект върху сърдечните контракции; хормонът допринася за свиването на гладките мускули на матката, което стимулира раждането; практически не засяга мускулите на червата и бронхите.

Действието на норепинефрин и епинефрин понякога е трудно да се разграничи. Донякъде условно действието на хормоните може да се представи по следния начин: ако човек със страх от височини реши да се качи на покрива и да застане на ръба, в тялото се произвежда норепинефрин, който помага за изпълнението на намерението. Ако такъв човек бъде насила вързан за ръба на покрива, адреналинът действа.

Във видеото за основните надбъбречни хормони и техните функции:

кора

Кората съставлява 90% от надбъбречната жлеза. Той е разделен на 3 зони, всяка от които синтезира своя група хормони:

гломерулна зона - най-тънкият повърхностен слой; лъч - среден слой; ретикуларна зона - съседна на медулата.

Това разделение може да се открие само на микроскопично ниво, но зоните имат анатомични различия и изпълняват различни функции.

Гломерулна зона

Минералокортикоидите се образуват в гломерулната зона. Тяхната задача е да регулират водно-солевия баланс. Хормоните повишават абсорбцията на натриеви йони и намаляват абсорбцията на калиеви йони, което води до повишаване на концентрацията на натриеви йони в клетките и интерстициалната течност и от своя страна повишава осмотичното налягане. Това гарантира задържане на течности в тялото и повишаване на кръвното налягане.

Като цяло минералкортикоидите повишават пропускливостта на капилярите и серозните мембрани, което провокира проявата на възпаление. Най-важните включват алдостерон, кортикостерон и дезоксикортикостерон.

Алдостеронът повишава тонуса на гладката мускулатура на съдовете, което допринася за повишаване на налягането. При липса на хормонален синтез се развива хипотония, а при излишък се развива хипертония.

Синтезът на веществото се определя от концентрацията на калиеви и натриеви йони в кръвта: с увеличаване на количеството натриеви йони, синтезът на хормона спира и йоните започват да се екскретират в урината. При излишък на калий се произвежда алдостерон, за да се възстанови балансът, а количеството тъканна течност и кръвна плазма също влияе върху производството на хормона: с тяхното увеличаване секрецията на алдостерон спира.

Регулирането на синтеза и секрецията на хормона се извършва по определена схема: ренинът се произвежда в специални клетки на аферентните ареоли на бъбрека. Той катализира превръщането на ангиотензиноген в ангиотензин I, който след това се превръща в ангиотензин II под въздействието на ензима. Последният също така стимулира производството на алдостерон.

Синтез и секреция на хормона алдестрон

Нарушенията в синтеза на ренин или ангиотензин, които са характерни за различни бъбречни заболявания, водят до прекомерна секреция на хормона и са причина за високо кръвно налягане, което не се поддава на конвенционално антихипертензивно лечение.

Кортикостеронът също участва в регулирането на водно-солевия метаболизъм, но е много по-малко активен от алдостерона и се счита за вторичен. Кортикостеронът се произвежда както в гломерулната, така и в фасцикуларната зона и всъщност принадлежи към глюкокортикоидите. Дезоксикортикостеронът също е второстепенен хормон, но освен че участва във възстановяването на водно-солевия баланс, той повишава издръжливостта на скелетните мускули. За медицински цели се използва изкуствено синтезирано вещество.

зона на лъча

Най-известните и значими в групата на глюкокортикоидите са кортизолът и кортизонът. Тяхната стойност се състои в способността да стимулират образуването на глюкоза в черния дроб и да потискат потреблението и използването на веществото в екстрахепаталните тъкани. По този начин нивата на плазмената глюкоза се повишават. В здрав човешки организъм действието на глюкокортикоидите се компенсира от синтеза на инсулин, което намалява количеството глюкоза в кръвта. Ако този баланс е нарушен, метаболизмът се нарушава: ако се появи инсулинов дефицит, тогава действието на кортизола води до хипергликемия, а ако се наблюдава дефицит на глюкокортикоиди, производството на глюкоза намалява и се появява свръхчувствителност към инсулин.

При гладни животни синтезът на глюкокортикоиди се ускорява, за да се увеличи преработката на гликоген в глюкоза и да се осигури на тялото храна. При наситените хора производството се поддържа на определено ниво, тъй като на нормален фон на кортизола се стимулират всички ключови метаболитни процеси, докато други се проявяват възможно най-ефективно.

Косвено хормоните влияят върху липидния метаболизъм: излишъкът от кортизол и кортизон води до разграждане на мазнините - липолиза, в крайниците и до натрупване на последния върху тялото и лицето. Като цяло глюкокортикоидите намаляват разграждането на мастната тъкан за синтеза на глюкоза, което е една от неприятните характеристики на хормоналното лечение.

Също така, излишъкът от хормони в тази група не позволява на левкоцитите да се натрупват в областта на възпалението и дори го засилва. В резултат на това при хората с този вид заболяване – диабет например, раните не зарастват добре, появява се чувствителност към инфекции и т.н. В костната тъкан хормоните инхибират клетъчния растеж, което води до остеопороза.

Липсата на глюкокортикоиди води до нарушаване на отделянето на вода и нейното прекомерно натрупване.

Кортизолът е най-мощният от хормоните в тази група, синтезиран от 3 хидроксилази. Намира се в кръвта в свободна форма или свързан с протеини. От плазмените 17-хидроксикортикоиди кортизолът и неговите метаболитни продукти представляват 80%. Останалите 20% са кортизон и 11-декозикокортизол. Секрецията на кортизол се определя от освобождаването на ACTH - неговият синтез се извършва в хипофизната жлеза, която от своя страна се провокира от импулси, идващи от различни части на нервната система. Синтезът на хормона се влияе от емоционалното и физическото състояние, страха, възпалението, циркадния цикъл и др. Кортизонът се образува чрез окисление на 11 хидроксилната група на кортизола. Произвежда се в малко количество и изпълнява същата функция: стимулира синтеза на глюкоза от гликоген и потиска лимфните органи. Синтез и функции на глюкокортикоидите

мрежеста зона

В ретикуларната зона на надбъбречните жлези се образуват андрогени - полови хормони. Тяхното действие е значително по-слабо от тестостерона, но е от голямо значение, особено в женския организъм. Факт е, че в женското тяло дехидроепиандростерон и андростендион действат като основни мъжки полови хормони - необходимото количество тестостерон се синтезира от дехидроепиндростерон.

В мъжкото тяло тези хормони са от минимално значение, но при голямо затлъстяване, поради превръщането на андростендион в естроген, те водят до феминизация: допринася за отлагането на мазнини, характерно за женското тяло.

Синтезът на естрогени от андрогени се извършва в периферната мастна тъкан. При жени след менопауза този метод се превръща в единствения начин за получаване на полови хормони.

Андрогените участват във формирането и поддържането на сексуалното желание, стимулират окосмяването в зависимите зони, стимулират формирането на част от вторичните полови белези. Максималната концентрация на андрогени пада на пубертета - от 8 до 14 години.

Надбъбречните жлези са изключително важна част от ендокринната система. Органите произвеждат повече от 40 различни хормона, които регулират въглехидратния, липидния и протеиновия метаболизъм и участват в много реакции.

Хормони, секретирани от надбъбречната кора:

Значението на функциите на бъбречните хормони Връзка на бъбречните хормони със заболявания Остеомалация - липса на витамин "D" Щитовидна жлеза - причина за цистит Провокатори на бъбречни простагландини Няколко думи за надбъбречните жлези

Значението на функциите на бъбречните хормони

ендокринни; метаболитен; регулиране на киселинно-алкалния баланс.

Ендокринни функции на бъбреците

Ендокринната функция се проявява чрез сливането на ренин, простагландини и еритропоетин.

Ренинът е бъбречен хормон, който помага за задържането на вода в тялото и регулира обема на кръвообращението. Еритропоетинът е специфичен хормон, който стимулира производството на червени кръвни клетки в костния мозък. Простагландините са биологично активни вещества, които регулират кръвното налягане.

Метаболитни функции на бъбреците

Процесите на хармонична работа на киселинно-базовия баланс

Ренин - хормон-спасител при ниско кръвно налягане

На свой ред, ангиотензин II допринася за:

вазоконстрикция, незабавно стабилизиращо нивото на кръвното налягане; активиране на секрецията на алдостерон, който задържа солта и влагата, което повишава кръвното налягане.

Връзка на бъбречните хормони със заболявания

За какво се използва еритропоетинът?

Остеомалация - липса на витамин D

Причината за цистита е щитовидната жлеза

Провокатори на бъбречни простагландини

Няколко думи за надбъбречните жлези

Заболявания на надбъбречните жлези

Ендокринната система на човека има сложна структура, отговаря за регулирането на хормоналните нива и се състои от няколко органа и жлези, сред които важно място заемат щитовидната жлеза, панкреасът и надбъбречните жлези. За първите две жлези се знае много, но не всеки е чувал за такъв орган като надбъбречните жлези. Въпреки че този орган участва активно във функционирането на целия организъм, а нарушенията в неговата работа могат да доведат до сериозни и понякога сериозни заболявания. Какво представляват надбъбречните жлези, какви функции изпълняват в човешкото тяло, какви са симптомите на надбъбречните заболявания и как да се лекуват тези патологии? Нека се опитаме да го разберем!

Основни функции на надбъбречните жлези

Преди да разгледате заболяванията на надбъбречните жлези, трябва да се запознаете със самия орган и неговите функции в човешкото тяло. Надбъбречните жлези са сдвоени жлезисти органи на вътрешна секреция, които се намират в ретроперитонеалното пространство над горния полюс на бъбреците. Тези органи изпълняват редица жизненоважни функции в човешкото тяло: произвеждат хормони, участват в регулирането на метаболизма, осигуряват на нервната система и целия организъм устойчивост на стрес и способност за бързо възстановяване от стресови ситуации.

Функции на надбъбречните жлези - производство на хормони

Надбъбречните жлези са мощен резерв за нашето тяло. Например, ако надбъбречните жлези са здрави и се справят с функцията си, човек не изпитва умора или слабост по време на стресови ситуации. В случаите, когато тези органи не функционират добре, човек, който е преживял стрес, не може да се възстанови дълго време. Дори след преживяния шок човек чувства слабост, сънливост още 2-3 дни, появяват се пристъпи на паника, нервност. Такива симптоми показват възможни нарушения на надбъбречните жлези, които не са в състояние да издържат на нервни разстройства. При продължителни или чести стресови ситуации надбъбречните жлези се увеличават по размер и при продължителна депресия те спират да функционират правилно, да произвеждат необходимото количество хормони и ензими, което в крайна сметка води до развитие на редица заболявания, които значително влошават качеството на човешки живот и може да доведе до сериозни последствия.

Всяка надбъбречна жлеза произвежда хормони и се състои от вътрешна медула и външна кора, които се различават една от друга по своята структура, секреция на хормони и произход. Хормоните на надбъбречната медула в човешкото тяло синтезират катехоламини, участващи в регулацията на централната нервна система, мозъчната кора, хипоталамуса. Катехоламините оказват влияние върху въглехидратния, мастния, електролитния метаболизъм, участват в регулацията на сърдечно-съдовата и нервната система.

Кортексът или с други думи стероидните хормони също се произвеждат от надбъбречните жлези. Такива надбъбречни хормони участват в протеиновия метаболизъм, регулират водно-солевия баланс, както и някои полови хормони. Нарушенията в производството на надбъбречни хормони и техните функции водят до нарушение в цялото тяло и развитие на редица заболявания.

Надбъбречни хормони

Основната задача на надбъбречните жлези е производството на хормони. Така надбъбречната медула произвежда два основни хормона: адреналин и норепинефрин.

Адреналинът е важен хормон в борбата срещу стреса, който се произвежда от надбъбречната медула. Активирането на този хормон и производството му се увеличава както при положителни емоции, така и при стрес или наранявания. Под въздействието на адреналина човешкото тяло използва резервите от натрупания хормон, който ще изчезне под формата на: уголемяване и разширение на зениците, учестено дишане, приливи на сила. Човешкото тяло става по-мощно, появява се сила, увеличава се устойчивостта на болка.

Адреналин и норепинефрин - хормон в борбата със стреса

Норепинефринът е хормон на стреса, който се счита за предшественик на адреналина. Той има по-малък ефект върху човешкото тяло, участва в регулирането на кръвното налягане, което позволява да се стимулира работата на сърдечния мускул. Надбъбречната кора произвежда хормони от класа на кортикостероидите, които са разделени на три слоя: гломерулна, фасцикуларна и ретикуларна зона.

Хормоните на надбъбречната кора на гломерулната зона произвеждат:

Алдостерон - отговаря за количеството K + и Na + йони в човешката кръв. Участва във водно-солевия метаболизъм, засилва кръвообращението, повишава кръвното налягане. Кортикостеронът е неактивен хормон, който участва в регулирането на водно-солевия баланс. Деоксикортикостеронът е хормон на надбъбречните жлези, който повишава съпротивителните сили на тялото ни, дава сила на мускулите и скелета, а също така регулира водно-солевия баланс.

Хормони на надбъбречната фасцикуларна зона:

Кортизолът е хормон, който запазва енергийните ресурси на тялото и участва в метаболизма на въглехидратите. Нивото на кортизол в кръвта често се колебае, така че сутрин е много по-високо, отколкото вечер. Кортикостеронът, хормонът, споменат по-горе, също се произвежда от надбъбречните жлези.

Надбъбречни ретикуларни хормони:

Ретикуларната зона на надбъбречната кора е отговорна за секрецията на полови хормони - андрогени, които влияят върху половите характеристики: сексуално желание, увеличаване на мускулната маса и сила, телесни мазнини, както и нивата на липидите и холестерола в кръвта.

Въз основа на гореизложеното можем да заключим, че надбъбречните хормони изпълняват важна функция в човешкото тяло и техният дефицит или излишък може да доведе до развитие на нарушения в целия организъм.

Първите признаци на заболяване на надбъбречните жлези

Болестите или нарушенията на надбъбречните жлези възникват, когато има дисбаланс в един или повече хормони в тялото. В зависимост от това кой хормон е неуспешен, се развиват определени симптоми. При дефицит на алдостерон голямо количество натрий се екскретира в урината, което от своя страна води до понижаване на кръвното налягане и повишаване на калия в кръвта. Ако има неуспех в производството на кортизол, с нарушение на алдостерона, надбъбречната недостатъчност може да се забавлява, което е сложно заболяване, което застрашава живота на човек. Основните признаци на това заболяване се считат за понижаване на кръвното налягане, сърцебиене и дисфункция на вътрешните органи.

Признаци на надбъбречно заболяване

Андрогенният дефицит при момчетата, особено по време на вътреутробното развитие, води до развитие на аномалии на гениталните органи и уретрата. В медицината това състояние се нарича "псевдохермафродитизъм". При момичетата дефицитът на този хормон води до забавен пубертет и липса на менструация. Първите признаци и симптоми на надбъбречните заболявания се развиват постепенно и се характеризират с:

повишена умора; мускулна слабост; повишена раздразнителност; нарушение на съня; анорексия; гадене, повръщане; хипотония.

В някои случаи се забелязва хиперпигментация на откритите части на тялото: гънките на кожата на ръцете, кожата около зърната, лактите стават 2 тона по-тъмни от други области. Понякога има потъмняване на лигавиците. Първите признаци на заболяване на надбъбречните жлези често се заблуждават за нормално претоварване или леки нарушения, но както показва практиката, такива симптоми често прогресират и водят до развитие на сложни заболявания.

Умората е първият признак на надбъбречна дисфункция.

Болести на надбъбречните жлези и тяхното описание

Синдром на Нелсън- надбъбречна недостатъчност, която най-често се развива след отстраняване на надбъбречните жлези при болестта на Иценко-Кушинг. Основните симптоми на това заболяване са:

често главоболие; намаляване на зрителната острота; намалени вкусови рецептори; прекомерна пигментация на някои части на тялото.

Главоболието е характерен симптом на синдрома на Нелсън

Лечението на надбъбречната недостатъчност се извършва чрез правилния подбор на лекарства, които засягат хипоталамо-хипофизната система. В случай на неефективност на консервативното лечение, на пациентите се предписва хирургическа операция.

Болест на Адисон- хронична надбъбречна недостатъчност, която се развива с двустранно увреждане на надбъбречните жлези. В процеса на развитие на това заболяване се наблюдава намаляване или пълно спиране на производството на надбъбречни хормони. В медицината това заболяване може да се намери под термина "бронзова болест" или хронична недостатъчност на надбъбречната кора. Най-често болестта на Адисон се развива, когато са засегнати повече от 90% от тъканите на надбъбречните жлези. Причината за заболяването често са автоимунни нарушения в организма. Основните симптоми на заболяването са:

силна болка в червата, ставите, мускулите; смущения в работата на сърцето; дифузни промени в кожата, лигавиците; понижаване на телесната температура, което се заменя с тежка треска.

Болест на Адисон (бронзова болест)

Синдром на Иценко-Кушинг- състояние, при което има повишено отделяне на хормона кортизол. Характерните симптоми за тази патология са неравномерно затлъстяване, което се появява по лицето, шията, гърдите, корема, гърба. Лицето на пациента става луноподобно, червено с цианотичен оттенък. Пациентите имат мускулна атрофия, намаляване на мускулния тонус и сила. При синдрома на Иценко-Кушинг типичните симптоми са намаляване на мускулния обем на задните части и бедрата, както и хипотрофия на коремните мускули. Кожата на пациентите със синдром на Иценко-Кушинг има характерен "мраморен" нюанс с забележими съдови шарки, също се лющи, суха на допир, забелязват се обриви и паяжини. В допълнение към кожните промени, пациентите често развиват остеопороза, силна мускулна болка, деформация и чупливост на ставите. От страна на сърдечно-съдовата система се развива кардиомиопатия, хипертония или хипотония, последвана от развитие на сърдечна недостатъчност. Освен това при синдрома на Иценко-Кушинг нервната система страда значително. Пациентите с тази диагноза често са инхибирани, депресирани, пристъпи на паника. Мислят за смърт или самоубийство през цялото време. При 20% от пациентите на фона на този синдром се развива стероиден захарен диабет, при който няма увреждане на панкреаса.

Болест на Иценко-Кушинг

Тумори на надбъбречната кора(глюкокортикостерома, алдостерон, кортикоестрома, андостерома) - доброкачествени или злокачествени заболявания, при които клетките на надбъбречните жлези растат. Туморът на надбъбречните жлези може да се развие както от кортикалната, така и от медулата, има различна структура и клинични прояви. Най-често симптомите на тумора на надбъбречната жлеза се проявяват под формата на мускулно треперене, повишено кръвно налягане, тахикардия, повишена възбуда, чувство на страх от смъртта, болка в корема и гърдите, обилна урина. При ненавременно лечение съществува риск от развитие на захарен диабет, нарушена бъбречна функция. В случаите, когато туморът е злокачествен, съществува риск от метастази в съседни органи. Лечението на тумороподобните процеси на надбъбречните жлези е само хирургично.

