Prvým jasným príkladom génu kontrolujúceho karcinogenézu bol ľudský retinoblastóm. Gene Rb- najjasnejší, geneticky podmienený gén supresorového účinku. Aký je jeho potlačujúci účinok? Štúdium molekulárneho mechanizmu jeho pôsobenia ukázalo, že potláča, a jeho mutácia (v homozygotnom stave) umožňuje bunke vstúpiť do G1/S-fázy, t.j. stimuluje jeho šírenie. Prekonanie bariéry G1/S sa stáva nekontrolovateľným a nevyžaduje si špecifický signál a bunka sa dostáva do autonómneho režimu. Normálna bunka navyše „spomaľuje“ prechod cyklu cez bariéru G1/S a plní tak supresorovú funkciu. Mutácia Rb vytvára autonómnu proliferáciu epitelu - hlavnej zložky rastu nádoru. Všetky ostatné nádorové znaky, ktoré sú základom progresie, môžu (alebo nemusia) vzniknúť ako sekundárne, nie sú priamo určené genómom. Rb. V tomto ohľade funkcie Rb obmedzené celkom jasne. Jeho potlačenie u homozygota je typické pre ľudské nádory.

Ďalším paralelne fungujúcim a najuniverzálnejším supresorovým génom je gén p53. hlavná funkcia gén p53– usmrtenie buniek s poškodeným systémom replikácie DNA. Bunky s poškodenou DNA tvoria komplex proteín p53 s DNA, ktorá privádza bunky na cestu apoptózy. Druhá funkcia p53- inhibícia proliferácie počas prechodu bloku G0 / G 1 S. V tomto štádiu p53 pôsobí ako antionkogén. inaktivácia p53 vedie k prežitiu nádorových a prednádorových buniek a tým k prežitiu nádorového klonu.

Funkcia systému p53 je jeho špecifická citlivosť na stresy: stresy vedú k syntéze rodiny proteínov, ktoré interagujú so stresom modifikovanými peptidmi a ich proteolýze v proteazómoch (ubikvitinácia).

Inhibícia a supresia apoptózy vedie k masívnemu vstupu bunkovej populácie do krízy a zvýšeniu abnormálnych mitóz, čo prudko zvyšuje bunkovú heterogenitu s následným výberom autonómnych variantov. Teda inaktivácia normálnej funkcie p53 vedie k zvýšenej progresii a tým k stimulácii karcinogenézy.

Je v tejto funkcii p53 pôsobí ako antagonista jadrového transfaktora – onkogénu MÔJ C. K rodine p53 susedné proteíny, ktoré riadia vstup bunky do cyklu, podobnej funkcie a genetickej kontroly. Inaktivácia tejto rodiny je bežnou recesívnou zložkou ľudských epiteliálnych nádorov, približne 5-krát vyššia ako frekvencia postihnutia protoonkogénov.

Obvyklou inaktiváciou tumor supresorových génov je strata genetickej heterozygotnosti, alebo LOH, t.j. strata časti chromozómu, ktorý nesie zodpovedajúci gén, ktorý riadi genetické abnormality v patologických mitózach. Tento systém, podobne ako Rb, teda po inaktivácii vedie k autonómnej proliferácii ako hlavnej zložke a k zvýšeniu genetickej heterogenity ako nevyhnutnej podmienky pre následnú progresiu.

Radi by sme zopakovali vlastnosti nádorových supresorových génov a ich úlohu v karcinogenéze:

Po prvé, pre prejav týchto génov, na rozdiel od prejavu onkogénov, je homozygotnosť nevyhnutná na realizáciu ich funkcie. Strata génu, ku ktorej dochádza pri LOH, má rovnaký účinok ako homozygotnosť;

po druhé, supresorové gény potlačiť v niektorých prípadoch pôsobenie onkogénov a posielanie bunky nesúcej onkogén do apoptózy alebo potlačenie proliferácie spôsobenej onkogénom;

po tretie, mutantné supresorové gény karcinogenézy sa podieľajú na karcinogenéze (epiteliálne) vo väčšom počte prípadov ako onkogény;

po štvrté, ľudská karcinogenéza typicky zahŕňa supresiu supresorových génov;

po piate, úloha supresorových génov pri výskyte hemoblastóz je podstatne menšia ako pri karcinómoch. Možno si myslieť, že vznikajú nejaké hemoblastózy iba pri aktivácii onkogénov.

progresie nádoru

Prekanceróza a transformácia vedú k vzniku hlavného prvku malígneho rastu - autonómnej proliferácie a nesmrteľnosti buniek. Ale ešte to nie je zhubný nádor, kým tkanivo neprekročí svoje vlastné územie alebo nepotlačí vývoj svojich normálnych génov. Samotná malignita - invázia a metastázy, ako aj strata diferenciácie - sa vyskytuje v procese vývoja nádoru alebo jeho progresie. Zdá sa, že progresia prebieha odlišne v prípade hemoblastóz a karcinómov.

Hemoblastóza. Progresia v systéme hemoblastóz vedie k blastickej kríze a k potlačeniu normálnej hematopoézy, ktorej mechanizmy sú diskutované vyššie.

Blastická kríza je ekvivalentná alebo takmer ekvivalentná mutačnému prechodu z chronickej fázy ochorenia do fázy akútna leukémia so stratou diferenciácie, akumuláciou nezrelých foriem v kostnej dreni a v tekutej časti krvi, foriem, ktoré sa rýchlo množia a sú blízko krvotvorných kmeňových buniek, ktoré majú membránový antigén CD34. Prechod do blastickej krízy je obzvlášť demonštratívny pri vývoji CML a CLL.

Karcinómy. Pretože tumor supresorové gény patriace do rodiny p53, sú najtypickejšie pre karcinogenézu epitelových nádorov, a hlavná funkcia p53– posielanie buniek exprimujúcich mutantné gény do apoptózy, potom je akumulácia genetickej heterogenity najprirodzenejším znakom karcinómov. Genetická heterogenita je základom prirodzeného výberu pre autonómiu a zvýšenú autonómiu, ktoré sa vyskytujú v populácii nádorových buniek a vytvárajú dynamiku nádorov. inaktivácia p53 a súvisiace supresory apoptózy, ako aj prechod nádorovej populácie cez krízu, sú silným zdrojom cytogenetickej heterogenity – chromozómovej nerovnováhy a rôznych chromozomálnych aberácií. Tieto faktory sú pri nádoroch dosť výrazné.

