Для цитування:Сидоренко С.В., Яковлєв С.В. БЕТА-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ // РМЗ. 1997. №21. С. 2

У статті подано докладний аналіз найбільш численної групи антибактеріальних засобів - бета-лактамних антибіотиків, їх класифікація та мікробіологічна характеристика. Наведено рекомендації щодо їх застосування у клінічній практиці.

Пов'язані описи опису most most численної групи антибактеріальних agents, b-lactam antibiotics, їх classification і microbiological characteristics. Recommendations of their clinical use are given

С.В. Сидоренко, кафедра мікробіології та клінічної хіміотерапії Російської медичної академії післядипломної освіти
С.В. Яковлєв, кафедра клінічної гематології та інтенсивної терапії Московської медичної академії ім. І.М.Сєченова
S.V. Sidorenko, Департамент мікробіології та клінічної хемотерапії, Російська медична академія з підходу
S.V. Яковлев, Департамент клінічної hematology і інтенсивної кари therapy, І.М. Sechenov Moscow Medical Academy

1. Класифікація та мікробіологічна характеристика бета-лактамних антибіотиків (БЛА)

БЛА є основою сучасної хіміотерапії, оскільки займають провідне чи важливе місце у лікуванні більшості інфекційних хвороб. За кількістю препаратів, що застосовуються в клініці, - це найбільш численна група серед усіх антибактеріальних засобів. Їх різноманіття пояснюється прагненням отримати нові сполуки з ширшим спектром антибактеріальної активності, поліпшеними фармакокінетичними характеристиками та стійкістю до нових механізмів резистентності мікроорганізмів, що постійно виникають. Класифікація сучасних БЛА (заснована на їх хімічній структурі) та препарати, зареєстровані в Російській Федерації, наведені у табл.1.
1.1. Механізми дії БЛА та стійкості до них мікроорганізмів

Загальним фрагментом у хімічній структурі БЛА є бета-лактамне кільце, саме з його наявністю пов'язана мікробіологічна активність цих препаратів. Схематичне зображення механізмів дії БЛА та стійкості до них мікроорганізмів наведено на малюнку.

Завдяки здатності зв'язуватися з пеніциліном (та іншими БЛА) ці ферменти отримали другу назву. пеніцилінзв'язуючі білки(ПСБ). Молекули ПСБ жорстко пов'язані з цитоплазматичною мембраною мікробної клітини, вони здійснюють утворення поперечних зшивок.
Зв'язування БЛА з ПСБ веде до інактивації останніх, припинення зростання та подальшої загибелі мікробної клітини. Отже, рівень активності конкретних БЛА щодо окремих мікроорганізмів насамперед визначається їх афінністю (спорідненістю) до ПСБ. Для практики важливим є те, що чим нижче афінність взаємодіючих молекул, тим більш високі концентрації антибіотика потрібні для придушення функції ферменту.
Таблиця 1. Класифікація сучасних БЛА

I. Пеніциліни
1. Природні: бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін
2. Напівсинтетичні
2.1. Пеніцилінзостабільні	2.2. Амінопеніциліни	2.3.Карбоксипеніциліни	2.4. Уреїдопеніциліни
метицилін	ампіцилін	карбеніцилін	азлоцилін
оксацилін	амоксицилін	тикарцилін	мезлоцилін
			піперацилін
II.Цефалоспорини
I покоління	ІІ покоління	ІІІ покоління	IV покоління
Парентеральні	Парентеральні	Парентеральні	Парентеральні
цефалотин	цефуроксим	цефотаксим	цефпіром
цефалорідін	цефамандол	цефтріаксон	цефіпім
цефазолін	цефокситин*	цефодизим
Оральні	цефотетан*	цефтизоксим
цефалексин	цефметазол*	цефоперазон**
цефадроксил	Оральні	цефпірамід**
цефрадін	цефаклор	цефтазидим**
	цефуроксим-аксетил	моксалактам
		Оральні
		цефіксімо
		цефподоксим
		цефтібутен
ІІІ. Комбіновані препарати		IV. Карбапенеми	V. Монобактами
ампіцилін/сульбактам		іміпенем	азтреонам
амоксицилін/клавуланат		меропенем
тикарцилін/клавуланат
піперацилін/тазобактам
цефоперазон/сульбактам
П р і м е ч а н ня: * Препарати, що мають виражену антианаеробну активність (цефаміцини); **препарати, що мають виражену активність щодо P. aeruginosa та неферментуючих мікроорганізмів.

Однак для взаємодії з ПСБ антибіотику необхідно проникнути із зовнішнього середовища через зовнішні структури мікроорганізму. У грампозитивних мікроорганізмів капсула та пептидоглікан не є суттєвою перешкодою для дифузії БЛА. Практично непереборною перешкодою для дифузії БЛА є ліпополісахаридний шар грамнегативних бактерій. Єдиним шляхом для дифузії БЛА є поринові канали зовнішньої мембрани, які є воронкоподібними структурами білкової природи, і є основним шляхом транспорту поживних речовин усередину бактеріальної клітини.
Наступним фактором, що обмежує доступ БЛА до мішені дії, є ферменти бета-лактамази, що гідролізують антибіотики. Бета-лактамази, ймовірно, вперше з'явилися у мікроорганізмів одночасно зі здатністю до продукції БЛА як фактори, що нейтралізують дію антибіотичних речовин, що синтезуються. В результаті міжвидового генного перенесення бета-лактамази набули широкого поширення серед різних мікроорганізмів, у тому числі і патогенних. У грамнегативних мікроорганізмів бета-лактамази локалізуються в периплазматичному просторі, у грампозитивних вони вільно дифундують у навколишнє середовище.
До практично важливих властивостей бета-лактамаз відносяться:
Субстратний профіль(здатність до переважного гідролізу тих чи інших БЛА, наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів або тих та інших рівною мірою).
Локалізація кодуючих генів(плазмідна чи хромосомна). Ця характеристика визначає епідеміологію резистентності. При плазмідній локалізації генів відбувається швидке внутрішньо- та міжвидове поширення резистентності, при хромосомній спостерігають поширення резистентного клону.
Тип експресії(Конститутивний або індуцибельний). При конститутивномуТип мікроорганізми синтезують бета-лактамази з постійною швидкістю, при індуцибельному кількість синтезованого ферменту різко зростає після контакту з антибіотиком (індукції).
Чутливість до інгібіторів. До інгібіторів відносяться речовини бета-лактамної природи, що мають мінімальну антибактеріальну активність, але здатні незворотно зв'язуватися з бета-лактамазами і, таким чином, інгібувати їхню активність (суїцидне інгібування). В результаті при одночасному застосуванні БЛА та інгібіторів бета-лактамаз останні захищають антибіотики від гідролізу. Лікарські форми, в яких з'єднані антибіотики та інгібітори бета-лактамаз, отримали назву комбінованих або захищених бета-лактамів. У клінічну практику впроваджено три інгібітори: клавуланова кислота, сульбактам та тазобактам. На жаль, далеко не всі відомі бета-лактамази чутливі до їхньої дії.
Серед різноманіття бета-лактамаз необхідно виділити кілька груп, що мають найбільше практичного значення.(Табл. 2). Більш детальну інформацію про сучасну класифікацію бета-лактамаз та їх клінічне значення можна знайти в оглядах.

Оскільки пептидоглікан (мета дії БЛА) є обов'язковим компонентом мікробної клітини, всі мікроорганізми тією чи іншою мірою чутливі до антибіотиків цього класу. Однак на практиці реальна активність БЛА обмежується їх концентраціями в крові чи осередку інфекції. Якщо ПСБ не пригнічуються при концентраціях антибіотиків, які реально досягаються в організмі людини, то говорять про природну стійкість мікроорганізму. Проте справжньої природної резистентністю до БЛА мають лише мікоплазми, оскільки вони відсутні пептидогликан - мета дейтсвия антибіотиків.
Крім рівня природної чутливості (або резистентності) клінічну ефективність БЛА визначає наявність у мікроорганізмів набутої стійкості. Отримана резистентність формується при зміні одного з параметрів, що визначають рівень природної чутливості мікроорганізму. Її механізмами можуть бути:
I.Зниження афінності ПСБ до антибіотиків.
ІІ.Зниження проникності зовнішніх структур мікроорганізму.
ІІІ.Поява нових бета-лактамаз чи зміна характеру експресії наявних.
Перелічені ефекти є результатом різних генетичних подій: мутацій у існуючих генах чи придбанням нових.

1.2. Характеристика мікробіологічної активності БЛА та сфера їх застосування

Грампозитивні мікроорганізми

Переважна більшість БЛА має високу активність щодо грампозитивних мікроорганізмів, єдиним винятком є ​​група монобактамів.
Streptococcus spp. відрізняються високим рівнем чутливості до БЛА. При цьому найбільш активні природні пеніциліни, що дає підставу визнати їх засобами вибору при лікуванні стрептококових інфекцій. Між окремими представниками напівсинтетичних пеніцилінів та цефалоспоринів відзначають певні відмінності в рівні активності, проте підстав вважати їх клінічно значущими немає.
Серед S. pyogenes досі не виявлено жодного штаму, стійкого до пеніциліну та відповідно до інших БЛА. Серед інших стрептококів частота резистентності схильна до значних варіацій. У всіх випадках вона пов'язана з модифікацією ПСБ, продукції бета-лактамаз у стрептококів не виявлено. Найбільше практичне значення має поширення пеніцилінрезистентних пневмококів в окремих географічних регіонах (Іспанія, Франція, Угорщина), частота різного ступеня стійкості сягає 60%. Масштабних, методологічно коректних досліджень про поширення стійкості до пеніциліну серед пневмококів на території РФ не проводилося, проте обмежені дані не дають підстав розглядати цей феномен як серйозну проблему. Це не значить,що ситуація не може змінитися на гірший бік вже найближчим часом. У деяких повідомленнях відзначається тенденція до підвищення частоти резистентності до пеніциліну серед стрептококів груп В і Viridans, проте загалом знахідки таких штамів залишаються дуже рідкісними.
Таблиця 2. Характеристика основних бета-лактамаз

Ферменти	Характеристика
Стафілококові бета-лактамази, плазмідні, клас А	Гідролізують природні та напівсинтетичні пеніциліни, крім метициліну та оксациліну.
	Чутливі до інгібіторів.
Плазмідні бета-лактамази грамонегативних бактерій широкого спектру, клас А	Гідролізують природні та напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I покоління.
	Чутливі до інгібіторів.
Плазмідні бета-лактамази грамонегативних бактерій розширеного спектру, клас А	Гідролізують природні та напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I – IV поколінь.
	Чутливі до інгібіторів.
Хромосомні бета-лактамази грамонегативних бактерій, клас С	Гідролізують природні та напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I – III поколінь.
	Не чутливі до інгібіторів.
Хромосомні бета-лактамази грамнегативних бактерій, клас А	Гідролізують природні та напівсинтетичні пеніциліни цефалоспорини I – II поколінь. Чутливі до інгібіторів.
Хромосомні бета-лактамази грамонегативних бактерій, клас В	Ефективно гідролізують практично всі бета-лактами, включаючи карбапенеми. Не чутливі до інгібіторів.

