Algoritmus na vytvorenie nového lieku

Vývoj nového lieku zvyčajne zahŕňa nasledujúce kroky:

1. nápad;

2. laboratórna syntéza;

3. bioskríning;

4. klinické skúšky;

Hľadanie nových liekov sa rozvíja v týchto oblastiach:

ja Chemická syntéza liečiv

A. Smerová syntéza:

1) reprodukcia živín;

2) tvorba antimetabolitov;

3) modifikácia molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou;

4) štúdium štruktúry substrátu, s ktorým liečivo interaguje;

5) kombinácia štruktúrnych fragmentov dvoch zlúčenín s požadovanými vlastnosťami;

6) syntéza založená na štúdiu chemických premien látok v organizme (proliečivá; činidlá ovplyvňujúce mechanizmy biotransformácie látok).

B. Empirický spôsob:

1) náhodné nálezy; 2) skríning.

II. Získavanie prípravkov z liečivých surovín a izolácia jednotlivých látok:

1) živočíšneho pôvodu;

2) rastlinného pôvodu;

3) z minerálov.

III. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov; biotechnológia (bunkové a genetické inžinierstvo)

V súčasnosti sa lieky získavajú najmä chemickou syntézou. Jedným z dôležitých spôsobov cielenej syntézy je reprodukcia biogénnych látok vytvorených v živých organizmoch alebo ich antagonistov. Syntetizoval sa napríklad epinefrín, norepinefrín, kyselina y-aminomaslová, prostaglandíny, množstvo hormónov a ďalšie fyziologicky aktívne zlúčeniny. Jedným z najbežnejších spôsobov hľadania nových liekov je chemická modifikácia zlúčenín so známou biologickou aktivitou. V poslednej dobe sa aktívne používa počítačové modelovanie interakcie látky so substrátom, ako sú receptory, enzýmy atď., pretože štruktúra rôznych molekúl v tele je dobre zavedená. Počítačové modelovanie molekúl, použitie grafických systémov a vhodných štatistických metód umožňuje získať pomerne úplný obraz o trojrozmernej štruktúre farmakologických látok a distribúcii ich elektronických polí. Takéto súhrnné informácie o fyziologicky aktívnych látkach a substráte by mali uľahčiť efektívny návrh potenciálnych ligandov s vysokou komplementaritou a afinitou. Okrem riadenej syntézy si empirický spôsob získavania liečiv stále zachováva určitú hodnotu. Jednou z odrôd empirického hľadania je skríning (dosť namáhavý test účinku lieku u potkanov, potom u ľudí).

Pri farmakologickom štúdiu potenciálnych liečiv sa podrobne študuje farmakodynamika látok: ich špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku. Dôležitým aspektom štúdie je farmakokinetika látok: absorpcia, distribúcia a transformácia v tele, ako aj cesty vylučovania. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom, toxicite pri jednorazovom a dlhodobom užívaní, teratogenite, karcinogenite, mutagenite. Je potrebné porovnávať nové látky so známymi liekmi rovnakých skupín. Pri farmakologickom hodnotení zlúčenín sa používajú rôzne fyziologické, biochemické, biofyzikálne, morfologické a iné výskumné metódy.

Veľký význam má štúdium účinnosti látok pri vhodných patologických stavoch (experimentálna farmakoterapia). Terapeutický účinok antimikrobiálnych látok sa teda testuje na zvieratách infikovaných patogénmi určitých infekcií, antiblastómovými liekmi - na zvieratách s experimentálnymi a spontánnymi nádormi.

Výsledky štúdie látok sľubných ako liečivá sa predkladajú Farmakologickému výboru Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorý zahŕňa odborníkov z rôznych špecializácií (najmä farmakológov a lekárov). Ak Farmakologický výbor považuje uskutočnené experimentálne štúdie za vyčerpávajúce, navrhovaná zlúčenina sa presunie na kliniky s potrebnými skúsenosťami so štúdiom liečivých látok.

Klinické skúšanie – vedecká štúdia o účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti liekov (vrátane liekov) u ľudí. Existuje medzinárodný štandard „Správna klinická prax“. Národná norma Ruskej federácie GOSTR 52379-2005 „Správna klinická prax“ obsahuje úplné synonymum tohto pojmu – klinické skúšanie, ktoré je však z etických dôvodov menej preferované.

Podkladom pre vykonávanie klinických skúšok (testov) je dokument medzinárodnej organizácie „International Conference on Harmonization“ (ICG). Tento dokument sa nazýva „Guideline for Good Clinical Practice“ („Popis štandardu GCP“; Good Clinical Practice sa prekladá ako „Správna klinická prax“).

V oblasti klinického výskumu zvyčajne okrem lekárov pracujú aj ďalší špecialisti na klinický výskum.

Klinický výskum sa musí vykonávať v súlade so základnými etickými princípmi Helsinskej deklarácie, štandardom GCP a platnými regulačnými požiadavkami. Pred začatím klinického skúšania je potrebné posúdiť vzťah medzi predvídateľným rizikom a očakávaným prínosom pre subjekt a spoločnosť. V popredí stojí princíp priority práv, bezpečnosti a zdravia subjektu pred záujmami vedy a spoločnosti. Subjekt môže byť zaradený do štúdie len na základe dobrovoľného informovaného súhlasu (IC), získaného po podrobnom oboznámení sa so študijnými materiálmi. Tento súhlas je potvrdený podpisom pacienta (subjektu, dobrovoľníka).

Klinické skúšanie musí byť vedecky odôvodnené a podrobne a jasne opísané v protokole štúdie. Posúdenie vyváženosti rizík a prínosov, ako aj preskúmanie a schválenie protokolu štúdie a ďalšej dokumentácie súvisiacej s vykonávaním klinických skúšok sú v kompetencii Odbornej rady organizácie / Nezávislého etického výboru (IEC / IEC). ). Po schválení IRB/IEC môže klinické skúšanie pokračovať.

Vo väčšine krajín prechádzajú klinické skúšky nových liekov zvyčajne 4 fázami.

1. fáza. Vykonáva sa na malej skupine zdravých dobrovoľníkov. Stanovia sa optimálne dávky, ktoré spôsobujú požadovaný účinok. Odporúčajú sa aj farmakokinetické štúdie týkajúce sa absorpcie látok, ich polčasu rozpadu a metabolizmu. Odporúča sa, aby takéto štúdie vykonali klinickí farmakológovia.

2. fáza. Vykonáva sa na malom počte pacientov (zvyčajne do 100-200) s ochorením, na ktoré sa liek ponúka. Podrobne sa študuje farmakodynamika (vrátane placeba) a farmakokinetika látok a zaznamenávajú sa vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytnú. Táto testovacia fáza sa odporúča vykonávať v špecializovaných klinických centrách.

3. fáza. Klinické (randomizované kontrolované) skúšanie na veľkom kontingente pacientov (až niekoľko tisíc). Podrobne sa skúma účinnosť (vrátane „dvojito zaslepenej kontroly“) a bezpečnosť látok. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom vrátane alergických reakcií a toxicite liekov. Uskutočňuje sa porovnanie s inými liekmi tejto skupiny. Ak sú výsledky štúdie pozitívne, materiály sa predkladajú oficiálnej organizácii, ktorá dáva povolenie na registráciu a uvoľnenie lieku na praktické použitie. V našej krajine je to Farmakologický výbor Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorého rozhodnutia schvaľuje minister zdravotníctva.