Predtým sme uvažovali o nádoroch spôsobených jedným onkogénom onkornavírusov, alebo o hemoblastózach nevírusového pôvodu, tiež indukovaných jedným onkogénom, aktivovaným alebo vyplývajúcim z chromozomálnej translokácie.

Charakteristickým znakom karcinómov je viaczložková karcinogenéza, ktorá zahŕňa niekoľko rôznych onkogénov. Zdá sa, že sú zaradené do rôznych období vývoja nádoru a určujú buď rôzne štádiá progresie nádoru (počnúc prekancerózou), alebo rôzne štádiá malignity – polypy, karcinómy. in situ, invazívna rakovina a metastatická rakovina. Mnohopočetnosť onkogénnych účinkov, ako aj účasť viacerých onkogénov určuje rôzne cesty a rôzne výsledky progresie nádoru. Viacnásobné formy kolorektálneho karcinómu a karcinómu prsníka sú charakteristické znaky takejto rozmanitosti dráh progresie.

Veľmi dôležitým, ak nie vedúcim faktorom progresie je stróma nádorov, ktorá pozostáva z fibroblastov spojených s nádorom, vaskulárneho endotelu, bunkových elementov zápalu a hlavnej látky spojivového tkaniva bez štruktúry. Fibroblasty produkujú hlavnú látku, v ktorej je nádor uzavretý – kolagén typu IV a laminín bazálnej membrány, o ktorý sa „opierajú“ bunky nádorového epitelu a ktorý oddeľuje epitel od ostatných tkanív. Bazálna membrána je súčasťou ECM a určuje hlavne polarizáciu epitelových buniek, čo je najdôležitejší znak jej diferenciácie. Normálna epiteliálna bunka "cíti" bazálnu membránu pomocou špeciálnych transmembránových receptorov, integrínov. Integríny pomocou svojej extracelulárnej domény interagujú s bazálnou membránou a fibronektínom, ktorý je súčasťou ECM, a prenášajú špecifický signál do bunky. Pokiaľ integríny „fungujú“, nádorové bunky si zachovávajú svoje epiteliálne správanie a morfológiu. Strata integrínov v procese selekcie na autonómiu a deštrukcia vyskytujúca sa v skorých štádiách progresie kadherina, genetický blok jeho syntézy alebo epigenetický blok promótora, čo vedie k zastaveniu syntézy kadherínu, alebo k deštrukcii metaloproteináz spojených s nádorom a produkovaných jeho strómou, vedú k rozpadu medzibunkových kontaktov. Tieto kontakty vytvárajú tkaninu. Ich deštrukcia vedie k dezorganizácii tkaniva. Organizované tkanivo inhibuje autonómnu proliferáciu nádoru, takže selekcia na autonómiu pôsobí proti organizácii epitelového tkaniva. Organizácia epitelu tkaniva je udržiavaná kontaktmi bunky s matricou - deštrukcia tejto interakcie buď v dôsledku inaktivácie integrínov, alebo v dôsledku deštrukcie bezštruktúrnej substancie ECM metaloproteinázami, vedie k strate polarizácie nádorovej bunky. Toto brzdí HNF4- hlavný gén, ktorý riadi pečeňové diferenciačné transfaktory.

Udalosti počas progresie nádoru teda vedú k deštrukcii štruktúry epiteliálneho tkaniva a k strate polárnej morfológie buniek epitelového nádoru.

Hlavnou udalosťou straty diferenciačného fenotypu nádorom je podľa nášho názoru narušenie interakcie epiteliálnej nádorovej bunky s extracelulárnou matricou - bazálnou membránou a bezštruktúrnou medzibunkovou substanciou, vlastnou ECM.

Za opísané udalosti je do značnej miery zodpovedný vývoj nádorovej strómy. Produkcia stromálnych metaloproteináz vedie k deštrukcii bazálnej membrány a kolagénových zložiek ECM. Deštrukcia bazálnej membrány pri zachovaní bezštruktúrnej substancie ECM je hlavnou podmienkou invázie, pri ktorej sa nádorové bunky, ktoré si udržia kontakt s hlavnou populáciou, šíria za bazálnu membránu a napádajú iné tkanivá.

Metastázy, na jednej strane pokračujúca invázia ďaleko za pôvodné tkanivo, na druhej strane, spoliehajúc sa na mikrocirkulačný systém, tiež do značnej miery závisia od strómy, a to nielen v dôsledku narušenia bazálnej membrány. Nádor nemôže rásť bez prísunu kyslíka a živín. Hypoxia, ktorá sa vyskytuje v oblasti (mikrodistriktu!) vývoja a metastázovania nádoru, narúša produkciu VEGF, vaskulárneho rastového faktora, ktorý stimuluje tvorbu mikrocirkulačného systému, v samotnom nádorovom tkanive, ako aj v stróme (! ). Indukcia proliferácie vaskulárnych endotelových buniek je nevyhnutným prvkom pri tvorbe krvných kapilár a kapilárna sieť je výsledkom aktivity nádorovej strómy vo väčšej miere ako samotných nádorových buniek.

Nádorová stróma teda zabezpečuje existenciu samotného nádoru a určuje limity jeho šírenia v organizme, ako aj vývoj jeho vzdialených mikroohnísk. Existujú dôkazy, alebo zatiaľ hypotézy, že dynamika dlhodobého uchovania a obnovenia rastu mikrometastáz je daná dynamikou mikrocirkulačnej siete, ktorá dodáva kyslík a živiny do týchto nádorových mikroložísk. A to sa neobmedzuje len na úlohu strómy pri vývoji nádoru. Tvorba nekrózy a rozvoj lokálneho zápalu vedie k akumulácii lymfocytov, neutrofilov a makrofágov, ktoré aktívne syntetizujú zápalové mediátory. Medzi tieto mediátory patrí celá rodina látok, ktoré zvyšujú samotný zápal (systém komplementu), aktivujú funkciu makrofágov (faktor nekrózy nádorov) a faktory stimulujúce rast (cytokíny), ktoré tiež stimulujú rast samotného nádoru.

Akumulácia faktorov prirodzenej rezistencie v nádore - makrofágov, normálnych zabijakov a T-lymfocytov, ktoré vykonávajú špecifickú kontrolu rastu nádoru, vytvára opačný efekt a zvyšuje prirodzenú selekciu buniek, ktoré nie sú citlivé alebo sú proti imunologickej kontrole nádoru rast, a tým zabezpečuje ďalší vývoj (progresiu) systému.

