Імунітет– це спосіб захисту організму від генетично чужорідних речовин – антигенів екзогенного та ендогенного походження, спрямований на підтримку та збереження гомеостазу, структурної та функціональної цілісності організму, біологічної (антигенної) індивідуальності кожного організму та виду в цілому.

Розрізняють декілька основних видів імунітету.

прикладом

Видовий імунітет може бути абсолютним та відносним. Наприклад, нечутливі до правцевого токсину жаби можуть реагувати з його введення, якщо підвищити температуру їх тіла. Білі миші, які не чутливі до будь-якого антигену, набувають здатності реагувати на нього, якщо впливати на них імунодепресантами або видалити у них центральний орган імунітету - тимус.

Набутий імунітет- це несприйнятливість до антигену чутливого до нього організму людини, тварин та ін., що набувається в процесі онтогенезу в результаті природної зустрічі з цим антигеном організму, наприклад, при вакцинації.

Прикладом природного набутого імунітетуу людини може служити несприйнятливість до інфекції, що виникає після перенесеного захворювання, так званий постінфекційний імунітет (наприклад, після черевного тифу, дифтерії та інших інфекцій), а також «проімуніція», тобто придбання несприйнятливості до ряду мікроорганізмів, що мешкають у навколишньому середовищі. і в організмі людини та поступово впливають на імунну систему своїми антигенами.

На відміну від набутого імунітетув результаті перенесеного інфекційного захворювання або «прихованої» імунізації на практиці широко використовують навмисну ​​імунізацію антигенами для створення до них несприйнятливості організму. З цією метою застосовують вакцинацію, а також запровадження специфічних імуноглобулінів, сироваткових препаратів або імунокомпетентних клітин. Придбаний при цьому імунітет називають поствакцинальним і служить він для захисту від збудників інфекційних хвороб, а також інших чужорідних антигенів.

Набутий імунітет може бути активним та пасивним. Активний імунітет обумовлений активною реакцією, активним залученням до процесу імунної системи при зустрічі з цим антигеном (наприклад, поствакцинальний, постінфекційний імунітет), а пасивний імунітет формується за рахунок введення в організм вже готових імунореагентів, здатних забезпечити захист від антигену. До таких імунореагентів відносяться антитіла, тобто специфічні імуноглобуліни та імунні сироватки, а також імунні лімфоцити. Імуноглобуліни широко використовують для пасивної імунізації, а також для специфічного лікування при багатьох інфекціях (дифтерія, ботулізм, сказ, кір та ін.). Пасивний імунітет у новонароджених дітей створюється імуноглобулінами при плацентарній внутрішньоутробній передачі антитіл від матері дитині відіграє істотну роль у захисті від багатьох дитячих інфекцій у перші місяці життя дитини.

Оскільки у формуванні імунітетуберуть участь клітини імунної системи та гуморальні фактори, прийнято активний імунітет диференціювати в залежності від того, який із компонентів імунних реакцій відіграє провідну роль у формуванні захисту від антигену. У зв'язку з цим розрізняють клітинний, гуморальний, клітинно-гуморальний та гуморально-клітинний імунітет.

Прикладом клітинного імунітетуможе служити протипухлинний, а також трансплантаційний імунітет, коли провідну роль в імунітеті відіграють цитотоксичні Т-лімфоцити-кілери; імунітет при токсинемічних інфекціях (правець, ботулізм, дифтерія) обумовлений в основному антитілами (антитоксинами); при туберкульозі провідну роль грають імунокомпетентні клітини (лімфоцити, фагоцити) за участю специфічних антитіл; при деяких вірусних інфекціях (натуральна віспа, кір та ін) роль у захисті відіграють специфічні антитіла, а також клітини імунної системи.

В інфекційній та неінфекційній патологіїта імунології для уточнення характеру імунітету залежно від природи та властивостей антигену користуються також такою термінологією: антитоксичний, противірусний, протигрибковий, протибактеріальний, протипротозойний, трансплантаційний, протипухлинний та інші види імунітету.

Нарешті, імунний стан, Т. е. активний імунітет, може підтримуватися, зберігатися або за відсутності, або тільки в присутності антигену в організмі. У першому випадку антиген грає роль пускового фактора, а імунітет називають стерильним. У другому випадку імунітет трактують як нестерильний. Прикладом стерильного імунітету є поствакцинальний імунітет при введенні вбитих вакцин, а нестерильного імунітет при туберкульозі, який зберігається тільки в присутності в організмі мікобактерій туберкульозу.

Імунітет (резистентність до антигену)може бути системним, тобто генералізованим, і місцевим, при якому спостерігається більш виражена резистентність окремих органів і тканин, наприклад верхніх слизових дихальних шляхів (тому іноді його називають мукозальним).

Видовий (спадковий) імунітет.

Вроджений, йди видовий, імунітет, він же спадковий, генетичний, конституційний - це вироблена в процесі філогенезу генетично закріплена, несприйнятливість даного виду, що передається у спадок, і його індивідів до будь-якого антигену (або мікроорганізму), обумовлена ​​біологічними особливостями самого організму, властивостями даного антигену, а також особливостями взаємодії.

прикладомможе служити несприйнятливість людини до деяких збудників, у тому числі особливо небезпечних для сільськогосподарських тварин (чума великої рогатої худоби, хвороба Ньюкасла, що вражає птахів, віспа коней та ін), нечутливість людини до бактеріофагів, що вражають клітини бактерій. До генетичного імунітету можна віднести відсутність взаємних імунних реакцій на тканинні антигени в однояйцевих близнюків; розрізняють чутливість до тих самих антигенів у різних ліній тварин, т. е. тварин з різним генотипом.

Пояснити видовий імунітетможна з різних позицій, насамперед відсутністю того чи іншого виду рецепторного апарату, що забезпечує перший етап взаємодії даного антигену з клітинами або молекулами-мішенями, що визначають запуск патологічного процесу або активацію імунної системи. Не виключені також можливість швидкої деструкції антигену, наприклад, ферментами організму або відсутність умов для приживлення та розмноження мікроба (бактерій, вірусів) в організмі. Зрештою це зумовлено генетичними особливостями виду, зокрема відсутністю генів імунної відповіді даного антигену.

Видовий імунітет може бутиабсолютним та відносним. Наприклад, нечутливі до правцевого токсину жаби можуть реагувати з його введення, якщо підвищити температуру їх тіла. Білі миші, які не чутливі до будь-якого антигену, набувають здатності реагувати на нього, якщо впливати на них імунодепресантами або видалити у них центральний орган імунітету - тимус.

МАЙ ЧЕРВЕНЬ 2004

том ЬХХХУ

ВИДАННЯ МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я ТАТАРСТАНУ ТА КАЗАНСЬКОГО ДЕРЖАВНОГО МЕДИЧНОГО УНІВЕРСИТЕТУ

ТЕОРЕТИЧНА І КЛІНІЧНА МЕДИЦИНА

УДК 612. 017. 1

ВРОДЖЕНИЙ імунітет

Руслан Меджите, Чарльз Джанеей Відділ імунобіології Ієльського університету, США

Імунна система зазвичай розділена на вроджений і адаптивний компоненти - кожен із різною функцією і участю. Адаптивний компонент організований навколо двох класів спеціалізованих клітин-Т-і В-лім-фоцитів. Кожен лімфоцит експонує окремий вид структурно-унікального рецептора, тому набір рецепторів антигенів у загальній сукупності лімфоцитів - дуже великий і надзвичайно різноманітний. Розмір та різноманітність цього набору підвищують ймовірність того, що для кожного антигену знайдеться лімфоцит зі специфічним рецептором, який зв'язавшись із антигеном, викличе активацію та швидке розмноження клітини. Цей процес, названий клональною селекцією, пояснює більшість основних властивостей адаптивної імунної системи.

У відповідь на інфекцію розвиток клону лімфоцитів абсолютно необхідний для ефективної імунної реакції. Однак потрібно від трьох до п'яти днів для утворення потрібної кількості клонів, які диференціюватимуться в ефективні клітини, а це більш ніж достатній час для більшості хвороботворних організмів, що дозволяє їм пошкодити господаря. Навпаки, ефекторні механізми вродженого імунітету, що включають антимікробні пептиди, фагоцити, альтернативні

ний шлях комплементу, активізуються негайно після інфікування і починають контролювати реплікацію хвороботворного агента. З цієї причини стримування інфекції до моменту включення лімфоцитів довго розглядалося як основна функція вродженого імунітету. Стає все очевиднішим, що вроджена імунна система має набагато важливішу, фундаментальну роль у захисті господаря.

У цій статті ми розглянемо шляхи взаємодії та управління адаптивною імунною відповіддю з боку вродженої імунної системи. Клінічне значення цих відкриттів лише починає визначатися. Ми очікуємо, що вони доповнять наші уявлення про захист організму від бактерій шляхом розвитку адаптивної імунної системи тривалого антимікробного захисту, а також механізмів, що використовуються для запобігання аутоімунних реакцій.

Стратегії вродженого та адаптивного

імунологічного розпізнавання

Основна відмінність між адаптивною та вродженою імунними системами полягає в механізмах та рецепторах, що використовуються для імунологічного розпізнавання. В адаптивній

© 11. "Казанський мед. ж.", № 3

імунної системі рецептори Т-і В-клітин виникають соматично в ході їх розвитку шляхом, що забезпечує кожен лімфоцит структурно унікальним рецептором. Ці рецептори не закодовані в клітинах зародків, тому вони не запрограмовані розпізнавати заданий набір антигенів. Навпаки, надзвичайно різноманітний набір рецепторів формується безладно, і лімфоцити, що несуть "корисні" рецептори (наприклад, рецептори для патогенів), відбираються для подальшої експансії клональної, стикаючись зі специфічними антигенами. Більш того, ці корисні рецептори не можуть бути передані наступним поколінням, незважаючи на те, що вони могли б давати нащадку переваги виживання. Незалежно від того, наскільки вони можуть бути вигідними, рецептори антигенів рутинних патогенів навколишнього середовища повинні бути повторно винайдені кожним поколінням. Оскільки ділянки зв'язування рецепторів антигенів виникають в результаті випадкового генетичного механізму, набір рецепторів включає рецептори, що зв'язуються не тільки з мікроорганізмами, але і з нешкідливими природними агентами і власними антигенами. Активація адаптивної імунної відповіді може бути шкідливою для господаря, коли антигеном є або власні, або чужорідні антигени, які не пов'язані з інфекційними мікроорганізмами, оскільки імунна відповідь у цих випадках призводить до аутоімунних та алергічних захворювань. Як же імунна система визначає походження антигену та необхідність розвивати імунну відповідь? Нещодавні дослідження продемонстрували, що саме вроджена імунна система відіграє значну роль при ухваленні цих рішень.

У ході еволюції вроджена імунна система виникла раніше адаптивною, і певна форма вродженого імунітету, ймовірно, існує у всіх багатоклітинних організмів. На відміну від адаптивного імунітету, вроджене імунне розпізнавання опосредовано спадково закодованими рецепторами, що означає генетичну зумовленість специфічності кожного рецептора. Однією з переваг цієї спадкової зако-

дування рецепторів є їх еволюціонування при природному відборі в напрямку специфічності до інфекційних агентів. Проблема, однак, у тому, що в кожному організмі знаходиться обмежена кількість генів у геномі. Людський геном, наприклад, містить від 35 000 до 40 000 генів, більшість з яких не мають відношення до імунного розпізнавання. Для порівняння: існує приблизно 1014 та 1018 різних соматично формованих імуноглобулінових рецепторів та Т-клітинних рецепторів відповідно. Загальна кількість рецепторів, залучених у вроджене імунне розпізнавання, обчислюється, здається, сотнями. Крім того, мікроби дуже гетерогенні і здатні мутувати значно швидше, ніж будь-хто з їхніх господарів.

Стратегією вродженого імунітету може бути розпізнавання кожного можливого антигену, здійснюється фокусування кількох високо консервативних структурах у великих групах мікроорганізмів . Ці структури називаються патоген-асоційованими молекулярними образами - PAMP (pathogen-associated molecular patterns), а рецептори вродженої імунної системи, що розпізнають їх, -образрозпізнающими рецепторами - PRR (pattern-recognition receptors). Найбільш відомі PAMP – це бактеріальний ліпополісахарид, пептидоглі-кан, ліпотейхоєві кислоти, маннани, бактеріальна ДНК, двоспіральні РНК, глюкани. Незважаючи на значні хімічні відмінності цих речовин, усі PAMP мають спільні властивості. По-перше, всі PAMP утворюються лише мікробами, а не їхнім господарем. Наприклад, ліпополісахарид синтезується лише бактеріями, PRR розпізнають його, сигналізуючи господареві про присутність в організмі інфекції. По-друге, структури, відомі вродженою імунною системою, зазвичай важливі для виживання чи патогенності мікроорганізмів. По-третє, PAMP – зазвичай інваріантні структури, властиві всьому класу патогенів. Наприклад, усі грамнегативні бактерії містять ЛПС, отже, рецептори господаря, що розпізнають образ ЛПС, фактично виявляють будь-яку грам інфекцію.