4. fáza. Rozsiahla štúdia lieku na čo najväčšom počte pacientov. Najdôležitejšie sú údaje o nežiaducich účinkoch a toxicite, ktoré si vyžadujú najmä dlhodobé, starostlivé a rozsiahle sledovanie. Okrem toho sa hodnotia dlhodobé výsledky liečby. Získané údaje sa vypracúvajú vo forme osobitnej správy, ktorá sa zasiela organizácii, ktorá udelila povolenie na uvoľnenie lieku. Táto informácia je dôležitá pre ďalší osud lieku (jeho využitie v širokej lekárskej praxi).

Kvalita liekov vyrábaných chemicko-farmaceutickým priemyslom sa zvyčajne hodnotí chemickými a fyzikálno-chemickými metódami uvedenými v Štátnom liekopise. V niektorých prípadoch, ak je štruktúra účinných látok neznáma alebo chemické metódy nie sú dostatočne citlivé, sa pristupuje k biologickej štandardizácii. Ide o stanovenie aktivity liečiv na biologické objekty (podľa najtypickejších účinkov).

Podľa svetovo uznávaného informačného zdroja „Wikipedia“ sa v súčasnosti v Rusku v súčasnosti skúmajú najmä nové lieky v oblasti liečby rakoviny, na druhom mieste je liečba chorôb endokrinného systému. V našej dobe je teda tvorba nových liekov úplne kontrolovaná štátom a inštitúciami, ktoré spravuje.

Vývoj nových liekov sa uskutočňuje spoločným úsilím mnohých vedných odborov, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie. Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami – liekopisným výborom, farmakologickým výborom, odborom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie pre zavedenie tzv. nové lieky.

Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) a GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Znakom súladu nového lieku vo vývoji s týmito normami je oficiálne schválenie procesu ďalšieho výskumu IND (Investigation New Drug).

Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.

Zobrazené: 12173 | Pridané: 24. marca 2013

Zdroje liekov môžu byť:

• Produkty chemickej syntézy. V súčasnosti sa väčšina liekov získava týmto spôsobom. Existuje niekoľko spôsobov, ako nájsť lieky medzi produktmi chemickej syntézy:
• farmakologický skríning. doobrazovke- preosiať). Metóda vyhľadávania látok s určitým typom farmakologickej aktivity medzi rôznymi chemickými zlúčeninami syntetizovanými chemikmi na špeciálnu objednávku. Farmakologický skríning prvýkrát použil nemecký vedec Domagk, ktorý pracoval v chemickom koncerne IG-FI a hľadal antimikrobiálne látky medzi zlúčeninami syntetizovanými na farbenie látok. Zistilo sa, že jedno z týchto farbív, červený streptocid, má antimikrobiálny účinok. Takto boli objavené sulfátové lieky. Skríning je mimoriadne časovo náročný a nákladný proces: na zistenie jedného lieku musí výskumník otestovať niekoľko stoviek alebo tisícok zlúčenín. Takže Paul Ehrlich pri hľadaní antisyfilitických liekov študoval asi 1 000 organických zlúčenín arzénu a bizmutu a iba 606. liek, salvarsan, sa ukázal ako celkom účinný. V súčasnosti je na skríning potrebné syntetizovať aspoň 10 000 materských zlúčenín, aby sme s väčšou mierou istoty uverili, že medzi nimi existuje jeden (!) potenciálne účinný liek.
• Molekulárny dizajn liekov. Vytvorenie skenovacej tomografie a röntgenovej difrakčnej analýzy, rozvoj počítačových technológií umožnili získať trojrozmerné obrazy aktívnych centier receptorov a enzýmov a vybrať pre ne molekuly, ktorých konfigurácia presne zodpovedá ich tvaru. Molekulárne inžinierstvo nevyžaduje syntézu tisícok zlúčenín a ich testovanie. Výskumník okamžite vytvorí niekoľko molekúl ideálne vhodných pre biologický substrát. Z hľadiska ekonomických nákladov však táto metóda nie je nižšia ako skríning. Inhibítory neuraminidázy, nová skupina antivírusových liečiv, boli získané metódou molekulárneho dizajnu.
• Reprodukcia živín. Tak sa získali mediátorové činidlá - adrenalín, norepinefrín, prostaglandíny; prostriedky s aktivitou hormónov hypofýzy (oxytocín, vazopresín), štítnej žľazy, nadobličiek.
• Cielená modifikácia molekúl s už známou aktivitou. Napríklad sa zistilo, že zavedenie atómov fluóru do molekúl liečiva spravidla zvyšuje ich aktivitu. Fluoráciou kortizolu vznikli silné glukokortikoidné prípravky, fluoráciou chinolónov sa získali najúčinnejšie antimikrobiálne látky fluorochinolóny.
• Syntéza farmakologicky aktívnych metabolitov. Pri štúdiu metabolizmu trankvilizéra diazepamu sa zistilo, že v pečeni z neho vzniká látka s trankvilizujúcim účinkom, oxazepam. V súčasnosti sa oxazepam syntetizuje a vyrába ako samostatné liečivo.
• Náhodné nálezy (metóda „serendipity“). Metóda dostala svoj názov podľa rozprávky Horacea Walpolea „Tri princezné zo Serendipi“. Tieto sestry často robili úspešné objavy a sami našli riešenia problémov bez zámeru. Príkladom „serendipity“ získavania drogy je tvorba penicilínu, ktorá bola do značnej miery spôsobená tým, že A. Fleming náhodne upozornil na skutočnosť, že mikroorganizmy zomreli v plesnivom pohári, zabudnutom na Vianoce v termostate. Niekedy dochádza k náhodným objavom v dôsledku chyby. Zamestnanci Glaxo Wellcome, ktorí sa napríklad mylne domnievali, že antikonvulzívny účinok fenytoínu je spôsobený tým, že ide o antagonistu kyseliny listovej, syntetizovali lamotrigín, nové antikonvulzívum. Ukázalo sa však, že po prvé, pôsobenie fenytoínu nie je spojené s kyselinou listovou a po druhé, samotný lamotrigín nezasahuje do metabolizmu folátu.
• Zložky rastlinných surovín. Mnohé rastliny obsahujú látky s užitočnými farmakologickými vlastnosťami a objavovanie stále nových a nových zlúčenín pokračuje dodnes. Široko známymi príkladmi liečiv získaných z liečivých rastlinných materiálov je morfín izolovaný z maku ópiového ( Papaversomniferum), atropín odvodený z belladony ( Atropabelladonna).
• Živočíšne tkanivá. Niektoré hormonálne prípravky sa získavajú zo živočíšnych tkanív – inzulín z tkanív pankreasu ošípaných, estrogény z moču žrebcov, FSH z moču žien.
• Produkty životnej činnosti mikroorganizmov. Z kultivačnej tekutiny rôznych húb a baktérií sa získava množstvo antibiotík, liekov na liečbu aterosklerózy zo skupiny statínov.
• Minerálne suroviny. Z vedľajších produktov rafinácie ropy sa získava vazelína, ktorá sa používa ako masťový základ.

Každý liek musí pred použitím v praktickej medicíne prejsť určitým postupom štúdia a registrácie, ktorý by zaručoval na jednej strane účinnosť lieku pri liečbe tejto patológie a na druhej strane jeho bezpečnosť. Zavedenie liekov je rozdelené do niekoľkých etáp (pozri tabuľku 1).

