Більшість пацієнтів стаціонарів, які проходять терапію щодо різних хронічних патологій, відзначають, що крім основного лікування, їм часто призначають препарати антигіпоксанти та антиоксиданти. Також після виписки з лікарні, лікарі настійно рекомендують пропити курс вітамінів, які мають антиоксидантний ефект. Це дозволяє організму швидше впоратися із захворюванням. Антиоксиданти нерідко призначають жінкам у становищі, дітям у пубертатному періоді, пацієнтам з імунодефіцитними станами, людям, які мають підвищені фізичні навантаження.

Гіпоксичний синдром – що це?

Гіпоксичний синдром як самостійне порушення в клітинах тканин спостерігається не часто. Однак він супроводжує більшість захворювань, незалежно від їхнього походження. При гіпоксії організму набагато складніше боротися з наявною патологією.

Якщо тканини органів недоотримують кисень, це супроводжується такими порушеннями:

Клітини неспроможна виділяти достатню кількість необхідної організму енергії.

Відбувається посилення процесів вільного окиснення радикалів.

Здорові клітини швидше руйнуються.

Тому лікарі з метою відновлення нормального функціонування клітин для того, щоб вони мали можливість сприймати та утилізувати кисень, призначають пацієнтам антигіпоксанти.

Показаннями для їх застосування є такі стани:

Шок незалежно від природи його походження.

Коматозний стан.

• Вагітність, що супроводжується гіпоксією плода. Призначають антигіпоксанти як під час виношування дитини, і під час пологів.

  Порушення кровообігу різних органів.

  Опіки, травми, крововтрати.

  Екстремальні заняття спортом.

  Захворювання дихальної системи хронічної течії.

Ці препарати призначають підвищення імунітету при різних захворюваннях, використовуючи в комплексної терапевтичної схемі. Тому вони знайшли в медичній практиці таке широке поширення.

Антиоксиданти, як і антигіпоксанти, перешкоджають тому, щоб гіпоксія не змогла завдати серйозної шкоди здоров'ю людини. У свою чергу, антигіпоксанти протистоять руйнівному впливу вільних радикалів на здорові клітини організму. Тому існують такі лікарські засоби, які входять до групи препаратів антигіпоксантів та антиоксидантів.

До них відносять:

Актовегін. Прискорює обмінні процеси в тканинах, сприяє їх регенерації, покращує процеси їх дихання та живлення.

Полідигідроксифенілентіосульфат натрію.Цей препарат має виражений антигіпоксичний ефект, сприяє нормальному диханню клітин тканин, посилює фізичну витривалість та емоційну стабільність.

Етилтіобензімідазолу гідробромід.Цей препарат підтримує працездатність органів та тканин під час гіпоксії організму, підвищує його захисні сили. Людина стає більш працездатною, витривалою, уважною.

Емоксипін. Запобігає негативному впливу на організм вільних радикалів, не дає їм пошкоджувати здорові клітини. Підтримує функціонування організму під час гіпоксії.

Пробукол. Цей препарат сприяє нормалізації жирового обміну в організмі, має антиоксидантний ефект.

Етилметилгідроксипіридину сукцинат.Препарат не дає вільним радикалам ушкоджувати здорові клітини організму, має ноотропний ефект, використовується як антигіпоксичний засіб.

Препарати, які були описані вище, також можна віднести до цієї групи, оскільки вони мають одночасно ефект антигіпоксантів і антиоксидантів. Однак слід розуміти, що, хоча ці лікарські засоби відпускають без рецепта, необхідно, щоб їх призначив лікар. Усі вони мають як протипоказання, і побічні ефекти, тому самолікування неприпустимо.

Про лікаря:З 2010 до 2016 р.р. практикуючий лікар терапевтичного стаціонару центральної медико-санітарної частини №21, місто електросталь. З 2016 року працює у діагностичному центрі №3.

До групи антигіпоксантів відносяться лікарські засоби, що підвищують стійкість організму до кисневої недостатності.

Причини генералізованої гіпоксії поділяють на екзогенні ("гірська" хвороба, перебування в замкнутому просторі, несправність апарату штучної вентиляції легень тощо) і ендогенні (пневмонія, пневмоторакс, бронхоспазм, серцево-судинна недостатність, отруєння важкими металами, граміцидином, динітрофенолом та ін.).

До локальної кисневої недостатності (ішемія мозку, міокарда, кінцівок) наводять місцевий спазм судин, атеросклероз, порушення кровопостачання, спричинені тромбом або емболом, надмірна напруга певних груп м'язів тощо.

При будь-якій гіпоксії первинно розвивається пригнічення, яке проявляється зменшенням вмісту креатинфосфату (особливо в головному мозку) та при одночасному збільшенні вмісту аденозинді- та аденозинмонофосфорних кислот, а також неорганічного фосфату. Це призводить до порушень мембранного транспорту, процесів біосинтезу та інших функцій клітини, а також до внутрішньоклітинного лактоацидозу, збільшення внутрішньоклітинної концентрації вільного кальцію та активації ПОЛ. Цю проблему можна вирішити, якщо застосовувати антигіпоксанти.

Наступні рослини використовують як антигіпоксанти: арніка гірська (настій квіток), криваво-червоний (настій, настоянка квіток, плодів), буркун лікарський (настій квіток, листя), календула лікарська (сік, настій квіток), (сік листя, настій листя ), (настій листя), горобина звичайна (сік плодів), смородина чорна (сік плодів, настій плодів, листя).

Фармакокінетика

Амтізол(в Україні не зареєстрований) швидко надходить у системи та органи при внутрішньовенному краплинному введенні на розчині глюкози, внутрішньом'язовому введенні та прийомі внутрішньо.

Більшість препаратів поліфенолів (кверцетин та ін) добре всмоктуються при прийомі внутрішньо. Препарат оліфен при внутрішньовенному краплинному введенні в 5% розчині глюкози швидко надходить в органи і тканини.

Кверцетінтакож швидко всмоктується при пероральному введенні та надходить до органів при внутрішньовенному застосуванні у вигляді препарату корвітину, при цьому концентрація його у крові швидко підвищується. Після біотрансформації в печінці один з активних метаболітів - халкон, що зумовлює тривалу дію кверцетину, екскретується переважно із сечею.

Після внутрішньовенного введення ліпіняк ліпосомальна композиція циркулює в крові близько 2 год. Максимальне накопичення препарату відзначається в печінці та селезінці (до 20%), яке досягається через 5 хв після введення і зберігається протягом 3-5 год. Виводиться із сечею та калом.

Мексидол(за хімічною структурою - 2-етил-6-метил-З-оксипіридину сукцинат) при пероральному застосуванні даний антигіпоксант швидко абсорбується, переходить до органів та тканин. При внутрішньом'язовому введенні визначається в плазмі протягом 4 годин після введення. Максимальна концентрація становить 3,5-4 мкг мл"1 при введенні в дозі 400-500 мг. Мексидол швидко переходить з кровоносного русла в органи і тканини і швидко елімінується з організму. Препарат метаболізується в печінці та виводиться з організму із сечею, в основному у вигляді глкжуронових кон'югатів, у незначних кількостях - у незміненому вигляді.

Мексикор(оксиметилетилпіридину сукцинат, або 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинат) при внутрішньовенному введенні протягом 30-90 хв розподіляється в органах та тканинах. Максимальна концентрація в плазмі при внутрішньом'язовому введенні досягається через 30-40 хв, становлячи 2,5-3 мкг-мл"1. Визначається в плазмі протягом 4-9 год. Мексикор метаболізується в печінці шляхом глюкуронування з утворенням фосфат-3-оксипіридину Деякі метаболіти мексикору фармакологічно активні.Мексикор швидко виводиться із сечею в основному у вигляді конюгатів, лише незначна частина - у незміненому вигляді.Фармакокінетичні профілі при одноразовому та курсовому введенні достовірно не відрізняються.

Ефект реамберінапри внутрішньовенному введенні розвивається при надходженні препарату в кров і зберігається від 3 до 12 год залежно від функціонального стану нирок і швидкості кровотоку.

Лімонтар, Що містить янтарну та лимонну кислоти, добре всмоктується, повністю метаболізується до води та вуглекислого газу, виводиться із сечею. Дія препарату Препарати убіхінону швидко надходять до органів та тканин, убіхінон композитум добре всмоктується, виводиться із сечею.

Антигіпоксанти на основі цитохрому Спри внутрішньом'язовому, внутрішньовенному краплинному введенні швидше, пероральному – повільніше (препарат цитомак) створюють необхідну концентрацію у крові, екскретують переважно із сечею.

Церулоплазмінпри внутрішньовенному введенні швидко надходить до органів та тканин, катаболізується в гепатоцитах, екскретує із сечею.

Кислота глутаміновадобре всмоктується у травному каналі та швидко проникає з крові через гематоенцефалічний бар'єр у мембрани клітин головного мозку, далі утилізується у процесі метаболізму, близько 4-7 % препарату виводиться нирками у незміненому вигляді.

Кислота аспарагіноватакож швидко надходить до органів та тканин. Аспарагінат є переносником іонів калію та магнію та сприяє їх проникненню в клітинний простір. Сам аспарагінат включаємось у процеси метаболізму.

Карнітінта інші компоненти препарату кардонату (піридоксальфосфат, лізину гідрохлорид, кокарбоксилази хлорид, кобамамід) після прийому внутрішньо швидко абсорбуються із травного каналу. Біодоступність кардонату та його складових - близько 80%, а максимальна концентрація їх у плазмі досягається через 1-2 години після прийому. Метаболізуються компоненти препарату із утворенням метаболітів, що виділяються нирками. Період напіввиведення прийому внутрішньо в залежності від дози становить 3-6 год.

Солкосеріл(Депротеїнізований гемодіалізат з крові молочних телят) швидко надходить в органи і тканини, дія його настає через 20 хв і зберігається протягом 3 годин при внутрішньовенному та внутрішньом'язовому введенні.

Добре і повністю всмоктується мелатонін (препарат нейрогормону епіфіза), піддаючись переважно метаболізму при першому проходженні через печінку. Біодоступність не перевищує 30-50 %. Препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр, може накопичуватись у жирових тканинах. Мелатонін біо-трансформується та екскретується із сечею у вигляді 6-сульфаоксимелатоніну та незміненого мелатоніну (0,1 %).

Фармакодинаміка

Амтізол, як і раніше похідні гуанілтіомочевини (гутімін, трімін), що застосовувалися раніше, сприяє надходженню глюкози в клітини різних органів і тканин. Препарат підвищує активність гексокінази та малатдегідрогенази, сприяє використанню лактату та пірувату та усуває надлишок іонів водню у цитозолі клітин. У цьому прискорюється перенесення електронів. Препарат сприяє збільшенню синтезу АТФ, знижує споживання кисню, гальмує процеси, підтримуючи нормальну структуру клітинних та субклітинних мембран, сприяє дисоціації гемоглобіну, забезпечуючи кращу доставку кисню тканинам.

Оліфен- натрієва сіль полі-(-2,5-дигідро-ксифенілен)-4-тіосульфокислоти - має виражені електроноакцепторні властивості, що обумовлено його поліфенольною структурою, тому препарат має активуючий вплив на дихальний ланцюг мітохондрій, сприяє збереженню пулу активного при інтенсивному витрачанні в пероксид реакції. Глутатіон відіграє важливу роль у підтримці функціональної активності та цілісності клітинних та субклітинних мембран і є одним із найважливіших ендогенних антиоксидантів.

Антигіпоксична дія кверцетинупов'язане з його антиоксидантними властивостями, так як порушення окисно-відновного гомеостазу лежить в основі гіпоксичного синдрому.

Основними антигіпоксантними засобами є дві групи препаратів, які збільшують резистентність клітин до дефіциту кисню. Відновлення функції дихального ланцюга на ранніх стадіях гіпоксії здійснюють препарати поліфенолів (похідні хінонів). Крім того, відновлення функції дихального ланцюга на цих стадіях гіпоксії можуть здійснювати препарати, що активують альтернативні шляхи окислення НАДН-оксидазному. Компенсаторним метаболічним шляхом утворення АТФ є сукцинатоксидазне окиснення. Однак сама янтарна кислота погано проникає через клітинні мембрани, тому зазвичай використовують її похідні (мексидол, мексикор) або попередники (глутамінова кислота, кислота аспарагінова). Мексидол є активним антигіпоксантом насамперед завдяки антиоксидантної активності. Разом з тим в умовах гіпоксії препарат викликає компенсаторну активацію аеробного гліколізу та зменшує пригнічення окисних процесів у циклі Кребса з підвищенням вмісту АТФ та креатинфосфату, активацією енергосинтезуючої функції мітохондрій, стабілізацією клітинних мембран.проявляється вже через 10-12 хв.

Реамберін, що включає N-(1-дезокси-О-глюцітол-1-іл)-N-метиламмонія натрію сукцинат, натрію хлорид, калію хлорид і магнію хлорид, посилює компенсаторну активацію аеробного гліколізу. Препарат знижує ступінь пригнічення окисних процесів у циклі Кребса, збільшує внутрішньоклітинне накопичення макроергічних сполук - АТФ, креатинфосфату, активує антиоксидантну систему ферментів та інгібує процес ПОЛ в ішемізованих органах, стабілізує дію на мембрани клітин головного мозку, міокард; стимулює репаративні процеси в міокарді та печінці.

Антигіпоксична дія лимонтарупроявляється в результаті загальнометаболічної, антиоксидантної дії, стимуляції окисно-відновних процесів, посилення синтезу АТФ, підвищення апетиту та стимуляції шлункової секреції.

Церулоплазмінбагатофункціональний мідь містить білок а2-глобулінової фракції сироватки крові. Його активність як лікарського засобу визначається участю у синтезі цитохром-С-оксидази, підвищенням активності супероксидтрансмутази та деяких інших ферментів. Церулоплазмін бере участь у транспорті міді та окисленні заліза, у метаболізмі катехоламінів та регуляції їх функції. Завдяки підтримці окисного гомеостазу препарат має антигіпоксичну дію, має виражений мембранопротекторний і детоксикаційний ефект.

Убіхінон- жиророзчинний кофермент, що має антиоксидантну активність. Бере участь у мітохондріальній передачі транспорту електронів як один з компонентів і коферменту, що входять до ланцюга сукцинат-Q, НАД - Q - редуктазних, цитохром-С-Q-оксидазних систем. В результаті повного циклу окислення-відновлення убихинона в дихальному ланцюгу мітохондрій відбувається одночасне перенесення двох протонів і двох електронів з внутрішньої поверхні мембрани на зовнішню з наступним оборотним транспортом електронів із зовнішньої поверхні. У процесі окислювально-відновних реакцій убіхінон взаємодіє з кількома ферментними системами, що забезпечує його відновлення. Це НАДН, сукцинатдегідрогеназна система та коензим Q-H-цитохром-С редуктазна система.

