Синергізм лікарських засобів. Синергізм – що це таке? Більше виражене пригнічення дихального центру

При взаємодії ЛЗ можливий розвиток наступних станів: а) посилення ефектів комбінації ЛЗ б) ослаблення ефектів комбінації ЛЗ в) лікарська несумісність

Посилення ефектів комбінації ЛЗ реалізується у трьох варіантах:

1) підсумовування ефектів або адитивна взаємодія- вид лікарської взаємодії при якому ефект комбінації дорівнює простій сумі ефектів кожного з ЛЗ окремо. Тобто. 1+1=2 . Характерний для ЛЗ з однієї фармакологічної групи, які мають загальну мету впливу (кислотонейтралізуюча активність комбінації гідроксиду алюмінію і магнію дорівнює сумі їх кислотонейтралізуючих здібностей окремо)

2) синергізм – вид взаємодії, у якому ефект комбінації перевищує суму ефектів кожного з речовин взятих окремо. Тобто. 1+1=3 . Синергізм може стосуватися як бажаних (терапевтичних), і небажаних ефектів ліків. Поєднане введення тіазидного діуретика дихлотіазиду та інгібітора АПФ еналаприлу призводить до посилення гіпотензивної дії кожного із засобів, що застосовується при лікуванні артеріальної гіпертензії. Однак одночасне призначення аміноглікозидних антибіотиків (гентаміцину) та петльового діуретика фуросеміду викликає різке зростання ризику ототоксичної дії та розвитку глухоти.

3) потенціювання - вид лікарської взаємодії, при якому одна з ЛЗ, яка сама по собі не має даного ефекту, може призводити до різкого посилення дії іншого лікарського засобу. Тобто. 1+0=3 (клавуланова кислота не має протимікробної дії, але здатна посилювати ефект -лактамного антибіотика амоксициліну за рахунок того, що вона блокує -лактамазу; адреналін не виявляє місцевоанестезуючої дії, але при додаванні до розчину ультракаїну він різко подовжує його анестезію. анестетика із місця ін'єкції).

Послаблення ефектівЛЗ при їх спільному застосуванні називають антагонізмом:

1) хімічний антагонізм чи антидотизм– хімічна взаємодія речовин між собою з утворенням неактивних продуктів (хімічний антагоніст іонів заліза дефероксамін, який пов'язує їх у неактивні комплекси; протаміну сульфат, молекула якого має надлишковий позитивний заряд – хімічний антагоніст гепарину, молекула якого має надмірний негативний заряд). Хімічний антагонізм лежить в основі дії антидотів (протиотрут).

2) фармакологічний (прямий) антагонізм- антагонізм, викликаний різноспрямованою дією 2 лікарських речовин на одні й ті ж рецептори в тканинах. Фармакологічний антагонізм може бути конкурентним (оборотним) та неконкурентним (незворотнім):

а) конкурентний антагонізм: конкурентний антагоніст оборотно пов'язують із активним центром рецептора, тобто. екранує його від дії агоніста. Т.к. ступінь зв'язування речовини з рецептором пропорційна концентрації цієї речовини, то дію конкурентного антагоніста можна подолати, якщо збільшити концентрацію агоніста. Він буде витісняти антагоніст з активного центру рецептора і викличе реакцію у відповідь тканини в повному обсязі. Т.о. Конкурентний антагоніст не змінює максимальний ефект агоніста, але для взаємодії агоніста з рецептором потрібна його більш висока концентрація. Конкурентний антагоніст зсуває криву «доза-ефект» для агоніста вправо щодо вихідних значень та збільшує ЄС 50 для агоніста, не впливаючи на величину Е max .

У медичній практиці часто використовують конкурентний антагонізм. Оскільки ефект конкурентного антагоніста може бути подолано, якщо його концентрація впаде нижче за рівень агоніста, при лікуванні конкурентними антагоністами необхідно постійно підтримувати його рівень досить високим. Іншими словами, клінічний ефект конкурентного антагоніста залежатиме від періоду його напівелімінації та концентрації повного агоніста.