Рецепти, що розпізнають.

Рецептори вродженої імунної системи, закодовані в геномі, мають низку відмінностей від рецепторів антигенів. Вони експресуються кількома ефекторними клітинами вродженої імунної системи, що особливо важливо: макрофагами, дендритними клітинами та В-лімфоцитами - професійними антиген-представляючими клітинами. Експресія РЯЯ - не клональна, всі клітини даного типу (наприклад, макрофаги) демонструють рецептори єдиної специфічності. Крім того, негайно після того, як РЯЯ ідентифікують РАМР, клітина запускає виконання ефекторних функцій без необхідності проліферації. Цей факт пояснює високу швидкість уроджених імунних реакцій.

За своєю структурою РЯЯ належать до кількох білкових сімейств. Наприклад, у розпізнавання РАМР часто залучені домени лейцинбогатих повторів, кальційзалежні лектинові домени та білкові домени рецепторів-сміттярів. За своєю функцією РЯЯ можуть бути розділені на три класи: секретований, ендоцитозний та сигнальний.

Рис. 1. Лектиновий шлях активації комплементу.

Активація лектинового шляху активації комплементу опосередкована лектином, що зв'язує маннозу, що є РЯЯ мікробних вуглеводів. Лектин, що зв'язує маннозу, асоційований сериновими протеазами - маннансв'язуючими лектин-асоційованими протеазами 1 і 2 (ИЛ8Р1 і ЫЛ8Р2). Взаємодія лектину, що зв'язує маннозу, з мікробним ліганом призводить до активації цих протеаз, які розщеплюють С2 і С4 компоненти системи комплементу. Продукти розщеплення С2а та С4Ь утворюють С3 конвертазу, що ініціалізує каскад реакцій за рахунок розщеплення С3. Комплекс лектину, що зв'язує маннозу, та його протеаз функціонує так само, як С1 комплекс класичного шляху активації комплементу. Слід проте підкреслити, що серинові протеїнази С1г і С1в активуються при зв'язуванні С1ц з комплексом антиген-антитіло, в той же час активація системи комплементу може відбуватися прямо при впізнанні мікроба незалежно від адаптивної імунної системи.

С1г та С1б сериновим протеазам класичного шляху комплементу. Так само, як С1г та С1б, активувавшись маннан-зв'язуючі лектин-асоційовані протеази призводять до розщеплення С3 та активації С3 конвертази, що в результаті посилює каскад активації комплементу. Однак, на відміну від

С1 протеази, для активації якої необхідний комплекс антигену з антитілом, манназв'язуючі лектин-ас-соційовані протеази активуються при зв'язуванні мікробного ліганду з манназв'язуючим лектином (рис. 1).

Ендоцитозні PRR знаходяться на поверхні фагоцитів. Після впізнавання РАМР на мікробній клітині ці рецептори опосередковують поглинання патогену та його доставку до лізосом, де він руйнується. Білки патогену обробляються, і пептиди, що утворюються, представляються молекулами МНС на поверхні макрофага. Маннозний рецептор макрофага, також член кальцій залежного лектинового сімейства, є ендоцитозним PRR. Він специфічно дізнається вуглеводи з великою кількістю ман-ноз, характерні для мікроорганізмів, і опосередковує їхній фагоцитоз. Інший ендоцитозний PRR - макрофагальний рецептор-смітник - зв'язується з бактеріальною стінкою і виступає істотним компонентом кліренсу бактерій з кровообігу.

Сигнальні PRR розпізнають РАМР та активують шляхи передачі сигналу для експресії різноманітних генів імунної відповіді, включаючи запальні цитокіни.

Toll-рецептори

Перший рецептор сімейства був ідентифікований у дрозофіл як компонент шляху передачі сигналу, що контролює дорзо-вентральну полярність ембріона мухи. Аналіз послідовності toll-гену виявив, що кодує трансмембранний білок з великим позаклітинним доменом, що містить багаті лейцином повтори. Послідовність цитоплазматичного домену toll білка виявилася напрочуд схожою на цитоплазматичний домен рецептора IL-1 ссавців. Більш того, і рецептор IL-1 ссавців, і toll у дрозофіл індукують шляхи передачі сигналу, що активує транскрипцію ядерних факторів-кВ (NF-к). Члени цього сімейства відіграють ключову роль в індукції імунних та запальних відповідей у ​​ссавців. У дрозофілу мікробна інфекція викликає швидке підвищення рівня різноманітних антимікробних пептидів. Цікаво, що промоторні ділянки генів, що кодують ці пептиди, подібно до багатьох генів ссавців, вовле-

ченим запалення та імунну відповідь, містять NF-кВ-зв'язувальні ділянки.

Ці відкриття дозволили припустити, що всі дрозофіли, крім участі в ембріогенезі, залучені в імунну відповідь дорослої мухи, що було продемонстровано елегантними дослідами групи Хоффмана. Дрозофіли, мутантні за функцією toll гена, були високочутливі до грибкових інфекцій, проте інактивація toll гена не порушувала реактивності до бактеріальних інфекцій. Оскільки дрозофіл має 9 toll білків, розпізнавання бактеріальних патогенів і відповідь на них може бути програмою інших членів toll сімейства.

Гомологи toll дрозофіли були ідентифіковані у ссавців і названі toll-like рецептори - TLR. Перший охарактеризований TLR людини (тепер позначається як TLR4) стимулює, як і його аналог у дрозофіли (рис. 2), активацію NF-кВ сигнального шляху. За рахунок цього відбувається експресія різних цитокінів та ко-стимуляторів, які є вирішальними для адаптивної імунної відповіді. Дані факти дозволили припустити, що TLR функціонують як рецептори вродженої імунної системи, що в даний час показано для двох членів сімейства - TLR4 та TLR2.

Першим свідченням зв'язку TLR4 та системи вродженого імунітету було встановлення факту, що він є рецептором ліпополісахариду у мишей. Як спонтанна мутація, так і цілеспрямована пробою TLR4 гена у мишей позбавляють їх відповіді на ЛПС і роблять резистентними до ендотоксинового шоку. Навпаки, у мишей з делецією TLR2 гена відповідь на ліпопо-лісахарид не порушена. Таким чином стало ясно, що саме TLR4, а не TLR2 необхідний для розпізнавання ліпополісахариду. Однак TLR4 - не єдиний білок, залучений до розпізнавання ліпополісахариду. Спочатку ЛПС взаємодіє з сироватковим білком - ЛПС-зв'язуючим білком, який передає його СБ14-ре-цептору макрофагів та В-лімфоцитів, прикріпленому до клітинної поверхні глікозилфосфоінозитальним якорем. Для TLR-опосередкованого розпізнавання потрібний ще білок

Рис. 2. Сигнальний шлях toll-рецептора.

Деякі з toll-подібних рецепторів (TLR) виконують роль образрозпізнаючих рецепторів (PRR) у вродженій імунній системі. Розпізнавання мікробних продуктів веде до активації сигнального шляху ядерного фактора-кБ (NF-кВ). У запропонованому прикладі розпізнавання ліпополісахариду опосередковано трьома продуктами різних генів - CD14, TLR4 та MD-2. Зв'язування ліпополісахариду з CD14, мабуть, призводить до асоціації CD14 з комплексом TLR4-MD-2 та індукує димеризацію TLR4. Активований TLR4 приваблює адаптерний білок MyD88, асоційований з серин-треоніновою протеїнкіназою, до інтерлейкін-1 рецептор-асоційованої кінази (IRAK). IRAK надалі фосфорилюється та взаємодіє з фактором некрозу пухлин, пов'язаним фактором 6 (TRAF-6) адапторним білком. Олігомеризація TRAF-6 активує представника сімейства мітоген-активованих протеїнкіназ кіназу кінази (MAP3K), яка прямо або опосередковано активує I-kB кіназу 1 (IKK1) та I-kB кіназу 2 (IKK2). Ці кінази фосфорилируют I-kB по залишках серину, позначаючи таким чином I-kB для деградації та вивільнення NF-kB, який переміщається в ядро ​​і стимулює активацію транскрипції різних генів запальної та імунної відповіді.

MD-2, а ймовірний комплекс для розпізнавання ЛПС складається, принаймні, з трьох компонентів - CD 14, TLR4, MD-2. TLR4 та MD-2 постійно

пов'язані один з одним, а CD14 залучається до комплексу після зв'язування ЛПС (рис. 2).

Миші з делецією TLR2 не відповідають на два основні РАМР - пептидо-глікан та ліпопротеїни. У ссавців ідентифіковано принаймні 10 TLR, всі вони залучені до розпізнавання основних мікробних образів, що запускають відповіді вродженої імунної системи. Отже, порушення в TLR-генах мають глибоко торкатися імунної системи. Миші лінії (C3H/HeJ) з мутацією TLR4, наприклад, дуже сприйнятливі до грамнегативної інфекції. Очевидно, що поліморфізм TLR4 корелює з підвищенням сприйнятливості людини до грамнегативної інфекції.

Ідентифіковані мутації як екто-домену, так і цитоплазматичного домену TLR4 людини, хоча в цілому інформація про алельні варіанти генів людини обмежена . Залишається з'ясувати, чи вплинуть ці мутації на розпізнавання ЛПС та сприйнятливість до інфекції.

Вроджене імунне розпізнавання

та контроль адаптивної імунної відповіді

Як обговорювалося раніше, адаптивна імунна система має колосальну здатність розпізнавати практично будь-яку антигенну структуру, проте рецептори, що випадково генеруються, зв'язуються з антигенами незалежно від їх походження - бактеріальними, навколишнього середовища або власними. Рецептори вродженої імунної системи, навпаки, специфічні по відношенню до структур, що виявляються виключно на мікробних патогенах (РАМР), тому сигналізують про присутність інфекції. Сигнали, індуковані відомим вродженою імунною системою, керують активацією адаптивних імунних відповідей, адаптивна імунна система відповідає на патоген тільки після того, як він був виявлений вродженою імунною системою. Наприклад, Т-лімфоцити використовують рецептори антигену для розпізнавання ліганду у формі пептиду, пов'язаного з молекулою МНС II на поверхні антиген, що представляє клітини. Однак ці пептиди можуть відбуватися з власних тканин або

Рис. 3. Рецептори, залучені до взаємодії вродженого та набутого імунітету.

При розпізнаванні патоген-асоційованих молекулярних образів (РАМР) образрозпізнаючі рецептори (РЯЯ), такими як 1о11-подібні рецептори, генеруються сигнали, які активізують адаптивну імунну систему. Ендоцитозні РЯЯ, наприклад макрофагальний маннозний рецептор, зв'язуються з мікробною стінкою і опосередковують фагоцитоз патогену антигенпредставляющими клітинами (макрофагами, дендритними клітинами). Білки мікроорганізмів обробляються в лізосомах, щоб генерувати антигенні пептиди, які формують комплекс із молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС) класу II на поверхні макрофагу. Ці пептиди розпізнаються рецепторами Т-клітин. У разі розпізнавання патогену сигнальними РЯЯ, наприклад 1-11-подібними рецепторами, активуються сигнальні шляхи, що викликають експресію цитокінів, хемокінів і костимуляторних молекул. Таким чином, РЯЯ відіграють роль при формуванні комплексу пептид-МНС, і при костимуляції, необхідної для активації Т клітин.

мікробного патогену З розпізнавання лише пептиду Т-клітина неспроможна відрізнити свого від чужого, оскільки рецептори антигену згенеровані випадково. Розпізнавання пептид-МНС ліганду рецептором антигену недостатньо для активації Т-клітини. Їй необхідні принаймні два сигнали для активації - комплекс пептиду з МНС II молекулою та костимуляторний сигнал, опосередкований, наприклад, СБ80 або СБ86 молекулами на поверхні антигенпредставляє клітини. Т-лімфоцит може активуватися тільки в тому випадку, якщо антигенпредставляюча клітина експресує спільно антиген і СБ80 або СБ86 молекули. Розпізнавання антигену без СБ80 або СБ86 молекул призводить до інактивації або апоптозу Т-лімфоциту.