Тумори на надбъбречната кора

Феохромоцитом- хормонален тумор на надбъбречните жлези, който се развива от хромафинови клетки. Развива се в резултат на прекомерно количество катехоламин. Основните симптоми на това заболяване са:

повишено кръвно налягане; повишено изпотяване; постоянен световъртеж; силно главоболие, болки в гърдите; затруднено дишане.

Не рядко има нарушение на изпражненията, гадене, повръщане. Пациентите страдат от пристъпи на паника, имат страх от смъртта, раздразнителност и други признаци на нарушение на нервната и сърдечно-съдовата система.

Възпалителни процеси в надбъбречните жлези- развиват се на фона на други заболявания. В началото пациентите имат лека отпадналост, психични разстройства и смущения в работата на сърцето. С напредването на заболяването се появяват липса на апетит, гадене, повръщане, хипертония, хипотония и други симптоми, които значително влошават качеството на живот на човека и могат да доведат до сериозни последствия. Възпалението на надбъбречните жлези може да се установи с помощта на ултразвук на бъбреците и надбъбречните жлези, както и резултатите от лабораторните изследвания.

Възпаление на надбъбречните жлези - влияе негативно на целия организъм

Диагностика на заболявания на надбъбречните жлези

Възможно е да се диагностицират заболявания на надбъбречните жлези или да се идентифицират нарушения в тяхната функционалност, като се използват серия от прегледи, които лекарят предписва след събраната история. За да постави диагноза, лекарят предписва изследване на надбъбречните хормони, анализ, който ви позволява да идентифицирате излишък или дефицит на надбъбречни хормони. Ултразвукът на надбъбречните жлези се счита за основен инструментален диагностичен метод, а за точна диагноза може да се предпише ядрено-магнитен резонанс (MRI) или компютърна томография (CT). Доста често се предписва ултразвук на бъбреците и надбъбречните жлези. Резултатите от изследването позволяват на лекаря да изготви пълна картина на заболяването, да определи причината, да идентифицира някои нарушения в работата на надбъбречните жлези и други вътрешни органи. След това назначете подходящо лечение, което може да се извърши както консервативно, така и хирургично.

Ултразвук на надбъбречните жлези

Лечение на заболявания на надбъбречните жлези

Основното при лечението на надбъбречните жлези е възстановяването на хормоналните нива. При незначителни нарушения на пациентите се предписват синтетични хормонални лекарства, които са в състояние да възстановят дефицита или излишъка на желания хормон. В допълнение към възстановяването на хормоналния фон, терапевтичната терапия е насочена към възстановяване на функционалността на вътрешните органи и премахване на основната причина за заболяването. В случаите, когато консервативната терапия не дава положителен резултат, на пациентите се предписва хирургично лечение, което се състои в отстраняване на една или две надбъбречни жлези.

Медикаментозно лечение на заболявания на надбъбречните жлези

Операциите се извършват ендоскопски или абдоминално. Коремната операция представлява оперативна интервенция, която изисква дълъг период на рехабилитация. Ендоскопската хирургия е по-щадяща процедура, която позволява на пациентите да се възстановят бързо след операцията. Прогнозата след лечение на надбъбречните заболявания в повечето случаи е благоприятна. Само в редки случаи, когато в историята на пациента има други заболявания, могат да се появят усложнения.

Предотвратяването на заболявания на надбъбречните жлези е предотвратяване на нарушения и заболявания, които причиняват увреждане на надбъбречните жлези. В 80% от случаите надбъбречните заболявания се развиват на фона на стрес или депресия, така че е много важно да се избягват стресови ситуации. Освен това не забравяйте за правилното хранене и здравословния начин на живот, грижете се за здравето си, периодично правете лабораторни изследвания.

Профилактика на надбъбречните заболявания

Патологиите на надбъбречните жлези са по-лесни за лечение в началните етапи на тяхното развитие, следователно при първите симптоми или продължителни заболявания не трябва да се самолекувате или да пренебрегвате първите признаци. Само навременното и качествено лечение ще доведе до успех в лечението.

проф. Круглов Сергей Владимирович (вляво), Кутенко Владимир Сергеевич (вдясно)

Редактор на страници:Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, кандидат на медицинските науки, доцент на Ростовския държавен медицински университет, председател на Асоциацията на ендокринолозите на Ростовска област, ендокринолог от най-висока категория

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина СаркисовнаДоктор на медицинските науки, доцент, ендокринолог

ГЛАВА 1. БЪБРЕЧНИ ПРОСТАГЛАНДИНИ

М. Дж. ДАН

От 1967 г., когато беше открит синтезът на простагландин Е 2 (PGE 2) в бъбречната медула, познанията ни за биохимията на бъбречните простагландини напреднаха изключително бързо. Терминологията на съответните биохимични процеси е доста проста. Името "ейкозаноиди" се отнася за всички окислени продукти на арахидонова киселина (ейкозатетраенова киселина), включително простаноиди, образувани от циклооксигеназния път, както и хидрокси мастни киселини и левкотриени, образувани от липокогеназния път. Простаноидите, които включват простагландини и тромбоксан, се образуват чрез циклооксигениране на арахидонова киселина, докато левкотриените и хидрокси мастните киселини са продукти на трансформацията на тази киселина чрез липоксигеназния път. Диеновите простагландини (т.е. съдържащи две двойни връзки) са производни на арахидоновата киселина; при обозначаването им се използва индекс 2. Моноеновите и триеновите простагландини, които са много редки, имат индекси 1 и 3 и се образуват съответно от бишомо-γ-линоленова и ейкозапентаенова киселина. Влиянията, водещи до синтеза на бъбречни простагландини, като правило активират ацил хидролази, особено фосфолипаза А 2, което причинява появата на арахидонова киселина, достъпна за действието на ензима циклооксигеназа. Образуваните в бъбреците простагландини не се съхраняват в клетките, а се секретират и, както се смята, действат локално, което дава основание да ги класифицираме като тъканни регулатори (автокоиди). Бъбречната тъкан бързо метаболизира простагландините, но те също се секретират във венозната кръв на бъбреците или преминават в урината. В различни слоеве на бъбрека и в различни части на нефрона синтезът на простагландини има съществени характеристики. Биохимията на простагландините като цяло и на бъбречните простагландини в частност е обсъдена в няколко подробни обзора.

БИОХИМИЯ НА БЪБРЕЧНИЯ СИНТЕЗ НА ПРОСТАГЛАНДИН

Ролята на ацил хидролазата или фосфолипазата

Синтезът на простагландини в бъбреците, подобно на техния синтез в други органи и клетки, зависи главно от активността на ацил хидролазите, които деацилират фосфолипидите (особено фосфатидилинозитол) с освобождаването на арахидонова киселина. След включването на 14 C-арахидонова киселина в клетъчните фосфолипиди на изолирана точка на перфузия на заек, стимулирането на производството на простагландин от брадикинин води до освобождаване на 14 C-PGE 2 в перфузата. Съвсем наскоро Isakson et al., използвайки албуминова перфузионна среда, успяха да покажат, че брадикининът увеличава освобождаването на арахидонат от бъбрек, белязан преди това с 14 C-арахидонова киселина, и че това освобождава значително повече арахидонат, отколкото се превръща в простагландини от циклооксигеназния път. Приблизително същото се случва по време на исхемия и основният източник на арахидонат в този случай е очевидно фосфатидилхолинът. Арахидоновата киселина, освободена под въздействието на подходящи стимули, се реацилира главно във фосфолипиди и малка част от нея (по-малко от 5-10%) се превръща в простагландини. При отглеждане на животни на диета с недостатъчно количество мастни киселини, не само количеството на арахидоновата киселина в бъбреците намалява, но и синтезът на простагландини също се инхибира.

Повечето стимулатори на синтеза на простагландин, както в бъбреците, така и в други тъкани, увеличават освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите, или чрез директно активиране на фосфолипазата, или чрез повишаване на чувствителността на фосфолипидния субстрат към действието на този ензим. Това важи за пептидните стимуланти (ангиотензин II, брадикинин и вазопресин), калций и исхемия. Въпреки че действието на пептида и други стимулатори на синтеза на простагландини ще бъде обсъдено по-долу, препоръчително е да се съсредоточим върху него сега, за да подчертаем важността на фосфолипазата. Шварцман и др. предположиха, че "хормонално-чувствителни" и "хормонално-нечувствителни" липидни басейни присъстват в бъбречните клетки. Пептидните хормони активират биосинтезата на простагландини от хормон-чувствителния пул, който е по-тясно свързан с циклооксигеназата, отколкото хормон-нечувствителния пул, стимулиран при условия на исхемия или приток на екзогенна арахидонова киселина.

Фосфолипазите А2 и С са калций-зависими ензими; сега има достатъчно доказателства за зависимост от калций и бъбречни ацилдролази. Експериментите, използващи срезове или хомогенати на медулата на бъбрека, показват зависимостта на синтеза на простагландини от калция и разкриват значително стимулиране на производството на тези съединения след излагане на йонофор за двувалентни катиони A23187 в присъствието на извънклетъчен калций. Увеличаването на производството на простагландин след калциева стимулация е придружено от повишено освобождаване на арахидонова киселина. Заслужава да се спомене фактът (вероятно от физиологично значение), че уреята инхибира предизвиканото от калций освобождаване на арахидонова киселина и PGE 2 от бъбречната медула. Craven и DeRubertis подчертаха критичното значение на калция и калциево-калмодулиновия комплекс за синтеза на PGE 2 от бъбречната медула, особено под действието на вазопресин, и представиха доказателства за инхибиторния ефект на уреята върху стимулираното от вазопресин освобождаване на PGE 2 . Калмодулин, калций-регулиран протеин, присъстващ в повечето клетки, може да бъде факторът, който играе ключова роля в регулирането на активността и реактивността на фосфолипазата. Окахара и др. разшириха своите in vitro резултати, като показаха, че инфузия на A23187 или калций в бъбречната артерия на кучета повишава секрецията на PGE 2 10 пъти, като същевременно повишава бъбречния кръвен поток и секрецията на ренин.

По отношение на ендогенните инхибитори на фосфолипаза, данните са оскъдни, въпреки че скорошният опит предполага, че вътреклетъчният цикличен аденозин монофосфат (cAMP) инхибира активността на фосфолипаза в култивирани бъбречни клетки, като по този начин извършва инхибиторна регулация на синтеза на простатата, както се случва, и в случай на инхибиране на синтеза на тромбоксан А чрез цикличен AMP 2 (TxA 2) в тромбоцитите. Тъй като PGE 2 и PG1 2 стимулират активността на аденилат циклазата в повечето бъбречни клетки, инхибиторният ефект на cAMP върху освобождаването на арахидонова киселина служи като самоограничаващ се механизъм за синтеза на PG. Противовъзпалителните надбъбречни стероиди също намаляват освобождаването на арахидонова киселина чрез стимулиране на синтеза на специален протеин, наречен макрокортин или липомодулин. Този протеин намалява активността на ацил хидролазите. Интерстициалните клетки на бъбречната медула съдържат стероидни рецептори, а глюкокортикоидите също инхибират синтеза на простагландини в тази тъкан, вероятно поради индуцирането на синтеза на инхибиторен протеин (липомодулин).

Още първите изследвания са доказали наличието на активен синтез на PGE 2 и PGF 2α в мозъчната тъкан на бъбреците. През 1972 г. Anggard et al. изолирана простагландин синтетаза (т.е. циклооксигеназа) от микрозомалната фракция на бъбреците. Въпреки че синтезът на простагландини може да се случи както в плазмените мембрани, така и в митохондриите, основната част от ензима се намира в ендоплазмения ретикулум, който е преобладаващият компонент на изолираните микрозоми. Най-активният синтез на простагландини и максималното съдържание на микрозомална циклооксигеназа са характерни за медулата на бъбреците, но кортикалната тъкан също има способността да синтезира простагландини. Разпределението на синтеза на простагландин в бъбречната тъкан ще бъде обсъдено по-подробно по-долу. Циклооксигеназата на бъбречните мастни киселини, подобно на ензим, изолиран от други тъкани, се инхибира от ацетилсалицилова киселина и индометацин. Микрозомалните ензими за синтеза на простагландин в бъбреците се активират in vitro от глутатион и катехоламини, но in vivo значението на тези кофактори остава неизвестно. Подобно на други циклооксигенази, бъбречният ензим е вероятно да бъде обект на автокаталитично разграждане и следователно, след първоначално активиране, той автоматично се инактивира. Интересно е, че циклооксигеназата, която катализира образуването на простагландини, може едновременно да окислява различни съединения, като бензедин, и това може да служи като важен механизъм за метаболизма на фармакологичните агенти в бъбречната медула. Въпреки че изглежда, че повечето стимуланти на синтеза на простагландин действат върху активността на фосфолипазата и по този начин върху наличието на арахидонова киселина, активността на циклооксигеназата може също да се увеличи при определени условия. Увеличаването на синтеза на простагландини и тромбоксан в бъбреците след обструкция на уретера е придружено от повишаване на съдържанието на циклооксигеназа в кортикалния слой на органа. Въвеждането на аналог на вазопресин, 1-деамино-8-D-аргинин-вазопресин (DDAVP), също повишава нивото на циклооксигеназата в микрозомите на медулата на бъбреците на плъхове с безвкусен диабет.

След окисление на арахидоновата киселина от циклооксигеназа с образуването на ендопероксиди, бъбреците са способни да синтезират не само PGE 2 и PGF 2α, но също така и тромбоксан A 2 и PGI 2 . Синтезът на PGI 2 е открит в изолирани перфузирани бъбреци и в участъци от кортикалния слой на заешки бъбреци. Въпреки това, други проучвания показват, че синтезът на простациклин се извършва не само в кортикалния слой; може да се открие и в медулата на бъбреците на животните. Въпреки че има малко изследвания върху човешка бъбречна тъкан, те потвърждават резултатите от експерименти с животни. Когато се използват микрозоми от кортикалната и медулата на човешките бъбреци, беше възможно да се покаже не само синтезът на PGE 2 и PGF 2α, но също така и производството на значително количество PG1 2, особено в медулата. Също така беше възможно да се регистрира синтеза на малко количество тромбоксан. Други автори (върху тъканта на новородени) също установяват наличието на процеси за синтез на PGE 2 и PGF 2α в медулата и кората на човешките бъбреци. Nowak и Wennmalm инжектират пикочна арахидонова киселина в бъбречната артерия на доброволци и откриват радиоактивни PGE 2 , PGF 2α, PHD 2 и 6-keto-PGF 1 (стабилен метаболит на PGI 1) в бъбречната вена. Същите простаноиди са синтезирани от 14 С-арахидонат в хомогената на медулата на човешкия бъбрек. Както при животни, така и при хора, бъбречният синтез на простагландини в медулата е 10-20 пъти по-интензивен, отколкото в кортикалната.

Метаболитно разграждане на простагландини

Началната стъпка на процеса се катализира от цитозолния ензим 15-хидроксипростагландин дехидрогеназа, който образува неактивни 15-кетопростагландини. Бъбречната 15-хидроксипростагландин дехидрогеназа се изолира и пречиства. В същото време бяха открити два вида ензими: ензимът от тип I изисква присъствието на окислен NAD +, за да прояви своята активност, а ензимът от тип II се стимулира главно от NADP +. Кортикалния слой на бъбреците съдържа значително повече разрушителен ензим от медулата. Единственото известно нещо за физиологичната регулация на неговата активност е, че при новородените плъхове тя се променя бързо с възрастта. По-нататъшното разграждане на 15-кетопростагландините става под действието на простагландин редуктаза, която възстановява двойната връзка между 13-ия и 14-ия въглероден атом. PG1 2 и TxA 2 са изключително нестабилни и спонтанно се хидролизират, за да образуват 6-кето-PGF 2 α и TxB 2 . Заедно с черния дроб, бъбрекът служи като основно място за разграждане на PGI 2. Известни са също редица ензими за взаимно преобразуване на простагландин, а именно простагландин-9-кеторедуктаза и простагландин-9-оксидехидрогеназа, които се намират в цитозола на бъбреците на животни и хора. 9-кеторедуктазата преобразува

PGE 2 в PGE 2a, а 9-оксидехидрогеназата превръща PGE 2α в PGE 2, както и 6-кето-PGF 1α и PG1 2 в 6-кето-PGE 1 . Малко се знае за физиологичното или фармакологичното значение на тези ензими. Трябва да се спомене, че 6-кето-PGE 1α, подобно на PGI 2, има антитромбоцитни и вазодилатиращи ефекти. За разлика от ензимите за синтез на простагландини, които са локализирани в микрозомите, всички ензими, които разрушават тези съединения, са концентрирани в цитозола на клетката. Цитозолната фракция на кортикалния слой на заешки бъбреци има 10 пъти по-висока 9-кеторедуктазна активност. отколкото същата част от медулата. Напоследък е доказано, че кората и медулата на човешкия бъбрек съдържат всички горепосочени разграждащи ензими, включително 9-хидрокси дехидрогеназа, 9-кеторедуктаза, 15-оксид хидрогеназа и 13,14-редуктаза.

Локализация на синтеза на простагландин в бъбреците

От 1967 г., когато бяха публикувани първите съобщения за синтеза на простагландин в медулата на бъбрека, впечатлението е, че този процес се случва изключително в медулата. Въпреки това през 1973 г. Larrson и Anggard откриват синтеза на PGE 2 в кортикалния слой (макар и много по-малко интензивен, отколкото в медулата), а по-късно, използвайки газова хроматография и масспектроскопия, те потвърждават наличието на PGE 2 и PGF 2α в кортикалния слой.бъбреци. За разлика от предишни проучвания, които използват секции или хомогенати на кората, Larrson и Anggard извършват експерименти върху микрозомите на този слой, което позволява да се изключи влиянието на цитозолните разрушителни ензими. Въпреки това, при животни и хора, синтезът на повечето простагландини (вероятно с изключение на PG1 2) в медулата протича много по-интензивно, отколкото в кортикалната. Много от най-важните физиологични ефекти на простагландините в. бъбреците са възможни само при условия на техния синтез в кортикалния слой, тъй като първоначалното предположение за секрецията на простагландини, синтезирани в медулата, в лумена на тубулите и транспортирането им в кортикалния слой, очевидно, е несъстоятелно. Съвременната гледна точка е, че физиологичните функции на кортикалния слой се регулират от простагландини, синтезирани в кортикалния слой, а физиологичните функции на медулата се регулират от простагландини, синтезирани в медулата. За определяне на локализацията на процесите на синтез на простагландини в отделните сегменти на нефрона и бъбречните структури се използват три метода: специфични хистохимични и имунофлуоресцентни багрила, разделяне на сегменти на нефрона и клетъчни култури на отделни компоненти на нефрона. Резултатите от прилагането на тези три метода са в добро съответствие по отношение на локализирането на процесите; синтез на простагландини в различни бъбречни структури.