Передбачити чутливість чи стійкість пеніцилінрезистентних стрептококів до інших БЛА досить складно. Часто активність зберігають цефалоспорини ІІІ покоління, карбапенеми активні практично завжди. Напівсинтетичні пеніциліни та цефалоспорини I-II поколінь найчастіше неактивні. Оскільки резистентність стрептококів не пов'язана з продукцією бата-лактамаз, захищені препарати переваг не мають. Найбільш повно питання перехресної резистентності до БЛА вивчені для пневмококів. В даний час визнано доцільним при виявленні штаму пневмококів, стійкого до пеніциліну, оцінювати його чутливість до інших БЛА методом серійних розведень.
Enterococcus spp. відрізняються значно меншою чутливістю до БЛА, ніж інші грампозитивні мікроорганізми, що пов'язано зі зниженою афінністю їхньої ПСБ до цих антибіотиків. Для ентерококів характерні виражені міжвидові відмінності у чутливості до БЛА, найбільша чутливість властива E. faecalis. E. faecium та інші рідкісні види ентерококів слід вважати природно стійкими, вони синтезують значну кількість ПСБ, що відрізняється низькою афінністю до БЛА.
З усіх БЛА клінічно значущою антиентерококовою активністю (щодо E. faecalis) мають природні, аміно-, уреїдопеніциліни, частково цефалоспорини IV покоління та карбапенеми. Цефалоспорини I – III поколінь реальної активності не мають. Препаратами вибору для лікування ентерококових (E. faecalis) інфекцій є амінопеніциліни. Важливо, що БЛА щодо ентерококів виявляютьтільки бактеріостатичну активність, бактерицидна дія проявляється лише при комбінації з аміноглікозидами.
Staphylococcus spp. (як S. aureus, так і коагулазонегативні) виявляють високий рівень природної чутливості до БЛА, найменшими величинами мінімальної переважної концентрації (МПК) відрізняються природні та амінопеніциліни. У ряді цефалоспоринів від І до ІІІ покоління спостерігається деяке зниження активності, проте клінічного значення це не має. Винятком є ​​оральні цефалоспорини цефіксім і цефтибутен, вони практично позбавлені антистафілококової активності.
Стафілококи виявилися першими мікроорганізмами, поширення набутої резистентності серед яких призвело до різкого зниження ефективності традиційної терапії.

Механізм дії бета-лактамних антибіотиків.Обов'язковим компонентом зовнішньої мембрани прокаріотичних мікроорганізмів (крім мікоплазм) є пептидоглікан, що є біологічним полімером, що складається з паралельних полісахаридних ланцюгів. Пептидоглікановий каркас набуває жорсткості при утворенні між полісахаридними ланцюгами поперечних зшивок. Поперечні зшивки утворюються через амінокислотні містки, замикання зшивок здійснюють ферменти карбокси- та транспептидази (ПСБ). Бета-лактамні антибіотики здатні зв'язуватися з активним центром ферменту та пригнічувати його функцію. Специфічна активність антибіотиків визначається наявністю бета-лактамного кільця. Бічні радикали визначають фармакокінетичні особливості, стійкість до дії бета-лактамаз та інші другорядні властивості.

Після впровадження в 40-х роках у медичну практику пеніциліну менш ніж через 10 років частота резистентності до цього антибіотика в окремих стаціонарах досягла 50%, а в даний час практично повсюдно, у тому числі і в РФ, перевищує 60 - 70%. Стійкість виявилася пов'язаною з продукцією плазмідних бета-лактамаз, її вдалося порівняно легко подолати шляхом створення напівсинтетичних пеніцилінів (метициліну та оксациліну), а також цефалоспоринових антибіотиків, стійких до ферментативного гідролізу. Аміно-, карбокси- та уреїдопеніциліни руйнуються цими ферментами так само ефективно, як і природні пеніциліни, іноді спостерігають частковий гідроліз цефалоспоринів III покоління. Стафілококові бета-лактамази ефективно пригнічуються інгібіторами, що забезпечує високу активність захищених пеніцилінів.
Однак уже в 1961 р. з'явилися перші повідомлення про виділення метицилінрезистентних стафілококів (МРС), як Staphylococcus aureus, так і коагулазонегативних. Резистентність виявилася пов'язаною з появою у мікроорганізму нового ПСБ (ПСБ2а, або ПСБ2"), відсутнього у чутливих штамів і володіє зниженою афінністю до всіх БЛА. Оскільки на практиці для детекції метицилінрезистентності зазвичай використовують оксацилін (він більш стабілен) синонім "оксацилінрезистентність".
Таблиця 3. Характеристика природної активності бета-лактамних антибіотиків та частоти набутої резистентності основних клінічно значущих мікроорганізмів

Мікроорганізми

Природні пеніцилін

Пеніцил ліназо стабільні пені циліни

Аміно пеніцилін

Карбок сипені циліни

Уреїдо пеніциліни

Захищені пені циліни

Цефа лоспорини I покоління

Цефа лоспорини II покоління

Цефа лоспорини III покоління

Цефа лоспорини IV покоління

Моно бактами

Карба пенеми

Streptococcus

-pyogenes

-pneumoniae

-agalactiae

-Viridans group

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus spp. (MS)

Staphylococcus spp. (MR)

Neisseria spp.

Moraxella spp.

E. coli, Shigella spp.

Salmonella spp., Proteus mirabilis

Haemophilus spp.

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, P.rettgeri.

Pseudomonas spp.

Bacteroides fragilis

П р і м е ч а н ня: ++ - Висока активність; + - Реальна активність; +/- - слабка активність; - - Відсутність активності; r – частота набутої резистентності від одиничних штамів до 5 – 10%; R – частота набутої резистентності від 10 до 50%; r-R - частота набутої резистентності між окремими видами групи істотно варіює, істотна варіабельність в географічному поширенні резистентності; MS - метицилінчутливі стафілококи; MR - метицилінрезистентні стафілококи; 1) - реальну антианаеробну активність мають цефотетан, цефокситин, цефметазол; 2) - реальну антипсевдомонадну активність мають цефтазидим, цефоперазон, цефпірамід.

При дослідженнях in vitro щодо деяких штамів МРС цефалоспорини та карбапенеми виявляють досить високу активність. Формально за величиною МПК чи діаметром зони інгібіції зростання такі штами слід оцінювати як чутливі. Однак клінічні дослідження показали, що за наявності метицилінрезистентності ефективність всіх БЛА значно знижується незалежно від їхньої активності in vitro . Враховуючи ці спостереження, загальноприйнятою точкою зору щодо інтерпретації результатів оцінки антибіотикочутливості стафілококів є така:
при детекції у стафілококів стійкості до оксациліну жоден із БЛА (незалежно від їхньої активності in vitro) не може бути рекомендований для лікування.
Оцінка чутливості до оксациліну є ключовим моментом у плануванні лікування стафілококових інфекцій.
Таким чином:

1. При інфекціях, викликаних штамами, чутливими до оксациліну та не продукуючими бета-лактамази (що нині спостерігається рідко), препаратами вибору є природні пеніциліни.
2. Якщо етіологічний агент виробляє бета-лактамази, але зберігає чутливість до оксациліну, останній антибіотик є препаратом вибору. Практично рівну ефективність виявлятимуть захищені пеніциліни, цефалоспорини та карбапенеми.
3. При виявленні оксацилінрезистентних штамів застосування БЛА має бути виключено. У зв'язку з високою частотою асоційованої стійкості таких штамів до антибіотиків інших груп (макролідів, фторхінолонів, аміноглікозидів та ін.) перелік альтернативних препаратів обмежений. У частині випадків активність можуть зберігати рифампін та фузидієва кислота, за вкрай рідкісними винятками (відомі одиничні стійкі штами S. haemoliticus) активні глікопептидні антибіотики.

Грамнегативні мікроорганізми

Грамнегативні коки

Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae) та Moraxellaмають високу природну чутливість до БЛА. Їхня зовнішня мембрана проникна не тільки для цефалоспоринів та напівсинтетичних пеніцилінів, але й для природних (за цією ознакою перелічені мікроорганізми відрізняються від інших грамнегативних). Традиційно препаратами вибору при лікуванні викликаних цими мікроорганізмами інфекцій вважаються природні пеніциліни, проте цефалоспорини (передусім ІІІ покоління) за рівнем мікробіологічної активності їм не поступаються. Досить активні напівсинтетичні пеніциліни, крім оксациліну та метициліну.
У частоті поширення набутої резистентності, пов'язаної з продукцією плазмідних бета-лактамаз класу А, серед грамнегативних коків спостерігають виражені відмінності. Найчастіше продукцію плазмідних бета-лактамаз широкого спектра виявляють у Moraxella cattarhalis (до 60 - 80% штамів), ферменти гідролізують природні та напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I покоління. Інші БЛА (цефалоспорини II – III поколінь, захищені пеніциліни, карбапенеми та монобактами) зберігають високу активність.
Відзначається наростання частоти продукції бета-лактамаз з аналогічними описаними раніше властивостями N. gonorrhoeae, що знижує роль пеніциліну як засобу вибору при лікуванні гонореї і висуває на перше місце цефалоспорини III покоління.
На відміну від сказаного вище у N. meningitidis, продукцію бета-лактамаз виявляють вкрай рідко, описані штами зі зниженою чутливістю до пеніциліну, обумовленої модифікацією ПСБ та зниженням проникності зовнішньої мембрани. Значення пеніциліну як засобу вибору при лікуванні менінгококової інфекції зберігається.