Експресія СБ80 і СБ86 молекул на поверхні антигенпредставляє клітини управляється вродженою імунною системою. Рецептори типу ТЬЯ індукують появу цих молекул на антигенпредставляющей клітині після розпізнавання свого РАМР. РАМР є тільки на патогенах, тому ТІЯ індукують експресію СБ80 та СБ86 тільки за наявності інфекції.

Т-клітина, у свою чергу, отримує обидва сигнали, необхідні для активації, тільки в тому випадку, якщо її рецептор зв'язується з пептидом, отриманим з патогену, що спричинив експресію молекул СБ80 або СБ86 за допомогою РАМР типу ЛПС (рис.3).

Власні антигени не розпізнаються рецепторами вродженої імунної системи і тому не індукують експресії СБ80 або СБ86. Цей механізм гарантує в нормі активацію лише патогенспецифічних Т-клітин. Після активації Т-хелпери контролюють інші компоненти адаптивного імунітету - активацію цитотоксічних лімфоцитів, В-лімфоцитів та макрофагів. Таким чином, розпізнавання вродженої імунної системи контролює всі основні аспекти набутої імунної відповіді через впізнавання мікроорганізмів та індукції сигналів для запуску адаптивного імунітету.

Вроджений імунітет та хвороба

З урахуванням важливої ​​ролі вродженої імунної системи в регуляції всіх аспектів імунітету стає ясно, що дисфункція компонентів цієї системи

теми загрожує хворобами. До імунологічних порушень можуть вести два основні види генетичних ушкоджень - мутації, рецептори, що інактивують, або молекули передачі сигналів, залучених у вроджене розпізнавання, і мутації, що приводять їх у постійно активний стан. Перший тип мутацій призводить до різних імунодефіцитів, другий - до запальних реакцій і таким чином сприятиме розвитку різних станів із запальним компонентом, включаючи астму, алергію, артрит, аутоімунні реакції. Дійсно, мутації манозного рецептора і манназв'язуючого лектину макрофагів людини і миші зумовлюють підвищену сприйнятливість до деяких патогенів. Поки про мутації тя генів відомо небагато, пошук поліморфізму тя гена забезпечить нове розуміння причин імунних і запальних порушень. Драматичним прикладом ефекту мутаційної інактивації невідомого компонента сигнальних шляхів ТЬЯ та ГЬ-1 є опис пацієнта з підвищеною сприйнятливістю до бактеріальної інфекції.

Висновок

Вроджений імунітет - це рання форма імунного захисту господаря, яка виникла на початкових етапах еволюції багатоклітинних організмів, оскільки багато генів вродженого захисту є не тільки у хребетних, а й у безхребетних тварин, а також у рослин. Вищі хребетні мають адаптивну імунну систему, принципи функціонування якої дуже відмінні від таких вродженого імунітету. Випадкова генерація надзвичайно різноманітного набору антигенних рецепторів дозволяє адаптивної імунної системи розпізнавати практично будь-який антиген. Але ціна цієї різноманітності - нездатність відрізнити свої антигени від чужих. Вроджена імунна система, навпаки, розгортає обмежену кількість рецепторів, специфічних для консервативних мікробних структур. Розпізнавання цих структур вродженою імунною системою індукує костимулятори, цитокіни та хемокі-

ні, що залучають та активують антигенспецифічні лімфоцити та запускають адаптивні імунні відповіді.

ЛІТЕРАТУРА

1. Belvin MP, Андерсон KV.// Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 1996. -Vol.12. -P.393-416.

2. Beutler B. // Curr. Opin. Immunol. - 2000. -Vol.12. -P. 20-26.

3. Epstein J., Eichbaum Q., Sheriff S., Ezekowitz RA. // Curr. Opin. Immunol. - 1996. -Vol.8. -P.29-35.

4. Fearon D.T., Locksley R.M.// Science. - 1996. -Vol. 272. -P.50-53.

5 . Fraser I.P., Koziel H., Ezekowitz R.A.// Semin. Immunol. -1998. – Vol.10. -P.363-372.

6. Gay NJ, Keith FJ// Nature. -1991. -Vol.351. -P.355-356.

7. Ghosh S., May MJ, Koop E.B. //Annu. Rev. Immunol. - 1998. -Vol.16. -P.225-260.

8. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V.// Cell. - 1988. -Vol. 52. -P.269-279.

9. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. et al.// J. Immunol. -1999. -Vol. 162. -P.3749-3752.

10. Hoffmann J.A., Kafatos F.C., Janeway C.A., Ezekowitz RA.// Science. -1999. -Vol. 284. -P.1313-1318.

11. Imler J.L., Hoffmann J.A. // Curr. Opin. Microbiol. - 2000. -Vol. 3. -P.16-22.

14. Kuhns D.B., Long Priel D.A., Gallin J.I. // J. Immunol. -1997. -Vol. -158. -P.3959-3964.

15. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart JM., Hoffmann J.A. // Cell. -1996. -Vol. 86. -P.973-983.

16. Меджітов Р., Janeway C.A. Jr//Curr. Opin. Immunol. - 1997. -Vol.9. -P.4-9.

17. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. Jr.// Nature. -1997. -Vol.388. -P.394-397.

18. Меджітов R, Janeway C.A. Jr. // Cell. - 1997. -Vol. 91. -P.295-298.

19. Poltorak A., He X., Smirnova I. et al.// Science. -1998. -Vol.282. -P.2085-2088.

20. Quershi S.T., Lariviere L., Leveque G. et al.// J. Exp. Med. - 1999. -Vol. 189. -P.615-625.

21. Rock F.L., Hardiman G., Timans J.C., Kastelein RA, Bazan J.F. // Proc. Natl. Acad. SCI. U S A. - 1998. -Vol.95. -P.588-593.

22. Suzuki H., Kurihara Y., Takeya M. та ін. / / Nature. - 1997. -Vol. 386. -P.292-296.

23. Shimazu R., Akashi S., Ogata H. та ін. // Exp. Med. - 1999. -Vol.189. -P.1777-1782.

24. Thomas C.A., Li Y., Kodama T., Suzuki H., Silverstein S.C., El Khoury J.// J. Exp. Med. - 2000. -Vol. 19. -P. 147-156.

25. Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T. та ін. //Immunity. - 1999. -Vol.11. -P.443-451.

26. Takeuchi O., Kaufmann A., Grote K. та ін. // J. Immunol. -2000. -Vol.164. -P.554-557.

27. Wright S.D., Tobias PS, Ulevitch R.J., Ramos RA. // J. Exp. Med. - 1989. -Vol.170. -P.1231-1241.

Зміст

Захисною реакцією чи імунітетом називається відповідь організму на зовнішню небезпеку та подразники. Безліч факторів у тілі людини сприяють її захисту від різних хвороботворних організмів. Що таке вроджений імунітет, як відбувається захист організму та в чому полягає її механізм?

Вроджений та набутий імунітет

Саме поняття імунітету пов'язане з еволюційно набутими здібностями організму перешкоджати попаданню до нього чужорідних агентів. Механізм боротьби з ними різний, тому що види та форми імунітету відрізняються своїм різноманіттям та характеристиками. За походженням та формуванням захисний механізм може бути:

• уроджений (неспецифічний, природний, спадковий) – захисні фактори в тілі людини, які були сформовані еволюційно та допомагають боротися з чужорідними агентами із самого початку життя; також даний вид захисту зумовлює видову несприйнятливість людини до захворювань, властивих тваринам, рослинам;
• набутий – захисні чинники, які формуються у процесі життя, може бути природним та штучним. Природний захист формується після перенесеної дії, внаслідок чого організм здатний набувати антитіла до цього небезпечного агента. Штучний захист пов'язаний із введенням в організм готових антитіл (пасивна) або ослабленої форми вірусу (активна).

Властивості вродженого імунітету

Життєво важливою властивістю вродженого імунітету є постійна наявність в організмі природних антитіл, які забезпечують первинну реакцію патогенних організмів. Важлива властивість природної реакції у відповідь – система компліменту, яка є комплексом білків у крові, які забезпечують розпізнавання та первинний захист від чужорідних агентів. Ця система виконує такі функції:

• опсонізація – процес приєднання елементів комплексу до пошкодженої клітини;
• хемотаксис – сукупність сигналів у вигляді хімічної реакції, яка приваблює інші імунні агенти;
• мембранотропний ушкоджуючий комплекс – білки компліменту, що руйнують захисну мембрану опсонізованих агентів.

Ключова властивість природної реакції у відповідь - первинний захист, внаслідок якої організм може отримати інформацію про нових для нього чужорідних клітин, внаслідок чого створюється вже набута відповідь, яка при подальшому зіткненні з аналогічними патогенами буде вже готова для повноцінної боротьби, без залучення інших факторів захисту (запалення , фагоцитоз і т.д.).

Формування вродженого імунітету

Неспецифічний захист є у кожної людини, він закріплений генетично, здатний передаватися у спадок від батьків. Видовою особливістю людини і те, що не сприйнятливий до низки хвороб, притаманних інших видів. Для формування вродженого імунітету важливу роль відіграє внутрішньоутробний розвиток та грудне вигодовування після народження. Мати передає своїй дитині важливі антитіла, які закладають основу перших захисних сил. Порушення формування природного захисту може призвести до імунодефіцитного стану через:

• впливу випромінювання;
• хімічних агентів;
• хвороботворних організмів у період внутрішньоутробного розвитку

Чинники вродженого імунітету

Що таке вроджений імунітет і в чому полягає механізм його дії? Сукупність загальних чинників уродженого імунітету покликані створити певну лінію захисту організму чужорідних агентів. Ця лінія складається з кількох захисних бар'єрів, які вибудовує організм на шляху патогенних мікроорганізмів:

1. Епітелій шкіри, слизові оболонки – первинні бар'єри, які мають колонізаційну резистентність. Внаслідок проникнення патогену розвивається запальна реакція.
2. Лімфатичні вузли - важлива захисна система, яка бореться з патогеном до впровадження їх у систему кровообігу.
3. Кров – при попаданні інфекції в кров розвивається системна запальна відповідь, за якої задіяні спеціальні формені елементи крові. Якщо мікроби не гинуть у крові – інфекція поширюється на внутрішні органи.

Клітини вродженого імунітету

Залежно від механізмів захисту буває гуморальна та клітинна відповідь. Сукупність гуморальних та клітинних факторів створюють єдину систему захисту. Гуморальний захист – відповідь організму в рідинному середовищі, позаклітинному просторі. Гуморальні чинники вродженого імунітету поділяються на:

• специфічні – імуноглобуліни, що виробляють В-лімфоцити;
• неспецифічні – секрети залоз, сироватка крові, лізоцим, тобто. рідини, що мають антибактеріальні властивості. До гуморальних факторів належать систему компліменту.

Фагоцитоз – процес поглинання сторонніх агентів, що відбувається за допомогою клітинної активності. Клітини, які беруть участь у відповіді організму поділяються на:

• Т-лімфоцити - довгоживучі клітини, які поділяються на лімфоцити з різними функціями (натуральні кілери, регулятори та ін.);
• В-лімфоцити – продукують антитіла;
• нейтрофіли – містять антибіотичні білки, мають рецептори хемотаксису, тому мігрують до місця запалення;
• еозинофіли – беруть участь у фагоцитозі, відповідають за знешкодження гельмінтів;
• базофіли - відповідають за алергічну реакцію у відповідь на подразники;
• моноцити - спеціальні клітини, які перетворюються на різні види макрофагів (кісткової тканини, легень, печінки і т.д.), мають безліч функцій, в т.ч. фагоцитоз; активізація компліменту; регулювання процесу запалення.

Стимулятори клітин уродженого імунітету

Останні дослідження ВООЗ показують, що майже половина населення планети має важливі імунні клітини – натуральні кілери, що знаходяться в дефіциті. Через це люди частіше схильні до інфекційних, онкологічних захворювань. Однак є спеціальні речовини, що стимулюють активність кілерів, до них належать:

• імуномодулятори;
• адаптогени (загальнозміцнюючі речовини);
• трансферфакторні білки (ТВ).

Найбільшою ефективністю мають ТБ, стимулятори клітин вродженого імунітету цього виду були виявлені в молозиві та яєчному жовтку. Дані стимулятори широко використовують у медицині, їх навчилися виділяти з природних джерел, тому трансферфакторні білки зараз у вільному доступі як медичних препаратів. Їх механізм дії спрямовано відновлення пошкоджень у системі ДНК, налагодження імунних процесів видової особливості людини.