Nakoniec sa karcinóm vyvinie z kontroly nad epitelovou štruktúrou, ktorá závisí od takých vlastností epitelu, ako je prítomnosť bazálnej membrány. Strata charakteristických znakov epitelu (štruktúra tkaniva, bunkové interakcie, kontrola špecifickými rastovými faktormi, získanie motility a morfológie fibroblastov) je tzv. epiteliálno-mezenchymálna transformácia .

EMT je charakteristická pre normálny epitel počas vývoja, najmä skoro, napríklad počas gastrulácie, keď epitel získava pohyblivosť a aktívne preniká do spodných vrstiev. EMT vzniká pri dočasnom poškodení tkaniva, pričom epitelové bunky strácajú polaritu, zastavujú syntézu kadherínov, tvoria vimentín a fibronektín a zároveň získavajú pohyblivosť. Zastavujú syntézu bunkových jadrových transfaktorov a tvorbu antigénov charakteristických pre epiteliálne tkanivá. Epitelové bunky sa stávajú typickými fibroblastmi. Zdá sa, že EMT je základom invázie a metastáz: epiteliálne nádorové bunky sa stávajú mobilnými a získavajú schopnosť usadiť sa v rôznych oblastiach tela. Zároveň je veľmi dôležité, aby bunky podstúpili fyziologické, ale nie genetický transformácia od emt reverzibilné. Metastázy vznikajúce pri EMT môžu získať morfológiu pôvodného nádoru a epitel v okrajových oblastiach rany môže získať fibroblastické vlastnosti. EMT je indukovaná interakciou nádorov exprimujúcich onkogén Ras a TGfr. Ale tak či onak, EMT vyzerá ako konečná fáza progresie epitelového nádoru, keď nádor stráca epiteliálne znaky (polárnosť buniek, špecifické bunkové kontakty, charakteristickú morfológiu a tkanivovo špecifickú antigénnu štruktúru) a súčasne nadobúda znaky fibroblastov. (expresia vimentínu, pohyblivosť, nezávislosť od oblasti rastu).

Niekto by si mohol myslieť, že pochopenie tohto procesu a faktorov v ňom zahrnutých vytvorí základ pre racionálnu terapiu invázie a metastáz, hlavných vlastností malignity. Zároveň nie je jasné, čo bude ďalej. Koniec koncov, progresia by mala byť nekonečná a EMT ju takpovediac dokončí.

Charakteristiky nádorov, o ktorých sa hovorí v tomto článku, umožňujú prezentovať všeobecné kontúry udalostí prostredníctvom rôznych foriem prekanceróz, tvorby onkornavírusov nesúcich onkogény a tumorigénnej aktivity onkogénov.

Nasleduje aktivácia onkogénov translokáciou protoonkogénov pod aktívne pracujúci gén – spoločný mechanizmus vzniku hemoblastóz, ktorý ich spája s nádormi spôsobenými onkornavírusmi. Hemoblastózy sú prechodnou formou od nádorov myší a vtákov k nádorom ľudí. Nádorové supresorové gény sa nevyhnutne podieľajú na výskyte karcinómov a spravidla existuje viaczložková karcinogenéza založená na niekoľko aktivované onkogény, ktoré sú postupne zahrnuté do tohto procesu.

A napokon je možný nový, širší pohľad na progresiu nádorov, vrátane štádia prekanceróz ako začiatku a napokon epitelovo-mezenchymálneho prechodu, základu invázie a metastáz. To prináša množstvo nových výskumných problémov, ako je určenie mechanizmov transformácie mezenchymálnych nádorov (sarkómov) a ich miesta v sérii nádorov spôsobených vírusovými onkogénmi, hemoblastózami a ľudskými karcinómami. Aká je úloha supresorových génov v týchto nádoroch?

Nádorové supresorové gény, ako aj gény podieľajúce sa na výskyte prekanceróz, sa nevyhnutne podieľajú na výskyte ľudských karcinómov. Výskyt karcinómov je neoddeliteľný od progresie, ktorá začína aktiváciou prekanceróznych faktorov, ako je proliferácia nádorových progenitorových buniek alebo nádorovo špecifické genetické zmeny, ktoré nevyhnutne zahŕňajú inaktiváciu supresorových génov, najmä LOH, a aktiváciu aspoň dvoch protoonkogény. Inaktivácia supresorových génov po prvé odstraňuje blok z kontroly proliferácie a po druhé, potlačením apoptózy podporuje akumuláciu mutantov; zvyšuje genetickú heterogenitu nádoru - povinný materiál pre progresiu smerom k malignancii.

Prirodzene, v základnom obraze karcinogenézy existujú rozsiahle biele škvrny. Patria sem: mechanizmus normalizácie nádorových buniek normálnym mikroprostredím; Dostupnosť dočasné interval medzi zavedením onkogénu do buniek a jeho účinkom.

To je len niekoľko otázok pre budúce štúdium karcinogenézy.

Úprimne ďakujeme O.A. Salnikovovi za starostlivú prácu na rukopise.

Táto práca bola finančne podporená grantom Leading Scientific Schools (NSh-5177.2008.4) a Ruskou nadáciou pre základný výskum (granty 05-04-49714a a 08-04-00400a).

Bibliografia

1. Weinberg, R. (2006) Biológ rakoviny, Garland Science, str. 1–796.

2. Shabad L.M. (1967) Prekanceróza v experimentálnom morfologickom aspekte, Medicína, Moskva, s. 1–384.

3. Monografie IARC o hodnotení karcinogénnych rizík pre ľudí(1995), zv. 53, IARC Lion, Francúzsko.

4. Študijná skupina EUROGAST (1993) Lancet, 341 , 1359–1362.

5. Abelev G.I. (1979) V knihe. Rast nádoru ako problém vo vývojovej biológii(pod redakciou V.I. Gelshteina), Nauka, Moskva, s. 148–173.

6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Rev. Rakovina, 3 , 89–101.

7. Huntly, B.J.P. a Gilliland, G. (2005) Nat. Rev., 5 , 311–321.

8. Moore, K.A. a Lemischka, I.R. (2006) Veda, 311 , 1880–1885.

9. Weinberg, R. (2006) Biológ rakoviny, Ch. 16. Racionálna liečba rakoviny, Garland Science, str. 725–795.

10. Dean, M., Fojo T. a Bates, S. (2005) Nat. Rev. Rakovina, 5 , 275–284.

11. Abelev G.I. (2007) V knihe. Klinická onkohematológia(pod redakciou Volkova M.A.), 2. vyd., s. 167–176.

12 Daser, A. and Rabbitts, T. (2004) Gene Dev., 18 , 965–974.

13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., and Zany, D.-E. (1997) Krv, 90 , 489–519.