Грамнегативні бацили

Характеризуючи природну активність БЛА щодо грамнегативних паличок (Enterobacteriaceae, Pseudomonas та ін.), необхідно зупинитися на деяких особливостях цих мікроорганізмів. Насамперед, оскільки їх зовнішня мембрана малопроникна для природних пеніцилінів, то лікуванні відповідних інфекцій зазначені антибіотики значення немає.
Другою важливою властивістю грамнегативних паличок є наявність у складі їх хромосом генів, що кодують бета-лактамази класу А або С. Хромосомні бета-лактамази не виявлені у мікроорганізмів роду Salmonella.
Саме здатністю до синтезу хромосомних бета-лактамаз та його характером (конститутивним чи індуцибельним) визначається рівень природної чутливості грамнегативних бацил до БЛА. Залежно від типу експресії хромосомних бета-лактамаз, мікроорганізми можна розділити на кілька груп.
E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. відносяться до першої групи, у них продукція хромосомних бета-лактамаз класу С або не визначається, або виявляється у мінімальній кількості (конститутивно низький рівень продукції). Вони мають природну чутливість до всіх БЛА, крім природних і напівсинтетичних пеніцилінзостабільних пеніцилінів, чутливість до цефалоспоринів I покоління варіює. Haemophilus spp. до цефалоспоринів І покоління не чутливі.
Однак реальна активність аміно-, карбокси-, уреїдопеніцилінів та цефалоспоринів I покоління обмежена поширенням набутої резистентності, пов'язаної з продукцією бета-лактамаз широкого спектру. Частота виявлення у E.coli. Proteus mirabilis на території РФ у деяких випадках (особливо при госпітальних інфекціях) досягає 50%. Захищені пеніциліни зберігають активність щодо таких штамів. Таким чином, залежно від тяжкості та характеру інфекції (госпітальна або позалікарняна) засобами вибору для емпіричного лікування інфекцій, спричинених мікроорганізмами цієї групи, можуть бути захищені пеніциліни або цефалоспорини ІІ – ІІІ поколінь.
Слід зазначити, що при шигельозі та кишковому сальмоонельозі реальне клінічне значення з бета-лактамів мають лише амінопеніциліни, проте їхня роль у зв'язку з поширенням бета-лактамаз широкого спектру знижується, реальною альтернативою є фторхінолони. Засобами вибору для лікування генералізованого сальмонельозу з БЛА слід вважати цефалоспорини ІІІ покоління (бета-лактамази розширеного спектру, що гідролізують ці антибіотики, досі зустрічаються рідко)).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversusтакож конститутивно продукують незначну кількість хромосомних бета-лактамаз, що належать до класу А. Незважаючи на низький рівень продукції, ці ферменти гідролізують аміно-, карбокси- та частково уреїдопеніциліни, а також цефалоспорини I покоління. Бета-лактамази P. vulgaris ефективно гідролізують цефалоспорини II покоління. Таким чином, реальною природною чутливістю перелічені мікроорганізми мають до цефалоспоринів III - IV поколінь, захищених пеніцилінів, монобактамів і карбапенемів.
Основним механізмом набутої резистентності є продукція плазмідних бета-лактамаз широкого та розширеного спектру. Останні обмежують активність як напівсинтетичних пеніцилінів, а й цефалоспоринів III - IV поколінь. Досить часто виникають спалахи госпітальних інфекцій, спричинених штамами Klebsiella spp. та іншими мікроорганізмами, які продукують зазначені бета-лактамази, при цьому спостерігають інтенсивне міжвидове поширення детермінант резистентності. Лікування таких інфекцій ускладнюється тим, що стандартні методи оцінки антибіотикочутливості у значній частині випадків (до 30%) не виявляють цей механізм резистентності. В даний час питання про те, наскільки захищені пеніциліни ефективні щодо інфекцій, що викликаються штамами, що продукують бета-лактамази розширеного спектра, не вирішено.
Загалом, при позалікарняних інфекціях, що викликаються цією групою мікроорганізмів, цефалоспорини III покоління є високоефективними засобами, прогнозування їх ефективності при госпітальних інфекціях без лабораторних досліджень дуже важко. Ситуація ускладнюється і тим, що у клебсієл вже описано стійкість до карбапенемів..
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii та P.rettgeri(Типові госпітальні патогени) є однією з найскладніших груп для лікування БЛА. У цих мікроорганізмів виявляється індуцибельна продукція хромосомних бета-лактамаз класу С. Оскільки більшість БЛА руйнуються вказаними ферментами, рівень природної чутливості бактерій визначається здатністю антибіотиків індукувати синтез. Оскільки амінопеніциліни, цефалоспорини I покоління відносяться до сильних індукторів, мікроорганізми до них стійкі. Цефалоспорини II покоління меншою мірою індукують хромосомні бета-лактамази класу С, рівень їх активності близький до проміжного, але вважати їх засобами вибору для лікування інфекцій, що викликаються групою мікроорганізмів, не можна. Цефалоспорини III - IV поколінь, монобактами, карбокси- та уреїдопеніциліни в незначній мірі індукують синтез хромосомних бета-лактамаз і, отже, виявляють високу активність. Карбапенеми відносяться до сильних індукторів, але мають стійкість до дії ферментів, що проявляється в їх високій природній активності.
З механізмів набутої резистентності в аналізованій групі мікроорганізмів основне значення мають плазмідні бета-лактамази широкого та розширеного спектру, а також гіперпродукція хромосомних бета-лактамаз. Феномен гіперпродукції пов'язаний із мутаціями в регуляторних областях геному, що призводять до дерепресії синтезу ферменту. Особливе значення цього механізму стійкості пояснюється тим, що він із досить високою частотою формується в процесі лікування цефалоспоринами III покоління пацієнтів з тяжкими госпітальними пневмоніями або бактеріємією, що викликається Enterobacter spp. та Serratia marcescens (Селекція мутантів-гіперпродуцентів на тлі елімінації чутливих мікроорганізмів). Єдиними БЛА, що зберігають активність щодо штамів-гіперпродуцентів, є цефалоспорини IV покоління та карбапенеми.
Різноманітність можливих механізмів резистентності у групи патогенів, що розглядається, і можливість їх поєднань вкрай ускладнюють планування емпіричної терапії. На сьогоднішній день навіть карбапенеми неможливо розглядати як препарати, що мають абсолютну активність (описані поодинокі штами S. marcescens і Enterobacter, що володіють стійкістю до карбапенемів в результаті продукції карбапенемаз).

Неферментуючі мікроорганізми

До мікроорганізмів, що мають природну стійкість до багатьох БЛА, відносяться Pseudomonas spp. (Насамперед P. aeruginosa), Acinetobacter spp. та інші неферментуючі бактерії, що пов'язано з низькою проникністю їх зовнішніх структур і продукцією хромосомних бета-лактамаз класу С. Активність щодо P. aeruginosa мають карбокси- і уреідопеніциліни, деякі з цефалоспоринів III покоління (цефтазидим, цефоперазон, цефпірамід), монобактами та карбапенеми (меропенем дещо перевершує іміпенем). Придбана резистентність цих мікроорганізмів може бути пов'язана з багатьма механізмами: продукцією плазмідних бета-лактамаз широкого та розширеного спектрів, металоензимів, гіперпродукцією хромосомних бета-лактамаз та зниженням проникності часто спостерігають поєднання декількох механізмів. Насправді це призводить до появи та поширенню штамів, стійких всім БЛА. Серед псевдомонад можливе формування ізольованої стійкості до іміпенему, пов'язаної з порушенням структури поріна D2, що є унікальним шляхом для транспортування цього антибіотика; такі штами часто зберігають чутливість до меропенему.
У певних умовах (частіше у відділеннях інтенсивної терапії та реанімації) на фоні застосування карбапенемів, що володіють максимально широким спектром дії, в результаті елімінації чутливих мікроорганізмів можлива селекція видів, що продукують бета-лактамази класу В (металоензими) і, як наслідок, виявляють цим антибіотикам. До таких мікроорганізмів відносяться Stenotphomonas maltophillia, деякі види Flavobacterium.

Анаеробні мікроорганізми

Bacteroides fragilis та споріднені мікроорганізми виявляють досить високу природну стійкість до БЛА. Більшість інших анаеробів високочутливі до БЛА, зокрема і до природних пеніцилінів. Clostridium difficile є стійкими до всіх БЛА.
Стійкість B. fragilis в основному визначається продукцією цими мікроорганізмами хромосомних бета-лактамаз класу А. Завдяки стійкості до гідролізу цефаміцинові антибіотики (цефотетан, цефокситин і цефметазол) мають клінічно значиму антианаеробну активність. Високоактивні також захищені бета-лактами та карбапенеми, випадки набутої стійкості до них вкрай рідкісні.
Перед розглядом клінічного застосування БЛА необхідно відзначити, що якщо для позалікарняних інфекцій рівень та механізми набутої резистентності етіологічних агентів можуть бути досить точно передбачені для великих географічних регіонів на підставі спеціальних досліджень, то при госпітальних інфекціях ці показники можуть бути унікальними для окремих стаціонарів навіть у межах одного міста. Отже, якщо при позалікарняних інфекціях обґрунтування ефективної емпіричної терапії є цілком реальним завданням, то при госпітальних інфекціях ймовірність ефективності емпіричної терапії різко знижується і відповідно зростає значення лабораторних досліджень.

2. Клінічне застосування БЛА

Природні пеніциліни

Є препаратами вибору при лікуванні стрептококової, пневмококової, менінгококової та гонококової інфекцій. В останні роки відзначається збільшення частоти резистентних штамів пневмококів та гонококів до бензилпеніциліну, у зв'язку з чим при емпіричній терапії захворювань, спричинених цими мікроорганізмами, рекомендується використовувати інші препарати (цефалоспорини III покоління, макроліди); бензилпеніцилін може застосовуватися при встановленій до нього чутливості S. pneumoniae та N. gonorrhoeae.
Бензилпеніцилін випускається у вигляді натрієвої та калієвої солей для парентерального введення (антибіотик при прийомі внутрішньо руйнується кислотою шлункового соку). Калієва сіль бензилпеніциліну містить велику кількість калію (1,7 мекв на 1 млн ОД), у зв'язку з чим великі дози цієї лікарської форми пеніциліну небажані у хворих з нирковою недостатністю. Бензилпеніцилін швидко виводиться з організму, тому потрібне часте введення препарату (від 4 до 6 разів на добу залежно від тяжкості інфекції та дози). Великі дози бензилпеніциліну (20 - 30 млн ОД на добу) застосовуються для лікування важких інфекцій, спричинених чутливими до нього мікроорганізмами: менінгіту, інфекційного ендокардиту, газової гангрени. Середні дози препарату (10 - 18 млн ОД на добу) застосовуються при лікуванні аспіраційної пневмонії або абсцесу легень, викликаного стрептококами групи А або анаеробними коками, а також у комбінації з аміноглікозидами при лікуванні ентерококової інфекції (ендокард). Малі дози бензилпеніциліну (4 - 8 млн ОД на добу) застосовуються при лікуванні пневмококової пневмонії.
Бензилпеніцилін у великих дозах може також призначатися при інфекції, викликаної Listeria, проте в цьому випадку краще використовувати ампіцилін. Не рекомендується застосовувати бензилпеніцилін у добових дозах понад 30 млн. ОД через ризик розвитку токсичних проявів з боку центральної нервової системи (судоми).
Пролонговані препарати пеніциліну (бензатинпеніцилін або біцилін) застосовуються для профілактики ревматизму та лікування сифілісу.
Феноксиметилпеніцилін не руйнується соляною кислотою шлунка, його призначають внутрішньо. У порівнянні з бензилпеніцилінами менш активний при гонореї. Застосовують в амбулаторній практиці, як правило, у дітей при лікуванні легких інфекцій верхніх дихальних шляхів (тонзиліт, фарингіт), ротовій порожнині, пневмококової пневмонії.