б) неконкурентний антагонізм: неконкурентний антагоніст пов'язується практично незворотно з активним центром рецептора або взаємодіє взагалі з його алостеричним центром. Тому, хоч би як підвищувалася концентрація агоніста – він неспроможна витіснити антагоніст у зв'язку з рецептором. Оскільки частина рецепторів, яка пов'язана з неконкурентним антагоністом, вже не здатна активуватися. , значення Е max знижується, спорідненість рецептора до агоніста не змінюється, тому значення ЄС 50 залишається тим самим. На кривій залежності «доза-ефект» дія неконкурентного антагоніста проявляється у вигляді стиснення кривої щодо вертикальної осі без її зміщення праворуч.

Схема 9. Види антагонізму.

А – конкурентний антагоніст зміщує криву «доза-ефект» праворуч, тобто. знижує чутливість тканини до агоніста, не змінюючи його ефект. В – неконкурентний антагоніст знижує величину відповіді тканини (ефект), але не впливає на її чутливість до агоніста. С – варіант застосування парціального агоніста і натомість повного агоніста. У міру підвищення концентрації парціальний агоніст витісняє повний рецепторів і в результаті відповідь тканини знижується від максимальної відповіді на повний агоніст, до максимальної відповіді на агоніст парціальний.

Неконкурентні антагоністи застосовують у медичній практиці рідше. З одного боку вони мають безперечну перевагу, т.к. їхня дія не може бути подолана після зв'язування з рецептором, а значить не залежить ні від періоду напівелімінації антагоніста, ні від рівня агоніста в організмі. Ефект неконкурентного антагоніста визначатиметься лише швидкістю синтезу нових рецепторів. Але з іншого боку, якщо відбувається передозування цих ліків, усунути його ефект буде надзвичайно складно.

Конкурентний антагоніст	Неконкурентний антагоніст
Схожий за будовою на агоніст	За будовою відрізняється від агоніста
Зв'язується з активним центром рецептора	Зв'язується з алостеричною ділянкою рецептора
Зміщує криву «доза-ефект» праворуч	Зміщує криву "доза-ефект" по вертикалі.
Антагоніст знижує чутливість тканини до агоніста (ЄС 50), але не впливає на максимальний ефект (Еmax), який може бути досягнутий за більш високої концентрації.	Антагоніст не змінює чутливість тканини до агоніста (ЄС 50), але зменшує внутрішню активність агоніста та максимальну реакцію тканини на нього (Еmax).
Дія антагоніста може бути усунена високою дозою агоніста	Дія антагоніста не може бути усунена високою дозою агоніста.
Ефект антагоніста залежить від співвідношення доз агоніста та антагоніста	Ефект антагоніста залежить лише від його дози.

Конкурентним антагоністом щодо АТ 1 -рецепторів ангіотензину є лозартан, він порушує взаємодію ангіотензину II з рецепторами та сприяє зниженню артеріального тиску. Дію лозартану можна подолати, якщо ввести високу дозу ангіотензину ІІ. Неконкурентним антагоністом щодо цих АТ 1 -рецепторів є валсартан. Його дію не можна подолати навіть за введення високих доз ангіотензину II.

Цікавою є взаємодія, яка має місце між повним та парціальним агоністами рецепторів. Якщо концентрація повного агоніста перевищує рівень парціального, то у тканині спостерігається максимальна відповідь. Якщо рівень парціального агоніста починає підвищуватися, він витісняє повний агоніст із зв'язку з рецептором і відповідь тканини починає зменшуватися від максимального для повного агоніста до максимального для парціального агоніста (тобто такого рівня, при якому він займе всі рецептори).

3) фізіологічний (непрямий) антагонізм– антагонізм, пов'язаний із впливом 2 лікарських речовин на різні рецептори (мішені) у тканинах, що призводить до взаємного послаблення їхнього ефекту. Наприклад, фізіологічний антагонізм спостерігається між інсуліном та адреналіном. Інсулін активує інсулінові рецептори, внаслідок чого збільшується транспорт глюкози в клітину і рівень глікемії знижується. Адреналін активує  2 -адренорецептори печінки, скелетних м'язів і стимулює розпад глікогену, що призводить до підвищення рівня глюкози. Даний вид антагонізму часто використовується для надання невідкладної допомоги пацієнтам з передозуванням інсуліну, що призвело до гіпоглікемічної коми.