14. Olovnikov A.M. (1971) DAN ZSSR, 201 , 1496–1499.

15. Weinberg, R. (2006) Biológ rakoviny, Ch. 10. Večný život: Imortalizácia buniek, Garland Science, str. 357–398.

16. Duesberg, P., Fabarius, A. a Hehlmann, R. (2004) Život, 56 , 65–81.

17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P. P., Shafritz, D. A., Pani, P. a Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Akad. sci. USA, 98 , 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., and Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Res., 48 , str. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H. a Rom, W.N. (2002) Respir. Res., 3 , 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., and Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.

22. Weinberg, R. (2006) Biológ rakoviny, Ch. 8. Rb a riadenie hodín bunkového cyklu, Garland Science, str. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Akad. veda, 68 , 820–823.

24. Calderon-Margalit, R. a Paltiel, O. (2004) Int. J. Cancer, 112 , 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., and Bos, J.L.N. (1988) Angličtina J. Med., 319 , 525 – 532.

26. Daley, G.Q., van Etten, R.A. a Baltimore, D. (1990) veda, 247 , 824–830.

27. Weinberg, R. (2006) Biológia rakoviny, Ch. 9. P53 a apoptóza: hlavný strážca a vykonávateľ, Garland Science, 307–356.

28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Cancer Inst., 85 , 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A., and Moses, H.L. (2005) Súčasný názor na genetiku a vývoj, 15 , 97–101.

30. Hussain, S.P., a Harris, C.C. (2007) Int. J Rakovina, 121 , 2373–2380.

31. Mueller, M.M., and Fusenig, N.E. (2004) Nat. Rev. rakovina, 4 , 839–849.

32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F. a Loguercio, C. (2007) Int. J. Cancer,121 , 2381–2386.

33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) V knihe. Karcinogenéza(pod redakciou Zaridze D.G.), Medicine, Moskva, s. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S. a Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.

35. Zaridze D.G. (2004) In: Karcinogenéza(pod redakciou Zaridze D.G.), Medicine, Moskva, s. 29-85.

36. Karamysheva A.F. (2004) V knihe. Karcinogenéza(pod redakciou Zaridze D.G.), Medicine, Moskva, s. 429–447.

37. Weinberg, R. (2006) Biológ rakoviny, Ch. 13. Dialóg nahrádza monológ: Heterotypické interakcie a biológia angiogenézy, Garland Science, str. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W. a Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.

39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Evolúcia virogenetickej teórie výskytu nádorov. Ch. 8 Endogénne vírusy a „normálna“ liečba, Nauka, Moskva, s. 242–310

40. Weinberg, R. (2006) Biológ rakoviny, Ch. 3. nádorové vírusy, Garland Science, str. 57–90.

41. Altstein A.D. (1973) Denník. All-Union. chem. o nich. Mendelejev, 18 , 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H. a Coffin, J. (eds.) (1982) RNA nádorové vírusy, Cold Spring Harbor, N.Y., str. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) in Genetické kontroly vertikálneho prenosu vírusu Muhlbockových nádorov prsníka v kmeni myší GR., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, s. jeden.

44. Tatosyan A.G. (2004) V knihe. Karcinogenéza(pod redakciou Zaridze D.G.), Medicína, Moskva, s. 103–124.

45. Weinberg, R. (2006) Biológia rakoviny, Ch. 4. Bunková onkogenéza, Garland Science, str. 91–118.

46. ​​​​Weinberg, R. (2006) Biológ rakoviny, Ch. 7. gény potlačujúce nádor, Garland Science, str. 209–254.

47. Altstein A.D. (2004) In: Karcinogenéza(pod redakciou Zaridze D.G.), Medicine, Moskva, s. 251–274.

48. Fleishman E.V. (2007) V knihe. Klinická onkohematológia(pod redakciou Volkova M.A.), 2. vyd., Moskva, Medicína, s. 370-408.

49. Hanahan, D. a Weinberg, R.A. (2000) Bunka., 100 , 57–70.

50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) krv, 91 , 3–21.

51. Kuppers, R. (2005) Nat. Rev. Rakovina, 5 , 251–262.

52. Kopnin B.P. (2004) V knihe. Encyklopédia klinickej onkológie(pod redakciou Davydova M.I.), RLS-Press, Moskva, s. 34–53.

53 Schwartz, M.A. (1997) J. Bunkový biol., 139 , 575–578.

54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.

55. Schmeichel, K.L., a Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci., 116 , 2377–2388.

56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., and Petersen, O.W. (2002) diferenciácie, 70 , 537–546.

57 Radisky, D. a Bissel, M.J. (2004) veda, 303 , 775–777.

58. Abelev, G. I. a Lazarevich, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.

59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Rev. Rakovina, 2 , 442–454.

60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., and Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.

Podobné informácie.

Spoločným spojivom vo výskyte nádorov je onkogén zavedený do bunky vírusom alebo vznikajúci z protoonkogénu v dôsledku mutácie alebo odstránený z kontroly obmedzujúcich génov chromozomálnou translokáciou [Alberts B., Bray D. a kol., 1994]. V posledných rokoch sa však našlo ešte jedno, zrejme najbežnejšie spojenie v karcinogenéze - nádorové supresorové gény, ktoré potláčajú aktivitu onkogénov [Sci. amer. Špec. Iss. ].

Genóm nádorových vírusov obsahujúcich DNA, presnejšie jednotlivé gény obsiahnuté v genóme, a produkty týchto génov, ako je LT-antigén (veľký T-antigén) onkogénneho papovavírusu, keď sú kombinované s bunkovým proteínom, ktorý potláča bunkovú proliferáciu a podieľa sa na regulácii proliferácie, inaktivuje ju a tým vytvára autonómnu neregulovanú proliferáciu. Cieľové gény, ktoré určujú syntézu zodpovedajúcich proteínov, sa nazývajú tumor supresorové gény a boli objavené pri štúdiu onkogénnej aktivity vírusov obsahujúcich DNA [Weinberg, 2006d, Altshtein, 2004]. Takýto mechanizmus bol stanovený pre papovavírusy (papilóm, polyóm, SV40) a adenovírusy. Je zrejmé, že je úplne iný ako v prípade onkornavírusov.

