Перша стадія пухлинного росту називається (1)

Стадії канцерогенезу (3)

До фізичних канцерогенів належать (4)

Автором вірусно-генетичної теорії виникнення пухлин є (1)

Людина має вірусне походження (2)

Вперше довів в експерименті роль вірусів в етіології пухлин.

Для ендогенних канцерогенів характерно (3)

До ендогенних хімічних канцерогенів належать (3)

Можливість утворення ендогенних канцерогенів уперше довів (1)

Нітрозаміни (2)

До нітрозамінів відносяться (2)

Аміноазосполуки (4)

a) мають місцеву дію

b) мають органотропність+

c) викликають рак сечового міхура, печінки+

d) входять до складу анілінових барвників+

e) входять до складу деяких харчових барвників+

a) діетилнітрозамін +

b) метилнітрозосечовина +

c) 3,4-бензпірен

d) метилхолантрен

e) анілінові барвники

a) мають органотропність+

b) можуть синтезуватися в шлунку з нітратів та амінів у присутності соляної кислоти+

c) мають місцеву дію

d) входять до складу анілінових барвників

b) Ямагіва

c) Ішикава

d) Л.М.Шабад +

e) Л.А.Зільбер

a) поліциклічні ароматичні вуглеводні

b) метаболіти триптофану та тирозину +

c) похідні холестерину +

d) нітрозаміни

e) прості хімічні сполуки

f) вільні радикали та оксид азоту +

a) утворюються в організмі +

b) мають слабку канцерогенну дію +

c) мають тривалий латентний період +

d) мають сильну канцерогенну дію

e) мають короткий латентний період

b) Ямагіва

c) Ішикава

d) Л.М.Шабад

e) Л.А.Зільбер

37. Знайти відповідність:

a) віруси молока Бітнера, лейкозу курей, мишей 1

b) віруси групи Папова 2

c) вірус Епштейна-Барр 2

d) віруси саркоми Роуса1

e) вірус HTLV-1 1

f) вірус папіломи 2

g) вірус гепатиту В 2

a) лімфома Беркітта+

b) мієлолейкоз

c) ретинобластома

d) Т-клітинний лейкоз+

e) пігментна ксеродерма

a) Л.М.Шабад

b) Л.А.Зільбер+

c) Ямагіва

d) Ішикава

a) альфа-, бета-випромінювання+

b) гамма-випромінювання+

c) ультрафіолетові промені+

d) рентгенівське випромінювання+

e) інфрачервоні промені

a) ініціація+

b) прогресія+

c) промоція+

d) регресія

e) метастазування

a) промоцією

b) коканцерогенез

c) прогресією

d) ініціацією+

e) проканцерогенез

a) промоцією+

b) коканцерогенез

c) прогресією

d) ініціацією

e) проканцерогенез

44. Знайти відповідність:

1. Ініціація

2. Промоція

3. Прогресія

a) трансформація нормальної клітини в пухлинну1

b) розмноження трансформованих пухлинних клітин2

c) наростання злоякісних властивостей пухлини3

Cancer- рак, (тут - ракова пухлина), genesis- Походження, виникнення. Канцерогенез- Наука, що представляє сучасні погляди на походження пухлин, не тільки ракових. Більше широке і етимологічно правильне для вітчизняної онкології назва процесу - бластогенез. В іноземній літературі часто обидва поняття вважаються ідентичними.

У будь-якому багатоклітинному організмі протягом усього процесу життєдіяльності відбувається оновлення клітинного складу тканин, при цьому обсяг певної тканини або органу є відносно незмінним. Природна загибель клітин, що відбувається з допомогою апоптозу, контролюється організмом. Заповнення втрачених клітин відбувається за рахунок розмноження та диференціювання стовбурових клітин, що знаходяться під строгим контролем. Цей процес контролюється факторами зростання. Контроль здійснюється шляхом кількох механізмів, частина яких розшифрована, але багато процесів залишаються не ясними. Стовбурові клітини можуть до певного моменту перебувати в недиференційованому стані або мають мінімальні ознаки диференціювання, а при отриманні певного сигналу піддаються перетворенню в клітину відповідної тканини. У процесі розмноження вони можуть накопичувати генетичні зміни, які поступово збільшують небезпеку переродження клітини та перетворення її на пухлинну. Наростає функціональний дисбаланс між генами, які контролюють апоптоз клітин.

Етіологія та патогенез пухлин вивчаються у розділі експериментальної онкології. Для цього використовуються різні моделі пухлинної патології у тварин: спонтанні та індуковані впливом канцерогенів, а також пухлини, що перевиваються, і культури пухлинних тканин. Експериментальні дані показують, що будь-яка пухлина, у тому числі дисембріогенетична, може бути відтворена у тварини при застосуванні канцерогенних дій. Сучасні методи біохімії та імунології, цитології, електронної мікроскопії дозволяють на молекулярному рівні

вивчати зміни генетичного апарату клітини у процесі малігнізації.

Незважаючи на активне вивчення етіології та патогенезу пухлин, у сучасних уявленнях про ці проблеми залишається багато невирішених питань. Так, ознаки клітинної атипії супроводжують розмноження клітин при фізіологічних процесах, але до певного моменту клітини не є пухлинними. Таким чином, відправною точкою слід вважати мутагенну дію якогось фактора на хромосомний апарат клітини.

Пухлини- особливий вид патології, який досить поширений у живої природі. Пухлини відомі і в рослин, і в усіх класів тварин. Вони характеризуються автономним зростанням і розмноженням клітин в осередку захворювання, причому спочатку зростання пухлини походить з початкового зачатку, без залучення до цього процесу оточуючих незмінених клітин.

За сучасними уявленнями, пухлини з'являються внаслідок порушення будь-якому місці регуляції процесів розмноження. У разі порушення цього контролю може виникнути надлишок тканини відповідного диференціювання (гіперплазія). За клінічними спостереженнями, найчастіше це трапляється в середньому та літньому віці, у зв'язку з цим рак зазвичай поводиться як хвороба літніх. Згодом у клітинах цієї зони накопичуються мутації, з'являються ознаки доброякісної, а потім злоякісної пухлини.

Злоякісна пухлина, новоутворення - особлива форма зростання тканин, що має певні специфічні властивості. Ознаками злоякісностінині визнаються такі.

1. Нестримний процес розмноження клітин, що не піддається контролю з боку організму-носія.Кожна клітина нормальної тканини має властивість апоптозу. Апоптоз- генетично запрограмована загибель клітин через певний проміжок часу. Без впливу ззовні пухлинна клітина не гине, або гине лише разом із її носієм.

2. Здатність до метастазування.Метастазування- явище, у якому пухлинні клітини відриваються від основного вогнища, розносяться організмом лімфою чи кров'ю. Деякі клітини, що відокремилися від первинної пухлинної маси, перемістилися зі струмом лімфи або крові в інші регіони тіла, дають початок зростанню

вторинних пухлин – метастазів. Клітини пухлини слабо зчеплені між собою, легко відокремлюються від конгломерату, що виник, і потрапляють в судинне русло, проте факт попадання клітини в судинне русло ще не означає, що розвинеться метастаз. Відомо, що, незважаючи на наявність пухлинних емболій, метастази в деяких органах (селезенка, міокард, скелетні м'язи) розвиваються рідко. Таким чином, появу метастазу не можна звести тільки до механічної закупорки капілярів емболами пухлинами. Клітина має потрапити у позаклітинний простір, що трапляється завдяки властивостям пухлинної клітини руйнувати ендотелій судин. Метастази раку у своєму розвитку проходять також фазу промоції.Відбувається поширення пухлинного процесу організмом.

3. Інвазивне, інфільтративне, місцеводеструювальне зростання.Інфільтративне зростання пухлини- проникнення пухлинних клітин у навколишні незмінені тканини. Головною ознакою злоякісноїпухлини є її вихід межі території, призначеної для даної тканини. Якщо пухлина вростає в підлеглу тканину, відбувається інвазія використання пухлинних клітин - перша ознака злоякісної пухлини.

Усі наступні покоління клітин злоякісної пухлини, як і вихідні, мають усі перелічені властивості: здатність до безупинного процесу розмноження, інфільтративному зростанню і метастазування.

Два останні ознаки є абсолютно специфічними. Наприклад, свого роду відсіви (метастази) може давати гнійне вогнище (септикопіємія), ендометріоз (розростання ендометрію в різних органах). Інвазивне зростання характерне для нервових елементів та меланобластів в ембріональному періоді розвитку, трофобластів під час вагітності. Механізм цих процесів різний, але важливим є факт, що такі властивості не є характерними тільки для пухлин.

Пухлина, бластома (Від грец. blastos- паросток, зародок), новоутворення- патологічний процес, що супроводжується надмірним, нерегульованим розростанням тканин, які складаються з якісно змінених, що втратили диференціювання клітин організму. Канцерогенез, бластогенез, неогенез, онкогенез (neos- новий, onkos- пухлина, genesis- походження, виникнення) - терміни, що позначають процес перетворення нормальної клітини на пухлинну. Пухлинна трансформація, (бластрансформація) -

критичний етап онкогенезу, тобто. момент остаточного перетворення нормальної клітини на пухлинну. Він важко піддається фіксації в експерименті, а в клінічних умовах практично невловимий. Іншою ознакою злоякісності є поширення пухлинних клітин у навколишні тканини, туди, де бути клітин даної тканини не повинно. Ця друга ознака пухлини, інвазивне зростання, характерна лише для злоякісних пухлин.

