Farmaceutická ekvivalencia

Lieky sú farmaceuticky ekvivalentné, ak obsahujú rovnaké účinné látky v rovnakom množstve a v rovnakej dávkovej forme, spĺňajú požiadavky rovnakých alebo podobných noriem a sú zhodné v sile alebo koncentrácii účinných látok. Často sa aj napriek rovnakému obsahu účinnej látky generický liek líši od originálu v zložení pomocných látok.

Zloženie originálneho lieku Vigamox a generika Moxicin v prepočte na 5 ml roztoku

• Vigamox (28)
• moxicín (29)

Účinná látka oxyfloxacín hydrochlorid 0,02725 g moxifloxacín hydrochlorid 0,02725 g

konzervačná látka benzalkóniumchlorid

Ďalšie pomocné látky chlorid sodný chlorid sodný

kyselina boritá

kyselina chlorovodíková a/alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)

voda na injekciu

Generický moxifloxacín hydrochlorid obsahuje konzervačnú látku, originálny liek Vigamox konzervačnú látku neobsahuje.

Bioekvivalencia

Dva lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné, majú rovnakú biologickú dostupnosť a pri podávaní v rovnakej dávke sú podobné, aby poskytovali primeranú účinnosť a bezpečnosť. Biologická dostupnosť označuje rýchlosť a podiel absorpcie aktívnej zložky alebo aktívnej zložky liečiva, ktorá začína pôsobiť v mieste aplikácie.

Bioekvivalencia je v podstate ekvivalencia rýchlosti a stupňa absorpcie originálu a generika v rovnakých dávkach z hľadiska koncentrácie v telesných tekutinách a tkanivách. Spoľahlivosť výsledkov porovnávacej bioekvivalenčnej štúdie do značnej miery závisí od súladu s požiadavkami (GMP – Good Clinical Practice) a mala by byť nezávislá, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, dlhodobá.

Ak je generikum schválené na použitie v iných krajinách, je registrované v Ruskej federácii podľa zjednodušenej schémy (bez stanovenia bioekvivalencie). Pri registrácii zahraničných generík v Ruskej federácii teda do značnej miery dôverujeme dokumentáciám predloženým farmaceutickými spoločnosťami. Takáto "dôverčivosť" je v niektorých prípadoch pre pacientov nákladná, pretože. generiká sa nemusia svojimi farmakokinetickými vlastnosťami zhodovať s originálnym liekom. Na príklade kontrolnej kontroly bioekvivalencie generík s originálnym klaritromycínom C.N. Nightingale et al porovnali pôvodný 40-kópiový produkt klaritromycínu z hľadiska bioekvivalencie pomocou štandardov USP. Štúdia ukázala, že 70 % generík sa rozpúšťa oveľa pomalšie ako originálny liek, čo je rozhodujúce pre ich absorpciu. 80 % generík sa od originálu líši množstvom účinnej látky v jednej jednotke produktu. Množstvo nečistôt, ktoré nesúvisia s účinnou látkou, je vo väčšine vzoriek väčšie ako v origináli. V "najlepšom" generiku boli 2%, v "najhoršom" - 32%. Prítomnosť nečistôt určovala závažnosť nežiaducich reakcií.

Oční lekári čelia podobnej situácii. Congdon N.G. et al (2001) na základe výsledkov randomizovanej dvojito zaslepenej štúdie zistili prevahu prípadov podráždenia spojovky a rohovky v súvislosti s lokálnym užívaním generického NSA – diklofenaku v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali značkový liek .

3.5.1. ZÁKLADNÉ POJMY

Pojem bioekvivalencie úzko súvisí s pojmom biologická dostupnosť. Dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť liečivej látky po podaní v rovnakej dávke a rovnakej dávkovej forme.

Podľa predpisov WHO (1994, 1996) a EÚ (1992) by rozdiely vo farmakokinetických parametroch bioekvivalentných liekov nemali presiahnuť 20 %.

V súčasnosti je štúdium bioekvivalencie hlavným typom biomedicínskej kontroly kvality generických liekov. Zavedenie stanovenia bioekvivalencie ako metódy umožňuje urobiť rozumný záver o kvalite, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných liekov na základe menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako pri klinických skúškach.

K dnešnému dňu existujú predpisy pre štúdium bioekvivalencie WHO (1996), EÚ (1992), Ruská federácia (1995, 2000). Načrtávajú hlavné odôvodnenia potreby vykonať štúdie bioekvivalencie. Tieto štúdie sa musia vykonať, ak existuje riziko nedostatočnej bioekvivalencie alebo riziko zníženia farmakoterapeutického účinku a klinickej bezpečnosti lieku.

Napríklad lieky sú nevyhnutne hodnotené na liečbu stavov, pri ktorých sa vyžaduje zaručený terapeutický účinok; lieky s malou terapeutickou šírkou; lieky, ktorých farmakokinetika je komplikovaná znížením absorpcie o menej ako 70 % alebo s vysokou elimináciou (viac ako 79 %); prípravky s nevyhovujúcimi fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami (nízka rozpustnosť, nestabilita, polymorfizmus); lieky so zdokumentovaným dôkazom o existencii problému biologickej dostupnosti.

Bioekvivalenčné štúdie (farmakokinetická ekvivalencia) by sa v žiadnom prípade nemali považovať za alternatívu k testom farmaceutickej ekvivalencie – ekvivalencie generických liekov z hľadiska kvalitatívneho a kvantitatívneho zloženia liekov, hodnotenej liekopisnými testami, keďže farmaceutická ekvivalencia nezaručuje farmakokinetickú ekvivalenciu. Štúdie bioekvivalencie zároveň naznačujú, že generické lieky, ktoré sú bioekvivalentné originálu, poskytujú rovnakú účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie, to znamená, že ide o terapeutické ekvivalenty.