Локализация на синтеза в кортикалния слой

Структурата на бъбрека

Синтезът на простагландини в кортикалния слой на бъбреците се осъществява главно в гломерулите, артериолите и събирателните канали. Смит и др. използвайки антитела срещу циклооксигеназа, се открива имунофлуоресцентно оцветяване на гломерулна тъкан. Mori и Mine наскоро потвърдиха тези данни за PGE 2 , PGF 2α и 6-keto-PGF 1 с помощта на индиректна гломерулна имунофлуоресцентна микроскопия. В някои изследвания бъбречните гломерули на плъхове са отделени от кортикалните тубули и с помощта на тънкослойна хроматография и радиоимуноанализ те откриват синтеза на PGE2, PGF2α. 6-кето-PGF 1 α (PGI 2) и тромбоксан А 2 (TxA 2). Растеж както на епителни, така и на мезангиални клетки може да се получи в гломерулна клетъчна култура. Използвайки тези методи, Sraer et al., Petrulis et al. демонстрира синтеза на PGE 2 , PGF 2α , PGI 2 и тромбоксан A 2 (в низходящ ред по интензитет) в епителните клетки, особено след стимулация с арахидонова киселина или калциев йонофор. Petrulis и др. също показа, че стимулирането на синтеза на простагландини от пептидни хормони (ангиотензин II или аргинин-вазопресин) - селективно повишава нивото на PGE 2, докато арахидоновата киселина или калциевият йонофор неспецифично стимулират синтеза на всички простагландини. Тези наблюдения подкрепят горепосоченото заключение за съществуването на хормонално зависима липаза, свързана със специфичен пул от циклооксигеназа. Scharshmidt и др. в подобни експерименти с мезангиални клетки на гломерула на плъх, PGE 2 , PGF 2α, PGI 2 и тромбоксан (в низходящ ред на количеството) също бяха открити, като скоростта на техния синтез в мезангиалните клетки надвишава тази в епителните клетки. Както в мезангиалните, така и в епителните клетки, ангиотензинът и вазопресинът селективно стимулират синтеза на PGE2. Ако полученият PGE 2 действа като локален вазодилатиращ фактор, тогава това може да има важно физиологично значение за модулиране на ефектите на вазоконстрикторните пептиди върху бъбречните гломерули. Не е ясно дали ефектът на гломерулните простагландини се дължи на стимулиране на натрупването на cAMP, но Schlondorff et al. показват, че PGI 2 и PGE 2 повишават нивата на cAMP в гломерулите. Артериолите на кортикалния слой на бъбреците се оцветяват с багрила за циклооксигеназа и 6-кето-PGF 1α. Изолираните артериоли на кортикалния слой синтезират предимно PGI 2 и ясно реагират на ангиотензин чрез увеличаване на неговия синтез, както се наблюдава и в мезентериалните артериоли. Проксималните и дисталните тубули, съдейки по резултатите от имунофлуоресцентната микроскопия и радиоимунологичните изследвания, практически са лишени от способността да синтезират простагландини. Изключение правят събирателните канали на кортикалния слой, които се оцветяват с багрила за циклооксигеназа и PGE 2 .

Локализация на синтеза в медулата

Съдейки по данните, получени върху микрозоми или участъци от медулата на бъбреците, медуларният синтез на простагландини надвишава тяхното производство от кортикалния слой поне с порядък. Основното място на техния синтез в медулата на бъбреците е очевидно интерстициалните клетки и събирателните канали. Оцветяването за циклооксигеназа и директното имунофлуоресцентно оцветяване с PGE 2 потвърждават заключението за интензивен синтез на простагландини в интерстициалните клетки и събирателните канали на медулата. Muirhead и др. изолират интерстициални клетки от медулата на заешки бъбрек и откриват в тяхната култура производството на простагландини. Тогава беше показано, че интерстициалните клетки на медулата на бъбреците, не само на зайци, но и на плъхове, имат изразена способност да синтезират простагландини и единственият продукт на такъв синтез е PGE 2 . Zusman и др. стигат до същите заключения и освен това за първи път демонстрират реактивността на интерстициалните клетки на медулата по отношение на стимулация с пептидни хормони - ангиотензин, брадикинин или вазопресин. Bohman изолира клетки от събирателни канали от участъци от медулата на заешки бъбрек и показа, че най-малко 50% от медуларния синтез на PGE 2 и PGF 2α се случва в епителните клетки на събирателните канали. Grenier et al., и Pugliese et al. потвърди тези данни за първичната клетъчна култура на папиларните събирателни канали на зайци и плъхове. Тези клетки, които запазват характеристиките на своята морфология и биохимична реактивност към вазопресин, характерни за събирателните канали на медулата, произвеждат предимно PGE 2 и по-малки количества PGF 2α, PGI 2 (при зайци) или трамбоксан (при плъхове). Джаксън и др. описва трансформацията на белязана арахидонова киселина в PGE 2 от дебелата част на възходящото коляно на тубулите на медулата, както и от събирателните канали на този слой. Физиологичното значение на простагландините в бъбречната медула несъмнено е свързано с регулирането на кръвния поток в този слой, транспорта на хлорид и натрий, както и с ефекта на вазопресина върху реабсорбцията на вода (виж по-долу).

Тубулна секреция и бъбречна екскреция на простагландини

Има значителни доказателства за секрецията на PGE 2 и PGF 2α от бъбречните тубули, особено проксималните тубули, чрез механизма на секреция на органична киселина. Инхибитори на секрецията на органични киселини като пробенецид и парааминохипурова киселина инхибират тубулната секреция на белязани PGE2 и PGF2α. Индометацин има подобен ефект. Докато ранните проучвания използват само радиоактивни простагландини, Rosenblatt et al. изследва ефекта на инхибиторите на секрецията на органична киселина не само върху секрецията на белязан с тритий PGE2, но също и върху екскрецията на PGE2, определена чрез радиоимуноанализ. Авторите заключават, че механизмът на секреция на органична киселина определя само малък процент транстубулно движение на простагландини, тъй като пробенецид и пара-аминохипурова киселина не променят количеството PGE 2, открито чрез радиоимуноанализ в урината, въпреки изразеното инхибиране на секрецията на тритиен PGE 2 . Изолирани перфузирани проксимални тубули от заешки бъбрек секретират PGE2, но такава секреция не може да бъде открита в низходящия крайник на примката на Henle. Frolich et al. за първи път установи стойността на нивото на простагландини в урината като показател за техния бъбречен синтез. Авторите показват, че съдържанието на PGE 2 и PGE 2α в урината се увеличава след интраренална инфузия на ангиотензин II или арахидонова киселина при кучета. Наличието на PGE 2 и PGF 2α в урината се дължи именно на интрареналния им синтез, тъй като системното приложение на тези съединения не влияе на съдържанието им в урината. Използвайки метода на последователно спиране на перфузията, бяха получени резултати, показващи, че PGE 2 и PGF 2α са навлезли в урината от стените на бримката на Хенле, което е в противоречие с по-късни данни за липсата на секреция на PGE 2, поне в низходящото коляно от примката на Хенле. При кучета, лекувани с брадикинин или ангиотензин, е имало едновременно повишаване на секрецията на простагландини във венозната кръв на пакетчетата и екскрецията на тези съединения в урината. Паралелни определяния на PGE 2 и PGF 2α също бяха направени във венозна кръвна плазма на бъбреците и урината след инхибиране на синтеза на простагландин в бъбреците от индометацин и меклофенамат при неанестезирани кучета. Установена е тясна β-корелация между индексите на степента на инхибиране, изчислени от нивата на PGE 2 и PGF 2α във венозна кръвна плазма и урина. Ciabattoni, Patrono и др. внимателно оцени точността на определяне на простагландини в урината както в базалните нива, така и при условия на стимулация. Авторите заключават, че нивата на простагландин в урината отразяват точно техния синтез в пакети, ако се използват адекватни методи при изследване на урината. Важни променливи, чието влияние върху резултатите от определянето трябва да се вземе предвид или да се изключи, са замърсяването на урината при мъжете със семенна течност, температурата, продължителността на събиране на урина и фазата на менструалния цикъл при жените. Точното определяне на простагландини в урината изисква тяхната екстракция, хроматографско разделяне и надеждни методи за изследване, използващи газова хроматография и масова спектроскопия или радиоимуноанализ след разделяне с помощта на тънкослойна или високоефективна течна хроматография. Ако влизането в урината на PGE 2 и PGF 2α единодушно се счита само за резултат от техния синтез в бъбреците, тогава се изразяват противоречиви мнения относно произхода на уринарния 6-кето-PGF 1α. Patrono и др. смятат, че най-често 6-кето-PGF 1α навлиза в урината в резултат на бъбречен синтез на простагландини, докато Rosenkrantz et al. приписват голяма част от 6-кето-PGF 1α в урината на системния (екстраренален) синтез на PG 2. Тъй като е необходима системна инфузия на простациклин за увеличаване на уринарната екскреция на β-кето-PGE 1α, изглежда вероятно наличието на 6-кето-PGF 1α в урината при основни условия и при условия на повишено бъбречно производство на PGI 2 се дължи на синтеза на последния в бъбреците.

Липоксигеназен път

През последните няколко години има повишен интерес към продуктите на липоксигеназния път, особено оксиформите на арахидоновата киселина, тъй като редица проучвания показват съществуването на този път в бъбреците. Winokur и Morrison съобщават за синтеза на 12-хидроксиейкозатетраенова киселина (OETE) и 15-OETE в мозъчната тъкан на заешки бъбреци, но такъв синтез не може да бъде открит в техния кортикален слой. Джим и др. При експерименти върху изолирани гломерули на плъх бяха получени данни, които ни позволиха да заключим, че липоксигеназният път е активен в тази тъкан, която синтезира предимно 12-OETE и малко количество 8- и (или) 9-OETE. В допълнение, авторите откриха синтеза на 12-OETE от култура от епителни клетки на бъбречни гломерули на плъх и по този начин изключиха възможността за влияние на левкоцитни и тромбоцитни примеси като източник на гломерулна липоксигеназна активност. Кортикалните тубули синтезират относително малки количества от 12-OETE в сравнение с гломерулите. Физиологичното или патофизиологичното значение на този път остава неизвестно, но трябва да се има предвид, че OETEs са мощни хемотаксични и хемокинетични съединения и следователно могат да играят роля при възпалителни гломерулни лезии.

Заключение

Обобщавайки горното, трябва да се подчертае, че бъбреците са способни да синтезират всички простаноиди и някои хидрокси мастни киселини. Основната цел на регулацията е фосфолипазата и повечето стимулатори на синтеза на простагландин активират този ензим, особено фосфолипаза A 2 , което води до освобождаване на арахидонова киселина от фосфолипиди, главно от фосфатидилхолин. След освобождаването на арахидоновата киселина ензимът циклооксигеназа, локализиран в ендоплазмения ретикулум, я превръща в ендопероксиди, които след това ензимно и неензимно се превръщат в активни простагландини и тромбоксан. Циклооксигеназата и следователно синтезът на бъбречен простагландин може да бъде инхибиран на 75-90% от нестероидни противовъзпалителни средства, прилагани in vivo. Разграждането на простагландините става главно под действието на 15-хидроксипростагландин дехидрогеназа, която образува биологично неактивни 15-кетопростагландини. Синтезът на простагландини в бъбреците се извършва в определени части на нефрона. Простагландините, синтезирани в кортикалния слой на бъбреците (около гломерулите и артериолите), несъмнено (участват в регулирането на бъбречния кръвен поток, скоростта на гломерулна филтрация и секрецията на ренин. Простагландините, синтезирани в медулата, вероятно модулират кръвния поток в директните съдове на този слой , натриева реабсорбция и хлор и реакцията на събирателните каналчета към вазопресина. Съдържанието на простагландини в урината и венозната кръв на бъбреците се променя успоредно с промените в бъбречния синтез на простагландини, както при стимулиране, така и при инхибиране на този процес.

ПРОСТАГЛАНДИНИ, БЪБРЕЧНА ЕКСРЕЦИЯ НА НАТРИЙ И ДИУРЕТИЦИ

Ефект на интраренални инфузии на простагландини или арахидонова киселина върху екскрецията на натрий

Интересът към възможната роля на простагландините като регулатори на натриевата хомеостаза възниква след публикациите на Johnston et al., Lee et al., които откриват натриуретичния ефект на тези съединения както при кучета, така и при хора.

Проблемът за влиянието на простагландините върху екскрецията на натрий е предмет на редица скорошни прегледи. Съществува единодушно мнение, че простагландините от група Е (PGE 1 или PGE 2) имат натриуретичен ефект, докато под въздействието на простациклин (PGI 2) и PGF 2α натриурезата не се увеличава или се увеличава леко. Резултатите от изследванията на екскрецията на натрий след системна инфузия на простагландини изискват много внимателна интерпретация, тъй като общото понижение на кръвното налягане под действието на тези "съединения е придружено от намаляване на филтрираната фракция на натрий и води до дълбоки промени в неговата екскреция (чрез механизми, които са напълно независими от каквото и да е интраренално действие на простагландините. Данните, получени при експерименти с инфузия на простагландини или арахидонова киселина директно в бъбречната артерия, са по-лесни за тълкуване, тъй като системните сърдечно-съдови ефекти, които се появяват след интравенозна инфузия, не трябва да бъдат внимателно разглеждани ясни доказателства за натриевия ефект на PGE 1 и PGE 2, когато се вливат в бъбречната артерия. Тези първи наблюдения са многократно потвърждавани и са разширени до PHA 1 или PHA 2. Съществуват значителни противоречия относно това дали натриевият Ефектът на PGE 2 е само от разширяването на бъбречните съдове или също от директното инхибиране на тубулната реабсорбция на натрий и хлорид. Някои изследователи не са успели да направят разлика между натриевия и вазодилататорния ефект на PGE 1 и PGE 2. Въпреки това, на фона на максималното разширяване на бъбречните съдове, причинено от прилагането на ацетилхолин, последващата инфузия на PGE 2 увеличава натриурезата, което показва директен ефект на това съединение върху транспорта на натрий. Инфузията на арахидонова киселина в бъбречната артерия драматично увеличава екскрецията на натрий и според Tannenbaum et al., е придружена от много леко повишаване на бъбречния кръвен поток. Обратно, Wow et al показаха, че когато увеличеният бъбречен кръвоток е блокиран от свиване на надлежащата аорта, арахидоновата киселина не увеличава екскрецията на натрий при кучета. Резултатите от проучвания, проведени с помощта на техники за микропунктура и микроперфузия, като правило, са в съответствие с заключението за възможността за директен инхибиторен ефект на простагландини върху трансепителния транспорт на натрий и хлорид в различни сегменти на нефрона (виж по-долу). PGE 2 след интравенозно приложение повишава отделянето на натрий и при плъхове. Лий и др. са получили сравними данни при хора, показващи, че интравенозното приложение (на доброволци) на PGE 1 или PHA 2 повишава екскрецията на натрий.

Интересно е, че PGI 2, въпреки своите вазодилататорни свойства (същите или дори по-изразени от тези на PGE 2 и PHA 2), има много малък натриуритичен ефект, когато се прилага системно. Други изследователи обаче са наблюдавали повишаване на натриурезата след интраренална инфузия на PGI 2 при кучета. При опити върху кучета и плъхове, както и при хора, PGF 2α не стимулира натриурезата.

Експериментите с микропунктура и микроперфузия позволяват по-точно да се оцени ефектът на простагландините върху трансепителния транспорт на електролити в отделните сегменти на нефрона. Fine et al., използвайки микроперфузия на дебели възходящи сегменти на коляното от тубули на заешка медула и събирателни канали от същия слой, не откриха ефект на PGE 2 , PHA 2 , PGF 2α или индометацин върху натриевия поток. Стоукс и Коко, както и Джино и Имаи, постигнаха различни резултати.

Stokes и Kokko регистрират намаляване на потенциалната разлика и натриевия поток под въздействието на PGE 2 върху събирателните канали на кората и медулата на заешкия бъбрек; тези промени се извършват върху външната (перитубуларна), но не и върху вътрешната (луминална) повърхност на тубулите. Iino и Imai също показаха, че PGE 2 и PGF 2α намаляват потенциалната разлика и транспорта на натрий в събирателните канали на кортикалния слой на заешкия бъбрек и това намаление е по-голямо след прилагане на деоксикортикостерон ацетат (DOCA) на животни. Stokes разширява тези наблюдения до дебелите възходящи кортикални и медуларни тубули на заешкия бъбрек и показва, че PGE 2 инхибира реабсорбцията на хлорид в дебелата възходяща бримка на Henle само от медулата (но не и от кората). Този ефект се наблюдава както на перитубуларната, така и на луминалната повърхност, което се различава от гореспоменатите резултати, получени върху събирателните канали. Изненадващо, заешкият серум, като течност, измиваща препарата, предотвратява проявата на инхибиторния ефект на PGE 2, за чиято регистрация е необходимо този серум да бъде изключен от средата. Ако, както твърдят авторите, простагландините имат директен инхибиторен ефект върху транспорта на натриев хлорид, тогава отрицателните резултати, получени от Dunn и Howe по отношение на ефекта на простагландините върху транспорта на NaCl и К в смес от кортикални тубули или резени от кортикалния слой може да се обясни със селективността на местата на проявление на това действие. Експериментите с микропунктура потвърдиха данните от експериментите с микроперфузия, показвайки, че инхибиторният ефект на простагландините, ако има такъв, се проявява главно в дисталната част на нефрона, а не в проксималния тубул. При експерименти с микропунктура бяха получени данни, показващи инхибирането на реабсорбцията на хлорид от простагландини в дебелото възходящо коляно и в събирателния канал. След първия доклад на Ganguli, че индометацинът и меклофенаматът удвояват натрия и хлорида (но не и уреята) в тъканта на бъбречните папили, има доказателства за повишаване на концентрацията на течности в тази област при условия на инхибиране на синтеза на бъбречен простагландин. Това натрупване на разтворени вещества и осмоли може да играе роля в ефекта на индометацин върху реабсорбцията на вода (виж по-долу).