Пеніцилінзостабільні пеніциліни

Спектр протимікробної дії цих препаратів подібний до природних пеніцилінів, проте вони поступаються їм в антимікробній активності. Єдиною перевагою є стабільність щодо стафілококових бета-лактамаз, у зв'язку з чим ці напівсинтетичні пеніциліни вважаються препаратами вибору при лікуванні доведеної або передбачуваної стафілококової інфекції (шкіри та м'яких тканин, кісток та суглобів, при ендокардиті та абсцесі мозку). Метицилін в даний час не рекомендується до використання в клінічній практиці, оскільки у 2 – 10% хворих призводить до розвитку інтерстиціального нефриту. Оксацилін, не поступаючись протимікробною активністю метициліну, краще переноситься. При прийомі оксациліну внутрішньо в крові створюються не дуже високі концентрації, тому його слід застосовувати лише парентерально, а для перорального застосування краще використовувати клоксацилін або диклоксацилін. Їда зменшує всмоктування цих препаратів, тому їх переважно приймати до їди. Оксацилін, клоксацилін та диклоксацилін виводяться із сечею та жовчю, тому у хворих з нирковою недостатністю не спостерігається суттєвого уповільнення виведення цих препаратів та їх можна призначати у незмінених дозах.

Амінопеніциліни

Ампіцилін та амоксицилін характеризуються однаковим спектром антимікробної активності. Ампіцилін застосовується парентерально і внутрішньо, амоксицилін - тільки внутрішньо. Ампіцилін погано всмоктується при пероральному прийомі (біодоступність становить 20 - 40%), у зв'язку з чим у крові та тканинах створюються не дуже високі концентрації; крім того, прийом їжі суттєво зменшує всмоктування ампіциліну. Амоксицилін значно краще всмоктується (біодоступність становить 80 - 70%) незалежно від прийому їжі, у крові та тканинах створюються вищі та стабільніші концентрації.
Амоксицилін повільніше виводиться з організму, тому потребує більш рідкісного дозування (кожні 8 годин) порівняно з ампіциліном (кожні 6 годин). Крім того, амоксицилін рідше викликає кишковий дисбактеріоз та діарею. У зв'язку із зазначеними перевагами при призначенні препарату внутрішньо для лікування неважких інфекцій краще використовувати амоксицилін.
Ампіцилін застосовується в основному парентерально при лікуванні гострих неускладнених позалікарняних інфекцій дихальних та сечовивідних шляхів, у комбінації з аміноглікозидами - при лікуванні серйозних інфекцій, викликаних ентерококами (ендокардит, сепсис), менінгкокітками, гомінгококками, гомілкококіками. Внутрішньо ампіцилін призначається при лікуванні бактеріальної дизентерії.
Амоксицилін вважається препаратом першого ряду в амбулаторній практиці при лікуванні гострих інфекцій ЛОР-органів (синусит, середній отит), нижніх дихальних шляхів (гострий бактеріальний бронхіт, позалікарняна бактеріальна пневмонія), сечовивідних шляхів (гострий шлунок) інфекцій (черевний тиф, сальмонельоз), а також при стоматологічних втручаннях як профілактика бактеріального ендокардиту.
Амінопеніциліни недоцільно призначати для лікування хронічних або госпітальних інфекцій дихальних або сечовивідних шляхів, оскільки відзначається збільшення частоти стійких штамів мікробів до цих препаратів. В цьому випадку краще використовувати комбіновані препарати амінопеніцилінів з інгібіторами бета-лактамаз - ко-амоксиклав (амоксицилін + клавуланова кислота) або ампіцилін + сульбактам.

Антисинегнійні пеніциліни

Залежно від хімічної структури виділяють карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тикарцилін) та уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін). Антимікробна активність карбоксипеніцилінів та уреїдопеніцилінів однакова, за винятком Klebsiella spp. (Активніші останні). Відмінною характеристикою антимікробного спектра цих пеніцилінів є активність щодо P. aeruginosa. По дії на синьогнійну паличку ці препарати розташовуються в наступному порядку:
азлоцилін = піперацилін > мезлоцилін = тикарцилін > карбеніцилін.

Основними показаннями для призначення карбоксипеніцилінів та уреїдопеніцилінів є важкі госпітальні інфекції різної локалізації (дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, інтраабдомінальні, гінекологічні), спричинені чутливими мікроорганізмами. Найчастіше ці препарати (у комбі

Бета лактамні антибіотики (БЛА) є основою сучасної терапії інфекційних захворювань. Вони характеризуються високою клінічною активністю, щодо низькою токсичністю, широким спектром дії.

Основою структури всіх представників цієї групи є бета-лактамне кільце. Їм визначаються антимікробні властивості, які перебувають у блокуванні синтезу мембрани бактеріальної клітини.

Спільність хімічної будови бета-лактамів визначає можливість перехресної алергії на препарати з цієї групи.

Антимікробна дія та прояв резистентності

Як бета-лактамні антибіотики інактивують бактерії? Який механізм їхньої дії? Мікробна клітина містить ферменти транспептидазу та карбоксипептидазу, за допомогою яких здійснює з'єднання ланцюгів пептидоглікану – основної речовини мембрани. Ці ферменти мають іншу назву – пеніцилінзв'язуючі білки (ПСБ) через властивості легко утворювати комплекси з пеніциліном та іншими препаратами бета-лактамного ряду.

Комплекс БЛА + ПСБ блокує цілісність структури пептидоглікану, мембрана руйнується, бактерія неминуче гине.

Активність БЛА щодо мікробів залежить від афінних властивостей, тобто спорідненості до ПСБ. Чим вище це спорідненість та швидкість утворення комплексу, тим менша концентрація антибіотика потрібна для придушення інфекції і навпаки.

Поява пеніциліну в 40-х роках справила революцію в лікуванні інфекційних захворювань та запалень, що викликаються різними мікроорганізмами, і дозволило врятувати багато життів, у тому числі в умовах воєнних дій. Деякий час вважалося, що знайдено панацею.

Проте вже в наступні десять років ефективність пеніциліну щодо цілих груп бактерій знизилася наполовину.

У наші дні стійкість проти цього антибіотика зросла до 60-70%. У різних регіонах ці цифри можуть значно відрізнятися.

Бічом стаціонарних відділень стали штами стрептококів, стафілококів та інших мікробів, що викликають тяжкі форми внутрішньолікарняної інфекції. Навіть в одному місті вони можуть бути різні та по-різному піддаватися антибіотикотерапії.

З чим пов'язана стійкість до дії бета лактамних антибіотиків? Виявилося, що у відповідь на їх застосування мікроби виявились здатними продукувати ферменти бета-лактамази, що гідролізують БЛА.

Створення напівсинтетичних пеніцилінів та цефалоспоринів дозволило на деякий час вирішити цю проблему, оскільки вони не піддаються ферментному гідролізу. Рішення знаходять у створенні захищених препаратів. Введення інгібіторів бета-лактамаз дозволяє інактивувати ці ферменти і антибіотик безперешкодно зв'язується з ПСБ мікробної клітини.

Але виникнення нових мутацій штамів мікробів призводить до появи нових видів бета-лактамаз, які руйнують активний центр антибіотиків. Основним джерелом виникнення резистентності мікробів є неправильне застосування антибіотиків, а саме:

За цих умов збудники виробляють стійкість і подальше інфікування зробить їх несприйнятливими до дії антибіотиків.

Можна констатувати, що в ряді випадків зусилля творців нових антибіотиків спрямовані на випередження, але частіше доводиться шукати і способи подолання змін стійкості мікроорганізмів, що вже відбулися.

Простота влаштування бактерій робить їх здатність еволюціонувати практично безмежною. Нові антибіотики на якийсь час стають перешкодами для виживання бактерій. Але ті, що не гинуть, виробляють інші засоби захисту.

Класифікація БЛА

До бета-лактамних антибіотиків належать як природні, так і синтетичні препарати. Крім того, створені комбіновані форми, в яких діюча речовина додатково захищена від ферментів, що виробляються мікроорганізмами та блокують дію антибіотика.

Список починає відкритий у 40-і роки минулого століття пеніцилін, який теж належить до бета-лактамів:

Особливості застосування та протипоказання

Область застосування БЛА у лікуванні інфекцій, як і раніше, висока. Щодо одного й того ж виду патогенних мікроорганізмів можуть бути клінічно активними кілька видів антибіотиків.

Для вибору оптимального способу лікування керуються таким підходом:

Складність вибору відповідного препарату полягає не тільки у вибірковості дії на того чи іншого збудника, а й урахування можливої ​​резистентності, а також побічних ефектів.

Звідси випливає найважливіше правило: лікування антибіотиками призначає лише лікар, пацієнт повинен повністю собюдати запропоноване дозування, інтервали між прийомом та тривалість курсу.

Бета лактамні антибіотики призначені в основному для парентерального введення. Так вдається досягти максимальної концентрації, достатньої придушення збудника. Механізм виведення БЛА здійснюється через нирки.

Якщо у пацієнта була алергічна реакція на один з антибіотиків бета-лактамового ряду, слід очікувати її у відповідь і на інші. Алергічні прояви бувають незначними, у вигляді висипу, сверблячки, а також серйозними, аж до набряку Квінке, і можуть вимагати протишокових заходів.

Інші побічні дії – пригнічення нормальної мікрофлори кишечника, виникнення диспепсичних розладів у вигляді нудоти, блювання, рідкого випорожнення.У разі реакції з боку нервової системи можливий тремор рук, запаморочення, судоми. Все це підтверджує необхідність лікарського контролю за призначенням та прийомом препаратів цієї групи.

b-Лактами були першими антибіотиками, які стали застосовуватися в медицині, і по суті вони дали початок епосі сучасної антибактеріальної хіміотерапії. Першим антибіотиком є ​​бензилпеніцилін, який став використовуватись у клінічній практиці у 1941 р. Наприкінці 50-х років були синтезовані перші напівсинтетичні пеніциліни, на початку 60-х – цефалоспорини, у середині 80-х – карбапенеми.

За ці роки синтезовано понад 70 антибіотиків цього класу, проте нині у медицині реально застосовується близько 30 препаратів. За більш ніж півстолітню історію багато b-лактами були виключені з практичного застосування, але ті, що залишилися, зберігають провідні позиції в багатьох областях антимікробної хіміотерапії, хоча їх позиціонування при деяких інфекційних захворюваннях змінилося. Проте до цього часу антибіотики цього класу є найчастіше призначуваними як і амбулаторної практиці, і у стаціонарі. У цьому огляді представлений сучасний погляд на місце b-лактамних антибіотиків в антимікробній хіміотерапії з акцентуванням на особливості антимікробної активності та резистентності окремих препаратів та зазначенням їх переважного позиціонування у схемах лікування (засоби вибору або 1-го ряду). Зроблено також спробу представити виважену порівняльну характеристику окремих препаратів, подібних за спектром антимікробної активності.

b-Лактами (b-лактамні антибіотики) включають велику групу лікарських засобів, що мають b-лактамне кільце. До них відносяться пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами. Окрему групу складають комбіновані препарати, що складаються з b-лактамного антибіотика (пеніциліни, цефалоспорини) та інгібітора b-лактамаз (клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам) і отримали назву "інгібіторозахищені b-лактами".