Hodnotenie bioekvivalencie je založené na výsledkoch štúdia relatívnej biologickej dostupnosti liečivej látky v porovnávaných prípravkoch. Štúdie bioekvivalencie sú svojou povahou špeciálnym typom farmakokinetickej štúdie. V prvom rade je potrebné zdôrazniť, že štúdium bioekvivalencie je klinickým skúšaním, kde je predmetom štúdie človek. Preto takéto štúdie podliehajú všetkým rovnakým oficiálnym požiadavkám a predpisom ako všetky ostatné klinické skúšky. Tím odborníkov v rôznych oblastiach by mal plánovať a vykonávať štúdie na určenie bioekvivalencie: klinickí farmakológovia, klinickí lekári, biochemici, chemici-analytici. Štúdie bioekvivalencie by sa mali vykonávať v úplnom súlade so zásadami správnej klinickej praxe (SLP), aby sa zabezpečila kvalita predkladaných údajov a chránili sa práva, zdravie a blaho subjektov.

Bioekvivalenčné štúdie na zvieratách nie sú široko akceptované a nie sú široko používané. Používajú sa iba v štádiu predklinických štúdií alebo v prípade štúdia liekov určených na použitie vo veterinárnej medicíne. Pojem „bioekvivalencia“ sa v tomto prípade spravidla nahrádza pojmom „farmakokinetická rovnocennosť“.

Pri určovaní ekvivalencie antimikrobiálnych látok je možné použiť metódy in vitro, avšak v tomto prípade sa výraz „bioekvivalencia“ radšej nepoužíva.

V súčasnosti má Ukrajina dostatočnú materiálnu a technickú základňu, na stanovenie farmakokinetických parametrov sa používajú vysoko efektívne metódy, prebieha školenie špecialistov v oblasti štúdií bioekvivalencie, čo umožňuje riešiť naliehavú úlohu hodnotenia účinnosti a bezpečnosti generických liekov. domácej a zahraničnej produkcie.

3.5.2. OBJEKTY VÝSKUMU

BIOEKVIVALENCIA

Predmetom bioekvivalenčnej štúdie sú generické liečivá určené na extravaskulárne podávanie (orálne, sublingválne a pod.) za predpokladu, že účinok týchto liečiv je sprostredkovaný objavením sa liečiva v systémovom obehu. Ako referenčný liek by ste mali použiť zodpovedajúci originálny liek alebo jeho analóg, ktorý našiel široké medicínske využitie (najlepšie taký, ktorý je vyrobený na základe licencie autorov pôvodného lieku).

V niektorých prípadoch sa potvrdenie o rovnocennosti nevyžaduje. Napríklad pre farmaceutické analógy povolených systémových činidiel vo forme roztokov - injekčné roztoky, roztoky na vonkajšie použitie, očné kvapky.

Pri liekoch, na ktoré sa koncept biologickej dostupnosti nevzťahuje (lieky nesystémového účinku – vonkajšie, očné, vaginálne a iné), sa odporúča vykonať porovnávacie klinické alebo farmakodynamické štúdie.

3.5.3. ŠTÚDIUM ŠTÚDIUM

PRI ŠTÚDII BIOEKVIVALENCIE

Berúc do úvahy skutočnosť, že individuálne anatomické a fyziologické vlastnosti môžu významne ovplyvniť parametre biologickej dostupnosti, kontingent skúmaných subjektov v rámci štúdia bioekvivalencie by mal byť čo najhomogénnejší. Aby sa zmenšil rozptyl získaných údajov, testy liekov sa uskutočňujú na zdravých dobrovoľníkoch. Zapojené môžu byť osoby oboch pohlaví vo veku od 18 do 55 rokov. Telesná hmotnosť subjektov by nemala presiahnuť 20 % hranice fyziologickej normy súvisiacej s vekom pre dané pohlavie. Subjektmi sú prednostne nefajčiari. Pred začatím štúdií je potrebné vykonať dôkladný odber anamnézy, ako aj vyšetrenie osôb štandardnými laboratórnymi testami, aby sa vylúčili osoby s poruchou funkcie vylučovacích orgánov (pečeň, obličky) a kardiovaskulárneho systému. Pred a počas testovania je možné vykonať špeciálne lekárske vyšetrenia, ktorých potreba je spôsobená zvláštnosťami farmakologických vlastností študovaného lieku.

V niektorých prípadoch sú do študijnej skupiny namiesto zdravých dobrovoľníkov zaradení pacienti s určitými chorobami. Táto situácia môže nastať, ak má skúšaný liek známe vedľajšie účinky a zdravie dobrovoľníkov môže byť vážne poškodené (napríklad štúdium liekov používaných v onkológii, pri liečbe infekcie HIV atď.).

Minimálny počet subjektov požadovaných pre štúdiu bioekvivalencie je 12. Banka dobrovoľníkov, ktorí spĺňajú vyššie uvedené kritériá, je vytvorená s prihliadnutím na účasť kandidátov na iných štúdiách a daroch. Minimálny interval medzi účasťou na iných štúdiách a darovaním sú 3 mesiace. Všetci dobrovoľníci musia byť informovaní o účele a postupe testu, čo je zdokumentované v osobitnom „Informovanom súhlase“.

Plánovanie a vykonávanie štúdie by malo byť založené na znalostiach farmakokinetiky a farmakodynamiky skúšaného lieku.

Dobrovoľníci sú vyzvaní, aby si znovu odobrali anamnézu 2 týždne pred začiatkom skúšania. V prípade, že v období pred rozhovorom dobrovoľník prekonal nejaké ochorenia, ktoré môžu ovplyvniť výsledky štúdie, nie je zaradený do skupiny subjektov.

V rámci prípravy na štúdium sa vyberajú aj náhradníci v prípade nepredvídaného nahradenia dobrovoľníkov, ktorí zo štúdie vypadli. Počet dvojníkov je 25% z počtu dobrovoľníkov.