Цитохром-С(цитомак) - ферментний антигіпоксант, який здійснює перенесення електронів на одному з останніх етапів дихального ланцюга, тим самим активізує його, знижуючи вираженість гіпоксії.

Виражені антигіпоксантні властивості виявляє комбінований препарат енергостим, що є збалансованим комплексом біологічно активних речовин - нікотинамідаденіндінуклеотид (НАД), цитохром С і рибоксин, що беруть участь в енергетичному обміні клітин. Препарат заповнює характерний для гіпоксії клітин дефіцит найважливіших для біоенергетики клітин метаболітів - дихального ферменту цитохрому С та коферменту нікотинамідаденіндінуклеотиду, що є також джерелом синтезу аденілових нуклеотидів рибоксину. В результаті активується (деінгібірується) гліколіз і цикл трикарбонових кислот, а також транспорт електронів до 02 і пов'язане з ним окисне фосфорилювання. Одночасне включення до енергетичного циклу інозину дозволяє відновити загальний вміст аденілових нуклеотидів de novo та активувати пентозофосфатний шлях синтезу АТФ, НАДФ та . Здатність енергостиму усувати енергетичний дефіцит поєднується з судинорозширювальним ефектом та покращенням мікроциркуляції. При цьому енергостим не знижує системний артеріальний тиск, посилює мозковий кровообіг.

Препарати глутамінової кислоти (сама кислота) та аспарагінової кислоти - аспаркамі панангінв організмі перетворюються на у-аміномасляну кислоту, а вона через янтарний напівальдегід - на янтарну кислоту. Бурштинова кислота приймає іони водню від субстратів, що окислюються, в дихальному ланцюгу і збільшує енергозабезпеченість клітин, сприяючи таким чином підвищенню фізичної працездатності.

Вираженими антитоксичними властивостями, завдяки антиоксидантному ефекту, має також мелатонін - активний донор електронів, ефективний переносник вільних радикалів, який виражено стимулює активність ферментів глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, супероксиддисмута ноотропним, протизапальним, ефектом.

Значна антигіпоксична та антиоксидантна активність відзначена у препаратів, що містять селен. Завдяки високій електронодонорній активності селенсодержащие сполуки інактивують вільні радикали та ферменти, що сприяють їх накопиченню. Селен виявлено в активному центрі глутатіонпероксидази, яка відновлює високотоксичні пероксиди ліпідів і компоненти клітин, що легко окислюються, до нетоксичних гідроксиз'єднань за рахунок відновленого глутатіону. Крім того, селен стимулює перетворення метіоніну на цистеїн та синтез глутатіону, що також підвищує антиоксидантний потенціал організму та детоксикацію ліпопероксидів. Селен входить до складу полівітамінно-мінеральних комплексів (вітрум, вітрум кардіо та ін.).

Похідні ГАМ К (аміналон, фенібут, пікамілон, пантогам) та фрагменти ГАМ К - піролідин, пірацетам та інші рацетами описані в розділі ноотропних препаратів. Свій антигіпоксичний ефект вони можуть реалізувати за рахунок перетворення на бурштиновий напівальдегід, що бере участь у транспорті Н+ на другому етапі дихального ланцюга. При використанні цих препаратів у зв'язку з покращеною утилізацією піровиноградної та молочної кислот зникає внутрішньоклітинний ацидоз, а янтарний напівальдегід перетворюється на янтарну кислоту, підтримуючи процеси окисного фосфорилювання у мітохондріях, утворення АТФ. В основному утворення бурштинової кислоти з ГАМК відбувається у мозковій тканині.

Токоферолу ацетатбере участь у процесах тканинного дихання, синтезі гема, білків, має антиоксидантний, радикальний ефект.

Кислота аскорбіноває компонентом окислювально-відновних реакцій і завдяки участі в процесах всмоктування заліза впливає на синтез гему.

Вітамінні препарати групи В є антигіпоксантами у зв'язку зі своєю роллю ко-ферментів декарбоксилаз, трансаміназ, дезаміназ, креатинфосфокінази, К+, Na+-АТФази, цитохром-С-оксидази, сукцинатдегідрогенази та ін., що опосередковано стимулює її альтернативні шляхи освіти та утилізації.

Особливе місце серед антигіпоксантів займають невітамінні кофактор. Карнітин полегшує проникнення в мітохондрії довго- і середньо-ланцюжкових жирних кислот, де відбувається відщеплення від останніх залишку оцтової кислоти і зв'язування її з коензимом А, що призводить до утворення ацетил-коензиму А. Жирні кислоти в мітохондріях піддаються |3-окислення , що накопичується у вигляді . Самі жирні кислоти перетворюються на кетонові тіла (ацетон, |3-оксимасляну та ацетооцтову кислоти) і ацетат, які легко проникають із клітини в плазму крові і потім використовуються у різних метаболічних процесах. Завдяки коензиму А регулюється активність піруваткарбоксилази – ключового ферменту глюконеогенезу. Карнітин сприяє утилізації амінокислот, амонію, синтезу білків, поділу клітин, біосинтетичним процесам, створенню позитивного азотистого балансу, виявляє нейро-гепато-кардіопротекторний ефект, є базовим компонентом препарату кардонат. До препарату входить також лізин, який як незамінна амінокислота бере участь у всіх процесах асиміляції, росту кісткової тканини, стимулює синтез клітин, підтримує жіночу статеву функцію.

Коензим вітаміну В12(ціанокобамамід) має анаболічну дію, активує обмін вуглеводів, білків, пептидів, бере участь у синтезі лабільних метильних груп, утворенні холіну та метіоніну, нуклеїнових кислот, креатину, а також сприяє накопиченню в еритроцитах сполук, що містять. Крім того, як фактор росту кобамамід стимулює функцію кісткового мозку, еритропоез, сприяє нормалізації функції печінки та нервової системи, активує систему згортання крові, у високих дозах - призводить до посилення коагуляційних процесів.

Коензим вітаміну В1(кокарбоксилаза) надає регулюючу дію на обмінні процеси в організмі - вуглеводний, жировий обмін і, насамперед, на окисне декарбоксилювання кетокислот (піровиноградної, а-кетоглутарової та ін.). Кокарбоксилаза бере участь у пентозофосфатному шляху розпаду глюкози, знижує рівень молочної та піровиноградної кислот, покращує засвоєння глюкози, трофіку нервової тканини, сприяє нормалізації функції серцево-судинної системи.

Коензим вітаміну В6(піридоксаль-5-фосфат) відіграє важливу роль в обміні речовин, переважно в центральній та периферичній нервовій системі. Є коферментом ензимів, що беруть участь в обміні амінокислот (процеси декарбоксилювання, переамінування та ін), бере участь в обміні триптофану, метіоніну, цистеїну, глутамінової та інших амінокислот. В обміні гістаміну бере участь як коензим гістамінази, сприяє нормалізації ліпідного обміну, збільшує кількість глікогену в печінці, покращує детоксикаційні процеси. Піридоксальфосфат каталізує нейром'язову діяльність, особливо при астенії, втомі, стані перетренованості.

При перетворенні ліпоївої (дітіоктової) кислоти на дигідроліпоєву утворюється окислювально-відновна система, що бере участь у транспорті водню в мітохондріях. Препарати ліпоєвої кислоти мають антиоксидантну активність, стимулюють перетворення оксигемоглобіну на метгемоглобін. Ліпоєва кислота є кофактором ензимів, що беруть участь у вуглеводному та жировому обміні, активує ферменти циклу трикарбонових кислот, утворення коензиму А, а також пластичні процеси.

Інозин (рибоксин)- Нуклеозид, попередник АТФ, активує пластичні процеси, синтез нуклеїнових кислот, регенерацію.

Магнієва та калієва солі оротової кислоти завдяки самій кислоті є попередниками піридинових нуклеотидів, що входять до складу нуклеїнових кислот, сприяють синтезу білка, регенерації тканин.

Солкосерілмістить широкий спектр природних низькомолекулярних речовин, гліколіпіди, нуклеозиди, амінокислоти, олігопептиди, незамінні мікроелементи, електроліти, інші метаболіти, тому підвищує споживання кисню тканинами, стимулює синтез АТФ, покращує транспорт глюкози, має інсуліно проліферацію оборотно пошкоджених клітин, має цитопротекторну активність, є синергістом фактора росту.

Ліпін, модифікований яєчний фосфатидилхолін (лецитин), виявляє антигіпоксичну дію, сприяє підвищенню швидкості дифузії кисню з легенів у кров і з крові в тканині, нормалізує процеси тканинного дихання, відновлює функціональну активність ендотеліальних клітин, синтез та виділення ендотелі крові. Ліпін інгібує процеси ПОЛ у крові та тканинах, підтримує активність антиоксидантних систем організму, виявляє мембранопротекторний ефект, виконує функцію неспецифічного дезінтоксиканту, підвищує неспецифічний . При інгаляційному введенні позитивно впливає на легеневий сурфактант, покращує легеневу та альвеолярну вентиляцію, збільшує швидкість транспорту кисню через біологічні мембрани.

Антигіпоксичний ефект відзначений у комплексного препарату ліпофлавону, який містить кверцетин та лецитин. У ліпофлавону виявлені протизапальні, ранозагоювальні, ангіопротекторні властивості.

При гіпоксичних станах доцільно внутрішньовенно вводити церулоплазмін - мідь містить білок а2-глобулінової фракції сироватки крові, який має антигіпоксантний ефект і є одним з найпотужніших антиоксидантів сироватки крові людини (in vivo).

Раніше як антигіпоксанти розглядали і барбітурати у зв'язку з властивістю фенобарбіталу підвищувати активність трансаміназ, які здійснюють перенесення аміногрупи на кетокислоти і цим сприяють утворенню та використанню бурштинової кислоти, стабілізують мембрани, захищаючи їх від пероксидів та вільних радикалів.

Всі перелічені препарати можуть бути використані у спортивній медицині при станах, що супроводжуються втомою, гіпоксією після змагань та інтенсивних тренувальних занять. Крім того, ці препарати мають показання до застосування в медичній практиці.

Санкт-Петербурзька державна хіміко-фармацевтична академія 1
Північно-Західний медичний університет ім. І.І.Мечникова 2
ТОВ "НТФФ "ПОЛІСАН" 3

С.В.Оковитий 1, Д.С.Суханов 2, В.А.Заплутанов 3
Гіпоксія є універсальним патологічним процесом, що супроводжує і визначає розвиток найрізноманітнішої патології. У найбільш загальному вигляді гіпоксію можна визначити як невідповідність енергопотреби клітини енергопродукції у системі мітохондріального окисного фосфорилювання. Для покращення енергетичного статусу клітини можуть бути використані фармакологічні препарати – антигіпосанти, представлені основними п'ятьма групами (інгібітори окислення жирних кислот, сукцинатсодержащіе і сукцинатобразующие засоби, природні компоненти дихального ланцюга, штучні редокс-системи, макроергічні сполуки). У статті наведено відомості про механізми дії, основні ефекти та результати клінічних досліджень препаратів, для яких антигіпоксична дія є головною або клінічно значущою. Звернено увагу на препарати, що містять сукцинат, що поєднують властивості збалансованого полііонного розчину та антигіпоксанту (реамберин, цитофлавін, ремаксол), що ефективно реалізують свою лікувальну дію при найрізноманітнішій патології (ішемічний інсульт, токсична, гіпоксічна та дисциркуляторна енцефалопатія. різні інтоксикації та ін.).

Гіпоксія є універсальним патологічним процесом, що супроводжує і визначає розвиток найрізноманітнішої патології. У найбільш загальному вигляді гіпоксію можна визначити як невідповідність енергопотреби клітини енергопродукції у системі мітохондріального окисного фосфорилювання. Причини порушення продукції енергії в гіпоксичній клітині неоднозначні: розлади зовнішнього дихання, кровообігу в легенях, кисень транспортної функції крові, порушення системного, регіонарного кровообігу та мікроциркуляції, ендотоксемія. Разом з тим, в основі характерних для всіх форм гіпоксії порушень лежить недостатність провідної клітинної енергопродукуючої системи – мітохондріального окисного фосфорилювання. Безпосередньою причиною цієї недостатності при переважній більшості патологічних станів є зниження надходження кисню в мітохондрії. В результаті розвивається пригнічення мітохондріального окиснення. Насамперед пригнічується активність NAD-залежних оксидаз (дегідрогеназ) циклу Кребса при початковому збереженні активності FAD-залежної сукцинат-оксидази, що інгібується при більш вираженій гіпоксії.
Порушення мітохондріального окиснення призводить до пригнічення пов'язаного з ним фосфорилювання і, отже, викликає прогресуючий дефіцит АТФ – універсального джерела енергії у клітині. Дефіцит енергії становить суть будь-якої форми гіпоксії та зумовлює якісно однотипні метаболічні та структурні зрушення у різних органах та тканинах. Зменшення концентрації АТФ у клітині призводить до послаблення її інгібуючого впливу на один із ключових ферметів гліколізу – фосфофруктокіназу. Гліколіз, що активується при гіпоксії, частково компенсує недолік АТФ, проте швидко викликає накопичення лактату та розвиток ацидозу з результуючим аутоінгібуванням гліколізу.
Гіпоксія призводить до комплексної модифікації функцій біологічних мембран, що стосується як ліпідного бісла, так і мембранних ферментів. Пошкоджуються чи модифікуються основні функції мембран: бар'єрна, рецепторна, каталітична. Основними причинами цього явища є енергодефіцит та активація на його тлі фосфоліполізу та перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). Розпад фосфоліпідів та інгібування їх синтезу ведуть до підвищення концентрації ненасичених жирних кислот, посилення їхнього перекисного окислення. Останнє стимулюється в результаті придушення активності антиоксидантних систем через розпад і гальмування синтезу їх білкових компонентів, і в першу чергу супероксиддисмутази (СОД), каталази (КТ), глутатіонпероксидази (ГП), глутатіонредуктази (ГР) та ін.
Енергодефіцит при гіпоксії сприяє нагромадженню Са 2+ в цитоплазмі клітини, оскільки блокуються енергозалежні насоси, що викачують іони Са 2+ з клітини або закачують його в цистерни ендоплазматичного ретикулуму, а накопичення Са 2+ активує Са 2+ -залежні фосфолізи. Один із захисних механізмів, що перешкоджає накопиченню Са 2+ у цитоплазмі, полягає у захопленні Са 2+ мітохондріями. При цьому підвищується метаболічна активність мітохондрій, спрямована на підтримку сталості внутрішньомітохондріального заряду та перекачування протонів, що супроводжується збільшенням витрати АТФ. Замикається порочне коло: нестача кисню порушує енергетичний обмін і стимулює вільнорадикальне окислення, а активація вільнорадикальних процесів, ушкоджуючи мембрани мітохондрій та лізосом, посилює енергодефіцит, що, в результаті, може спричинити незворотні ушкодження та загибель клітини.
У відсутності гіпоксії деякі клітини (наприклад, кардіоміоцити) отримують АТФ за рахунок розщеплення ацетил-КоА в циклі Кребса, і основними джерелами енергії виступають глюкоза та вільні жирні кислоти (СЖК). При адекватному кровопостачанні 60-90% ацетил-КоА утворюється з допомогою окислення вільних жирних кислот, інші 10-40% - з допомогою декарбоксилювання піровиноградної кислоти (ПВК). Приблизно половина ПВК усередині клітини утворюється за рахунок гліколізу, а друга половина – з лактату, що надходить у клітину із крові. Катаболізм СЖК, порівняно з гліколізом, вимагає більшої кількості кисню для синтезу еквівалентного числа АТФ. При достатньому надходженні кисню в клітину глюкозна та жирнокислотна системи енергозабезпечення перебувають у стані динамічної рівноваги. В умовах гіпоксії кількість кисню, що надходить, недостатньо для окислення жирних кислот. В результаті в мітохондріях відбувається накопичення недоокислених активованих форм жирних кислот (ацилкарнітин, ацил-КоА), які здатні блокувати аденінуклеотидтранслоказу, що супроводжується придушенням транспорту виробленого в мітохондріях АТФ в цитозоль і пошкоджувати мембани клітин, виявляю детергент.
Для покращення енергетичного статусу клітини можуть бути використані декілька підходів:

• підвищення ефективності використання мітохондріями дефіцитного кисню внаслідок попередження роз'єднання окислення та фосфорилювання, стабілізації мембран мітохондрій
• ослаблення інгібування реакцій циклу Кребса, особливо підтримання активності сукцинатоксидазної ланки
• відшкодування втрачених компонентів дихального ланцюга
• формування штучних редокс-систем, що шунтують перевантажений електронами дихальний ланцюг
• економізація використання кисню та зниження кисневого запиту тканин, або інгібування шляхів його споживання, які не є необхідними для екстреної підтримки життєдіяльності в критичних станах (нефосфорилююче ферментативне окислення – терморегуляторне, мікросомальне та ін., неферментативне окислення ліпідів)
• збільшення утворення АТФ у ході гліколізу без збільшення продукції лактату
• зниження витрати АТФ на процеси, що не визначають екстрену підтримку життєдіяльності в критичних ситуаціях (різні синтетичні відновлювальні реакції, функціонування енергозалежних транспортних систем тощо)
• введення ззовні високоенергетичних сполук

Нині одним із шляхів реалізації цих підходів є застосування препаратів – антигіпоксантів.

Класифікація антигіпоксантів
(Окавітий С.В., Смирнов А.В., 2005)

Піонером у розробці антигіпоксантів у нашій країні була кафедра фармакології Військово-медичної академії. Ще у 60-х роках на ній під керівництвом професора В.М. Виноградова було створено перші антигіпоксанти з полівалентним дією: гутімін, та був амтизол, активно вивчалися згодом під керівництвом професорів Л.В. Пастушенкова, А.Є. Олександрової, А.В. Смирнова. Ці препарати показали високу ефективність, але, на жаль, нині вони не виробляються та не застосовуються у медичній практиці.

1. Інгібітори окислення жирних кислот

Засобами, близькими за фармакологічними ефектами (але не за будовою) до гутиміну та амтизолу, є препарати – інгібітори окислення жирних кислот, які нині використовуються переважно в комплексній терапії ішемічної хвороби серця. Серед них виділяють прямі інгібітори карнітин-пальмітоїлтрансферази-I (пергекселін, цимоксир), парціальні інгібітори окислення жирних кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоній) та непрямі інгібітори окислення жирних кислот (карнітин).
Пергекселінуі цимоксирздатні пригнічувати активність карнітин-пальмітоїлтрансферази-I, порушуючи таким чином перенесення довголанцюгових ацильних груп на карнітин, що призводить до блокади утворення ацилкарнітину. Внаслідок цього падає внутрішньомітохондріальний рівень ацил-КоА і зменшується NADЧН 2 /NAD співвідношення, що супроводжується підвищенням активності піруватдегідрогенази та фосфофруктокінази, а отже стимуляцією окислення глюкози, що є більш енергетично вигідним порівняно з окисленням жирних кислот.
Пергекселін призначається перорально в дозах 200-400 мг на добу тривалістю до 3 місяців. Препарат може комбінуватися з антиангінальними препаратами, однак його клінічне застосування обмежується несприятливими ефектами – розвитком нейропатії та гепатотоксичністю. Етомоксир використовують у дозі 80 мг на добу тривалістю до 3-х місяців, однак, питання про безпеку препарату остаточно не вирішено, враховуючи той факт, що він є незворотним інгібітором карнітин-пальмітоїлтрансферази-I.
Триметазидин, ранолазин та мельдоній відносять до парціальних інгібіторів окислення жирних кислот. Триметазидин(Предуктал) блокує 3-кетоацилтіолазу, один з ключових ферментів окислення жирних кислот. В результаті гальмується окислення в мітохондріях всіх жирних кислот - як довголанцюгових (кількість атомів вуглецю більше 8), так і коротколанцюгових (кількість атомів вуглецю менше 8), однак, жодним чином не змінюється накопичення активованих жирних кислот у мітохондріях. Під впливом триметазидину збільшується окислення пірувату та гліколітична продукція АТФ, зменшується концентрація АМФ та АДФ, гальмується накопичення лактату та розвиток ацидозу, пригнічується вільнорадикальне окислення.
В даний час препарат застосовується при ішемічній хворобі серця, а також інших захворюваннях, в основі яких лежить ішемія (наприклад, при вестибулокохлеарній та хоріоретинальній патології). Отримано свідчення ефективності препарату при рефрактерній стенокардії. У комплексному лікуванні ІХС препарат призначається у вигляді лікарської форми із уповільненим вивільненням у разовій дозі 35 мг 2 рази на день, тривалість курсу може досягати 3 місяців.
У європейському рандомізованому клінічному дослідженні (РКД) триметазидину (TEMS) у хворих зі стабільною стенокардією застосування препарату сприяло зменшенню частоти та тривалості епізодів ішемії міокарда на 25%, що супроводжувалося підвищенням толерантності хворих до фізичного навантаження. Призначення препарату у поєднанні з І-адреноблокаторами (БАБ), нітратами та блокаторами кальцієвих каналів (БКК) сприяє підвищенню ефективності антиангінальної терапії.
Раннє включення триметазидину в комплексну терапію гострого періоду інфаркту міокарда (ІМ) сприяє обмеженню розміру некрозу міокарда, запобігає розвитку ранньої постінфарктної дилатації лівого шлуночка, збільшує електричну стабільність серця, не впливаючи на параметри ЕКГ та варіабельність серцевого. У той же час, в рамках великого РКІ EMIР-FR, не підтвердився очікуваний позитивний вплив короткого курсу внутрішньовенного введення препарату на довгострокову, госпітальну смертність та частоту комбінованої кінцевої точки у хворих на ІМ. Проте, триметазидин достовірно знижував частоту затяжних ангінозних нападів та рецидивів ІМ у хворих, які перенесли тромболізис.
У пацієнтів, які перенесли ІМ, додаткове включення триметазидину з модифікованим вивільненням у стандартну терапію дозволяє досягти зменшення кількості нападів стенокардії, скорочення застосування короткодіючих нітратів та підвищити якість життя (дослідження ПРИМА).
У невеликому РКД отримані перші дані про ефективність триметазидину у хворих з ХСН. Показано, що тривалий прийом препарату (20 мг 3 рази на добу протягом приблизно 13 місяців) покращує функціональний клас та скорочувальну функцію лівого шлуночка у хворих на серцеву недостатність. У російському дослідженні ПРЕАМБУЛУ у хворих з поєднаною патологією (ІХС+ХСН II-III ФК) триметазидин (35 мг 2 рази на добу) продемонстрував здатність дещо зменшувати ФК ХСН, покращувати клінічну симптоматику та переносимість фізичного навантаження у таких хворих. Однак, для остаточного визначення місця триметазидину для лікування хворих на ХСН потрібні додаткові дослідження.
Побічні ефекти при прийомі препарату рідкісні (дискомфорт у ділянці шлунка, нудота, біль голови, запаморочення, безсоння).
Ранолазін(Ранекса) також є інгібітором окислення жирних кислот, хоча, його біохімічна мета поки що не встановлена. Він має антиішемічний ефект внаслідок обмеження використання як енергетичного субстрату СЖК та підвищення використання глюкози. Це призводить до утворення більшої кількості АТФ на одиницю спожитого кисню.
Ранолазин зазвичай використовується в комбінованій терапії хворих на ІХС разом із антиангінальними препаратами. Так, у РКІ ERICA показано антиангінальну ефективність ранолазину у хворих зі стабільною стенокардією, які мали напади, незважаючи на прийом максимально рекомендованої дози амлодипіну. У жінок вплив ранолазину на тяжкість симптомів стенокардії та толерантність до навантаження нижче, ніж у чоловіків.
Результати РКІ MERLIN-TIMI 36, що проводився для уточнення впливу ранолазину (внутрішньовенно, потім перорально 1 г на добу) на частоту серцево-судинних подій у хворих на гострий коронарний синдром продемонстрували, що ранолазин зменшує вираженість клінічних симптомів, проте не впливає на довгостроковий ризик. та ІМ у пацієнтів з ІХС.
У цьому ж дослідженні була виявлена ​​антиаритмічна активність ранолазину у хворих на ГКС без підйому сегмента ST протягом першого тижня після їх госпіталізації (зменшення числа епізодів шлуночкової та суправентрикулярної тахікардії). Передбачається, що цей ефект ранолазину пов'язаний з його здатністю інгібувати пізню фазу натрієвого потоку всередину клітини під час реполяризації (пізній струм I Na), що викликає зниження концентрації внутрішньоклітинного Na + і перевантаження кардіоміоцитів Ca 2+ , запобігаючи розвитку як механічної дисфункції міокарда , і до його електричної нестабільності.
Ранолазин зазвичай не викликає виражених побічних ефектів і не суттєво впливає на ЧСС і АТ, проте при застосуванні відносно високих доз і при комбінуванні з БАБ або БКК каналів можуть спостерігатися помірно виражені головні болі, запаморочення, астенічні явища. Крім того, можливість збільшення препаратом інтервалу QT накладає певні обмеження на його клінічне використання.
Мельдоній(Мілдронат) оборотно обмежує швидкість біосинтезу карнітину з його попередника - γ-бутиробетаїну. Внаслідок цього порушується карнітин-опосередкований транспорт довголанцюгових жирних кислот через мембрани мітохондрій без впливу на метаболізм коротколанцюгових жирних кислот. Це означає, що мельдоній практично не здатний надавати токсичної дії на дихання мітохондрій, оскільки не може повністю блокувати окислення всіх жирних кислот. Часткова блокада окислення жирних кислот включає альтернативну систему виробництва енергії - окислення глюкози, яка значно ефективніша (на 12%) використовує кисень для синтезу АТФ. Крім того, під впливом мельдонію підвищується концентрація -бутиробетаїну, здатного індукувати утворення NO, що призводить до зменшення загального периферичного опору судин (ОПСС).
Мельдоній, так і триметазидин, при стабільній стенокардії зменшує частоту нападів стенокардії, підвищує толерантність хворих до фізичного навантаження та знижує споживання короткодіючого нітрогліцерину. Препарат малотоксичний, не викликає суттєвих побічних ефектів, проте, при його використанні можуть відзначатися свербіж шкіри, висипання, тахікардія, диспепсичні явища, психомоторне збудження, зниження артеріального тиску.
Карнітін(вітамін В т) є ендогенною сполукою і утворюється з лізину та метіоніну в печінці та нирках. Він відіграє важливу роль у перенесенні довголанцюгових жирних кислот через внутрішню мембрану мітохондрій, тоді як активація та проникнення нижчих жирних кислот відбувається без картинітину. Крім того, карнітин грає ключову роль в освіті та регуляції рівня ацетил-КоА.
Фізіологічні концентрації карнітину мають насичувальну дію на карнітин-пальмітоїлтрансферазу I, а збільшення дози препарату не підвищує транспорт ацильних груп жирних кислот у мітохондрії за участю даного ферменту. Однак це призводить до активації карнітин-ацилкарнітинтранслокази (яка не насичується фізіологічними концентраціями карнітину) та падіння внутрішньомітохондріальної концентрації ацетил-КоА, який транспортується в цитозоль (через утворення ацетилкарнітину). У цитозолі надлишок ацетил-КоА піддається впливу ацетил-КоА-карбоксилази з утворенням малоніл-КоА, який володіє властивостями непрямого інгібітору карнітин-пальмітоїлтрансферази I. Зменшення ж інтрамітохондріального ацетил-КоА корелює з підвищенням рівня цинку. Таким чином, антигіпоксична дія карнітину пов'язана з блокадою транспорту жирних кислот у мітохондрії, є дозозалежною і проявляється при призначенні високих доз препарату, у той час як низькі дози мають лише специфічну вітамінну дію.
Одне з найбільших РКІ із застосуванням карнітину – CEDIM. При проведенні його було показано, що тривала терапія карнітином у досить високих дозах (9 г. 1 раз на добу 5 днів з наступним переходом на пероральний прийом 2 г 3 рази на добу 12 міс) у хворих на ІМ обмежує дилатацію лівого шлуночка. Крім того, позитивний ефект від застосування препарату отриманий при тяжких черепно-мозкових травмах, гіпоксії плода, отруєнні чадним газом тощо, проте велика варіабельність курсів застосування і не завжди адекватна дозова політика ускладнюють інтерпретацію результатів таких досліджень.