Як правило, при лікуванні хворому призначають не один, а кілька препаратів. Важливо враховувати засоби взаємодії лікарських речовин один з одним. Розрізняють фармацевтичну та фармакологічну взаємодію. Фармакологічна взаємодія може бути:

а) фармакокінетичним, заснованим на взаємному впливі кількох препаратів на фармакокінетику один одного (всмоктування, зв'язування, біотрансформація, індукція ферментів, виведення);
б) фармакодинамічним, заснованим на:

б1) на взаємному впливі кількох препаратів на фармакодинаміку один одного;

б2) на хімічній та фізичній взаємодії декількох препаратів у внутрішньому середовищі організму.

Види взаємодії лікарських засобів представлені на рис. 2.4.

Рис. 2.4.

Найбільш важлива фармакодинамічна взаємодія. У цьому виділяють такі види взаємодії.

I. Синергізм.

A) Сенситизуюча дія. Один препарат посилює ефект іншого, не втручаючись у механізм його дії. Наприклад, препарати заліза призначають у поєднанні з аскорбіновою кислотою, яка стимулює їх абсорбцію та підвищує концентрацію в крові, тим самим посилюючи їхню дію на систему кровотворення. При цьому сам вітамін С на цю систему не діє.

Б) Адитивна дія. Воно характеризується тим, що фармакологічний ефект комбінації ЛЗ виражений сильніше, ніж дія одного з компонентів, але в той же час слабша за їх передбачувану сумарну дію. Наприклад, для запобігання порушенням калієвого балансу тіазидові сечогінні препарати поєднують з калійзберігаючим діуретиком триамтереном. В результаті кінцева дія такої комбінації препаратів перевищує силу ефекту триамтерен і гідрохлортіазид окремо, але значно поступається сумі їх ефектів.

B) Підсумовування. Ефект від застосування двох препаратів дорівнює сумі ефектів від двох препаратів Аі Ст.Наприклад, при поєднанні аспірину та парацетамолу їх болезаспокійливі та жарознижувальні дії підсумовуються. У цьому випадку обидва препарати з однаковим ефектом конкурентно діють на ту саму мету. Цей вид синергізму є прямим.

г) Потенціювання. Спільний ефект більше простої суми ефектів препаратів Аі Ст.Таке багаторазове посилення ефекту відзначається у тому випадку, коли дві сполуки виявляють однакову дію, але мають різні точки застосування (непрямий синергізм). Прикладом може бути потенціювання знеболювальної дії анальгетиків при сумісному застосуванні з нейролептиками.

ІІ. Антагонізм– хімічний (антидотизм) та фізіологічний (бета-блокатори – атропін; снодійні – кофеїн тощо).

A) Повний антагонізм - Всебічне усунення одним препаратом ефектів іншого. Використовується головним чином антидотної терапії. Наприклад, при отруєнні М-холіноміметиками вводять атропін, що усуває всі ефекти інтоксикації.

Б) Частковий антагонізм – здатність однієї речовини усувати не всі, а лише деякі ефекти іншої. Широко застосовується у фармакологічній практиці, оскільки дозволяє зберегти головну дію препарату, але запобігти розвитку його небажаних ефектів.

B) Прямий антагонізм – обидва препарати з протилежним ефектом конкурентно діють однією й ту саму мету. Кінцевий ефект комбінації речовин залежить від спорідненості препаратів до рецептора і, звичайно, від дози, що використовується.

г) Непрямий антагонізм – дві сполуки виявляють протилежну дію, але мають різні точки застосування.

Приклади фармакодинамічної взаємодії представлені у табл. 2.2.