Pre všetky predmety musia byť vytvorené štandardné podmienky, a to:

> stravovací a vodný režim (štandardná strava 1 deň pred štúdiou a počas jej trvania);

> úplné vylúčenie užívania akýchkoľvek iných liekov počas 2 dní pred začatím štúdie

očakávané lieky a počas farmakokinetickej štúdie;

> vylúčenie užívania alkoholu, kofeínu, omamných látok, koncentrovaných štiav;

> štandardný motorický režim a denná rutina.

Zdravotný stav dobrovoľníkov, ich dodržiavanie režimu,

klinickí výskumníci monitorujú výživu, správny odber a spracovanie krvi.

Štúdie bioekvivalencie sa uskutočňujú s jednou dávkou (pokiaľ možno najvyššou) daného generického lieku v danej liekovej forme, aj keď sa požaduje registrácia v niekoľkých dávkach. V prípade liekových foriem s predĺženým typom účinku sa má bioekvivalencia kontrolovať pre každú dávku zvlášť. Hodnotenie bioekvivalencie môže byť založené tak na údajoch získaných pri jednorazovom podaní liekov, ako aj pri ich viacnásobnom (priebehovom) užití. V druhom prípade je potrebné, aby subjekty dostávali lieky v rovnakej jednotlivej dávke s rovnakým dávkovacím intervalom (v súlade s pokynmi na lekárske použitie tohto lieku), až kým sa nedosiahne rovnovážny stav.

Charakteristickým znakom návrhu štúdií bioekvivalencie je, že každý zo subjektov dostáva skúmaný liek aj referenčný liek. Pri výbere dobrovoľníkov do skupín sa uprednostňuje prierezová metóda s náhodným rozdelením dobrovoľníkov.

Časový interval medzi užitím skúšaného lieku a referenčného lieku závisí od trvania cirkulácie lieku v tele a mal by byť aspoň 6 polčasov (T 1/2) - Čas po skončení prvej štúdie obdobie do začiatku druhého študijného obdobia strávia dobrovoľníci doma, musia však dodržať toto stanovené obdobie.

3.5.4. ODBER KRVI POČAS ŠTÚDIA

BIOEKVIVALENCIA

Biomateriál, v ktorom by sa koncentrácia liečiva mala stanoviť v štúdiách bioekvivalencie, je plazma, sérum alebo celé

krvi. Schéma odberu vzoriek, ako v každej farmakokinetickej štúdii, je určená tvarom krivky závislosti koncentrácie liečiva od času. Čím je tvar zložitejší, tým častejšie by sa mali odoberať vzorky. Čas odberu vzoriek by mal zabezpečiť, aby sa pre každý fragment farmakokinetickej krivky získalo niekoľko bodov – aspoň dva pre fázu počiatočného zvýšenia koncentrácie a aspoň päť pre fázu jej poklesu. Celkové trvanie sledovania koncentrácie liečiva by malo byť aspoň 4-násobok polčasu rozpadu.

Pri odbere krvi je potrebné prísne dodržiavať nasledujúce podmienky:

> krv sa odoberá z kubitálnej žily cez špeciálny kubitálny katéter;

> prvá časť krvi (počiatočná, to znamená pred užitím lieku) sa odoberie ráno nalačno 5-10 minút po zavedení katétra do kubitálnej žily;

> načasovanie následného odberu vzoriek je v súlade so študijným programom a závisí od farmakokinetiky skúšaného lieku;

> vzorky krvi sú starostlivo označené (kód subjektu, číslo vzorky a názov lieku);

> časový interval medzi odberom krvi a spracovaním krvi by nemal presiahnuť 5 minút;

> vzorky plazmy alebo séra by sa mali skladovať pri teplote nepresahujúcej -20 °C;

> prvé jedlo je povolené najskôr 4 hodiny po užití lieku;

> v prípade nepredvídaných situácií, ktoré vylučujú možnosť „odberu krvi v stanovenom časovom intervale, práca s týmto subjektom pokračuje, ale zakódovaná skúmavka zostáva prázdna.

3.5.5. METÓDY STANOVENIA KONCENTRÁCIE LIEKOV VO VZORKÁCH KRVI PRI ŠTÚDII BIOEKVIVALENCIE

Na stanovenie koncentrácie liečiva v plazme, sére alebo plnej krvi možno použiť rôzne metódy (fyzikálno-chemické, imunologické, mikrobiologické atď.), ktoré poskytujú možnosť spoľahlivo monitorovať koncentráciu liečiva za zvolených podmienok farmakokinetickej štúdie, najmä jeho trvanie a splnenie všeobecných požiadaviek na selektívnosť, presnosť, reprodukovateľnosť.

Ak sa v dôsledku presystémovej eliminácie liečiva nezistí v krvi v nezmenenom stave a (alebo) nemá biologickú aktivitu (prekurzor), je potrebné stanoviť koncentráciu biologicky aktívneho metabolitu a nie proliečivo.

3.5.6. ANALÝZA FARMAKOKINETIKA

ÚDAJE. HODNOTENIE BIOEKVIVALENCIE

Hodnotenie biologickej dostupnosti liečiva alebo jeho hlavného biologicky aktívneho metabolitu (ak sú študované liečivá proliečivá) je založené na porovnaní hodnôt farmakokinetických parametrov získaných z analýzy kriviek "koncentrácia C - čas t" pre skúšaný liek a referenčný liek.