Відео: вроджений імунітет

Увага!Інформація, подана у статті, має ознайомлювальний характер. Матеріали статті не закликають до самостійного лікування. Тільки кваліфікований лікар може поставити діагноз і дати рекомендації щодо лікування, виходячи з індивідуальних особливостей конкретного пацієнта.

Знайшли у тексті помилку? Виділіть її, натисніть Ctrl+Enter і ми все виправимо!

9.1. Введення в імунологію9.1.1. Основні етапи розвитку імунології

Кожна людина на планеті (крім однояйцевих близнюків) має властиві лише їй генетично детерміновані особливості біополімерів, з яких побудовано його тіло. Однак його організм живе та розвивається у безпосередньому контакті з представниками живої та неживої природи та різноманітними біоорганічними молекулами природного чи штучного походження, що мають біологічну активність. Потрапляючи в організм людини, продукти життєдіяльності та тканини інших людей, тварин, рослин, мікробів, а також чужорідні молекули можуть втручатися та порушувати біологічні процеси, створюючи загрозу життю окремого індивідуума. Відмінністю цих агентів є генетична чужорідність. Найчастіше подібні продукти утворюються всередині організму людини в результаті синтетичної активності мікрофлори, що населяє нас, клітинних мутацій і всіляких модифікацій макромолекул, з яких ми побудовані.

Для захисту від небажаної та згубної інтервенції еволюція створила у представників живої природи спеціальну систему протидії, сукупний ефект якої був позначений як імунітет(Від лат. immunitas- звільнення від чогось, недоторканність). Застосовувався цей термін вже в середні віки для позначення, наприклад, звільнення від сплати податків, а пізніше - недоторканності дипломатичної місії. Сенс цього терміна точно відповідає тим біологічним завданням, які визначила еволюція щодо імунітету.

Основними є розпізнавання генетичного відмінності інтервенту від структур і усунення його впливу біологічні процеси, які у організмі, з допомогою комплексу спеціальних реакцій і механізмів. Кінцевою метою діяльності системи імунного захисту є збереження гомеостазу, структурної та функціональної цілісності та генетичної індивідуальності як окремого організму, так і виду в цілому, а також вироблення засобів профілактики подібних інтервенцій у майбутньому.

Отже, імунітет - це спосіб захисту організму від генетично чужорідних речовин екзогенного та ендогенного походження, спрямований на підтримку та збереження гомеостазу, структурної та функціональної цілісності організму та генетичної індивідуальності кожного організму та виду в цілому.

Імунітет як загальнобіологічне та загальномедичне явище, його анатомічні структури, механізми функціонування в організмі вивчає спеціальна наука – імунологія. Ця наука виникла понад сто років тому. У міру прогресу людських знань змінювалися погляди на імунітет, з його роль організмі, на механізми імунних реакцій, розширювалася сфера практичного використання досягнень імунології, а відповідно змінювалося саме визначення імунології як науки. Найчастіше імунологію трактують як науку, яка вивчає специфічну несприйнятливість до збудників інфекційних хвороб та розробляє способи захисту від них. Це однобокий погляд, який дає всебічного, всеосяжного розуміння науки, виходячи з сутності та механізмів імунітету та його ролі у життєдіяльності організму. На сучасному етапі розвитку вчення про імунітет імунологію можна визначити як загальнобіологічну та загальномедичну науку, яка вивчає способи та механізми захисту організму від генетично чужорідних речовин екзогенного та ендогенного походження з метою підтримки гомеостазу, структурної та функціональної цілісності організму та генетичної індивідуальності. . Таке визначення наголошує, що імунологія як наука єдина незалежно від об'єкта вивчення: людини, тварин чи рослин. Звичайно, анатомо-фізіологічна основа, набір механізмів та реакцій, а також способів захисту від антигенів у представників тварини

і рослинного світу варіюватимуть, проте принципова сутність імунітету від цього не змінюватиметься. В імунології виділяють три напрями: медичну імунологію (гомоімунологію), зооімунологію та фітоімунологію, що вивчають відповідно імунітет у людини, тварин і рослин, а в кожному з них - загальну та приватну. Одним із найважливіших її розділів є медична імунологія. Сьогодні медична імунологія вирішує такі важливі проблеми, як діагностика, профілактика та лікування інфекційних хвороб (імунопрофілактика або вакцинологія), алергічних станів (алергологія), злоякісних пухлин (імуноонкологія), хвороб, в механізмі яких відіграють роль імунопатологічні процеси. та плоду на всіх стадіях репродукції (імунологія репродукції), вивчає імунні механізми та робить практичний внесок у вирішення проблеми трансплантації органів та тканин (трансплантаційна імунологія); можна також виділити імуногематологію, що вивчає взаємини донора та реципієнта при переливанні крові, імунофармакологію, що вивчає вплив на імунні процеси лікарських речовин. В останні роки виділилися клінічна та екологічна імунологія. Клінічна імунологія вивчає та розробляє проблеми діагностики та лікування хвороб, що виникають в результаті вроджених (первинних) та набутих (вторинних) імунодефіцитів, а екологічна імунологія – вплив на імунну систему всіляких екологічних факторів (кліматогеографічних, соціальних, професійних тощо).

Хронологічно імунологія як наука вже пройшла два великі періоди (Ульянкіна Т.І., 1994): період протоімунології (від античного періоду до 80-х років XIX століття), пов'язаний зі стихійним, емпіричним пізнанням захисних реакцій організму, та період зародження експериментальної та теоретичної імунології (з 80-х років ХІХ століття до другого десятиліття ХХ століття). Протягом другого періоду завершилося формування класичної імунології, яка мала переважно характер інфекційної імунології. З середини XX століття імунологія вступила до третього, молекулярно-генетичного періоду, який триває до наших днів. Цей період характеризується швидкими темпами розвитку молекулярної та клітинної імунології та імуногенетики.

Запобігання захворюванню натуральною віспою шляхом щеплення людині коров'ячої віспи запропонував понад 200 років тому англійський лікар Е. Дженнер, проте це спостереження мало суто емпіричний характер. Тому основоположниками наукової імунології по праву вважаються французький вчений-хімік Л. Пастер, який відкрив принцип вакцинації, російський учений зоолог І.І. Мечников - автор вчення про фагоцитоз і німецький лікар-біохімік П. Ерліх, який сформулював гіпотезу про антитіла. У 1888 р. за видатні заслуги Л. Пастера перед людством на народні пожертвування було засновано Інститут імунології (нині Інститут Пастера), який став школою, навколо якої групувалися імунологи багатьох країн. Російські вчені брали активну участь у становленні та розвитку імунології. Понад 25 років І.І. Мечников був заступником директора з науки Інституті Пастера, тобто. був його найближчим помічником та однодумцем. У Пастерівському університеті працювали багато видатних російських учених: М. Безредка, Н.Ф. Гамалея, Л.А. Тарасович, Г.М. Габричевський, І.Г. Савченко, С.В. Коршун, Д.К. Заболотний, В.А. Барикін, Н.Я. та Ф.Я. Чистовичі та багато інших. Ці вчені продовжували розвивати традиції Пастера та Мечникова в імунології та по суті створили російську школу імунологів.

Російським ученим належать багато видатні відкриття у сфері імунології: І.І. Мечников заклав основи вчення про фагоцитоз, В.К. Високович одним із перших сформулював роль ретикулоендотеліальної системи в імунітеті, Г.М. Габричевський описав явище хемотаксису лейкоцитів, Ф.Я. Чистович стояв біля витоків відкриття тканинних антигенів, М. Райський встановив парадокс ревакцинації, тобто. імунологічної пам'яті, М. Сахаров - один із основоположників вчення про анафілаксію, акад. Л.А. Зільбер стояв біля витоків вчення про антигени пухлин, акад. П.Ф. Здродовський обгрунтував фізіологічний напрямок імунології, акад. Р.В. Петров зробив вагомий внесок у розвиток неінфекційної імунології.

Російські вчені по праву є лідерами у розробці фундаментальних та прикладних проблем вакцинології та імунопрофілактики загалом. Добре відомі в нашій країні і за кордоном імена творців вакцин проти туляремії (Б.Я. Ельберт і Н.А. Гайський), сибірки (Н.Н. Гінзбург), поліомі-

літа (М.П. Чумаков, А.А. Смородинцев), кору, паротиту, грипу (А.А. Смородинцев), Ку-лихоманки та висипного тифу (П.Ф. Здродовський), поліанатоксинів проти ранових інфекцій та ботулізму (А А. Воробйов, Г. В. Вигодчиков, П. Н. Бургасов) та ін Активну участь російські вчені брали у розробці вакцин та інших імунобіологічних препаратів, стратегії та тактики імунопрофілактики, глобальної ліквідації та зниження рівня інфекційних хвороб. Зокрема, за їх ініціативою та за їх допомогою ліквідовано натуральну віспу на земній кулі (В.М. Жданов, О.Г. Анджапаридзе), успішно ліквідується поліомієліт (М.П. Чумаков, С.Г. Дроздов).

Імунологія за порівняно короткий історичний період досягла істотних результатів у зниженні та ліквідації хвороб людини, збереженні та підтримці здоров'я людей нашої планети.

9.1.2. Види імунітету

Здатність до розпізнавання чужорідних структур та захисту свого організму від інтервентів сформувалася досить рано. Елементарні системи захисту від будь-яких чужорідних речовин мають нижчі організми, зокрема безхребетні (губки, кишковопорожнинні, черв'яки). Організм людини, як і всіх теплокровних тварин, вже має складно організовану систему протидії генетично чужорідним агентам. Однак анатомічна будова, фізіологічні функції та реакції, що забезпечують такий захист у окремих видів тварин, у людини та нижчих організмів відповідно до рівня еволюційного розвитку суттєво різняться.

Так, фагоцитоз та алогенна інгібіція як одні з ранніх філогенетичних захисних реакцій властива всім багатоклітинним організмам; диференційовані лейкоцитоподібні клітини, що виконують функції клітинного імунітету, з'являються вже у кишковопорожнинних та молюсків; у круглоротих (міноги) виникають зачатки тимусу, Т-лімфоцити, імуноглобуліни, відзначається імунна пам'ять; у риб вже є типові для вищих тварин лімфоїдні органи - тимус та селезінка, плазматичні клітини та антитіла класу М; птахи мають центральний орган імунітету у вигляді сумки Фабриціуса, у них з'являється здатність реагувати у вигляді гіперчутливості негайно.

ного типу. Нарешті, у ссавців імунна система досягає найвищого рівня розвитку: формуються Т-, В- та А-системи імунних клітин, здійснюється їх кооперативна взаємодія, з'являється здатність синтезу імуноглобулінів різних класів та форми імунного реагування.

Залежно від рівня еволюційного розвитку, особливостей і складності імунної системи, що сформувалася, здібностей останньої відповідати тими чи іншими реакціями на антигени в імунології прийнято виділяти окремі види імунітету.

Так, введено поняття про вроджений та набутий імунітет (рис. 9.1). Природжений, або видовий, імунітет, він спадковий, генетичний, конституціональний - це вироблена у процесі філогенезу генетично закріплена, несприйнятливість особин даного виду, що передається у спадок, до якого-небудь чужорідного агента. Прикладом може бути несприйнятливість людини до деяких збудників, зокрема особливо небезпечним для сільськогосподарських тварин (чума великої рогатої худоби, хвороба Ньюкасла, що вражає птахів, віспа коней та інших.), нечутливість людини до бактеріофагам, що вражає клітини бактерій. Пояснити видовий імунітет можна з різних позицій: нездатністю чужорідного агента до адгезії на клітинах та молекулах-мішенях, що визначають запуск патологічного процесу та активацію імунної системи, його швидкою деструкцією ферментами макроорганізму, відсутністю умов для колонізації макроорганізму.

Видовий імунітет може бути абсолютнимі відносним.Наприклад, нечутливі до правцевого токсину жаби реагують з його введення у разі підвищення температури їх тіла. Лабораторні тварини, нечутливі до будь-якого чужорідного агента, реагують на нього на фоні введення імунодепресантів або видалення центрального органу імунітету - тимусу.

Придбаний імунітет - це несприйнятливість до чужорідного агента чутливого щодо нього організму людини, тварин, що у процесі індивідуального розвитку, тобто. розвитку кожної особини окремо. Основою її є потенція до імунного захисту, що реалізується лише за потреби й у певних умовах. Отриманий імунітет, точніше його кінцевий результат, сам по собі не успадковується (на відміну, звичайно, від потенції), це індивідуальний досвід життя.