V súčasnosti sú predstavy o genetickej podstate rozvoja onkologických ochorení založené na predpoklade existencie génov, ktorých normálna funkcia je spojená s potláčaním nádorového bujnenia. Takéto gény sa nazývajú tumor supresorové gény. Defekty týchto génov vedú k progresii a obnovenie funkcie vedie k výraznému spomaleniu proliferácie alebo dokonca k zvratu vývoja nádoru.

Hlavným predstaviteľom týchto génov je gén p53, ktorý riadi syntézu proteínu p53 (p53 je z proteínu, proteínu s molekulovou hmotnosťou 53 000 daltonov). Tento gén, respektíve jeho produkt p53, prísne kontroluje aktivitu protoonkogénov, čo umožňuje len v presne vymedzených obdobiach života bunky, keď je napríklad potrebné, aby bunka vstúpila do procesu delenia. p53 tiež riadi apoptózu, programovanú bunkovú smrť, usmerňuje bunku k samovražde, ak je poškodený jej genetický aparát, jej DNA. P53 teda stabilizuje genetickú štruktúru bunky a bráni vzniku škodlivých mutácií, vrátane tumorigénnych. Onkogény niektorých vírusov viažu p53 a inaktivujú ho, čo vedie k uvoľneniu bunkových protoonkogénov, zániku apoptózy, a tým k akumulácii životaschopných mutácií v bunke.

Takéto bunky sú priaznivým materiálom pre selekciu pre autonómiu, to znamená pre vstup do cesty vedúcej k tvorbe nádorov. Mnoho, ak nie väčšina, ľudských nádorov vzniká postupným vývojom, ktorý začína inaktiváciou génu p53 jeho náhodnou alebo indukovanou mutáciou alebo inaktiváciou vírusovým onkogénom. Typy onkogénov a antionkogénov sú znázornené na obr. 1 a v tabuľke. jeden .

Supresorový gén je gén, ktorého absencia produktu stimuluje tvorbu nádoru. Na rozdiel od onkogénov sú mutantné alely supresorových génov recesívne. Neprítomnosť jedného z nich, za predpokladu, že druhý je normálny, nevedie k odstráneniu inhibície tvorby nádoru.

V 80. a 90. rokoch 20. storočia boli objavené bunkové gény, ktoré vykonávajú negatívnu kontrolu bunkovej proliferácie, t.j. zabránenie vstupu buniek do delenia a výstupu z diferencovaného stavu. Kvôli ich opačnému funkčnému účelu s ohľadom na onkogény sa nazývali antionkogény alebo gény supresorové proti malignancii (rast nádoru) (Rayter S.I. et al., 1989).

Protoonkogény a supresorové gény tvoria komplexný systém pozitívne-negatívnej kontroly bunkovej proliferácie a diferenciácie a malígna transformácia sa realizuje narušením tohto systému.

Normálna bunková reprodukcia je riadená komplexnou interakciou génov, ktoré stimulujú proliferáciu (protoonkogény) a génov, ktoré ju potláčajú (supresorové gény alebo antionkogény). Porušenie tejto rovnováhy vedie k nástupu malígneho rastu, ktorý je determinovaný aktiváciou protoonkogénov a ich transformáciou na onkogény a inaktiváciou supresorových génov, ktoré oslobodzujú bunky od mechanizmov obmedzujúcich ich proliferáciu.

Potlačenie malignity bolo identifikované genetikou somatických buniek, analýzou dedičnosti určitých foriem rakoviny a experimentmi s transfekciou nádorových buniek anti-onklgénmi.

Objav génov, ktoré potláčajú reprodukciu buniek a malígny rast, je jedným z najvýznamnejších objavov posledných rokov v oblasti biológie. Určite má výrazne prispieť k riešeniu mnohých problémov, ktorým čelí medicína aj základná veda. V oblasti medicíny sa otvára možnosť využitia supresorových génov v génovej terapii rakoviny.

Gény, ktoré inhibujú bunkovú proliferáciu, sa nazývajú tumor supresorové gény (používa sa aj termín "antionkogény", hoci je to nežiaduce). Strata funkcie týchto génov spôsobuje nekontrolovanú proliferáciu buniek.

Niekedy pri dominantných ochoreniach, ktoré sú charakterizované tvorbou nádorov, sú rozdiely v expresii spôsobené ďalšími mutáciami v génoch potlačujúcich nádory.

Príklady supresorových génov sú: gén zodpovedný za vývoj retinoblastómu – gén Rb1; dva gény zodpovedné za vznik rakoviny prsníka – gén BRCA2 a gén BRCA1; gén WT1 možno tiež pripísať supresorovým génom - poškodenie vedie k nefroblastómu; gén CDKN2A a gén CDKN2B zodpovedný za vývoj melanómu a hematologických nádorov, v danom poradí. Existujú aj iné gény, ktoré možno klasifikovať ako supresorové gény. Inaktivácia génu hMLH1 má za následok karcinóm žalúdka a karcinóm hrubého čreva.

Na jeho regulácii sa priamo podieľajú gény – „strážcovia bunkového cyklu“. Ich proteínové produkty sú schopné obmedziť progresiu nádoru inhibíciou procesov spojených s delením buniek. Defekty „spoločných riadiacich génov“ vedú k zvýšeniu nestability genómu, zvýšeniu frekvencie mutácií a následne k zvýšeniu pravdepodobnosti poškodenia génov, vrátane „strážcov bunkového cyklu“. Skupina „strážcov bunkového cyklu“ (CCC) zahŕňa gény ako RB1 (retinoblastóm), WT1 (Wilmsov tumor), NF1 (neurofibromatóza I. typu), ako aj gény, ktoré podporujú vytváranie bunkových kontaktov a iné. . Ak sa zdedí poškodená kópia génu CCC, tvorba nádoru môže byť iniciovaná somatickou mutáciou v nepoškodenej alele. Preto pri dedičných formách nádorov, kedy dôjde k zárodočnej mutácii, je pre vznik ochorenia potrebný len jeden somatický mutačný dej – poškodenie jedinej funkčnej alely. Sporadické výskyty rovnakého typu nádoru vyžadujú dve nezávislé mutačné udalosti v oboch alelách. Výsledkom je, že pre nosičov mutantnej alely je pravdepodobnosť vzniku tohto typu nádoru oveľa vyššia ako je priemer pre populáciu.