Одна з найважливіших характеристик пухлин – морфологічна. Вона повідомляє, з якої тканини розвинулася пухлина. Число відомих сьогодні видів пухлин становить близько двохсот. Рак - один з різновидів злоякісних пухлин, а саме злоякісна пухлина, що виходить із клітин епітеліальної тканини (слизові оболонки, шкіра, епітелій залоз). Розрізняють кілька варіантів будови раку: плоскоклітинний, базальноклітинний, аденокарцинома та ін, що розвиваються з різних верств та видів епітелію. Найбільш частим є залізистий рак – аденокарцинома. Слизові оболонки є у більшості внутрішніх органів, відповідно рак може потенційно виникнути у кожному з них.

Злоякісні пухлини, що виходять із клітин тканин, що мають мезенхімальне походження (м'язи, хрящі, кістки, жирова клітковина тощо), називають саркомами.Саркоми найчастіше розвиваються у молодих людей. Рак зустрічається у 10-15 разів частіше, ніж саркома, частіше хворіють особи похилого віку. Крім раку та саркоми, існує безліч інших злоякісних пухлин: меланоми, різноманітні пухлини кровотворної тканини.

3.1. ТЕОРІЇ ВИНИКНЕННЯ ПУХЛИН

Збільшення обсягу тканин у галузі патологічного вогнища (припухлість) супроводжує деякі інші непухлинні патологічні процеси – травми, запалення тощо. Це пов'язано з набряком та лімфоцитарною інфільтрацією пошкодженої ділянки. Інтенсивне розмноження клітин також зустрічається при різних фізіологічних та патологічних процесах: при загоєнні ран, продуктивному запаленні, регенерації, організації гематом та інкапсуляції сторонніх тіл, гіперплазії тощо. У всіх цих випадках воно має пристосувальний та захисний характер. Справжні пухлини ростуть з допомогою кількісного збільшення трансформованих клітин.

Теоретичні припущення про природу пухлин висловлювалися давно, але гіпотези, виходячи з яких могли виконуватися наукові дослідження, виникли лише у XVIII-XIX ст. з появою мікроскопії та появою гістології. Уявлення про структуру тканин та можливість вивчення їх глибоких шарів за допомогою променів Рентгена були також серйозним стимулом для розвитку онкології.

Ранній етап уявлень про природу онкологічних захворювань пов'язаний з іменами Вірхова, Конгейма, Фішера-Вазельса та ін. На основі великого клінічного матеріалу Р. Вірхов (1867) висловив припущення про етіологічне значення повторних механічних та хімічних ушкоджень виникнення ракових пухлин. Конгейм (1877) висловив припущення про дистопію зародкових зачатків як причину розвитку пухлин. За теорією Фішера-Вазельса (1929) особливе значення в процесі онкогенезу надавалося регенерації, яка може спровокувати трансформацію клітин у пухлинні. Теорія хімічного канцерогенезу підтверджувалася клінічними спостереженнями. Ще наприкінці XVIII століття П. Потт описав рак мошонки у сажотрусів. У 1916 р. опубліковано класичні дослідження Ямагіви та Ічікави, які показали можливість отримання індукованих кам'яновугільним дьогтем пухлин тварин.

В даний час існують різні теорії та гіпотези онкогенезу - спадкова, хімічна, вірусна, хромосомна і т.д., з яких жодна поки не може вважатися єдиною, загальноприйнятою. Усі теорії відображають лише різні сторони одного процесу – ушкодження геному клітини.

Наразі доведено, що будь-яка жива клітина містить у структурі ДНК протоонкогени. Це ділянки геному клітини, деякі поліпептидні сполуки, які за тих чи інших умов перетворюються на активну форму - онкогени. Останні, своєю чергою, зумовлюють бласттрансформацію клітини (злоякісне переродження, канцерогенез), що дає початок зростання пухлини. Факторів, що сприяють переходу протоонкогену в активну форму, безліч - хімікати, радіація, інсоляція, віруси і т.п.

При пухлинній трансформації спостерігаються процеси, для позначення яких користуються наступними спеціальними термінами.Для розуміння процесів, що відбуваються в пухлинній тканині, потрібно розрізняти їх зміст.

Гіперплазія- Збільшення кількості клітин без їх якісних змін. Проліферація- Розмноження. Дисплазія- процес, при якому виявляється атипова проліферація, порушення форми структурування та організації клітинних пластів, це явище згадується найчастіше з метою оцінки ступеня пухлинної трансформації тканини в цілому. Залежно від вираженості ядерної та клітинної атипії розрізняють дисплазію низького, помірного та високого ступеня, при цьому змінюються структура та форма клітин, вони мають різну величину та форму. Дисплазія зазвичай супроводжується явищами дистопії(нашарування, занурення) клітинних шарів. Тоді як для кожної окремої клітини відзначають ступінь атипіїна шляху її перетворення на пухлинну.

У пухлинній клітині, як правило, різко змінюються її ультраструктурні властивості. Вивчення клітин пухлини при електронній мікроскопії дозволяє простежити наявність значно більшої кількості. мітохондрій,що забезпечують клітину енергією та збільшують інтенсивність процесів обміну. З'являються аномальні мітохондрії, змінюються їх форма, величина та розташування. З'являються додаткові ядра у клітині. Часто пухлинні клітини є багатоядерними, а співвідношення цитоплазми та ядра зазвичай змінюється у бік збільшення ядра. Простежується різкий атипізм ультраструктури всіх органел клітини, він виявляється і у збільшенні їх кількості та форми. У пухлинній клітині з'являється значна кількість лізосомта підвищення їх функціональної активності, спрямованої на забезпечення життєдіяльності пухлинної клітини за рахунок гідролізу білків, жирів, вуглеводів та утворення вихідних продуктів, які клітина не може синтезувати.

Значно виражений ступінь атипії, що визначається при світловій та ультраструктурній мікроскопії, позначається терміном "Анаплазія". Анаплазія тканини- Відсутність диференціювання клітини, втрата клітинами здатності формувати нормальні тканинні структури і втрата ними спеціалізованої функції, повернення її до більш примітивного типу.

Ці морфологічні деталі певною мірою зближують анаплазовані та ембріональні клітини пухлини і вказують на їх велику метаболічну активність. У застосуванні до пухлин цей термін не точний, оскільки клітини не повертаються до раніше пройдених етапів еволюції. У ході онкогенезу клітини набувають

іншу ніж у нормі при регенерації чи ембріогенезі диференціювання, тому правильніше вживати термін «катаплазія». Катаплазіяклітин (Ката- Приставка, що позначає рух зверху вниз) - Наближення до більш примітивної будови, незрілої тканини. Крім того, у пухлинах можна спостерігати явища метаплазії,яка є заміщення одного виду зрілої тканини іншим, що розвиваються з того ж зародкового листка, - це патологія клітинної диференціювання. Апоптоз- процес запрограмованої загибелі клітини, є основним природним засобом захисту від надмірної проліферації та прогресування пухлини. Автономність- Безконтрольність зростання.

Процес онкогенезу має свої закономірності та стадії. Основні стадії такі: ініціація, промоція, поділ зміненої клітини і, нарешті, зростання пухлини. У фазу ініціаціївідбуваються незворотні порушення генотипу клітини: мутації, хромосомні перебудови, клітина стає схильною до трансформації. Цей прихований період має різну тривалість та різний результат. Така клітина може залишитися і якийсь час існувати серед незмінених клітин, може загинути, не перетворившись на пухлинну.

Далі на цій же доклінічній стадії після завершення фази ініціації настає фаза промоції.Відбувається посилена трансформація протоонкогенів на онкогени. Друга фаза характерна тим, що клітина набуває фенотипу, що відповідає зміненому генотипу. Фенотип трансформованої клітини реалізується у процесі її життєдіяльності як атипії, тієї чи іншої ступеня зовнішніх змін. Цей етап також оборотний, клітина може повернутися до нормального фенотипу. Щоб трансформований фенотип став стійким, необхідна тривала дія канцерогенів.

Ініціація та промоція обумовлені дією канцерогенів зовнішнього чи внутрішнього середовища. Друга фаза доклінічного раку завершується розподілом такої трансформованої клітини. Це і є початок зростання власне пухлини, який майже відразу набуває автономного характеру. Наступний етап – закріплення порушеного генотипу у дочірніх клітинах – клонування. Потім починає формуватися колонія трансформованих клітин. З'явилася колонія пухлинних клітин своїми розмірами ще не перевищує утворення діаметром 1-2 мм. У такому вигляді ця колонія може бути невизначений час. Його тривалість

безпосередньо залежить від ступеня втрати механізмів апоптозу та ступеня імунної відповіді. Значна роль цьому етапі належить ангіогенезу, що забезпечує надходження поживних речовин до місця розвитку пухлини. Цей процес залежить від вироблення відповідного фактора зростання ендотелію судин. Вироблення ферментів, званих металопротеїназами, руйнує міжклітинну речовину. На цьому місці відбуваються зростання судин та посилене розмноження змінених клітин, настає власне фаза пухлинного росту. Колонія пухлинних клітин отримує умови для подальшого зростання та поширення та виходу з первинного вогнища. Накопичення маси пухлини відбувається не тільки за рахунок інтенсивного розмноження клітин, а й за рахунок більш тривалого терміну життя, а також за рахунок посиленого забезпечення пухлини пластичними засобами, що відбувається за рахунок процесів неоангіогенезу.

На цій стадії онкогенезу характер розподілу клітин відрізняється від усіх фізіологічно обумовлених видів розмноження. Онкоген кодує матричну РНК, і починається синтез будь-якого гормону, специфічного білка, наприклад, епідермального фактора росту. Одночасно на поверхні клітини з'являється надмірна кількість рецепторів цього білка. Таким чином, відбувається стимуляція клітиною власного поділу, проте до кінця механізми перемикання з програми апоптозу в іншу програму залишаються не ясними.