Таблиця 2.2

Приклади фармакодинамічної взаємодії

Характер взаємодії	Рівень взаємодії	Приклади синергічної взаємодії	Приклади антагоністичної взаємодії
	На рівні молекул-мішеней	Наркотичні анальгетики та психостимулятори	Застосування добутаміну при передозуванні β-блокаторів. Введення атропіну, що усуває всі ефекти інтоксикації при отруєнні М-холіноміметиками
	На рівні системи вторинних посередників	Комбінація сальбутамолу з еуфіліном призводить до посилення бронхолітичного ефекту
	На рівні медіаторних	Комбінація інгібітору моноамінооксидази (МАО) з флуоксетином призводить до серотонінового синдрому.
Непряме	На рівні клітин-мішеней	Застосування верапамілу для усунення тахікардії, спричиненої сальбутамолом	Адреналін та пілокарпін
	На рівні	Посилення гематотоксичності при комбінації левоміцетину та анальгіну	Адреналін викликає розширення зіниці за рахунок скорочення радіального м'яза райдужної оболонки, а ацетилхолін, навпаки, зіниця звужує, але вже шляхом підвищення тонусу його кругового м'яза.
	На рівні функціональних систем	Посилення гіпотензивної дії при комбінації інгібітору АПФ та діуретика	Нестероїдні протизапальні препарати при тривалому призначенні можуть викликати ульцерогенний ефект за рахунок опосередкованого пригнічення синтезу ендогенних гастропротекторних простагландинів. Для профілактики цього серйозного ускладнення їх призначають у комбінації із синтетичним мізопростолом.

Фізичнийантагонізм передбачає, що дві речовини вступають одна з одною у фізичну взаємодію. Наприклад, при отруєнні алкалоїдами призначають активоване вугілля, що адсорбує ці речовини. А от хімічнийАнтагонізм означає хімічну реакцію ЛЗ один з одним. Так, при передозуванні гепарину вводять протамін-сульфат, який блокує активні сульфогрупи антикоагулянту і тим самим усуває його дію на систему зсідання крові. Фізіологічнийантагонізм пов'язані з впливом різні механізми регуляції. Наприклад, при передозуванні інсуліну можна використовувати інший гормональний засіб - глюкагон або адреналін, оскільки в організмі є антагоністами по дії на обмін глюкози.

На фармакодинаміку ЛЗ, прояв НЛР впливають багато обставин. Це можуть бути властивості самого препарату, особливості болю-

ного, прийом інших ЛЗ та інші фактори. Основні чинники, що впливають розвиток НЛР, представлені на рис. 2.5.

Явище, коли доходи від спільного використання ресурсів перевищують суму доходів від використання тих самих ресурсів окремо, часто називають ефектом «2+2=5». Цей ефект називається синергізм. Один із видів класифікації типів синергізму проводиться за складовими формули обчислення НВІ.

а) Синергізм продажу та менеджменту, операційний, інвестиційний синергізм

Синергізм продажів

Даний тип синергізму може мати місце, коли для декількох товарів використовуються одні й ті ж канали розподілу, управління процесом продажів походить з єдиного центру або використовуються одні складські приміщення. Якщо весь асортимент продукції складається з взаємозалежних продуктів, вони реалізуються разом, що підвищує ефективність роботи торгового персоналу.

Операційний синергізм

Це результат більш ефективного використання основних засобів та персоналу, розподілу накладних витрат, спільного проведення навчання, великих закупівель.

Інвестиційний синергізм

Даний вид синергізму утворюється внаслідок спільного використання виробничих потужностей, загальних запасів сировини, перенесення досліджень та розробок з одного продукту на інший, загальної технологічної бази, спільної обробки виробів, використання одного й того самого обладнання.

Синергізм менеджменту

Хоча даний тип синергізму не випливає безпосередньо з формули, він здатний вплинути на величину ефекту в цілому. У різних галузях промисловості перед менеджментом виникають різноманітні стратегічні, організаційні та оперативні проблеми. Якщо при вході в нову галузь керівництво фірми виявляє, що проблеми, що виникають, багато в чому схожі з тими, що зустрічалися раніше, воно має непогані шанси ефективно керувати «підкоренням незвіданих територій». У разі ефект синергізму буде значним.

Якщо ж, навпаки, проблеми та нової галузі є новими та незнайомими, позитивний ефект синергізму не лише буде низьким, а й існує загроза негативного ефекту рішень керівництва. Особливо це стосується сфер застосування високих технологій.

Отже, синергізм менеджменту, як, втім, і синергізм інших типів, то, можливо як позитивним, і негативним. Спроби використовувати наявні потужності для тих товарів, для яких вони не призначені (наприклад, коли авіаційні заводи виготовляють алюмінієві каструлі), можуть призвести до загальної рентабельності, яка буде нижчою, ніж рентабельність двох окремих операцій. Те саме можна сказати про виконання організацією нових функцій (наприклад, продаж товарів промислового призначення через торговців споживчими товарами).