Inaktivácia génov „common control“ (TC) vedie k destabilizácii genómu – zvyšuje sa pravdepodobnosť mutácie génov CCC. Defekt druhého vedie k vzniku nádoru. Na pozadí poškodeného OK génu pokračuje hromadenie mutácií, ktoré inaktivujú iné supresory prvej alebo druhej skupiny, čo vedie k rýchlemu rastu nádoru. V rodinných prípadoch vývoja určitých typov rakoviny môže byť mutácia jednej z alel zodpovedajúceho OK génu zdedená od rodičov. Na spustenie nádorového procesu je potrebná somatická mutácia druhej alely, ako aj inaktivácia oboch alel akéhokoľvek génu CCC.

Na vývoj nádoru v familiárnom prípade sú teda potrebné tri nezávislé mutačné udalosti. Preto je riziko vzniku nádoru pre nosičov dedičnej mutácie OK génu rádovo menšie ako riziko pre nosiča poškodenej alely génu CCC. Sporadické nádory sú spôsobené somatickými mutáciami v génoch OK. Sú zriedkavé a na svoj výskyt a vývoj vyžadujú štyri nezávislé mutácie. Príkladom génov OK sú gény zodpovedné za vznik dedičnej nepolypóznej rakoviny čreva – gén MSH-2 a gén MLH-1. Do tejto skupiny patrí aj známy supresorový gén p53, ktorého mutácie alebo delécie sú pozorované u približne 50 % všetkých malígnych ochorení.

Antionkogény (alebo supresorové gény rastu nádorov) sú gény, ktoré kódujú kľúčové regulačné proteíny, ktorých strata vedie k narušeniu kontroly bunkovej proliferácie. Väčšina identifikovaných anti-onkogénov v normálnych bunkách sú regulátory (faktory) procesu transkripcie bunkových génov, pravdepodobne pôsobiace v prospech zosilnenia programov bunkovej diferenciácie, na rozdiel od proliferačných programov.

Proteíny kódované skupinou supresorových génov (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16 atď.) sa priamo podieľajú na procese bunkového delenia a riadia ich vstup do jednej alebo druhej fázy bunkového cyklu. Strata aktivity takýchto génov v konečnom dôsledku vyvoláva neregulovanú bunkovú proliferáciu.

Spolu s aktiváciou onkogénov sú teda poruchy vo fungovaní tumor supresorových génov rozhodujúce pri iniciácii tumorigénnych procesov, ovplyvňujúcich priechod bunkového cyklu, regulujúcich diferenciáciu a programovanú bunkovú smrť, t.j. prirodzený proces ich smrti, takzvaná apoptóza. Ak väčšina zmenených protoonkogénov pôsobí z genetického hľadiska ako dominantné faktory, potom gény supresorov rastu nádorov zvyčajne pôsobia recesívne.

Štrukturálne a funkčné zmeny onkosupresorov, ako aj onkogénov, môžu byť výsledkom bodových mutácií v kódujúcich a regulačných oblastiach génu, inzercií alebo delécií, ktoré spôsobujú poruchy v procese čítania bielkovín, zmeny ich konfigurácie alebo moduláciu expresia proteínov (tvorba produktu počas bunkovej syntézy). K strate funkcií anti-N-kogénov v nádorových bunkách dochádza ako

spravidla v dôsledku inaktivácie oboch alel. Predpokladá sa, že strata jednej alely v dôsledku delécie vytvára možnosť fatálnych recesívnych mutácií v zostávajúcej (Knadsenova teória). Existujú však výnimky z tohto pravidla: napríklad bola preukázaná existencia mutácií s dominantnými vlastnosťami pre p53. Základom dedičnej predispozície k rakovine môžu byť germinálne (dedičné) recesívne mutácie v jednej z dvoch antionkogénnych alel.

V experimentálnych štúdiách sa zistilo, že inaktiváciu antionkogénu v dôsledku súčasných porúch v zodpovedajúcich lokusoch párových chromozómov (mutácie v jednom a delécie v druhom) možno eliminovať zavedením alely divokého typu (t.j. štrukturálne nezmenené, intaktné), čo je základom vedeckého vývoja v oblasti génových _terall_n tumorov_.

Okrem straty funkcie génu v dôsledku mutácie alebo delécie môže dôjsť k inaktivácii α-supresorového génu v dôsledku hypermetylácie sekvencie DNA kódujúcej tento gén. Toto je charakteristický spôsob inaktivácie niektorých génov patriacich do skupiny inhibítorov kináz, ktoré regulujú sekvenciu a rýchlosť fáz bunkového cyklu, napríklad p/6 a p15.

V súčasnosti sa hľadanie génov supresorov rastu nádorov uskutočňuje mimoriadne široko.

V nádoroch rôznych typov boli identifikované špecifické delécie niektorých chromozomálnych oblastí. Vzťah takýchto delécií k vývoju nádoru sa často označuje ako "funkčná strata tumor supresorového génu".

Na identifikáciu chromozomálnych oblastí, ktoré sa považujú za potenciálne antionkogény, sa široko používa skríning schrodécie.

cHat geasTmtn) alebo KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) normálnej a nádorovej DNA počas elektroforetickej separácie. Strata heterozygotnosti (strata o! lego21205Yu - OH) sa považuje za stratu jednej z dvoch alel v nádorovej DNA v porovnaní s DNA normálnej somatickej bunky.

V súčasnosti je známych niečo viac ako desať antionkosenov. Porušenia antionkogénov sa nachádzajú v približne 90 % ľudských nádorov. Pre každý konkrétny nádor je spektrum genetických zmien individuálne, no napriek tomu sa pri porušení jednotlivých génov alebo ich zhlukov pozorujú určité vzorce, ktoré dávajú dôvod spájať ich s vývojom alebo progresiou konkrétnej patológie. Jedným z predpokladov rastu nádoru je porušenie procesu regulácie bunkového delenia. Je potrebné zdôrazniť, že zmeny v komplexnom reťazci riadenia bunkového cyklu, sprostredkované účasťou jedného alebo druhého onkosupresora, sa môžu vyskytnúť v rôznych štádiách cyklu a sú spojené s vývojom rôznych histologických typov nádorov.

Táto kapitola rozoberá v súčasnosti najznámejšie tumor supresorové gény, možné mechanizmy ich pôsobenia a účasť na proliferatívnych procesoch.