Рецептори приймають сигнал синтезованого білка, далі цей сигнал передається в ядро ​​клітини та досягає того ж онкогену. Останній порушує процеси природної регуляції кількості білка, що виробляється, і замість обмеження його синтезування виникає замкнене коло надлишкової продукції, яке прийнято називати апокринною стимуляцією клітини. На певному етапі ефект апокринної стимуляції однієї клітини через постійне вироблення стимулюючих ростових факторів перетворюється на паракринну стимуляцію сусідніх клітин. Спочатку збільшується кількість рецепторів з їхньої поверхні, потім сигнал передається в ядро ​​клітини, стимулюючи там гени, відповідальні вироблення тих-таки чинників. Відбувається порушення репарації ДНК, диференціювання та апоптозу клітин, що і призводить на пізніх стадіях канцерогенезу до розвитку передраку та раку.

Змінюються біохімічні властивості клітин, що втратили нормальне диференціювання. Біохімічна анаплазія пухлин виро-

ється рядом особливостей обміну, що відрізняють їх від нормальних тканин. Тканина пухлини багата холестерином, глікогеном та нуклеїновими кислотами. У пухлинній тканині гліколітичні процеси переважають над окислювальними, міститься мало аеробних каталітичних систем, тобто. цитохромоксидази та каталази. Виражені гліколітичні процеси супроводжуються накопиченням у тканині молочної кислоти. Ця своєрідність обміну пухлини також посилює її подібність до ембріональної тканини, в якій переважають явища анаеробного гліколізу. На поверхні пухлинних клітин може змінюватись набір гормональних та інших специфічних рецепторів.

Пухлинна прогресія - Зміна властивостей пухлини в міру її зростання. Зазвичай вона пов'язана з наростанням однієї або кількох з перерахованих властивостей у бік більшої агресивності, наприклад, відбувається втрата чутливості пухлини до лікування гормонами та ін. лікарськими препаратами. Ці явища пов'язані з накопиченням та поглибленням генетичних порушень, що відбуваються в пухлинних клітинах. Пухлинна прогресія йде у напрямку посилення ознак малігнізації.

3.2. ЕТАПИ КАНЦЕРОГЕНЕЗУ. ЕКЗОГЕННІ ТА ЕНДОГЕННІ КАНЦЕРОГЕНИ

Сучасною наукою однозначно доведено, що будь-яка жива клітина Землі містить у собі протоонкогени (особливі полипептидные субстанції), які за тих чи інших умовах перетворюються на активну форму - онкогени. А ось онкогени вже й вибудовують бластний, злоякісний варіант клітини, що дає початок зростанню пухлини. Факторів, що сприяють переходу протоонкогену в активну форму, безліч - хімікати, радіація, інсоляція, віруси і т.п. Всі ці фактори є по суті канцерогенами.

Відповідно до сучасних уявлень канцерогенез - багатоступінчастий процес накопичення генетичних мутацій та ін. порушень ДНК, що призводять до порушення клітинного циклу, диференціювання, апоптозу, а також до неефективного функціонування клітинного імунітету. Канцерогенез зазнає кілька етапів накопичення генетичних змін різної тривалості, причому час, необхідний для остаточної транс-

формації клітини в пухлинну, відрізняється не тільки при різних пухлинах, але і в окремих індивідуумів. Значною мірою це пов'язано із тривалістю експозиції канцерогену, його дозою, а також опірністю організму.

Вплив канцерогену може бути тривалим у малих дозах або одноразовим, але велику інтенсивність (сонячне випромінювання, радіація). Фактори, що сприяють переходу протоонкогену в активну форму, називають канцерогенними.

За визначенням експертів ВООЗ (1979), «канцероген - це агент, який через свої фізичні або хімічні властивості може викликати незворотні зміни та пошкодження в тих частинах генетичного апарату, які здійснюють контроль над соматичними клітинами». Серед них розрізняють ендогенні та екзогенні канцерогени. ЕкзогенніКанцерогенні фактори прийнято ділити на механічні, фізичні, хімічні, радіаційні, вірусні. З-поміж багатьох причин, що підвищують ризик розвитку злоякісної пухлини в організмі, значущість їх як можливого провідного фактора нерівнозначна. Підраховано, що особливості харчування у розвитку раку є провідними та становлять від 30-35%. Куріння визначає розвиток раку у 30%, вірусні агенти – у 17%, алкоголь – у 4%, забруднення навколишнього середовища – у 2%, обтяжена спадковість – у 1-2%.

Найбільш значущими у розвитку передпухлинної, отже, і пухлинної патології є впливи механічних факторів (хронічна травма) та різних хімічних речовин,вступників до організму з їжею, і навіть куріння. Отже, 80-90% всіх форм раку в людини – результат дії факторів навколишнього середовища: хімічних речовин, вірусів, фізичних агентів (рентгенівських, радієвих та ультрафіолетових променів). Для радіаційного впливу прийнято безпорогову концепцію канцерогенезу. Навіть мінімальні дози опромінення можуть спровокувати бласттрансформацію. Під впливом опромінення можуть розвинутись пухлини у різних органах. Найбільшим вважається ризик виникнення гемобластозів на шкірі, у кістках, у легенях, молочній та щитовидній залозах та ін.

До канцерогенних речовин відносяться представники різних класів хімічних сполук: поліциклічні вуглеводні, азобарвники, ароматичні аміни, нітрозаміни та ін.

трен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен та ін), що мають місцеву пухлинну дію, до аміноазотсоединений (ортоаміно- азотолуол та ін), що мають виборчу органотропну дію і до деяких інших класів сполук. В основному це поліциклічні ароматичні вуглеводні, що утворюються при горінні вугілля, нафти, бензину, тютюну. Канцерогени надходять до організму людини інгаляційним шляхом, а також з їжею та водою. Найбільш поширений канцероген – 3,4-бензпірен, що з'явився як наслідок урбанізації та промислової діяльності людини, використовується як індикатор забруднення повітря.

Мутація в генах та зміна їх функції може відбуватися під впливом різних причин, у побутових умовах провідними факторами ризику для розвитку раку є неправильне харчування та куріння. Найбільш значущим, широко поширеним і потенційно усувним канцерогенним фактором вважають куріння.За оцінками ВООЗ, з курінням тютюну асоціюються приблизно 80-85% випадків раку легені, 80% раку губи, 75% раку стравоходу, 40% сечового міхура, 85% раку гортані. Яскравий показник значимості куріння у розвитку різних пухлин має боротьба з тютюнопалінням у США, внаслідок якої кількість онкологічних захворювань знижується приблизно на 0,5% на рік. За поширеністю куріння Росія посідає одне з перших місць у світі. Приблизно 50-60% чоловіків є активними курцями, дуже велика кількість жінок, що палять.

Ще потужніший канцероген, споживаний людиною, - етиловий спирт.Кожен окремий фактор може спричинити 2-3-кратне підвищення ризику, а при поєднанні їх вони підвищують ризик більш ніж у 15 разів. Виявлено, що вживання понад 100 мл чистого алкоголю на день сприяє розвитку пухлин органів травлення, молочної залози та інших захворювань. Зв'язок вживання алкоголю з підвищеним ризиком розвитку пухлин ротової порожнини, глотки, стравоходу, гортані, печінки, молочної залози, легені, товстої кишки доведений матеріалами численних епідеміологічних досліджень. Досить тривалий час твердження про шкоду куріння навіть серед онкологів не зустрічало розуміння. Найпростіше за методологією дослідження (інтерв'ювання пацієнтів, які проходять обстеження у зв'язку з передбачуваними пухлинами, з подальшим зіставленням з остаточними діагнозами) виявило сильний зв'язок з курінням раку легенів, а в

надалі і органів ротової порожнини, глотки і гортані, передміхурової залози, нирки і т.д.

До екзогенних факторів відносяться різні речовини, що потрапляють в організм з продуктами харчування, часом і з питною водою. З ними в організм людини надходять як речовини, що сприяють канцерогенезу, так і гальмують його. Збільшення споживання клітковини, пектинів та фетатів, що містяться в овочах та фруктах, сприяє зв'язуванню канцерогенів.

Нормальне надходження в організм вітамінів та мікроелементів необхідне для стабільної роботи системи знешкодження канцерогенів та репарації ДНК. Епідеміологічні дослідження показали, що вітамін А та каротин відіграють значну профілактичну роль у розвитку епітеліальних новоутворень. У профілактичних заходах поповнення дефіциту каротину забезпечують за рахунок відповідних харчових добавок. Послаблює стійкість організму до канцерогенних впливів також і недостатнє вживання та засвоєння інших вітамінів, особливо С, Е, В 2 та РР, що регулюють процеси зроговіння та зумовлюють спроможність загального імунітету. Дефіцит цих речовин є серйозним фактором ризику для розвитку плоскоклітинного раку верхніх дихальних шляхів, травного тракту та легень.

До екзогенних слід віднести й різні несприятливі екологічні ситуації, індивідуальні та побутові умови, звички, особливості харчування. 30-70% випадків раку товстої кишки пов'язані з надмірним споживанням жирів, солі, нітритів та нітратів, копченостей та консервантів, дефіцитом клітковини та вітамінів, надмірною енергетичною цінністю їжі. Доведено роль жирів, особливо насичених, в етіології та патогенезі раку молочної залози, передміхурової залози, товстої та прямої кишки, легені.

До генотоксичних канцерогенів, активаторів та коканцерогенів відносяться продукти, забруднені. нітритами, нітратами, солями важких металів, миш'яком, бериллієм, кадмієм, свинцем, нікелемта ін. Вивчення таких речовин має значення не лише з позицій з'ясування етіології пухлин, але має й інші завдання – усунення їх із навколишнього середовища людини з метою попередження утворення пухлин.