Schéma 2 znázorňuje hlavné etapy pohybu drog v procese jej vývoja a štúdia. Po ukončení III. fázy klinických skúšok sa dokumentácia opäť predloží Farmakologickému výboru (objem kompletnej dokumentácie môže byť až 1 milión strán) a do 1-2 rokov sa zaregistruje v Štátnom registri liekov a zdravotníckych pomôcok. . Až potom má farmakologický koncern právo začať priemyselnú výrobu lieku a jeho distribúciu prostredníctvom siete lekární.
Tabuľka 1. Stručný popis hlavných etáp vo vývoji nových liekov.

Etapa	stručný popis
Predklinické štúdie (»4 roky) Po dokončení sa materiály predložia na preskúmanie Farmakologickému výboru, ktorý povoľuje vykonávanie klinických skúšok.	In vitro výskum a výroba liečivej látky; Štúdie na zvieratách (najmenej 2 druhy, z ktorých jeden nie je hlodavec). Výskumný program: Farmakologický profil liečiva (mechanizmus účinku, farmakologické účinky a ich selektivita); Akútna a chronická toxicita liekov; Teratogénny účinok (nededičné chyby u potomkov); Mutagénne pôsobenie (dedičné chyby u potomkov); Karcinogénny účinok (transformácia nádorových buniek).
Klinické štúdie (» 8-9 rokov) Obsahuje 3 fázy. Preskúmanie dokumentácie Farmakologickým výborom sa vykonáva po ukončení každej fázy. Liek možno vysadiť v ktorejkoľvek fáze.	FÁZA I. JE LÁTKA BEZPEČNÁ? Farmakokinetika a závislosť účinku lieku od jeho dávky sa študuje na malom počte (20-50 osôb) zdravých dobrovoľníkov. FÁZA II. PÔSOBÍ LÁTKA NA TELO PACIENTA? Vykonajte na obmedzenom počte pacientov (100-300 osôb). Stanovte znášanlivosť terapeutických dávok chorou osobou a očakávané nežiaduce účinky. FÁZA III. JE LÁTKA ÚČINNÁ? Vykonajte na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000-5 000 ľudí). Stanoví sa stupeň závažnosti účinku, objasnia sa nežiaduce účinky.

Schéma 2. Hlavné etapy výskumu a uvedenia lieku do lekárskej praxe.
Súbežne s predajom lieku však farmaceutický koncern organizuje IV. fázu klinických skúšok (štúdie po uvedení lieku na trh). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia závažné nedostatky, môže byť liek stiahnutý zo strany koncernu. Napríklad po tom, čo nový fluorochinolón grepafloxacín tretej generácie úspešne prešiel všetkými fázami testovania a dostal sa do predaja, výrobca liek stiahol o necelý rok. V postmarketingových štúdiách sa zistilo, že grepafloxacín je príčinou fatálnych arytmií.
Pri organizovaní a vykonávaní klinických skúšok musia byť splnené tieto požiadavky:

• Štúdium musí byť kontrolované – t.j. Paralelne so skupinou skúmaného liečiva by sa mala prijať skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré externe napodobňuje študovaný liek (kontrola s placebom). Je to potrebné na odstránenie prvku samohypnózy pri liečbe tohto lieku. V závislosti od typu ovládania existujú:
• Jednoduchá slepá štúdia: pacient nevie, či berie nový liek alebo kontrolný liek (placebo).
• Dvojito zaslepená štúdia: pacient ani lekár, ktorý lieky vydáva a hodnotí ich účinok, nevedia, či pacient dostáva nový liek alebo kontrolný liek. Tieto informácie má len vedúci štúdia.
• Trojito zaslepená štúdia: ani pacient, ani lekár a vedúci štúdie nevedia, ktorá skupina je liečená novým liekom a ktorá kontrolnými látkami. Informácie o tom poskytuje nezávislý pozorovateľ.
• Štúdia musí byť randomizovaná – t.j. homogénna skupina pacientov by mala byť náhodne rozdelená na experimentálnu a kontrolnú skupinu.
• Štúdium musí byť organizované v súlade so všetkými etickými normami a princípmi, ktoré sú uvedené v Helsinskej deklarácii.

Tvorba liekov je dlhý proces, ktorý zahŕňa niekoľko hlavných etáp – od prognózovania až po implementáciu v lekárni.

Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité predpisy a normy schválené vládnymi agentúrami, liekopisným výborom, farmakologickým výborom, odborom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie na zavedenie tzv. nové lieky.

Vývoj nového LP zahŕňa tieto fázy:

• 1) Myšlienka vytvorenia nového LP. Zvyčajne vzniká ako výsledok spoločnej práce vedcov dvoch špecializácií: farmakológov a syntetických chemikov. Už v tomto štádiu sa uskutočňuje predbežný výber syntetizovaných zlúčenín, ktoré podľa odborníkov môžu byť potenciálne biologicky aktívne látky.
• 2) Syntéza vopred vybraných štruktúr. V tejto fáze sa vykonáva aj selekcia, v dôsledku ktorej látky atď. nie sú predmetom ďalšieho výskumu.
• 3) Farmakologický skríning a predklinické štúdie. Hlavná fáza, počas ktorej sa vylučujú neperspektívne látky syntetizované v predchádzajúcej fáze.
• 4) Klinické testovanie. Vykonáva sa len pre perspektívne biologicky aktívne látky, ktoré prešli všetkými štádiami farmakologického skríningu.
• 5) Vývoj technológie výroby nového lieku a racionálnejšieho liekového produktu.
• 6) Príprava regulačnej dokumentácie vrátane metód kontroly kvality samotného lieku a jeho liekového produktu.
• 7) Zavedenie liečiv do priemyselnej výroby a rozvoj všetkých etáp výroby v továrni.

Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.

• - Empirický spôsob: skríning, náhodné nálezy;
• - Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;
• - Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení závislosti "chemická štruktúra - farmakologické pôsobenie".

Empirická cesta (z gréckeho empeiria - skúsenosť) vytvárania liečivých látok je založená na metóde „pokus-omyl“, pri ktorej farmakológovia berú množstvo chemických zlúčenín a stanovujú pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej, na úrovni orgánov a na celom zvierati) prítomnosť alebo nedostatok určitej farmakologickej aktivity. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch; antispazmodická aktivita - na izolované orgány hladkého svalstva (ex vivo); hypoglykemickú aktivitu schopnosťou znižovať hladinu cukru v krvi testovaných zvierat (in vivo). Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - preosiať, triediť). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov. Tak sa odhalil antimikrobiálny účinok azofarbiva so sulfanilamidovým bočným reťazcom (červený streptocid), v dôsledku čoho sa objavila celá skupina chemoterapeutických látok, sulfanilamid.

Ďalším spôsobom, ako vytvoriť liečivé látky, je získať zlúčeniny s určitým typom farmakologickej aktivity. Nazýva sa to riadená syntéza liečivých látok.

Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Syntetizoval sa tak epinefrín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a vitamínov.

Chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky s výraznejším farmakologickým účinkom a menšími vedľajšími účinkami. Zmena chemickej štruktúry inhibítorov karboanhydrázy teda viedla k vytvoreniu tiazidových diuretík, ktoré majú silnejší diuretický účinok.

Zavedenie ďalších radikálov a fluóru do molekuly kyseliny nalidixovej umožnilo získať novú skupinu antimikrobiálnych látok, fluorochinolóny, s rozšíreným spektrom antimikrobiálneho účinku.