2. Сукцинатвмісні та сукцинатутворюючі засоби

2.1. Сукцинатмісткі засоби

Практичне використання антигіпоксантів знаходять препарати, що підтримують при гіпоксії активність сукцинатоксидазного ланки. Ця FAD-залежна ланка циклу Кребса, яка пізніше пригнічується при гіпоксії в порівнянні з NAD-залежними оксидазами, може певний час підтримувати енергопродукцію в клітині за умови наявності в мітохондріях субстрату окиснення в цій ланці – сукцинату (бурштинової кислоти). Порівняльний склад препаратів наведено у табл.1.
Останніми роками встановлено, що янтарна кислота реалізує свої ефекти як як інтермедіант різних біохімічних циклів, а й як лиганд орфанних рецепторів (SUCNR1 , GPR91), розташованих на цитоплазматичній мембрані клітин і сполучених з G-білками (G i /G o і G q). Ці рецептори виявлені в багатьох тканинах, в першу чергу в нирках (епітелій проксимальних канальців, клітини юкстагломерулярного апарату), а також у печінці, селезінці, судинах. Активація цих рецепторів сукцинатом, що є присутнім у судинному руслі, збільшує реабсорбцію фосфату та глюкози, стимулює глюконеогенез, підвищує артеріальний тиск (через непряме збільшення утворення реніну). Деякі ефекти янтарної кислоти представлені на рис.1.

Таблиця 1. Порівняльний склад
сукцинатвмісних препаратів

Компонент препарату	Реамберін (400 мл)	Ремаксол (400 мл)	Цитофлавін (10 мл)	Оксиметилетилпіридину сукцинат (5 мл)
ПАРЕНТЕРАЛЬНІ ФОРМИ
Бурштинова кислота
N-метилглюкамін
Нікотинамід
Інозін
Рибофлавін мононуклеотид
Метіонін
NaCl
KCl
MgCl
ПЕРОРАЛЬНІ ФОРМИ
Бурштинова кислота
Оксиметилетилпіридину сукцинат
Нікотинамід
Інозін
Рибофлавін мононуклеотид

Рис.1. Деякі ефекти екзогенно введеної бурштинової кислоти

Одним із препаратів, створених на основі бурштинової кислоти є реамберін– збалансований полііонний розчин з додаванням змішаної натрій N-метилглюкаміновой солі бурштинової кислоти (до 15 г/л).
Інфузія реамберину супроводжується підвищенням рН та буферної ємності крові, а також олужнення сечі. На додаток до антигіпоксантної активності, реамберин має дезінтоксикаційну (при різних інтоксикаціях, зокрема, алкоголь, протитуберкульозні препарати) та антиоксидантну (за рахунок активації ферментативної ланки антиоксидантної системи) дією. Прерат використовується при розлитому перитоніті з синдромом поліорганної недостатності, тяжкою поєднаною травмою, гострими порушеннями мозкового кровообігу (за ішемічним і геморагічним типом), операціями прямої реваскуляризації на серці.
Застосування реамберину у хворих з багатосудинним ураженням коронарних артерій при аорто-маммарно-коронарному шунтуванні з пластикою лівого шлуночка та/або протезуванням клапанів і використанням екстракорпорального кровообігу в інтраопераційному періоді дозволяє знизити частоту різних ускладнень у періодінсульту. ).
Використання реамберину на етапі виведення з анестезії призводить до скорочення періоду пробудження пацієнтів, скорочення часу відновлення рухової активності та адекватного дихання, прискорення відновлення функцій головного мозку.
Показано ефективність реамберину (скорочення тривалості та тяжкості основних клінічних проявів захворювання) при інфекційних захворюваннях (грип та ГРВІ, ускладнені пневмонією, гострі кишкові інфекції), обумовлена ​​його високою детоксикувальною та непрямою антиоксидантною дією.
Побічних ефектів у препарату небагато, переважно це короткочасне відчуття жару і почервоніння верхньої частини тіла. Протипоказаний реамберин при станах після черепно-мозкових травм, що супроводжуються набряком мозку.
Комбінована антигіпоксична дія має препарат цитофлавін(бурштинова кислота, 1000 мг + нікотинамід, 100 мг + рибофлавін мононуклеотид, 20 мг + інозин, 200 мг). Основна антигіпоксична дія бурштинової кислоти в даній рецептурі доповнюється рибофлавіном, здатним за рахунок своїх коферментних властивостей увічнювати активність сукцинатдегідрогенази і непрямою антиоксидантною дією (за рахунок відновлення окисленого глутатіону). Передбачається, що нікотинамід активує NAD-залежні ферментні системи, проте цей ефект менш виражений, ніж у NAD. За рахунок інозину досягається збільшення вмісту загального пулу пуринових нуклеотидів, необхідних не тільки для ресинтезу макроергів (АТФ та ГТФ), а й вторинних месенджерів (цАМФ та цГМФ), а також нуклеїнових кислот. Певну роль може грати здатність інозину дещо пригнічувати активність ксантиноксидази, зменшуючи цим продукцію високоактивних форм і сполук кисню. Однак, порівняно з іншими компонентами препарату, ефекти інозину відстрочені у часі.
Основне застосування цитофлавін знайшов при гіпоксичних та ішемічних ушкодженнях ЦНС (ішемічний інсульт, токсична, гіпоксична та дисциркуляторна енцефалопатія), а також у терапії різних патологічних станів, у тому числі в комплексному лікуванні хворих, які перебувають у критичному стані. Так, застосування препарату забезпечує зниження летальності у пацієнтів з гострим порушенням мозкового кровообігу до 4,8-9,6% проти 11,7-17,1% у хворих, які не отримували препарат.
У досить великому РКІ, що включало 600 пацієнтів з хронічною ішемією головного мозку, цитофлавін продемонстрував здатність зменшувати когнітивно-мнестичні розлади та неврологічні порушення; відновлювати якість сну та підвищувати якість життя.
Клінічне застосування цитофлавіну для профілактики та лікування постгіпоксичних уражень ЦНС у недоношених новонароджених, які перенесли церебральну гіпоксію/ішемію, дозволяє знизити частоту та вираженість неврологічних ускладнень (важкі форми перивентрикулярних та внутрішньошлуночкових крововиливів, перивентрикулярні). Використання цитофлавіну в гострому періоді перинатального ураження ЦНС дозволяє досягти більш високих індексів психічного та моторного розвитку дітей на першому році життя. Показано ефективність препарату у дітей при бактеріальних гнійних менінгітах та вірусних енцефалітах.
Побічні ефекти цитофлавіну включають гіпоглікемію, гіперурикемію, гіпертензивні реакції, інфузійні реакції при швидкому введенні (почуття жару, сухість у роті).
Ремаксол– оригінальний препарат, що поєднує властивості збалансованого полііонного розчину (до складу якого додатково введено метіонін, рибоксин, нікотинамід та бурштинову кислоту), антигіпоксанту та гепатоторопного засобу.
Антгипоксический ефект ремаксолу подібний до таким реамберина. Бурштинова кислота має антигіпоксичну дію (підтримка активності сукцинатоксидазної ланки) та непряма антиоксидантна (збереження пулу відновленого глутатіону), а нікотинамід активує NAD-залежні ферментні системи. Завдяки цьому відбувається як активація синтетичних процесів у гепатоцитах, так і підтримка їхнього енергетичного забезпечення. Крім того, передбачається, що янтарна кислота може виступати як паракринний агент, що виділяється пошкодженими гепатоцитами (наприклад, при ішемії), що впливає на перицити (клітини Іто) у печінці через рецептори SUCNR1. Це зумовлює активацію перицитів, що забезпечують синтез компонентів позаклітинного матриксу, що беруть участь у метаболізмі та регенерації клітин печінкової паренхіми.
Метіонін активно включається в синтез холіну, лецитину та інших фосфоліпідів. Крім того, під впливом метіонін аденозилтрансферази з метіоніну та АТФ утворюється в організмі S-аденозилметіонін (SAM).
Ефект інозину був розглянутий вище, проте, варто згадати про те, що він має властивості нестероїдного анаболіка, що прискорює репаративну регенерацію гепатоцитів.
Найбільш помітну дію ремаксол має на прояви токсемії, а також цитолізу та холестазу, що дозволяє його використовувати як універсальний гепатотропний препарат при різних ураженнях печінки як у лікувальних, так і в лікувально-профілактичних схемах. Ефективність препарату встановлена ​​при вірусних (ХВГС), лікарських (протитуберкульозних агентах) та токсичних (етанолом) ураженнях печінки.
Подібно до екзогенно введеного SAM, ремаксол має м'який антидепресивний і антиастенічний ефект. Крім того, при гострих алкогольних інтоксикаціях препарат знижує частоту розвитку та тривалість алкогольного делірію, скорочує терміни перебування хворих на ВРІТ та загальну тривалість лікування.
Як комбінований сукцинатвмісний препарат може розглядатися оксиметилетилпіридину сукцинат(мексидол, мексикор) - комплекс сукцинату з антиоксидантом емоксипіном, що володіє відносно слабкою антигіпоксичною активністю, але збільшує транспорт сукцинату через мембрани. Подібно до емоксипіну, оксиметилетилпіридину сукцинат (ОМЕПС) є інгібітором вільнорадикальних процесів, але має більш виражену антигіпоксичну дію. Основні фармакологічні ефекти ОМЕПС можна підсумовувати так:

• активно реагує з перекисними радикалами білків та ліпідів, зменшує в'язкість ліпідного шару клітинних мембран
• оптимізує енергосинтезуючі функції мітохондрій в умовах гіпоксії
• надає модулюючий вплив на деякі мембранозв'язані ферменти (фосфодіестеразу, аденілатциклазу), іони канали, покращує синаптичну передачу
• блокує синтез деяких простагландинів, тромбоксану та лейкотрієнів
• покращує реологічні властивості крові, пригнічує агрегацію тромбоцитів.

Основні клінічні випробування ОМЕПС були проведені з вивчення його ефективності при розладах ішемічного генезу: в гострому періоді ІМ, ІХС, гострих порушеннях мозкового кровообігу, дисциркуляторної енцефалопатії, вегетосудинної дистонії, атеросклеротичних порушеннях функцій мозку та інших станах, супроводжуються.
Максимальна добова доза повинна перевищувати 800 мг, разова – 250 мг. Зазвичай ОМЕПС добре переноситься. У деяких хворих можлива поява нудоти та сухості у роті.
Тривалість прийому та вибір індивідуальної дози залежать від тяжкості стану хворого та ефективності терапії ОМЕПС. Для винесення остаточного судження щодо ефективності та безпеки препарату необхідно проведення великих РКД.

2.2. Сукцинатутворюючі засоби

Зі здатністю перетворюватися на сукцинат у циклі Робертса (g-амінобутиратному шунті) пов'язана і протигіпоксична дія. оксибутирату натріюхоча воно і не дуже виражене. Трансамінування g-аміномасляної кислоти (ГАМК) з ±-кетоглутарової кислоти є основним шляхом метаболічної деградації ГАМК. Напівальдегід бурштинової кислоти, що утворюється по ходу нейрохімічної реакції, за допомогою cукцинатсеміальдегіддегідрогенази за участю NAD окислюється в бурштинову кислоту, яка включається в цикл трикарбонових кислот. Цей процес протікає переважно у нервовій тканині, проте, за умов гіпоксії може реалізовуватися й інших тканинах.
Така додаткова дія дуже корисна при використанні оксибутирату натрію (ВІН) як загальний анестетик. В умовах тяжкої циркуляторної гіпоксії оксибутират (у високих дозах) в дуже короткі терміни встигає запустити не тільки адаптаційні клітинні механізми, але і підкріпити їх перебудовою енергетичного обміну в життєво важливих органах. Тому не варто очікувати скільки помітного ефекту від введення малих доз анестетика.
Сприятлива дія ВІН при гіпоксії зумовлена ​​тим, що він активує енергетично вигідніший шлях обміну глюкози пентозний з орієнтацією його на шлях прямого окислення і утворення пентоз, що входять до складу АТФ. Крім цього, активація пентозного шляху окислення глюкози створює підвищений рівень NADPЧН як необхідного кофактора синтезу гормонів, що особливо важливо для функціонування надниркових залоз. Зміна гормонального фону при введенні препарату супроводжується підвищенням вмісту глюкози в крові, яка дає максимальний вихід АТФ на одиницю використаного кисню і здатна підтримувати продукцію енергії в умовах нестачі кисню.
Мононаркоз ВІН є мінімально токсичним видом загальної анестезії і тому має найбільшу цінність у хворих у стані гіпоксії різної етіології (важка гостра легенева недостатність, крововтрата, гіпоксичні та токсичні пошкодження міокарда). Він також показаний у пацієнтів з різними варіантами ендогенної інтоксикації, що супроводжуються оксидативним стресом (септичні процеси, розлитий перитоніт, печінкова та ниркова недостатність).
Побічні ефекти при застосуванні препаратів рідкісні, в основному при внутрішньовенному введенні (рухове збудження, судомні посмикування кінцівок, блювання). Ці несприятливі явища при застосуванні оксибутирату можуть бути попереджені під час премедикації метоклопрамідом або усунути прометазин (дипразин).
З обміном сукцинату частково пов'язаний також протигіпоксичний ефект поліоксифумарину, що являє собою колоїдний розчин для внутрішньовенного введення (поліетиленгліколь з додаванням NaCl, MgCl, KI, а також натрію фумарату). Поліоксифумарин містить один із компонентів циклу Кребса – фумарат, який добре проникає через мембрани і легко утилізується в мітохондріях. При найбільш жорсткій гіпоксії відбувається звернення термінальних реакцій циклу Кребса, тобто вони починають протікати у зворотному напрямку, і фумарат перетворюється на сукцинат із накопиченням останнього. При цьому забезпечується пов'язана регенерація окисленого NAD з його відновленої при гіпоксії форми, і, отже, можливість енергопродукції NAD-залежній ланці мітохондріального окислення. При зменшенні глибини гіпоксії напрямок термінальних реакцій циклу Кребса змінюється на звичайне, при цьому сукцинат, що накопичився, активно окислюється в якості ефективного джерела енергії. У цих умовах і фумарат переважно окислюється після перетворення на малат.
Введення поліоксифумарину призводить не тільки до постінфузійної гемодилюції, в результаті якої зменшується в'язкість крові та покращуються її реологічні властивості, але й до підвищення діурезу та прояву дезінтоксикаційної дії. Фумарат натрію, що входить до складу, має антигіпоксичну дію.
Крім того, поліоксифумарин використовується як компонент перфузійного середовища для первинного заповнення контуру апарату штучного кровообігу (11%-30% обсягу) при операціях корекції вад серця. При цьому включення препарату склад перфузату позитивно впливає на стабільність гемодинаміки у постперфузійному періоді, знижує потребу в інотропній підтримці.
Конфумін- 15% розчин фумарату натрію для інфузій, що має помітну антигіпоксичну дію. Має певну кардіотонічну та кардіопротекторну дію. Використовується при різних гіпоксичних станах (гіпоксія при нормоволемії, шок, тяжкі інтоксикації), у тому числі в тих випадках, коли протипоказано введення великих обсягів рідини та інші інфузійні препарати з антигіпоксичним дією не можуть бути використані.