Jednotlivé hodnoty plochy pod krivkami "koncentrácia - čas" - AUC (ako v rámci trvania pozorovania koncentrácie liečiva - AUQ, tak v rozsahu od 0 do °° - AUCL), maximálna koncentrácia C max a čas na jeho dosiahnutie f max by sa mal vypočítať podľa údajov „koncentrácia – čas“ stanovených pre každý subjekt pre každé zo študovaných liečiv. Hodnoty parametrov A11C g, C max a t max je možné odhadnúť ako modelovými metódami (popísaním údajov „koncentrácia liečiva – čas“ matematickým modelom), tak aj nemodelovými metódami (najväčšie z nameraných hodnôt koncentrácie - C max a zodpovedajúci čas pozorovaného maxima - imax). Hodnota AUC* sa vypočíta pomocou metódy obyčajných alebo logaritmických lichobežníkov. Hodnoty AUCL sú určené vzorcom: AUCL = AUCt + Ct/Kel kde Ct a Ke1 sú vypočítané hodnoty koncentrácie liečiva v poslednej vzorke a eliminačná konštanta. Na výpočet Ct a Kei je opísaná konečná (monoexponenciálna) časť farmakokinetickej krivky s použitím nelineárnej regresnej analýzy alebo rovnej priamky v súradniciach In C-t s použitím metódy lineárnej regresie.

Pri dostatočnom trvaní pozorovania, keď je AUCt > > 80 % AUCoo, by sa hodnoty AUC* mali použiť na posúdenie úplnosti absorpcie skúšaného lieku a za predpokladu, že AUCj Následná analýza farmakokinetických údajov zahŕňa výpočet individuálnych pomerov AUCt alebo AUC, (resp. f a f - odhady relatívneho stupňa absorpcie) a Cmax (/") pre akékoľvek liekové formy, pomery Cmax/AUC* alebo Cmax/AUCoo ako charakteristiky rýchlosti absorpcie - pre konvenčné formy a pre formy s predĺženým účinkom - rozdiely medzi hodnotami Cmax a minimálnou koncentráciou Cmin vztiahnuté na integrálnu priemernú koncentráciu Css = AUC t/t, kde t je trvanie sledovania koncentrácie liečivá látka.

Hodnotenie bioekvivalencie sa vykonáva podľa parametrov AUCf alebo AUC ^, ako aj C max - pre akékoľvek liekové formy, podľa parametrov C max / AUC f alebo C raax / AUCoo - pre konvenčné formy a podľa parametra (C max - C min) / C ss - pre formy s predĺženým účinkom.

Lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak je 90 % interval spoľahlivosti pre geometrický priemer vypočítaný pre jednotlivé pomery logaritmicky transformovaných hodnôt každého z uvedených farmakokinetických parametrov (s výnimkou Cmax) pre skúšané liečivo a referenčné hodnoty. liek, je v rozmedzí 0,80...1,25. Pre C max sú zodpovedajúce limity 0,70 ... 1,43. Hranice vyššie uvedeného intervalu spoľahlivosti sa vypočítajú pomocou dvoch jednostranných testov (najlepšie Schuirmannovou metódou) po logaritmickej transformácii hodnôt farmakokinetických parametrov.

Ak je indikovaný interval spoľahlivosti pre parametre AUC* alebo AUCoo mimo špecifikovaných limitov, produkty sa považujú za nebioekvivalentné.

Generický liek musí spĺňať tieto požiadavky:

• obsahujú rovnakú účinnú látku v rovnakej dávke a liekovej forme ako pôvodný liek;
• byť z hľadiska účinnosti identické s originálnym liekom;
• mať rovnaké indikácie na použitie ako pôvodný liek;
• byť bioekvivalentný pôvodnému lieku (t.j. po perorálnom podaní musí mať rovnaké množstvo lieku rovnakú koncentráciu v krvi ako pôvodný liek).

Ak lieky nie sú ekvivalentné v biologickom zmysle v dôsledku rôznych výrobných techník a / alebo prítomnosti nerovnakých pomocných zložiek a pomocných látok, ich terapeutický účinok sa môže líšiť (neekvivalencia). Preto pri porovnávaní liekov od rôznych spoločností sú hlavnými farmakologickými charakteristikami koncepty bioekvivalencie, farmaceutickej ekvivalencie a alternatívnej, terapeutickej ekvivalencie.

Farmaceuticky ekvivalentné lieky - prípravky v rovnakej dávkovej forme, ktoré obsahujú rovnaké účinné látky v rovnakom množstve, spĺňajúce požiadavky rovnakých alebo podobných noriem. V Spojených štátoch sa lieky považujú za farmaceuticky ekvivalentné, ak obsahujú rovnaké účinné zložky v rovnakej dávkovej forme, sú určené na rovnaký spôsob podávania a majú identickú silu alebo koncentráciu účinných látok.

Alternatívne farmaceutické lieky - lieky, ktoré obsahujú rovnakú liečivú látku, ale líšia sa chemickou formou tejto látky (sú to rôzne soli, estery alebo komplexy týchto látok), liekovou formou alebo silou účinku.

Bioekvivalentné lieky - lieky, ktoré poskytujú rovnakú koncentráciu účinných látok v krvi a tkanivách tela, keď sa lieky podávajú v rovnakej dávke rovnakým spôsobom.

V EÚ sa dva lieky považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne a ak je ich biologická dostupnosť (rýchlosť a rozsah absorpcie) po podaní rovnakej molárnej dávky podobná do tej miery, že ich účinnosť a bezpečnosť sú v podstate rovnaké. rovnaký.

V USA sú bioekvivalentné lieky definované ako farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne lieky, ktoré majú porovnateľnú biologickú dostupnosť pri testovaní za podobných experimentálnych podmienok.

Bioekvivalencia znamená, že generické lieky, ktoré sú bioekvivalentné originálu, poskytujú rovnaký farmakodynamický účinok, rovnakú účinnosť a bezpečnosť liekovej terapie.

Bioekvivalenčná štúdia je potrebná na potvrdenie kvality generických liekov a ich zhody s originálnym liekom.

Bioekvivalentné prípravky sú zamýšľané ako terapeuticky ekvivalentné.

Terapeuticky ekvivalentné lieky - lieky, ktoré obsahujú rovnakú účinnú látku alebo liečivú látku a podľa výsledkov klinických štúdií majú rovnakú účinnosť a bezpečnosť. Pri určovaní terapeutickej ekvivalencie sa skúmaný liek porovnáva s liekom, ktorého účinnosť a bezpečnosť už bola stanovená a všeobecne akceptovaná.