Cielená syntéza liečivých látok znamená vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky s určitým smerom pôsobenia. Príkladom je vytvorenie blokátorov H2 histamínových receptorov. Bolo známe, že histamín je silným stimulátorom sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a že antihistaminiká (používané pri alergických reakciách) tento účinok nezvrátia. Na tomto základe sa dospelo k záveru, že existujú podtypy histamínových receptorov, ktoré vykonávajú rôzne funkcie, a tieto podtypy receptorov sú blokované látkami rôznych chemických štruktúr. Predpokladalo sa, že modifikácia molekuly histamínu by mohla viesť k vytvoreniu selektívnych antagonistov žalúdočných histamínových receptorov. V dôsledku racionálneho návrhu molekuly histamínu sa v polovici 70. rokov 20. storočia objavilo protivredové činidlo cimetidín, prvý blokátor histamínových H2 receptorov. Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov

Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, orgánové prípravky a minerálne látky. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, biotechnologickými metódami (bunkové a genetické inžinierstvo). Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, sa uskutočňuje biotechnológiou.

Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a živočíchov.

Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva. Boli vyvinuté biotechnologické metódy na získanie somatostatínu, hormónu stimulujúceho folikuly, tyroxínu a steroidných hormónov. Po prijatí novej účinnej látky a určení jej hlavných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.

Rôzne lieky majú rôzne dátumy spotreby. Čas použiteľnosti je doba, počas ktorej musí liek plne spĺňať všetky požiadavky príslušnej štátnej normy kvality. Stabilita (rezistencia) liečivej látky (DS) a jej kvalita spolu úzko súvisia. Kritériom stability je zachovanie kvality lieku. Zníženie kvantitatívneho obsahu farmakologicky účinnej látky v lieku potvrdzuje jeho nestabilitu. Tento proces je charakterizovaný rýchlostnou konštantou rozkladu liečiva. Zníženie kvantitatívneho obsahu by nemalo byť sprevádzané tvorbou toxických produktov alebo zmenou fyzikálno-chemických vlastností lieku. V hotových liekových formách by spravidla nemalo dôjsť do 3-4 rokov k 10% poklesu množstva liečiv a u liečiv pripravených v lekárni do 3 mesiacov.

Čas použiteľnosti liekov sa rozumie časový úsek, počas ktorého si musia plne zachovať svoju terapeutickú účinnosť, neškodnosť a z hľadiska kvalitatívnych a kvantitatívnych vlastností vyhovovať požiadavkám GF alebo FS, v súlade s ktorými boli uvoľnené. a skladované za podmienok stanovených v týchto článkoch.

Po dátume exspirácie nie je možné liek použiť bez kontroly kvality a zodpovedajúcej zmeny stanoveného dátumu exspirácie.

Procesy, ku ktorým dochádza pri skladovaní liečiv, môžu viesť k zmene ich chemického zloženia alebo fyzikálnych vlastností (tvorba zrazeniny, zmena farby alebo stavu agregácie). Tieto procesy vedú k postupnej strate farmakologickej aktivity alebo k tvorbe nečistôt, ktoré menia smer farmakologického účinku.

Čas použiteľnosti liekov závisí od fyzikálnych, chemických a biologických procesov, ktoré sa v nich vyskytujú. Tieto procesy sú vo veľkej miere ovplyvnené teplotou, vlhkosťou, svetlom, pH prostredia, zložením vzduchu a ďalšími faktormi.

Medzi fyzikálne procesy, ktoré sa vyskytujú počas skladovania liečiv, patria: absorpcia a strata vody; zmena fázového skupenstva, napr. topenie, vyparovanie alebo sublimácia, delaminácia, zhrubnutie častíc dispergovanej fázy a pod. obsah liečiva v liekovej forme sa môže meniť.

Chemické procesy prebiehajú vo forme reakcií hydrolýzy, oxidačno-redukcie, racemizácie, tvorby makromolekulových zlúčenín. Biologické procesy spôsobujú zmeny v liekoch pod vplyvom vitálnej aktivity mikroorganizmov, čo vedie k zníženiu stability liekov a ľudskej infekcie.

Lieky sú najčastejšie kontaminované saprofytmi, ktoré sú rozšírené v životnom prostredí. Saprofyty sú schopné rozkladať organické látky: bielkoviny, lipidy, sacharidy. Kvasinky a vláknité huby ničia alkaloidy, antipyrín, glykozidy, glukózu, rôzne vitamíny.

Trvanlivosť liekov sa môže výrazne znížiť v dôsledku nízkej kvality balenia. Napríklad pri skladovaní injekčných roztokov v liekovkách alebo ampulkách vyrobených z nekvalitného skla prechádza kremičitan sodný a draselný zo skla do roztoku. To vedie k zvýšeniu hodnoty pH média a tvorbe takzvaných „fliag“ (rozbitých sklenených častíc). So zvýšením pH sa soli alkaloidov a syntetické dusíkaté zásady rozkladajú s poklesom alebo stratou terapeutického účinku a tvorbou toxických produktov. Alkalické roztoky katalyzujú oxidáciu kyseliny askorbovej, chlórpromazínu, ergotalu, vikasolu, vitamínov, antibiotík, glykozidov. Okrem toho, zásaditosť skla podporuje aj rozvoj mikroflóry.

Trvanlivosť liekov sa dá zvýšiť stabilizáciou.

Používajú sa dva spôsoby stabilizácie liečiv – fyzikálne a chemické.

Metódy fyzikálnej stabilizácie sú spravidla založené na ochrane liečivých látok pred nepriaznivými vplyvmi vonkajšieho prostredia. V posledných rokoch bolo navrhnutých množstvo fyzikálnych metód na zvýšenie stability liečiv počas ich prípravy a skladovania. Používa sa napríklad lyofilizácia termolabilných látok. Vodný roztok benzylpenicilínu si teda zachováva svoju aktivitu 1–2 dni, zatiaľ čo dehydrovaný liek je aktívny 2–3 roky. Ampulové roztoky sa môžu uskutočňovať v prúde inertných plynov. Je možné aplikovať ochranné nátery na pevné heterogénne systémy (tablety, dražé, granule), ako aj mikroenkapsuláciu.

Metódy fyzickej stabilizácie však nie sú vždy účinné. Preto sa častejšie využívajú metódy chemickej stabilizácie založené na zavádzaní špeciálnych pomocných látok – stabilizátorov do liečiv. Stabilizátory zabezpečujú stabilitu fyzikálno-chemických, mikrobiologických vlastností, biologickej aktivity liečiv po určitú dobu ich skladovania. Chemická stabilizácia je obzvlášť dôležitá pre liečivá, ktoré prechádzajú rôznymi typmi sterilizácie, najmä tepelnou. Stabilizácia liečiv je teda komplexný problém, vrátane štúdia odolnosti liečiv vo forme pravých roztokov alebo disperzných systémov voči chemickým premenám a mikrobiálnej kontaminácii.

1. Druhy účinku liečivých látok.

2. Antiparkinsoniká.

Otázka 1.

Kontraindikácie: precitlivenosť na zložky lieku; peptický vred žalúdka a dvanástnika; vek detí (do 12 rokov). Otázka 2.

Použitie látky dopamín

Kontraindikácie

Aplikácia látky Chlorid sodný

Kontraindikácie

Vedľajšie účinky chloridu sodného

Otázka 3.