Ефект на приема на натрий върху синтеза и екскрецията на бъбречни простагландини

Друг подход за изясняване на ролята на бъбречните простагландини в регулирането на натриевия баланс е да се определи преживяемостта на тези съединения при остри или хронични промени в приема на натрий. Мненията на изследователите по този въпрос са диаметрално противоположни. Някои автори смятат, че натоварването с натрий и съответно неговият дефицит потискат и стимулират синтеза на бъбречни простагландини, вероятно поради промени в производството на ангиотензин, алдостерон и кинини. Други поддържат мнението, че натриурезата, която придружава натоварването с натрий, се дължи на увеличаване на синтеза на бъбречни простагландини, особено PGE 2 . Нека разгледаме накратко фактическите обосновки и на двете мнения.

Данните в подкрепа на първата гледна точка, според която въвеждането или ограничаването на натрий, съответно, инхибира или засилва екскрецията на бъбречните простагландини, са получени само при зайци (с изключение на една публикация). Шерер и др. са първите, които показват, че увеличаването на приема на натрий намалява тъканното съдържание и бъбречната екскреция на PGE 2 при заека. Oliw et al и Davila et al. при експерименти върху зайци са получени подобни резултати, показващи, че високият прием на натрий намалява, а ниският - увеличава екскрецията на PGE 2 и PGF 2α в урината. Стал и др. са в състояние да покажат увеличаване на екскрецията на PGE 2 при зайци, хранени с диета с ниско съдържание на натрий, както и увеличаване на тъканното им производство на PGE 2 от бъбреците, като най-голямото увеличение е регистрирано във външните части на медулата. Намаляването на количеството натрий в тялото на здрав човек, поради 5-дневна диета с ниско съдържание на натрий, доведе до очакваното повишаване на активността на плазмения ренин и повишена екскреция на PGE 2 и PGR 2a. Острата инфузия на физиологичен разтвор бързо намалява нивата на PGE 2 и PGF 2α в урината в рамките на 1-4 часа. Въпреки това, други изследователи не са наблюдавали промяна в екскрецията на PGE 2 или PGF 2α при субекти, хранени с диета с ограничен прием на натрий.

Данните за увеличаването на синтеза и екскрецията на PGE 2 по време на натоварване с натрий са получени главно при изследване на човешки бъбреци. Увеличаването на плазмения обем по време на частично потапяне във вода увеличава екскрецията на PGE 2 в урината както преди, така и след приложението на индометацин. Kaue и др. съобщават за трикратно увеличение на нивата на PGE 2 в урината след интравенозно приложение на физиологичен разтвор при доброволци, хранени с диета с 40 или 200 mmol натрий. На фона на увеличаване на обема на плазмата при здрави индивиди се наблюдава и повишаване на съдържанието в урината на 6-кето-PGF 1α - метаболитът на PGI 2. Острото интравенозно приложение на физиологичен разтвор на пациенти с хипертония води до почти двукратно увеличение на екскрецията на PGE 2. Оралното натоварване с натрий, дадено на плъхове в продължение на няколко седмици, също повишава нивата на PGE 2 в урината. Въпреки че тези противоречиви данни са трудни за съвместяване, „не може да се пренебрегне (разликата в резултатите при експериментални животни (зайци), при които натоварването с натрий намалява екскрецията на простагландини, и при хора, при които тяхната екскреция се увеличава при същите условия.

Ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху екскрецията на натрий

Тъй като горните данни за ефекта на приема на натрий върху екскрецията на простагландин не позволяват консенсус, много автори са избрали различен подход, обръщайки се към инхибирането на синтеза на простагландин, за да изяснят неговия ефект върху екскрецията на натрий. Основната пречка за ясното тълкуване на резултатите от някои от тези проучвания е, че циклооксигеназните инхибитори могат да намалят отделянето на натрий чрез намаляване на бъбречния кръвен поток, скоростта на гломерулна филтрация и филтрираната натриева фракция, а не само като блокират директното действие на простагландините върху натрия и транспорт на хлориди.в нефрона. Публикуваните данни за способността на инхибиторите на синтеза на простагландин да намаляват екскрецията на натрий, поне при определени условия, са по-малко противоречиви. През 1967 г., преди Vane et al. описват инхибиторния ефект на ацетилсалициловата киселина върху циклооксигеназата на мастните киселини, Ramsay и Elliott съобщават, че интравенозното приложение на тази киселина намалява скоростта на екскреция на натрий и хлорид с 50% при анестезирани кучета. Berg и Bergan потвърдиха тези данни, но също така установиха, че ацетилсалициловата киселина намалява "бъбречния кръвен поток", без да намалява скоростта на гломерулната филтрация. Други автори също отбелязват намаляване на екскрецията на натрий под въздействието на инхибитори на циклооксигеназата както в изолирания перфузиран кучешки бъбрек, така и при неанестезирани кучета при условия на натоварване с натрий. Въпреки това, при интактни или частично нефректомирани животни, инхибирането на синтеза на простагландин преди натоварване с натрий няма забележим ефект. Слабият ефект на инхибирането на активността на циклооксигеназата върху екскрецията на натрий при интактни кучета също е описан от други автори. Принудителни данни натриуреза при кучета, лекувани с инхибитори на циклооксигеназата, не е потвърдена. Gagnon и Felipe не разкриха промени в екскрецията на натрий както при анестезирани, така и при неанестезирани животни при водни условия. Ное натоварване под въздействието на меклофенамат; в същото време, при дехидратирани кучета при условия на натоварване със сол, екскрети приемът на натрий под действието на това лекарство беше намален.

Резултатите от експерименти върху плъхове показват, че вещества, които инхибират синтеза на простагландини, могат да имат антинатриуритичен ефект. Първите данни, получени от Susie и Sparks, според които ацетилсалициловата киселина намалява екскрецията на натрий и увеличава обема на извънклетъчната течност, са многократно потвърдени. Фелдман и др. постигна намаляване на екскрецията на натрий в урината при адреналектомирани плъхове, използвайки нестероидни противовъзпалителни лекарства; въпреки че се очаква тези вещества да взаимодействат с минералкортикоидните рецептори, изследователите заключават, че задържането на натрий корелира по-добре с инхибирането на циклооксигеназата и намаления синтез на простагландин. Kadokawa оцени много внимателно ефектите на пет нестероидни противовъзпалителни лекарства и успя да открие дозозависимо намаляване на обема на урината и екскрецията на натрий с индометацин, фенилбутазон (бутадион), толметин и ацетилсалицилова киселина (но не и амидопирин). Трябва да се подчертае, че такива промени могат да бъдат компенсирани от хомеостатични механизми, поради което натриевата хомеостаза и натриевите реакции се нормализират след 10 дни, въпреки продължаващото приложение на изброените лекарства. Намаляване на екскрецията на натрий при плъхове може да се наблюдава при липса на промени в бъбречната хемодинамика.

Ефектът на инхибиторите на циклооксигеназата върху екскрецията на натрий при хора зависи от условията на изследването. При здрави индивиди могат да настъпят неочаквани промени в екскрецията на натрий или намалена екскреция както на натрий, така и на вода. Изглежда, че индометацинът не променя реакциите към инфузия с физиологичен разтвор или увеличаване на обема на плазмата, когато е потопен във вода. Въпреки това, при индивиди с ниско съдържание на натрий в организма или при пациенти със задържане на натрий, индометацинът намалява екскрецията му. Arisz, Donker и др. са първите, които показват, че инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците при пациенти с нефротичен синдром значително намалява екскрецията на натрий. Приложението на инхибитори на синтеза на простагландин при пациенти с чернодробна цироза също води до намаляване на екскрецията на натрий, което вероятно се дължи на намаляване на бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация. Приемането на индометацин от пациенти със синдром на Bartter води до положителен баланс на натрий и намалява екскрецията му. Известна неяснота в резултатите от такива наблюдения може да зависи от нееднаквото инхибиране на синтеза на простагландин. Така, въпреки че Epstein et al. заключиха, че индометацинът не повлиява натриурезата при здрави индивиди след потапяне във вода, ако преди това не са намалили съдържанието на натрий в тялото, но докато приемат индометацин, субектите запазват значителна екскреция на простагландини. Трябва да се има предвид, че инхибиторите на циклооксигеназата рядко намаляват синтеза на простагландини с повече от 70-90% и следователно не лишават напълно тъканите от тези съединения, а само намаляват тяхното количество, което може да повлияе на транспорта на натрий и бъбречната хемодинамика.

Ефектът на диуретиците върху синтеза на простагландини в бъбреците

Проучванията на Уилямсън, които установяват, че индометацинът блокира бъбречната вазодилатация (но не и повишената натриуреза), предизвикана от интравенозен фуроземид или етакринова киселина при кучета, насочват вниманието към възможната роля на бъбречните простагландини като медиатори на стимулиращото натриурезата действие на диуретиците и допринасят за широка проучване на този проблем. Повечето изследователи съобщават за повишена екскреция на простагландин в урината след парентерално приложение на фуроземид, етакринова киселина, буметанид и хлоразанил както при кучета, така и при хора. Първите данни на Abe et al., които показват, че интравенозното приложение на фуроземид стимулира отделянето на простагландини в урината при хора, са многократно потвърдени. Вебер, Шерер и др. доказват, че интравенозното приложение на фуроземид повишава нивото в урината не само на PGE 2 , но и на PGF 2α . Тези автори смятат, че увеличаването на синтеза и екскрецията на бъбречните простагландини се дължи на остро стимулиране на деацилирането на фосфолипидите, последвано от повишаване на съдържанието на арахидонова киселина в плазмата. В този контекст заслужава да се спомене фактът, че прилагането на фуроземид in vivo увеличава производството и PG1 2 от аортата на плъх in vitro. Ciabattoni, Patrono и др. потвърдиха горните данни относно ефекта на фуроземид върху нивото на PGE 2 и PGF 2α в урината при хора и също така показаха остро повишаване на екскрецията на тромбоксан В 2 и 6-кето-PGE 1α (стабилен хидролизен продукт на PGI 2) след интравенозно приложение на фуроземид при здрави индивиди. Увеличаването на простагландиновата екскреция не трае дълго, а продължителността на увеличаването на натриурезата и секрецията на ренин надвишава периода на повишена простагландинова екскреция. Възможно е повишената екскреция на простагландин да е само следствие от повишен поток на урина и натриуреза, тъй като Brater et al. разкрива тясна връзка между степента на увеличаване на натриурезата под действието на фуроземид и повишаване на съдържанието на PGE 2 в урината. Ако във всички тези проучвания диуретиците са прилагани интравенозно, тогава в едно от проучванията е показано, че приемането на хидрохлоротиазид или фуроземид, както и интравенозното приложение на спиронолактон, повишава екскрецията на PGE 2 в урината при хора.

Промени в отговора на бъбреците към диуретици под въздействието на вещества, които инхибират синтеза на простагландини

Въпреки общоприетото мнение, че много диуретици (поне временно) стимулират синтеза и секрецията на простагландини от бъбреците, има противоречия по въпроса дали е възможно да се промени натриурезата под въздействието на лекарства, които инхибират синтеза на простагландини. Силни диуретици, като фуроземид, етакринова киселина и буметанид, когато се прилагат интравенозно, измиват разширението на бъбречните съдове, което очевидно има времева и причинно-следствена връзка с увеличаването на синтеза на простагландини в бъбреците. Инхибирането на този процес от индометацин или подобни агенти намалява или напълно елиминира бъбречната вазодилатация, причинена от етакринова киселина, фуроземид и буметанид. Въпреки че такава вазодилатация може да увеличи стимулираната от диуретиците натриуреза, особено при наличие на задържане на натрий в тялото, повечето доказателства сочат, че основният натриуретичен ефект на диуретиците се дължи главно на тяхното директно действие върху тубулите. Някои изследователи са успели да отделят вазодилатацията от натриурезата, показвайки, че инхибиторите на циклооксигеназата обръщат такава дилатация, без да засягат натриурезата. Williamson et al., с единични дози фуроземид или етакринова киселина, не успяха да намалят натриевия отговор при кучета с индометацин. При внимателен анализ на кривите доза-отговор, Bailie et al. също така не успя да покаже, че инхибирането на синтеза на простагландин намалява натриуретичния ефект на фуроземид. Допълнителен важен въпрос се отнася до способността на индометацин да променя фармакокинетиката на фуроземид. Data et al. показа, че индометацинът намалява бъбречния и екстрареналния клирънс на фуроземид при кучета, но натриевият ефект на последния, съдейки по съотношението на натрий и фуроземид в урината, не се променя под въздействието на индометацин. Взети като цяло, експериментите, при които не беше възможно да се разкрие инхибиторният ефект на индометацин и подобни агенти върху стимулираната от диуретици натриуреза, имат следните важни характеристики: 1) при експериментални животни или субекти плазменият обем е нормален или увеличен в резултат на на интравенозно приложение на физиологичен разтвор; 2) въпреки че екскрецията на натрий не намалява, инхибирането на синтеза на простагландин винаги е придружено от намаляване на количеството на урината и екскрецията на вода, което показва увеличаване на реабсорбцията на свободна вода в събирателните канали; 3) инхибиторите на циклооксигеназата, особено на фона на действието на фуроземид, рядко напълно инхибират екскрецията на простагландини в урината. Всъщност екскрецията на простагландин след прилагане на фуроземид с индометацин обикновено остава на контролно ниво, т.е. наблюдавани преди прилагане на фуроземид. В допълнение, при всяка доза индометацин, инхибирането на синтеза на простагландин в медулата и бъбречните папили, където се осъществява простагландин-зависим транспорт на NaCl, е по-слабо изразено, отколкото в кортикалния слой на бъбреците.

Има също много противоречиви доказателства в подкрепа на идеята, че инхибирането на синтеза на простагландини намалява натриевите ефекти на буметанид, фуроземид или хидрохлоротиазид при хора, кучета и плъхове. Olsen и др. показват, че индометацин намалява индуцираната от буметанид натриуреза и бъбречна вазодилатация при кучета. В допълнение, индометацин отслабва (с 20%) натриевия ефект на пероралния буметанид при пациенти с хипертония. След публикуването през 1975 г. на първите данни от Patak et al. много изследователи са описали антагонистичния ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху индуцираната от фуроземид натриуреза. Намаляването на натриурезата също отслабва антихипертензивния ефект на фуроземид. Антагонизмът между индометацин и фуроземид е по-изразен при пациенти със задържане на натрий в организма, като нефротичен синдром. В едно наблюдение индометацинът намалява стимулираната от фуроземид натриуреза с повече от 75% едновременно с 20-40% намаление на скоростта на гломерулна филтрация. Действието на простагландиновите инхибитори при нефротичен синдром или чернодробна цироза несъмнено се медиира от намаляване на бъбречния кръвен поток и филтрирана натриева фракция, а не само от намаляване на директния ефект на простагландините върху транспорта на натрий в нефрона. По всяка вероятност способността на нестероидните противовъзпалителни средства да причиняват оток се дължи на тяхното влияние върху други механизми на задържане на натрий, например намаляване на сърдечния дебит. Крамер и др. при наблюдения върху здрави доброволци те успяха да покажат инхибиторния ефект на индометацин върху натриурезата, стимулирана не само от перорално приложение на фуроземид и хидрохлоротиазид, но също и от интравенозно приложение на спиронолактон. Намаляващият ефект на индометацин върху индуцираната от фуроземид натриуреза може да се компенсира чрез увеличаване на дозата на диуретика. Kadakawa и др. са получили подобни данни за неанестезирани плъхове, при които различни нестероидни противовъзпалителни средства (индометацин, фенилбутазон, толметин и ацетилсалицилова киселина) намаляват наклона на кривата доза-натриуретичен отговор с въвеждането на хидрохлоротиазид. Други автори също са показали, че ацетилсалициловата киселина намалява степента на разширение на бъбречните съдове и увеличаването на натриурезата, които се появяват, когато фуроземид се прилага интравенозно на животни.

Заключение

Простагландините, особено PGE2, имат натриуретичен ефект както поради разширяването на бъбречните съдове, така и поради директен инхибиторен ефект върху трансепителния транспорт на хлорид и натрий в нефрона. Фуроземидът, приложен интравенозно, стимулира бъбречната екскреция на всички простаноиди. Инхибирането на синтеза на простагландин е придружено от намаляване на екскрецията на натрий в условията на неговия дефицит в организма, главно поради намаляване на бъбречния кръвен поток и при някои състояния, характеризиращи се с излишък на натрий в организма, вероятно поради елиминирането на директния ефект на простагландините върху транспорта на натрий в тубулите.

БЪБРЕЧНИ ПРОСТАГЛАНДИНИ, АНТИДИУРЕТИЧЕН ХОРМОН И ОТДЕЛЯНЕ НА ВОДА

Простагландините, особено PGE2, са мощни антагонисти на хидроосмотичния ефект на вазопресина както в бъбреците на бозайниците, така и в пикочния мехур на земноводните. Обратно, инхибирането на простагландиновия синтез от индометацин или други инхибитори засилва ефектите на вазопресина, като по този начин увеличава потока на течности. Механизмът на тези явления, въпреки че е обект на много дискусии, публикации и изследвания, все още е неизвестен. Различни теории предполагат, че механизмът на инхибиторните ефекти на простагландините на бъбречната медула върху действието на вазопресин е, че тези вещества намаляват активността на стимулираната от вазопресин аденилат циклаза или че намаляват физическата движеща сила, отговорна за реабсорбцията на вода, а именно осмоларитета на интерстициалната течност на бъбречната медула. Има много данни за стимулиране на бъбречния синтез на простагландини от вазопресин, в резултат на което се увеличава образуването на тъканни регулатори, които влияят на принципа на отрицателната обратна връзка. Въпреки че този раздел обобщава всички литературни данни, фокусът е върху последните публикации, тъй като подобен преглед по този въпрос вече е публикуван през 1981 г.