3. Природні компоненти дихального ланцюга

Практичне застосування знайшли і антигіпоксанти, які є природними для організму компонентами дихального ланцюга мітохондрій, що беруть участь у переносі електронів. До них належить цитохром С(Цитомак) та убіхінон(Убінон). Дані препарати, по суті, виконують функцію замісної терапії, оскільки при гіпоксії через структурні порушення мітохондрії втрачають частину своїх компонентів, включаючи переносники електронів.
В експериментальних дослідженнях доведено, що екзогенний цитохром С при гіпоксії проникає в клітину та мітохондрії, вбудовується в дихальний ланцюг та сприяє нормалізації енергопродукуючого окисного фосфорилювання.
Цитохром може бути корисним засобом комбінованої терапії критичних станів. Показано високу ефективність препарату при отруєнні снодійними засобами, окисом вуглецю, токсичних, інфекційних та ішемічних ушкодженнях міокарда, пневмоніях, порушеннях мозкового та периферичного кровообігу. Застосовують також при асфіксії новонароджених та інфекційному гепатиті. Звичайна доза препарату становить 10-15 мг внутрішньовенно, внутрішньом'язово або внутрішньо (1-2 рази на день).
Комбінованим препаратом, що містить цитохром С є енергостим. До його складу, крім цитохрому С (10 мг), входять нікотинамідинуклеотид (0,5 мг) та інозин (80 мг). Дана комбінація має адитивний ефект, де ефекти NAD і інозину доповнюють антигіпоксичну дію цитохрому С. При цьому екзогенно введений NAD дещо зменшує дефіцит цитозольного NAD і відновлює активність NAD-залежних дегідрогеназ, що беруть участь у синтезі АТФ, сприяє інтенсивній активності. За рахунок інозину досягається збільшення вмісту загального пулу пуринових нуклеотидів. Препарат пропонується застосовувати при ІМ, а також при станах, що супроводжуються розвитком гіпоксії, проте доказова база зараз досить слабка.
Убіхінон (кофермент Q 10) - кофермент, широко поширений у клітинах організму, що є похідним бензохінону. Основна частина внутрішньоклітинного убихинона сконцентрована в мітохондріях в окисленій (СоQ), відновленій (СоН 2, QH 2) та напіввідновленій формах (семіхінон, СоН, QH). У невеликій кількості він присутній у ядрах, ендоплазматичному ретикулумі, лізосомах, апараті Гольджі. Як і токоферол, убіхінон у найбільших кількостях міститься в органах з високою інтенсивністю метаболізму – серце, печінки, нирках.
Він є переносником електронів та протонів від внутрішньої до зовнішньої сторони мембрани мітохондрій, компонентом дихального ланцюга, а також здатний виконувати роль антиоксиданту.
Убіхінон(Убінон) в основному може бути використаний у комплексній терапії хворих на ішемічну хворобу серця, при ІМ, а також у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН).
При використанні препарату у хворих на ІХС покращується клінічний перебіг захворювання (переважно у хворих на I-II функціональний клас), знижується частота нападів; збільшується толерантність до фізичного навантаження; підвищується в крові вміст простацикліну та знижується тромбоксану. Однак необхідно враховувати, що сам препарат не призводить до збільшення коронарного кровотоку і не сприяє зменшенню кисневого запиту міокарда (хоча і може давати невеликий брадикардитичний ефект). Внаслідок цього антиангінальний ефект препарату проявляється через деякий, іноді досить значний час (до 3 місяців).
У комплексній терапії хворих на ІХС убіхінон може поєднуватися з БАБ та інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту. При цьому знижується ризик розвитку лівошлуночкової серцевої недостатності, порушень серцевого ритму. Препарат є малоефективним у хворих з різким зниженням толерантності до фізичного навантаження, а також за наявності високого ступеня склеротичного стенозування коронарних артерій.
При ХСН використання убихинона у поєднанні з дозованим фізичним навантаженням (особливо у високих дозах, до 300 мг на добу) дозволяє збільшити потужність скорочень лівого шлуночка та покращити ендотеліальну функцію. Достовірний позитивний вплив препарат має на функціональний клас хворих з ХСН та число госпіталізацій.
Слід зазначити, що ефективність убихинона при ХСН значною мірою залежить з його плазмового рівня, що визначається, своєю чергою, метаболічними потребами різних тканин. Передбачається, що вищезазначені позитивні ефекти препарату виявляються лише при перевищенні концентрації коензиму Q 10 у плазмі понад 2,5 мкг/мл (нормальна концентрація приблизно 0,6-1,0 мкг/мл). Цей рівень досягається при призначенні високих доз препарату: прийом 300 мг на добу коензиму Q 10 дає 4-кратне підвищення його рівня крові від вихідного, але не при використанні низьких доз (до 100 мг на добу). Тому, хоча ряд досліджень при ХСН виконувався з призначенням пацієнтам убіхінону в дозах 90-120 мг на добу, мабуть, найбільш оптимальним при даній патології слід вважати використання високодозової терапії.
Згідно з результатами невеликого пілотного дослідження лікування убіхіноном редукує вираженість міопатичних симптомів у пацієнтів, які отримують статини, зменшує м'язовий біль (на 40%) та покращує щоденну активність (на 38%) на відміну від токоферолу, що виявився неефективним.
Препарат зазвичай добре переноситься. Іноді можливі нудота та розлади випорожнень, занепокоєння та інсомнії, у цьому випадку прийом препарату припиняють.
Як похідний убіхінон може розглядатися ідебенон, який у порівнянні з коензимом Q 10 має менший розмір (в 5 разів), меншу гідрофобність і більшу антиоксидантну активність. Препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр і у значних кількостях розподіляється у тканині мозку. Механізм впливу ідебенону подібний до такого убихинона. Поряд з антигіпоксичним та антиоксидантним ефектами він має мнемотропну та ноотропну дію, що розвивається після 20-25 днів лікування. Основні показання до застосування ідебенону – цереброваскулярна недостатність різного генезу, органічні ураження ЦНС.
Найчастішим побічним ефектом препарату (до 35%) є порушення сну, обумовлене його активуючою дією, у зв'язку з чим останній прийом ідебенону повинен здійснюватися не пізніше 17 год.

4. Штучні редокс-системи

Створення антигіпоксантів з електроноакцепторними властивостями, що утворюють штучні редокс-системи, має на меті якоюсь мірою компенсувати дефіцит природного акцептора електронів, що розвивається при гіпоксії, - кисню. Такі препарати повинні шунтувати ланки дихального ланцюга, перевантажені електронами в умовах гіпоксії, «знімати» електрони з цих ланок і цим певною мірою відновлювати функцію дихального ланцюга та пов'язаного з ним фосфорилювання. Крім того, штучні акцептори електронів можуть забезпечувати окислення піридиннуклеотидів (NADН) у цитозолі клітини, попереджаючи в результаті інгібування гліколізу та надмірне накопичення лактату.
Із засобів, що формують штучні редокс-системи, в медичну практику впроваджено полідигідроксифенілентіосульфонат натрію. оліфен(гіпоксен), що є синтетичним поліхіноном. У міжклітинній рідині препарат, очевидно, дисоціює на поліхіноновий катіон та тіоловий аніон. Антигіпоксичний ефект препарату пов'язаний, в першу чергу, з наявністю в його структурі поліфенольного хінонового компонента, що бере участь у шунтуванні транспорту електронів у дихальному ланцюзі мітохондрій (з І-го комплексу на ІІІ-й). У постгіпоксичному періоді препарат призводить до швидкого окислення накопичених відновлених еквівалентів (NADP H 2 FADН). Здатність легко утворювати семіхінон забезпечує йому помітну антиоксидантну дію, необхідну для нейтралізації продуктів ПОЛ.
Застосування препарату дозволено при тяжких травматичних ураженнях, шоці, крововтраті, широких оперативних втручаннях. У хворих на ішемічну хворобу серця він зменшує ішемічні прояви, нормалізує гемодинаміку, знижує згортання крові та загальне споживання кисню. Клінічні дослідження показали, що при включенні оліфену в комплекс терапевтичних заходів знижується летальність хворих на травматичне шок, відзначається швидша стабілізація гемодинамічних показників у післяопераційному періоді.
У хворих із серцевою недостатністю на фоні оліфену знижуються прояви тканинної гіпоксії, але не відбувається особливого покращення насосної функції серця, що обмежує застосування препарату при гострій серцевій недостатності. Відсутність позитивного впливу на стан порушеної центральної та внутрішньосерцевої гемодинаміки при ІМ не дозволяє сформувати однозначної думки щодо ефективності препарату при даній патології. Крім того, оліфен не дає безпосереднього антиангінального ефекту та не усуває порушень ритму, що виникають при ІМ.
Оліфен використовується у комплексній терапії гострого деструктивного панкреатиту (ОДП). При даній патології ефективність застосування препарату тим вища, що раніше розпочато лікування. При призначенні оліфену регіонарно (внутрішньоаортально) в ранню фазу ОДП слід ретельно визначати момент виникнення захворювання, оскільки після періоду керованості та наявності вже сформованого панкреонекрозу застосування препарату протипоказане.
Залишається відкритим питання ефективності оліфену в гострому періоді цереброваскулярних захворювань (декомпенсація дисциркуляторної енцефалопатії, ішемічний інсульт). Показано відсутність впливу препарату на стан магістрального мозкового та динаміку системного кровотоку.
Серед побічних ефектів оліфену можна відзначити небажані вегетативні зрушення, включаючи тривале підвищення артеріального тиску або колапси у частини хворих, алергічні реакції та флебіти; рідко короткочасне відчуття сонливості, сухість у роті; при ІМ може дещо пролонгуватися період синусової тахікардії. При тривалому курсовому застосуванні оліфену переважають два основні побічні ефекти – гострі флебіти (у 6% хворих) та алергічні реакції у вигляді гіперемії долонь та свербежу шкіри (у 4% хворих), рідше відзначаються кишкові розлади (у 1% людей).

5. Макроергічні сполуки

Антигіпоксантом, створеним на основі природної для організму макроергічної сполуки – креатинфосфатує препарат Неотон. У міокарді та в скелетному м'язі креатинфосфат виконує роль резерву хімічної енергії та використовується для ресинтезу АТФ, гідроліз якої забезпечує утворення енергії, необхідної у процесі скорочення актоміозину. Дія як ендогенного, так і екзогенно введеного креатинфосфату полягає в безпосередньому фосфорилуванні АДФ і збільшенні тим самим кількості АТФ у клітині. Крім того, під впливом препарату стабілізується сарколемальна мембрана ішемізованих кардіоміоцитів, знижується агрегація тромбоцитів та збільшується пластичність мембран еритроцитів. Найбільш вивчено нормалізуючий вплив неотону на метаболізм та функції міокарда, оскільки при пошкодженні міокарда існує тісний зв'язок між вмістом у клітині високоенергетичних фосфоруючих сполук, виживанням клітини та здатністю до відновлення функції скорочення.
Основними показаннями до застосування креатинфосфату є ІМ (гострий період), інтраопераційна ішемія міокарда або кінцівок ХСН. При цьому слід зазначити, що одноразова інфузія препарату не впливає на клінічний статус та стан скорочувальної функції лівого шлуночка.
Показано ефективність препарату у хворих з гострим порушенням мозкового кровообігу. Крім того, препарат може бути використаний і в спортивній медицині для запобігання несприятливим наслідкам фізичного перенапруги. Включення неотону до складу комплексної терапії ХСН дозволяє, як правило, зменшити дозу серцевих глікозидів та діуретиків. Дози внутрішньовенно краплинного препарату різняться залежно від виду патології.
Для винесення остаточного судження щодо ефективності та безпеки препарату необхідно проведення великих РКД. Також потребує додаткового вивчення економічної доцільності застосування креатинфосфату, враховуючи його високу вартість.
Побічні ефекти рідкі, іноді можливе короткочасне зниження артеріального тиску при швидкій внутрішньовенній ін'єкції в дозі понад 1 г.
Іноді як макроергічний антигіпоксанту розглядають АТФ (аденозинтрифосфорна кислота). Результати застосування АТФ як антигіпоксанту виявилися суперечливими, а клінічні перспективи сумнівні, що пояснюється надзвичайно поганим проникненням екзогенної АТФ через непошкоджені мембрани та її швидким дефосфорилюванням у крові.
У той же час, певний терапевтичний ефект, не пов'язаний з прямою антигіпоксичною дією препарат все ж таки виявляє, що обумовлено як його нейромедіаторними властивостями (модулюючий вплив на адрено-, холіно-, пуринові рецептори), так і впливом на обмін речовин та клітинні мембрани продуктів деградації АТФ - АМФ, цАМФ, аденозину, інозину. Останній має вазодилятаторний, антиаритмічний, антиангінальний та антиагрегаційний ефект і реалізує свої ефекти через Р 1 -Р 2 -пуринергічні (аденозинові) рецептори в різних тканинах. Основне показання до застосування АТФ в даний час - усунення пароксизмів надшлуночкових тахікардій.
Завершуючи характеристику антигіпоксантів, необхідно ще раз підкреслити, що застосування цих препаратів має найширші перспективи, оскільки антигіпоксанти нормалізують саму основу життєдіяльності клітини – її енергетику, що визначає всі інші функції. Тому використання антигіпоксичних засобів у критичних станах може запобігати розвитку незворотних змін в органах та робити вирішальний внесок у порятунок хворого.
Практичне використання препаратів даного класу має ґрунтуватися на розкритті їх механізмів антигіпоксичної дії, обліку фармакокінетичних особливостей, результатах великих рандомізованих клінічних досліджень та економічної доцільності.