Рис. 9.1.Класифікація видів імунітету

Розрізняють природнийі штучнийнабутий імунітет. Прикладом природного набутого імунітету в людини може бути несприйнятливість до інфекції, що виникає після перенесеного інфекційного захворювання (так званий постінфекційний імунітет), наприклад, після скарлатини. Штучний набутий імунітет створюється навмисно на формування несприйнятливості організму

до певного агента шляхом введення спеціальних імунобіологічних препаратів, наприклад, вакцин, імунних сироваток, імунокомпетентних клітин (див. розділ 14).

Придбаний імунітет може бути активнимі пасивним. Активний імунітетобумовлений безпосереднім залученням системи імунітету до його формування (наприклад, поствакцинальний, постінфекційний імунітет). Пасивний імунітетутворюється за рахунок введення в організм готових імунореагентів, здатних забезпечити необхідний захист. До таких препаратів відносяться антитіла (препарати імуноглобулінів та імунні сироватки) та лімфоцити. Пасивний імунітет формується у плода в ембріональному періоді за рахунок проникнення материнських антитіл через плаценту, а в період грудного вигодовування – при поглинанні дитиною антитіл, що містяться у молоці.

Оскільки у формуванні імунітету беруть участь клітини імунної системи та гуморальні фактори, прийнято активний імунітет диференціювати в залежності від того, який із компонентів імунних реакцій відіграє провідну роль у формуванні захисту від антигену. У зв'язку з цим розрізняють гуморальний, клітиннийімунітет. Прикладом клітинного імунітету може служити трансплантаційний імунітет, коли провідну роль в імунітеті відіграють цитотоксичні Т-лімфоцитікілери. Імунітет при токсинемічних інфекціях (дифтерія) та інтоксикаціях (правець, ботулізм) обумовлений в основному антитілами (антитоксинами).

Залежно від спрямованості імунітету, тобто. природи чужорідного агента, що виділяють антитоксичний, противірусний, протигрибковий, антибактеріальний, антипротозойний, трансплантаційний, протипухлиннийта інші види імунітету.

Імунітет може підтримуватися, зберігатися або за відсутності або лише у присутності чужорідного агента в організмі. У першому випадку такий агент відіграє роль пускового фактора, а імунітет називають стерильним,у другому - нестерильним.Прикладом стерильного імунітету є поствакцинальний імунітет при введенні вбитих вакцин, а нестерильного імунітет при туберкульозі, який підтримується постійною присутністю в організмі мікобактерій туберкульозу.

Імунітет може бути системним,тобто. генералізованим, що поширюється на весь організм, та місцевим,при якому на-

спостерігається більш виражена резистентність окремих органів та тканин. Як правило, враховуючи особливості анатомічної будови та організації функціонування, поняття «місцевий імунітет» використовується для позначення резистентності слизових оболонок (тому його називають іноді мукозальним) та шкірних покривів. Такий підрозділ також умовно, оскільки у процесі формування несприйнятливості ці види імунітету можуть переходити один одного.

9.2. Вроджений імунітет

Вроджений(видовий, генетичний, конституційний, природний, неспецифічний) імунітет- це вироблена в процесі філогенезу, що передається у спадок, властива всім особинам одного виду стійкість до інфекційних агентів (або антигенів).

Основною особливістю біологічних факторів та механізмів, що забезпечують таку стійкість, є наявність в організмі готових (преформованих) ефекторів, які здатні забезпечити деструкцію патогену швидко, без тривалих підготовчих реакцій. Вони становлять першу лінію захисту організму від зовнішньої мікробної чи антигенної агресії.

9.2.1. Чинники вродженого імунітету

Якщо розглядати траєкторію руху патогенного мікроба в динаміці інфекційного процесу, то легко помітити, що на цьому шляху організму вибудовує різні лінії захисту (табл. 9.1). Насамперед це покривний епітелій шкіри та слизових оболонок, що володіє колонізаційною резистентністю. Якщо збудник озброєний відповідними інвазивними чинниками, він проникає в субэпителиальную тканину, де розвивається гостра запальна реакція, що обмежує збудника у вхідних воротах. Наступна станція на шляху патогену - регіонарні лімфатичні вузли, куди він транспортується лімфою по лімфатичних судинах, що дренують сполучну тканину. Лімфатичні судини та вузли відповідають на впровадження розвитком лімфангіту та лімфаденіту. Після подолання цього бар'єру мікроби по еферентних лімфатичних судинах проникають у кров - у відповідь може розвинутися системний запальний від-

віт. Якщо мікроб не гине у крові, він гематогенно розноситься у внутрішні органи - розвиваються генералізовані форми інфекції.

Таблиця 9.1.Фактори та механізми антиінфекційного імунітету (принцип ешелонованості антимікробного захисту за Маянським О.М., 2003)

До факторів уродженого імунітету відносять:

Шкіру та слизові оболонки;

Клітинні фактори: нейтрофіли, макрофаги, дендритні клітини, еозинофіли, базофіли, природні кілери;

Гуморальні чинники: система комплементу, розчинні рецептори до поверхневих структур мікроорганізмів (pattern-структури), антимікробні пептиди, інтерферони.

Шкіра та слизові оболонки.Тонкий шар епітеліальних клітин, що вистилає поверхню шкіри та слизових оболонок, є тим бар'єром, який практично непроникний для мікроорганізмів. Він відокремлює стерильні тканини організму від заселеного бактеріями зовнішнього світу.

Шкірапокрита багатошаровим плоским епітелієм, в якому розрізняють два шари: роговий та базальний.

Кератиноцити рогового шару – це загиблі клітини, стійкі до агресивних хімічних сполук. На їх поверхні відсутні рецептори для адгезивних молекул мікроорганізмів, тому вони мають значну стійкість до колонізації і є найнадійнішим бар'єром на шляху більшості бактерій, грибів, вірусів, найпростіших. Виняток становлять S. aureus, Pr. acnae, I. pestis,та й вони швидше за все проникають або через мікротріщини, або за допомогою комах, або через гирла потових і сальних залоз. Гирло сальних і потових залоз, волосяних фолікулів у шкірі найбільш уразливі, оскільки тут шар ороговілого епітелію витончується. У захисті цих ділянок важливу роль відіграють продукти потових і сальних залоз, що містять молочну, жирні кислоти, ферменти, антибактеріальні пептиди, які мають антимікробну дію. Саме в гирлах придатків шкіри розташовується глибока резидентна мікрофлора, що утворює мікроколонії та продукує захисні фактори (див. розділ 4).

В епідермісі, крім кератиноцитів, містяться ще два типи клітин – клітини Лангерганса та клітини Грінстейна (відростчасті епідермоцити, що становлять 1-3% каріоцитів базального шару). Клітини Лангерганса та Грінстейна мають мієлоїдне походження і відносяться до дендритних. Передбачається, що за функцією ці клітини є опозитними. Клітини Лангерганса беруть участь у презентації антигену, індукують імунну відповідь, а клітини Грінстейна продукують цитокіни, що пригнічують їм-

мунні реакції у шкірі. Типові кератиноцити та дендритні клітини епідермісу в сукупності з лімфоїдними структурами дерми беруть активну участь у реакціях набутого імунітету (див. нижче).

Здорова шкіра має високу здатність до самоочищення. Це легко довести, якщо нанести на її поверхню бактерії нетипові для шкіри - через деякий час такі мікроби зникають. На цьому принципі ґрунтуються методи оцінки бактерицидної функції шкіри.

Слизові оболонки.Більшість інфекцій починається не зі шкіри, а зі слизових оболонок. Це пов'язано, по-перше, з більшою площею поверхні (слизові оболонки близько 400 м 2 , шкіра близько 2 м 2), по-друге, з меншою захищеністю.

Слизові оболонки немає багатошарового плоского епітелію. На їхній поверхні розташовується лише один шар епітеліоцитів. У кишечнику це одношаровий циліндричний епітелій, келихоподібні секреторні клітини і М-клітини (мембранні епітеліальні клітини), що знаходяться в шарі епітеліоцитів, що покривають лімфоїдні скупчення. М-клітини найбільш уразливі для проникнення багатьох патогенних мікроорганізмів через цілу низку особливостей: наявності специфічних рецепторів для деяких мікроорганізмів (сальмонел, шигел, патогенних ешерихій та ін), які не виявлені на сусідніх ентероцитах; витонченого слизового шару; здатності до ендоцитозу та піпоцитозу, завдяки чому забезпечується полегшений транспорт антигенів та мікроорганізмів з кишкової трубки до мукозоасоційованої лімфоїдної тканини (див. розділ 12); відсутності потужного лізосомального апарату, характерного для макрофагів та нейтрофілів, завдяки чому бактерії та віруси переміщуються у субепітеліальний простір без руйнування.

М-клітини відносяться до системи полегшеного транспорту антигенів, що еволюційно сформувалася, до імунокомпетентних клітин, а бактерії та віруси використовують цей шлях для своєї транслокації через епітеліальний бар'єр.

Аналогічні М-клітин кишечника епітеліоцити, асоційовані з лімфоїдною тканиною, є у слизових оболонок бронхоальвеолярного дерева, носоглотки, статевої системи.

Колонізаційна резистентність покривного епітелію.Будь-який інфекційний процес починається з адгезії збудника на по-

чутливих епітеліоцитів (за винятком мікроорганізмів, що передаються через укуси комах або вертикально, тобто від матері до плоду). Тільки закріпившись, мікроби набувають можливість розмножитися у вхідних воротах та утворювати колонію. У колонії накопичуються токсини, ферменти патогенності у кількості, необхідному подолання епітеліального бар'єру. Цей процес називається колонізацією. Під колонізаційною резистентністю розуміють стійкість епітелію шкіри та слизових оболонок до заселення сторонніми мікроорганізмами. Колонізаційну резистентність слизових оболонок забезпечує муцин, що секретується келихоподібними клітинами і утворює на поверхні складноорганізовану біоплівку. У цей біошар вбудовані всі захисні інструменти: резидентна мікрофлора, бактерицидні речовини (лізоцим, лактоферин, токсичні метаболіти кисню, азоту тощо), секреторні імуноглобуліни, фагоцити.

Роль нормальної мікрофлори(Див. розділ 4.3). Найважливішим механізмом участі резидентної мікрофлори в колонізаційній резистентності є їхня здатність продукувати бактеріоцини (антибіотикоподібні субстанції), коротколанцюгові жирні кислоти, молочну кислоту, сірководень, перекис водню. Такими властивостями мають лакто-, біфідобактерії, бактероїди.

Завдяки ферментативної активності анаеробних бактерій у кишечнику відбувається декон'югація жовчних кислот з утворенням дезоксихолієвої кислоти, токсичної для патогенних та умовно-патогенних бактерій.

Муцинпоряд з полісахаридами, що продукуються резидентними бактеріями (зокрема, лактобактеріями), утворює на поверхні слизових оболонок виражений гліконалікс (біоплівку), який ефективно екранує сайти адгезії та робить їх недоступними для випадкових бактерій. Келихи утворюють суміш сіало- і сульфомуцинів, співвідношення яких різниться в різних біотонах. Своєрідність складу мікрофлори в різних екологічних нішах значною мірою визначається кількістю та якістю муцину.

Фагоцитуючі клітини та продукти їх дегрануляції.У слизовий біошар на поверхні епітелію мігрують макрофаги та нейтрофіли. Поряд з фагоцитозом ці клітини виділяють біоцид-

ні продукти назовні, що містяться в їх лізосомах (лізоцим, пероксидаза, лактоферин, дефанзини, токсичні метаболіти кисню, азоту), які підвищують антимікробні властивості секретів.

Хімічні та механічні фактори.У резистентності покривного епітелію слизових оболонок важливу роль відіграють секрети, що мають виражені біоцидні, антиадгезивні властивості: сльоза, слина, шлунковий сік, ферменти і жовчні кислоти тонкої кишки, цервікальний і вагінальний секрети репродуктивної системи жінок.

Завдяки цілеспрямованим рухам - перистальтиці гладкої мускулатури в кишечнику, вій миготливого епітелію в респіраторному тракті, сечі в сечовивідній системі - секрети разом з мікроорганізмами, що містяться в них, переміщаються в напрямку виходу і виводяться назовні.

Колонізаційна резистентність слизових оболонок посилюється за рахунок секреторних імуноглобулінів А, що синтезуються мукозоасоційованою лімфоїдною тканиною.

Покривний епітелій мукозального тракту постійно регенерує за рахунок стовбурових клітин, розташованих у товщі слизових оболонок. У кишечнику цю функцію виконують клітини крипт, у яких поряд зі стовбуровими розташовуються клітини Панета – особливі клітини, які синтезують антибактеріальні білки (лізоцим, катіонні пептиди). Ці білки захищають не лише стовбурові клітини, а й покривні епітеліоцити. При запаленні у стінці слизової оболонки продукція цих білків посилюється.