Дослідження в галузі вірусології призвели до відкриття низки вірусів, які викликають пухлини у тварин. В даний час

доведено, деякі пухлини людини мають вірусну природу. Це вірус Епштейн-Барр, що викликає рак носоглотки та лімфому Беркіта. Вірус гепатиту В та С асоційований в даний час з гепатоцелюлярним раком. Ці віруси є другим за значимістю після куріння канцерогенним чинником у світі. До 80% всіх первинних злоякісних пухлин печінки пов'язують із цими агентами. На практиці було показано значущість профілактики гепатоцелюлярного раку. Широке проведення специфічної вакцинації суттєво знижує ризик розвитку гепатоцелюлярного раку серед населення із високим рівнем інфікування.

Чотири сімейства вірусіввизначено як етіологічні агенти злоякісних пухлин людини. Рак шийки матки, гортані, статевого члена, вульви, заднього проходу, шкіри асоціюють з папіломавірусом людини (НРV-16, НРV-18, НРV-33). Більше того, відомо, що онкогенні віруси не мають видової специфічності (Зільбер Л.А., 1967, Світло-Молдавський Г.Я., 1967). Встановлено, що віруси групи герпесу є синергістами із вірусами папіломи людини в етіології новоутворень геніталій. Цей факт дозволяє пояснити механізм реалізації багатьох чинників ризику. Помічено значущість у розвитку пухлин геніталій таких чинників, як соціально-економічний статус та статева розбещеність. Очевидно простежується залежність відносного ризику від кількості сексуальних партнерів та насиченості сексуального анамнезу. Це визначає та дозволяє розробляти заходи профілактики та ранньої діагностики таких захворювань. Наприклад, інфікування вірусом папіломи людини та пов'язані з цим зміни в епітелії шийки матки є основою для формування груп ризику.

З вірусами, що містять ДНК, асоційовані деякі види лімфом, з ретровірусами, що містять РНК, пов'язують розвиток Т-клітинного лейкозу. До теперішнього часу накопичені досить вагомі докази вірусного походження деяких інших пухлин: менінгіоми, гліобластоми, меланоми, ЛГМ, саркоми Капоші. Вважається, що факт зараження вірусом папіломи людини недостатньо для розвитку пухлини. Необхідна дія деяких кофакторів екзоїлі ендогенного характеру для активації вірусного канцерогенезу. Доведено, що такими екзогенними кофакторами можуть бути куріння, а також додаткові вірусні інфекції, наприклад, простого герпесу (Herpes symplex).

У деяких випадках контакт із певною речовиною провокує розвиток певного виду раку. Так, найчастішим фактором, що провокує розвиток мезотеліоми плеври- Рідкісна пухлина, що розвивається в порожнині плеври, перикарда або очеревини, - є контакт з азбестом.Час, що минув між таким контактом та розвитком пухлини, може становити 20 років і більше. Чіткого зв'язку між інтенсивністю та тривалістю контакту з азбестом та локалізацією розвитку пухлини не відзначено. Більшість авторів схильні вважати, що пухлини очеревини розвиваються після тривалішого контакту. Часто ці пухлини пізно діагностуються, хоча відрізняються щодо повільним розвитком.

Контакт з бериллієм(Виробництво мельхіору) провокує розвиток хронічних запальних змін у легенях, на тлі яких розвивається професійний рак легені, рідше рак інших органів. Бериліоз характеризується утворенням гранульом у дистальних відділах легень з переважною локалізацією у нижніх та середніх відділах. Фактично це системне захворювання, оскільки залучені лімфатичні вузли, печінка, селезінка, нирки, шкіра, міокард та ін.

Онкогенна дія рентгенівських променів та різних радіоактивних джерелпомічено та активно вивчається від початку їх застосування в медицині. Радіоактивний йод викликає розвиток раку щитовидної залози та ін. Процес прогресування від низького ступеня атипії до високого ступеня може тривати від кількох місяців за кілька років. Розвиток раку є багатоступінчастим і нерідко досить тривалим процесом. Найчастіше виникненню пухлини передує поява передпухлинних утворень. Прогресування передпухлинної патології обумовлено дією канцерогенних факторів. Припинення цієї дії може запобігти озлокачествленню, навіть коли передпухлинному захворюванню на шляху до ракового пере-

народженню залишилося зазнати незначної трансформації. Відмінність здорової та атипової пухлинної клітини простежується і на субклітинному рівні. Стандартний набір 46 хромосом може бути більшим або меншим. Змінюються розташування та довжина локусів у хромосомах, протоонкогени переходять до онкогенів, що призводить до розвитку пухлини. Досить надійним об'єктивним критерієм оцінки ступеня дисплазії нині визнано вміст ДНК у клітинному ядрі (плоїдність клітини). Диплоїдний набір хромосом свідчить про більш високий рівень диференціювання клітини. У міру «природного» розвитку пухлин, як первинних, так і метастатичних, проявляється тенденція до накопичення та посилення ознак злоякісності.

У первинній пухлини та метастазах рівень ступеня злоякісності буває різним. Зазвичай у метастатичних пухлинах ступінь порушення диференціювання клітин більша, ніж у первинної пухлини, тобто. клітини в метастазах менш зрілі, ніж у первинної пухлини і це проявляється стрімкішим зростанням метастазу, ніж первинної пухлини. Час появи метастазів після розпізнавання первинної пухлини може бути різним. Іноді метастази розвиваються дуже швидко та діагностуються до виявлення первинної пухлини, хоча частіше вони розвиваються через 1-2 роки. Нерідко через 7-10 років після видалення первинної пухлини розвиваються звані пізні, латентні, дрімають метастази.

Таким чином, пухлина – патологія, обумовлена ​​ушкодженням генетичного апарату клітини, що спричиняє порушення процесів поділу, диференціювання, відновлення клітинного складу. В даний час виділяють такі щаблі канцерогенезу. На ранніх етапах це зміни на рівні клітини-попередниці, або стовбурової клітини даної тканини, за якими йдуть ушкодження ДНК, мутація в геномі соматичної клітини, що призводить до активації протоонкогенів, та інактивації генів апоптозу та генівсупресорів. Особливо важливе значення в цьому процесі надається мутації генів, що кодують синтез білків факторів росту та білків, що блокують ці фактори, а також білків, що регулюють процес апоптозу, відповідальних за придушення та знищення дефектних клітин. Відбувається порушення репарації ДНК, проліферації, диференціювання та апоптозу клітин, що і призводить на пізніх стадіях канцерогенезу до розвитку передраку та раку.

У клітинах більшості пухлин генетичні дефекти мають множинний характер. Більшою мірою канцерогенну дію мають мутації на ранніх етапах клітинної диференціювання. Процес озлоякісності є багатоетапним, супроводжується комплексним ушкодженням генів. Цікавою є двоетапна теорія канцерогенезу, розроблена A.G. Knudson (1971). Згідно з цією теорією перша мутація в генетичному апараті може відбуватися на етапі статевої клітини. Оскільки мутація, що виникла, успадковується, це призводить до формування клону клітин з високим ризиком пухлинної трансформації. Наступні генетичні ушкодження відбуваються набагато пізніше у відповідній тканині-мішені. Цим зумовлені сімейні, спадкові форми раку. У зв'язку з цим розрізняють спорадичні форми раку, коли обидва етапи ушкодження відбулися протягом життя, і спадково обумовлені форми, коли другий «удар» припав на вже підготовлений від народження генетичний клітинний апарат.

Процес бласттрансформації постійно відбувається у організмі. За добу в організмі може утворюватися близько мільйона клітин, що мутували, що становить обсяг близько 0,1 см. При адекватному підйомі імунної напруги небезпечні для організму клітини гинуть, і пухлина не виникає. Частина трансформується в нормальні, а більшість знищується організмом, оскільки вони розпізнаються як чужорідні. Чому виникає збій у системі імунітету і чергова потенційно пухлинна клітина не знищується, залишається поки що не ясним. Чим старший організм, тим більше підстав очікувати на виникнення порушень процесів імунітету в різних органах. Тому пухлини таки залишаються хворобою людей похилого віку.

Розвиток злоякісної пухлини може тривати кілька років. Відомі середні темпи зростання пухлин. Від утворення першої ракової клітини до пухлини діаметром 2 см при рак молочної залози проходить близько 3 років (Denox, 1970). За іншими даними, для раку молочної залози середній час подвоєння клітини – 272 дні. Це означає, що для того, щоб розвинулася пухлина розміром один кубічний сантиметр, необхідно близько 10 років. Рак шлунка в середньому росте дещо швидше. Вважається, що від початку захворювання на рак шлунка до клінічного його прояву проходить приблизно 2-3 роки. Рак легені до розмірів 1,0-1,5 см у діаметрі розвивається протягом 6-8 років, а рак шлунка -

протягом 5-7 років. Початкова та доклінічна стадії раку шийки матки, за даними В.К. Вінницькій (1979), продовжуються 12-15 років. Іноді трапляються блискавичні форми зростання - не більше кількох місяців.

Ендогенні фактори. Виникнення пухлин можливе і на тлі змін внутрішнього середовища організму, зокрема через порушення гормонального балансу. Найважливіше значення мають саме гормональні чинники. Загальновизнаною є роль естрогенів у розвитку раку молочної залози. Замісна терапія естрогенами, що проводиться при низці патологічних станів, веде до підвищення ризику розвитку раку ендометрію. Тривалі хронічні захворювання, що знижують імунітет, вади ембріогенезу тощо. належать до ендогенних факторів ризику розвитку онкологічних захворювань. Властивості канцерогенів мають також деякі ендогенні продукти обміну: стероїдні гормони, метаболіти триптофану та ін. при їх надмірному накопиченні або якісній зміні. Відомий факт стимуляції онкогенезу при ожирінні, що завжди супроводжується надлишком естрогенів.