Влияние на простагландините върху физиологичните ефекти на вазопресина

През 1965 г. Orloff et al. откриват за първи път, че PGE 1 намалява потока на вода, стимулиран от вазопресин през стената на пикочния мехур на жабата. Този ефект се оказва двуфазен, зависим от концентрацията на простагландини и присъщ не само на PGE 1 или PGE 2, но и на PGF 2α, макар и в по-висока концентрация. Инкубирането на пикочния мехур на жаба с арахидонова киселина също инхибира потока на водата, стимулиран от вазопресин. Напротив, TxA 2 и подобните на тромбоксан съединения увеличават потока на вода през пикочния мехур на жабата. Бяха изразени някои съмнения дали всички ефекти на простаноидите върху действието на вазопресина се обясняват с влиянието само на стабилни простагландини от типа PGE 2. В тази връзка трябва да се отбележи, че аналозите на ендопероксидите също инхибират ефекта на вазопресина върху потока на водата през пикочния мехур на земноводните. Инхибирането на синтеза на простагландин от инхибитори на циклооксигеназа или фосфолипаза засилва реакцията на пикочния мехур на жабата към вазопресина. Grantham и Orloff също откриха антагонизъм между екзогенен PGE 1 и вазопресин в изолирани и перфузирани събирателни канали на заек. Експериментите върху перфузирани събирателни тубули на бъбречни папили на плъхове разкриха двоен ефект на PGE 2 , който при концентрация от 1 μM повишава тяхната дифузионна пропускливост за вода, но в същото време намалява степента на увеличаване на тази пропускливост под действието на вазопресин. Тъй като индометацинът потенцира ефекта на вазопресин върху дифузионната пропускливост към водата, трябва да се вземе предвид възможната роля на други продукти на циклооксигеназната реакция (PGN2?) при инхибиране на действието на вазопресин. In vivo експерименти с инфузия на простагландини или арахидонова киселина в бъбречната артерия доведоха до недвусмисленото заключение, че простагландините увеличават потока на урината и отделянето на вода, предотвратявайки хидроосмотичния ефект на вазопресина. Трябва да се помни обаче, че прилагането на вазодилататорни простагландини, като PGE 2 , причинява много ефекти, които се дължат не само на директното инхибиране на действието на вазопресина на нивото на събирателните канали, но и на повишаване на кръвния поток в медулата, както и намаляване на реабсорбцията на NaCl. Заслужава да се спомене фактът, че PGF 2α, който не засяга бъбречния кръвоток, противодейства на ефектите на вазопресина, вероятно чрез намаляване на реабсорбцията на урея и съответно нейното съдържание в тъканта на бъбречната папила, т.е. осмоларитета на тази тъкан.

Инхибирането на синтеза на простагландин in vivo трябва да увеличи повишаването на осмоларитета на урината, наблюдавано след прилагане на вазопресин. Различни инхибитори на циклооксигеназата на мастни киселини като ацетилсалицилова киселина, индометацин и меклофенамат повишават осмоларитета на урината при кучета, плъхове и хора. Въпреки че някои изследователи отбелязват, че потенциращият ефект на индометацин върху повишаването на осмоларитета на урината, причинено от вазопресин, е особено изразен при условия на първоначално нисък осмолалитет на урината, обаче, има и убедителни противоположни данни. Наистина, може да се наблюдава повишаване на осмоларитета на урината след прилагане на индометацин, когато този показател е 100-300 mOsm, а също и ако варира между 800-1000 mOsm и дори при дехидратирани плъхове, когато първоначалният осмолалитет на урината достигне 2300 mOsm и се повишава под действието на индометацин до 2600 mOsm. Тъй като индометацинът повишава този показател на всяко ниво - от състоянието на диуреза до антидиуреза, част от неговия ефект, по всяка вероятност, не зависи от действието на вазопресин (виж по-долу).

Възможни механизми на простагландинов антагонизъм във връзка с физиологичните реакции към вазопресин

Взаимодействия между вазопресин, простагландини и аденилатциклаза

Тъй като вазопресинът упражнява своето действие върху събирателните канали чрез стимулиране на аденилатциклазата и увеличаване на вътреклетъчния сАМР, много работа е посветена на оценката на ефекта на простагландините върху стимулираната от вазопресин аденилатциклаза. Orloff и др. върху пикочния мехур на жаба показа за първи път, че антагонизмът между PGE и вазопресин се проявява на нивото на аденилат циклаза, тъй като добавянето на екзогенен cAMP премахва ефекта на PGE. Впоследствие тези данни бяха потвърдени. Очевидно концентрацията на добавените простагландини играе решаваща роля, тъй като някои автори наблюдават техния двуфазен ефект, когато ниските концентрации намаляват, а високите концентрации стимулират движението на водата и следователно активността на аденилатциклазата. За съжаление по-нататъшните проучвания не са дали недвусмислени резултати. Въпреки че някои автори са установили, че добавянето на PGE 1 или PGE 2 намалява активността на вазопресин-чувствителната аденилат циклаза в различни препарати на бъбречната медула или събирателните канали, други не са успели да открият антагонизъм между простагландини и вазопресин във връзка с активността на този ензим. Интересни данни са получени от Morel et al. В техните експерименти индометацин повишава активирането на аденилат циклаза, индуцирана от вазопресин в изолирани събирателни канали на медулата на плъх, но добавянето на PGE 1 не намалява степента на активиране на този ензим от вазопресин. Джаксън и др. представят подобни данни, установявайки, че ибупрофенът и напроксенът засилват активиращия ефект на вазопресина върху аденилатциклазата на събирателните канали на медулата на бъбрека на плъх, арахидоновата киселина намалява този ефект на вазопресина, но PGE 2 няма ефект върху него. Последвалата публикация на същите автори донякъде разклаща заключението, тъй като те показват, че екзогенният PGE 2 при високи концентрации (10 μM) все още намалява натрупването на cAMP, стимулирано от вазопресин в папиларните събирателни канали на бъбрека на плъх, инкубиран в хиперосмоларни разтвори. Torikai и Kurokawa не успяха да открият какъвто и да е ефект от добавения PGE 2 върху вазопресин-стимулираната аденилат циклаза в изолирани събирателни канали на кората и медулата и освен това откриха дори стимулиране на ензима в такива препарати от PGE 2 . Тези публикации също повдигнаха въпроса дали други продукти на циклооксигеназната реакция (с изключение на PGE 2) могат да бъдат отговорни за модулирането на ефекта на антидиуретичния хормон. Херман и др. установяват антагонизъм между PGN 2 и вазопресин по отношение на активирането на аденилат циклаза в бъбреците на плъх. Възможно е също така простагландините (и вазопресинът) да взаимодействат на по-дистални етапи от активирането на аденилат циклазата, тъй като в пикочния мехур на жабата, третиран преди това с напроксен или меклофенамат, PGE 2 инхибира хидроосмотичната реакция към cAMP и неговите аналози.

Изследвания върху клетъчни култури на събирателните канали

Последните постижения в инженерството и технологиите направиха възможно изследването на взаимодействието на простагландини и вазопресин върху клетъчни клонове, получени от епитела на събирателните канали. Изследвани са клетъчни култури от папиларни събирателни канали на плъхове и зайци (CSC) и събирателни канали на свине (LLC-PK 1). Грение и др. разработи метод за изолиране, пречистване и култивиране на заешки CSC клетки, който се оказа подходящ за CSC клетки на плъх. Авторите успяха да покажат, че вазопресинът повишава нивото на cAMP в SSC клетките, но не повишава съдържанието на PGE 2 в тях. В допълнение, беше възможно да се покаже, че инхибирането на синтеза на простагландин от ацетилсалицилова киселина не се увеличава и добавянето на PGE 2 не намалява вазопресиновото стимулиране на натрупването на сАМР. Goldlng и др. в експерименти с LLC-PK 1 клетки също не се наблюдава антагонизъм между PGE 2 и вазопресин по отношение на натрупването на cAMP.

Ефект на простагландините върху кръвния поток в бъбречната медула

Тъй като медуларният кръвен поток е важен за регулирането на осмоларитета на интерстициалната течност в папилите и медулата, е необходимо да се анализира възможната роля на промените в тези параметри в механизмите на ефекта на простагландините върху концентрационната способност на бъбреците. Има надеждни доказателства, че инхибирането на синтеза на простагландин е придружено от намаляване на медуларния кръвен поток, въпреки че трябва да се вземат предвид методологичните трудности при определянето на този показател. Редица изследователи, използващи 125 I-албумин, откриват намаляване на медуларния кръвен поток под въздействието на индометацин. Лемли и др. по-късно директно показва намаляване на скоростта на движение на еритроцитите в директните съдове, при плъхове под въздействието на индометацин или меклофенамат.

Съдържанието на разтворени вещества и осмотичността на интерстициалната течност в медулата по време на инфузия на простагландини или арахидонова киселина се намаляват, а при инхибиране на синтеза на простагландини се увеличават. Инфузията на PGE 1 или PGF 2α намалява кортико-медуларния осмотичен градиент и съдържанието на сол и урея в медулата. При експерименти върху: събирателни тубули на плъхове, изследвани чрез микропунктура, след микроинфузия на PGE 2 или PGF 2α в лумена на тубула е установено намаляване на реабсорбцията на урея, докато под въздействието на меклофенамат се увеличава реабсорбцията на урея. Подобни данни са получени при експерименти върху пикочния мехур на жаба, по време на които е разкрит инхибиторният ефект на PGE 2 и PGF 2α върху тока на урея. На фона на инхибирането на синтеза на простагландин, съдържанието на натрий, хлорид и урея в бъбречните папили се увеличава, което се смята, че се дължи на повишената реабсорбция на натрий и хлорид в дебелата част на възходящия крайник на бримката на Хенле в медулата или в резултат на повишена реабсорбция на урея и сол от събирателните канали на медулата.слой. Възможно е и двата механизма да функционират в реални условия. Значението на такива промени в създаването на физическа движеща сила за реабсорбция на вода в отсъствието на вазопресин е демонстрирано от редица проучвания, които откриват повишаване на осмоларитета на урината под въздействието на индометацин при хомозиготни плъхове Brattleboro с безвкусен диабет. Когато индометацин беше приложен както на контролни плъхове Sprague-Dawley, така и на плъхове с безвкусен диабет, беше установено намаляване на способността им да се справят с водния стрес.

Ефектът на вазопресин и неговите аналози върху синтеза на простагландини в точки

Проучванията in vivo на ефекта на вазопресин и неговите аналози върху бъбречния синтез на простагландини (изчислен чрез тяхната екскреция) ясно показват повишаване на екскрецията на PGE 2 и PGF 2α в урината след прилагане на вазопресин на плъхове Brattleboro с безвкусен диабет и вроден дефицит на вазопресин. Това може да се докаже с въвеждането както на аргинин-вазопресеин, така и на неговия аналог, лишен от пресорна активност, 1-деамино-8-0-аргинин-вазопресин (DDAVP). С увеличаване на дозата на прилагания DDAVP, съдържанието на PGE 2 и PGF 2α в дневната урина

Проучванията in vitro не разрешават напълно противоречията, произтичащи от проучванията in vivo относно ефекта на антидиуретичния хормон върху синтеза на простагландин. Под въздействието на аргинин-вазопресин върху пикочния мехур на крастава жаба някои автори наблюдават увеличаване на синтеза на простагландини или тромбоксан, докато други не откриват увеличение на производството на PGE 2 при тези условия. Ако разглеждаме пикочния мехур на жаба като аналог на събирателните канали на медулата, тогава тези изследвания трябва да показват, че производството на простагландини в събирателните канали не се увеличава под действието на вазопресин. В последните експерименти върху клетъчни култури на събирателните канали от папила на плъх също не беше възможно да се открие стимулиране на синтеза на простагландин от вазопресин. Освен това, синтезът на PGE 2 в CSC клетки на плъх дори намалява след излагане на вазопресин, вероятно поради повишаване на съдържанието на cAMP, причинено от хормона. Тези резултати се дължат на инхибиторния ефект на сАМР върху фосфолипаза, освобождаваща арахидонова киселина. Съответният феномен е демонстриран в бъбречни клетки на кучета. Въпреки това, синтезът на простагландини в участъци от бъбречните папили на плъхове с нелекуван безвкусен диабет е по-нисък, отколкото в същите препарати на контролни плъхове, което най-вероятно се дължи на намаляване на активността на циклооксигеназата, тъй като екзогенната арахидонова киселина не компенсира за подобно нарушение. Тези резултати са в съответствие с последните данни от Beck et al. че DDAVP, приложен в продължение на 5 дни на плъхове с безвкусен диабет с помощта на интраабдоминална осмотична мини-помпа, стимулира бъбречния синтез и екскрецията на PGE2, повишавайки активността на микрозомалната циклооксигеназа в бъбречната медула. Крейвън и др. в серия от внимателни експерименти върху участъци от вътрешната част на медулата на бъбрека на плъх са получени следните резултати: вазопресинът стимулира синтеза на PGE 2 чрез повишаване на активността на ацил хидролазата, което води до освобождаване на арахидонова киселина от калций -зависим механизъм, който се блокира от повишаване на концентрацията на урея и инхибитори на взаимодействието на калций с калмодулин. Според Berl диуретичният ефект на PGE 2 се дължи на възможния антагонизъм на простагландините по отношение на навлизането на калций в клетките на събирателните канали, тъй като блокерите на калциевите канали предотвратяват потенциращия ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху хидроосмотичния ефект на вазопресина . расте прогресивно. Уокър и др. са получили подобни резултати за PGF 2α, но увеличението на екскрецията на PGE 2 е по-малко от това на PGF 2α. Трябва да се отбележи, че при нелекувани плъхове с диабет, лишени от вазопресин, основната бъбречна екскреция на простагландини е намалена с 80%. Holt и Lechene представиха индиректни данни за стимулиране на синтеза на простагландин след прилагане на вазопресин; в техните експерименти върху изолирани и перфузирани събирателни канали на кортикалния слой, вазопресинът намалява както потенциалната разлика, така и натриевия ток и тези параметри се възстановяват под въздействието на меклофенамат. Подобни промени се наблюдават при реабсорбцията на калций и фосфор, която намалява под въздействието на вазопресин и се увеличава след добавянето на меклофенамат. Авторите заключават, че вазопресинът стимулира производството на простагландини от събирателните канали, като по този начин инхибира трансепителната реабсорбция на натрий и калций. При експерименти върху изолиран и перфузиран бъбрек на заек, аргинин-вазопресин (но не и DDAVP) стимулира секрецията на PGE2. Zipser и др. заключават, че стимулиращият ефект е функция на еластичното и констрикторното действие на вазопресина, а не на неговата антидиуретична активност. Бек и др. показаха, че интерстициалните клетки на медулата на бъбреците на плъхове в култура повишават синтеза на PGE 2 в отговор на действието на пресорно-активната форма на вазопресин - AVP, докато аналогът, лишен от пресорна активност - DDAVP - не е имал стимулиращ ефект. Противоречиви данни са получени при кучета: в някои експерименти се наблюдава увеличаване на екскрецията на простагландини под действието на вазопресин, а в други прилагането на антидиуретичен хормон намалява екскрецията на PGE 2 . Изследванията върху хора също са неубедителни. Dusing, Kramer et al. наблюдават повишаване на бъбречната екскреция на PGE 2 след остро приложение на лизин-вазопресин или по-продължително приложение на DDAVP при пациенти с безвкусен диабет. Терапевтичното приложение на DDAVP повишава уринарната екскреция на PGE 2 приблизително 10 пъти. Walker et al и Zipser et al. представи различни данни: DDAVP намалява екскрецията на PGE 2 при пациенти с безвкусен диабет и само AVP (но не и DDAVP) повишава екскрецията на PGE 2 при здрави индивиди. Една възможна „причина за този спор е, че Walker et al. и Zipser et al. DDAVP се прилага остро, докато Dusing, Kramer et al. лекувани пациенти с DDAVP в продължение на 3 дни. Наскоро беше показано, че DDAVP, прилаган в продължение на 5 дни на плъхове с безвкусен диабет, повишава производството на простагландин чрез индуциране на синтеза на циклооксигеназа в бъбречната медула.

В допълнение към епитела на събирателните канали на медулата, интерстициалните клетки на този слой на бъбрека също са потенциална мишена за действие на вазопресин. Zusman и др. са първите, които описват стимулиращия ефект на различни пептиди, включително вазопресин, върху производството на простагландини от интерстициалните клетки на бъбречната медула. Вески и др. разшириха тези наблюдения и показаха, че пресорната, а не антидиуретичната активност на вазопресина е факторът, определящ стимулирането на синтеза на PGE 2 в медулата. Този ефект настъпва остро и очевидно се дължи на активирането на фосфолипазата.

Ролята на простагландините при състояния, придружени от полиурия

Дефицитът на калий е придружен от полиурия и резистентност към вазопресин. При плъхове и хора дефицитът на калий не повишава синтеза на простагландин в бъбреците и блокадата на активността на циклооксигеназата не възстановява бъбречния отговор към вазопресина. Причината за полиурия при хиперкалциемия при зайци, получаващи витамин D, се счита за PGE 2 . Тези животни показват повишена екскреция на PGE2, а индометацинът повишава отговора към вазопресин. Въпреки това Берл и Ериксън в експерименти с кучета са получили противоположни резултати и са заключили, че полиурията на фона на хиперкалдемия не е причинно свързана с простагландините. Трябва да се подчертае, че хроничното приложение на индометацин не е придружено от никакви прояви на хипонатремия или хидратация, въпреки че има потенциране на хидроосмотичния ефект на вазопресина. В същото време индометацинът не повишава антидиуретичния ефект на DDAVP при пациенти с централен безвкусен диабет.

Заключение

Впечатлението, което се развива при анализиране на взаимодействията между бъбречните простагландини, вазопресин и механизмите на концентрация на урина в бъбреците, може да бъде представено схематично. Експериментите с животни и наблюденията върху хора изглежда показват доста ясно, че простагландините (вероятно само в бъбречната медула) пречат на действието на вазопресина върху реабсорбцията на вода. Този ефект е много сложен и въпреки че може да бъде частично медииран от отрицателното взаимодействие на простагландини (PGE 2 , PGF 2α) и вазопресин по време на образуването на вътреклетъчни. DAMF обаче трябва да съществуват и други механизми. Някои доказателства подкрепят идеята, че простагландините могат да действат дистално спрямо образуването на cAMP в клетката. Освен това, PGE 2 и PGR 2cc намаляват пропускливостта на събирателните канали и реабсорбцията на урея, като по този начин намаляват нейната концентрация в интерстициалната течност. Този ефект се засилва от едновременното намаляване на съдържанието на натрий и хлорид в интерстициума на медулата, което вероятно се дължи на намаляване на реабсорбцията на натриев хлорид в дебелата част на възходящото коляно на бримката на Хенле и събирателни канали на медулата. Тези преки ефекти на простагландините, водещи до намаляване на концентрацията на разтворени вещества в интерстициалната течност, се засилват допълнително от увеличаване на кръвния поток в медулата. Индометацинът и другите инхибитори на циклооксигеназата имат обратен ефект. Крайният резултат е, че простагландините намаляват осмоларитета на урината, докато инхибиторите на циклооксигеназата го повишават чрез вазопресин-зависими и вазопресин-независими механизми.