Література

1. Афанасьєв В.В. Цитофлавін в інтенсивній терапії: посібник для лікарів СПб, 2006.
2. Біологічні та клінічні аспекти застосування коензиму Q 10 у кардіологічній практиці. М., 2009.
3. Гіпоксен. Застосування у клінічній практиці (основні ефекти, механізм дії, застосування). М., 2009.
4. Гуревич К.Г. Застосування триметазидину у сучасній клінічній практиці. Фарматека. 2006; 5: 62-65.
5. Калвіньш І.Я. Мілдронат. Механізм дії та перспективи його застосування. Рига, 2002.
6. Костюченко О.Л., Семиголовський Н.Ю. Сучасні реальності клінічного застосування антигіпоксантів. Фарміндекс: ПРАКТИК. 2002; 3: 102-122.
7. Кондрашова М.М. Гормоноподібна дія бурштинової кислоти. Зап. Біол. Мед. та Фарм. хімії. 2002; 1: 7-12.
8. Лук'янова Л.Д. Молекулярні механізми гіпоксії та сучасні підходи фармакологічної корекції гіпоксичних порушень // Фармакотерапія гіпоксії та її наслідків при критичних станах / Матеріали Всеросійської наукової конференції. СПб, 2004.
9. Одинак ​​М.М., Скворцова В.І., Вознюк І.А. та ін. Оцінка ефективності цитофлавіну при гострому ішемічному інсульті (результати багатоцентрового відкритого рандомізованого контрольно-порівняльного дослідження). Журнал неврології та психіатрії ім. С.С. Корсакова. 2010; 12: 29-37.
10. Окавітий С.В., Смирнов А.В., Шуленін С.М. Клінічна фармакологія антигіпоксантів та антиоксидантів. СПб, 2005.
11. Перепік Н.Б. Неотон (механізми дії та клінічне застосування) / 2 видання. СПб, 2001.
12. Проблеми гіпоксії: молекулярні, фізіологічні та медичні аспекти / За ред. Л.Д.Лук'янової, І.Б.Ушакова. М.-Вороніж, 2004.
13. Реамберін: реальність та перспективи / Збірник наукових статей. СПб, 2002.
14. Рогаткін С.О., Володін Н.М., Дегтярьова М.Г. та ін. Сучасні підходи до церебропротекторонної терапії недоношених новонароджених в умовах відділення реанімації та інтенсивної терапії. Журнал неврології та психіатрії ім. С.С. Корсакова. 2011; 1: 37-33.
15. Смирнов А.В., Аксьонов І.В., Зайцева К.К. Корекція гіпоксичних та ішемічних станів за допомогою антигіпоксантів. Військовий. Мед. Журн. 1992; 10: 36-40.
16. Смирнов О.В., Криворучко Б.І. Антигіпоксанти у невідкладній медицині. Анестезіол. та реаніматол. 1998; 2: 50-55.
17. Сусліна З.А., Романцов М.Г., Коваленко О.Л. та ін. Терапевтична ефективність інфузійного розчину цитофлавіну у клінічній практиці. Клінічна медицина. 2010; 4: 61-68.
18. Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Є.В., Говорова Л.В. Патогенетично обґрунтована спрямованість корекції порушень антиоксидантної системи у дітей із гострими кишковими інфекціями. Експерим. та клин. фармакол. 2010; 9: 28-34.
19. Chaitman B.R. Ефективність і захист metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
20. Colonna P., Illiceto S. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: результати CEDIM trial. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
21. He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. та ін. Citric acid cycle intermediates є ligands for orphan G-proteín-coupled receptors. Nature. 2004; 429:188-193.
22. Hermann H.P. Energetic stimulation of the heart. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15: 405-411.
23. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8-S11.
24. Marzilli M. Cardioprotective ефекти trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
25. Minko T., Wang Y., Pozharov V. Remediation of cellular hypoxic damage by farmacological agents. Curr. Фарм. Des. 2005; 11: 3185-3199.
26. Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. та ін. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in pacients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
27. Myrmel T., Korvald C. Нові аспекти myocardial oxygen consumption. Invited review. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233-241.
28. Sabbah H.H., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2002; 4: 3-6.
29. Schofield RS, Hill J.A. Роль metabolically active drugs in management of ischemic heart disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001; 1: 23-35.
30. Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Експерт Opin. Investig. Drugs. 2002; 11: 615-629.
31. Stanley W.C., Chandler M.P. Енергійний metabolism в normal and failing heart: потенційний для терапутичних interventions? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115-130.
32. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. та ін. Antianginal efficacy of ranolazine, коли знижується до лікування з amlodipine. The ERICA (Ефективність Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J. Am. Coll. Кардіол. 2006; 48: 566-575.
33. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic пристосування до ходу ischemic heart disease: the clinicans` perspective. Heart Failure Reviews. 2002; 7: 187-203.

Антигіпоксанти - препарати, здатні запобігти, зменшити або ліквідувати прояви гіпоксії завдяки підтримці енергетичного обміну в режимі, достатньому для збереження структури та функціональної активності клітини хоча б на рівні допустимого мінімуму.

Одним із універсальних патологічних процесів на рівні клітини при всіх критичних станах є гіпоксичний синдром. У клінічних умовах «чиста» гіпоксія зустрічається рідко, найчастіше вона ускладнює перебіг основного захворювання (шок, масивна крововтрата, дихальна недостатність різної природи, серцева недостатність, коматозні стани, колаптоїдні реакції, гіпоксія плода при вагітності, під час пологів, анемія, оперативні втручання та ін).

Терміном «гіпоксія» позначають стани, при яких надходження в клітині О2 або його використання в ній недостатні для підтримки оптимальної енергопродукції.

Дефіцит енергії, що лежить в основі будь-якої форми гіпоксії, призводить до якісно однотипних метаболічних та структурних зрушень у різних органах та тканинах. Необоротні зміни та загибель клітини при гіпоксії обумовлені порушенням багатьох метаболічних шляхів у цитоплазмі та мітохондріях, виникненням ацидозу, активацією вільнорадикального окиснення, пошкодженням біологічних мембран, що зачіпають як ліпідний бісло, так і мембранні білки, включаючи ферменти. При цьому недостатня енергопродукція в мітохондріях при гіпоксії зумовлює розвиток різноманітних несприятливих зрушень, які, у свою чергу, порушують функції мітохондрій і призводять до ще більшого енергодефіциту, що в кінцевому рахунку може спричинити незворотні пошкодження та загибель клітини.

Порушення енергетичного гомеостазу клітини як ключова ланка формування гіпоксичного синдрому ставить перед фармакологією завдання розробки засобів, що нормалізують енергетичний обмін.

, , ,

Що таке антигіпоксанти?

Перші високоефективні антигіпоксанти були створені у 60-х роках. Першим препаратом цього типу став гутімін (гуанілтіомочевина). При модифікації молекули гутиміну було показано особлива важливість наявності сірки у його складі, оскільки заміна її на О2 чи селен повністю знімала захисну дію гутиміну при гіпоксії. Тому подальший пошук пішов шляхом створення сірковмісних сполук і привів до синтезу ще більш активного антигіпоксанту амтизолу (3,5-діаміно-1,2,4-тіадіазол).

Призначення амтизолу в перші 15 - 20 хв після масивної крововтрати призводило в експерименті до зниження величини кисневого боргу та досить ефективного включення захисних компенсаторних механізмів, що сприяло кращій переносимості крововтрати на тлі критичного зниження об'єму циркулюючої крові.

Застосування амтизолу в клінічних умовах дозволило зробити аналогічний висновок про важливість раннього його введення для підвищення ефективності трансфузійної терапії при масивній крововтраті та попередження тяжких порушень у життєво важливих органах. У таких хворих після застосування амтизолу рано збільшувалася рухова активність, зменшувалась задишка та тахікардія, нормалізувався кровотік. Заслуговує на увагу, що в жодного хворого був гнійних ускладнень після оперативних втручань. Це зумовлено здатністю амтизолу обмежувати формування посгравматичної імунодепресії та знижувати ризик інфекційних ускладнень тяжких механічних травм.

Амтизол та гутімін викликають виражені захисні ефекти придихальної гіпоксії. Амтизол зменшує кисневий запас тканин і завдяки цьому покращує стан оперованих хворих, підвищує їхню рухову активність у ранні терміни післяопераційного періоду.

Гутімін проявляє чітку нефропротекторну дію при ішемії нирок в експерименті та клініці.

Таким чином, експериментальний та клінічний матеріал дасть основу для наступних узагальнюючих висновків.

1. Препарати типу гутиміну та амтизолу надають реальну захисну дію в умовах кисневої недостатності різного генезу, що створює основу та для успішного проведення інших видів терапії, ефективність яких на фоні застосування антигіпоксантів зростає, що нерідко має вирішальне значення для збереження життя пацієнта у критичних ситуаціях.
2. Антигіпоксанти діють на клітинному, а не системному рівні. Це виявляється у можливості підтримки функцій та структури різних органів за умов регіонарної гіпоксії, що зачіпає лише окремі органи.
3. Клінічне застосування антигіпоксантів вимагає ретельного вивчення механізмів їхньої захисної дії з метою уточнення та розширення показань до застосування, розробку нових більш активних препаратів та можливих комбінацій.

Механізм дії гутиміну та амтизолу складний і не повністю вивчений. У реалізації антигіпоксичної дії даних препаратів має значення ряд моментів:

1. Зниження кисневого запиту організму (органу), основу якого, очевидно, лежить економне використання кисню. Це може бути наслідком пригнічення нефосфоруючих видів окиснення; зокрема, встановлено, що гутимін та амтизол здатні пригнічувати процеси мікросомального окислення у печінці. Дані антигіпоксанти гальмують реакції вільнорадикального окислення в різних органах і тканинах. Економізація О2 може виникнути і внаслідок тотального зниження дихального контролю у всіх клітинах.
2. Підтримка гліколізу в умовах його швидкого самообмеження при гіпоксії внаслідок накопичення надлишку лактату, розвитку ацидозу та вичерпання резерву НАД.
3. Підтримка структури та функції мітохондрій при гіпоксії.
4. Захист біологічних мембран.

Усі антигіпоксанти тією чи іншою мірою впливають на процеси вільнорадикального окислення та ендогенну антиоксидантну систему. Цей вплив полягає у прямій або непрямій антиоксидантній дії. Непряма дія притаманна всім антигіпоксантам, пряма ж може бути відсутня. Непрямий, вторинний антиоксидантний ефект випливає з основної дії антигіпоксантів - підтримання досить високого енергетичного потенціалу клітин при дефіциті О2, що у свою чергу запобігає негативним метаболічним зрушенням, які зрештою і призводять до активації процесів вільнорадикального окиснення та пригнічення антиоксидантної системи. Амтизол має як непрямим, і прямим антиоксидантним ефектом, у гутиміну пряму дію виражено значно слабкіше.

Певний внесок у антиоксидантний ефект робить також здатність гутиміну та амтизолу гальмувати ліполіз і тим самим зменшувати кількість вільних жирних кислот, які могли б зазнати перекисного окислення.

Сумарний антиоксидантний ефект цих антигіпоксантів проявляється зниженням накопичення в тканинах гідроперекисів ліпідів, дієнових кон'югатів, малонового діальдегіду; також гальмується зменшення вмісту відновленого глутатіону та активностей супероксидцисмутази та каталази.

Таким чином, результати експериментальних та клінічних досліджень свідчать про перспективність розробки антигіпоксантів. В даний час створено нову лікарську форму амтизолу у вигляді ліофілізованого препарату у флаконах. Поки що в усьому світі відомі лише поодинокі препарати, що використовуються в медичній практиці, з антигіпоксичною дією. Наприклад, препарат триметазидин (предуктал фірми «Servier») описується як єдиний антигіпоксант, що стабільно виявляє захисні властивості при всіх формах ішемічної хвороби серця, не поступається або перевершує за активністю найефективніші відомі антигінальні засоби першої черги (нітрати, β-блокатори і антагоністи) .

Інший відомий антигіпоксант - природний переносник електронів у дихальній цепіцитохром с. Екзогенний цитохром з здатний взаємодіяти з цитохром-з-дефіцитними мітохондріями та стимулювати їх функціональну активність. Здатність цитохрому проникати через пошкоджені біологічні мембрани і стимулювати процеси енергопродукції в клітині є твердо встановленим фактом.

Істотно відзначити, що у звичайних фізіологічних умовах біологічні мембрани погано проникні для екзогенного цитохрому с.

У медичній практиці починає використовуватися й інший природний компонент дихального мітохондріального ланцюга убіхінон (убінон).

У практику впроваджується сьогодні також антигипоксант оліфен, що є синтетичним поліхіноном. Оліфен ефективний при патологічних станах з гіпоксічним синдромом, але порівняльне вивчення оліфену та амтизолу показало велику лікувальну активність та безпеку амтизолу. Створено антигіпоксант мексидол, що є сукцинатом антиоксиданту емоксипіну.

Виражену антигіпоксичну активність мають окремі представники групи так званих енергодаючих сполук, насамперед креатинфосфат, що забезпечує анаеробний ресинтез АТФ при гіпоксії. Препарати креатинфосфату (неотон) у високих дозах (порядку 10-15 г на 1 вливання) виявилися корисними при інфаркті міокарда, критичних порушеннях серцевого ритму, ішемічному інсульті.

АТФ та інші фосфорильовані сполуки (фруктозо-1,6-дифосфат, глюкозо-1-фосфат) виявляють малу антигіпоксичну активність через практично повне дефосфорилювання в крові та надходження в клітини в енергетично знеціненому вигляді.

Антигіпоксична активність, безумовно, робить внесок у лікувальні ефекти пірацетаму (ноотропілу), що використовується як засіб метаболічної терапії, що практично не володіє токсичністю.

Кількість нових антигіпоксантів, що пропонуються для вивчення, стрімко збільшується. Н. Ю. Семиголовський (1998) провів порівняльне вивчення ефективності 12 антигіпоксантів вітчизняного та іноземного виробництва у комплексі з інтенсивною терапією інфаркту міокарда.