Колонізаційна резистентність покривного епітелію забезпечується всією сукупністю захисних механізмів вродженого та набутого (секреторні імуноглобуліни) імунітету і є основою стійкості організму до більшості мікроорганізмів, що мешкають у зовнішньому середовищі. Відсутність на епітеліоцитах специфічних рецепторів для певних мікроорганізмів, мабуть, є базовим механізмом генетичної резистентності тварин одного виду до мікробів, патогенних тварин іншого виду.

9.2.2. Клітинні фактори

Нейтрофіли та макрофаги.Здібністю до ендоцитозу (поглинання частинок з утворенням внутрішньоклітинної вакуолі) обла-

дають усі еукаріотичні клітини. Саме таким чином усередину клітин проникають багато патогенних мікроорганізмів. Однак у більшості інфікованих клітин відсутні механізми (або слабкі), що забезпечують деструкцію патогена. У процесі еволюції в організмі багатоклітинних сформувалися спеціалізовані клітини, що мають потужні системи внутрішньоклітинного кілінгу, основною «професією» яких є фагоцитоз (від грец. phagos- пожираю, cytos- клітина) - поглинання частинок діаметром не менше 0,1 мкм (на відміну від піноцитозу - поглинання частинок меншого діаметра та макромолекул) та знищення захоплених мікробів. Такі властивості мають поліморфно-ядерні лейкоцити (в основному нейтрофіли) і мононуклеарні фагоцити (ці клітини іноді називають професійними фагоцитами).

Вперше ідея про захисну роль рухливих клітин (мікро- і макрофагів) було сформульовано 1883 р. І.І. Мечникова, який за створення клітинно-гуморальної теорії імунітету (у співавторстві з П. Ерліхом) був удостоєний в 1909 Нобелівської премії.

Нейтрофіли та мононуклеарні фагоцити мають загальне мієлоїдне походження зі стовбурової кровотворної клітини. Однак ці клітини відрізняються низкою властивостей.

Нейтрофіли - найбільш численна та рухлива популяція фагоцитів, дозрівання яких починається і закінчується в кістковому мозку. Близько 70% всіх нейтрофілів зберігається у вигляді резерву в кістково-мозкових депо, звідки вони під впливом відповідних стимулів (прозапальних цитокінів, продуктів мікробного походження, С5а-компонента комплементу, колонієстимулюючих факторів, кортикостероїдів, через катехоламінів). та брати участь у розвитку гострої запальної відповіді. Нейтрофіли – це «загін швидкого реагування» у системі антимікробного захисту.

Нейтрофіли - короткоживучі клітини, тривалість їхнього життя близько 15 діб. З кісткового мозку вони виходять у кровотік вже зрілими клітинами, що втратили здатність до диференціювання та проліферації. З крові нейтрофіли переміщуються в тканини, в яких вони або гинуть, або виходять на поверхню слизових оболонок, де закінчують свій життєвий цикл.

Мононуклеарні фагоцити представлені промоноцитами кісткового мозку, моноцитами крові та тканинними макрофагами. Моноцити, на відміну від нейтрофілів, - незрілі клітини, які, потрапляючи в кров'яне русло і далі в тканини, дозрівають у тканинні макрофаги (плевральні та перитонеальні, купферівські клітини печінки, альвеолярні, інтердигітальні клітини лімфатичних вузлів, кісток клітини нирок, сертолієві клітини яєчок, клітини Лангерганса та Грінстейна шкіри). Тривалість життя мононуклеарних фагоцитів від 40 до 60 діб. Макрофаги - не дуже швидкі клітини, але вони розпорошені у всіх тканинах, і, на відміну від нейтрофілів, їм немає необхідності в такій терміновій мобілізації. Якщо продовжити аналогію з нейтрофілами, то макрофаги у системі вродженого імунітету - це «війська спеціального призначення».

Важливою особливістю нейтрофілів і макрофагів є наявність у їхній цитоплазмі великої кількості лізосом - гранул розміром 200-500 нм, що містять різні ферменти, бактерицидні та біологічно активні продукти (лізоцим, мієлопероксидаза, дефензини, бактерицидний протеїн, лактоферна. д.). Завдяки такому різноманітному «озброєнню» фагоцити мають потужний деструктивний і регуляторний потенціал.

Нейтрофіли та макрофаги чуйно реагують на будь-які зміни гомеостазу. Для цієї мети вони оснащені багатим арсеналом рецепторів, що знаходяться на їх цитоплазматичній мембрані (рис. 9.2):

Рецептори для розпізнавання чужого - Toll-подібні рецептори (Toll-like receptor- TLR),вперше відкриті А. Poltorak у 1998 р. у плодової мушки та згодом виявлені у нейтрофілів, макрофагів та дендритних клітин. За значимістю відкриття Toll-подібних рецепторів можна порівняти з більш раннім виявленням антигенрозпізнаючих рецепторів у лімфоцитів. Toll-подібні рецептори дізнаються не антигени, різноманітність яких у природі надзвичайно велика (близько 10 18 варіантів), а більш грубі молекулярні вуглеводні і ліпідні візерунки, що повторюються - pattern-структури (від англ. рattern- Візерунок), яких немає на клітинах організму господаря, але які присутні у найпростіших, грибів, бактерій, вірусів. Репертуар таких візерунків невеликий і становить близько 20 ва-

Рис. 9.2.Функціональні структури макрофагу (схема): АГ – антиген; ДТ – антигенна детермінанта; ФС – фагосома; ЛЗ – лізосома; ЛФ – лізосомальні ферменти; ФО - фаголізосома; ПАГ – процесований антиген; Г-II – антиген гістосумісності II класу (МНС II); Fc – рецептор для Fc-фрагменту молекули імуноглобуліну; С1, С3а, С5а – рецептори для компонентів комплементу; γ-ІФН - рецептор для γ-МФН; С – секреція компонентів комплементу; ПР – секреція перекисних радикалів; ІЛД-1 – секреція; ФНП - секреція фактора некрозу пухлин; Сф - секреція ферментів

ріантів. Toll-подібні рецептори є сімейством мембранних глікопротеїдів, відомо 11 типів таких рецепторів, здатних дізнаватися всю палітру pattern-структур мікроорганізмів (ліпополісахариди, гліко-, ліпопротеї-

нуклеїнові кислоти, білки теплового шоку і т.д.). Взаємодія Toll-подібних рецепторів з відповідними лігандами запускає транскрипцію генів прозапальних цитокінів та ко-стимулюючих молекул, які необхідні для міграції, адгезії клітин, фагоцитозу та подання антигенів лімфоцитам;

Маннозно-фукозні рецептори, що розпізнають вуглеводні компоненти поверхневих структур мікроорганізмів;

Рецептори для сміття (Scavenger receptor)- для зв'язування фосфоліпідних мембран та компонентів власних зруйнованих клітин. Беруть участь у фагоцитозі ушкоджених та вмираючих клітин;

Рецептори для С3- і С4-компонентів комплементу;

Рецептори Fc-фрагментів IgG. Ці рецептори, як і рецептори для компонентів комплементу, відіграють важливу роль у зв'язуванні імунних комплексів та фагоцитозі бактерії, помічених імуноглобулінами та комплементом (ефект опсонізації);

Рецептори для цитокінів, хемокінів, гормонів, лейкотрієнів, простагландинів тощо. дозволяють взаємодіяти з лімфоцитами та реагувати на будь-які зміни внутрішнього середовища організму.

Основною функцією нейтрофілів та макрофагів є фагоцитоз. Фагоцитоз – це процес поглинання клітиною частинок чи великих макромолекулярних комплексів. Він складається з кількох послідовно протікаючих етапів:

Активація і хемотаксис - цілеспрямований рух клітини до об'єкта фагоцитозу у бік концентрації хемоаттрактантів, що підвищується, роль яких відіграють хемокіни, компоненти комплементу і мікробної клітини, продукти деградації тканин організму;

Адгезія (прикріплення) частинок до фагоциту. В адгезії важливу роль відіграють Toll-подібні рецептори, а також рецептори до Fc-фрагменту імуноглобуліну та С3в-компоненту компонента (такий фагоцитоз називається імунним). Імуноглобуліни M, G, С3в-, С4в-компоненти комплементу посилюють адгезію (є опсонінами), служать містком між мікробною клітиною і фагоцитом;

Поглинання частинок, їх занурення у цитоплазму та утворення вакуолі (фагосоми);

Внутрішньоклітинний кілінг (вбивство) та перетравлення. Після поглинання частки фагосоми зливаються з лізосомами - утворюється фаголізосома, в якій бактерії гинуть під дією бактерицидних продуктів гранул (кислородозалежна система бактерицидності). Одночасно в клітині посилюється споживання кисню і глюкози - розвивається так званий респіраторний (окислювальний) вибух, що призводить до утворення токсичних метаболітів кисню та азоту (Н 2 О 2 , супероксиданіону О 2 , гіпохлорної кислоти, піроксинітриту), що володіють високою бактерицидністю ). Не всі мікроорганізми чутливі до антибактеріальних систем фагоцитів. Гонококи, стрептококи, мікобактерії та інші виживають після контакту з фагоцитами, такий фагоцитоз називається незавершеним.

Фагоцити, крім фагоцитозу (ендоцитозу) можуть здійснювати свої цитотоксичні реакції шляхом екзоцитозу - виділення своїх гранул назовні (дегрануляція) - таким чином фагоцити здійснюють позаклітинний кілінг. Нейтрофіли, на відміну макрофагів, здатні утворювати позаклітинні бактерицидні пастки - у процесі активації клітина викидає назовні нитки ДНК, у яких розташовуються гранули з бактерицидними ферментами. Завдяки липкості ДНК бактерії приклеюються до пасток і під дією ферменту гинуть.

Нейтрофіли та макрофаги є найважливішою ланкою вродженого імунітету, проте їхня роль у захисті від різних мікробів неоднакова. Нейтрофіли ефективні при інфекціях, викликаних позаклітинними патогенами (гнійні коки, ентеробактерії та ін), що індукують розвиток гострої запальної відповіді. При таких інфекціях ефективна кооперація нейтрофіл-комплемент-антитіло. Макрофаги захищають від внутрішньоклітинних патогенів (мікобактерії, рикетсії, хламідії та ін), що викликають розвиток хронічного гранулематозного запалення, де головну роль грає кооперація макрофаг-Т-лімфоцит.

Крім участі в антимікробному захисті, фагоцити беруть участь у видаленні з організму відмираючих, старих клітин та продуктів їхнього розпаду, неорганічних частинок (вугілля, мінеральний пил та ін.). Фагоцити (особливо макрофаги) є антигенпред-

вони мають секреторну функцію, синтезують і виділяють назовні широкий спектр біологічно активних сполук: цитокіни (інтерлейкіни-1, 6, 8, 12, фактор некрозу пухлини), простагландини, лейкотрієни, інтерферони α і γ. Завдяки цим медіаторам фагоцити беруть активну участь у підтримці гомеостазу, в процесах запалення, в адаптивній імунній відповіді, регенерації.

Еозинофіливідносяться до поліморфно-ядерних лейкоцитів. Вони відрізняються від нейтрофілів тим, що мають слабку фагоцитарну активність. Еозинофіли поглинають деякі бактерії, але внутрішньоклітинний кілінг у них менш ефективний, ніж у нейтрофілів.

Природні кілери.Природні кілери – великі лімфоцитоподібні клітини, що походять із лімфоїдних попередників. Вони містяться в крові, тканинах, особливо їх багато в печінці, слизовій оболонці репродуктивної системи жінок, селезінці. Природні кілери, як і фагоцити, містять лізосоми, але фагоцитарної активності не мають.

Природні кілери розпізнають та елімінують клітинимішені, на яких змінені або відсутні маркери, характерні для здорових клітин. Відомо, що таке відбувається насамперед із клітинами, що мутували або ураженими вірусом. Саме тому природні кілери відіграють важливу роль у протипухлинному нагляді, знищенні клітин, заражених вірусами. Свою цитотоксичну дію природні кілери чинять за допомогою особливого білка перфорину, який подібно до мембраноатакуючого комплексу комплементу утворює пори в мембранах клітин-мішеней.