Антимікробна активність

b-Лактами мають широкий спектр антимікробної дії, що включає грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми. Природну стійкість до b-лактамів мають мікоплазми. b-Лактами не діють на мікроорганізми, що локалізуються всередині клітин, в які препарати погано проникають (хламідії, рикетсії, легіонели, бруцели та ін.). Більшість b-лактамів не діє на анаероби. Також стійкі до всіх b-лактам метицилін-резистентні стафілококи.

Дані про природну активність b-лактамів щодо клінічно значущих мікроорганізмів та орієнтовні відомості про їхню набуту стійкість до окремих антибіотиків наведені в таблиці.

Механізм дії та резистентність

Індивідуальні властивості окремих b-лактамів визначаються:

• афінністю (спорідненістю) до пеніцилінзв'язуючих білків (ПСБ);
• здатністю проникати через зовнішні структури мікроорганізмів;
• стійкістю до гідролізу b-лактамазами.

Метою дії b-лактамних антибіотиків у мікробній клітині є ПСБ, ферменти, що беруть участь у синтезі основного компонента зовнішньої мембрани мікроорганізмів (пептидоглікан); зв'язування b-лактамів з ПСБ веде до інактивації ПСБ, припинення росту та подальшої загибелі мікробної клітини.

b-Лактами вільно проникають через капсулу і пептидоглікан всередину клітини грампозитивних мікроорганізмів. b-Лактами не проходять через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій, і проникнення в клітину здійснюється через поринові канали зовнішньої мембрани.

Доступ b-лактамних антибіотиків до ПСБ обмежують ферменти - b-лактамази, що інактивують антибіотики. Створено спеціальні речовини, що оберігають b-лактамні антибіотики від руйнівної дії b-лактамаз (інгібітори b-лактамаз). Лікарські форми, в яких з'єднані антибіотики та інгібітори b-лактамаз, отримали назву "інгібіторозахищені b-лактами".

Крім природної чутливості (або резистентності), клінічну ефективність b-лактамів визначає набута стійкість, механізмами якої можуть бути:

• зниження афінності ПСБ до b-лактамів;
• зниження проникності зовнішніх структур мікроорганізму для b-лактамів;
• поява нових b-лактамаз або зміна експресії наявних.

Протипоказання та застереження

Алергічні реакції

Протипоказані b-лактами тільки у випадку документованої гіперчутливості до них. Алергічні реакції найчастіше спостерігаються при застосуванні пеніцилінів (5-10%), рідше - інших b-лактамів (1-2% і менше). Є ризик перехресної алергічної реакції між b-лактамами: при алергії в анамнезі на бензилпеніцилін ймовірність розвитку гіперчутливості становить до напівсинтетичних пеніцилінів близько 10%, до цефалоспоринів 2-5%, до карбапенемів близько 1%. При вказівці в анамнезі на тяжкі реакції гіперчутливості до пеніциліну (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм) застосування інших b-лактамів не допускається; при помірних реакціях (кропив'янка, дерматит) можливе обережне призначення цефалоспоринів та карбапенемів під прикриттям блокаторів Н1-гістамінових рецепторів.

Вагітність

При необхідності b-лактами можна застосовувати для лікування інфекцій у вагітних, оскільки у них не виявлено тератогенних, мутагенних чи ембріотоксичних властивостей.

Порушення функції нирок

Більшість b-лактамів не має нефротоксичної дії, вони безпечні в терапевтичних дозах, зокрема у пацієнтів із захворюваннями нирок. На фоні застосування оксациліну в окремих випадках можливий розвиток інтерстиціального нефриту. Вказівки на нефротоксичність цефалоспоринів стосуються виключно ранніх препаратів (цефалоридин, цефалотин, цефапірин), які вже не застосовуються.

Гепатотоксичність

Транзиторне підвищення рівня трансаміназ та лужної фосфатази можливе при застосуванні будь-яких b-лактамів. Ці реакції проходять самостійно і не вимагають відміни лікарського засобу (ЛЗ).

Реакції шлунково-кишкового тракту

Нудота, блювання та діарея можуть спостерігатися при застосуванні всіх b-лактамів. У поодиноких випадках можливий розвиток антибіотик-асоційованої діареї, спричиненої C. difficile.

Гематологічні реакції

Застосування деяких цефалоспоринів та карбоксипеніцилінів може призвести до геморагічного синдрому. Деякі цефалоспорини (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) мають здатність викликати гіпопротромбінемію внаслідок порушення всмоктування вітаміну К у кишечнику; рідше спостерігаються кровотечі. До цієї реакції привертають недостатність харчування, ниркова недостатність, цироз печінки, злоякісні пухлини.

Карбеніцилін та тикарцилін слід призначати з обережністю перед операціями через можливість розвитку геморагічного синдрому, пов'язаного з порушенням функції мембран тромбоцитів.

Порушення толерантності до алкоголю

Дисульфірамподібні реакції при вживанні алкоголю можуть спричинити деякі цефалоспорини (цефамандол, цефоперазон). Пацієнти, які отримують лікування цими антибіотиками, повинні знати про можливість такої реакції.

Природні пеніциліни

Бензилпеніцилін

Активний головним чином проти грампозитивних і грамнегативних коків: стафілококів (крім продукують пеніциліназ), стрептококів, пневмококів, E. faecalis (меншою мірою), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; виявляє високу активність проти анаеробів, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. По дії на кокову флору перевершує інші пеніциліни та цефалоспорини І-ІІ покоління.

Набута резистентність

В даний час більшість штамів стафілококів (як позалікарняних, так і госпітальних) продукує пеніциліназ і стійкі до бензилпеніциліну. Стійкість піогенного стрептокока до бензилпеніциліну не документована. Стійкість пневмококів до бензилпеніциліну в РФ становить від 10 до 20% і збільшилася останніми роками. Клінічно значуща стійкість гонококів, що становить понад 30%.

Основні свідчення

У неінфекційній клініці застосування бензилпеніциліну виправдане при стрептококових та менінгококових інфекціях, а також газовій гангрені. При лікуванні бронхолегеневих інфекцій перевагу мають напівсинтетичні пеніциліни.

• Інфекції, викликані S. pyogenes (стрептококовий тонзиліт, скарлатина, бешиха)
• Інфекції, спричинені S. pneumoniae (позалікарняна пневмонія, менінгіт)
• Інфекції, спричинені E. faecalis (у комбінації з гентаміцином)
• Лікування та профілактика клостридіальної інфекції (засіб вибору)
• Менінгококова інфекція (засіб вибору)
• Сифіліс (засіб вибору)
• Лептоспіроз
• Актиномікоз
• Як засіб емпіричної терапії:
  • інфекційний ендокардит нативного клапана (у комбінації з гентаміцином)
  • абсцедувальна пневмонія (у комбінації з метронідазолом)

Дозування

Застосовується внутрішньовенно та внутрішньом'язово в добовій дозі від 6 млн ОД (стрептококові інфекції) до 24-30 млн ОД (інфекції ЦНС).

Бензатинбензилпеніцилін

Пролонгована лікарська форма бензилпеніциліну. Антимікробна активність та резистентність - див.

Особливості фармакокінетики

N,N-дибензилетилендиаминова сіль бензилпеніциліну - пролонгована форма бензилпеніциліну. При внутрішньом'язовому введенні утворює депо, з якого повільно (Тмакс досягається через 12-24 год) вивільняється діючий початок – бензилпеніцилін, який у низьких концентраціях визначається у крові протягом тривалого часу (до 3 тижнів). Після внутрішньом'язового введення в дозі 1,2 млн ОД середні концентрації в крові через 1 тиж становлять 0,1 мг/л, через 2 тижні - 0,02 мг/л, через 3 тижні - 0,01 мг/л.

Зв'язок з білками плази 40-60%. Виводиться переважно нирками.

Основні свідчення

• Сифіліс
• Скарлатина (лікування та профілактика)
• Профілактика ревматизму

Феноксіметилпеніцилін

Особливості антимікробної активності

Спектр антимікробної активності подібний до бензилпеніциліну. Переважна активність щодо грампозитивних (стафілококи, стрептококи) та грамнегативних (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) коків, Treponema spp., H. influenzae, Cory-nebacterium spp.

Набута резистентність- Див. Бензилпеніцилін

Основні свідчення

• Стрептококовий тонзиліт у дітей
• Профілактика ендокардиту при стоматологічних процедурах
• Скарлатина
• Інфекції порожнини рота та ясен

Пеніцилінзостабільні пеніциліни

Оксацилін

Особливості антимікробної активності

Активний головним чином щодо грампозитивних коків (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); не діє на ентерококи. За природною активністю проти грампозитивних коків поступається природним пеніцилінам. Не виявляє активності щодо грамнегативних бактерій (крім Neisseria spp.), анаеробів. Стабільний до стафілококових b-лактамаз.

Набута резистентність

Рівень стійкості позалікарняних штамів S. aureus менше 5%, частота оксацилін-резистентних штамів у стаціонарах варіює між відділеннями та у відділеннях інтенсивної терапії може досягати 50% і вище.

Основні свідчення

В даний час застосування оксациліну доцільно виключно при стафілококових інфекціях (переважно позалікарняних).

• Стафілококові інфекції різної локалізації (засіб вибору)
• Інфекції передбачуваної стафілококової етіології:
• неускладнені інфекції шкіри та м'яких тканин (фурункул, карбункул, піодермія та ін.)
  • мастит
  • інфекційний ендокардит у внутрішньовенних наркоманів (засіб вибору)
  • гострий гнійний артрит (засіб вибору)
  • катетер-асоційована ангіогенна інфекція

Дозування

внутрішньовенно, внутрішньом'язово і всередину; добова доза 4-12 г (з інтервалом 4-6 год). Препарат переважно призначати парентерально, оскільки біодоступність при внутрішньому прийомі не дуже висока. Для перорального застосування краще використовувати клоксацилін. При тяжких інфекціях добова доза становить 8-12 г (4-6 введень).

Клоксацилін

Особливості антимікробної активності

Спектр антимікробної активності близький до оксациліну (див.). Стабільний до стафілококових b-лактамаз.

Набута резистентність- Див. Оксацилін

Основні свідчення

• Стафілококові інфекції різної локалізації, легкі та середньої важкості
• Інфекції передбачуваної стафілококової етіології:
  • неускладнені інфекції шкіри та м'яких тканин (фурункул, карбункул, піодермія та ін.)
  • гострий мастит

Дозування

Внутрішньо по 500 мг 4 рази на добу

Амінопеніциліни

Амоксицилін

Напівсинтетичний пеніцилін широкого спектра перорального застосування.

Особливості антимікробної активності

Має широкий спектр антмікробної дії. Найбільш активний щодо грампозитивних коків (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, чутливих до пеніциліну стафілококів), грамнегативних коків (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерій, H. influenzae, грампозитивних анаеробів, ентерококів, H. pylori, деяких ентеробактерій (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).