Gén p53 je jedným z najštudovanejších predstaviteľov skupiny supresorových génov, ktoré v súčasnosti zohrávajú významnú úlohu v indukcii a progresii nádorového rastu. Multipotentný gén p53 sa podieľa na množstve dôležitých procesov vitálnej aktivity buniek. Nachádza sa na 17. chromozóme (17p13) a kóduje transkripčný faktor, ktorý zabezpečuje tvorbu a funkciu proteínov, ktoré riadia delenie buniek. V proteíne p53 možno rozlíšiť tri oblasti: I-koncovú oblasť obsahujúcu transkripčnú aktivačnú doménu, centrálnu oblasť obsahujúcu špecifickú DNA-väzbovú doménu a C-koncovú oblasť obsahujúcu multifunkčnú doménu |19].

Počas rastu a delenia normálnych buniek dochádza k neustálemu hromadeniu porúch v primárnej štruktúre DNA v dôsledku prirodzenej mutagenézy alebo chýb v procese jej zdvojenia (replikácie DNA). V určitých fázach bunkového cyklu funguje špeciálny systém na ich elimináciu, vrátane reťazca reparačných proteínov. Indukcia p53 spôsobuje oneskorenie bunkového cyklu s následnou opravou poškodenia alebo prirodzenou smrťou buniek, čím sa zabráni narušeniu integrity genómu a získaniu nádorového fenotypu.

Proteín p53 kontroluje správny prechod bunkového cyklu v mnohých kontrolných bodoch (obr. 3.1). Viac študovaná je dráha vedúca k zastaveniu bunkového cyklu vo fáze 01, kde jedna z centrálnych úloh patrí génu ILAP1 (p21). Gén p53 aktivuje transkripciu proteínu p21, ktorý je jedným z inhibítorov komplexov cyklín-kabináza kinázy (COK), regulátorov bunkového cyklu. Zároveň sa p53 podieľa nielen na regulácii fázy 01, ale podieľa sa aj na regulácii fázy 02 a samotnej mitózy. V reakcii na poruchy v procese duplikácie DNA v kontrolnom bode vstupu do fázy 02 alebo v reakcii na poruchy tvorby mitotického vretienka dochádza k indukcii p53 v mitotickom kontrolnom bode.

Okrem toho samotný p53 reguluje opravu a replikáciu DNA priamou väzbou na množstvo proteínov zapojených do tohto procesu. Presná dráha spájajúca poškodenie DNA a aktiváciu p53 nie je známa. Predpokladá sa, že zahŕňa produkty supresorového génu BKCA1 (breas! canxet azzoaaHes! gepe I), ako aj proteín ATM (a(axla leang]ec:a5]a &epe), ktorý „rozpoznáva“ poškodenie DNA a aktivuje p53 (ryža, 3.2).

Ďalším dôsledkom aktivácie p53 je prirodzená, programovaná bunková smrť alebo apoptóza. Gén p53 môže spôsobiť apoptózu spojenú alebo nesúvisiacu s aktiváciou transkripcie cieľových génov. V prvom prípade p53 aktivuje transkripciu génu BAX a podobných génov, ktoré inhibujú proteíny, ktoré majú antiapoptotický účinok (napríklad onkogén ALL-2). Okrem toho p53 aktivuje transkripciu génu MVM2, ktorého produkt väzbou na proteín p53 inhibuje jeho schopnosť aktivovať transkripciu iných cieľových génov, čím zabezpečuje negatívnu samoreguláciu. Ukázalo sa, že indukcia p53 spôsobuje zastavenie bunkového cyklu v O1 alebo apoptózu v závislosti od množstva faktorov, z ktorých najdôležitejšie sú typ bunky, koncentrácia rastových faktorov, úroveň expresie CV supresorových génov, AIR a (alebo) E2P transkripčný faktor, expresia množstva vírusových proteínov atď. .

Inaktivácia p53 poskytuje bunkám veľkú selektívnu výhodu v proliferácii. Porušenie funkcie p53 v dôsledku bodových mutácií, delécií, tvorby komplexu s iným bunkovým regulátorom alebo zmeny intracelulárnej lokalizácie vedie k strate supresívnych vlastností a stimuluje nádorový proces. Pri štúdiu nádorov rôznej histogenézy sa zistilo, že vo veľkom percente prípadov sú obe alely p53 inaktivované – jedna v dôsledku bodových mutácií, druhá v dôsledku delécií.

Mutácie v p53 sú najčastejšou genetickou poruchou registrovanou v rôznych nádoroch.

VKSA1

bankomat

r27K!R1

Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyklín E-S

Genóm obsahuje gény, ktoré inhibujú bunkovú proliferáciu a majú antionkogénny účinok. Strata takýchto génov bunkou môže viesť k rozvoju rakoviny. Najviac študovanými antionkogénmi sú p53 a Rb.

Rb gén sa stráca pri retinoblastóme (frekvencia retinoblastómu je jeden prípad na 20 tisíc detí). 60 % retinoblastómov sa vyvíja sporadicky a 40 % je klasifikovaných ako dedičné nádory s autozomálne dominantným typom dedičnosti. Pri dedičnom defekte Rb je druhá alela normálna, preto je vývoj nádoru možný len pri súčasnom poškodení druhého (normálneho) génu Rb. Pri spontánne vyvinutom retinoblastóme strata Rb postihuje obe alely naraz.

Supresorový gén p53 dostal názov molekula z roku 1995. Existujú „divoké“ (nezmenené) a mutované formy antionkogénu p53. V nádorových bunkách pri mnohých typoch rakoviny sa zistilo, že jedna z týchto foriem p53 sa nadmerne hromadí, čo narúša reguláciu bunkového cyklu a bunka získava schopnosť zvýšiť proliferáciu.

Regulácia bunkovej proliferačnej aktivity pomocou p 53 dochádza prostredníctvom jej posilnenia alebo oslabenia apoptózy. Aktivácia p 53 na pozadí aktivácie bunkových onkogénov c-fos a c-môj C spôsobuje smrť nádorových buniek, čo sa pozoruje, keď je nádor vystavený chemoterapii a ožarovaniu. Mutácie p 53 alebo jeho inaktivácia inými prostriedkami na pozadí zvýšenej expresie c-fos, c-môj C a bcl 2, naopak, vedú k zvýšenej proliferácii buniek a malígnej transformácii.

ZNAČKY NÁDORU

Tradičné morfologické štúdie spravidla umožňujú presnú diagnostiku diferencovaných nádorov a ich metastáz. Pri málo diferencovaných a nediferencovaných malígnych nádoroch sa využívajú výskumné metódy, ktoré umožňujú diagnostikovať zmeny na ultraštrukturálnej a molekulárne genetickej úrovni. Na tento účel sa používajú rôzne molekulárne biologické a morfologické metódy (PCR, hybridizácia in situ, blot a cytogenetická analýza, imunohistochemické metódy, elektrónová mikroskopia), ktoré umožňujú detekciu biomolekulových markerov nádorov.