б) Початковий та оперативний синергізм

Як уже згадувалося, існують два способи вимірювання синергетичного ефекту: або оцінка скорочення витрат при спільному веденні операцій при цьому рівні доходу, або оцінка збільшення прибутку при цьому рівні інвестицій. В даному випадку йдеться про перший підхід і розглядається природа синергізму у світлі скорочення та зростання витрат.

Початковий синергізм

Входження в новий товарно-ринковий сегмент відбувається у два послідовні етапи: початок та робота (ведення операцій). На початковому етапі до легко визначних витрат, таких як витрати на будівлі та обладнання, додаються неявні витрати, пов'язані з переходом у нову сферу бізнесу: створення нової організації, встановлення різноманітних правил і процедур, наймання нових працівників, які мають необхідні знання, розплата за помилки в побудові організаційних відносин і за перші рішення в незнайомому середовищі, які, як відомо, зазвичай виходять «кому», нарешті, витрати на те, щоб завоювати довіру покупців.

Хоча ці витрати разові і більшість їх немає грошового висловлювання, проте вони впливають на оперативні витрати початкового періоду. Їх важко виявити, оскільки багато хто з них не визначений. Поки що у фірмі існують подібні витрати, вона перебуває у гіршому становищі проти конкурентами, які позбавлені подібних витрат. Чи зіткнеться компанія з цими початковими витратами чи ні залежить від того, якою мірою її ресурси та навички працівників відповідають вимогам нового товарно-ринкового середовища. Якщо її вимоги значно відрізняються від того, що є у фірмі, у будь-якому з основних функціональних підрозділів може виникнути зростання витрат. Тому на початковому періоді у нових компаніях потенційно може бути і позитивний, і негативний синергізм. Фірма з позитивним синергізмом матиме конкурентну перевагу перед компанією, якої цього синергізму бракує.

На додаток до прямих та прихованих грошових витрат на початковому етапі існує розплата за затримки у часі. Фірма, що має необхідні навички та ресурси, такі як виробничі можливості і канали розподілу, що підходять для нового ринку, може швидко пристосувати їх для нових умов і тим самим вирватися вперед порівняно з компаніями, яким доводиться починати з нуля. Тимчасова перевага в синергізм може мати особливе значення, коли новий сегмент ринку знаходиться в стадії бурхливого розвитку. При вході ринку з нерозвиненим, які у «інкубаційному періоді» попитом можливість швидкого реагування менш важлива.

Отже, на початковому етапі синергізм може існувати у двох формах: у формі грошових заощаджень завдяки тому, що у фірмі є все необхідне для ведення нового бізнесу, та у формі економії часу, коли компанія стає конкурентоспроможною.

Оперативний синергізм

Інша категорія витрат при входженні до нової сфери пов'язана з самим веденням діяльності, ми маємо на увазі оперативні витрати та інвестиції. Тут є два основні фактори, що призводять до синергізму. Перший є перевагу масштабу - у більшості операцій витрати на одиницю продукції скорочуються зі збільшенням обсягу виробництва. Наприклад, під час закупівлі великих партій можливі знижки, під час виробництва великих партій товару скорочуються прямі витрати.

Другий більш тонкий ефект синергізму пов'язаний з розподілом тягаря накладних витрат за декількома продуктами. Це можливо, оскільки у більшості функцій, що призводять до накладних витрат, потрібно докласти певного мінімуму зусиль, щоб отримати необхідний результат. Якщо цього результату можна досягти за допомогою диверсифікації, при якій використовуються наявні накладні функції, досягається економія і в новому, і в старому бізнесі. Наприклад, керівництво продажами та адміністрація повинні здійснюватися незалежно від того, чи виробляє фірма один продукт чи має широкий асортимент, аналогічно необхідно проводити одне й те саме дослідження незалежно від того, чи будуть його результати використовуватися при виробництві одного або декількох продуктів (якщо, звичайно , воно засноване на однаковій технології).