ПРОСТАГЛАНДИНИТЕ И РЕГУЛИРАНЕТО НА РЕНИНОВА СЕКРЕЦИЯ ОТ БЪБРЕЦИТЕ

Има убедителни доказателства, че бъбречните простагландини, особено PGI 2 и PGE 2, играят важна роля в регулирането на синтеза и (или) секрецията на ренин от бъбреците при опитни животни и хора. Тези данни, получени както in vivo, така и in vitro, показват симулация на секреция на ренин от прекурсори на простагландин, както и различни ендогенни и синтетични простагландини. В допълнение, много изследователи са показали намаляване на секрецията на ренин (на фона на предварителната му стимулация) след прилагане на инхибитори на циклооксигеназата. Ефектът на простагландините върху бъбречната секреция на ренин изглежда отразява прякото им действие върху юкстагломерулните клетки, тъй като стимулирането на секрецията на ренин от простагландини може да бъде отделено от техния вазодилатиращ ефект и действие върху макулата денса.

Арахидонова киселина и секреция на ренин

През 1974 г. Larsson, Weber и Anggard публикуват първия доклад за стимулиращия ефект на арахидоновата киселина върху секрецията на ренин. Арахидоновата киселина, приложена на зайци в кръвта в дози, които не предизвикват хипотензивен ефект, удвоява активността на плазмения ренин, докато индометацинът има обратен ефект. Впоследствие Weber, Larsson et al. изследва ефекта на арахидоновата киселина in vitro върху участъци от кората на заешки бъбреци. И в тези, и в по-късни проучвания беше показано, че за да се стимулира секрецията на ренин, арахидоновата киселина трябва да бъде подложена на действието на циклооксигеназа с образуването на ендопероксиди и простагландини, тъй като инхибиторите на този ензим предотвратяват арахидоновата киселина да стимулира секрецията на ренин. Ейкозатриеновата киселина (C20:3), предшественик на моноенови простагландини, също повишава освобождаването на ренин в участъци от кората на бъбреците на заек, което е в съответствие с данните за директния стимулиращ ефект на PGE 1 върху секрецията на ренин от тази тъкан. В други експерименти in vitro, използвайки суперфузирани участъци от кортикалната субстанция или изолирани гломерули на плъхове, също беше показано стимулиране на секрецията на ренин от арахидонова киселина и инхибиторите на циклооксигеназата отстраняват този ефект. Подкрепящи данни са получени и при in vivo експерименти върху кучета с денервирани и нефилтриращи бъбреци; в тези експерименти, инфузия на арахидонова киселина в бъбречната артерия повишава секрецията на ренин, без да засяга бъбречния кръвен поток. Получените данни за стимулиращия ефект на арахидоновата киселина върху активността на плазмения ренин при условия на денервация на бъбреците и лишаване от тяхната филтрационна функция показват директен ефект на простагландините върху юкстагломеруларния апарат. Резултатите от експериментите с инфузия на арахидонова киселина са от значение за стимулирането на секрецията на ренин, наблюдавано след интравенозно приложение на фуроземид или по време на бъбречна исхемия, тъй като и двете са придружени от увеличаване на освобождаването на арахидонова киселина в бъбреците. Интересни данни представи Окахара; в неговите експерименти интрареналната инфузия на калциев йонофор A23187 едновременно повишава съдържанието на PGE 2 и ренин във венозната кръв на бъбреците, а индометацинът блокира освобождаването на ренин, причинено от A23187. Тъй като навлизането на калция в клетките (подпомогнато от A23187) стимулира деацилирането на фосфолипидите и освобождаването на арахидонова киселина, това най-добре обяснява резултатите.

Ефект на простагландините върху секрецията на ренин

През 1968 г. Vander за първи път повдигна въпроса за възможността за стимулиране на секрецията на ренин от простагландини, но той не намери увеличение на тази секреция след интраренално приложение на PGE 1 или PGE 2. Въпреки това, в повечето последващи наблюдения бяха получени положителни резултати, т.е. стимулиране на секрецията на ренин беше открито след инфузия на простагландини. Werning и др. през 1971 г., когато кучетата са били вливани с PGE 1, е наблюдавано двукратно увеличение на секрецията на ренин. Допълнителни проучвания потвърждават тези данни, като ясно показват, че интрареналните инфузии на PGE 2 и PGE 1 повишават секрецията на ренин при анестезирани кучета, особено на фона на предварително инхибиране на синтеза на простагландин. След доклада на Whorton et al. За директното стимулиране на освобождаването на ренин от простациклин от участъци от кортикалната субстанция на бъбреците на зайци се появиха и данни за стимулиращия ефект върху секрецията на ренин PGI 2 in vivo. PGE 2 и PGI 2 запазват способността си да стимулират секрецията на ренин дори на фона на денервация на бъбреците и лишаване от тяхната филтрационна функция, което показва директен ефект на тези съединения върху юкстагломерулните клетки, независимо от навлизането на гломерулен филтрат в macula densa или стимулиране на β-адренергичните механизми на юкстагломеруларния апарат. Сравнителната активност на PGE 2 и PGI 2 предизвиква определени противоречия, което вероятно се дължи на нестабилността на химичната структура на PGI 2 по време на неговата инфузия in vivo. Гербер и др. показват, че PGE 2 и PGI 2 имат или еднаква активност, или PGI 2 стимулира секрецията на ренин по-силно. Стабилният аналог на PGE 2 - 13, 14-дихидро-PGE 2 - когато се влива в кучета in vivo има по-силен ефект от PG1 2 или PGE 2 ; оттук следва, че резултатите от експериментите in vivo могат да се съдят не толкова за присъщата активност или физиологичната роля на отделните простагландини, а за тяхната метаболитна стабилност. Стимулиращият секрецията на ренин ефект на PGI 2 при хора може да бъде отделен от всеки системен ефект върху кръвоносните съдове и кръвното налягане. Scholkens сравнява ефектите на PG1 2 и два простациклинови аналога; въпреки че и трите съединения предизвикват подобно понижение на кръвното налягане, повишаването на активността на плазмения ренин на плъхове е по-голямо при интравенозно приложение на аналози на простациклин. При експерименти върху перфузиран бъбрек на плъх, PGE 2 и PGE 1 стимулират секрецията на ренин по-силно, отколкото PG1 2 . PGF 2α, очевидно се превръща в PGE 2 под действието на 9-хидроксипростагландин дехидрогеназа, също стимулира освобождаването на ренин. Споменатите видови разлики в ефекта на PGE 2 върху секрецията на ренин може да са важни, тъй като е възможно вазоконстрикторният ефект на този простагландин в бъбрека на плъх да е вторичен спрямо неговия ефект върху секрецията на ренин и синтеза на ангиотензин II. Напоследък вниманието на изследователите привлече възможната роля на 6-кето-PGE 1 - стабилен 9-дехидрометаболит 6-кето-PGF 1α и PGI 2 - като модулатор на секрецията на ренин. Schwertschlag и др. установиха, че 6-кето-PGE 1 и PGI 2 имат еднакъв стимулиращ ефект върху секрецията на ренин в изолиран перфузиран бъбрек на плъх, Jackson et al. при експерименти върху кучета е установена по-голяма активност на 6-кето-PGE 1, отколкото на PGI 2, по отношение на секрециите на ренин от рафт, лишен от функция за филтриране, в който β-адренергичните рецептори също са блокирани. McGiff и др. показват, че 6-кето-PGE 1 стимулира освобождаването на ренин от участъци от кортекса на бъбреците на заека. Съществува противоречие относно това дали 6-кето-PGE 1 е нормален ендогенен продукт от превръщането на арахидонат в циклооксигеназния път, с косвени доказателства, които предполагат, че много малки количества от 6-кето-PGE 1 се произвеждат in vivo, независимо дали от PGI 2 или 6-кето-PGF 1α. Patrono и др. не успяха да открият стимулиращ ефект на 6-keto-PGF 1α върху секрецията на ренин при хора и Schwertschlag et al. върху изолиран перфузиран бъбрек на плъх, не е намерен тритиен 6-кето-PGE 1 в перфузата след белязан PGI 2 инфузия. Тъй като PGI 2 и b-кето-PGF 1α служат като основни прекурсори или субстрати за образуването на 6-кето-PGE 1 от 9-хидроксипростагландин дехидрогеназа, значението на ендогенния синтез на 6-кето-PGE 1 остава силно съмнително.

Ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху секрецията на ренин

Въпреки многобройните проучвания, използващи инфузии на арахидонова киселина или простагландини, остава неясно кой от физиологичните механизми на секреция на ренин се контролира от простагландини и кой от тях - PGI 2 или PGE 2 - играе по-важна роля in vivo. Секрецията на ренин от юкстагломерулните клетки се регулира от редица сложни механизми, включващи барорецептори, невронни стимули (чрез β- и α-адренергични рецептори), хеморецептори (директно влияние на йони и хормони) и сигнали от макулата денса. Ролята на простагландините в регулирането на взаимодействието между macula densa и юкстагломерулните клетки е много трудно да се оцени експериментално. Повечето от трудовете са посветени на възможната роля на тези съединения като медиатори на барорецепторните и неврогенните механизми. В такива проучвания индометацин обикновено се използва за инхибиране на циклооксигеназата на мастни киселини, но експериментите с други инхибитори на синтеза на простагландин обикновено дават подобни резултати. Трябва да се има предвид, че много от тези средства (по-специално индометацин) засягат не само циклооксигеназата, но и други ензими, които могат да участват в регулирането на секрецията на ренин. Всички изследователи са съгласни, че на фона на инхибирането на синтеза на простагландин, секрецията на ренин, медиирана от барорецепторите, значително намалява (въпреки че не изчезва напълно). Възпроизвеждането на "барорецепторна" стимулация на юкстагломерулните клетки изисква различни експериментални манипулации, включително намаляване на налягането чрез кръвопускане, аортно притискане на бъбреците и намаляване на натрия в тялото. Важно е да запомните, че простагландините като медиатори на барорецепторната стимулация на секрецията на ренин играят само улесняваща, но не и решаваща роля. С други думи, простагландините изглежда увеличават реактивността към стимули, идващи от барорецепторите, особено в границите на авторегулаторните флуктуации в бъбречното перфузионно налягане, но ако последното падне под границата на авторегулаторните флуктуации, тогава стимулът за секрецията на ренин е достатъчно силен, за да не зависим от влиянието на простагландините. Това заключение е в съответствие с данните за невъзможността за намаляване на секрецията на ренин в условия на понижение на кръвното налягане с 30% или бъбречното перфузионно налягане с 50%. De Forrest et al., използвайки острия дефицит на натрий като стимул, откриха по-малко увеличение на активността на плазмения ренин след прилагане на индометацин или меклофенамат на неанестезирани кучета, но това увеличение все още беше доста изразено. Echtenkamp и др. получени подобни резултати при кучета със стесняване на празната вена в гръдната кухина; Индометацинът в тези експерименти донякъде намалява, но изобщо не елиминира повишаването на активността на плазмения ренин, причинено от такъв мощен стимул като стесняването на гръдната вена кава.

Взаимодействието на бъбречните простагландини и β-адренергичната стимулация на секрецията на ренин е изследвано при кучета, плъхове, зайци, а също и при наблюдения върху хора. Повечето изследователи са стигнали до заключението, че секрецията на ренин, медиирана от β-адренергични стимули, е независима от бъбречните простагландини. Инхибирането на техния синтез не намалява стимулираната от изопротеренол (исадрин) секреция на ренин при кучета или доброволци, хранени с диета с 10 mEq натрий. Опитът на Seymour et al., Suzuki et al. показват, че секрецията на ренин, причинена от адренергични стимули при неанестезирани плъхове, не зависи от синтеза на простагландини. Според Seymour et al., индометацинът не намалява производството на ренин от изопротеренола. Според Suzuki et al., индометацинът намалява ефекта на изопротеренола върху активността на плазмения ренин с 50%, но приблизително същата степен на инхибиране на секрецията на ренин от индометацин се наблюдава при други стимуланти, като фуроземид, инсулин и хидралазин (апресин). , което позволи да се отрече каквото и да е специфично взаимодействие на простагландините с бъбречните β-адренергични рецептори.

Наистина, блокадата на β-адренергичните рецептори от пропранолол (Inderal) след излагане на индометацин има допълнителен инхибиторен ефект върху секрецията на ренин. Въпреки това, Campbell et al. стигна до противоположното мнение относно взаимодействието на простагландините с β-адренергичната стимулация на секрецията на ренин. Тези автори стимулират секрецията на ренин при неанестезирани плъхове със системно приложение на изопротеренол, инфузия на β-адренергични агонисти в аортата (над началото на бъбречните артерии) и стимулиране на β-адренергичните реакции с инсулин, както и при зайци чрез прилагане на хидралазин и получени данни, показващи важна роля на бъбречните простагландини като медиатори на симпатиковия контрол на секрецията на ренин, тъй като инхибирането на циклооксигеназата намалява увеличаването на тази секреция. Тъй като индометацин намалява сАМР-индуцираната секреция на ренин, Campbell et al. заключават, че простагландините участват в този процес на етап, разположен дистално не само от адренорецепторите, но и от натрупването на cAMP в юкстагломерулните клетки. Франко Саенц и др. индиректно оценява ролята на сАМР в простагландиновото стимулиране на секрецията на ренин. Върху суперфузирани срезове от кортекс на бъбрек на плъх теофилинът (инхибитор на cAMP фосфодиестераза) потенцира стимулиращия ефект на PGE 2 върху секрецията на ренин, но дибутирил cAMP няма допълнителен стимулиращ ефект спрямо PGE 2.

Добре известно е, че ангиотензин II има отрицателен инхибиторен ефект върху секрецията на ренин от юкстагломерулните клетки и някои изследователи предполагат участието на простагландини в този процес. Когато блокират инхибиторния ефект на ангиотензин II върху секрецията на ренин със саралазин (ангиотензин антагонист), инхибиторите на циклооксигеназата намаляват производството на ренин при неанестезирани плъхове. Абе и др. установено намаляване на активността на плазмения ренин под действието на индометацин на фона на блокадата на ангиотензин-конвертиращия ензим с каптоприл. Публикувани са и противоположни данни, показващи липсата на ефект на индометацин върху повишената активност на плазмения ренин, причинена от саралазин.

Изглежда няма съмнение, че бъбречните простагландини, особено PGI 2 и PGE 2 , независимо дали въведени външно или образувани ендогенно, могат да стимулират секрецията на ренин. Тези простагландини не са необходими вътреклетъчни регулатори на синтеза и секрецията на ренин, тъй като силното стимулиране на юкстагломерулните клетки със значителен спад на перфузионното налягане в бъбреците, хеморагична хипотония, остър натриев дефицит и β-адренергична стимулация може да предизвика секреция на ренин дори на фона на инхибиране на циклооксигеназата. Връзката на тези фактори е обобщена на фиг. 8. Горната схема изхожда от централната роля на вътреклетъчния сАМР като общ краен медиатор на стимулатора на синтеза и секрецията на ренин. Добре установено е, че PBL и PGE 2 стимулират аденилат циклазата и по този начин повишават вътреклетъчните нива на cAMP в много тъкани. В юкстагломерулната клетка изглежда, че простагландините играят спомагателна или допълваща роля в стимулирането на производството на ренин, но те не са основните медиатори, необходими за този процес. С други думи, стимулиране на аденилатциклазата чрез β-рецептора, барорецептора и хеморецептора на плазмената мембрана на юкстагломерулната клетка може да се случи дори при условия на инхибиране на синтеза на простагландин. Пряката връзка на всички тези рецептори с аденилатциклазата, както и инхибиторният ефект на ангиотензин II чрез инхибиране на образуването на сАМР, остават в областта на предположенията.

Ролята на простагландините при синдрома на Bartter

Хора със синдром на Бартер

Синдромът на Bartter се проявява с хипокалиемия и хипохлоремична алкалоза, повишена активност на плазмения ренин, нива на ангиотензин II и алдостерон, повишена екскреция на бъбречни простагландини, загуба на хлорид през бъбреците, както и клинични симптоми - слабост, неразположение, мускулни потрепвания, полиурия и никтурия , което може да е свързано с дефицит на калий. За периода от 1976-77г. Натрупани са много данни, показващи важната роля на хиперпродукцията на простагландини от бъбреците в патогенезата на този синдром. През 1976 г. Fichman et al. съобщават за успешно лечение с индометацин при пациенти със синдром на Bartter. Инхибирането на синтеза на простагландин води до намаляване на активността на ренина и плазмените нива на алдостерон, както и до екскреция на калий от бъбреците, което повишава съдържанието му в кръвния серум. Gill и др. представят обяснение за терапевтичната ефикасност на индометацин чрез откриване на повишена уринна екскреция на PGE 2 при 4 пациенти със синдром на Bartter. Индометацин или ибупрофен намаляват уринарната екскреция на PGE 2 при пациенти и частично елиминират биохимичните промени, характерни за този синдром. Verberckmoes и др. също така успешно използва индометацин за лечение на пациенти със синдром на Bartter, като същевременно установи подобрение в биохимичните параметри. По време на бъбречна биопсия на такива пациенти авторите откриват хиперплазия на интерстициалните клетки на медулата и предполагат, че това е причината за свръхпроизводството на PGE 2. Donker и др. стигат до подобно заключение по отношение на терапевтичната ефикасност на индометацин, наблюдавайки неговия положителен ефект при 3 пациенти. Впоследствие много автори потвърждават терапевтичната ефикасност на индометацин, меклофенамат, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина и други нестероидни инхибитори на синтеза на простагландин. Инхибирането на циклооксигеназата намалява загубите на калий, повишава неговите серумни нива, отслабва метаболитната алкалоза и потиска активността на плазмения ренин. Също толкова често се потвърждават данните за увеличаване на бъбречния синтез и екскрецията на простагландини при синдрома на Bartter, въпреки че има изключения. Очевидно се наблюдава повишена екскреция на простагландини в почти всички случаи на този синдром при деца, но това не винаги се случва при възрастни пациенти. Нормалната средна уринна екскреция на PGE 2 в група от 15 възрастни пациенти е описана от Dray et al., Sato et al., но при 8 болни деца, Dray et al. регистрират 3-4-кратно повишаване на нивото на PGE 2 и PGF 2α в урината. Benzoni и др. откри почти 3-кратно увеличение на съдържанието на PGE 2 и PGF 2α при 6 деца със синдром на Bartter. Екскрецията на метаболита PGE 2 , който е индикатор за системното производство на PGE 2 , изглежда не се променя. Това наблюдение, заедно с нормалната концентрация на PGE 2 и PGF 2α в кръвната плазма от периферна вена, прави възможно да се отрече възможността за системна хиперпродукция на PGE 2 и PGF 2α при синдрома на Bartter. Повишаването беше обобщено; уринарна екскреция на 6-кето-PGF 1α (стабилен продукт на PG1& хидролиза), което показва повишаване на бъбречния синтез на простадиклин. Stoff и др. предполагат, че при синдрома на Bartter в циркулиращата кръв се появява стабилен простагландин, който има антитромбоцитен ефект, тъй като пациентите са имали нарушения на агрегацията на тромбоцитите и този дефект се възпроизвежда при добавяне на плазмата на такива пациенти. Stoff и др. приписват антитромбоцитния ефект на 6-кето-PGE 1, стабилен метаболит на простациклин. Други изследователи обаче не споделят тази гледна точка, тъй като не успяха да открият повишаване на нивото на 6-keto-PGE 1 при пациенти със синдром на Bartter.