Набута резистентність

Не стабільний до стафілококових пеніциліназ, тому більшість штамів S. aureus стійка. Стійкість пневмококів та гемофільної палички до амоксициліну в РФ незначна, стійкість E. faecalis становить 10-15%. Стійкість позалікарняних штамів ентеробактерій помірна (10-30%), госпітальні штами зазвичай стійкі.

Основні свідчення

В даний час розглядається як засіб вибору при неускладнених позалікарняних респіраторних інфекціях у дорослих та дітей в амбулаторній практиці; при цих захворюваннях не поступається ефективності інгібіторозахищеним амінопеніцилінам. Входить до основних схем ерадикаційної терапії при виразках шлунка та дванадцятипалої кишки.

• Неважкі позалікарняні інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів:
  • пневмонія (засіб вибору)
  • гострий середній отит (засіб вибору)
  • гострий синусит (засіб вибору)
  • стрептококовий тонзиліт - ангіна (засіб вибору)
• Кишкові інфекції (дизентерія, сальмонельоз)
• У схемах ерадикації H. pylori
• Профілактика ендокардиту при стоматологічних втручаннях

Дозування

Застосовується внутрішньо (дітям як суспензії). Кратність застосування – 3 рази на добу. Рекомендована добова доза у дорослих становить 1,5 г. Профілактика ендокардиту – 3 г одноразово.

Особливості лікарської форми: диспергована лікарська форма антибіотика (солютаб) характеризується більш повним всмоктуванням у шлунково-кишковому тракті порівняно із звичайними лікарськими формами у вигляді таблеток і капсул, що супроводжується створенням у крові більш високих сироваткових концентрацій, а також меншим впливом препарату на кишкову мікрофлору.

Ампіцилін

Напівсинтетичний пеніцилін широкого спектру для парентерального та перорального застосування.

Особливості антимікробної активності

Спектр природної активності подібний до амоксициліну. Придбана резистентність – див. Амоксицилін

Основні свідчення

• Інфекції, спричинені E. faecalis (засіб вибору)
• Менінгіт, викликаний листериями та гемофільною паличкою (у комбінації з аміноглікозидами)
• Інфекції нижніх дихальних шляхів:
  • позалікарняна пневмонія середньоважкої течії (засіб вибору)
  • загострення хронічного бронхіту
• Вторинний гнійний менінгіт у дітей та літніх (у комбінації з цефалоспоринами ІІІ покоління)
• Кишкові інфекції (шигельоз, сальмонельоз)
• Інфекційний ендокардит нативного клапана (у комбінації з гентаміцином) (засіб вибору)

Дозування

Застосовується парентерально та внутрішньо. Препарат характеризується низькою біодоступністю при пероральному застосуванні, тому для перорального застосування доцільно використовувати амоксицилін, за винятком кишкових інфекцій.

Добова доза при внутрішньом'язовому та внутрішньовенному введенні 4-12 г (з інтервалом 4-6 год): при респіраторних інфекціях – 4 г на добу, при інфекціях ЦНС та ендокардиті – 8-12 г на добу; внутрішньо (тільки при кишкових інфекціях) – по 0,5-1 г 4 рази на добу.

Карбоксипеніциліни

Карбеніцилін

Антипсевдомонадний пеніцилін широкого спектру.

Особливості антимікробної активності

Виявляє активність щодо грампозитивних і грамнегативних мікробів, включаючи стрептококи, пневмококи, нейссерії, листерії, грампозитивні анаероби (клостридії, пептострептококи), меншою мірою - деяких видів ентеробактерій, гемофільної палички, синегнійної палички, синегнійної палички, синегнійної палички.

Набута резистентність

Високий рівень характерний для стафілококів, ентеробактерій, синьогнійної палички, у зв'язку з чим застосування обмежене випадками інфекцій із документованою чутливістю збудників до антибіотика.

Основні свідчення

Інфекції, спричинені чутливими до карбеніциліну штамами P. aeruginosa (у комбінації з аміноглікозидами або фторхінолонами).

Дозування

Застосовується у вигляді внутрішньовенної інфузії у великих дозах (по 5 г 5-6 разів на добу).

З обережністю призначають при:

• порушення функції нирок
• кровотечі в анамнезі
• серцево-судинної недостатності
• артеріальної гіпертензії

При серцево-судинній або нирковій недостатності застосування карбеніциліну може спричинити гіпернатріємію та гіпокаліємію.

Уреїдопеніциліни

До цієї групи входять піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін, але тільки азлоцилін зберігає значення в медичній практиці.

Азлоцилін

Особливості антимікробної активності

Спектр антимікробної активності включає грампозитивні та грамнегативні мікроби, а також анаероби. Щодо бактерій сімейства Еnterobacteriaceae більш активний щодо E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Високоактивний щодо H. influenzae та N. gonorrhoeae. Належить до антисинегнійних пеніцилінів, причому його активність перевершує карбеніцилін.

Набута резистентність

Не стабільний до стафілококових пеніциліназ, тому більшість штамів стійка. В даний час багато госпітальних штами грамнегативних бактерій виявляють стійкість до азлоциліну.

Основні свідчення

Інфекції, спричинені чутливими до карбеніциліну штамами P. aeruginosa (у комбінації з аміноглікозидами або фторхінолонами)

В даний час показання до застосування карбеніциліну обмежені у зв'язку з високим рівнем стійкості мікробів до препарату.

Дозування

Застосовується внутрішньовенно (краплинно, болюсно), внутрішньом'язово. Стандартна доза для дорослих по 2 г 3 рази на день. При тяжких інфекціях: разова доза 4-5 г (навіть 10 г).

З обережністю призначають: у І триместрі вагітності; при годуванні груддю; при одночасному призначенні гепатоксичних ЛЗ та антикоагулянтів.

Інгібіторозахищені пеніциліни

Одним із методів боротьби з резистентністю мікробів, пов'язаної з виробленням ними b-лактамаз, є застосування спеціальних речовин b-лактамної будови, які пов'язують ферменти і тим самим попереджають їхню руйнівну дію на b-лактамні антибіотики. Ці речовини отримали назву "інгібітори b-лактамаз", а їх комбінації з b-лактамними антибіотиками - "інгібіторозахищені b-лактами".

В даний час застосовуються 3 інгібітори b-лактамаз:

• Клавуланова кислота
• Сульбактам
• Тазобактам

Інгібітори b-лактамаз самостійно не застосовуються, а використовуються лише у комбінації з b-лактамами.

До інгібіторозахищених пеніцилінів відносять: амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/сульбактам, піперацилін/тазобактам, тикарцилін/клавуланат.

Ці антибіотики є фіксованими комбінаціями напівсинтетичних пеніцилінів (амінопеніцилінів, карбоксипеніцилінів або уреїдопеніцилінів) з інгібіторами b-лактамаз, які незворотно пов'язують різні b-лактамази і таким чином захищають пеніциліни від руйнування цими ферментами. В результаті резистентні до пеніцилінів штами мікроорганізмів стають чутливими до комбінації даних ЛЗ з інгібіторами. Спектр природної активності інгібіторозахищених b-лактамів відповідає пеніцилінам, що містяться в їх складі; відрізняється лише рівень хронічної стійкості.

Інгібіторозахищені пеніциліни широко застосовуються в клінічній практиці, причому амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам та амоксицилін/сульбактам переважно при позалікарняних інфекціях, а тикарцилін/клавуланат та піперацилін/тазобактам.

Амоксицилін/клавуланат

Особливості антимікробної активності

Клавуланова кислота запобігає ферментативної інактивації амоксициліну при дії b-лактамаз.

Активний щодо грампозитивних (стрептококи, пневмококи, стафілококи, крім оксацилін-резистентних) та грамнегативних (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) коків, листерій, H. influenzae, M. catarrhalis, анаеробів (включаючи) ентерококів та деяких ентеробактерій (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Набута резистентність

Більшість позалікарняних штамів S. aureus чутлива. Стійкість S. pneumoniae, H. influenzae у РФ незначна. В останні роки спостерігається зростання стійкості позалікарняних уропатогенних штамів E. coli, що становить нині близько 30%. Стійкість грамнегативних бактерій кишкової групи варіює – позалікарняні штами, як правило, чутливі, а госпітальні – часто стійкі.

Основні свідчення

Найбільш добре вивчений серед інгібіторозахищених амінопеніцилінів у контрольованих клінічних дослідженнях і тому має найширші показання.

• Позалікарняні інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів:
  • пневмонія легкої та середньоважкої течії
  • пневмонія деструктивна та абсцедувальна (засіб вибору)
  • загострення хронічного бронхіту (засіб вибору)
  • гострий середній отит
  • гострий синусит
  • загострення хронічного синуситу (засіб вибору)
  • рецидивуючий тонзилофарингіт (засіб вибору)
  • епіглоттит (засіб вибору)
• Неускладнені інфекції шкіри та м'яких тканин
• Позалікарняні інтраабдомінальні інфекції (засіб вибору)
• Позалікарняні гінекологічні інфекції органів малого тазу (у комбінації з доксицикліном):
  • ендометрит
  • сальпінгоофорит
• Рани після укусів тварин (засіб вибору)
• Профілактика в абдомінальній хірургії та акушерстві-гінекології (засіб вибору)

Дозування

Всередину 375-625 мг 3 рази на добу або 1 г 2 рази на добу, внутрішньовенно 1,2 г 3 рази на добу. Профілактика у хірургії: внутрішньовенно 1,2 г за 30-60 хв до операції.

Особливості лікарської форми: диспергована лікарська форма антибіотика (солютаб) характеризується більш рівномірним всмоктуванням у шлунково-кишковому тракті порівняно із звичайними лікарськими формами препарату, що забезпечує більш стабільні терапевтичні концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти в крові. Внаслідок збільшення біодоступності клавуланової кислоти знижується частота шлунково-кишкових побічних ефектів.

Ампіцилін/сульбактам

Особливості антимікробної активності

Активний щодо грампозитивних (стрептококи, стафілококи, крім оксацилін-резистентних) і грамнегативних (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) коків, листерій, H. influenzae, M. catarrhalis, анаеробів (включаючи B. fragilis), включаючи B. fragilis). деяких ентеробактерій (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Набута резистентність- див. Амоксицилін/клавуланат

Основні свідчення

• Інфекції шкіри та м'яких тканин
• Позалікарняні інтраабдомінальні інфекції
• Позалікарняні гінекологічні інфекції
• Позалікарняна деструктивна або абсцедувальна пневмонія
• Профілактика в абдомінальній хірургії та акушерстві-гінекології

При інфекціях верхніх дихальних шляхів та пневмонії доцільніше призначати амоксицилін/клавуланат.

Дозування

внутрішньовенно 1,5-3 г 4 рази на добу, внутрішньо 375-750 мг 2 рази на добу. Профілактика в хірургії: внутрішньовенно 3 г за 30-60 хв до операції

Амоксицилін/сульбактам

Особливості антимікробної активності та резистентності - див. Ампіцилін/сульбактам.