Otázka 1.

Otázka 2.

Otázka 3.

3. Imunomodulátory, interferóny, imunitné prípravky.

Otázka 1. Laxatíva

Otázka 2. Antihypertenzíva ovplyvňujúce raas (Enalapril, Captopril, Losartan).

Otázka 3. Etylalkohol. Teturam.

Otázka 1. Autonómny nervový systém.

Otázka 2 opioidné lieky

Otázka 3. Antikoagulanciá. heparín.

1 Skupina makrolidov

I. Prostriedky, ktoré ovplyvňujú najmä kontraktilnú aktivitu myometria

II. Prostriedky, ktoré zvyšujú hlavne tonus myometria

III. Prostriedky, ktoré znižujú tón krčka maternice

I. Prostriedky používané pri liečbe chorôb spôsobených patogénnymi hubami

1. Diuretiká, ktoré majú priamy vplyv na funkciu epitelu obličkových tubulov

2. Prostriedky pôsobiace na hrubý segment vzostupnej slučky Henleho ("slučkové" diuretiká)

3. Prostriedky pôsobiace hlavne na počiatočnú časť distálnych renálnych tubulov

5. Prostriedky pôsobiace v obličkových tubuloch (v proximálnych tubuloch, zostupnej Henleovej slučke, zberných kanálikoch)

15.9. Látky, ktoré pomáhajú rozpúšťať žlčové kamene (cholelitolytiká)

1. Stimulácia funkcie periférnych žliaz - užívanie liekov:

2. Potlačenie funkcie periférnych žliaz:

Otázka 1. Adstringenty. Klasifikácia. Koncept adstringentného, ​​dráždivého, kauterizačného účinku. Mechanizmus účinku, indikácie na použitie. Adsorbent, obal, zmäkčovadlá.

3. Polárne (vo vode rozpustné-4-5 hydroxylové skupiny)

II. Cr so 6-členným laktónovým kruhom "bafadienolidy":

3. Pozitívny bathmotropný účinok - zvýšená excitabilita! myokardu

4. Negatívny dromotropný účinok - priamy inhibičný účinok na vedenie v atrioventrikulárnom uzle - zo sínusového uzla ("kardiostimulátora") do pracovného myokardu.

Otázka 3. Antiseptické a dezinfekčné prostriedky. Požiadavky na antiseptické a dezinfekčné prostriedky. Klasifikácia, mechanizmy účinku, praktická aplikácia.

1. Požiadavky na antiseptické a dezinfekčné prostriedky:

3. Charakteristika

1. Absolútne a relatívne predávkovanie drogami. Príčiny, prevencia a nápravné opatrenia. Pojem antidotá a komplexónov.

2. Fenotiazínové antipsychotiká. Comp. Charakteristika, indikácie, vedľajšie účinky.

3. Antikoagulanciá nepriameho účinku. Farmakokinetika a farmakodynamika. Zásady dávkovania a kontroly antikoagulačnej liečby.

1. Otravy, druhy, pomoc, príklady otráv.

2. Antipsychotiká

3.Hemostatiká, klasifikácia, mechanizmus, indikácie, vedľajšie účinky.

I. Ulcerogénny účinok v dôsledku 2 mechanizmov

2) Zvracadlá reflexného a centrálneho pôsobenia. Mechanizmus účinku (síran meďnatý, apomorfín). Antiemetiká, mechanizmus účinku (metoklopramid, ondasetrón). Indikácie na vymenovanie.

11 Neuroendokrinné účinky. adg, prolaktín, stg, ↓ htg (fsh a lg) a actg

2. Na kardiovaskulárny systém:

1. Mäkké liekové formy. Porovnávacie charakteristiky mäkkých dávkových foriem.

Otázka 1. Receptúra, jej štruktúra a obsah. Pravidlá vypisovania receptov na lieky pre ambulantných pacientov. Formuláre receptov.

Otázka 3. Antiprotozoálne činidlá - metronidazol (trichopol), trichomonacid, monomycín, tetracyklíny, solusurmín. Klasifikácia, mechanizmy účinku. Indikácie na vymenovanie.

Otázka 1. Princípy objavovania nových liekov, spôsoby ich zavádzania do lekárskej praxe

1. Tekuté liekové formy. Infúzie, odvary, tinktúry, extrakty, emulzie. Porovnávacie charakteristiky, praktické využitie.

1. Tekuté liekové formy: nálevy, odvary, tinktúry, extrakty, emulzie. Porovnávacie charakteristiky, praktické využitie.

1) 1. Pevné liekové formy. Porovnávacie hodnotenie tabliet, dražé, práškov, mikroenkapsulovaných foriem na liekovú terapiu. Dávkové formy implantátov.

2) Adrenomimetiká nepriameho typu účinku (sympatomimetiká). Efedríniumchlorid, mechanizmus účinku, farmakologické účinky, indikácie na použitie. Vedľajší účinok.

3) Antiaterosklerotické lieky, klasifikácia. Statíny, mechanizmus účinku, indikácie na predpis. Vedľajšie účinky.

Otázka 1. Princípy objavovania nových liekov, spôsoby ich zavádzania do lekárskej praxe

Pokrok farmakológie je charakterizovaný neustálym hľadaním a tvorbou nových liekov. Tvorba liekov začína výskumom chemikov a farmakológov, ktorých tvorivá spolupráca je pri objavovaní nových liekov absolútne nevyhnutná. Hľadanie nových fondov sa zároveň vyvíja viacerými smermi.

Hlavnou cestou je CHEMICKÁ syntéza liečiv, ktorá môže byť realizovaná formou SMEROVEJ syntézy alebo má EMPIRICKÚ cestu. Ak je riadená syntéza spojená s reprodukciou biogénnych látok (inzulín, adrenalín, norepinefrín), tvorbou antimetabolitov (PABA-sulfanilamidy), modifikáciou molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou (zmeny v štruktúre acetylcholínu - ganglioblokátora hygronia ), atď., potom empirická cesta pozostáva buď z náhodných nálezov, alebo z vyhľadávania pomocou skríningu, teda preosievania rôznych chemických zlúčenín na farmakologickú aktivitu.

Príkladom empirických zistení je prípad zistenia hypoglykemického účinku pri použití sulfónamidov, čo následne viedlo k vytvoreniu sulfónamidových syntetických perforovaných antidiabetík (butamid, chlórpropamid).

Veľmi pracný je aj ďalší variant empirického spôsobu tvorby liekov - SCREENINGOVÁ METÓDA. Je to však nevyhnutné, najmä ak sa skúma nová trieda chemických zlúčenín, ktorých vlastnosti sa na základe ich štruktúry ťažko predpovedajú (neefektívny spôsob). A tu obrovskú úlohu v súčasnosti zohráva informatizácia vedeckého výskumu.

V súčasnosti sa liečivá získavajú najmä riadenou chemickou syntézou, ktorá sa môže uskutočniť a) podobnosťou (zavedenie ďalších reťazcov, radikálov) b) komplementaritou, teda zhodou s akýmikoľvek receptormi tkanív a orgánov.

V arzenáli liečiv zaujímajú okrem syntetických drog významné miesto liečivá a jednotlivé látky z LIEČIVÝCH SUROVÍN rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, ako aj z rôznych minerálov. Sú to predovšetkým galenické, novogalenické prípravky, alkaloidy, glykozidy. Morfín, kodeín, papaverín sa teda získavajú z ópia, rezerpín z hadca rauflfie a srdcové glykozidy - digitoxín, digoxín - z náprstníka; z radu žliaz s vnútornou sekréciou hovädzieho dobytka - hormóny, imunoaktívne lieky (inzulín, tyreoidín, taktivín atď.).