Lieky možno považovať za terapeuticky ekvivalentné len vtedy, ak sú farmaceuticky ekvivalentné. V tomto prípade možno očakávať, že pri podávaní pacientom budú mať rovnaký klinický účinok a rovnakú bezpečnosť.

Koncept biologickej dostupnosti úzko súvisí s pojmom bioekvivalencie.

Biologická dostupnosť - časť liečiva, ktorá sa dostáva do systémového obehu extravaskulárnou cestou podania.

Pri intravaskulárnom podaní liečivá látka úplne vstúpi do krvného obehu a jej biologická dostupnosť je 100%. Pri iných spôsoboch podania (dokonca aj intramuskulárne a subkutánne) biologická dostupnosť takmer nikdy nedosiahne 100 %, pretože liek musí prejsť cez množstvo biologických bunkových membrán (žalúdočná sliznica, pečeň, svaly atď.) a iba časť z neho vstupuje do systémového obehu. Účinok lieku do značnej miery závisí od toho, aká veľká je táto časť.

Faktory ovplyvňujúce biologickú dostupnosť:

• spôsob podávania lieku;
• Individuálne charakteristiky tela pacienta;
• Stav gastrointestinálneho traktu, kardiovaskulárneho systému, pečene, obličiek;
• biofarmaceutické faktory (dávková forma, zloženie pomocných látok, vlastnosti technológie výroby liečiva).

Prípravky obsahujúce rovnaké liečivé látky, ale vyrábané rôznymi farmaceutickými spoločnosťami, sa môžu výrazne líšiť v biologickej dostupnosti. Rozdiely v biologickej dostupnosti vedú k rozdielom v terapeutickej účinnosti a rôznej frekvencii a závažnosti vedľajších účinkov.

Otázky zameniteľnosti liekov sú najkontroverznejšími a najkomplexnejšími otázkami farmaceutického trhu. Vzťah medzi originálnymi a generickými liekmi (alebo generikami) nie je ani zďaleka ružový.

Osobitosti patentovej ochrany originálnych liekov

Skutočne sa dá pochopiť spoločnosť, ktorá vyvinula pôvodný liek. Kolosálne prostriedky, ktoré sa vynakladajú na hľadanie molekuly liečiva, výskum liečiv, ich uvedenie na trh, starostlivé sledovanie možných nepriaznivých účinkov a interakcií, sa po niekoľkých rokoch, keď naďalej funguje patentová ochrana, zdajú byť nenávratne stratené.

Generický liek, ktorý často začne reprodukovať niekoľko firiem súčasne, „zdedí“ všetky tie vlastnosti, tie vynaložené úsilie, čas a peniaze ako originálny liek. A možno ľubovoľne tvrdiť, že originál vždy zostáva originálom a reprodukovaný prostriedok - len reprodukovaný prostriedok. Spoločným medzinárodným nechráneným názvom sú tieto lieky podobné spotrebiteľom a generický liek je vďaka zvyčajne nižšej cene atraktívnejší.

Výrobcovia originálnych farmaceutických značiek si svoje výhradné práva chránia rôznymi spôsobmi, predovšetkým patentovým právom. Zavedenie patentovej ochrany pre konkrétnu molekulu, ktorá je základom liečivej látky, stanovuje zákaz jej reprodukcie na obdobie, ktorého trvanie sa v rôznych krajinách líši, ale v priemere

sa rovná 20 rokom. Treba mať na pamäti, že od začiatku testovania novej molekuly až po prihlásenie patentu môže trvať 10–15 alebo aj viac rokov, kým sa liek objaví na trhu. Výrobca originálneho lieku tak má k dispozícii v priemere až 5 rokov na kompenzáciu nákladov a získanie dividend z pôvodného lieku. Ku koncu tohto obdobia spravidla dochádza k pokusom s využitím osobitostí patentového práva a medzier v ňom predĺžiť dobu patentovej ochrany. Napríklad v roku 1978 bol od konca 90. rokov získaný hlavný patent na molekulu omeprazolu - na magnéziovú soľ omeprazolu, metódu liečby ochorení gastrointestinálneho traktu pomocou ľavotočivého izoméru omeprazolu, S-enantioméru horečnatá soľ omeprazolu vo forme trihydrátu, nová kryštalická forma omeprazolu. Každý z týchto patentov umožnil vývojárovi vysporiadať sa s pokusmi o uvedenie generík omeprazolu na trh. Znaky implementácie patentového práva spočívajú v rozlíšení medzi takými pojmami, ako je generický liek (alebo generický) a kopírovaný liek (kópia).

Generické lieky a kópie

Generický liek sa vzťahuje na liek, ktorého patentová ochrana už uplynula. Generický liek teda nie je výlučným vlastníctvom farmaceutickej spoločnosti, ktorá ho vyvinula alebo vlastnila prvú licenciu na jeho uvedenie na trh.

Kópie- ide o lieky, ktoré sú prezentované na trhoch krajín so slabou alebo žiadnou patentovou ochranou chemických molekúl - účinných zložiek liekov.

Rozdiel medzi kopírovaným liekom a generickým liekom je v podstate len porušením zákonných pravidiel rozmnožovania lieku (porušenie práv majiteľa patentu).

V konečnom dôsledku v krajinách s rozvinutou patentovou ochranou sú spotrebitelia konfrontovaní s originálnym liekom a až potom si generický rad musí vybojovať svoje miesto na trhu.

V Rusku je situácia trochu iná. Po prvé, je potrebné vziať do úvahy podiel generických liekov na ruskom farmaceutickom trhu (podľa rôznych zdrojov od 78 do 95%). Trh krajín G7 sa tvorí takto: v USA - 12% generík, v Japonsku - 30%, v Nemecku - 35%, vo Francúzsku - 50%, v Anglicku - 55%, v Taliansku - 60%, v Kanade - 64 %.