Появі злоякісної пухлини можуть сприяти такі ендогенні фактори, як спадкова схильність до онкологічних захворювань, перенесені захворювання та зниження імунологічного статусу. Встановлено, що пухлинне зростання супроводжується ураженням Т- та В-лімфоцитів та зниженням показників загальної імунологічної реактивності організму. Досить часто у клінічній практиці спостерігаються тривалі запальні процеси, що супроводжуються вираженими процесами проліферації. Нерідко пухлина розвивається і натомість доброякісного новоутворення.

3.3. СУЧАСНІ ТЕОРІЇ КАНЦЕРОГЕНЕЗУ

Найбільш поширеними уявленнями про причини пухлинних захворювань є так звана поліетиологічнатеорія, що передбачає можливість розвитку пухлини під впливом різних перерахованих вище пухлинних факторів.

Окрім поліетиологічної, самостійне значення має віруснатеорія, оскільки є уявлення, що віруси грають роль у виникненні всіх пухлин, а різні канцерогенні агенти мають лише сприятливе значення. На думку деяких

вірусологів (Жданов В.М.), онкогенну дію можуть чинити віруси-сапрофіти або віруси, що викликають інфекційні захворювання (віруси герпесу, аденовіруси та ін.).

Відповідно до цієї теорії, в клітині є різні віруси, які перебувають у стані біологічної рівноваги з клітиною та цілим організмом. Патологічні процеси не виникають до тих пір, поки ця рівновага не порушується. Клітина і вірус постійно відчувають вплив різних факторів зовнішнього та внутрішнього середовища (фізичні та хімічні), і за певних умов вірус набуває здатності проникати в геном клітини. Це призводить до цілого ряду патологічних змін у клітині, частіше до її загибелі, але можливий і онкогенний ефект. Порушується механізм апоптозу, життєвий цикл клітини не завершується вчасно. Все це говорить про великі труднощі під час пошуку противірусної профілактики пухлин.

Єдиним конкретним напрямом профілактики раку залишається попередження впливу на організм тих численних фізичних та хімічних факторів зовнішнього та внутрішнього середовища, які провокують онкогенну дію вірусів на клітину. На цьому ґрунтуються головні напрямки сучасної профілактики злоякісних пухлин.

Відносно новою є теорія тканинногомеханізму канцерогенезу. Вона заснована на порушенні тканинного гомеостазу внаслідок тривалої хронічної проліферації, що викликає порушення диференціювання клітин. Тканинна теорія канцерогенезу є альтернативною до панівної в даний час мутаційної (клонально-селекційної) концепції раку, згідно з якою пухлинні клітини - результат мутацій та подальшої селекції та клонування клітин, що мають кардинальні відмінності не тільки від клітини-попередника, а й від стовбурової клітини, до складу цієї тканини. Є достатньо даних про те, що стовбурові клітини і клітини-попередники («коммітовані» клітини) мають певну «злоякісність» навіть у відсутності канцерогенного впливу на тканину.

Сумарно основні положення тканинної теорії канцерогенезу мають такий вигляд. Канцерогенна (пошкоджуюча) дія на тканину викликає, з одного боку, загибель певної кількості клітин, а з іншого - стимулює компенсаторну хронічну проліферацію. У тканині різко збільшується кон-

центрація факторів росту та знижується концентрація кейлонів, що контролюють поділ стовбурових клітин. Кількість стовбурових та комітованих клітин у тканині зростає. Виникає так звана «ембріоналізація» тканини, клітини втрачають трансмембранні рецептори та молекули адгезії, а «злоякісність» стовбурових та комітованих клітин виявляється повною мірою у відсутності тканинного контролю над мітотичним циклом. Виникає злоякісна пухлина, розвивається процес метастазування.

Тканинна теорія канцерогенезу логічно обґрунтовує походження пухлин на тлі деяких передракових станів, але навряд чи вона може бути повною мірою залучена для пояснення вірусного канцерогенезу та пухлинних трансформацій клітин у результаті достовірних мутацій ДНК під впливом, наприклад, радіаційних факторів. У тканинній теорії раку вирішальне значення надається зміні міжклітинних та міжтканинних співвідношень, що не заперечується і в поліетиологічній теорії, але в останній цим факторам не надається такого вирішального значення. Як це найчастіше буває, істина, очевидно, лежить посередині: мутаційна та тканинна теорії канцерогенезу доповнюють одна одну та можуть бути використані для створення єдиної теорії походження злоякісних пухлин.

Зростання та розвиток пухлини перебувають у безперечній залежності від стану реактивності організму. Стійкість до впливу канцерогенів індивідуальна, загалом залежить від імунітету та корелює із загальною опірністю організму. Доведена здатність організму знешкоджувати канцерогени до певних меж, чим і визначається відмінність у дозі та термінах їх впливу, що викликають у результаті розвиток пухлини. Це стало очевидним, коли в пухлинних клітинах були відкриті специфічні пухлинні антигени, причому різні в різних пухлинах. Клітини пухлини, що містять чужорідні організму антигени, викликають у ньому утворення гуморальних протипухлинних антитіл, проте їхня роль у розвитку захисного протипухлинного імунітету незначна.

Набагато більше значення має клітинний імунітет, що розвивається на кшталт трансплантаційного імунітету. Морфологічно цей процес проявляється накопиченням у стромі пухлини і особливо в прикордонній з пухлиною тканини імунокомпетентних клітин: Т- та В-лімфоцитів, плазматичних клітин, макрофагів. Клініко-мор-

фологічні спостереження показують, що у тих випадках, коли строма пухлини багата на імунокомпетентні клітини, пухлина розвивається повільно. За відсутності такої інфільтрації пухлини ростуть швидко і рано спостерігається метастазування. Крім того, відмічено, що на ранніх стадіях розвитку пухлини, ще до появи метастазів, відзначаються ознаки антигенної стимуляції у регіонарних лімфатичних вузлах у вигляді гіперплазії лімфатичних фолікулів зі збільшенням розмірів їх розмноження. Встановлено також, що лімфоцити крові хворих з пухлинним процесом мають безпосередню цитотоксичну дію по відношенню до клітин пухлини, руйнуючи їх у культурі тканини.

Незалежно від конкретної причини пухлинної трансформації клітини, гістологічної структури та локалізації новоутворення, у процесі канцерогенезу можна виділити декілька загальних етапів:

1) На першому етапі відбувається взаємодія канцерогенів хімічної, фізичної чи біологічної природи з протоонкогенами та антионкогенами (онкосупресорами) геному нормальної клітини.

Протоонкогени– специфічні гени нормальних клітин, що здійснюють позитивний контроль процесів проліферації та мембранного транспорту.

Під впливом мутацій протоонкогени зазнають так званої активації, що сприяє їх перетворенню на онкогени, експресія яких викликає виникнення та прогресування пухлин. Протоонкоген може перетворитися на онкоген при заміні в ньому навіть одного з 5000 нуклеотидів. Наразі відомо близько сотні протоонкогенів. Порушення функцій протоонкогенів викликає їх перетворення на онкогени та сприяє пухлинній трансформації клітини.

2) На другому етапі канцерогенезу (внаслідок впливу канцерогену на геном) пригнічується активність антионкогенів та відбувається трансформація протоонкогенів в онкогени. Наступна експресія онкогену – необхідна та достатня умова для пухлинної трансформації.

Антіонкогени- Гени-супресори клітинного поділу. Їх відомо близько двох десятків, вони діють як інгібітори проведення рострегулюючих сигналів у клітині і тим самим запобігають можливості нерегульованої проліферації. Тому вважається, що антионкогени здійснюють негативне регулювання проліферації.

Інактивація антионкогенів, викликана їх мутаціями (точковими мутаціями та делеціями), призводить до неконтрольованого зростання клітин. Для виключення антионкогену необхідні дві мутації в обох його алелях (оскільки антионкогени – рецесивні), тоді як для перетворення протоонкогену на діючий онкоген достатньо лише однієї (домінантної) мутації.

Наявність першої мутації в одному з алелів антионкогенів схиляє до виникнення пухлини, і якщо такий мутантний аллель успадкований, достатньо другої мутації, щоб відбулася пухлинна трансформація.

3) На третьому етапі канцерогенезу, у зв'язку з експресією онкогенів, синтезуються та реалізують свої ефекти (безпосередньо або за участю клітинних факторів росту та рецепторів до них) онкобілки. З цього моменту генотипно змінена клітина набуває пухлинного фенотипу.

4) Четвертий етап канцерогенезу характеризується проліферацією та збільшенням числа пухлинних клітин, що веде до формування новоутворення (пухлинного вузла).

Самі собою потенційно канцерогенні речовини не викликають пухлинного росту. У зв'язку з цим їх називають проканцероген, або преканцероген. В організмі вони піддаються фізико-хімічним перетворенням, у яких стають істинними, кінцевими канцерогенами.

Виділяють два взаємопов'язані етапи хімічного канцерогенезу:ініціації та промоції.

На етапі ініціаціїкінцевий канцероген взаємодіє з генами, що контролюють поділ та дозрівання клітини (протоонкогенами). При цьому відбувається або мутація протоонкогену (геномний механізм зміни генетичної програми) або його регуляторна дерепресія (епігеномний механізм). Протоонкоген перетворюється на онкоген. Це забезпечує пухлинну трансформацію клітини. І хоча така клітина ще не має пухлинного фенотипу (її називають «латентною» пухлинною клітиною), процес ініціації вже необоротний. Ініційована клітина стає іморталізованою (безсмертною). Вона позбавляється так званого ліміту Хайфліка: строго обмеженого числа поділів (у культурі клітин ссавців зазвичай близько 50).