Взагалі кажучи, синергетичні ефекти початкового періоду йдуть пліч-о-пліч з оперативним синергізмом. Проте сила цих ефектів є різною. Наприклад, фірма, що має міцні позиції у сфері виробництва товарів широкого споживання, скажімо, одягу, може мати схильність до входу у виробництво іграшок, де потрібен подібний досвід роботи з товаром і аналогічні ділові здібності. Тим не менш, у новому бізнесі необхідно буде створити та підтримувати інші торгові структури, інші виробничі потужності, здійснювати інші закупівлі, інакше працювати над розвитком товару. Тому, хоча початковий синергізм і буде досить великим, щодо виграшу в часі та основних технологіях, оперативний синергізм може бути обмежений можливостями торгової адміністрації та загального менеджменту фірми. З іншого боку, компанія, що займатиметься жіночим одягом і додає до свого асортименту товари для плавання, матиме значний і початковий, і оперативний синергізм.

Синергізм (від грец. synergos– діючий разом) – вид взаємодії у якому ефект комбінації перевищує суму ефектів кожного з речовин взятих окремо. Тобто. 1+1=3 . В основі синергізму можуть лежати фармакокінетичні та фармакодинамічні механізми, які будуть розглянуті нижче.

Синергізм може стосуватися як бажаних (терапевтичних), і небажаних ефектів ліків. Так, наприклад, поєднане введення тіазидного діуретика дихлотіазиду та інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлу призводить до посилення гіпотензивної дії кожного із засобів і дана комбінація з успіхом застосовується при лікуванні гіпертонічної хвороби. Навпаки, одночасне призначення аміноглікозидних антибіотиків (гентаміцину) та петлевого діуретика фуросеміду викликає різке зростання ризику ототоксичної дії та розвитку глухоти.

Ослаблення ефектів лікарських засобів при їхньому спільному застосуванні називають антагонізмом. Розрізняють кілька видів антагонізму:

· Хімічний антагонізм чи антидотизм – хімічна взаємодія речовин між собою з утворенням неактивних продуктів. Наприклад, хімічним антагоністом іонів заліза є дефероксамін, який пов'язує їх у неактивні комплекси. Протамін сульфат (молекула, що має надлишковий позитивний заряд) є хімічним антагоністом гепарину (молекула якого має надлишковий негативний заряд). Протамін утворює з гепарином у крові неактивні комплекси. Хімічний антагонізм лежить в основі дії антидотів (протиотрут).

· Фармакологічний (прямий) антагонізм - антагонізм, викликаний різноспрямованою дією 2 лікарських речовин на одні і ті ж рецептори в тканинах. Фармакологічний антагонізм може бути конкурентним (оборотним) та неконкурентним (незворотнім). Розглянемо їх дещо докладніше:

[Конкурентний антагонізм. Конкурентний антагоніст оборотно пов'язують із активним центром рецептора, тобто. екранує його від дії агоніста. З курсу біохімії відомо, що ступінь зв'язування речовини з рецептором пропорційна концентрації цієї речовини. Тому, дію конкурентного антагоніста можна подолати, якщо збільшити концентрацію агоніста. Він буде витісняти антагоніст з активного центру рецептора і викличе реакцію у відповідь тканини в повному обсязі. Т.о. Конкурентний антагоніст не змінює максимальний ефект агоніста, але для взаємодії агоніста з рецептором потрібна його більш висока концентрація. Ця ситуація показана на схемі 9А. Неважко помітити, що конкурентний антагоніст зрушує криву «доза-ефект» для агоніста вправо щодо вихідних значень і збільшує ЕС 50 для агоніста, не впливаючи на величину Е max .

[Неконкурентний антагонізм. Неконкурентний антагоніст зв'язується практично незворотно з активним центром рецептора або взаємодіє взагалі з його алостеричним центром. Тому, хоч би як підвищувалася концентрація агоніста – він неспроможна витіснити антагоніст у зв'язку з рецептором. Оскільки частина рецепторів, яка пов'язана з неконкурентним антагоністом вже не здатна активуватися, значення Е max знижується. Навпаки, спорідненість рецептора до агоніста не змінюється, тому значення ЄС 50 залишається незмінним. На кривій залежності «доза-ефект» дія неконкурентного антагоніста проявляється у вигляді стиснення кривої щодо вертикальної осі без її зміщення праворуч.