Основні свідчення

Менш вивчений, ніж амоксицилін/клавуланат. Призначення можливе при позалікарняних респіраторних інфекціях та неускладнених інфекціях шкіри та м'яких тканин, абдомінальних інфекціях.

Дозування

Внутрішньо по 0,5 г 3 рази на добу, внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 1 г 3 рази на добу (розрахунок амоксициліну).

Тикарцилін/клавуланат

Комбінація антисинегнійного карбоксипеніциліну тикарциліну та інгібітора b-лактамаз клавуланату.

Особливості антимікробної активності

Клавуланова кислота запобігає ферментативної інактивації тикарциліну при дії b-лактамаз. Активний щодо грампозитивних (стрептококи, чутливі до пеніциліну пневмококи, оксацилін-чутливі стафілококи) та грамнегативних (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) коків, листерій, H. influenzae, M. catarrhalis, анае. aeruginosa, деяких видів Enterobacteriaceae.

Набута резистентність

Широко поширена у госпітальних штамів Enterobacteriaceae та P. aeruginosa.

Основні свідчення

Позалікарняні та неважкі госпітальні інфекції (аеробно-анаеробні) поза відділеннями інтенсивної терапії:

• легеневі - абсцес, емпієма
• інтраабдомінальні, малого тазу

Дозування

внутрішньовенно (інфузія) дорослим по 3,2 г 3-4 рази на добу.

Цефалоспорини

Всі цефалоспорини є похідними 7-аміноцефалоспоранової кислоти.

Залежно від спектру антимікробної активності цефалоспорини поділяють на 4 покоління (генерації).

Цефалоспорини I покоління активні переважно проти грампозитивних мікроорганізмів (стафілококи, стрептококи, пневмококи). Деякі грамнегативні ентеробактерії (E. coli, P. mirabilis) природно чутливі до цефалоспоринів І покоління, але набута стійкість до них висока. Препарати легко піддаються гідролізу b-лактамазами. Спектр пероральних і парентеральних цефалоспоринів однаковий, хоча активність трохи вища у парентеральних засобів, серед яких найбільш активний цефазолін.

Цефалоспорини II покоління більш активні щодо грамнегативних бактерій порівняно з цефалоспоринами I покоління та більш стійкі до дії b-лактамаз (цефуроксим більш стабільний, ніж цефамандол). Препарати зберігають високу активність щодо грампозитивних бактерій.

Пероральні та парентеральні засоби за рівнем активності суттєво не різняться. Один препарат – цефокситин – активний щодо анаеробних мікроорганізмів.

Цефалоспорини III покоління переважно активні щодо грамнегативних мікроорганізмів та стрептококів/пневмококів. Антистафілококова активність невисока. Антипсевдомонадні цефалоспорини III покоління (цефтазидим, цефоперазон) активні щодо P. aeruginosa та деяких інших неферментуючих мікроорганізмів. Цефалоспорини III покоління мають більш високу стабільність до b-лактамаз, але руйнуються b-лактамазами розширеного спектру і хромосомними b-лактамазами класу С (AmpC).

Цефалоспорини IV покоління поєднують високу активність цефалоспоринів І-ІІ покоління щодо стафілококів і цефалоспоринів ІІІ покоління - щодо грамнегативних мікроорганізмів. В даний час цефалоспорини IV покоління (цефепім) мають найширший спектр антимікробної активності серед цефалоспоринових антибіотиків. Цефалоспорини IV покоління в деяких випадках проявляють активність щодо тих штамів Enterobacteriaceae, які стійкі до цефалоспоринів III покоління.

Цефепім повністю стійкий до гідролізу AmpC b-лактамазами і частково протистоїть гідролізу плазмідними b-лактамазами розширеного спектру, виявляє високу активність щодо P. aeruginosa (порівняну з цефтазидимом).

Таким чином, у цефалоспоринів від I до IV покоління збільшується активність щодо грамнегативних бактерій та пневмококів і трохи знижується активність щодо стафілококів від I до III покоління; від I до IV покоління збільшується стійкість до дії b-лактамаз грамнегативних бактерій.

Всі цефалоспорини практично позбавлені активності проти ентерококів, малоактивні проти грампозитивних анаеробів та слабко активні проти грамнегативних анаеробів.

• ВСТУП
• 1. Відмінні властивості нових бета-лактамних антибіотиків
• 2. Бактеріальні ускладнення при ВІЛ-інфекції та їх лікування
• Висновок