(Син. Онкогенез).

Енциклопедичний YouTube

1 / 5

Онкогенез та ракові клітини (розповідає Євген Шеваль)

Хімічний канцерогенез

Чим ракові клітини відрізняються від здорових TED Ed

"Еврика!". Причини та механізми канцерогенезу. Людмила Гуляєва

Субтитри

Загальні відомості

Вивчення процесу канцерогенезу є ключовим моментом як для розуміння природи пухлин, так і для пошуку нових та ефективних методів лікування онкологічних захворювань. Канцерогенез – складний багатоетапний процес, глибока реорганізація нормальних клітин організму. З усіх запропонованих на даний момент теорій канцерогенезу, мутаційна теорія заслуговує на найбільшу увагу. Відповідно до цієї теорії, пухлини є генетичними захворюваннями, патогенетичним субстратом яких є пошкодження генетичного матеріалу клітини (точкові мутації, хромосомні аберації тощо). Ушкодження специфічних ділянок ДНК призводить до порушення механізмів контролю за проліферацією та диференціюванням клітин і, зрештою, до виникнення пухлини.

Генетичні аспекти канцерогенезу

Генетичний апарат клітин має складну систему контролю поділу, зростання і диференціювання клітин. Вивчено дві регулюючі системи, що надають кардинальний вплив на процес клітинної проліферації.

Протоонкогени

Таким чином, система протоонкогенів та генів-супресорів формує складний механізм контролю темпів клітинного поділу, зростання та диференціювання. Порушення цього механізму можливі як під впливом чинників довкілля, і у зв'язку з геномної нестабільністю - теорія, запропонована Крістофом Лінгауромі Бертом Фогельштейном. Пітер Дюсбергз Каліфорнійського університету в Берклі стверджує, що причиною пухлинної трансформації клітини може бути анеуплоїдія (зміна числа хромосом або втрата їх ділянок), яка є фактором підвищеної нестабільності геному. На думку деяких учених, ще однією причиною виникнення пухлин міг би бути вроджений або набутий дефект систем репарації, клітинної, ДНК. У здорових клітинах процес реплікації (подвоєння) ДНК протікає з великою точністю завдяки функціонуванню спеціальної системи виправлення постреплікаційних помилок. У геномі-людини вивчено принаймні 6 генів, що беруть участь у репарації ДНК. Пошкодження цих генів спричиняє порушення функції всієї системи репарації, і, отже, значне збільшення рівня постреплікаційних помилок, тобто мутацій ( Lawrence A. Loeb).

Канцерогенні фактори

На даний момент відома велика кількість факторів, що сприяють розвитку канцерогенезу:

Хімічні фактори

Фізичні фактори

Сонячна радіація (насамперед ультрафіолетове випромінювання) та іонізуюче випромінювання також має високу мутагенну активність. Так, після аварії, Чорнобильської АЕС відмічено різке збільшення захворюваності на рак щитовидної залізи у людей, які проживають у зараженій зоні. Тривале механічне або термічне подразнення тканин також є фактором підвищеного ризику виникнення пухлин слизових оболонок та шкіри (рак слизової рота, рак шкіри, рак стравоходу).

Біологічні фактори

Доведено канцерогенну активність вірусу-папіломи-людини у розвитку раку шийки матки, вірусу-гепатиту-B у розвитку раку печінки, ВІЛ - у розвитку саркоми-Капоші. Потрапляючи в організм людини, віруси активно взаємодіють із його ДНК, що у деяких випадках викликає трансформацію власних протоонкогенів людини на онкогени. Геном деяких вірусів (ретровіруси) містить високоактивні онкогени, що активуються після включення ДНК вірусу до ДНК клітин людини.

Спадкова схильність

Вивчено понад 200 спадкових захворювань, що характеризуються підвищеним ризиком пухлин різної локалізації. Розвиток деяких типів пухлин пов'язують із вродженим дефектом системи репарації ДНК (пігментна-ксеродерма).

Біологічні механізми канцерогенезу

Теорія чотиристадійного канцерогенезу

Матеріальним субстратом пухлинної трансформації клітин є різного типу ушкодження генетичного апарату клітини (соматичні мутації, хромосомні аберації, рекомбінації), що викликають перетворення протоонкогенів на онкогени або різко підвищують рівень їхньої експресії. Гіперекспресія клітинних онкогенів, що викликає пухлинну трансформацію, може мати місце також і у разі стійкого деметилювання їх ДНК за відсутності будь-яких пошкоджень самих онкогенів. Наслідком цих змін є виникнення на якомусь рівні внутрішньоклітинних сигнальних каскадів несанкціонованого проліферативного сигналу, що викликає безконтрольний поділ клітин. Пошкодження генетичного матеріалу клітини відбувається під впливом зовнішніх та внутрішніх канцерогенних факторів, розглянутих вище. Первинний вплив канцерогенного фактора на клітину зветься « ініціаціїі полягає у виникненні потенційно трансформуючого зміни клітинних онкогенів, а також несанкціонованому виключенні генів-супресорів або генів, що викликають апоптоз і активізації генів, що перешкоджають апоптозу. Внутрішньоклітинні сигнальні каскади влаштовані таким чином, що порушення лише однієї з їх ланок викличе апоптоз клітини, а не її безконтрольне поділ, тому для успішного канцерогенезу необхідні зміни багатьох ланок, що максимально імітують вплив цитокінів та усувають можливість загибелі клітини. Це перша стадія канцерогенезу.

Однак для здійснення пухлинної трансформації клітини - промоції» - необхідний повторний вплив на клітину або канцерогенного фактора (того ж, що викликав ініціацію, або іншого), або фактора, що не є канцерогеном, але здатного викликати активізацію змінених онкогенів - промотора. Як правило, промотори викликають проліферацію клітин за допомогою активізації проліферативних сигнальних каскадів, насамперед протеїнкінази С. Промоція – друга стадія канцерогенезу. Утворення пухлин внаслідок впливу онкогенних ретровірусів, що привносять в клітину активний онкоген, еквівалентно здійсненню перших двох стадій канцерогенезу - у цьому випадку ініціація мала місце в інших клітинах іншого організму, де змінений онкоген був захоплений геном ретровірусу.

Поява несанкціонованих сигналів є хоч і необхідною, але не достатньою умовою утворення пухлини. Пухлинний ріст стає можливим лише після здійснення ще однієї, третьої стадії канцерогенезу - ухилення трансформованих клітин від подальшого диференціювання, яке зазвичай викликається несанкціонованою активністю генів деяких клітинних мікроРНК. Останні перешкоджають функціонуванню білків, відповідальних протікання спеціалізації клітин; відомо, що не менше 50% пухлин асоційовані з тими чи іншими ушкодженнями в ділянках геному, які містять гени мікроРНК. Припинення диференціювання можливе також через відсутність цитокінів, необхідних для переходу клітин, що дозрівають, на наступний етап спеціалізації (у цьому випадку присутність цитокіну може викликати нормалізацію і продовження диференціювання ракових клітин - процес, зворотний канцерогенезу). Дозрівання трансформованих клітин припиняється, і вони - внаслідок безперервної проліферації та придушення апоптозу - накопичуються, формуючи пухлину - клон клітин, що мають ряд особливостей, не властивих нормальним клітинам організму. Так, зокрема, для пухлинних клітин характерний високий рівень анеуплоїдії та

Лекція з патологічної фізіології

тема Канцерогенез.

Канцерогенез – це процес розвитку пухлин будь-якого типу. Остання стадія пухлинного росту, з видимими проявами, маніфестація отримала назву малігнізації (озлокочествування). Загальні ознаки малігнізації:

1. Клітина набуває здатності до безконтрольного, нестримного розмноження, поділу

2. Гіперплазія паралельно з безконтрольним розподілом клітин, спостерігається порушення диференціювання, залишається незрілою, молодою (ця властивість називається анаплазією).

3. Автономність (незалежний від організму), від контролюючої, що регулює процеси життєдіяльності стимулів. Чим швидше росте пухлина, тим зазвичай менш диференційовані клітини і більше виражена автономність пухлини.

4. Доброякісна пухлина характеризується порушенням проліферації, немає порушення диференціювання, при зростанні доброякісної пухлини клітини просто збільшуються у кількості, розсовуючи або стискаючи навколишні тканини. А для злоякісних пухлин характерний так званий інфільтративний ріст, пухлинні клітини проростають (як клітини раку), руйнуючи навколишні тканини.

5. Здатність до метастазування. Метастази - це клітини, які можуть гематогенним, лімфогенним шляхом розноситися по всьому організму і утворювати вогнища пухлинного процесу. Метастази – це ознака злоякісної пухлини.

6. Пухлинна тканина має на організм в цілому негативний вплив: інтоксикація, викликана продуктами метаболізму пухлини, розпаду пухлини. Крім того, пухлина позбавляє організм необхідних поживних речовин, енергетичних субстратів, пластичних компонентів. Сукупність цих факторів називається раковою кахексією (виснаження всіх систем життєзабезпечення). Пухлинний процес характеризується патологічною проліферацією (безконтрольним розподілом клітин), порушенням диференціювання клітин та атипізмом морфологічним, біохімічним та функціональним.