Po druhé, určitý posun vo vnímaní názvov značiek vyvolali tradície sovietskej medicíny a dlhodobá prítomnosť výlučne domácich liekov alebo liekov vyrábaných v bývalých krajinách RVHP na trhu. Piracetam pre ruských lekárov je teda predovšetkým reprodukovaný liek Nootropil; Kotrimoxazol je známejší pod názvom Biseptol; Renitek (enalapril maleát) sa začal používať pod názvom svojho najúspešnejšieho generika na ruskom trhu – Enap; pôvodný ciprofloxacín (Tsiprobay) sa nahrádza názvami Tsifran a Tsiprolet.

Špecifiká trhu teda diktujú vnímanie pôvodných názvov, čo určuje subjektívny výber medzi originálom a generikom v prospech druhého.

Po tretie, ako každá krajina s vysokou úrovňou štátneho protekcionizmu v oblasti medicíny, aj Rusko si vyberá generické lieky, pretože sú drahé. To určuje naplnenie generikami najmasovejšieho odvetvia medicíny – shareware medicíny.

Aktívna antigenerická politika zo strany vývojárov originálnych liekov viedla k tomu, že samotný pojem generikum sa stal do istej miery urážlivým. To prispieva k tomu, že implicitnými vlastnosťami generického lieku je jeho druhotriedna kvalita, nedostatočné znalosti a nešpecifikovaný bezpečnostný profil. Medzitým na to neexistujú žiadne objektívne dôvody.

Pri hodnotení generických liekov treba mať na pamäti nasledovné.

1. Generikum obsahuje rovnakú účinnú látku (látku) ako originálny (patentovaný) liek.
2. Generický liek sa od pôvodného lieku líši pomocnými látkami (neaktívne zložky, plnivá, konzervačné látky, farbivá atď.).
3. Rozdiely sú pozorované aj v technologickom postupe výroby generík.

Farmaceutická, biologická a terapeutická ekvivalencia

Pojem „generikum“ sa často nesprávne nahrádza pojmom „ekvivalentná liečivá látka“. V skutočnosti je takýto výraz bezvýznamný, pretože neexistuje pojem „ekvivalencia liečivých látok“. Rozlišujú sa tieto typy ekvivalencie: farmaceutická, biologická a terapeutická. V krajinách EÚ a v USA sa používajú definície farmaceutickej ekvivalencie liečivých látok.

V posledných rokoch sa na ruskom farmaceutickom trhu výrazne zvýšil záujem o generiká. Je to spôsobené znížením vládnych výdavkov na liečbu so zvýšením obratu generík. Generické lieky sú tiež dostupnejšie pre chudobných. Samozrejme, že generické lieky musia spĺňať rovnaké štandardy kvality, účinnosti a bezpečnosti, aké platia pre originálne lieky. a bezpečnosť [WHO]. Generický liek musí byť ekvivalentný originálu z hľadiska jeho farmaceutických, farmakokinetických a farmakodynamických vlastností ako dôkazový základ pre jeho terapeutickú rovnocennosť ( FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation, 20th Edition, 2000.) Na štátnu registráciu generického lieku je teda potrebný dôkaz o jeho terapeutickej rovnocennosti s originálnym patentovaným liekom.

Existujú nasledujúce typy liekovej ekvivalencie:

farmaceutický,
• farmakokinetické,
• terapeutické.

Farmaceuticky ekvivalentné lieky sú: v rovnakej dávkovej forme, obsahujúce rovnaké aktívne zložky v rovnakom množstve a koncentrácii. Farmaceutická ekvivalencia neznamená vždy bioekvivalenciu!

Môže to byť spôsobené rozdielmi v pomocných látkach a/alebo výrobných procesoch.

Terapeutická ekvivalencia znamená podobnú účinnosť a bezpečnosť originálneho lieku generického lieku vo farmakoterapii.

Terapeutická ekvivalencia je hlavnou požiadavkou na zameniteľnosť liekov.Pre tabletované generiká sa všeobecne uznáva, že terapeutická ekvivalencia je založená na farmakokinetickej ekvivalencii (bioekvivalencia).Farmakokinetická ekvivalencia (bioekvivalencia) je podobnosť farmakokinetických parametrov Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie 10.08.2004): Dve liečivá sú bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť liečiva. Teda: dve liečivá sú bioekvivalentné, ak ich biologická dostupnosť, maximálna koncentrácia a čas na jej dosiahnutie (Cmax, resp. Tmax). pretože plocha pod krivkou (AUC) po podaní rovnakej molárnej dávky rovnakým spôsobom podania je podobná. Aké sú hranice rozdielu pre vyššie uvedené falošné ukazovatele?

Lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak hranice parametrického obojstranného 90 % intervalu spoľahlivosti pre pomer geometrických priemerných hodnôt AUC a Cmax/AUC pre skúšaný liek a referenčný liek sú v rozsahu 80 – 125 % a hodnoty Cmax sú v rozsahu 70-143 %.

Stanovenie bioekvivalencie je hlavnou požiadavkou na registráciu generík, keďže bioekvivalentné lieky sa môžu navzájom nahrádzať bez úpravy dávkovania a dodatočného terapeutického pozorovania (ak sú indikácie a návody na použitie totožné.
PREDPISY PRE ŠTÚDIUM BIOEKVIVALENCIE.

Hodnotenie bioekvivalencie liekov sa v súčasnosti považuje za hlavnú metódu biomedicínskej kontroly kvality generických liekov. Na vykonanie takýchto testov sú schválené:

Odporúčania pre štúdium biologickej dostupnosti a bioekvivalencie (Poznámka k Usmerneniu k „Vyšetrovaniu biologickej dostupnosti a bioekvivalencie“, CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). Odkaz na viaczdrojové (generické) produkty (WHO, 1999).