Таблиця 2. Порівняльна характеристика конкурентного та неконкурентного антагоністів

Конкурентний антагоніст

Неконкурентний антагоніст

1. Схожий за будовою на агоніст. 2. Зв'язується із активним центром рецептора. 3. Зміщує криву "доза-ефект" вправо. 4. Антагоніст знижує чутливість тканини до агоніста (ЄС 50), але не впливає на максимальний ефект (Е max ), який може бути досягнутий за більш високої концентрації. 5. Дія антагоніста може бути усунена високою дозою агоніста. 6. Ефект антагоніста залежить від співвідношення доз агоніста та антагоніста

1. За будовою відрізняється від агоніста. 2. Зв'язується з алостеричною ділянкою рецептора. 3. Зміщує криву "доза-ефект" по вертикалі. 4. Антагоніст не змінює чутливість тканини до агоніста (ЄС 50), але зменшує внутрішню активність агоніста та максимальну реакцію тканини на нього (Еmax). 5. Дія антагоніста не може бути усунена високою дозою агоніста. 6. Ефект антагоніста залежить лише від його дози.

· Фізіологічний (непрямий) антагонізм – антагонізм, пов'язаний із впливом 2 лікарських речовин на різні рецептори (мішені) у тканинах, що призводить до взаємного послаблення їхнього ефекту. Наприклад, фізіологічний антагонізм спостерігається між інсуліном та адреналіном. Інсулін активує інсулінові рецептори, внаслідок чого збільшується транспорт глюкози в клітину і рівень глікемії знижується. Адреналін активує b 2 -адренорецептори печінки, скелетних м'язів і стимулює розпад глікогену, що в результаті призводить до підвищення рівня глюкози. Даний вид антагонізму часто використовується для надання невідкладної допомоги пацієнтам з передозуванням інсуліну, що призвело до гіпоглікемічної коми.

Цей вид взаємодії реалізується у процесі розвитку фармакологічної дії двох або більше ЛХ. Найбільше значення мають синергічна та антагоністична взаємодія.

Синергічна взаємодія ЛВ (від грец. sinergia - сприяння) -

одночасна дія в одному напрямку двох або кількох ЛХ. Синергічна взаємодія речовин забезпечує більш високий лікувальний ефект, ніж дія кожного препарату окремо. Розрізняють синергізм сумований (адитивний)і потенційований.

Синергізм підсумовує таку взаємодію ЛХ, коли загальний фармакологічний ефект дорівнює сумі ефектів двох компонентів (АБ=А+Б). Про прямому сумованому синергізмі говорять, якщо речовини діють на одну й ту саму мету в одному напрямку. Наприклад, складання болезаспокійливих ефектів відбувається при одночасному застосуванні аналгетиків парацетамолу та метамізолу. При сумісному застосуванні засобів для інгаляційного наркозу ефіру і галотану настає підсумовування їх дії, що присипляє. Додавання ефектів спостерігається при комбінованому застосуванні норадреналіну та мезатону, що збуджують альфа-адренорецептори та підвищують АТ.

Як різновид сумованого синергізму розглядається синергізм адитивний(від лат. additio - додаток), коли ефект двох препаратів менший від їх суми, але більше, ніж ефект кожного з них (А<АБ>б).

Синергізм потенційований (від латів. potentia - здатність, сила) представляє таку взаємодію ЛХ, при якій загальний фармакологічний ефект двох препаратів перевищує суму їх ефектів (АБ>А+Б). Це означає, що одна речовина посилює, потенціює дію іншої. Явище потенціювання розвивається у разі, якщо речовини діють одному напрямі, але дія їх реалізується через різні молекулярні механізми. Наприклад, психотропний препарат хлорпромазин, який блокує дофамінові рецептори ЦНС, посилює наркозну дію ефіру або галотану. У цьому випадку одночасна блокада різних рецепторних систем призводить до більш сильного гальмування синаптичної передачі ЦНС. Спільне застосування наркозних засобів із психоседативними дає можливість підвищити знеболюючий ефект та знизити їх дози. А це дозволяє зменшити токсичну дію наркозних засобів.