Niektoré lieky sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov. Príkladom sú antibiotiká. Ako základ pre ich syntézu, ako aj následné chemické premeny a výrobu polosyntetických a syntetických liečiv často slúžia liečivé látky rastlinného, ​​živočíšneho, mikrobiálneho, hubového pôvodu.

Naberajú na sile pri tvorbe liekov využívaním metód genetického inžinierstva (inzulín a pod.).

Nový liek, ktorý prešiel všetkými týmito „sitami“ (štúdium farmakoaktivity, farmakodynamiky, farmakokinetiky, štúdium vedľajších účinkov, toxicity atď.), je povolený na klinické skúšky. Využíva metódu „slepej kontroly“, placebo efekt, metódu dvojitej „slepej kontroly“, kedy ani lekár, ani pacient nevie, kedy sa používa placebo. To vie len špeciálna komisia. Klinické skúšky sa vykonávajú na ľuďoch av mnohých krajinách na dobrovoľníkoch. Tu je, samozrejme, množstvo právnych, deontologických, morálnych aspektov problému, ktoré si vyžadujú ich jasné vypracovanie, reguláciu a schválenie zákonov v tomto smere.

Niektoré objavy v oblasti farmakológie a ich implementácia do lekárskej praxe:

1865 - bol preukázaný účinok srdcových glykozidov na srdce

1879 - objav nitroglycerínu

1921 - objavenie inzulínu

1939 - objavenie penicilínu

1942 - objavenie prvých liekov proti rakovine

1952 - objavenie psychofarmák

1955 - perorálna antikoncepcia

1958 - prvé β-blokátory

1987 - skupina statínov (lieky na zníženie lipidov)

1992 - ACE inhibítory

1994 Inhibítory protónovej pumpy

otázka2. . Svalové relaxanciá periférneho účinku (lieky podobné kurare).Klasifikácia, mechanizmus účinku, farmakodynamika.Lieky: pipekuróniumbromid (arduan), suxametóniumjodid (ditilín), atrakurium (trakrium), tubokurarín.Indikácie a kontraindikácie použitia. Opatrenia na predávkovanie.

Klasifikácia:

1) Antidepolarizačné činidlá:

tubokurarín chlorid

Pankuróniumbromid

Pipecuronium bromid

2) Depolarizačné činidlá:

3) In-va zmiešaný typ akcie:

dioxónium

1 .Antidepolarizujúce lieky blokujú n-cholinergné receptory a zabraňujú depolarizačnému pôsobeniu acetylcholínu. Blokovací účinok na iónové kanály je druhoradý. Antidepolarizujúce činidlá môžu byť kompetitívne a nekompetitívne n-anticholinergiká. Skutočný kompetitívny antagonizmus je teda možný medzi kurariformnou látkou (napríklad tubokurarínom) a acetylcholínom z hľadiska jeho účinku na n-cholinergné receptory. Ak sa na pozadí neuromuskulárnej blokády spôsobenej tubokurarínom v oblasti n-cholinergných receptorov koncovej platničky výrazne zvýši koncentrácia acetylcholínu, povedie to k obnoveniu nervovosvalového prenosu (kompetitívne pôsobiaci acetylcholín vytlačí tubokurarín spojený s cholinergnými receptormi). Ak sa súčasne opäť zvýši koncentrácia tubokurarínu na určité hodnoty, potom sa opäť prejaví blokujúci účinok. Kurariformné lieky pôsobiace na tomto princípe sa nazývajú kompetitívne. Medzi konkurenčné lieky patrí aj pankurónium (pavulon), pipekurónium (arduan). Okrem toho existujú lieky nesúťažného typu (napríklad prestonal). V tomto prípade sa zdá, že liečivo podobné kurare a acetylcholín reagujú s rôznymi, ale súvisiacimi substrátmi receptorov koncových platničiek.

2. Depolarizačné činidlá (napríklad ditylín) excitujú n-cholinergné receptory a spôsobujú pretrvávajúcu depolarizáciu postsynaptickej membrány. Spočiatku sa rozvoj depolarizácie prejavuje svalovými zášklbami-fascikuláciami (neuromuskulárny prenos sa na krátky čas uvoľní). Po krátkom čase dochádza k myoparalytickému účinku.

3. Samostatné kurariformné lieky majú zmiešaný typ účinku (môže existovať kombinácia depolarizujúcich a antidepolarizujúcich vlastností). Do tejto skupiny patrí dioxónium (depolarizujúce nekompetitívne liečivo). Najprv spôsobí krátkodobú depolarizáciu, ktorá je nahradená nedepolarizujúcim blokom.

Podľa dĺžky myoparalytického účinku možno lieky podobné kurare podmienečne rozdeliť do troch skupín: krátkodobo pôsobiace (5-10 minút) - ditilín, strednodobé (20-50 minút) - tubokurarín, pipekurónium, pankurónium.

Väčšina liekov podobných kurare má vysokú selektivitu účinku vo vzťahu k neuromuskulárnym synapsiám. Môžu však postihnúť aj iné časti reflexného oblúka. Rad antidepolarizujúcich látok má miernu ganglioblokujúcu aktivitu (najmä tubokurarín), ktorej jedným z prejavov je zníženie krvného tlaku, ako aj tlmivý účinok na n-cholinergné receptory zóny karotického sínusu a drene nadobličiek. Pri niektorých látkach (pankurónium) bol zaznamenaný výrazný m-anticholinergný (vagolytický) účinok na srdce, čo vedie k tachykardii.

Tubokurarín a niektoré ďalšie lieky môžu stimulovať uvoľňovanie histamínu, čo je sprevádzané poklesom krvného tlaku, zvýšením svalového tonusu priedušiek.

Depolarizačné činidlá podobné kurare majú určitý vplyv na rovnováhu elektrolytov. V dôsledku depolarizácie postsynaptickej membrány odchádzajú draselné ióny z kostrového svalstva a zvyšuje sa ich obsah v extracelulárnej tekutine a krvnej plazme. To môže byť príčinou srdcových arytmií.

Depolarizujúce kurariformné látky stimulujú prstencové zakončenia kostrových svalov. To vedie k zvýšeniu aferentných impulzov v proprioceptívnych vláknach a môže spôsobiť inhibíciu monosynaptických reflexov.

Lieky podobné kurare, čo sú kvartérne amóniové zlúčeniny, sa v gastrointestinálnom trakte zle vstrebávajú, preto sa podávajú parenterálne, zvyčajne intravenózne.

Lieky podobné kurare sa široko používajú v anestéziológii počas rôznych chirurgických zákrokov. Tým, že spôsobujú uvoľnenie kostrového svalstva, výrazne uľahčujú mnohé operácie na orgánoch hrudníka a brušných dutín, ako aj na horných a dolných končatinách. Používajú sa na tracheálnu intubáciu, bronchoskopiu, redukciu dislokácií a repozíciu kostných úlomkov. Okrem toho sa tieto lieky niekedy používajú pri liečbe tetanu s elektrokonvulzívnou terapiou.