Nádorové markery sú chromozomálne, génové a epigenomické prestavby v nádorových bunkách, ktoré umožňujú diagnostikovať nádory, určiť mieru rizika, predpovedať priebeh a výsledky ochorenia. Biomolekulárne markery nádorov je užší pojem, ktorý kombinuje len markery proteínovej povahy.

Medzi biomolekulovými markermi sú markery bunkovej diferenciácie (histo- a cytogenetické) a markery progresie nádoru (proliferácia, apoptóza, invazívny rast a metastázy).

Markery bunkovej diferenciácie. Bunky rôznych typov majú odlišný súbor diferenciačných antigénov alebo imunologický fenotyp. Expresia mnohých diferenciačných antigénov závisí od stupňa zrelosti (diferenciácie) nádorovej bunky. Markery bunkovej diferenciácie teda umožňujú posúdiť nielen histogenézu a cytogenézu nádoru, ale aj úroveň jeho diferenciácie, funkčnú aktivitu nádorových buniek. Väčšina známych diferenciačných markerov patrí medzi štrukturálne proteíny (cytoskeletálne proteíny), enzýmy, sekrečné produkty (hormóny, imunoglobulíny, mucíny), povrchové antigény buniek, zložky extracelulárnej matrix. Známe sú tiež proteínové nádorové markery syntetizované iba embryonálnym tkanivom (α-fetoproteín) a špecifické nádorové antigény (napríklad melanómové antigény).

Markery progresie nádoru. Markery bunkovej proliferácie sa široko používajú na diagnostiku, prognózu a liečbu nádorov. Existuje mnoho morfologických metód, ktoré umožňujú detegovať bunky v rôznych fázach mitotického cyklu.

◊ Počítanie počtu mitóz pomocou svetelnej mikroskopie pomocou DNA cyto- a histofotometrie, ako aj prietokovej fotometrie – stanovenie percenta buniek vo fáze mitózy (mitotický index M).

◊ Použitie rádioaktívnej značky (tymidín, bromoxyuridín) - detekcia buniek vo fázach S, G 2, M.

◊ V poslednej dobe sa používa imunohistochemické stanovenie antigénov mitotického cyklu: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferujúci bunkový antigén MKI67, stanovený komerčnými monoklonálnymi protilátkami KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferujúci bunkový jadrový antigén PCNA, alias príp. proteín d DNA polymeráza) p 105, CDK-2, cdE. PCNA má najväčší rozsah, ktorý umožňuje detekovať bunky takmer vo všetkých fázach mitotického cyklu. Na rozdiel od toho selektín (CD62) označuje len nedeliace sa bunky.

◊ O možnosti apoptózy v nádorových bunkách svedčí expresia mnohých markerov: CD95, receptory pre TNF-α, TGF-β, kaspáza, Apaf-1, proapoptotických rodinných príslušníkov bcl 2, cytochróm C, p 53. Možno však povedať, že k apoptóze došlo iba v prípade charakteristickej fragmentácie DNA, zistenej metódou značenia. in situ(TUNEL-test) miesta zlomu DNA, ako aj fragmentáciu PARP(poli-ADP-ribózapolymeráza, poly-ADP-ribózapolymeráza) alebo detekcia fosfatidylserínu na vonkajšom povrchu bunkovej membrány apoptotických teliesok (Anexin test).

supresor)

1. Malá lekárska encyklopédia. - M.: Lekárska encyklopédia. 1991-96 2. Prvá pomoc. - M.: Veľká ruská encyklopédia. 1994 3. Encyklopedický slovník medicínskych termínov. - M.: Sovietska encyklopédia. - 1982-1984.

Synonymá:

Pozrite sa, čo je „Suppressor Gene“ v iných slovníkoch:

Exist., počet synoným: 2 gén (14) supresor (3) ASIS synonymický slovník. V.N. Trishin. 2013... Slovník synonym

supresorový gén- Gén, v prípade mutácie je potlačená expresia iného génu Témy v biotechnológii EN supresorový gén …

Supresorový gén, supresorový gén... Slovník pravopisu

Supresorový gén Gén, ktorý spôsobuje obnovenie normálneho fenotypu (divokého typu) zmeneného v dôsledku mutácie v inom géne; G. s. možno považovať za formu inhibítorového génu . (Zdroj: „Angličtina… … Molekulárna biológia a genetika. Slovník.

- (syn. supresor) gén, ktorý potláča prejav nealelického mutantného génu, v dôsledku čoho sa nemení fenotyp jedinca ... Veľký lekársky slovník

Supresorový gén- mutácia na chromozómovom lokuse, ktorá potláča fenotypovú expresiu inej mutácie v tom istom géne (intragénny supresor) alebo v inom géne (intergénny supresor) ... Fyzická antropológia. Ilustrovaný výkladový slovník.

- (antionkogén) gén, ktorý môže brániť rozmnožovaniu buniek. Ak sa v tomto géne vyskytne mutácia, potom sa človek môže stať náchylnejším na vznik malígneho nádoru v tkanive, v ktorom sa táto mutácia vyskytla. Zdroj: Medical ... ... lekárske termíny

tumor supresorový gén- Gén, ktorý riadi rast buniek, poškodenie funkcií ktorých môže viesť k rozvoju rakoviny Biotechnology Topics EN tumor supresorový gén … Technická príručka prekladateľa

"Supresor" presmeruje tu; pozri aj iné významy. Nádorový supresorový gén (antionkogén, nádorový supresor) je gén, ktorého produkt zabraňuje nádorovej transformácii buniek. Proteínové produkty génov ... ... Wikipedia

selekčný gén- * vybraný gén * vybraný gén gén, ktorý poskytuje bunke schopnosť prežiť v určitom selektívnom prostredí, napríklad v prítomnosti antibiotík. Selekčný gén * gén selektorového génu, ktorý riadi vývoj jednotlivých blokov ... ... genetika. encyklopedický slovník

Alelový slovník ruských synoným. podstatné meno gén, počet synoným: 14 alela (3) kandidátsky gén ... Slovník synonym

knihy

• Imunologické problémy apoptózy, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Posledné desaťročie sa nieslo v znamení rýchleho štúdia procesu programovanej bunkovej smrti (apoptózy). Boli objavené bunkové povrchové receptory a ich ligandy, ktoré sprostredkúvajú...