9.2.3. Гуморальні фактори

Система комплементу.Система комплементу - це багатокомпонентна поліферментна система, що самозбирається, сироваткових білків, які в нормі знаходяться в неактивному стані. З появою у внутрішньому середовищі мікробних продуктів запускається процес, який називають активацією комплементу. Активація протікає на кшталт каскадної реакції, коли кожен попередній компонент системи активує наступний. У процесі самоскладання системи утворюються активні продукти розпаду білків, які виконують три найважливіші функції: викликають перфорацію мембран та лізис клітин, забезпечують опсонізацію мікроорганізмів для їх подальшого фагоцитозу та ініціюють розвиток судинних реакцій запалення.

Комплемент під назвою "Алексин" був описаний в 1899 р. французьким мікробіологом Ж. Борде, а потім німецьким мікробіологом П. Ерліхом названий комплементом (complement- Додаток) як фактор, додатковий до антитіл, що викликає лізис клітин.

У систему комплементу входить 9 основних білків (яких позначаються як С1, С2-С9), а також субкомпоненти - продукти розщеплення цих білків (Clg, С3в, С3а і т.д.), інгібітори.

Ключовою подією системи комплементу є його активація. Вона може відбуватися трьома шляхами: класичним, лектиновим та альтернативним (рис. 9.3).

Класичний шлях.При класичному шляху активуючим фактором є комплекси антиген-антитіло. При цьому Fс-фрагмент та IgG імунних комплексів активує Сгсубкомпонент, Сг розщеплюється з утворенням Cls, що гідролізує С4, який розщеплюється на С4а (анафілотоксин) та С4в. С4в активує С2, який, своєю чергою, активізує С3- компонент (ключовий компонент системи). С3-компонент розщеплюється на анафілотоксин С3а та опсонін С3в. Активація С5-компонента компонента також супроводжується утворенням двох активних фрагментів білків: С5а - анафілотоксину, хемоаттрактанту для нейтрофілів і С5в - активуючого С6-компонент. У результаті утворюється комплекс С5, б, 7, 8, 9, який називається мембраноатакуючим. Термінальна фаза активації комплементу - це утворення трансмембранної доби в клітині, вихід її вмісту назовні. У результаті клітина набухає та лізується.

Рис. 9.3.Шляхи активації комплементу: класичний (а); альтернативний (б); лектиновий (в); С1-С9 – компоненти комплементу; АГ – антиген; АТ – антитіло; ВІД - протеїни; Р – пропердин; МСБ - маннозв'язуючий білок

Лектиновий шлях.Він багато в чому аналогічний класичному. Відмінність полягає лише в тому, що при лектиновому шляху один з білків гострої фази - лектин, що зв'язує маннозу, взаємодіє з маннозою на поверхні мікробних клітин (прообраз комплексу антиген-антитіло), і цей комплекс активує С4 і С2.

Альтернативний шлях.Він йде без участі антитіл і минаючи перші 3 компоненти С1-С4-С2. Ініціюють альтернативний шлях компоненти клітинної стінки грамнегативних бактерій (ліпополісахариди, пептидоглікани), віруси, які послідовно зв'язуються з білками Р (пропердин), В і D. Ці комплекси безпосередньо конвертують С3-компонент.

Складна каскадна реакція комплементу протікає лише у присутності іонів Са та Mg.

Біологічні ефекти продуктів активації комплементу:

Незалежно від шляху активація комплементу завершується утворенням мембраноатакуючого комплексу (С5, б, 7, 8, 9) та лізисом клітин (бактерій, еритроцитів та інших клітин);

С3а-, С4а- і С5а-компоненти, що утворюються, є анафілотоксинами, вони зв'язуються з рецепторами кров'яних і тканинних базофілів, індукують їх дегрануляцію - викид гістаміну, серотоніну та інших вазоактивних медіаторів (медіаторів запальної відповіді). Крім цього С5а є хемоаттрактантом для фагоцитів, він приваблює ці клітини в осередок запалення;

С3в, С4в опсонінами, підвищують адгезію імунних комплексів з мембранами макрофагів, нейтрофілів, еритроцитів і тим самим посилюють фагоцитоз.

Розчинні рецептори для патогенів.Це білки крові, що безпосередньо зв'язуються з різними консервативними, повторюваними вуглеводними або ліпідними структурами мікробної клітини ( pattern-структурами). Ці білки мають опсонічні властивості, деякі з них активують комплемент.

Основну частину розчинних рецепторів становлять білки гострої фази. Концентрація цих білків у крові швидко наростає у відповідь розвиток запалення при інфекції чи пошкодженні тканин. До білків гострої фази відносяться:

С-реактивний білок (він становить основну масу білків гострої фази), який отримав назву внаслідок здатності

зв'язуватися з фосфорилхоліном (С-полісахаридом) пневмококів. Утворення комплексу С-реактивний білок-фосфорилхолін сприяє фагоцитозу бактерій, оскільки комплекс зв'язується з Clg та активує класичний шлях комплементу. Білок синтезується в печінці, та його концентрація швидко наростає у відповідь на інтерлейкін-б;

Сироватковий амілоїд Р близький за структурою та функцією до С-реактивного білка;

Маннозв'язуючий лектин активує комплемент по лектиновому шляху, є одним із представників сироваткових білків-колективів, що розпізнають вуглеводні залишки та діють як опсоніни. Синтезується у печінці;

Білки сурфактанту легень також належать до сімейства колектинів. Мають опсонічну властивість, особливо щодо одноклітинного гриба. Pneumocystis carinii;

Іншу групу білків гострої фази складають білки, що зв'язують залізо - трансферрин, гаптоглобін, гемопексин. Такі білки перешкоджають розмноженню бактерій, які потребують цього елемента.

Антимікробні пептиди.Одним із таких пептидів є лізоцим. Лізоцим - це фермент муромідазу з молекулярною масою 14 000-1б 000, що викликає гідроліз муреїну (пептидоглікану) клітинної стінки бактерій та їх лізис. Відкритий 1909 р. П.Л. Лащенковим, виділено 1922 р. А. Флемінгом.

Лізоцим міститься у всіх біологічних рідинах: сироватці крові, слині, сльозі, молоці. Він продукується нейтрофілами та макрофагами (міститься в їх гранулах). Лізоцим переважно діє на грампозитивні бактерії, основу клітинної стінки яких становить пептидоглікан. Клітинні стінки грамнегативних бактерій також можуть ушкоджуватися лізоцимом, якщо на них попередньо подіяв мембраноатакуючий комплекс системи комплементу.

Дефензини і кателіцидини - пептиди, які мають антимікробну активність. Вони утворюються клітинами багатьох еукаріотів, містять 13-18 амінокислотних залишків. На сьогоднішній день відомо близько 500 таких пептидів. У ссавців бактерицидні пептиди відносяться до сімейств дефензинів та кателіцидинів. У гранулах людських макрофагів, нейтрофілів містяться α-дефензини. Вони синтезуються також епітеліальними клітинами кишківника, легень, сечового міхура.

Сімейство інтерферонів.Інтерферон (ІФН) було відкрито 1957 р. А. Айзексом і Ж. Ліндеманом щодо інтерференції вірусів (від лат. inter- між, ferens- несучий). Інтерференція - явище, коли тканини, інфіковані одним вірусом, стають стійкими до зараження іншим вірусом. Було встановлено, що така резистентність пов'язана з продукцією зараженими клітинами особливого білка, який був названий інтерфероном.

В даний час інтерферони добре вивчені. Вони є сімейством глікопротеїдів з молекулярною масою від 15 000 до 70 000. Залежно від джерела отримання ці білки ділять на інтерферони I і II типів.

І тип включає ІФН α та β, які продукуються інфікованим вірусом клітинами: ІФН-α – лейкоцитами, ІФН-β – фібробластами. В останні роки описані три нові інтерферони: ІФН-τ/ε (трофобластний ІФН), ІФН-λ та ІФН-К. У противірусному захисті беруть участь ІФН-α та β.

Механізм дії ІФН-α та β не пов'язаний із прямим впливом на віруси. Він обумовлений активацією в клітині низки генів, які блокують репродукцію вірусу. Ключова ланка - індукція синтезу протеїнкінази R, яка порушує трансляцію вірусної мРНК та запускає апоптоз заражених клітин через Вс1-2 та каспазазалежні реакції. Інший механізм – це активація латентної РНК-ендонуклеази, яка спричиняє деструкцію вірусної нуклеїнової кислоти.

II тип включає інтерферон. Він продукується Т-лімфоцитами та природними кілерами після антигенної стимуляції.

Інтерферон синтезується клітинами постійно, його концентрація у крові гаразд мало змінюється. Однак продукція ІФ посилюється при зараженні клітин вірусами або дії його індукторів – інтерфероногенів (вірусної РНК, ДНК, складних полімерів).

В даний час інтерферони (як лейкоцитарні, так і рекомбінантні) та інтерфероногени широко застосовуються в клінічній практиці для профілактики та лікування гострих вірусних інфекцій (грип), а також з терапевтичною метою при хронічних вірусних інфекціях (гепатити В, С, герпес, розсія) ін). Оскільки інтерферони мають не тільки противірусну, але й протипухлинну активність, вони застосовуються також для лікування онкологічних захворювань.

9.2.4. Особливості вродженого та набутого імунітету

Нині чинники вродженого імунітету прийнято називати неспецифічними. Забар'єрні механізми вродженого та набутого імунітету відрізняються лише точністю налаштування на «чуже». Фагоцити та розчинні рецептори вродженого імунітету розпізнають «образи», а лімфоцити деталі такої картини. Вроджений імунітет є еволюційно більш давнім способом захисту, властивим практично всім живим істотам від багатоклітинних рослин до ссавців завдяки швидкості реакції на вторгнення чужорідного агента, саме він становить основу резистентності до інфекції та захищає організм від більшості патогенних мікробів. Лише ті збудники, з якими справляються чинники вродженого імунітету, включають лімфоцитарний імунітет.

Поділ механізмів антимікробного захисту на вроджені та набуті або на доімунні та імунні (за Хаїтовим Р.М., 200б) умовно, оскільки якщо розглядати імунний процес у часі, то й ті та інші є ланками одного ланцюга: спочатку спрацьовують фагоцити та розчинні рецептори до pattern-структурам мікробів, без такої редакції в подальшому неможливий розвиток лімфоцитарної відповіді, після цього лімфоцити знову залучають фагоцити як ефекторні клітини для деструкції патогенів.

Разом з тим, розподіл імунітету на вроджений і набутий доцільно для кращого осмислення цього складного явища (табл. 9.2). Механізми вродженої опірності забезпечують швидкий захист, після чого організм вибудовує міцнішу, ешелоновану оборону.

Таблиця 9.2.Особливості вродженого та набутого імунітету

Закінчення табл. 9.2

Завдання для самопідготовки (самоконтролю)

9746 0

Англійське слово «імунітет», Яким визначають всі механізми, що використовуються організмом для захисту від чужорідних агентів з навколишнього середовища, походить від латинського терміна «immunis», що означає «звільнений». Ці агенти можуть являти собою мікроорганізми або їх продукти, харчові продукти, хімічні речовини, ліки, пилок або лусочки та шерсть тварин. Імунітет може бути вродженим чи набутим.

Вроджений імунітет

Вроджений імунітет підтримується всіма елементами, з якими народжується людина і які завжди присутні і на першу вимогу доступні для захисту організму від чужорідних агресорів. У табл. 1.1 підсумовуються та порівнюються деякі властивості вродженої та адаптивної імунних систем. Елементами вродженої системи є оболонки тіла та його внутрішні компоненти, такі як шкіра та слизові оболонки, кашльовий рефлекс, які становлять ефективний бар'єр для чужорідних агентів.

Ефективними хімічними бар'єрами проти проникнення багатьох мікроорганізмів є кислотність (рН) і жирні кислоти, що виділяються. Іншим неклітинним елементом уродженої імунної системи є система комплементу.

Таблиця 1.1. Основні властивості вродженої та адаптивної імунних систем

Існують інші численні компоненти вродженого імунітету: лихоманка, інтерферони, інші речовини, що вивільняються лейкоцитами, і молекули, що розпізнають структури патогенів, які можуть зв'язуватися з різними мікроорганізмами (Тоll-подібні рецептори або TLR), а також білки сироватки, наприклад фермент лізоцим, поліаміни та кініни.

Всі перелічені елементи безпосередньо впливають на патогенний об'єкт, або посилюють реакцію організму на нього. До інших компонентів вродженого імунітету відносяться фагоцитуючі клітини, такі як гранулоцити, макрофаги та мікрогліальні клітини центральної нервової системи (ЦНС), які беруть участь у руйнуванні та видаленні чужорідного матеріалу, що проникає крізь фізичні та хімічні бар'єри.