Хиперпродукцията на простагландини при този синдром изглежда е вторичен феномен, както се вижда от следните данни: 1) бъбречната екскреция на простагландини не се регистрира във всички случаи на синдрома; 2) инхибирането на синтеза на простагландини от инхибитори на циклооксигеназата, въпреки че нормализира екскрецията на простагландини, не води до пълно изчезване на проявите на синдрома; 3) нарушение на реабсорбцията на хлорид във възходящото коляно на бримката на Henle, считано от Gill и Bartter за основна патогенетична връзка в този синдром, по време на лечение с индометацин: продължава; 4) при пациенти, които често приемат диуретици или при наличие на повръщане (което имитира клиничните прояви на синдрома на Bartter), също е установено повишаване на бъбречния синтез и екскреция на простагландини. Специфичната причина за вторичното повишаване на синтеза на простагландин остава неизвестна. Стимулирането на бъбречния синтез на PGE 2 и PGI 2 се счита за резултат от повишаване на нивото на ангиотензин II в плазмата, повишаване на съдържанието на кинони в плазмата и (или) бъбреците, дефицит на калий и полиурия. Въпреки това, повишаването на активността на ренина и плазмените нива на ангиотензин II не може да обясни стимулирането на синтеза на простагландин, тъй като инхибиторите на циклооксигеназата намаляват както бъбречната екскреция на тези съединения, така и активността на плазмения ренин. Подобни данни са получени за съдържанието на брадикинин в плазмата и каликреин в урината: инхибирането на синтеза на простагландин намалява степента на активиране на кининовата система, което показва, че повишената екскреция на каликреин не играе причинно-следствена роля. Въпреки че се съобщава, че дефицитът на калий повишава синтеза на простагландин в бъбреците при кучета, няма доказателства, които да предполагат, че дефицитът на калий е причина за повишен синтез на простагландин при плъхове или хора. Dusing et al., предизвиквайки умерен калиев дефицит (220 mEq) при 6 здрави жени, наблюдават не увеличение, а по-скоро намаляване на екскрецията на PGE 2 в урината. В допълнение, хроничният дефицит на калий, дължащ се на първичен алдостеронизъм или приложение на DOCA, не е придружен от стимулиране на бъбречната екскреция на PGE2. Тъй като полиурията е придружена от повишена екскреция на PGE2 както при кучета, така и при хора, е възможно полиурията, която при синдрома на Bartter е причинена от остър и хроничен дефицит на калий, да причини повишена бъбречна екскреция на PGE2 и 6 -кето-PGF1α.

При пациенти със синдром на Bartter се повишава съдовата резистентност към вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин II. Подобна резистентност към пресорното действие на ангиотензин II се наблюдава при пациенти със синдром на псевдо-Бартер, причинен от повръщане, тежка употреба на лаксативи или диуретици. Прилагането на индометацин при пациенти със синдром на Bartter или при хора, които тайно предизвикват повръщане или приемат прекомерни количества диуретици, повишава пресорния отговор към ангиотензин II. Описаните промени не са специфични за тези състояния, тъй като подобни данни са получени при бременни жени и при здрави доброволци. Увеличаването на вазоконстриктивния ефект на ангиотензин II след прилагане на индометацин във всички тези случаи се обяснява най-добре с намаляването на вазодилататорния модулиращ ефект на васкуларните простагландини.

Повечето от тези биохимични и физиологични промени вероятно се дължат на повишен синтез на PGE 2 и PGI 2 . Повишеният синтез на простагландини при бременни жени, независимо дали в матката, бъбреците или съдовата стена, дава разумно обяснение за генерализирана вазодилатация, резистентност към ангиотензин II и повишени плазмени нива на ренин и алдостерон. Изненадващо, бременните жени не развиват хипокалиемия или някой от симптомите на синдрома на Бартер. Нарушаването на реабсорбцията на хлориди в бъбреците, доказано при синдрома на Бартер, липсва при бременни жени. Намалената реабсорбция на хлорид несъмнено увеличава секрецията на калий от по-дисталния нефрон и в крайна сметка води до загуба на калий с урината. В допълнение, бременността е придружена от повишено производство на прогестерон, който има антиалдостеронови и антикаликреинови ефекти.

Обобщавайки горното, трябва да се подчертае, че има множество доказателства за повишен бъбречен синтез на PGE 2 , PGF 2α и PGI 2 при синдрома на Bartter. Тъй като тромбоцитната агрегация е нарушена при това заболяване и дефектът се носи от плазмата на пациента, някои изследователи предполагат, че други простагландини, като PGD 2 или 6-keto-PGE 1 (PGI 2 метаболит), могат да се повишат в плазмата. Конкретната причина за увеличаването на синтеза на простагландини в бъбреците при това заболяване е неизвестна, но очевидно няма съмнение, че такова увеличение е вторично, а не първично звено в неговата патогенеза. Инхибирането на циклооксигеназата на мастните киселини, последвано от инхибиране на синтеза на простагландин, има благоприятен ефект, но не лекува пациентите. След инхибиране на синтеза на простагландини, съдържанието на калий в кръвния серум се увеличава, активността на ренин и нивото на алдостерон в плазмата намаляват, загубата на калий с урината намалява и чувствителността на съдовете към пресора действието на ангиотензин се увеличава.

Бъбречен кръвоток и скорост на гломерулна филтрация; ролята на простагландините

От първата работа на Johnston et al., през 1967 г., която показа, че PGE 1 повишава бъбречния кръвен поток при кучета, възможната роля на метаболитите на арахидоновата киселина и по-специално на простагландините и тромбоксана в регулирането на бъбречния кръвен поток, както и скоростта на гломерулна филтрация в норма и патология привлича все повече внимание. Подходящи проучвания са използвали инфузия на простагландини и арахидонова киселина, както и инхибиране на синтеза на простагландин с инхибитори на циклооксигеназата. Въпреки че има някои „видови разлики“ в отговорите, като цяло няма разногласия, че PGE 2 , PGI 2 , PGD 2 и PHA 2 разширяват кръвоносните съдове и повишават скоростта на гломерулна филтрация, докато тромбоксан А 2 има вазоконстриктивен ефект. PGE 2a има малък ефект върху бъбречния кръвен поток или скоростта на гломерулна филтрация при всички изследвани видове.

Инфузия на простагландини или арахидонова киселина

Първоначалните данни на Johnston et al. и Vander, че PGE 1 увеличава бъбречния кръвоток при кучета, са потвърдени в много лаборатории. Установено е повишаване на бъбречния кръвен поток при кучета след въвеждането не само на PGE 1, но и на PGE 2 в бъбречната артерия. В тези експерименти кръвният поток се определя както чрез клирънса на парааминохипурат (PAG), така и чрез директно използване на електромагнитен дебитомер. Вазодилататорни простагландини. намаляват бъбречната екстракция на ПАХ и следователно определянето на клирънса на ПАХ, без да се вземат предвид промените в нейната екстракция, може да доведе до подценяване на увеличаването на бъбречния кръвен поток след прилагане на простагландини. Увеличаване на бъбречния кръвен поток след прилагане на PGE 1 и PGE 2 се наблюдава както в кората, така и в медулата; повечето автори откриват преобладаващото му увеличение в дълбоките или вътрешните слоеве на кортикалното вещество в сравнение с външните. Увеличаването на кръвния поток в бъбречната медула може да бъде от съществено значение за намаляване на осмотичното налягане в интерстадиалната течност и следователно за намаляване на антидиуретичната активност на вазопресина (вижте раздела за взаимодействието на простагландини, антидиуретичен хормон и екскреция на вода). Фулграф и др. при експерименти върху кучета съдовите ефекти на PHA 1 , PGE 2 и PGF 2α бяха внимателно сравнени. Те установиха, че PGE 2 има по-силен вазодилататорен и натриуретичен ефект от PHA 1, докато PGF 2α изобщо не засяга бъбречните съдове на кучетата. Редица проучвания също показват вазодилатиращия ефект на PGE 2 в бъбрека на заека. Въпреки че са направени по-малко наблюдения при хора, техните резултати показват, че PGA 1 . и PHA 2 при системна инфузия повишават бъбречния кръвен поток, намалявайки съдовото съпротивление в бъбреците и понякога повишавайки скоростта на гломерулна филтрация.

Тъй като арахидоновата киселина служи като субстрат за синтеза на диенови простаноиди, важно е да се оцени нейният ефект върху коцитите, когато се инжектира директно в бъбречната артерия. Ларс, Джейсън и Анггард в експерименти върху зайци установиха, че арахидоновата киселина разширява съдовете на кортикалното вещество, особено дълбоките му слоеве, докато PGE 2 действа върху тях по-равномерно. Последвалите експерименти върху кучета също показват, че арахидоновата киселина повишава кръвния поток в кората на бъбреците, особено във вътрешните или дълбоки слоеве от нея. Вазодилатацията в кората, причинена от инфузии на арахидонат, несъмнено се дължи на увеличаване на синтеза на PGE 2 и PGI 2 в тази конкретна тъкан (артериоли, гломерули), тъй като в бъбреците, лишени от функция за филтриране (което изключва възможността за транспорт на медуларни простагландини в кората), същата вазодилатация като при нормален бъбрек, който запазва своята филтрираща функция. Експерименти, при които да се определи специфичният ефект на арахидоновата киселина върху кръвния поток в бъбречната медула, не са провеждани. Увеличаването на бъбречния кръвоток след прилагане на арахидонова киселина се блокира от индометацин, ейкозатетраенова киселина и меклофенамат. Тъй като на фона на ефекта на инхибиторите на циклооксигеназата, арахидоновата киселина не повлиява съдовата резистентност в бъбреците при зайци и кучета, изглежда, че не може да се приеме, че мастните хидрокси киселини или левкотриените, синтезирани в кортикалната субстанция на нормален бъбрек, имат някакъв значителен вазоактивен ефект. Доказано е, че левкотриените в други съдови области имат вазоконстрикторен ефект и могат да играят важна роля в бъбречната патология. Интрареналните ефекти на арахидоновата киселина не се възпроизвеждат точно с инжекции на вазодилатиращи простагландини, тъй като, както може да се очаква, прилагането на арахидонова киселина стимулира образуването на всички естествени простагландини, които имат вазодилатиращ или вазоконстриктивен ефект. Feigan и др. също показаха, че стабилните ендопероксидни аналози на PGN 2 значително свиват кръвоносните съдове, докато инжектирането на PGN 2 (без промяна на структурата му с цел стабилизиране) причинява вазодилатация, вероятно поради бързото му превръщане в PGE 2 или PG1 2 . Гербер и др. потвърждава вазоконстриктивния ефект на PGN2 аналози в кучешки бъбрек. Понастоящем вниманието на изследователите е привлечено от съдовите ефекти в бъбреците на PGI 2, най-скоро изолираният простагландин с дешифрирана структура. При експерименти върху кучета са получени резултати, които показват, че PGI 2 увеличава бъбречния кръвен поток поради директно намаляване на съдовото съпротивление в този орган. Разширяването на бъбречните съдове след въвеждането на PGI 2 не е придружено от промени в скоростта на гломерулната филтрация. Стабилният хидролизен продукт на простациклин, 6-кето-PGF 1α, няма пряк ефект върху бъбречния кръвен поток или екскрецията на натрий. Въпреки че PGD 2 също повишава бъбречния кръвен поток, значението на тези резултати, както и данните за ефекта на PHA 2, е под въпрос, тъй като бъбрекът синтезира много малко PGD 2; що се отнася до PHA 2, неговият директен синтез в бъбреците, очевидно, изобщо не се случва. Следователно данните за PHA 2 и PGD 2 са по-подходящи за фармакологията на простагландините, отколкото за тяхната физиологична и патофизиологична роля като регулатори на бъбречния кръвен поток.

Данните за ефекта на простагландините върху бъбречния кръвоток и скоростта на гломерулна филтрация при плъхове са противоречиви. През 1975 г. Malik и McGiff съобщават, че PGE 2, инжектиран в изолиран бъбрек на плъх, перфузиран с Krebs, намалява бъбречния кръвен поток и засилва вазоконстрикцията, предизвикана от стимулация на бъбречния нерв. Armstong и др. потвърдиха тези резултати, а Baer и McGiff показаха, че PGE 2 повишава васкуларното съпротивление в бъбрека на плъх и in vivo. PGI 2, според Baer et al., напротив, намалява съдовото съпротивление в бъбреците, но не се наблюдава увеличение на бъбречния кръвен поток, тъй като. PGI 2, поради системното си действие, понижава средното артериално налягане. Gerber и Nies потвърдиха вазоконстрикторния ефект на PGE 2 и PGD 2 в бъбрека на плъх и че PGI 2 е в състояние да разшири бъбречните съдове. По отношение на арахидоновата киселина всички изследователи са получили недвусмислени резултати, показващи нейния стеснителен ефект върху бъбречните съдове на плъхове. Вазоконстрикцията, която възниква под въздействието на арахидоновата киселина, може да бъде резултат не само от синтеза на PGE2, но и от образуването на тромбоксан А 2 - продукт на окислението на арахидонат от циклооксигеназа, както е показано в изолирани бъбречни гломерули, гломерулен епител клетки и цели перфузирани бъбреци на плъх. Блокирането на тромбоксаноинтетазата с OKY-1581(E)-3--2-натриев метацилат намалява вазоконстриктивния ефект на интраренална инфузия на арахидонова киселина при плъхове. Shibouta е показал, че тромбоксан А2 има по-голяма вазоконстриктивна активност в изолиран перфузиран бъбрек на плъх, отколкото PGN2 или PGE2. Представените данни за вазоконстрикторния ефект на арахидоновата киселина и PGE 2 в бъбреците на плъхове са донякъде озадачаващи, тъй като плъховете, подобно на представители на други видове, реагират на инхибирането на циклооксигеназата чрез увеличаване на вазоконстрикторния отговор към ангиотензин II, което показва вазодилататорния и защитната роля на синтеза на простагландин в бъбреците на животни от този вид. Последните проучвания обясняват до известна степен това противоречие. Pace-Asciak и Rosenthal установиха, че както PGE 2, така и PGI 2 разширяват бъбречното съдово русло, ако преди това е било стеснено от ангиотензин II или вазопресин. Schor, Ichikawa и Brenner също наблюдават вазодилатиращ, а не вазоконстриктивен ефект на PGE 2 и PGI 2 в бъбреците на плъхове след предварително третиране с ангиотензин II антагониста саралазин. Преди приложението на саралазин, PGE 2 и PGI 2 намаляват скоростта на гломерулна филтрация и плазмения поток в единичен нефрон, както и коефициента на ултрафилтрация в гломерула, но повишават общото съпротивление на еферентните и аферентните артериоли. Приложението на саралазин обръща посоката на тези промени и превръща PGE 2 и PGI 2 във вазодилататори, което предполага, че причината за тяхното констрикторно действие е стимулиране на секрецията на ренин и образуването на ангиотензин. Sakr и Dunham получиха малко по-различни резултати, показвайки, че ниските дози PGE 2 имат директен вазодилатиращ ефект върху бъбрека на плъх. В допълнение, тези автори смятат, че вазоконстрикцията след приложение на арахидонова киселина е вторична след образуването на тромбоксан, тъй като инхибирането на конвертиращия ензим от каптоприл не блокира вазоконстрикторния ефект на арахидоновата киселина, докато OKY-1581, силен инхибитор на тромбоксан синтетазата, отслабва (въпреки че не е премахнато напълно) вазоконстрикция, причинена от арахидонова киселина.

Така може да се обобщи, че PGE 2 и PGI 2 при хора, кучета и зайци са фактори, които разширяват бъбречните съдове. PHA 2 и PGD 2 също предизвикват вазодилатация на бъбречните съдове, но тяхното действие има по-скоро фармакологично, отколкото физиологично значение. Арахидоновата киселина в повечето видове има съдоразширяващ ефект върху бъбреците, което, разбира се, показва преобладаващ синтез под нейно влияние на PGI 2 и PGE 2, а не на тромбоксан, който има вазоконстриктивен ефект. При плъхове арахидоновата киселина е вазоконстриктор и този ефект вероятно зависи от синтеза на тромбоксан и стимулирането на секрецията на ренин. Ендопероксидите могат да имат вазоконстриктивен ефект при всички видове, но ако PGN 2 не се прилага под формата на стабилен аналог, той бързо се превръща във вазодилатиращите PGI 2 и PGE 2 .

Ефект на нестероидни противовъзпалителни лекарства върху бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация при интактни животни и здрави хора

Ефектът на инхибиторите на циклооксигеназата върху бъбречната функция е широко изследван както при нормални, така и при животни с бъбречна функция. Като цяло, резултатите от проучванията показват, че нестероидните противовъзпалителни средства практически нямат ефект върху β-бъбречния кръвен поток или скоростта на гломерулна филтрация при неанестезирани животни при липса на стрес или при хора. Въпреки това, при анестезирани животни и на фона на хирургична травма, бъбречният кръвен поток намалява под действието на инхибитори на циклооксигеназата на мастните киселини.