Predpisy pre štúdium bioekvivalencie v Ruskej federácii:

Pravidlá vykonávania štúdií bioekvivalencie liekov (Štátny farmakologický výbor Ministerstva zdravotníctva a lekárskeho priemyslu Ruskej federácie. Protokol č. 23 z 26. decembra 1995) Vykonávanie kvalitatívnych štúdií bioekvivalencie liekov. Smernice (schválené Ministerstvom zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie 10. augusta 2004)

Na posúdenie terapeutickej ekvivalencie originálneho lieku a generika sa používajú tieto metódy:

Porovnávacie farmakokinetické štúdie (štúdie bioekvivalencie) zahŕňajúce zdravých dobrovoľníkov, v ktorých sa koncentrácia aktívnej farmaceutickej zložky a/alebo jej metabolitov určuje ako funkcia času v rôznych biologických tekutinách (plazma, krv, sérum alebo moč) s výpočtom farmakokinetiky indikátory vo forme AUC, Cmax, tmax;
• Porovnávacie farmakokinetické štúdie na určitých zvieratách;
Porovnávacie farmakodynamické a/alebo klinické štúdie zahŕňajúce pacientov (štúdie terapeutickej ekvivalencie); Porovnávacie štúdie in vitro (ako dôkaz farmaceutickej ekvivalencie za prítomnosti preukázanej korelácie medzi indikátormi in vitro a in vivo).

Štúdie bioekvivalencie sa nevykonávajú v prípade registrácie farmaceuticky ekvivalentných liekov:

keď sa liek podáva parenterálne vo forme vodného roztoku obsahujúceho rovnakú biologicky aktívnu látku v rovnakej molárnej dávke ako referenčný liek; keď sú farmaceuticky ekvivalentnými liekmi roztoky (alebo prášky na prípravu roztoku) na perorálne použitie (napríklad: sirupy, elixíry a tinktúry); keď sú farmaceuticky ekvivalentnými prípravkami plyny, keď sú farmaceuticky ekvivalentnými prípravkami vodné roztoky, t.j. obsahujúce rovnakú biologicky aktívnu látku v rovnakej molárnej dávke (napr. očné kvapky, ušné kvapky, topické látky, inhalanty do rozprašovačov alebo sprejov).

Potvrdenie ekvivalencie in vivo (vykonanie štúdie bioekvivalencie) je potrebné v prípadoch, keď existuje riziko rozdielov v biologickej dostupnosti pôvodného lieku a generika (a v dôsledku toho terapeutickej neekvivalencie). Týka sa to liekov:

na perorálne podanie systémového účinku s okamžitým uvoľnením v prípade:
- lieky na núdzovú starostlivosť
-úzka terapeutická šírka (strmá krivka dávka-odozva)
- zdokumentované problémy týkajúce sa biologickej dostupnosti alebo bioekvivalencie spojenej s API alebo jej formami na neorálne a neparenterálne použitie so systémovým účinkom (transdermálne náplasti, čapíky, nikotínové žuvačky, testosterónové gély a intravaginálne antikoncepčné prostriedky); s modifikovaným uvoľňovaním systémového účinku ;
• nie vo forme vodných roztokov, nesystémové pôsobenie (napríklad na orálne, nazálne, oftalmologické, dermatologické alebo rektálne použitie) bez systémovej absorpcie.

V týchto prípadoch je rovnocennosť preukázaná komparatívnymi klinickými, farmakodynamickými alebo dermatofarmakokinetickými a/alebo in vitro štúdiami. Bioekvivalenčné štúdie sú porovnávacie farmakokinetické štúdie. Hodnotenie bioekvivalencie všetkých liečiv (s výnimkou toxických liečiv) sa vykonáva na zdravých dobrovoľníkoch, pri farmakokinetických štúdiách má veľký význam validácia metód, hodnotenie variability a optimalizácia časových intervalov odberu vzoriek. Typicky sa uskutočňuje otvorená, dvojfázová, skrížená (vyšetrovacia a porovnávacia) randomizovaná štúdia s 18-24 (až 36) pacientmi. Počet subjektov štúdie je určený variabilitou farmakokinetických parametrov liečiv.

Medzi fázami štúdie by malo byť obdobie vymývania dostatočné na elimináciu celého lieku z 1. štádia štúdie. Vzorky krvi sa majú odoberať s frekvenciou postačujúcou na posúdenie Cmax, AUC a iných parametrov. Selekcia sa má vykonať pred podaním dávky, aspoň 1–2 selekcie pred Cmax, 2 selekcie pri Cmax a 3–4 selekcie počas eliminačnej fázy. Najčastejšie sa na posúdenie rýchlosti a rozsahu absorpcie v štúdiách bioekvivalencie používa tvar krivky a plocha pod ňou (Cmax, Tmax, AUC).

Štatistická metóda na stanovenie farmakokinetickej bioekvivalencie je založená na stanovení 90 % intervalu spoľahlivosti, ktorý sa približuje priemeru logaritmicky transformovanej populácie (generický/komparátor). 90 % interval spoľahlivosti pre geometrický priemer generika a komparátora by mal byť v rozsahu bioekvivalencie 80 až 125 %. Log-transformované farmakokinetické parametre závislé od koncentrácie by sa mali vyhodnotiť pomocou analýzy variácií (ANOVA). Model ANOVA zvyčajne zahŕňa zloženie, obdobie, sekvenciu alebo prenos, berúc do úvahy subjektívne faktory.