Набутий імунітет

Отриманий імунітет більш спеціалізований, ніж уроджений, і підтримує захист, створюваний вродженим імунітетом. З точки зору еволюції набутий імунітет з'являється відносно пізно і є лише у хребетних.

Хоча індивід вже народжується зі здатністю запускати імунну відповідь на чужорідне вторгнення, набувається імунітет тільки при контакті з об'єктом, що вторгся, і специфічний саме до нього; звідси і його назва – набутий імунітет.

Початковий контакт з чужорідним агентом (імунізація) запускає ланцюг подій, які ведуть до активації лімфоцитів та інших клітин, а також до синтезу білків, деякі з яких мають специфічну реактивність проти чужорідного агента. У цьому процесі індивід набуває імунітет, який дозволяє протистояти наступній атаці або захищає при повторній зустрічі з цим же агентом.

Відкриття хронічного імунітету визначило появу багатьох концепцій сучасної медицини. Протягом століть визнавалося, чого люди, які не помирали від таких смертельно небезпечних захворювань, як бубонна чума та віспа, були в подальшому більш стійкі до захворювання, ніж люди, які не зустрічалися з ними раніше.

Остаточне відкриття набутого імунітету приписують англійському лікареві Е.Дженнеру (E.Jenner), який наприкінці XVIII ст. експериментально викликав імунітет до віспи. Якби Е.Дженнер проводив свій експеримент сьогодні, його медична ліцензія була б анульована, а він сам став би підсудним на сенсаційному судовому процесі: він ввів маленькому хлопчику гній з осередку поразки у молочниці, яка хворіла на коров'ячу віспу - щодо доброякісного захворювання, спорідненого віспи .

Потім він навмисне заразив хлопчика віспою. Але контакт із збудником не викликав захворювання! У зв'язку із захисним ефектом введення збудника коров'ячої віспи (vaccinia від латинського слова "vacca", що означає "корова"), процес отримання набутого імунітету був названий вакцинацією.

Теорію вакцинації або імунізації розвинули Л. Пастер і П. Ерліх майже 100 років після експерименту Е.Дженнера. До 1900 р. стало ясно, що імунітет може бути викликаний як до мікроорганізмів, а й до їх продуктам. Зараз ми знаємо, що він може розвинутись проти незліченної кількості природних та синтетичних речовин, включаючи метали, хімічні речовини з відносно низькою молекулярною масою, вуглеводи, білки та нуклеотиди.

Речовина, до якої виникає імунна реакція, називається антигеном. Цей термін було створено для демонстрації здатності речовини генерувати продукцію антитіл. Звичайно, зараз відомо, що антигени можуть генерувати реакції, опосередковані і антитілами, і Т-клітинами.

Активна, пасивна та адоптивна імунізація

Отриманий імунітет індукується шляхом імунізації, яка може досягатися кількома шляхами.

• Активна імунізація - імунізація індивіда шляхом введення антигену.
• Пасивна імунізація - імунізація у вигляді перенесення специфічних антитіл від імунізованого до неімунізованого індивідууму.
• Адоптивна імунізація - перенесення імунітету шляхом перенесення імунних клітин

Характеристики набутої імунної відповіді

Придбана імунна відповідь має кілька загальних рис, що характеризують її та відрізняють від інших фізіологічних систем, таких як циркуляторна, респіраторна та репродуктивна. Це такі риси:

• специфічність - це здатність розпізнавати певні молекули серед багатьох інших та реагувати тільки на них, уникаючи таким чином випадкової недиференційованої відповіді;
• адаптивність - здатність реагувати на молекули, що раніше не зустрічалися, які насправді могли б і не існувати на Землі в природному середовищі;
• розпізнавання між «своїм» та «чужим» - головна властивість специфічності імунної відповіді; здатність впізнавати і реагувати на чужорідні («чужі») молекули та уникати реакцію власні. Це розпізнавання та впізнавання антигенів передається спеціалізованими клітинами (лімфоцитами), які несуть на своїй поверхні антигенспецифічні рецептори;
• пам'ять - здатність (як і в нервової системи) згадувати попередній контакт з чужорідною молекулою та реагувати на неї вже відомим чином, проте з більшою силою та швидкістю. Для опису імунологічної пам'яті використовують термін "анамнестична відповідь".

Клітини, що беруть участь у набутій імунній відповіді

Протягом багатьох років імунологія залишалася емпіричною наукою, в якій ефекти введення різних речовин у живі організми досліджувалися головним чином з точки зору продуктів, що їх одержують. Основного прогресу було досягнуто з появою кількісних методів виявлення цих продуктів імунної відповіді. У 1950-х роках. після відкриття те, що лімфоцити є клітинами, грають основну роль імунному відповіді, акценти в імунології різко змістилися і у ній виділилася нова область - клітинна імунологія.

В даний час встановлено, що існують три основні типи клітин, залучених у набуту імунну відповідь, і для індукції повноцінної імунної відповіді необхідна складна взаємодія між ними. З них клітини двох типів мають загальну лімфоїдну клітину-попередник, але надалі їх диференціювання йде за різними напрямками. Одна лінія клітин дозріває в тимусі, і їх належать до Т-клітин.

Інші дозрівають у кістковому мозку та відносяться до В-клітин. Клітини В- і Т-лімфоцитарних ліній розрізняються за багатьма функціональними ознаками, але мають в імунній відповіді одну важливу здатність, а саме: мають специфічність щодо антигену. Таким чином, в імунній відповіді основні функції – розпізнавання та реагування – виконують лімфоцити.

Антигенпрезентуючі клітини (АПК), такі як макрофаги та дендритні клітини, відносяться до третього типу клітин, що беруть участь у набутій імунній відповіді. Хоча на цих клітинах немає антигенспецифічних рецепторів, як у лімфоцитів, вони виконують важливу функцію – процесують (переробляють) та презентують антиген специфічним рецепторам (Т-клітинним рецепторам) на Т-лімфоцитах. Антигенпрезентуючі клітини мають на своїй поверхні два типи спеціальних молекул, що беруть участь у презентації антигену.

Ці молекули, звані молекулами головного комплексу гістосумісності (major histocompatibility complex - МНС) І та ІІ класів, кодуються набором генів, які відповідають також за відторгнення або приживлення трансплантованої тканини. Процесований антиген нековалентно зв'язується з молекулами МНС І або ІІ класу (або обома). Антиген, представлений на молекулах МНС 1 класу, презентується і бере участь в активації однієї з субпопуляцій Т-клітин (цитотоксичних Т-клітин), тоді як антиген, що процесується та експресується на АПК в комплексі з молекулами МНС II класу, призводить до активації іншої субпопуляції (Т-клітини-хелпери).

Крім того, в імунних відповідях беруть участь і клітини інших типів, такі як нейтрофіли та опасисті клітини. Насправді вони беруть участь як у реакціях вродженого, так і набутого імунітету. В основному вони залучені до ефекторної фази реакції. Ці клітини не здатні специфічно розпізнавати антиген. Вони активуються різними субстанціями, які називаються цитокінами, які вивільняються іншими клітинами, у тому числі активованими антигенспеніфічними лімфоцитами.

Клонально-селекційна теорія

Поворотним пунктом в імунології стало поширення у 1950-ті роки. дарвінівської теорії на клітинну основу специфічності при імунній відповіді Це була повсюдно прийнята нині клонально-селекційна теорія, запропонована та розвинена Ерне (Jerne) та Бернетом (Burnet) (обидва лауреати Нобелівської премії), а також Толмеджем (Talmage). Основні постулати цієї теорії підсумовуються далі.

Специфічність імунної відповіді ґрунтується на здатності його компонентів (а саме антигенспецифічних Т- та В-лімфоцитів) розпізнавати певні чужорідні молекули (антигени) та реагувати на них, щоб усунути. Невід'ємною частиною цієї теорії є необхідність клональної делеції (вибракування, видалення) лімфоцитів, які можуть бути аутореактивними. За відсутності такого механізму постійно виникали б аутоімунні реакції. На щастя, лімфоцити з рецепторами, що зв'язуються з власними антигенами, усуваються на ранніх стадіях розвитку, таким чином підвищуючи толерантність до структур власного організму (рис. 1.1).

Оскільки, як зазначено раніше, імунна система здатна розпізнавати безліч чужорідних антигенів, залишається з'ясувати, як здійснюється реакція на якийсь один антиген. На додаток до вже доведеного постулату, що аутореактивні клони лімфоцитів інактивуються, клонально-селекційна теорія передбачає:

• що Т-і В-лімфоцити, що відрізняються величезною різноманітністю специфічностей, існують ще до того, як стався якийсь контакт з чужорідним антигеном;
• лімфоцити, що беруть участь в імунній відповіді, мають антигенспецифічні рецептори на поверхневих мембранах. В результаті зв'язування антигену з лімфоцитом клітина активується та вивільняє різні речовини. У разі В-лімфоцитів рецепторами є молекули (антитіла), що володіють тією ж специфічністю, що і антитіла, які клітина надалі вироблятиме і секретуватиме. Т-клітини мають рецептори, звані Т-клітинними рецепторами (Т cell receptors - TCR). На відміну від В-клітин Т-лімфоцити продукують речовини, що відрізняються від поверхневих рецепторів і є іншими білковими молекулами, званими цитокінами. Вони беруть участь у усуненні антигену шляхом регуляції інших клітин, необхідні організації ефективної імунної реакції;
• кожен лімфоцит несе на поверхні рецепторні молекули лише однієї специфічності, як показано на рис. 1.1 для клітин В, що також справедливо для Т-клітин.

Вказується на існування широкого спектра можливих відмінностей за специфічністю, що формуються в процесі розмноження та диференціювання до того, як відбувається будь-який контакт із чужорідною субстанцією, на яку має бути реакція.

У відповідь на ведення чужорідного антигену з усіх наявних різновидів (специфічностей) відбираються ті, які специфічні для антигену і уможливлюють його зв'язування (див. рис. 1.1). Схема показана на рис. 1.1 для В-клітин, також підходить для Т-клітин, однак Т-клітини мають рецептори, що не є антитілами, і секретують молекули, що не є антитілами.

Рис. 1.1. Теорія клональної селекції В-клітин, що виробляють антитіла

Постулати, що залишилися, клонально-селекційної теорії пояснюють процес селекції антигеном клітин з усього репертуару доступних клітин.

• Імунокомпетентні лімфоцити з'єднуються з чужорідним антигеном або його частиною, яка називається епітопом, за допомогою своїх поверхневих рецепторів. У відповідних умовах йде стимуляція їхньої проліферації та диференціювання в клони клітин з відповідними ідентичними рецепторами до певної частини антигену, званої антигенною детермінантою або епітопом. У В-клітинних клонів це призводить до синтезу антитіл, що мають абсолютно однакову специфічність. Комплекс антитіл, що секретуються різними клонами, становить поліклональну антисироватку, здатну взаємодіяти з безліччю епітопів, представлених на антигені. Т-клітини таким же чином відбиратимуться відповідними антигенами або їх ділянками. Кожна селектована Т-клітина активуватиметься, щоб ділитися та утворити клони тієї ж самої специфічності. Таким чином, у клональній відповіді на антиген кількість реагуючих клітин буде помножено, а клітини, що утворилися, будуть вивільняти різні цитокіни. Подальший контакт із тим самим антигеном призведе до активації багатьох клітин або клонів тієї ж специфічності. Замість синтезу та вивільнення антитіл, як у В-клітин, Т-клітини синтезують та вивільняють цитокіни. Ці цитокіни, що є розчинними медіаторами, здійснюють свій вплив на інші клітини, змушуючи їх рости або активуватися для подальшого усунення антигену. Розпізнаватись можуть кілька відділених один від одного ділянок антигену (епітопів), відповідно для створення антитіл до них стимулюватимуться кілька різних клонів В-клітин, які у свою чергу всі разом створюватимуть антигенспецифічну антисироватку, що поєднує антитіла різної специфічності (див. рис. 1.1) . Усі клони Т-клітин, що розпізнають різні епітопи на тому ж антигені, активуватимуться для виконання своєї функції.
• Останній постулат був доданий пояснення здібності до розпізнавання власних антигенів без виникнення реакції.
• Циркулюючі аутоантигени, що потрапляють у місця розвитку незрілих лімфоцитів до того, як почнеться певний етап їхнього дозрівання, забезпечують «вимикання» тих клітин, які специфічно розпізнаватимуть ці аутоантигени і, таким чином, запобігають початку подальшої імунної відповіді.

Сформульована таким чином клонально-селекційна теорія справила революційний вплив на імунологію і змінила підхід до її вивчення.

Р.Койко, Д.Саншайн, Е.Бенджаміні