Повечето от експериментите са проведени върху кучета. Анестезирани кучета, които са претърпели лапаротомия или ретроперитонеален страничен разрез (за поставяне на сонда за електромагнитен дебитомер върху бъбречната артерия), реагират на нестероидни противовъзпалителни лекарства с 25-50% намаление на бъбречния кръвен поток. Това постоянно се придружава от повишаване на съдовото съпротивление в бъбреците със същата или дори по-голяма стойност; системното артериално налягане, като правило, се повишава. Lonigro и др. през 1973 г. за първи път демонстрира връзката между отслабването на бъбречния кръвен поток под действието на индометацин или меклофенамат и намаляването на нивото на простагландините от група Е в кръвта на бъбречната вена, определено чрез биологичен метод. Въпреки значителното намаляване на бъбречния кръвен поток, почти нито едно изследване не е успяло да открие намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. Следователно може да се приеме, че съпротивлението в постгломерулните еферентни артериоли се увеличава особено силно, в резултат на което скоростта на гломерулната филтрация остава на първоначалното ниво, а филтрираната фракция се увеличава. Наблюдаваното намаляване на бъбречния кръвоток несъмнено се дължи на инхибиране на синтеза на простагландини, тъй като инфузията на PGE 1 възстановява кръвния поток и съдовата резистентност в бъбреците до нормалното. В допълнение, получените промени не могат да се обяснят с неспецифичните ефекти на индометацин и меклофенамат, тъй като други инхибитори на циклооксигеназата на мастните киселини имат подобен ефект. Berg и Bergan съобщават, че ацетилсалициловата киселина, прилагана на кучета със скорост 1-40 mg/min, намалява бъбречния кръвен поток. Уилямсън и др. описва подобни ефекти на фенилбутазон (бутадион), а именно намаляване на бъбречния кръвен поток само с незначителни промени в скоростта на гломерулна филтрация. Ефектите на фенилбутазон не се проявяват, ако преди това е бил приложен индометацин, което показва сходството на механизма на действие на двете лекарства. Noordewier и др. наблюдавано намаляване на бъбречния кръвоток след прилагане на толметин, ибупрофен или индометацин; скоростта на гломерулна филтрация не се променя. Редица изследвания в екстраперфузиран кучешки бъбрек потвърдиха резултатите от in vivo експерименти, според които индометацинът намалява бъбречния кръвен поток. Съдейки по резултатите от изследването на разпределението на микросферите, бъбречният кръвен поток е намален в по-голяма степен, очевидно, във вътрешните слоеве на кортикалното вещество, отколкото във външните. Въпреки това се наблюдава абсолютно намаляване на кръвния поток както във вътрешния, така и във външния слой на кортикалния слой на бъбреците. Авторегулацията на кръвния поток и скоростта на гломерулна секреция в перфузирания бъбрек на кучето на фона на инхибирането на синтеза на простагландин не е нарушена. Въпреки че Herbaczynska-Cedro и Vane първоначално смятат, че авторегулаторният отговор в бъбреците към намаляване на перфузионното налягане или скоростта на потока зависи от синтеза на простагландин, последващите експерименти не подкрепят това заключение. Венуто и др. върху анестезирани кучета установиха нормална връзка между промените в бъбречния кръвен поток и перфузионното налягане в бъбреците, въпреки предварителното приложение на индометацин или меклофенамат. Андерсън и др. потвърдиха запазването на авторегулацията на бъбречния кръвен поток при анестезирани кучета, лекувани преди това с индометацин или меклофенамат. Намаляването на бъбречния кръвен поток, наблюдавано след прилагане на нестероидни противовъзпалителни лекарства при анестезирани кучета, не е медиирано от адренергична нервна активност, тъй като бъбречната денервация или фармакологичната блокада на α-адренергичните рецептори не обръща намалението на този показател, причинено от индометацин. Бяха получени значително различни резултати при инхибиране на синтеза на простагландин при неанестезирани животни, които преди това са били подложени на операции, които позволяват измерване на бъбречния кръвен поток. Суейн и др. при неанестезирани кучета не са наблюдавани промени в бъбречния кръвоток след прилагане на индометацин и само леко понижение на този параметър е установено след прилагане на меклофенамат. Zambraski и Dunn потвърдиха, че индометацинът и меклофенаматът рядко повишават съдовата резистентност или намаляват бъбречния кръвен поток при неестетизирани кучета, въпреки че бъбречната екскреция и секрецията на PGE 2 са намалели с 90%.

При експерименти с животни от други видове, третирани с индометацин, са регистрирани подобни, но не идентични резултати. Анестезираните плъхове реагираха на индометацин с 25% намаление на бъбречния кръвен поток и съпътстващо повишаване на кръвното налягане. Тези промени могат да бъдат предотвратени чрез предварително приложение на ангиотензин антагонист. Finn и Arendshorst, в експерименти с анестезирани плъхове, третирани с индометацин или меклофенамат, не наблюдават повишаване на съдовата резистентност в бъбреците или намаляване на бъбречния кръвен поток. Авторите също демонстрират запазването на нормалните авторегулаторни реакции на съдова резистентност в бъбреците, въпреки блокадата на бъбречния синтез на простагландини. Шнерман и Бригс внимателно оценяват ефектите на индометацин и подобни агенти върху авторегулацията на скоростта на гломерулна филтрация при плъхове и стигат до заключението, че бъбречните простагландини са важни фактори за контрола на гломерулните авторегулаторни механизми и медиираната от плътни точки регулация на скоростта на филтрация в единичен нефрон. Dusing et al., докато прилагат индометацин на неанестезирани плъхове, също отбелязват намаляване на бъбречния кръвен поток без промяна в скоростта на гломерулна филтрация. Съвсем наскоро Haylor и Lote потвърдиха, че при неанестезирани плъхове индометацинът не винаги променя скоростта на гломерулна филтрация или дори бъбречния кръвен поток. Що се отнася до зайците, както показват Beilin et al., те могат да бъдат изключение от правилото, тъй като при тях, дори при липса на анестезия, меклофенаматът намалява бъбречния кръвен поток с 10-30%. Въпреки това, според други данни, индометацинът не намалява бъбречния кръвоток при неанестезирани зайци. При неанестезирани павиани, както и при кучета (без анестезия), бъбречният кръвоток не намалява под въздействието на индометацин. Интересното е, че Zomepirac (аналог на Tolmetin и силен инхибитор на циклооксигеназата) не повлиява бъбречния кръвен поток или скоростта на гломерулна секреция, дори при анестезирани маймуни. Висока чувствителност към инхибиране на синтеза на простагландин в бъбреците се установява при новородени агнета: в отговор на прилагане на индометацин в доза от 7,5 mg / kg бъбречният им кръвоток намалява за цял ден. Тези данни имат клинични паралели, тъй като употребата на индометацин при операции за затваряне на артериалния канал при новородени е придружена от олигурия и остро намаляване на бъбречната функция.

През 1971 г. Beeley и Kendall изследват 13 доброволци и установяват, че ацетилсалициловата киселина в доза от 20 mg/kg намалява скоростта на гломерулната филтрация при 11 от тях средно с 11%. Последващи наблюдения от Robert през 1972 г. и Kimberly et al. през 1977 г. потвърждава, че ацетилсалициловата киселина може да намали скоростта на гломерулната филтрация при здрави индивиди. Въпреки това, Berg не успява да открие промяна в креатининовия клирънс след прилагане на ацетилсалицилова киселина на здрави индивиди. Muther и Bennett наскоро съобщиха за резултатите от проучване на здрави доброволци, които са получавали ацетилсалицилова киселина в продължение на 7 дни: тяхната скорост на гломерулна филтрация е намаляла само с 5%. Дефицитът на натрий повишава чувствителността на бъбреците към ацетилсалицилова киселина (вижте по-долу). Nowak и Wennmalm изследват острите ефекти на интравенозния индометацин при здрави доброволци и откриват 30% увеличение на бъбречното съдово съпротивление, както и повишаване на общото съдово съпротивление и кръвното налягане. В същото време индометацинът не повлиява неблагоприятно скоростта на гломерулна филтрация или бъбречния кръвен поток при здрави индивиди с нормален прием на натрий.

В заключение трябва да се подчертае, че бъбречният кръвоток: в покой, при липса на анестезия и стресови ефекти като. при животни и хора, изглежда, че зависи минимално от синтеза на простагландини в бъбреците. Инхибирането на циклооксигеназата на мастни киселини от нестероидни противовъзпалителни средства при такива условия трябва да има малък или никакъв ефект върху бъбречния кръвен поток или да промени скоростта на гломерулна филтрация. От друга страна, при анестезирани животни при условия на лапаротомия, бъбречният кръвен поток се поддържа от вазодилататорни простагландини и следователно острото инхибиране на техния синтез е придружено от бързо намаляване на кръвния поток без съпътстващи промени в скоростта на гломерулна филтрация. Притокът на кръв е значително намален във вътрешните слоеве на кортикалната субстанция на бъбреците, но определеното му намаляване се наблюдава и във външните слоеве на това вещество. Все още има противоречия относно ролята на бъбречните простагландини в контрола на авторегулаторните процеси в бъбреците.

Хормонална стимулация на синтеза на простагландини

За да се разбере ефектът на инхибиторите на циклооксигеназата върху бъбречния кръвен поток при стрес, трябва да се имат предвид данните за хормонална стимулация на синтеза на простагландин в бъбреците. Основните хормони, които влияят на този процес са ангиотензин, норепинефрин, брадикинин и вазопресин. Добре известно е, че вазоконстрикторните хормонално активни съединения ангиотензин, вазопресин и норепинефрин компенсаторно повишават секрецията на PGE 2 и PGI 2 и че тези вазодилататорни простагландини модулират степента на вазоконстрикция в бъбреците. McGiff и др. са първите, които показват, че бъбрекът на кучето, в отговор на действието на ангиотензин II, норепинефрин и по време на исхемия, освобождава големи количества биологично откриваем PGE 2 . Заключението на тези автори, че бъбречните простагландини действат като местни регулатори на вазоконстриктивните ефекти на тези хормони, е многократно потвърдено от последващи експерименти, проведени в други лаборатории. Aiken и Vane установиха, че след инфузия на ангиотензин при кучета секрецията на биологично откриваем PGE 2 се повишава, а Dunn et al. с помощта на радиоимунологичен метод беше потвърдено повишаване на нивото на PGE 2 в кръвта на бъбречната вена. Изолиран до перфузиран бъбрек на заек след инфузия на ангиотензин II или ангиотензин III също освобождава вещество (вероятно PGE 2), което може да бъде изследвано биологично. Тъй като ангиотензин II и III стимулират секрецията на PGE 2 в приблизително същата степен и конкурентните антагонисти на ангиотензин II също блокират ефекта на ангиотензин III върху синтеза на PGE 2, Blumberg et al. предполагат, че и двата ангиотензина взаимодействат с рецептори от същия клас. Норадреналинът също така стимулира синтеза на PGE 2 в изолирания перфузиран бъбрек на заек. Освен това е показано повишаване на синтеза на PGE 2 след стимулация на бъбречните нерви. Вазопресинът, подобно на норепинефрин и ангиотензин, свива бъбречните съдове. Инфузията на вазопресин в бъбрека на заека повишава синтеза на PGE 2 пропорционално на увеличаването на съдовата резистентност в тялото. Тези проучвания са проведени още преди откриването на PGI 2. По-нови експерименти са установили повишено освобождаване на PGI 2 от бъбрека на кучето след интравенозни и интраренални инфузии на ангиотензин. Очевидно основното място на повишен синтез на PGI 2 след инфузия на ангиотензин е васкулатурата на бъбреците, тъй като ангиотензинът има свойствата на мощен стимулатор на освобождаването на простациклин както по време на перфузия на мезентериалните артерии, така и по време на перфузия на белодробните съдове .

Особено внимание привлича идентифицирането на бъбречни клетки, в които синтезът на простагландин се увеличава под влиянието на ангиотензин. Данон и др. в експерименти с инкубиране на участъци от бъбречните папили на плъхове е установено, че ангиотензин II стимулира освобождаването не само на PGE 2, но и на арахидонова киселина. Това показва активирането на ангиотензин адилхидролазата с последващо освобождаване на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди. Въпреки че други изследователи в експерименти върху участъци от медулата на бъбреците не успяха да потвърдят тези данни, все пак трябва да се има предвид, че в процеса на екскреция на медулата възниква особено рязко стимулиране на синтеза на фосфолипаза и простагландин. Satoh и др. показват, че ангиотензин-понижаващото стимулиране на синтеза на PGE 2 в участъци от бъбречните папили зависи от началната скорост на синтеза на простагландини и се проявява най-добре на фона на техния първоначално нисък синтез. Реагиращите на ангиотензин клетки в препаратите на бъбречната медула са очевидно интерстициални. Zusman и др. Многократно е доказано, че ангиотензин II стимулира биосинтезата на PGE 2 от интерстициалните клетки на медулата на заешкия бъбрек и че това стимулиране е свързано с повишено освобождаване на арахидонова киселина. Ангиотензин II и ангиотензин III стимулират синтеза на простагландини в кората на бъбреците, където увеличаването на техния синтез по всяка вероятност играе основна роля за появата на бъбречна вазоконстрикция. Schlondorff и др. изолирани бъбречни гломерули на плъх показват леко увеличение на синтеза на PGE 2 след добавянето на ангиотензин. Petrulis и др. върху култура от епителни клетки на гломерула на плъх, беше установено значително увеличение на синтеза на PGE 2 в отговор на добавянето на ангиотензин II или ангиотензин III. Тази реакция е доста специфична за PGE 2, тъй като синтезът на PGF 2α, тромбоксан или 6-кето-PGF 1α не се повишава от гломерулните епителни клетки. Наскоро бяха получени подобни данни за култура от мезангиални клетки на гломерул на плъх, където под въздействието на ангиотензин II селективно се повишава синтеза на PGE 2 .

Вазопресинът, подобно на ангиотензина, стимулира производството на простагландини както в кортикалните, така и в медуларните структури на бъбрека. Zusman и др. наблюдават повишаване на синтеза на PGE 2 в интерстициалните клетки на медулата на заешки бъбреци след добавяне на аргинин-вазопресин. Бек и др. потвърждават тези данни за интерстициални клетки на медулата на бъбрека на плъх и откриват връзка между стимулирането на синтеза на PGE 2 и пресорната (но не и антидиуретичната) активност на вазопресина. В култура от мезангиални клетки на бъбречни гломерули на плъх, инкубацията с аргинин-вазопресин също повишава синтеза на PGE2 и тази реакция се блокира от антипресорните аналози на вазопресина.

Ролята на простагландините в регулацията на вазоконстрикцията в бъбреците

Ако горната хипотеза, според която синтезът и секрецията на PGE 2 и PGI 2 от бъбреците в отговор на действието на вазоконстрикторните хормони играе роля в регулацията на съдовия тонус, е вярна, тогава инхибирането на циклооксигеназата, което причинява намаляване на синтеза на простагландини, трябва да засили вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин и α-адренергичните агонисти. През 1973 г. Aiken и Vane, след като откриха повишаване на вазоконстриктивния ефект на ангиотензин върху бъбреците на кучета на фона на инхибирането на синтеза на простагландини от ндометацин и меклофенамат, потвърдиха валидността на тази идея. Подобни данни са получени от Satoh и Zimmerman върху анестезирани кучета и от Swain et al. върху неанестезирани животни. Satoh и Zimmerman също показаха, че повишаването на бъбречната васкуларна резистентност, предизвикана от индометацин при животни със свиване на бъбречната артерия, зависи от ангиотензин II и се блокира от ангиотензин антагонист. Finn и Arendshorst при експерименти с плъхове наблюдават повишаване на вазоконстрикторния отговор на бъбреците към ангиотензин при условия на инхибиране на синтеза на простагландин от индометацин или меклофенамат. При котки тези резултати са по-трудни за възпроизвеждане и въпреки че вазоконстриктивният ефект на ангиотензин II при тези животни се потенцира чрез инхибиране на синтеза на простагландин, разликите не достигат нивото на статистическа значимост. PGE 2 и PGI 2 отслабват вазоконстрикторния ефект на ангиотензин II в бъбреците, предотвратявайки действието на последния директно на нивото на гладката мускулатура на съдовете. Има достатъчно доказателства за отслабване на вазоконстриктивния ефект на ангиотензин II при инфузия на PGE 2 в бъбречната артерия на животни. Този антагонизъм се наблюдава не само по отношение на ангиотензин II, но и по отношение на други хормони, които имат вазоконстриктивен ефект, като α-адренергични агонисти (виж по-долу). Увеличаването на съдовата резистентност в бъбреците след инхибиране на синтеза на простагландин при анестезирани кучета, подложени на лапаротомия, вероятно се дължи на повишаване на активността на плазмения ренин при хирургичен стрес и увеличаване на вазоконстриктивния ефект на ангиотензин II върху бъбреците. Трябва да се отбележи, че нито един от горните експерименти не регистрира скоростта на гломерулна филтрация преди и след инхибиране на синтеза на простагландин. Може само да се предположи, че намаляването на бъбречния кръвен поток трябва да бъде придружено от намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. Bayliss и Brenner изучават този въпрос с помощта на техниката на микропунктура, както и в експерименти върху цели бъбреци на плъхове Munich-Wistar. Инфузията на големи дози ангиотензин намалява скоростта на гломерулния плазмен поток и коефициента на ултрафилтрация, но не намалява скоростта на гломерулна филтрация в единичен нефрон или целия бъбрек поради противодействие на повишаването на филтрационното налягане. При инфузия на ангиотензин на фона на инхибиране на синтеза на простагландин, повишаването на резистентността на аферентните и еферентните артериоли е голямо, плазменият поток в гломерулите спада рязко и скоростта на гломерулната филтрация намалява както в единичен нефрон, така и в целия бъбрек. . Тези данни показват значението на вазодилатиращото действие на бъбречните простагландини в условия на повишена активност на ренин-ангиотензин за поддържане не само на бъбречния кръвоток, но и на скоростта на гломерулна филтрация.

Произведен в бъбреците, PGE 2 (и вероятно PGI 2) пречи на ефекта от α-адренергичната стимулация върху бъбречните съдове. По този начин, инхибирането на синтеза на простагландин от индометацин или меклофенамат повишава вазоконстрикторния отговор на бъбреците към стимулация на бъбречните нерви. При експерименти с котки и неанестезирани кучета индометацин повишава степента на бъбречна вазоконстрикция под действието на норепинефрин или метоксамин. Най-приетото обяснение за тези резултати е, че PGE 2 блокира вазоконстрикцията, предизвикана от α-адренергична стимулация. Инфузията на PGE 2 облекчава бъбречната вазоконстрикция, причинена от нервна стимулация при зайци, котки и кучета. Простациклинът и арахидоновата киселина също имат подобни антиадренергични ефекти.

По този начин, ангиотензин II, α-адренергични агонисти и вазопресин, упражнявайки мощен вазоконстрикторен ефект върху бъбреците, едновременно стимулират синтеза на вазодилататорни простагландини (особено PGE 2 и PGI 2) в кортикалната и медулата на бъбреците. Повишеното производство на тези простагландини модулира степента на вазоконстрикция, а инхибирането на техния синтез увеличава степента и продължителността на вазоконстрикторната реакция в бъбреците.

Записване на час за ендокринолог

Уважаеми пациенти, Предоставяме възможност за записване на час директнода видите лекаря, който искате да посетите за консултация. Обадете се на посочения в горната част на сайта номер, ще получите отговори на всички въпроси. Първо, препоръчваме ви да проучите раздела.

Как да си запишете час при лекар?

1) Обадете се на номера 8-863-322-03-16 .

1.1) Или използвайте обаждането от сайта:

Поискайте обаждане

обадете се на лекаря

1.2) Или използвайте формата за контакт.