Pri registrácii generických liekov často nastáva situácia, keď sa na registráciu požaduje rozdielne dávkovanie v tej istej liekovej forme. V tomto prípade je povolená štúdia bioekvivalencie s jednou (akoukoľvek) dávkou generického lieku, ak:

kvalitatívne zloženie liekovej formy obsahujúcej rôzne množstvá liečiva je rovnaké, pomer medzi obsahom liečiva a pomocných látok v liekovej forme obsahujúcej rôzne množstvá liečiva je rovnaký, technológia výroby liečiv obsahujúcich rôzne množstvá liečiva liečivo je rovnaké; farmakokinetika liečiva je lineárna v terapeutickom rozsahu; kinetika rozpúšťania liečiva pre liečivá s rôznymi dávkami je ekvivalentná

Farmakodynamické štúdie> Takéto štúdie bioekvivalencie môžu byť potrebné:

ak kvantitatívnu analýzu API a/alebo metabolitov v biologických tekutinách nemožno vykonať s dostatočnou presnosťou a citlivosťou, ak koncentrácie API nemožno použiť ako náhradu za konečné výsledky na preukázanie účinnosti a bezpečnosti konkrétneho lieku.

Napríklad pre topické prípravky neexistuje žiadna životaschopná alternatíva k uskutočneniu farmakodynamických bioekvivalenčných štúdií. Variabilita farmakodynamických parametrov je vždy vyššia ako u farmakokinetických parametrov. Reakcia, ktorá je predmetom štúdie, musí byť farmakologický alebo terapeutický účinok, ktorý je dôležitý pre deklarovanú účinnosť a/alebo bezpečnosť.

Porovnávacie klinické štúdie

Ak nie je možné vykonať farmakodynamické alebo farmakokinetické štúdie, mali by sa vykonať klinické skúšky, aby sa preukázala rovnocennosť liekov z viacerých zdrojov (generík) a komparátorov. Metodológia určovania bioekvivalencie medzi liekmi v klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov s konečným terapeutickým výsledkom nie je tak dobre vyvinutá ako v prípade farmakokinetických štúdií bioekvivalencie. Je však možné identifikovať niektoré dôležité body, ktoré je potrebné zahrnúť do protokolu:

cieľové parametre, ktoré zvyčajne predstavujú zmysluplné klinické výsledky (základné údaje a rýchlosť zmeny); veľkosť prijateľných limitov by sa mala určiť od prípadu k prípadu, pričom sa zohľadnia určité klinické stavy. Tieto zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na prirodzený priebeh ochorenia, účinnosť existujúcej liečby a zvolený cieľový parameter. Na rozdiel od štúdií farmakokinetickej bioekvivalencie (ktoré používajú štandardné hraničné limity), veľkosť medzných hodnôt v klinických štúdiách by mala byť stanovená individuálne podľa terapeutickej triedy a indikácie, odporúča sa použiť rovnaké štatistické princípy intervalu spoľahlivosti ako vo farmakokinetických štúdiách.

In vitro štúdie Termín biowaiver ide o postup štátnej registrácie liekov, keď sa dokumentácia (žiadosť) schvaľuje na základe dôkazu o rovnocennosti iným spôsobom ako pri štúdiách ekvivalencie in vivo. Disolučný test, ktorý sa pôvodne používal (a stále sa používa) ako metóda kontroly kvality, sa teraz stal náhradou za štúdiu ekvivalencie určitých kategórií liekov na perorálne podávanie. Pre takéto formulácie (typicky tuhé dávkové formy a-TLF obsahujúce API so známymi vlastnosťami) sa môžu použiť porovnávacie štúdie podobnosti profilu rozpúšťania in vitro na preukázanie ich ekvivalencie. V tomto prípade má veľký význam biofarmaceutický klasifikačný systém (BCS), ktorý je založený na rozpustnosti vo vode a stupni prieniku účinnej látky do črevnej steny. Podľa SBC sú API rozdelené do 4 tried:

Vysoká rozpustnosť, vysoká penetrácia; Nízka rozpustnosť, vysoká penetrácia; Vysoká rozpustnosť, nízka penetrácia; Nízka rozpustnosť, nízka penetrácia.

Použitím testu rozpúšťania a zvážením týchto dvoch vlastností API (rozpustnosť a permeabilita) možno odhadnúť rýchlosť a rozsah absorpcie API z TLF s okamžitým uvoľňovaním.
Na základe rozpustnosti a priepustnosti aktívnej farmaceutickej zložky, ako aj charakteristík rozpúšťania pevných liekových foriem, použitie biofarmaceutického klasifikačného systému eliminuje potrebu vykonávať in vivo farmakokinetické bioekvivalenčné štúdie pre určité kategórie liekov s okamžitým uvoľňovaním. in vitro“ test rozpúšťania sa vykonáva v týchto prípadoch:

Pre liek deklarovaný na registráciu v niekoľkých dávkach (okrem dávky skúmanej na bioekvivalenciu);
• Pre liek vyrobený na novom mieste výroby;
Pre liek s upraveným zložením pomocných látok;
• Pre dlhodobo pôsobiaci liek;
Pre liek registrovaný na základe štúdie porovnávacej farmakokinetiky a biologickej dostupnosti u veľkých zvierat.

„HODNOTENIE EKVIVALENCIE ROZPUSTNEJ KINETIKY Metodicky sa zisťuje stupeň prechodu liečiva do roztoku za podmienok opísaných pre daný liek v príslušnej liekopisnej monografii pre niekoľko (aspoň tri) časové body rovnomerne rozložené v čase. interval štúdia. Posledný bod profilu by mal zodpovedať okamihu, keď aspoň 90 % liečiva prejde do roztoku alebo saturačnej fázy procesu. × 100); kde n je počet časových bodov; i je množstvo liečiva ktoré prešlo do roztoku z referenčného liečiva v i-tom časovom bode (v priemere v percentách); i je množstvo liečiva, ktoré prešlo do roztoku zo skúšaného liečiva v i-tom časovom bode (v priemere v percentách )" Prevzaté z prezentácie: "Moderné požiadavky na vývoj protokolov a podávanie správ o klinických skúškach bioekvivalencie generík" Zebrev Alexander Ivanovič, vedúci laboratória IDKELS FGBI "SC ESMP" MHSD

Článok bol vypracovaný aj na základe materiálov WHO o disolučnom teste, bioekvivalencii liečiv a biofarmaceutickom klasifikačnom systéme.