Антигіпоксичний ефект лікарських засобів

Кисень споживаючі тканинні процеси розглядаються як мета для впливу антигіпоксантів. Автор вказує, що сучасні методи лікарської профілактики та лікування як первинних, так і вторинних гіпоксій ґрунтуються на використанні антигіпоксантів, що стимулюють транспорт кисню в тканину та компенсують негативні метаболічні зрушення, що виникають при кисневій недостатності. Перспективним є підхід, що ґрунтується на використанні фармакологічних препаратів, здатних змінити інтенсивність окисного метаболізму, що відкриває можливість управління процесами утилізації кисню тканинами. Антигіпоксанти - бензопомін і азамопін не чинять гнітючі дії на мітохондріальні системи фосфорилювання. Наявність інгібуючої дії досліджуваних речовин на процеси ПОЛ різної природи дозволяє припускати вплив сполук зазначеної групи на загальні ланки ланцюга радикалообразования. Не виключена можливість і те, що антиоксидантний ефект пов'язаний із безпосередньою реакцією досліджуваних речовин із вільними радикалами. У концепції фармакологічного захисту мембран при гіпоксії та ішемії гальмування процесів ПОЛ безперечно відіграє позитивну роль. Насамперед, збереження антиоксидантного резерву у клітині перешкоджає дезінтеграції мембранних структур. Наслідком цього є збереження функціональної активності мітохондріального апарату, що є однією з найважливіших умов підтримки життєздатності клітин і тканин в умовах жорстких, що деенергізують впливів. Збереження мембранної організації створить сприятливі умови для дифузійного потоку кисню у напрямку міжтканинна рідина – цитоплазма клітини – мітохондрію, що необхідно для підтримки оптимальних концентрацій О2 у зоні його взаємодії з цигохромом. Застосування антигіпоксантів бензомопіну та гутиміну збільшувало виживання тварин після клінічної смерті на 50% та 30% відповідно. Препарати забезпечували більш стабільну гемодинаміку у постреанімаційному періоді, сприяли зниженню вмісту молочної кислоти у крові. Гутімін надавав позитивний вплив на вихідний рівень та динаміку досліджуваних показників у відновному періоді, але менш виражено, ніж у бензомопіну. Отримані результати свідчать про те, що бензомопін та гутімін мають профілактичний захисний ефект при вмиранні від крововтрати та сприяють підвищенню виживання тварин після 8-хвилинної клінічної смерті. При вивченні тератогенної та ембріотоксичної активності синтетичного антигіпоксанту – бензомопіну – доза 208,9 мг/кг маси тіла з 1-го по 17-й день вагітності виявилася частково смертельною для вагітних самок. Затримка ембріонального розвитку, очевидно, пов'язана із загальнотоксичною дією на матір високої дози антигіпоксанту. Таким чином, бензомопін при введенні внутрішньо вагітним щурам у дозі 209,0 мг/кг у період з 1-го по 17-й або з 7-го по 15-й день вагітності не призводить до тератогенної дії, але має слабкий потенційний ембріотоксичний ефект. .

У роботах показано антигіпоксичну дію агоністів бензодіазепінових рецепторів. Подальше клінічне застосування бензодіазепінів підтвердило їхню високу ефективність як антигіпоксантів, хоча механізм цього ефекту не з'ясований. В експерименті показано наявність у мозку та в деяких периферичних органах рецепторів до екзогенних бензодіазепінів. У дослідах на мишах діазепам чітко віддаляє терміни розвитку порушення ритму дихання, поява гіпоксичних судом та збільшує тривалість життя тварин (у дозах 3; 5; 10 мг/кг – тривалість життя в основній групі склала відповідно – 32 ± 4,2; 58 ± 7) ,1 та 65 ± 8,2 хв, у контролі 20 ± 1,2 хв). Вважають, що антигіпоксичний ефект бензодіазепінів пов'язаний із системою бензодіазепінових рецепторів, не залежних від ГАМК-ергічного контролю, принаймні від рецепторів типу ГАМК.

У ряді сучасних робіт переконливо показана висока ефективність антигіпоксантів при лікуванні гіпоксично-ішемічних уражень головного мозку при низці ускладнень вагітності (важкі форми гестозу, фетоплацентарна недостатність та ін.), а також у неврологічній практиці.

До регуляторів, що мають виражену антигапоксичну дію, відносяться такі речовини, як:

• інгібітори фосфоліпаз (мекаприн, хлорохін, батаметазон, АТФ, індометацин);
• інгібітори циклооксигеназ (перетворюють арахідонову кислоту на проміжні продукти) - кетопрофен;
• інгібітор синтезу тромбоксанів – імідазол;
• активатор синтезу простагландину РС12-цинаризин.

Корекція гіпоксичних розладів повинна здійснюватися комплексно із залученням антигіпоксангів, що впливають на різні ланки патологічного процесу, насамперед на початкові етапи окисного фосфорилювання, які багато в чому страждають від дефіциту високоенергетичних субстратів, таких як АТФ.

Саме підтримання концентрації АТФ лише на рівні нейронів за умов гіпоксії стає особливо значущим.

Процеси, в яких бере участь АТФ, можна поділити на три послідовні етапи:

1. деполяризація мембран, що супроводжується інактивацією Nа, К-АТФ-ази та локальним збільшенням вмісту АТФ;
2. секреція медіаторів, при якій спостерігаються активація АТФ-ази та підвищена витрата АТФ;
3. витрата АТФ, що компенсаторно включає систему її ресинтезу, необхідного для реполяризації мембран, видалення Са з терміналей нейронів, відновлювальних процесів у синапсах.

Таким чином, адекватний вміст АТФ у нейрональних структурах забезпечує не тільки адекватне протікання всіх стадій окисного фосфорилювання, забезпечуючи енергетичний баланс клітин та адекватне функціонування рецепторів, в кінцевому підсумку дозволяє зберігати інтегративну та нейротрофічну діяльність головного мозку, що є завданням першорядної важливості за будь-яких критичних. станах.

За будь-яких критичних станів ефекти гіпоксії, ішемії, порушення мікроциркуляції та ендотоксемії зачіпають усі сфери життєзабезпечення організму. Будь-яка фізіологічна функція організму чи патологічний процес є результатом інтеграційних процесів, у ході яких вирішальне значення має нервова регуляція. Підтримка гомеостазу здійснюється вищими корковими та вегетативними центрами, ретикулярною формацією стовбура, зоровим бугром, специфічними та неспецифічними ядрами гіпоталамуса, нейрогіпофізом.

Ці нейрональні структури керують діяльністю основних «робочих блоків» організму, таких як дихальна система, кровообіг, травлення тощо, д. через рецепторно-синаптичний апарат.

До гомеостатичних процесів з боку ЦНС, підтримка функціонування яких особливо важлива при патологічних станах, належать координовані пристосувальні реакції.

Адаптаційно-трофічна роль нервової системи у своїй проявляється змінами нейрональної активності, нейрохімічними процесами, зрушеннями метаболізму. Симпатична нервова система у патологічних умовах змінює функціональну готовність органів прокуратури та тканин.

У самій нервовій тканині в патологічних умовах можуть мати місце процеси, які до певної міри аналогічні адаптаційно-трофічним змінам на периферії. Реалізуються вони за допомогою монамінергічних систем мозку, що беруть початок від клітин мозкового стовбура.

Багато в чому саме функціонуванням вегетативних центрів визначається перебіг патологічних процесів при критичних станах у постреанімаційному періоді. Підтримка адекватного церебрального метаболізму дозволяє зберігати адаптаційно-трофічні впливи нервової системи та запобігати розвитку та прогресуванню синдрому поліорганної недостатності.

Актовегін та інстенон

У зв'язку з викладеним у ряді антигіпоксантів, які активно впливають на вміст циклічних нуклеотидів у клітині, отже, церебральний метаболізм, інтегративну діяльність нервової системи, стоять багатокомпонентні препарати «Актовегін» та «Інстенон».

Можливості фармакологічної корекції гіпоксії за допомогою актовегіну вивчаються вже давно, але з ряду причин його використання як прямого антигіпоксанту в терапії термінальних та критичних станів явно недостатньо.

Актовегін-депротеїнорізований гемодериват із сироватки крові молодих телят-містить комплекс низькомолекулярних олігопептидів та похідних амінокислот.

Актовегін стимулює енергетичні процеси функціонального метаболізму та анаболізму на клітинному рівні незалежно від стану організму, головним чином в умовах гіпоксії та ішемії за рахунок збільшення накопичення глюкози та кисню. Підвищення транспортування глюкози та кисню у клітину та посилення внутрішньоклітинної утилізації прискорюють метаболізм АТФ. В умовах застосування актовегіну найбільш характерний для умови гіпоксії анаеробний шлях окислення, що веде до утворення всього двох молекул АТФ, змінюється аеробним шляхом, під час якого утворюється 36 молекул АТФ. Таким чином, використання актовегіну дозволяє у 18 разів збільшити ефективність окисного фосфорилювання та підвищити вихід АТФ, забезпечуючи адекватний його вміст.

Усі розглянуті механізми антигіпоксичної дії субстратів окисного фосфорилювання, і перш за все АТФ, реалізуються в умовах застосування актовегіну, особливо у великих дозах.

Використання великих доз актовегіну (до 4 г сухої речовини на добу внутрішньовенно крапельно) дозволяє досягати поліпшення стану хворих, зменшення тривалості ШВЛ, зниження частоти розвитку синдрому поліорганної недостатності після перенесених критичних станів, зниження летальності, скорочення термінів перебування у реанімаційних відділеннях.

В умовах гіпоксії та ішемії, особливо церебральної, надзвичайно ефективно поєднане застосування актовегіну та інстенону (багатокомпонентного активатора нейрометаболізму), що має властивості стимулятора лімбіко-ретикулярного комплексу за рахунок активації анаеробного окиснення та пентозних циклів. Стимуляція анаеробного окислення дасть енергетичний субстрат для синтезу та обміну нейромедіаторів та відновлення синаптичної передачі, депресія якої є провідним патогенетичним механізмом розладів свідомості та неврологічного дефіциту при гіпоксії та ішемії.

При комплексному застосуванні актовегіну та інстенону вдається досягти і активації свідомості хворих, які перенесли гостру тяжку гіпоксію, що свідчить про збереження інтегративних та регуляторно-трофічних механізмів ЦНС.

Про це свідчить зниження частоти розвитку церебральних розладів та синдрому поліорганної недостатності при комплексній антигіпоксичній терапії.

Пробукол

Пробукол в даний час є одним з небагатьох доступних та дешевих вітчизняних антигіпоксантів, які викликають помірне, а в ряді випадків і значне зниження вмісту холестерину (ХС) у сироватці крові. Зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПЗЩ) пробукол викликає за рахунок зворотного транспорту холестерину. Про зміну зворотного транспорту при терапії пробуколом судять в основному за активністю перенесення ефірів ХС (ПЕХС) від ЛПВЩ до ліпопротеїдів дуже низької та низької щільності (ЛПДНЩ та ЛПНП відповідно). Існує також і інший фактор – апопротсин Е. Показано, що при застосуванні пробуколу протягом трьох місяців знижується рівень холестерину на 14,3%, а через 6 місяців – на 19,7%. На думку М. Г. Творогової та співавт. (1998) при застосуванні пробуколу ефективність гіполіпідемічної дії залежить в основному від особливостей порушення обміну ліпопротеїдів у пацієнта, а не визначається концентрацією пробуколу у крові; збільшення дози пробуколу здебільшого не сприяє подальшому зниженню рівня холестерину. Виявлено виражені антиоксидантні властивості у пробуколу, при цьому підвищувалася стабільність еритроцитарних мембран (зниження ПОЛ), виявлено також помірний ліпідзнижувальний ефект, що поступово зникав після лікування. При застосуванні пробуколу відзначається у деяких хворих зниження апетиту, здуття кишківника.

Перспективним є застосування антиоксиданту коензиму Q10, який впливає на окислюваність ліпопротеїнів у плазмі крові та антиперекисну резистентність плазми у хворих на ішемічну хворобу серця. У ряді сучасних робіт виявлено, що прийом великих доз вітаміну Е та С призводить до покращення клінічних показників, зменшення ризику розвитку ІХС та рівня смертності від цього захворювання.

Істотно відзначити, що вивчення динаміки показників ПОЛ і АОС на фоні лікування ІХС різними антиангінальними препаратами показало, що результат лікування знаходиться в прямій залежності від рівня ПОЛ: чим вищий вміст продуктів ПОЛ і нижче активність АОС, тим менше ефект терапії, що проводиться. Проте в даний час антиоксиданти ще не набули широкого поширення у повсякденній терапії та профілактиці низки захворювань.

Мелатонін

Істотно відзначити, що антиоксидантні властивості мелатоніну не опосередковано через його рецептори. В експериментальних дослідженнях з використанням методики визначення присутності в дослідженому середовищі одного з найактивніших вільних радикалів ВІН було виявлено, що мелатонін має значно більш виражену активність у плані інактивації ВІН, ніж такі потужні внутрішньоклітинні АТ, як глутатіон і манітол. Також в умовах in vitro було продемонстровано, що мелатонін має сильнішу антиоксидантну активність щодо пероксильного радикалу ROO, ніж добре відомий антиоксидант - вітамін Е. Крім того, пріоритетна роль мелатоніну як протектор ДНК була показана в роботі Starak (1996), і виявлено феномен, що свідчить про чільну роль мелатоніну (ендогенного) у механізмах АТ захисту.

Роль мелатоніну у захисті макромолекул від окислювального стресу не обмежується лише ядерною ДНК. Білково-протективні ефекти мелатоніну можна порівняти з такими у глутатіону (одного з найпотужніших ендогенних антиоксидантів).

Отже, мелатонін має протективні властивості і щодо вільнорадикального пошкодження протеїнів. Безумовно, великий інтерес становлять дослідження, у яких показано роль мелатоніну у перериванні ПОЛ. Одним із найбільш потужних ліпідних АТ до останнього часу вважався вітамін Е (а-токоферол). В експериментах in vitro та in vivo при порівнянні ефективності вітаміну Е та мелатоніну було показано, що мелатонін у 2 рази активніший у плані інактивації радикалу ROO, ніж вітамін Е. Така висока АТ ефективність мелатоніну не може бути пояснена лише здатністю мелатоніну переривати процес ліпідної пероксидації шляхом інактивації ROO, а включає ще й інактивацію радикала ВІН, що є одним з ініціаторів процесу ПОЛ. Крім високої АТ активності самого мелатоніну, в експериментах in vitro було виявлено, що його метаболіт 6-гідроксимелатонін, що утворюється при метаболізмі мелатоніну в печінці, дає значно більш виражений ефект щодо ПОЛ. Отже, в організмі механізми захисту від вільнорадикального пошкодження включають не тільки ефекти мелатоніну, але і принаймні одного з його метаболітів.

Для акушерської практики важливо також положення про те, що одним із факторів, що призводять до токсичних впливів бактерій на організм людини, є стимуляція бактеріальними ліпополісахаридами процесів ПОЛ.

В експерименті на тваринах продемонстрована висока ефективність мелатоніну щодо захисту від оксидативного стресу, що викликається ліпополісахаридами бактерій.

Крім того, що мелатонін сам володіє властивостями АТ, він здатний стимулювати глутатіонпероксидазу, що бере участь в перетворенні редукованого глутатіону в його оксидовану форму. У процесі цієї реакції молекула Н2О2, активна у плані вироблення надзвичайно токсичного радикалу ВІН, перетворюється на молекулу води, а іон кисню приєднується до глутатіону, утворюючи оксидований глутатіон. Показано також, що мелатонін може інактивувати фермент (нітрикоксидсинтетазу), який здійснює активацію процесів вироблення оксиду азоту.