Vedľajšie účinky liekov podobných kurare nie sú hrozivé. Krvný tlak môže klesať (tubokurarín) a zvyšovať (ditilín). Pre množstvo liekov je typická tachykardia. Niekedy sa vyskytujú srdcové arytmie (ditilín), bronchospazmus (tubokurarín), zvýšený vnútroočný tlak (ditilín). Depolarizujúce látky sú charakterizované bolesťou svalov. U jedincov s geneticky podmieneným deficitom plazmatickej cholínesterázy môže ditilín spôsobiť predĺžené apnoe (až 6-8 hodín alebo viac namiesto zvyčajných 5-10 minút).

Lieky podobné kurare by sa mali používať opatrne pri ochoreniach pečene, obličiek, ako aj v starobe.

Malo by sa pamätať na to, že lieky podobné kurare tlmia alebo úplne vypínajú dýchanie. Preto sa v lekárskej praxi môžu používať iba za prítomnosti antagonistov a všetkých nevyhnutných podmienok na umelé dýchanie.

Otázka 3. Antianginózne látky beta-blokátory a blokátory vápnikových kanálov. Mechanizmus antianginózneho účinku, farmakodynamika. Porovnávacie charakteristiky - propranolol (anaprilín), atenolol (tenormín), verapamil, (izoptín), nifedipín. Indikácie na vymenovanie. Vedľajší účinok.

BETA-BLOKÁTORY

V posledných rokoch našla táto skupina liekov širokú distribúciu na liečbu mnohých terapeutických ochorení.

Existujú neselektívne beta-blokátory (timolol, propranolol, sotalol, nadolol, oxprenolol, pindolol atď.) a selektívne beta-1-blokátory (metoprolol, atenolol, acebutolol atď.).

Terapeutická aktivita tejto skupiny liekov pri angíne pectoris je spôsobená ich schopnosťou blokovať účinok sympatického nervového systému na srdce, čo vedie k zníženiu jeho práce a zníženiu spotreby kyslíka myokardom.

ANAPRILIN (propranolol, inderal, obzidan; tablety 0,01 a 0,04) je nekardioselektívny betablokátor bez vlastnej sympatomimetickej aktivity s krátkym trvaním účinku. Anaprilín znižuje všetky 4 funkcie srdca, predovšetkým kontraktilitu myokardu. Najvýraznejší účinok sa pozoruje do 30-60 minút, terapeutický účinok vzhľadom na krátky polčas (2,5-3,2 hodiny) trvá 5-6 hodín. To znamená, že liek sa má užívať 4-5 krát denne. Anaprilin sa používa iba na prevenciu záchvatov angíny, iba vo svojej typickej forme, pretože pri vazospastickej forme angíny na pozadí blokovaných beta-adrenergných receptorov katecholamíny zvýšia kŕče koronárnych ciev.

Vedľajšie účinky: zníženie kontraktility myokardu, bradykardia, AV blokáda, bronchospazmus; nevoľnosť, vracanie, hnačka, celková slabosť, závraty, niekedy alergické reakcie. Depresia je možná. Pri súčasnom použití hypoglykemických látok - riziko hypoglykémie.

ANTAGONISTI VÁPNIKA (BLOKÁTORY VÁPNIKOVÉHO KANÁLA)

Význam vápnika pri plnení životných funkcií organizmu je obrovský. Vápnik je nevyhnutný pre reguláciu excitačných a inhibičných procesov v hladkých aj kostrových svaloch. Vápnik, ktorý prichádza z vonkajšieho prostredia alebo z intracelulárneho depa pod vplyvom rôznych stimulov, interaguje s cytoplazmatickými proteínmi viažucimi vápnik, ktoré pôsobia ako regulátory.

Pre srdce a cievy je hodnota vápnika trochu odlišná, čo súvisí s prevahou (v srdci alebo cievach) špecifických proteínov viažucich vápnik. V myokardiocytoch je špeciálny proteín - troponín (leiotonín) a v myocytoch hladkých ciev - špeciálny termostabilný proteín kalmodulín závislý od vápnika. V závislosti od toho, či pôsobia viac na troponín alebo kalmodulín, niektoré blokátory kalciových kanálov ovplyvňujú vo väčšej miere srdce, zatiaľ čo iné cievy. Napríklad taký antagonista vápnika ako VERAPAMIL má väčší vplyv na srdce (veľmi dôležitý je jeho antiarytmický účinok).

Antianginózny účinok tejto skupiny liekov je spojený jednak s ich priamym pôsobením na myokard a predovšetkým s účinkom na periférnu hemodynamiku. Antagonisty vápnika blokujú jeho vstup do bunky hladkého svalstva, čím znižujú jeho schopnosť kontrahovať. Pôsobenie týchto liečiv na koronárne cievy je charakterizované ako antispastické, v dôsledku čoho sa zvyšuje koronárny prietok krvi a pôsobením na periférne cievy klesá krvný tlak. Tým sa znižuje následné zaťaženie srdca, zlepšuje sa prietok krvi v ischemickej zóne. Tieto lieky znižujú mechanickú prácu srdca a spotrebu kyslíka myokardu, zvyšujú počet kolaterál. Pri použití u pacientov klesá frekvencia a intenzita angínových záchvatov a zvyšuje sa tolerancia fyzickej aktivity.

Najčastejšie sa na tento účel používa nifedipín (synonymá: fenigidin, corinfar, cordafen, cordipin atď.; tab. 0, 01). Účinok sa dostaví za 15-20 minút a trvá 4-6 hodín. Liečivo je horšie ako nitroglycerín, pokiaľ ide o silu antianginózneho účinku.

Na rozdiel od verapamilu má liek slabú antiarytmickú aktivitu, výrazne znižuje diastolický tlak. Zvlášť dobre uvoľňuje koronárne cievy pri vazospastickej angíne pectoris. Vo všeobecnosti sú pri tejto forme angíny výhodnejšie antagonisty vápnika. Okrem nifedipínu sa na chronickú liečbu anginy pectoris používajú deriváty nifedipínu druhej generácie vytvorené v 80. rokoch: isradipín (syn.: lomir).

Táto skupina liekov dáva malý počet vedľajších účinkov: zníženie krvného tlaku, bolesti hlavy, svalová slabosť, nevoľnosť, zápcha. Nepretržité užívanie liekov počas 2-3 mesiacov vedie k rozvoju tolerancie.

Pri angíne pectoris s bradykardiou sa používa derivát efedrínu - OXYFEDRIN (ildamen, MYOPHEDRIN; tablety 0,016). Liek má čiastočnú agonistickú aktivitu vo vzťahu k beta-1 receptorom srdca, má priamy koronárny dilatačný účinok, zvyšuje kontraktilitu myokardu bez nadmerného zvýšenia spotreby kyslíka. Ďalší podobný liek NONAKHLAZIN domácej výroby je dostupný v tabletách 0,03 - derivát fenotiazínu. Liečivo má pozitívny inotropný účinok a znižuje tonus koronárnych artérií.

Pri liečbe pacientov s angínou pectoris sa tiež používa taký liek, ako je dipyridamol (curantil), derivát pyrimidínu. Tento liek pôsobí na mikrocirkuláciu krvi v malých cievach, bráni zhlukovaniu krvných doštičiek, zvyšuje počet kolaterál a intenzitu kolaterálneho prietoku krvi, môže však vyvolať symptóm „kradnutia“, najmä pri intravenóznom podaní pacientom s ťažkou koronárnou aterosklerózou, keďže liek spôsobuje expanziu tých ciev, ktoré nie sú postihnuté sklerózou. Na druhej strane je tento liek indikovaný pacientom, ktorí majú angínu pectoris a tiež z rôznych dôvodov zvýšenú zrážanlivosť krvi.