Атипізм пухлинних клітин характеризується як повернення до минулого тобто переходом на більш давні, простіші шляхи метаболізму. існує безліч ознак, що відрізняють нормальні клітини від пухлинних:

1. Морфологічний атипізм. Головним є зміна клітинної мембрани:

У пухлинних клітин зменшується площа поверхні зіткнення, зменшується кількість нексусів - контактів, що забезпечують адгезивність клітинних мембран, змінюється склад мембранних глікопротеїдів - коротшають вуглеводні ланцюги. У клітині починають синтезуватися, невластиві зрілим клітинам ембріональні білки, підвищується кількість фосфотирозинів. Усе це призводить до порушення властивостей контактного гальмування, підвищується лабільність, плинність мембрани. У нормі клітини, вступаючи в контакт один з одним, припиняють поділ (має місце саморегуляція процесу поділу). У пухлинних клітинах відсутність контактного гальмування призводить до нестримної проліферації.

Біохімічний атипізм. Атипізм енергетичного обміну проявляється у переважанні гліколізу - більш давнього шляху метаболізму. У пухлинних клітинах спостерігається негативний ефект Пастера, тобто інтенсивний анаеробний гліколіз при зміні анаеробних умов на аеробні не знижується, а зберігається (посилення гліколізу в пухлинних клітинах зумовлює їх високу виживання в умовах гіпоксії). Пухлина активно поглинає поживні речовини. Спостерігається феномен субстратних пасток, який полягає у підвищенні спорідненості ферменту до субстрату (глюкози), у пухлинних клітинах у 1000 разів підвищується активність гексокіназ. Клітини пухлини є також пасткою для білка, що також призводить до кахексії.

Переважна більшість гліколізу призводить до підвищення концентрації молочної кислоти в клітинах пухлини, характерний ацидоз, що призводить до порушення життєдіяльності самої клітини (зона некрозу розташована зазвичай в центрі пухлини).

Атипізм регуляції росту та диференціювання пухлинних клітин. Процеси зростання, диференціювання поділу у нормі перебувають під контролем центральної ендокринної регуляції, що здійснюється соматотропним гормоном, гормонами щитовидної залози, інсуліном. Крім цих загальних факторів, у кожній тканині існують свої фактори росту та диференціювання (фактор росту епідермісу, тромбоцитарний фактор, інтерлейкін). Індукція росту та диференціювання починається із взаємодії фактора росту з рецептором фактора росту на клітинній мембрані (в пухлинній клітині цей етап може бути порушений). На наступному етапі утворюються вторинні посередники - циклічний аденозин та гуанозинмонофосфат, причому для нормального зростання та диференціювання характерно переважання циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Утворення циклічного гуанозинмонофосфату поєднується з посиленням проліферації. У пухлинних клітинах це типова ознака. На наступному етапі утворюються активні протеїнкінази, функція яких – фосфорилювання клітинних білків. У нормі протеїнкінази фосфорилюють білки по серину, треоніну, гістидину. У пухлинній тканині протеїнкінази тирозинзалежні, тобто фосфорилювання білків йде тирозином. Стимуляція проліферації пов'язані з утворенням білків, фосфорильованих по тирозину.

Регуляція росту та диференціювання пухлинної клітини пов'язана також із кальцій-залежною протеїнкіназою. У нормі кальцій-залежна протеїнкіназа виконує функцію модулятора, що врівноважує процеси росту та диференціювання. Для пухлинної клітини завжди характерна гіперреактивність кальційзалежної протеїнкінази, при цьому вона виконує роль індуктора проліферації, стимулює утворення фосфотирозину і посилює безконтрольне розмноження клітин.

Теорії розвитку пухлинного процесу.

У 1755 році англійські вчені опублікували дослідження "Про рак шкіри мошонки у сажотрусів". Рак у цій роботі розглядався як професійне захворювання, яким страждали сажотруси у віці 30-35 років (досі залишається незрозумілим питання про локалізації пухлини саме в мошонці). . Пояснення механізмів розвитку цієї форми раку стало початком нової ери в дослідженні пухлинного процесу. Було з'ясовано 2 основних фактори, що викликають розвиток раку - постійне роздратування, пошкодження; дія певних речовин (сажі), які були названі канцерогенами. Зараз відомо безліч канцерогенних речовин. Ця модель захворювання була відтворена японськими вченими, які протягом року втирали у вухо кролика сажу і отримали спочатку доброякісну (папілому), а потім і злоякісну пухлину.

Канцерогенні речовини, які знаходяться у зовнішньому середовищі називаються екзогенними канцерогенами: бензпірени, фенантрени, поліциклічні вуглеводні, аміноазосполуки, анілінові барвники, ароматичні сполуки, азбест, бойові отруйні речовини та багато ін. Існує група ендогенних канцерогенів. , але за певних умов здатні викликати рак. Це стероїдні гормони (особливо естрагени), холестерин, вітамін Д, продукти перетворення триптофану. Рак навіть був отриманий при введенні таких речовин як глюкоза, дистильована вода за певних умов. Пухлинні процеси відносяться до групи поліетилогічних захворювань, тобто немає одного основного фактора, який сприяв би розвитку пухлини. Воно відбувається при поєднанні множинних умов та факторів, має значення спадкова схильність або природна резистентність. Виведені лінії тварин - нулерів, які ніколи не хворіють на рак.

Дія канцерогенних речовин дуже часто поєднується з дією фізичних факторів - механічним роздратуванням, температурним фактором (в Індії рак шкіри у носіїв чанів з гарячим вугіллям, у північних народів спостерігається більш висока частота захворюваності на рак стравоходу у зв'язку з вживанням дуже гарячої їжі: гарячої риби. курців сприяють розвитку раку легень наступні фактори - висока температура, яка створюється при курінні, хронічні бронхіти - що викликають активну проліферацію, і в тютюні містяться метилхолантрени - сильні канцерогени.У моряків професійним захворюванням є рак шкіри обличчя (вплив вітру, води, ультрафіолетового) , у рентгенологів підвищено частоту лейкозів

Третя етіологічна група – віруси. Одним з основних підтверджень вірусної теорії виникнення раку є щеплення неклітинного фільтрату хворої на пухлину тварини здоровому. Неклітинний фільтрат містив вірус і здорову тварину занедужало. Від хворих курей перевивали здоровим курей лейкоз, вдалося викликати лейкоз майже в 100% курей. Описано понад 20% різних вірусів, здатних викликати майже в усіх експериментальних тварин різні форми пухлинного процесу. Було відкрито передачу вірусів, які викликають рак, через молоко. Нащадки низькоракових мишей підсаджували до високоракової самці. так був відкритий фактор молока вірусної природи, був відкритий вірус, що викликає захворювання і у людини - вірус Епштейна-Барра (викликаємо лімфому).

Отже сформульовані 3 основні теорії канцерогенезу, що відповідають трьом основним етіологічним групам:

канцерогенні речовини

фізичні фактори

Біологічні фактори – віруси.

Основні теорії, що пояснюють патогенез раку це:

мутаційна теорія канцерогенезу, яка пояснює розвиток пухлинного процесу як наслідок мутації. Канцерогенні речовини, випромінювання викликають мутаційний процес – змінюється геном, змінюється структура клітин, йде малігнізація.

Епігеномна теорія канцерогенезу. Спадкові структури не змінено, порушується функція геному. В основі епігеномного механізму лежить дерепресія в нормі неактивних генів та депресія активних генів. Основою пухлинного процесу з цієї теорії є дерепресія древніх генів.

Вірусна теорія. Віруси довгостроково можуть персистувати в клітинах, перебуваючи в латентному стані, під дією канцерогенів, фізичних факторів відбувається їх активація. Вірус вбудовується в клітинний геном, вносячи додаткову інформацію до клітини, викликаючи порушення геному та порушення життєдіяльності клітини.

Всі ці теорії стали основою сучасної концепції онкогенів. Це теорія експресії онкогенів. Онкогени – це гени, які сприяють розвитку пухлинного процесу. Онкогени були відкриті у вірусах – вірусні онкогени, та аналогічні їм відкриті у клітинах – клітинні онкогени (src, myc, sis, ha-ras). Онкогени - це структурні гени, що кодують білки. У нормі вони неактивні, репресовані, тому називають протонкогены. За певних умов відбувається активація або експресія онкогенів, синтезуються онкобілки, які здійснюють процес перетворення нормальної клітини на пухлинну (малігнізація). Позначаються онкогени літерою Р, далі йде назва гена, скажімо ras і цифра – молекулярна вага білка у мікродальтонах (наприклад Pras21).

Лекція з патологічної фізіології.

Тема лекції: канцерогенез (частина 2).

Класифікація онкобілків.

Онкобілки класифікуються за локалізації на наступні групи: 1. Ядрені, 2. Мембранні, 3. Цитоплазматичні білки.

Стабільна локалізація тільки ядерних онкобілків, а мембранні та цитоплазматичні здатні змінюватися: мембранні переміщуються до цитоплазми і навпаки. За функцією розрізняють 5 груп онкобілків:

1. Ядерні ДНК-зв'язуючі білки – мітогени. Вони виконують функцію стимуляції поділу клітини. До цієї групи належать продукти онкогенів myc, myt.

2. Гуанозин трифосфатзв'язуючі онкобілки. До цієї групи належать продукти онкогенів сімейства ras. Онкобілки гуанозинфосфатзв'язуючі сприяють накопиченню в клітині циклічного гуанозиномонофосфату, що сприяє орієнтації клітини у бік пухлинного росту.

3. Тирозинзалежні протеїнкінази. Сприяють фосфорилювання білків по тирозину, збільшують вміст у клітині фосфотирозинів. Мішенню для онкобілків є вінкулін, фібриноген. При дії онкобілка на ці мішені у них збільшується вміст фосфотирозинів у 6-8 разів. При збільшенні фосфотирозинів у цих білках, що входять до мембранного складу, змінюються властивості клітинної мембрани. Насамперед - властивість адгезивності знижується, порушується контактне гальмування.