Наведені вище ефекти мелатоніну дозволяють вважати його одним з найбільш потужних ендогенних антиоксидантів.

Антигіпоксичний ефект нестероїдних протизапальних засобів

У роботі Ніколов і співавт. (1983) у дослідах на мишах вивчали вплив індометацину, ацетилсаліцилової кислоти, ібупрофену та ін. на час виживання тварин при аноксичній та гіпобаричній гіпоксії. Індометацин застосовували в дозі 1 -10 мг/кг маси тіла внутрішньо, а решта антигіпоксантів у дозах від 25 до 200 мг/кг. Встановлено, що індометацин збільшує час виживання з 9 до 120%, ацетилсаліцилова кислота з 3 до 98% та ібупрофен з 3 до 163%. Вивчені речовини були найефективнішими при гіпобаричній гіпоксії. Автори вважають перспективним пошуки антигіпоксантів серед інгібіторів циклооксигенази. При вивченні антигіпоксичної дії індометацину, вольтарену та ібупрофену А. І. Берсзнякова та В. М. Кузнєцова (1988) встановили, що ці речовини у дозах відповідно 5 мг/кг; 25 мг/кг і 62 мг/кг мають антигіпоксичними властивостями незалежно від виду кисневого голодування. Механізм антигіпоксичної дії індометацину та вольтарену пов'язаний з покращенням доставки кисню тканинам в умовах його дефіциту, немає реалізації продуктів метаболічного ацидозу, зменшенням вмісту молочної кислоти, посиленням синтезу гемоглобіну. Вольтарен, крім того, здатний збільшувати кількість еритроцитів.

Показано також захисну та відновлюючу дію антигіпоксантів при постгіпоксичному гальмуванні звільнення дофаміну. В експерименті показано, що антигіпоксанти сприяють поліпшенню пам'яті, і застосування гутиміну в комплексі реанімаційної терапії полегшувало та прискорювало перебіг відновлення функцій організму після помірного за тяжкістю термінального стану.

, , , , ,

Антигіпоксичні властивості ендорфінів, енкефалінів та їх аналогів

Показано, що специфічний антагоніст опіатів та опіоїдів налоксон вкорочує тривалість життя тварин, які перебувають в умовах гіпоксичної гіпоксії. Було висловлено припущення, що ендогенні морфіноподібні речовини (зокрема, енкефаліни та ендорфіни), можливо, відіграють захисну роль при гострій гіпоксії, реалізуючи антигіпоксичну дію через опіоїдні рецептори. У дослідах на мишах-самцях показано, що лейенксфалін та ендорфін є ендогенними антигіпоксантами. Найбільш ймовірний шлях захисту організму від гострої гіпоксії опіоїдними пептидами та морфіном пов'язаний з їхньою здатністю знижувати кисневий запит тканин. Крім того, певне значення має і антистресорний компонент у спектрі фармакологічної активності ендогенних та екзогенних опіоїдів. Тому мобілізація ендогенних опіоїдних пептидів на сильний гіпоксичний стимул є біологічно доцільною та має захисний характер. Антагоністи наркотичних анальгетиків (налоксон, налорфін та ін.) блокують опіоїдні рецептори і тим самим запобігають протективній дії ендогенних та екзогенних опіоїдів щодо гострої гіпоксичної гіпоксії.

Показано, що високі дози аскорбінової кислоти (500 мг/кг) можуть знижувати дію надмірного накопичення міді у гіпоталамусі, вміст катехоламінів.

Протигіпоксична дія катехоламінів, аденозину та їх аналогів

Загальновизнано, що адекватне регулювання енергетичного обміну багато в чому визначає стійкість організму до екстремальних умов, а цілеспрямований фармакологічний вплив на ключові ланки природного адаптивного процесу є перспективним розробки ефективних веществ-протекторов. Спостережувана при стрес-реакції стимуляція окисного метаболізму (калоригенний ефект), інтегральним показником якого служить інтенсивність споживання кисню організмом в основному пов'язана з активацією симпато-адреналової системи та мобілізацією катехоламінів. Показано важливе адаптивне значення аденозину, який виконує роль нейромодулятора та «відповідного метаболіту» клітин. Як було показано в роботі І. А. Ольховського (1989), різні адреноагоністи – аденозин та його аналоги викликають дозозалежне зниження споживання організмом кисню. Антикалоригенний ефект клонідину (клофеліну) та аденозину збільшує стійкість організму до гіпобаричної, гемічної, гіперкапницької та цитотоксичної форм гострої гіпоксії; Препарат клофелін підвищує стійкість хворих до операційного стресу. Протигйпоксична ефективність сполук обумовлена ​​відносно самостійними механізмами: метаболічною та гіпотермічною дією. Ці ефекти опосередковуються відповідно (а2-адренергічними та А-аденозиновими рецепторами. Стимулятори цих рецепторів відрізняються від гутиміну нижчими значеннями ефективних доз та вищими протекторними індексами).

Зниження кисневого запиту та розвиток гіпотермії передбачає можливе збільшення стійкості тварин до гострої гіпоксії. Протигіпоксична дія клонідиду (клофеліну) дозволила автору запропонувати використання цієї сполуки під час проведення хірургічних втручань. У хворих, які отримували клофелін, стабільніше підтримуються основні гемодинамічні показники, значно покращуються параметри мікроциркуляції.

Таким чином, речовини, здатні стимулювати (а2-адренорецептори та А-рецептори при парентеральному введенні, збільшують стійкість організму до гострої гіпоксії різних генезів, а також до інших екстремальних ситуацій, що включають розвиток гіпоксичних станів. Ймовірно, зниження окисного метаболізму під впливом аналогів ендогенних ріу речовин може відображати відтворення природних гіпобіотичних пристосувальних реакцій організму, корисних в умовах надмірної дії факторів, що пошкоджують.

Таким чином, підвищення толерантності організму до гострої гіпоксії під впливом а2-адренорецепторів і А-рецепторів первинною ланкою є метаболічні зрушення, що викликають економізацію витрати кисню і зниження теплопродукції. Це супроводжується розвитком гіпотермії, яка потенціює стан зниженого кисневого запиту. Ймовірно, корисні в умовах гіпоксії зрушення метаболізму пов'язані з рецепторно обумовленими змінами тканинного пулу цАМФ та подальшою регуляторною перебудовою окисних процесів. Рецепторна специфічність захисних ефектів дозволяє автору використовувати новий рецепторний підхід до пошуків речовин-протекторів на основі скринінгу агоністів а2-адренорецепторів та А-рецепторів.

Відповідно до генезу порушень біоенергетики з метою покращення обміну, а, отже, і підвищення стійкості організму до гіпоксії, використовується:

• оптимізація захисно-пристосувальних реакцій організму (вона досягається, наприклад, завдяки серцевим та вазоактивним засобам при шоці та помірних ступенях розрідження атмосфери);
• зменшення кисневого запиту організму та енерговитрат (більшість застосовуваних у цих випадках засобів – загальні анестетики, нейролептики, центральні релаксанти, – підвищують лише пасивну резистентність, знижуючи працездатність організму). Активна резистентність до гіпоксії може бути лише в тому випадку, якщо препарат антигіпоксант забезпечує економізацію окислювальних процесів у тканинах з одночасним підвищенням сполученості окислювального фосфорилювання та продукції енергії під час гліколізу, інгібування нефосфорилюючого окислення;
• покращення міжорганного обміну метаболітами (енергією). Його можна досягти, наприклад, шляхом активації гліконеогенезу в печінці та нирках. Таким чином підтримується забезпечення цих тканин основним та найбільш вигідним при гіпоксії енергетичним субстратом-глюкозою, зменшується кількість лактату, пірувату та інших продуктів обміну, що викликають ацидоз та інтоксикацію, зменшення аутоінгібування гліколізу;
• стабілізація структури та властивостей мембран клітин та субклітинних органел (підтримується здатність мітохондрій утилізувати кисень та здійснювати окисне фосфорилювання, знижувати явища роз'єднаності та відновлювати дихальний контроль).

Стабілізація мембран підтримує здатність клітин до утилізації енергії макроергів - найбільш важливий фактор збереження активного транспорту електронів (К/Nа-АТФ-аза) мембран та скорочень м'язових білків (АТФ-аз міозину, збереження конформаційних переходів актоміозину). Названі механізми тією чи іншою мірою реалізуються у захисній дії антигіпоксантів.

За даними досліджень під впливом гутиміну зменшується споживання кисню на 25 – 30% та знижується температура тіла на 1,5 – 2 °С без порушення вищої нервової діяльності та фізичної витривалості. Препарат у дозі 100 мг/кг маси тіла вдвічі зменшував відсоток загибелі щурів після двосторонньої перев'язки каротидних артерій, забезпечував у 60% випадків відновлення дихання у кроликів, підданих 15-хвилинної аноксії мозку. У постгіпоксичному періоді у тварин відзначено менший кисневий запит, зменшення вмісту у сироватці крові вільних жирних кислот, лактацидемії. Механізм дії гутиміну та його аналогів складний як на клітинному, так і на системному рівнях. У реалізації протигіпоксичної дії антигіпоксантів має значення ряд моментів:

• зниження кисневого запиту організму (органу), основу якого, очевидно, лежить економізація використання кисню з перерозподілом його потоку в інтенсивно працюючі органи;

Антигіпоксанти та порядок їх використання

Антигіпоксичні засоби, порядок їх використання у хворих на гострий період інфаркту міокарда.

Антигіпоксант	Форма випуску	Вступ	Доза мг/кг добу.	Число застосувань на добу.
	ампули, 1,5% 5 мл	внутрішньовенно, краплинно
	ампули, 7% 2 мл	внутрішньовенно, краплинно
Рибоксин	ампули, 2% 10 мл	внутрішньовенно, краплинно, струминно
Цитохром С	фл., 4 мл (10 мг)	внутрішньовенно, краплинно, внутрішньом'язово
Міддронат	ампули, 10% 5 мл	внутрішньовенно, струйно
Піроцетам	ампули, 20% 5 мл	внутрішньовенно, краплинно	10-15 (до 150)
	табл., 200 мг	перорально
Оксибутират натрію	ампули, 20% 2 мл	внутрішньом'язово
	ампули, 1 г	внутрішньовенно, струйно
Солкосеріл	ампули, 2мл	внутрішньом'язово
Актовегін	фл., 10% 250 мл	внутрішньовенно, краплинно
Убіхінон (коензим Q-10)		перорально
	таб., 250 мг	перорально
Триметазидин	таб., 20 мг	перорально

На думку Н. Ю. Семиголовського (1998) антигіпоксанти є дієвими засобами метаболічної корекції у хворих на гострий інфаркт міокарда. Їх використання на додаток до традиційних засобів інтенсивної терапії супроводжується покращенням клінічного перебігу, зниженням частоти ускладнень та летальності, нормалізацією лабораторних показників.

Найбільш вираженими захисними властивостями у хворих в гострому періоді інфаркту міокарда мають амтизол, пірацетам, оксибутират літію та убіхінон, дещо менш активні – цитохром С, рибоксин, мілдронат та оліфен, не активні солкосерил, бемитил, триметазидин та триметазидин. Захисні можливості гіпербаричної оксигенації, застосованої за стандартною методикою, украй незначні.

Ці клінічні дані були підтверджені в експериментальній роботі Н. А. Сисолятина, В. В. Артамонова (1998) щодо дії натрію оксибутирату і емоксипіну на функціональний стан пошкодженого адреналіном міокарда в експерименті. Введення як натрію оксибутирату, так і емоксипіну сприятливо вплинуло характер течії катехоламін-індукованого патологічного процесу в міокарді. Найбільш ефективним виявилося введення антигіпоксантів через 30 хв після моделювання ушкодження: натрію оксибутирату у дозі 200 мг/кг, а емоксипіну – у дозі 4 мг/кг.

Натрію оксибутарат і емоксипін мають антигіпоксантну та антиоксидантну активність, що супроводжується кардіопротективною дією, що реєструється методами ензімодіагностики та електрокардіографії.

До проблеми СРО в організмі людини привернуто увагу багатьох дослідників. Це зумовлено тим, що збій в антиоксидантній системі та посилення СРО розглядається як важлива ланка у розвитку різних захворювань. Інтенсивність процесів СРО визначається діяльністю систем, що генерують вільні радикали, з одного боку, та неферментним захистом, з іншого. Адекватність захисту забезпечується узгодженістю дії всіх ланок цього складного ланцюга. Серед факторів, що захищають органи та тканини від надлишкового переокислення, здатність безпосередньо реагувати з перекисними радикалами мають лише антиоксиданти, причому їх вплив на загальну швидкість СРО значно перевищує ефективність впливу інших факторів, що визначає особливу роль антиоксидантів у регуляції процесів СРО.

Одним з найважливіших біоантиоксидантів з надзвичайно високою антирадикальною активністю є вітамін Е. В даний час під терміном «вітамін Е» поєднують досить велику групу природних і синтетичних токоферолів, розчинних тільки в жирах та органічних розчинниках і мають різний ступінь біологічної активності. Вітамін Е бере участь у життєдіяльності більшості органів, систем та тканин організму, що значною мірою обумовлено його роллю як найважливішого регулятора СРО.

Слід зазначити, що на даний час обґрунтовано необхідність введення так званого антиоксидантного комплексу вітамінів (Е, А, С) з метою посилення антиоксидантного захисту нормальних клітин при низці патологічних процесів.

Істотна роль процесах вільнорадикального окислення також відводиться селену, який є есенціальним олігоелементом. Недолік селену в їжі призводить до цілого ряду захворювань, насамперед серцево-судинної, знижує захисні властивості організму. Вітаміни-антиоксиданти збільшують абсорбцію селену в кишечнику та сприяють посиленню процесу антиоксидантного захисту.

Важливо використовувати численні харчові добавки. З останніх найбільш ефективними виявилися риб'ячий жир, олія вечірньої примули, насіння чорної смородини, новозеландські мідії, женьшень, часник, мед. Особливе місце посідають вітаміни та мікроелементи, серед яких зокрема вітаміни Е, А та С та мікроелемент селен, що обумовлено їх здатністю впливати на процеси вільнорадикального окиснення у тканинах.

, , , ,

Важливо знати!

Гіпоксія - киснева недостатність, стан, що виникає при недостатньому постачанні тканин організму киснем або порушенні його утилізації в процесі біологічного окислення, супроводжує багато патологічних станів, будучи компонентом їх патогенезу і клінічно виявляючись гіпоксичним синдромом, в основі якого лежить гіпоксемія.