Prostriedky ako validol majú reflexný typ účinku. Zloženie tohto liečiva zahŕňa mentol (25% roztok mentolu v mentolestere kyseliny izovalérovej). Je to slabé antianginózne činidlo, má sedatívny účinok a mierny reflexný vazodilatačný účinok. Je indikovaný na mierne formy anginy pectoris.

Lístok 10

Chemický a farmaceutický priemysel vyrába obrovské množstvo terapeutických a profylaktických liekov. U nás je registrovaných a zapísaných do Štátneho registra viac ako 3000 liekov. Farmakológovia a chemici však stoja pred úlohou neustále hľadať a vytvárať nové, účinnejšie terapeutické a profylaktické prostriedky.

Osobitné úspechy pri vytváraní nových liekov dosiahli farmakológia a farmaceutický priemysel v druhej polovici minulého storočia. 60-90% moderných liekov nebolo známych pred 30-40 rokmi. Vývoj a výroba nových liekov je dlhý proces dôkladného, ​​viacstupňového farmakologického výskumu a všestrannej organizačnej činnosti farmakológov, chemikov a farmaceutov.

Výrobu liekov možno rozdeliť do niekoľkých etáp:

1) vypracovanie plánu vyhľadávania jednotlivej látky alebo celkovej drogy, ktorú možno získať z rôznych zdrojov;

2) získanie látok, ktoré sú určené;

3) primárna štúdia nového lieku na laboratórnych zvieratách. Zároveň sa študuje farmakodynamika látok (špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku) a farmakokinetika liečiva (absorpcia, distribúcia, transformácia v organizme a vylučovanie). Tiež určiť vedľajší účinok, toxicitu, karcinogenitu, teratogenitu a imunogenicitu, účinnosť látok pri patologických stavoch;

4) podrobnejšie štúdium vybraných látok a ich porovnanie so známymi liekmi;

5) odovzdanie sľubných liekov farmakologickej komisii pozostávajúcej z odborníkov z rôznych špecializácií;

6) klinické skúšanie nových liekov. Od lekárov sa v súčasnosti vyžaduje kreatívny, prísne vedecký prístup pri určovaní dávkovania, režimov použitia, určovaní indikácií, kontraindikácií a vedľajších účinkov;

7) sekundárna prezentácia výsledkov klinických skúšok farmakologickej komisii. Pri kladnom rozhodnutí dostane liečivá látka „záznam o narodení“, pridelí sa jej farmaceutický názov a vydá sa odporúčanie na priemyselnú výrobu;

8) vývoj technológie na priemyselnú výrobu liečiv.

Medzi zdroje liekov patria:

· - minerály;

- suroviny rastlinného a živočíšneho pôvodu;

- syntetické zlúčeniny;

- produkty životnej činnosti mikroorganizmov a húb.

V súčasnosti sa vyhľadávanie drog vykonáva v týchto oblastiach:

- chemická syntéza liečiv;

- získavanie prípravkov z liečivých surovín;

· - biosyntéza liečivých látok - odpadové produkty mikroorganizmov a húb;

- Genetické inžinierstvo liekov.

Chemická syntéza liečiv je rozdelená do dvoch oblastí:

riadená syntéza;

empirická cesta.

Riadená syntéza sa môže uskutočniť reprodukciou biogénnych látok syntetizovaných živými organizmami. Týmto spôsobom sa získal adrenalín, norepinefrín, oxytocín atď.. Hľadanie antimetabolitov - antagonistov prirodzených metabolitov patrí k riadenej syntéze. Napríklad antimetabolity kyseliny para-aminobenzoovej, ktorá je potrebná pre rast a vývoj mikroorganizmov, sú sulfanilamidové prípravky. Tvorba nových liečivých látok môže byť uskutočnená chemickou modifikáciou molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou. Týmto spôsobom bolo syntetizovaných mnoho účinnejších sulfanilamidových prípravkov. Zaujímavý je najmä spôsob vytvárania nových liečiv, založený na štúdiu chemických premien liečiv v organizme a ich metabolických produktov, ako aj mechanizmov chemických premien látok. Napríklad pri biotransformácii imizínu vzniká v tele dimetylimipramín, ktorý má vyššiu aktivitu. Získanie nových liečiv je možné aj kombináciou štruktúr dvoch alebo viacerých známych zlúčenín s požadovanými vlastnosťami.

Osobitný význam pri vytváraní nových liekov má empirická cesta. V dôsledku náhodných nálezov bolo objavených množstvo drog. Asi pred 40 rokmi začali kozmetické firmy vyrábať krémy na holenie s prídavkom látok, ktoré dráždili svalové vlákna, ktoré dvíhajú chĺpky (zježená brada sa ľahšie oholí). Náhodou jeden zvedavý kaderník upozornil na skutočnosť, že jeho klientom, ktorí trpeli hypertenziou, po aplikácii nového krému klesá krvný tlak. Klonidín, ktorý bol súčasťou krému, sa dnes bežne používa na zníženie krvného tlaku. Náhodne objavil laxatívum fenolftaleín a antidiabetikum budamid.

V podstate sa uskutočňuje empirický spôsob objavovania nových liekov skríningom(z angličtiny na obrazovku - na preosievanie). Táto cesta je založená na testovaní mnohých chemických zlúčenín s cieľom identifikovať nový účinný liek. Ide o neefektívny a časovo náročný spôsob hľadania liečivých látok. V priemere pripadá jeden originálny liek na 5-10 tisíc skúmaných zlúčenín. Náklady na jeden takto získaný liek sú asi 7 miliónov dolárov.

Biotechnológia- jeden z budúcich smerov získavania liečiv zo surovín rastlinného a živočíšneho pôvodu a mikroorganizmov.

Sľubným smerom farmakológie pri vytváraní nových liekov je s využitím výdobytkov genetického inžinierstva. Manipulácie s génmi teda umožnili vytvoriť baktérie, ktoré produkujú inzulín, ľudský rastový hormón a interferón. Tieto lieky sú stokrát lacnejšie ako ich prirodzené náprotivky a často sa dajú získať v čistejšej forme. A ak vezmeme do úvahy, že množstvo účinných látok bielkovinového pôvodu sa v ľudskom a zvieracom tele nachádza v mizivých množstvách a dokonca aj na ich štúdium je potrebné spracovať kilogramy biomateriálu, potom sa vyhliadky na tento smer vo farmakológii stávajú jasný. Na základe metód genetického inžinierstva boli získané proteíny, ktoré regulujú imunitnú odpoveď; proteíny, ktoré sú základom zubnej skloviny; proteíny s výrazným protizápalovým účinkom; proteíny, ktoré stimulujú rast a vývoj krvných ciev.

V mnohých krajinách sa už začal používať geneticky upravený aktivátor plazminogénu, ktorý umožňuje rýchlo a efektívne rozpúšťať krvné zrazeniny v cievach. Geneticky upravený tumor nekrotizujúci faktor sa stále viac používa ako účinný protirakovinový prostriedok.

Technické normy na výrobu lieku a jeho formy, metódy kontroly ich kvality schvaľuje Ruský liekopisný výbor. Len s jeho súhlasom je liek uvoľnený na široké medicínske alebo veterinárne použitie.