4. Гомологи факторів росту та рецепторів факторів росту. Фактори росту утворюються поза клітиною, переносяться гематогенним шляхом, взаємодіють зі специфічними рецепторами. Якщо утворюється онкобілок, що виконує функцію фактора росту, він утворюється в самій клітині в результаті експресії онкогену, потім взаємодіє з рецепторами, що призводять до стимуляції росту (механізм аутокринної стимуляції росту). Прикладом такого онкобілка може бути продукт онкогену sis. Онкобілок Р28sis не що інше, як тромбоцитарний чинник зростання, тобто у нормальних тканинах стимулює утворення тромбоцитів, його мішенями є клітини попередники тромбоцитів. У цьому випадку ген sis слабко експресований, але якщо відбувається експресія онкогенів – усередині клітин починає утворюватися тромбоцитарний фактор росту та стимулює ріст клітини.

Онкобілки можуть виконувати функцію рецепторів росту, вони також утворюються в клітині в результаті експресії онкогену, локалізуються в мембрані клітин, але на відміну від нормального рецептора. Онкобілковий рецептор починає взаємодіяти з будь-яким фактором росту, втрачає специфічність, відбувається стимуляція клітинної проліферації.

5. Видозмінені мембранні рецептори (псевдорецептори). У цій групі представлені білки, що належать до групи тирозинзалежних протеїнкіназ, але є й інші. У псевдорецепторі з'єднані 2 функції – функція фактора росту та рецептора фактора росту. Для того, щоб білки почали виконувати свою функцію, необхідна експресія протоонкогенів в онкогени.

Механізм експресії протоонкогенів.

Експресія протоонкогенів пов'язана з дією різних канцерогенних факторів - іонізуючого випромінювання, хімічних канцерогенів, вірусів. Виділяють 2 типи впливу вірусів:

1. У структурі вірусу онкоген зазвичай не виконує жодної функції. При внесенні вірусного онкогену до клітинного геному відбувається його активація (активує онкоген сам механізм вбудовування), відбувається синтез онкобілка.

2. Вірус може нести у клітину не онкоген, а ген-промотор. Промотором називають фактор, який не має канцерогенної дії, але за певних умов він може цей процес посилювати. При цьому промотор повинен вбудовувати поблизу клітинного протоонкогену.

Хімічні та фізичні канцерогенні фактори стимулюють мутаційний механізм експресії онкогенів. В основі мутаційного механізму лежать соматичні мутації, тобто мутації, що виникають у тканинах, органах, що не передаються у спадок. За своїм характером можуть бути як хромосомними, і генними. До хромосомних мутацій відносяться хромосомні аберації, делеції, транслокації, інверсії - всі варіанти, коли виникає розрив хромосоми, що призводить до експресії онкогенів у місці розриву, оскільки відбувається звільнення онкогену від компенсуючого впливу геному. У процесі хромосомних аберацій може виявитись вплив гена-промотора, який може бути перенесений з однієї хромосоми на іншу, в іншу ділянку хромосоми. При хронічному мієлолейкозі з великою сталістю в лейкоцитах знаходять змінену 22 філадельфійську хромосому. Вона характеризується втратою частини плеча. Встановлено, що ця мутація є наслідком взаємної транслокації 9 і 22 хромосом, причому 9 хромосома отримує надлишок матеріалу, а 22 втрачає частину плеча. У процесі взаємної транслокації з 9 на 22 хромосому переноситься промотор, який вбудовується поруч із онкогеном. Наслідком є ​​стимуляція онкогену мус, утворюється ДНК-зв'язуючий онкобілок – мітоген.

Точкові мутації можуть призводити до експресії онкогенів, причому для деяких онкогенів типовий саме точкові мутації (онкогени сімейства ras). Можлива мутація в самому онкогені або в гені регулятора зі зміною репресора, який регулює активність онкогену, і відбувається активація онкогену. Наступний механізм експресії онкогенів пов'язані з дією транспозонів. Транспозон це рухаються, блукають або стрибають гени. Вони пересуваються вздовж ДНК і можуть вбудовуватись у будь-яку ділянку. Їхня фізіологічна функція - посилення активності того чи іншого гена. Транспозони можуть виконувати функцію та експресії онкогенів, виконуючи функцію промоторів. Помічено, що у процесі канцерогенезу активність мутаційного процесу, активність транспозонів різко зростає, а механізми репарації різко знижуються.

Ампліфікація – це також фізіологічний механізм регуляції активності геному. Це збільшення копій генів, отриманих посилення активності гена, до 5 , максимум до 10 копій. В умовах канцерогену кількість копій онкогенів досягає сотень (500-700 і більше, це епігеномний механізм експресії онкогенів).

Ще один епігеномний механізм – деметилювання ДНК. Під дією хімічних канцерогенів, активних радикалів відбувається процес деметилювання ДНК. деметильована ділянка стає активною.

Для того, що сталося перетворення нормальної клітини на пухлинну повинна активізуватися група онкогенів (від 2 до 6-8 і більше онкогенів. Механізми взаємодії онкогенів зараз вивчаються. Відомо, що взаємна активація онкогенів є ланцюговою реакцією, тобто продукт одного онкогену активує новий онкоген і т.д.

Стадії канцерогенезу:

1. Ініціація

2. Трансформація

3. Пухлинна агресія

Під дією канцерогенів у клітині відбувається активація певної групи онкогенів. На стадії ініціації спостерігається найчастіше експресія онкогенів мус і муt (продукти цих онкогенів відносяться до ДНК-зв'язуючих мітогенів), стимулюється безконтрольна проліферація. Порушення диференціювання не відбувається, функція зберігається. Це тривала прихована – латентна фаза. Тривалість фази ініціації становить приблизно 5% від тривалості життя виду (у людини залежно від виду пухлини – 5,10,12 років, іноді значно коротше). На стадії ініціації відбувається зняття ліміту Хейфліка. Для нормально розвивається клітини характерно здійснювати трохи більше 30-50 мітозів, потім розподіл припиняється і клітина гине. Ось це обмеження числа мітозів і зветься ліміт Хейфліка. У пухлинній клітині цього немає, клітина безперервно, безконтрольно ділиться. Клітина у фазі ініціації називається іммортальною (безсмертною) так як вона безперервно відтворює, фаза ініціації називається фазою імморталізації. Клітина у цій фазі може повернутися на шляху нормального розвитку, а може перейти до наступної фази розвитку - фази трансформації.

Трансформація відбувається, якщо на ініційовану клітину продовжує впливати канцерогенний фактор і відбувається експресія нової групи онкогенів. У культурі клітин із найбільшою сталістю спостерігається експресія характерних для цієї фази онкогенів сімейства ras, продукти цих онкогенів пов'язують гуанозинтрифосфат. на цій фазі відбувається експресія онкогену sis. Експресія цих онкогенів призводить до остаточної малігнізації клітини - порушується диференціювання та проліферація. Утворення одиничних пухлинних клітин ще призводить до пухлинного процесу. Пухлинні клітини мають властивість чужорідності (антигени) для організму. Вважається, що пухлинні клітини утворюються постійно, але при достатньому імунному контролі вони знищуються. Перехід у стадію пухлинної прогресії залежить стану імунологічної реактивності.

Антигенні властивості пухлинної клітини виявляються декількома механізмами:

антигенне спрощення. Особливо важливою є якісна зміна глікопротеїдів - вкорочуються вуглеводні ланцюги.

Антигенне ускладнення – поява невластивих компонентів – збільшення фосфотирозинів.

Реверсія (повернення до минулого) – поява ембріональних білків у складі мембрани пухлинної клітини. Ембріональні білки - альфа-кетопротеїн та ін.

Дивергенція.

З'являються в тканинах антигенні компоненти, невластиві даної тканини. Дивергенція - це обмін антигенними фрагментами. Таким чином немає абсолютно чужорідного антигену, всі антигени є модифікацією власної тканини організму, це слабкі мозаїчні антигени.

Існує кілька рівнів захисту проти пухлинного антигену:

функція природних кілерів (натуральні кілери) - вони створюють основний протипухлинний захист. Вони впізнають пухлинну клітину за негативною інформацією – відсутністю довгих глікопротеїдів тощо. відбувається контакт кілера з пухлинною клітиною та її знищення.

Сенсибілізовані Т-кілери також знищують чужорідні клітини. Роль гуморального імунітету спірна. Вважається, що комплекс антитіл на поверхні пухлинних клітин перешкоджає прояву кілерного ефекту.

Показано, що при імунодефіцитах ризик розвитку пухлин збільшується у 1000 разів, а іноді у 10000 разів, а також при тривалому застосуванні імунодепресантів, гліюокортикоїдів.

Етап пухлинної прогресії характеризується вже клінічними проявами – збільшується маса пухлини, спостерігається інфільтративне зростання, метастизування, і закінчується раковою кахексією.

Процес розвитку судин, що в пухлини контролюється онкобілком ангіогеніном (зараз намагаються застосовувати для лікування пухлини блокатори цього білка).

Постійною ознакою пухлинного зростання є збільшення кількості Т-супресорів по відношенню та Т-хелперам (незрозуміло, первинний це механізм або вторинний).

Відомо, що пухлини здатні до зворотного розвитку. У ящірок, тритонів у зоні активної регенерації (хвіст) часто утворюються пухлини, які здатні самі розсмоктуватися. Описано випадки розсмоктування пухлин у людини, але механізм цього явища поки що не вивчений.