ВСТУП Антибіотики (антибіотичні речовини) - це продукти обміну мікроорганізмів, вибірково пригнічують зростання та розвитку бактерій, мікроскопічних грибів, пухлинних клітин. У наукову літературу термін ведений в 1942 р. Ваксманом, - "антибіотик - проти життя". За Н.С. Єгорову: "Антибіотики - специфічні продукти життєдіяльності організмів, їх модифікації, що мають високу фізіологічну активність по відношенню до певних груп мікроорганізмів (бактерій, грибів, водоростей, протозоа), вірусів або до злоякісних пухлин, затримуючи їх розвиток або повністю. У порівнянні з іншими продуктами обміну (спиртами, органічними кислотами), що також пригнічують зростання окремих мікробних видів, полягає в надзвичайно високій біологічній активності. Існує кілька підходів у класифікації антибіотиків: за типом продуцента, будовою, характером дії. За хімічною будовою розрізняють антибіотики ациклічної, аліциклічної будови, хінони, поліпептиди та ін. і грамотрицательних мікроорганізмів; протигрибкові, група полієнових антибіотиків, що діють на мікроскопічні гриби; протипухлинні, що діють на пухлинні клітини людини і тварин, а також на мікроорганізми. високою токсичністю для людини, інші - інактивуються в організмі та ін. еніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів та монобактамів. Подібність хімічної структури визначає однаковий механізм дії всіх в-лактамів (порушення синтезу клітинної стінки бактерій), а також перехресну алергію до них у деяких пацієнтів. Карбапенеми характеризуються значно більш високою стійкістю до лактамаз. З урахуванням високої клінічної ефективності і низької токсичності лактамні антибіотики становлять основу антимікробної хіміотерапії на сучасному етапі, займаючи провідне місце при лікуванні більшості інфекцій. Бета-лактамні антибіотики, що мають просторову схожість із субстратом реакції D-аланіл-D-аланіном, утворюють ковалентний ацильний зв'язок з активним центром транспептидази і незворотно інгібують її. Тому транспептидази та подібні до них ферменти, що беруть участь у транспептидуванні, називають також пеніцилінзв'язуючими білками. Майже всі антибіотики, що пригнічують синтез клітинної стінки бактерій, бактерицидні - вони викликають загибель бактерій в результаті осмотичного лізису. У присутності таких антибіотиків аутоліз клітинної стінки не врівноважується процесами відновлення і стінка руйнується ендогенними пептидоглікангідролазами (аутолізинами), що забезпечують її перебудову в процесі нормального зростання бактерій. 1. Відмінні властивості нових бета-лактамних антибіотиків Бета-лактамні антибіотики (БЛА) є основою сучасної хіміотерапії, оскільки займають провідне чи важливе місце у лікуванні більшості інфекційних хвороб. За кількістю препаратів, що застосовуються в клініці, - це найбільш численна група серед усіх антибактеріальних засобів. Їх різноманіття пояснюється прагненням отримати нові сполуки з більш широким спектром антибактеріальної активності, покращеними фармакокінетичними характеристиками і стійкістю до постійно виникаючих нових механізмів резистентності мікроорганізмів. Завдяки здатності зв'язуватися з пеніциліном (та іншими БЛА) ці ферменти отримали другу назву - пеніцилінсвяз. Молекули PBPs жорстко пов'язані з цитоплазматичною мембраною мікробної клітини, вони здійснюють утворення поперечних зшивок. Зв'язування БЛА з PBPs веде до інактивації останніх, припинення зростання та подальшої загибелі мікробної клітини. Отже, рівень активності конкретних БЛА щодо окремих мікроорганізмів насамперед визначається їх афінністю (спорідненістю) до PBPs. Для практики важливо те, що чим нижче афінність взаємодіючих молекул, тим більш високі концентрації антибіотика потрібні для пригнічення функції ферменту. та інших в рівній мірі); локалізація кодуючих генів (плазмідна або хромосомна). Ця характеристика визначає епідеміологію резистентності. При плазмідній локалізації генів відбувається швидке внутрі- та міжвидове поширення резистентності, при хромосомній спостерігають поширення резистентного клону; тип експресії (конститутивний або індуцибельний). При конститутивному типі мікроорганізми синтезують бета-лактамази з постійною швидкістю, при індуцибельному кількість ферменту, що синтезується, різко зростає після контакту з антибіотиком (індукції); чутливість до інгібіторів. До інгібіторів відносяться речовини бета-лактамної природи, що мають мінімальну антибактеріальну активність, але здатні незворотно зв'язуватися з бета-лактамазами і, таким чином, інгібувати їх активність (суїцидне інгібування). В результаті при одночасному застосуванні БЛА та інгібіторів бета-лакта гідролізу. Лікарські форми, в яких з'єднані антибіотики та інгібітори бета-лактамаз, отримали назву комбінованих або захищених бета-лактамів. У клінічну практику впроваджено три інгібітори: клавуланова кислота, сульбактам і тазобактам. Таким чином, індивідуальні властивості окремих БЛА визначаються їх афінністю до ПСБ, здатністю проникати через зовнішні структури мікроорганізмів і стійкістю до гідролізу бета-лактамазами. бактерій резистентність проявляється на рівні PBPs, тобто мішені зменшують спорідненість до "старих" беталактамів. Тому нові природні та напівсинтетичні беталактами перевіряються на ступінь спорідненості до PBPs цих штамів. Висока спорідненість означає перспективність нових бета-лактамних структур. При оцінці нових беталактамних структур перевіряється їхня стійкість до дії різних беталактамаз – реніцилаз та цефалоспориназ плазмідного та хромосомного походження, виділених з різних бактерій. Якщо більшість використовуваних беталактамаз не інактивують нову беталактамну структуру, то вона визнається перспективною для клініки. Отримати ці напівсинтетичні пеніциліни вдалося після того, як з бензилпеніциліну було виведено 6АПК (6-амінопеніцилінову кислоту). Шляхом її ацилювання були отримані зазначені антибіотики. Багато беталактази втрачають здатність до гідролізу беталактамного кільця таких антибіотиків, як у цефаміцину С за наявності метоксигрупи або інших заступників у 6Ь-положенні у пеніцилінів і в 7Ь-положенні у цефалой. від такого фактора як швидкість проходження через поринові пороги. Переваги мають компактні молекули, які можуть проникати через катіоноселективні та аніоноселективні канали, такі як іміпенем. До його цінних властивостей відноситься також і стійкість до ряду беталактамаз. Беталактами, у яких молекули-заступники, що вводяться в ядро, створюють катіонний центр, високоактивні проти багатьох кишкових бактерій внаслідок катіоноселективності поринових каналів у бактерій, що мешкають у кишковому тракті, наприклад, лікарський препарат цефтаз. Часто модифікації торкаються структури сконденсованого з беталактамом п'яти-або шестичленного кільця. Якщо сірка заміщена в ньому на кисень або вуглець, такі сполуки називають "некласичними" беталактамами (наприклад, іміпенем). До "некласичних" також відносяться такі беталактами, у яких беталактамне кільце не сконденсовано з іншим кільцем. Вони отримали назву "монобактами". Найбільш відомий препарат з "монобактамів" - азтреонам. Великий інтерес становлять природні сполуки, що мають високу антибактеріальну активність і широкий спектр дії. При контакті з мішенню їхнє гаммалактамне кільце розщеплюється і відбувається ацилювання одного з амінокислотних залишків в активному центрі транспептиназ. Беталактами можуть інактивувати і гаммалактами, але велика стабільність п'ятичленного гаммалактамного кільця розширює можливості хімічного синтезу, тобто отримання синтетичних гаммалактамів з просторовим захистом гаммалактамного кільця від беталактамаз. 2. Бактеріальні ускладнення при ВІЛ-інфекції та їх лікування ВІЛ - вірус імунодефіциту людини, що викликає вірусне захворювання - ВІЛ-інфекцію, остання стадія якої відома як синдром набутого імунодефіциту (СНІД) - на відміну від вродженого імунодефіциту. ВІЛ заражає насамперед клітини імунної системи (CD4+ також деякі інші типи клітин. Інфіковані ВІЛ CD4+ Т-лімфоцити поступово гинуть. Їх загибель обумовлена ​​головним чином трьома факторами: безпосереднім руйнуванням клітин вірусом; запрограмованою клітинною смертю; вбивством інфікованих клітин CD8+ Т-лімфоцитами. організм стає сприйнятливим до опортуністичних (умовно-патогенних) інфекцій. Бактеріальна пневмонія у ВІЛ-інфікованих спостерігається частіше, ніж у решти населення, і подібно до пневмоцистної пневмонії залишає після себе рубці в легенях. Це нерідко призводить до рестриктивних порушень дихання, що зберігаються роками. Бактеріальна пневмонія зустрічається і на ранніх стадіях ВІЛ-інфекції, однак у міру посилення імунодефіциту її ризик зростає. Захворювання на бактеріальну пневмонію значно погіршує довгостроковий прогноз. Тому бактеріальна пневмонія, що виникає частіше одного разу на рік, вважається СНІД - індикаторним захворюванням. Найчастіше збудниками виявляються пневмококи та Haemophilus influenzae. На тлі ВІЛ – інфекції частіше, ніж при нормальному імунітеті, висіваються Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, а на пізніх стадіях, коли кількість лімфоцитів CD4 не перевищує 100 мкл-1, ще й Pseudomonas spp. За наявності в легенях інфільтрату, що повільно збільшується, з порожниною розпаду слід запідозрити рідко зустрічається інфекцію, що викликається Rhodococcus equi, і легеневий нокардіоз. У 10-30% хворих збудників пневмонії буває кілька, причому одним з них може бути Pneumocystis jiroveci, що ускладнює діагностику. Відповідно до рекомендацій для хворих з позалікарняною пневмонією та супутніми захворюваннями, призначають цефалоспорин другого (наприклад, цефуроксим) і цефтріаксон) або комбінований препарат амінопеніциліну та інгібітору - лактамаз - ампіцилін/сульбактам або амоксицилін/клавуланат (наприклад, Аугментин у дозі 875/125 мг 2 рази на добу). У місцевості, де підвищена захворюваність на легіонельоз, до цих препаратів додають макролід, наприклад Клацид у дозі 500 мг 2 рази на добу. З бактеріальних інфекцій у хворих на стадії СНІД-АК часто спостерігається дисемінований туберкульоз. Периферичні лімфатичні вузли вражають шкіру, легені, травні тракти, центральну нервову та інші органи. Це вважається головною причиною смерті ВІЛ-інфікованих хворих у регіонах, де підвищено захворюваність на туберкульоз. Загострення епідеміологічної ситуації щодо туберкульозу у світі пов'язують із стрімким наростанням масштабів пандемії ВІЛ-інфекції. Відсутність надійних засобів профілактики та лікування останньої дозволяють віднести цю проблему до однієї з актуальних на сучасному етапі, оскільки висока інфікованість мікобактеріями туберкульозу та швидкі поширення у цьому ж середовищі ВІЛ роблять прогноз поєднаної патології вкрай несприятливим. У країнах з високою інфікованістю населення ВІЛ у 30-50% хворих на ВІЛ-інфекцію розвивається туберкульоз. плеврит, дисемінований туберкульоз, туберкульозний менінгіт, генералізований. При постановці діагнозу туберкульозу та його лікування у ВІЛ-інфікованих слід враховувати, що клінічні прояви туберкульозу бувають часто атипові: відзначається ураження лімфатичних вузлів, нерідко спостерігається формалізоване; зустрічається міліарний процес, мікобактерії можуть бути виділені при культивуванні крові, що ніколи не буває при звичайному туберкульозі; при легеневому процесі туберкульозу відсутні типові ознаки ураження легень, часто відзначається збільшення тіні медіастинальних ських вузлів, плевральні випоти. Не можна одночасно починати лікування туберкульозу та ВІЛ-інфекції через накладення побічних ефектів використовуваних препаратів, несприятливих лікарських взаємодій. Якщо кількість лімфоцитів CD4<200 мкл-1: начать ВААРТ с эфа-вирензом через 2-8 недель после начала противотуберкулезной терапии.2. Количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1, то решение о назна-чении ВААРТ принимается индивидуально. Если принято положительное решение о ВААРТ, ее начинают после завершения начальной фазы противотуберкулезной терапии. Применяют либо схемы, содержащие эфавиренз в дозе 600-800 мг/сут, либо ИП-содержащие схемы, одновременно заменяя в схеме противотуберкулезной терапии рифампин на рифабутин и корректируя дозы препаратов исходя из лекарственных взаимодействий.При нокардиозе назначают: имипенем + амикацин; сульфаниламид + амикацин или миноциклин; цефтриаксон + амикацин.Другими заболеваниями, которые могут быть следствием развития СПИДа, являются сепсис, менингит, поражение костей и суставов, абсцесс, отит и другие воспалительные процессы, вызванные бактериями родов Haemophilus и Streptococcus (включая Streptococcus pneumoniae) или другими гноеродными бактериями.Антибактериальная терапия сепсиса определяется видом предполагаемого или установленного возбудителя. Если сепсис вызван грамотрицательными микроорганизмами, больному назначают карбенициллин (20-30 г/сут В/в капельно или струйно за 6-8 введений), по-прежнему продолжая применение гентамицина.При стафилококковом сепсисе терапию целесообразно начинать с применения антибиотика из группы цефалоспоринов вместе с гентамицином. Гентамицин можно заменить амикацином (500 мг 2-3 раза в день) или тобрамицином (80 мг 2-3 раза в день).У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встречаются следующие виды стафилококковых инфекций: фурункулез, пиомиозит - типичная гнойная инфекция мышечной ткани, вызываемая S. aureus, как правило, чувствительными к метициллину штаммами; стафилококковые инфекции, связанные с введением наркотиков инъекционным путем.Лечение: при инфекции, вызванной метициллинчувствительными S. aureus (MSSA) используют антистафилококковые беталактамы (нафциллин, оксациллин, цефазолин, цефтриаксон); как правило, стафилококки чувствительны также к клиндамицину, фторхиноло-нам и ТМП-СМК. Внутрь назначается: цефалексин 500 мг 4 раза в сутки, диклоксациллин 500 мг 4 раза в сутки, клиндамицин 300 мг 3 раза в сутки или фторхинолон.Цефалоспориновые антибиотики сегодня занимают одно из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций. Широкий спектр микробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм с другими антибиотиками - делают цефалоспорины препаратами выбора при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях.К III поколению цефалоспоринов относятся препараты, обладающие высокой активностью в отношении семейства Enterobacte-riaceae. гемофильной палочки, гонококков, менингококков, и меньше - в отношении грамположительных микроорганизмов.Одним из представителей цефалоспоринов III-поколения является цефтриаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Индия). Цефтриаксон имеет более широкий спектр антимикробной активности. Антибиотик обладает стабильностью по отношению к в - лактамазам и высокой проницаемостью через стенку грамотрицательных микроорганизмов.Висновок Проблема розвитку стійкості бактерій до антибіотиків потребує розробки антибактеріальних препаратів із новими механізмами дії. Білки клітинного поділу можуть бути кандидатами на роль мішеней для антибіотиків широкого спектру дії, тому що майже всі вони необхідні для розмноження, а, отже, і для існування бактеріальних колоній. незначну гомологію з білками людини, що ускладнює розробку безпечних антибіотиків широкого спектру дії. кілька кандидатних молекул-інгібіторів клітинного поділу. Ними виявилися сполуки, що блокують функціонування найбільш консервативних білків клітинного поділу: FtsZ та FtsA. На даний момент білки FtsZ та FtsA є найбільш привабливими мішенями для пошуку антибактеріальних препаратів. Так як в процесі поділу клітини мають місце множинні міжбілкові взаємодії, вміння впливати на ці взаємодії може виявитися корисним для створення лікарських препаратів. Разом з тим прогрес, що намітився в області адресної доставки ліків, може підвищити ефективність антибактеріальних препаратів у майбутньому. Список літератури

1. Альберт А. Виборча токсичність. Фізико-хімічні основи терапії: у двох томах/Пер. з англ. М: Медицина, 1989.

2. Альбертс Б., Брей Д., Льюїс Дж. зі співавт. Молекулярна біологія клітини: у двох томах. М.: Світ, 1994.

3. Білоусов Ю.Б., Мойсеєв В.С., Лепахін В.К. Клінічна фармакологія та фармакотерапія. Посібник для лікарів. М: Універсум Паблішинг, 1997.

4. Гауз Г.Ф. Молекулярні засади дії антибіотиків. /Пер. з англ. М.: "Світ", 1975.

5. Єгоров Н.С. Основи вчення про антибіотики. М: Вища школа, 1986.

6. Єлінов Н.П. Хімічна мікробіологія М: Вища школа, 1989.

7. М.Д. Машковський. Лікарські засоби. М., 1993, т.1, с.313-314.

8. Матеріали науково-практичної конференції “Антибактеріальні препарати на практиці терапевта". СПб., 16-17 травня 2000.

9. Михайлов І.Б. Клінічна фармакологія СПб.: Фоліант, 1999.

10. Страчунський Л.С., Козлов С.М. Антибіотики: клінічна фармакологія. Смоленськ: Аміпрес, 1994.

11. Яковлєв В.П. Антибактеріальна хіміотерапія в неінфекційній клініці: нові беталактами, монобактами та хінолони. // Підсумки науки та техніки. Москва, 1992, 201 стор.