При комбінуванні хіміотерапевтичних засобів, що мають різну структуру і пригнічують різні процеси життєзабезпечення мікроорганізмів, домагаються потенціювання протимікробної дії. Так, потенціювання антибактеріальних ефектів настає при застосуванні сульфаніламідів із триметопримом.

Явище синергізму досить широко використовується в медицині і дозволяє суттєво знизити дози і, отже, токсичні ефекти ЛХ.

Препарати інсуліну та синтетичні гіпоглікемічні засоби. Класифікація. Механізм дії. Показання до призначення, принципи дозування, шляхи введення. Побічні ефекти гіпоглікемічних засобів. Препарати екстреної допомоги при гіперглікемічній та гіпоглікемічній комах.

Гіпоглікемічні засоби– застосовують як замісну терапію, вводять лише парентерально. Найчастіше використовують препарати інсуліну людини, отримані гноінженерним способом, іноді препарати тваринного походження.

Класифікація за тривалістю дії:

Препарати короткої дії (20-30 поява, 1-4 години максимальний ефект, 4-8 годинна тривалість дії) інсулін, актрапид МК , хумулін
Середня тривалість (30-90 поява ефекту, 4-8 годин максимальний ефект, 12-18 годин тривалість дії): монотард, протофан, хумулін М
Препарати тривалої дії (3-4 поява, 8-18 максимальний ефект, 24-40 тривалість дії): ультратард НМ , хумулін ультратете

Механізм дії інсуліну.

Інсулін зв'язує з мембраною рецептора на клітині та в такому комплексі проникає всередину клітини. У клітині інсулін стимулює активність гексокінази, посилюється перетворення глюкози на глюкого-6-фосфат, підвищується активність глікогену синеттази → посилюється глікогенагенез, посилюється транспорт глюкози через клітинні мембрани, посилюється утилізація глюкози тканинами. Стимулює синтез білків, знижує вміст вільних жирних кислот

Показання.

· Цукровий діабет 1 типу

· Гіперглікемічна кома

Дозування.

Здійснюється індивідуально з урахуванням добового профілю глікемії та глюкозурії. Дозують у ОД. На 1 ммоль/л цукру крові, який перевищує нирковий поріг (8,8 ммоль/л) – призначають 3 ОД інсуліну. Підбір доз проводять препаратами короткої дії.

Побічні дії.

· Алергія

· Гіпоглікемія

· Ліподистрофія у місці введення

Пероральні гіпоглікемічні засоби- Змінюють для лікування цукрового діабету 2 типу. Це не гормональніпрепарати.

1. Похідні сульфонілсечовини – підвищують чутливість рецепторів тканин до інсуліну, збільшують вивільнення інсуліну з підшлункових клітин, підвищують поглинання глюкози клітинами печінки, гальмують глюконеогенез:

· 1 покалення: карбутамід, хлорпропамід

· 2 покалення: глибенкламід (манініл), гліклазид

· Препарт пролонгованої дії: гліпізид

2. Бігуаніди – гальмують глюконеогенез, посилюють поглинання глюкози скелетними м'язами, уповільнюють всмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті, нормалізують жировий обмін, мають металевий присмак, використовують для лікування ожиріння:

· Бутілбігуаніди: буформін

· Диметилбігуаніди: метформін

3. Глікомодулятори. Інгібітори α-глюкозидазу: акарбоза- блокують фермент і перешкоджають всмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті, уповільнює перетравлення вуглеводів

4. Інші глікоглікемічні засоби: натеглінід, репаглінід- знижує резистентність тканини до інсуліну, підвищують утилізацію глюкози.

5. Препарати комбінованого складу: Глібомед

При гіпоглікемічній комі вводять 10-20 мл 40%-ний глюкози внутрішньовенно.

При гіперглікемічній комі: внутрішньовенно струминно можна ввести до 150 мл ізотонічного розчину натрію хлориду, а також введення інсуліну.

Фармакологічна характеристика поліміксинів та хлорамфеніколу (левоміцетину). Спектр та механізм дії препаратів. Показання до застосування. Побічні ефекти. Проблема стійкості збудників до антибактеріальних препаратів та шляхи її подолання.